ES2934136T3

ES2934136T3 - Forma de dosificación oral

Info

Publication number: ES2934136T3
Application number: ES16189888T
Authority: ES
Inventors: Thomas Hille; Gabriel Wauer; Frank Seibertz
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2016-09-21
Filing date: 2016-09-21
Publication date: 2023-02-17
Anticipated expiration: 2036-09-21
Also published as: EP3299010A1; EP3299010B1

Abstract

Se describen formas de dosificación estables para la administración oral de ingredientes farmacéuticos activos en las que una sensación de sabor desagradable provocada por la liberación del ingrediente farmacéutico activo y/o los excipientes en la boca y garganta del paciente se cubre mediante el uso de cacao libre de teobromina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Forma de dosificación oral

Objeto de la solicitud

La presente invención se refiere a formas de dosificación para la administración oral de sustancias farmacéuticamente activas en las que se enmascara una sensación de sabor desagradable mediante la adición de cacao sin teobromina. Las formas de dosificación mencionadas son formas de dosificación que liberan el principio activo en la boca y la garganta. Las sensaciones gustativas que deben enmascararse se deben a uno o varios principios activos farmacéuticos, a uno o varios excipientes o a una combinación de principio(s) activo(s) farmacéutico(s) con excipiente(s).

Estado de la técnica

Además de los medicamentos orales, como comprimidos o cápsulas, que se ingieren enteros y liberan el principio activo en el tracto gastrointestinal, existen formas de dosificación administrables por vía oral en las que el principio activo ya se libera en la boca y la garganta y posteriormente se ingiere y absorbe en el tracto gastrointestinal, o ya se absorbe parcial o totalmente a través de la mucosa oral.

Estas formas farmacéuticas se utilizan especialmente en pacientes que tienen dificultades para tragar formas farmacéuticas como comprimidos o cápsulas, entre los que se incluyen pacientes geriátricos y pediátricos. Las formas de dosificación en las que el principio activo ya se absorbe a través de la mucosa oral tienen además la ventaja de que se evita el paso por el hígado y la metabolización del principio activo que allí tiene lugar. De este modo, se evita una posible reducción del efecto terapéutico y un aumento de los efectos secundarios. La absorción a través de la mucosa oral también conduce a un inicio de acción más rápido en comparación con las formas de dosificación en las que el principio activo se absorbe primero en el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, estas formas farmacéuticas se utilizan especialmente en el tratamiento de pacientes con cáncer, para suprimir los ataques de vómitos durante la quimioterapia y para dejar de fumar, ya que precisamente en estos casos es deseable un rápido inicio de acción.

A modo de ejemplo, cabe mencionar los productos SetoFilm®, Breakyl® y NiQuitin Strips®, que presentan las ventajas mencionadas. Breakyl®, una película de aplicación bucal que contiene el opioide fentanilo, se disuelve en la cavidad bucal entre 15 y 30 minutos después de su aplicación, tiempo durante el cual el principio activo puede ser absorbido por la mucosa bucal. La película oral SetoFilm® se coloca en la lengua y se disuelve allí en cuestión de segundos. El principio activo se ingiere junto con la saliva y se absorbe en el tracto gastrointestinal. NiQuitin Strips®, láminas de ingestión oral, se disuelven en la cavidad bucal en tres minutos. El principio activo, la nicotina, se absorbe en parte a través de las mucosas y en parte por vía gastrointestinal tras la ingestión.

Sin embargo, la liberación del principio activo en la boca y la garganta del paciente puede asociarse a la aparición de un sabor desagradable, dependiendo del principio activo concreto. Desde hace siglos se sabe que muchos principios activos pueden tener un sabor desagradablemente amargo (cf. Heinrich Hoffmann; Der Struwwelpeter, 1a edición de 1846, página 5): "Und der Herr Doktor sitzt dabei und gibt ihm bitte Arznei."). Especialmente en los niños, esto reduce el cumplimiento y, por lo tanto, el éxito de la terapia. Pero también en pacientes con cáncer puede observarse un descenso del cumplimiento debido a una sensación de sabor negativa durante la ingesta, a pesar del enorme sufrimiento durante la quimioterapia (por ejemplo, con el SetoFilm® mencionado anteriormente).

Por lo tanto, debe prestarse especial atención en el desarrollo de la formulación de estas formas de dosificación para evitar una sensación de sabor desagradable que pueda ser causada por el/los principio(s) activo(s) farmacéutico(s), el/los excipiente(s) o sus combinaciones durante la aplicación.

Mientras que en el caso de las formas de dosificación sólidas que se ingieren enteras y liberan el principio activo en el tracto gastrointestinal, el enmascaramiento del sabor puede garantizarse fácilmente mediante un recubrimiento funcional que asegure que el principio activo sólo se libera en el lugar de absorción previsto, el reto es mucho mayor en el caso de las formas de dosificación destinadas a liberar el principio activo ya en la boca y la garganta.

Las medidas conocidas hasta ahora para mejorar el sabor de los preparados medicinales orales pueden dividirse en los tres grupos siguientes: a) Enmascaramiento mediante ilusión cognitiva: adición de edulcorantes y aromatizantes; b) enmascaramiento mediante la disminución de la concentración de moléculas libres de principio activo: formación de complejos moleculares (incluidos los compuestos de inclusión de ciclodextrina), formación de complejos de intercambio iónico, uso de un contraión diferente, formación de formas no iónicas del principio activo, filmación de partículas en una suspensión; c) enmascaramiento mediante la reducción del tiempo de contacto con el receptor: aumento de la viscosidad, uso de un vehículo lipofílico, formación de soluciones particuladas (por ejemplo, suspensión). También puede utilizarse una combinación de estas medidas.

Sin embargo, en el caso de las formas de dosificación en las que el principio activo debe absorberse a través de la mucosa oral, las medidas de los apartados b) y c) quedan descartadas, ya que reducen extremadamente la velocidad de absorción de los principios activos en la cavidad oral y faríngea. Las medidas de la letra a), a su vez, tienen el inconveniente de que la adición de sustancias de sabor dulce y afrutado crea un sabor excesivamente dulce que, por ejemplo, tienta a los niños a tomar medicamentos en exceso o sin querer. Debe tenerse en cuenta: "¡Un medicamento no debe saber a caramelo!". Además, algunos edulcorantes, como el aspartamo, tienen un regusto amargo que se percibe como desagradable. Otros, como el acesulfamo potásico del producto comercial Setofilm®, que muchos pacientes perciben como de sabor desagradable.

En la solicitud de patente WO 2004/012702 A1 de Pharmacia se describe un método del estado de la técnica para enmascarar el sabor en formas farmacéuticas que liberan el principio activo en la cavidad oral. Da a conocer formas de dosificación con inicio de acción rápido en las que el sabor amargo del principio activo sildenafilo se enmascara en la cavidad bucal mediante el uso de cacao en polvo. Además de la función de enmascarar el sabor, el cacao en polvo también actúa como aglutinante y, por tanto, está destinado a proporcionar una textura agradable a la superficie de las composiciones. La cantidad de cacao en polvo utilizada en los ejemplos de formulación divulgados es del 30-70% en peso. Sin embargo, además del cacao en polvo, las fórmulas también contienen aspartamo como edulcorante y aromas de vainilla o menta.

El documento DE 69505361 divulga tabletas masticables que contienen los ingredientes activos troxerutina, carbonato cálcico, fosfato cálcico, aspartato de arginina, glutamato de argina, amoxicilina y combinaciones de los mismos. Para enmascarar el sabor desagradable de estos principios activos, se añade cacao en polvo a los comprimidos masticables. Además de enmascarar el sabor, también tiene la función de aglutinante. La cantidad de cacao en polvo en relación con la masa total de la tableta está comprendida entre el 1 y el 50% en peso, preferentemente entre el 14 y el 30% en peso. Por último, en los ejemplos de realización, la proporción es de 25 a 46 % en peso. Además, las fórmulas contienen uno o más edulcorantes (aspartamo, manitol, sorbitol) y diversos aromatizantes.

En el documento US 2003/0087937 A1 se describen preparados farmacéuticos para administración oral que contienen nicotina. Los preparados liberan el principio activo en la cavidad bucal, donde se absorbe a través de la mucosa oral. El sabor amargo del principio activo se enmascara con una cantidad preferente de cacao en polvo del 17-50% en peso.

Todos estos documentos tienen en común que las formulaciones divulgadas en ellos para administración oral tienen una proporción de cacao en polvo de al menos el 17 % en peso y el cacao en polvo no sólo actúa como enmascarador del sabor, sino también como aglutinante. Sin embargo, esta elevada proporción de al menos un 17% en peso de cacao en polvo limita mucho el desarrollo de la formulación. Con una proporción tan elevada de enmascarador del sabor, el desarrollador de la formulación tiene poca libertad de diseño para que otros excipientes controlen adecuadamente otras propiedades de la forma farmacéutica, en particular el perfil de liberación y la estabilidad. Por ejemplo, las formulaciones de películas que contienen más de un 15 % en peso de cacao en polvo provocan un aumento de la fragilidad de las películas, que por lo tanto no cumplen los requisitos reglamentarios y no pueden utilizarse como medicamentos. Sin embargo, pequeñas cantidades de cacao en polvo no bastan para cubrir una sensación de sabor negativa.

Por lo tanto, existe la necesidad de formas de dosificación en las que las sensaciones gustativas negativas se enmascaren mediante el uso de un corrector del sabor y en las que el mismo esté presente en una cantidad que no restrinja el desarrollo de la formulación y en las que se pueda garantizar una estabilidad suficiente de la forma de dosificación.

Descripción detallada

En el contexto de la técnica anterior mencionada, la presente invención se basó en la tarea de proporcionar formas de dosificación estables para la administración oral de sustancias farmacéuticamente activas, en las que una sensación de sabor desagradable causada por la liberación del principio activo farmacéutico y/o excipientes en la boca y la garganta del paciente se enmascara mediante el enmascaramiento del sabor.

Sorprendentemente, el problema se resolvió mediante el uso de cacao sin teobromina, en el que el cacao sin ^{teobromina contiene menos del}0^,6^{% en peso de teobromina que enmascara el sabor desagradable causado por el} ingrediente o ingredientes activos, excipientes o combinaciones de los mismos. A diferencia de la técnica anterior, el enmascaramiento del sabor ya se produce con una cantidad inferior al 15% en peso, de modo que el desarrollo de la formulación no se ve perjudicado.

En otro aspecto de la invención, se dan a conocer formas de dosificación que contienen menos del 5 % en peso de otro corrigen de sabor además del cacao sin teobromina. Se divulga además la obtención de cacao sin teobromina que puede utilizarse para reducir las sensaciones de sabor desagradables en productos farmacéuticos.

Para una mejor comprensión, los términos mencionados en esta solicitud se explican con más detalle.

Por forma farmacéutica se entiende el preparado en el que se aplica un principio activo farmacéutico para uso terapéutico. Las formas farmacéuticas consisten en una mezcla de principio(s) farmacéutico(s) activo(s) y excipientes, que ha sido procesada de una determinada manera. Las distintas formas farmacéuticas pueden clasificarse en función del lugar de administración. Las formas farmacéuticas orales se toman por vía oral e incluyen, por ejemplo, comprimidos o cápsulas. Se ingieren y el principio activo farmacéutico contenido se libera y absorbe en el tracto gastrointestinal. Otras formas farmacéuticas orales liberan el principio activo en la boca y la garganta, donde o bien se ingiere junto con la saliva y se absorbe en el tracto gastrointestinal, o bien se absorbe ya a través de las membranas mucosas de la boca y la garganta, es decir, por vía transmucosa. Además, también se conocen formas de dosificación oral que conducen a la absorción del principio activo en ambos sitios.

Entre las formas farmacéuticas sólidas que liberan el principio activo en la boca y la garganta se incluyen: comprimidos masticables, comprimidos sublinguales y bucales convencionales, comprimidos sublinguales y bucales mucoadhesivos, comprimidos bucodispersables, liofilizados orales, películas orales, pastillas y comprimidos, sistemas terapéuticos orales y gomas de mascar. Los comprimidos masticables son comprimidos que se trituran en la boca, se mastican y luego se tragan. Están especialmente indicados para niños y pacientes que no pueden o no quieren tragar comprimidos ordinarios.

Los comprimidos sublinguales y bucales convencionales se depositan bajo la lengua -sublinguales- o entre las encías y la mejilla -bucales-. Allí, los comprimidos se disuelven lentamente y liberan el principio activo que contienen. Los comprimidos sublinguales y bucales mucoadhesivos también llevan incorporados polímeros que garantizan una firme adhesión al lugar de aplicación deseado.

Los comprimidos bucodispersables se diferencian de los comprimidos convencionales por su brevísimo tiempo de ^{desintegración en la saliva. Según la Ph. Eur., se deben desintegrar en}8 ^{a 3 minutos, según la FDA hasta en 30}segundos. A diferencia de los liofilizados orales y las películas, los comprimidos bucodispersables tienen una gran estabilidad mecánica.

Los liofilizados orales, normalmente también denominados comprimidos fundidos, se producen liofilizando dispersiones de fármaco/excipiente en forma de plaquetas para uso oral. Se desintegran en pocos segundos al contacto con pequeñas cantidades de saliva, liberando así el principio activo farmacéutico. El principio activo farmacéutico contenido no suele estar destinado a ser absorbido a través de la mucosa oral, sino que se absorbe en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, también puede absorberse cierta cantidad de principio activo a través de la mucosa oral. Por regla general, los liofilizados se aplican bajo la lengua (sublingual) o sobre la lengua (lingual).

En el caso de las películas orales, se distingue entre películas bucodispersables (otros sinónimos son películas de esmalte, tiras finas, obleas) y películas mucoadhesivas. Las primeras son formas de dosificación finas y flexibles que se desintegran rápidamente al entrar en contacto con la saliva en la cavidad bucal. Las películas mucoadhesivas, por su parte, se adhieren a la mucosa oral y liberan el principio activo farmacéutico en el lugar de aplicación deseado. Además, no se disuelven inmediatamente, sino que conservan su forma y resistencia mecánica durante cierto tiempo.

Las pastillas y los comprimidos liberan el principio activo de forma continua por succión.

Un ejemplo de sistema terapéutico oral es el producto Actiq®. El principio activo citrato de fentanilo se incorpora a un polvo compacto hidrosoluble que se fija al extremo de un aplicador de plástico en forma de varilla. El paciente mueve el gránulo de un lado a otro en el interior de la mejilla con la ayuda del aplicador. El aplicador disuelve y libera rápidamente el fentanilo, que se absorbe a través de la mucosa oral.

También son concebibles otras formas de dosificación sólidas o semisólidas, como los geles que contienen el principio activo, que se toman por vía oral y liberan el principio activo farmacéutico en la boca y la garganta. En el caso de los chicles, el principio activo farmacéutico contenido se libera al masticar y posteriormente se absorbe a través de las mucosas orales.

El principio activo farmacéutico es la sustancia farmacológicamente activa en una forma farmacéutica que es responsable de su efecto terapéutico.

Los excipientes no tienen efecto terapéutico y son necesarios para que un principio activo se transforme en una forma farmacéutica, se administre y sea absorbido por el organismo. Los diversos excipientes utilizados farmacéuticamente se clasifican según su función; algunos ejemplos de estas clases de excipientes son: desintegrantes, aglutinantes, disolventes, cargas, emulsionantes, solubilizantes, tampones, antioxidantes, conservantes, enmascaradores del sabor, aceleradores de la absorción, formadores de película.

Los enmascaradores del sabor o, utilizados como sinónimos, enmascaradores del sabor son excipientes que mejoran el sabor de una forma de dosificación enmascarando o cubriendo un sabor desagradable. Se trata, por ejemplo, de edulcorantes y aromatizantes. Los edulcorantes se subdividen a su vez en azúcares, sustitutos del azúcar y edulcorantes. Los sustitutos del azúcar incluyen, por ejemplo, los alcoholes de azúcar glucitol, manitol, maltitol y xilitol, así como la fructosa. Entre los edulcorantes figuran la sacarosa, el acesulfamo K, el ciclamato de matrio, la glicirricina, el aspartamo, la dulcina, la sacarina, el esteviósido, la dihidrocalcona de naringina, la sal de acesulfamo de aspartamo, la sucralosa, la monelina, la taumatina, la dihidrocalcona de neohesperidina y el neotamo.

Los aceites esenciales también se utilizan como enmascaradores del sabor. Los aceites esenciales incluyen ingredientes vegetales lipofílicos y volátiles como el aceite de menta, el aceite de lavanda y el aceite de manzanilla, entre otros. El mentol, ingrediente del aceite de menta, también se utiliza como aromatizante.

Ejemplos de sustancias aromatizantes son los aromas naturales o producidos sintéticamente y las esencias con sabor a: menta, limón, naranja, menta piperita, eucalipto, manzana, cereza, frutilla, piña, caramelo, tutti-frutti, miel, macedonia de frutas, naranja, mandarina, frambuesa, coco, cacao, vainilla, anís, geraniol, almendra, miel, regaliz o sus mezclas.

Las sensaciones gustativas son individualmente diferentes. En principio, se distinguen cinco sabores básicos: dulce, salado, umami, ácido y amargo. Aunque generalmente se perciben como desagradables sobre todo las dos últimas, las demás también pueden darse en una medida que se perciba como desagradable y, por lo tanto, deben evitarse.

Los principios activos de sabor desagradable conocidos son: Paracetamol, adlupulona, agomelatina, albuterol, alverina, amitriptilina, amoxicilina, sulfato de anfetamina, amigdalina D, apomorfina, aspartato de arginina, glutamato de argina, artemisina, aspirina, atorvastatina, Atropina, Azatioprina, Barbitúricos (Amobarbital, Ciclobarbital, Pentobarbital, Fenobarbital), Benzaldehído, Benzamina, Benzoína, Brucina, Cafeína, Carbonato cálcico, Fosfato cálcico, Caprolactama, carisoprodol, cascarillina, catecol, cetirizina, quinidina, quinina, clordiazepóxido, clorhexidina, cloroquina, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, cinamedrina, cinchonina, claritromicina, clobutinol, clonixina, codamina, codeína, colchicina, cicloheximida, deferiprona, demerol, dexametasona, dextrometorfano, diclofenaco, difenhidramina, difenilhidantoína, dorzolamida, doxepina, doxilamina, Enalapril, Epinefrina, Eritromicina, Falcarindiol, Famotidina, Citrato de fentanilo, Glimepirida, Guaifenesina, Haloperidol, Hidrocortisona, Ibuprofeno, Lidocaína, Lincomicina, Lomotil, Loperamida, Lupolona, metacolina, metadona, 6-metil-2-tiouracilo, miconazol, clorhidrato de morfina, benzoato sódico, neostigmina, nicotina, omeprazol, ondansetrón, orfenadrina, pantoprazol, papaverina, pemirolast, penicilinas, peróxidos, fenacetina, fenotiazina, fenitoína, prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, propiltiouracilo, hidrocloruro de pseudoefedrina, rizatriptán, salicilamida, ácido salicílico, salsalato, citrato de sildenafilo, estreptomicina, sulfonamidas, terfenadina, topiramato, tramadol, trapidil, trimetadiona, trimetoprim, troxerutina, valpromida, vitaminas (tiamina), warfarina y sus sales.

Además, se sabe que las siguientes sustancias naturales utilizadas como agentes farmacéuticos tienen un sabor desagradable: Arbutina, Cumarina, Cucurbitacina B, Ginkgólido A, Ginkgólido B, Ginkgólido C, Harman, Helenalina, Helicina, Humulón, Lupinina, Noscapina, Partenólido, Picrotoxinina, Taurina.

Los excipientes conocidos por tener un sabor desagradable son: Acesulfamo-K, sulfato de magnesio, polisorbatos ^(polisorbato20^{, polisorbato 60, polisorbato 80), sacarina.}

Otros principios activos farmacéuticos y excipientes no enumerados aquí también pueden dar lugar a sabores subjetivamente percibidos como desagradables.

El cacao es el producto finamente molido que se obtiene de las semillas procesadas del árbol del cacao y se utiliza como ingrediente básico para la producción de chocolate y productos de chocolate, así como de bebidas de cacao.

Cuando se recogen los frutos del cacao, se cortan del árbol los frutos completamente maduros. Las semillas de cacao junto con la pulpa del fruto se liberan de la cáscara y se someten a un proceso de fermentación que dura varios días. Durante la fermentación se producen diversas reacciones hidrolíticas y enzimáticas que son importantes para la calidad del cacao en grano, especialmente para su aroma. Los polifenoles presentes se oxidan y polimerizan por la entrada de oxígeno atmosférico, se forman taninos condensados y los flobafenos responsables de la coloración marrón del cacao. Las judías fermentadas se secan al sol o en secaderos hasta un contenido de agua ^<8^{% y se liberan de sustancias extrañas. Durante el tostado posterior, el contenido de agua desciende al 2,5-3%. Se}eliminan el ácido acético, los ésteres de ácido acético y otras sustancias aromatizantes indeseables y se reduce la carga microbiana. Tras enfriarse, las habas tostadas se parten en nibs de cacao y se retiran las cáscaras y las raíces germinales. A continuación, los nibs de cacao se trituran y muelen, produciendo la masa de cacao homogénea y fluida. A continuación, las pepitas de cacao rotas pueden someterse a una digestión alcalina. La digestión provoca el hinchamiento del almidón, la neutralización de los componentes ácidos y el desprendimiento de la estructura celular. La pasta de cacao así digerida contiene entre un 52% y un 58% de manteca de cacao, igual que la pasta de cacao normal. Alternativamente, también se lleva a cabo una digestión alcalina de la pasta de cacao o de la torta de prensado de cacao. Para producir cacao en polvo a partir de la masa de cacao, parte de la grasa se extrae por prensado a alta presión. La torta resultante, dura como una roca, se muele para obtener cacao en polvo. Según la Ordenanza sobre productos de cacao y chocolate (Kakaoverordnung KakaoV 2003), se distingue entre ^{cacao en polvo con al menos un}20^{% de contenido de manteca de cacao y cacao en polvo muy desgrasado o poco desgrasado con menos de un}20^{% de contenido de manteca de cacao sobre materia seca, en función del contenido}de grasa.

La teobromina es el compuesto químico 3,7-dimetilxantin-3,7-dihidro-3,7-dimetil-1H-purina-2,6-diona y el principal alcaloide del cacao. Junto con los polifenoles que contiene el cacao y los iones de piperazina que se forman durante el proceso de tostado, la teobromina se considera responsable del sabor típicamente amargo del cacao. La teobromina está presente en el cacao en grano en una proporción de 1,0-2,5% en peso, en el cacao en polvo en una proporción de 1,4-3,0% en peso y en la cáscara de cacao en una proporción de 1,3-2,1 % en peso.

En comparación con la teobromina pura, el cacao solo produce una sensación de sabor amargo de corta duración. Esto se debe a que otros ingredientes del cacao enmascaran el sabor amargo de la teobromina. En el contexto de la presente solicitud de patente, se entiende por cacao sin teobromina el cacao del que se ha eliminado por extracción al menos el 80%, preferentemente al menos el 90%, más preferentemente al menos el 95%, de la teobromina contenida de forma natural. Con un contenido de teobromina del material de partida (granos, cáscaras o polvo de cacao) del orden del 1-3% en peso, el contenido de teobromina del cacao sin teobromina es, por consiguiente, como máximo del 0,6% en peso, preferentemente como máximo del 0,3% en peso, particularmente preferentemente como máximo del 0,15% en peso.

La extracción de la teobromina del cacao en polvo, en grano o en cáscara puede realizarse con suspensión de cal. Alternativamente, la extracción de la teobromina a partir de dichos materiales de partida también puede llevarse a cabo con dióxido de carbono supercrítico (CO2).

El cacao sin teobromina contiene teobromina en una proporción inferior al 0,6% en peso, preferentemente inferior al 0,3% en peso, particularmente preferible inferior al 0,15% en peso.

El cacao contiene teobromina en una proporción inferior al 0,6% en peso, preferentemente inferior al 0,3% en peso, más preferentemente inferior al 0,15% en peso.

Según la invención, las formas de dosificación oral se caracterizan porque el cacao sin teobromina al 2-15% en peso contiene menos del 0,6% en peso de teobromina, preferentemente menos del 0,3% en peso de teobromina, más preferentemente menos del 0,15% en peso de teobromina.

Ejemplos

Ejemplo 1

Producción de cacao sin teobromina

6 ^{picos con un volumen interior de aprox.}6 ^{l se cargan cada uno con aprox.}1 ^{kg de granos de cacao}(alternativamente, también se puede utilizar cacao en polvo o cáscaras). Verter 3,5 l de agua potable y suspensión ^{de cal de}100 ^{g de cal cáustica por boquilla en los granos de las dos primeras boquillas, remover bien con una varilla}de vidrio y filtrar al cabo de 12 horas. Los filtrados se combinan en un matraz de fondo redondo de 50 l. Los residuos se devuelven a los picos 1 y 2, donde se mezclan de nuevo con 3,5 l de agua cada una, pero la suspensión de cal se reduce a 10 g de cal cáustica por pico. Remover bien de nuevo con una varilla de vidrio y filtrar al cabo de 12 horas. Verter el filtrado en el matraz de 50 l. Los residuos se devuelven a los picos 1 y 2 y se mezclan de nuevo con 3,5 l de agua cada una y la suspensión de cal se reduce a 10 g de cal cáustica por pico. Los filtrados combinados se transfieren a los granos frescos de los picos 3 y 4, a los que se añade suspensión de cal elaborada con 100 g de cal ^{viva por pico, se agita y se filtra tras 12 horas de reposo. La extracción de teobromina continúa en los picos 5 y}6^.Para la primera extracción utilizar siempre 3,5 l de agua potable y suspensión de cal de 100 g de cal cáustica por pico. Para la 2a y 3a extracción utilizar 3,5 l de agua potable y suspensión de cal de 10 g de cal cáustica por pico. Todos los residuos de filtrado se combinan y secan para evitar la formación de moho. Se obtienen así unos 40 l de una solución marrón, que contiene teobromato de calcio soluble en agua, además de resinas y colorante violeta. Esta solución se concentra al vacío hasta aproximadamente 1 l. A continuación, se añade ácido clorhídrico 1 N hasta ^{alcanzar un valor de pH de aproximadamente}8^{. Se introduce gas carbónico desde una botella de acero o un}cartucho de ácido carbónico hasta que la teobromina de color amarillo claro se precipite completamente de la solución. Transcurridas 12 horas, el residuo de filtración antes mencionado, es decir, los granos de cacao sin teobromina, se separa con una espumadera y se combina con el filtrado, que se concentra al vacío hasta que se seca. Tras el secado, las judías se pulverizan en un molino de batidora en cruz. Se obtiene cacao sin teobromina, que se utiliza para los experimentos posteriores.

Ejemplo 2

Producción de cacao sin teobromina (método alternativo)

100 g de cáscara de cacao comercial de la empresa Caelo, lote: 14096914 (como alternativa, pueden utilizarse granos de cacao o cacao en polvo), se mezclaron con 310 g de suspensión de óxido de calcio al 10% y 300 g de agua y se dejaron reposar durante toda la noche. Tras aspirar y lavar con un poco de agua, el residuo se mezcló con 100 g de suspensión de óxido de calcio al 10% y 600 g de agua, y se dejó reposar toda la noche. Se volvió a aspirar y el residuo se licuó en 500 g de agua. Tras la aspiración, el residuo presentaba una clara capa blanca de óxido o hidróxido de calcio. Por lo tanto, el residuo se disolvió en 100 g de HCl conc. y 500 g de agua, se aspiró y se lavó con agua hasta que el filtrado tuvo un pH neutro. El residuo era marrón sin capa blanca. El residuo se secó en una estufa de secado de aire circulante a 100-120 °C. Una parte se molió en un molinillo de café.

En los tres primeros filtrados, cromatografía en capa fina (agente de flujo: Cloruro de metileno:etanol:ácido acético 88:10:2, placa: gel de sílice 60F254; detección: UV) detectan la teobromina.

Ejemplo 3 (ejemplos comparativos con el principio activo ondansetrón)

Se produjeron diferentes formulaciones de película con distintas cantidades de cacao. A continuación, un grupo de voluntarios evaluó el sabor de las películas orales producidas. Las formulaciones corresponden, excepto por la adición de cacao, a la formulación del producto comercial Setofilm®, publicado en el documento WO 2008/040534 (página 29, Tabla 1), entre otros.

Preparación de las formulaciones 3.1, 3.2 y 3.3

a) En primer lugar, se añade agua y se calienta, se añade polietilenglicol 1000 y alcohol polivinílico 4-88 bajo agitación y se agita hasta su completa disolución.

b) A continuación, se añaden el almidón de arroz, el ondansetrón y el etanol y se agita hasta que la masa sea homogénea.

c) A continuación, se añaden dióxido de titanio, glicerol, cacao, acesulfamo-K, mentol y monooleato de sorbitano polioxietilenado y se agita hasta obtener una mezcla homogénea.

d) La masa se extiende como una fina película sobre una lámina de proceso y se seca a 50 °C durante 15 minutos. e) Se separa la película seca.

T l 1: F rm l i n n lí l ni n n n n r n n lv .

continuación

Una prueba de sabor realizada en un pequeño grupo de personas demostró que el efecto de enmascaramiento del sabor del cacao sólo estaba presente en la formulación 3.3, que contiene un 15% de cacao en peso. Cuando se producían películas con una mayor proporción de cacao, la película se rompía.

Ejemplo 4 (formulaciones según la invención con el principio activo ondansetrón).

Se prepararon formulaciones de películas orales que contenían ondansetrón. Las formulaciones corresponden a la formulación del producto comercial Setofilm® con la excepción de que se incluye cacao sin teobromina en lugar del edulcorante acesulfamo K y el agente aromatizante mentol.

Preparación de las formulaciones 4.1, 4.2 y 4.3

c) A continuación, se añade dióxido de titanio, glicerol, cacao sin teobromina y monooleato de sorbitán polioxietilenado y se agita hasta obtener una mezcla homogénea.

Las formulaciones individuales se prepararon utilizando las composiciones de la Tabla 2 y fueron sometidas a una prueba de sabor por un panel de voluntarios.

T l 2: F rm l i n n lí l ni n n n n r n n lv in r min .

Ya en la formulación 4.1, que contiene un 5% en peso de cacao sin teobromina, se produce un enmascaramiento del sabor desagradable y amargo del principio activo ondansetrón.

Ejemplo 5 (formulaciones con el principio activo nicotina)

Las películas orales se prepararon del mismo modo que en el ejemplo 4.

continuación

La masa se extiende como una fina película sobre una lámina de proceso y se seca a 50 °C durante 15 minutos. Se separa la película seca.

^Ejemplo6 ^{(formulaciones con el principio activo rizatriptano)}

Las películas orales se prepararon del mismo modo que en el ejemplo 4.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Forma de dosificación oral que libera un principio activo farmacéutico en la cavidad oral y faríngea al aplicarse, que contiene

a. al menos un principio activo farmacéutico

b. al menos un excipiente

c. 2-15% en peso de cacao sin teobromina, en donde el cacao sin teobromina contiene menos del 0,6 % en peso de teobromina.

2. Forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma de dosificación es un comprimido masticable, un comprimido sublingual o bucal, un comprimido sublingual o bucal mucoadhesivo, un comprimido bucodispersable, un liofilizado oral, una película oral, una pastilla o comprimido para chupar, un sistema terapéutico oral o un chicle.

3. Forma de dosificación oral de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, caracterizada porque la forma de dosificación contiene menos de un total del 5% en peso de uno o más enmascaradores del sabor adicionales.

4. Forma de dosificación oral de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque los enmascaradores del sabor son edulcorantes y/o aromatizantes.

5. Forma de dosificación oral de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque el principio activo farmacéutico está presente en un contenido en la forma de dosificación que, sin el uso de un corrector del sabor, produce una sensación de sabor desagradable cuando se ingiere.

6^{. Forma de dosificación oral de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque el principio activo farmacéutico está presente en un contenido de al menos el}2^{% en peso y como máximo el}20^{% en peso.}

7. Forma de dosificación oral de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el excipiente o los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en desintegrantes, aglutinantes, disolventes, cargas, emulsionantes, solubilizantes, tampones, antioxidantes, conservantes, edulcorantes, aromatizantes, aceleradores de absorción o combinaciones de los mismos.

8^{. Uso de cacao que contiene menos del 0,6 % en peso de teobromina para enmascarar una sensación de sabor}desagradable en el uso de formas de dosificación oral que liberan al menos un principio activo farmacéutico en la boca y la garganta.