DE20321887U1

DE20321887U1 - Arzneimittel umfassend niedrige Dosierungen von Desmopressin

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Publication number: DE20321887U1
Application number: DE20321887U
Authority: DE
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2003-11-10
Filing date: 2003-11-10
Publication date: 2012-01-20
Anticipated expiration: 2013-11-11

Abstract

Arzneimittel, umfassend Desmopressin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei das Arzneimittel für sublinguale Verabreichung an einen Patienten angepasst ist und beim Patienten eine Desmopressinkonzentration in Plasma/Serum im Bereich von etwa 0,1 Picogramm bis etwa 10,0 Picogramm Desmopressin pro ml Plasma/Serum bewirkt.

Description

Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel, umfassend Desmopressin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel, das Desmopressin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, wobei das Arzneimittel wirksam ist, um eine gleichmäßige Desmopressin-Konzentration in Plasma/Serum im Bereich von etwa 0,1 Picogramm Desmopressin pro ml Plasma/Serum bis etwa 10,0 Picogramm Desmopressin pro ml Plasma/Serum zu erzielen. Erzeugnisse der vorstehenden Erfindung und deren Anwendung werden ebenfalls offenbart.
Hintergrund der Erfindung
1. Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Arzneimittel, umfassend Desmopressin, und insbesondere Arzneimittel, die niedrige Dosierungen von Desmopressin umfassen, für die Behandlung von bestimmten Erkrankungen des Menschen.
2. Kurze Beschreibung des Standes der Technik
Desmopressin (1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin, dDAVP) ist ein Analogon von Vasopressin. Desmopressin weist im Vergleich zu Vasopressin eine verminderte vasopressorische Aktivität und eine erhöhte antidiuretische Aktivität auf. Dieses pharmakologische Profil ermöglicht die klinische Anwendung von Desmopressin zur Herbeiführung einer Antidiurese, ohne signifikante Erhöhungen des Blutdrucks hervorzurufen. Desmopressin ist im Handel als Acetatsalz sowohl in Tablettenform als auch als Nasenspray erhältlich und wird im Allgemeinen zum Aufschub der Blasenentleerung sowie bei Inkontinenz, primärer Enuresis nocturna (PNE) und Nykturie, sowie bei anderen Indikationen, einschließlich zentralem Diabetes insipidus, verordnet.
Desmopressin wurde bisher intravenös, subkutan, intranasal und oral verabreicht. Der intravenöse Verabreichungsweg wird klinisch fast ausschließlich zur Behandlung von Patienten mit einer milden Hämophilie oder einem Willebrand-Jürgens-Syndrom verwendet, um die Faktor VIII-Blutspiegel vor einer Operation zu erhöhen. Die subkutane Injektion wird selten und vorzugsweise bei Patienten mit zentralem Diabetes insipidus angewendet, welcher auf einen Mangel an Vasopressin zurückzuführen ist, was die renale Produktion von großen Volumina an extrem verdünntem Urin zur Folge hat, wodurch eine schwere Dehydratation hervorgerufen werden kann. Die intranasale Verabreichung von Desmopressin durch ein Nasenspray ist für die Erhaltungsbehandlung von Patienten mit zentralem Diabetes insipidus und bei Kindern (im Alter von 6 bis 16 Jahren) mit primärer Enuresis nocturna zugelassen. Eine orale Tabletten-Darreichungsform von Desmopressin ist ebenfalls für die Behandlung von zentralem Diabetes insipidus und primärer Enuresis nocturna zugelassen.

Die gegenwärtig zugelassene Etikettierung für Desmopressin empfiehlt eine Dosierung in den folgenden Bereichen in Abhängigkeit von der klinischen Indikation und dem Verabreichungsweg:

Klinische Indikation	Verabreichungsweg (% Bioverfügbarkeit)	Dosisbereich (täglich)
Hämophilie/Willebrand-Jürgens-Syndrom	Intravenös (100)	0,3 mcg/kg (21 mcg für 70 kg-Patienten)
Zentraler Diabetes insipidus (CDI)	Intravenös (100)	2–4 mcg QD oder 1–2 mcg BID
	Subkutan (±90)	2–4 mcg QD oder 1–2 mcg BID
	Intranasal (3–5)	5–40 mcg QD oder 5–20 mcg BID
	Oral (0,1)	100–600 mcg BID
Primäre Enuresis nocturna (PNE)	Intranasal (3–5)	10–40 mcg QHS
Primäre Enuresis nocturna (PNE)	Oral (0,1)	200–600 mcg QHS

Die maximalen Konzentrationen in Plasma/Plasma/Serum, welche mit einer typischen intranasalen Dosis von Desmopressin für CDI oder PNE von 20 Mikrogramm (mcg oder μg) erzielt werden, würden in einem Bereich von etwa 20–30 pg/ml, bezogen auf eine Bioverfügbarkeit von 3–5%, liegen. Bei einer Desmopressintablette zur oralen Applikation mit einer Bioverfügbarkeit von lediglich 0,1–0,15% würde eine Standarddosis von 200–400 mcg einen Peakwert in Plasma/Plasma/Serum von 20–30 pg/ml hervorrufen.
Obwohl vorhandene Formulierungen von Desmopressin die Bedürfnisse der Patienten erfüllt haben, besteht weiterhin ein Verbesserungsbedarf. Tabletten werden durch Patienten wegen ihrer einfachen Anwendung, Diskretion und der fehlenden Unsicherheit hinsichtlich der richtigen Verabreichung häufig bevorzugt. Jedoch müssen Tabletten im Allgemeinen mit einem Glas Wasser oder einem anderen Getränk eingenommen werden, was ein Problem darstellt, da die Flüssigkeitsaufnahme in Verbindung mit einer Desmopressin-Behandlung begrenzt werden muss, wobei diese Information für den Patienten viel deutlicher ist, wenn überhaupt keine Wasseraufnahme erforderlich ist. Ferner, obwohl die vorstehenden Dosierungen und Konzentrationen in Plasma/Plasma/Serum bei der Behandlung von CDI und PNE wirksam sind, wurde für Standarddosierungen von Desmopressin gezeigt, dass sie unerwünschte Nebenwirkungen, einschließlich einer hohe Auftretenshäufigkeit von Hyponatriämie, hervorrufen. Niedrigere Dosierungen sind wünschenswert, falls derselbe erwünschte Effekt hervorgerufen werden könnte. Der gegenwärtige Trend auf diesem Gebiet geht jedoch hin zur Evaluierung von höheren Dosierungen von Desmopressin für Behandlungszwecke.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, welches 0,5 ng bis 20 μg Desmopressin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, umfassend Desmopressin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei das Arzneimittel wirksam ist, um eine gleichmäßige Desmopressin-Konzentration in Plasma/Plasma/Serum im Bereich von etwa 0,1 Picogramm Desmopressin pro ml Plasma/Plasma/Serum bis etwa 10,00 Picogramm Desmopressin pro ml Plasma/Plasma/Serum zu erzielen.
Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Erzeugnis, umfassend Verpackungsmaterial und ein Arzneimittel, das in dem Verpackungsmaterial enthalten ist, wobei das Arzneimittel für die Behandlung oder Prävention von Hämophilie, Willebrand-Jürgens-Syndrom, Inkontinenz, primärer Enuresis nocturna (PNE), Nykturie oder zentralem Diabetes insipidus therapeutisch wirksam ist, und wobei das Verpackungsmaterial ein Etikett umfasst, das angibt, dass das Arzneimittel für die Behandlung oder Prävention von Hämophilie, Willebrand-Jürgens-Syndrom, Inkontinenz, primärer Enuresis nocturna (PNE), Nykturie oder zentralem Diabetes insipidus verwendet werden kann, und wobei das Arzneimittel 0,5 ng bis 20 μg Desmopressin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer täglichen Dosis einer therapeutisch wirksamen Menge eines Arzneimittels, umfassend 0,5 ng bis 20 μg Desmopressin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustandes, die/der einer Behandlung oder einer Prävention mit Desmopressin zugänglich ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer täglichen Dosis einer therapeutisch wirksamen Menge eines Arzneimittels, umfassend 0,5 ng bis 20 μg Desmopressin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Induktion eines antidiuretischen Effekts bei einem Patienten.
Diese und andere Aspekte werden beim Lesen der folgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung deutlich.
Kurze Beschreibung der Figuren
Die Erfindung wird durch die folgende ausführliche Beschreibung in Verbindung mit den beigefügten Figuren verständlicher, wobei:
1 die Urinosmolalität für jeden Probanden als ein Ergebnis der Verabreichung von 0,5 ng/kg Desmopressin veranschaulicht;
2 die Urinosmolalität für jeden Probanden als ein Ergebnis der Verabreichung von 1,0 ng/kg Desmopressin veranschaulicht;
3 die Urinosmolalität für jeden Probanden als ein Ergebnis der Verabreichung von 2,0 ng/kg Desmopressin veranschaulicht;
4 die Urinmenge für jeden Probanden als ein Ergebnis der Verabreichung von 0,5 ng/kg Desmopressin veranschaulicht;
5 die Urinmenge für jeden Probanden als ein Ergebnis der Verabreichung von 1,0 ng/kg Desmopressin veranschaulicht;
6 die Urinmenge für jeden Probanden als ein Ergebnis der Verabreichung von 2,0 ng/kg Desmopressin veranschaulicht;
7 die mittlere Urinosmolalität als ein Ergebnis der Verabreichung von 0,5, 1,0 und 2,0 ng/kg Desmopressin veranschaulicht;
8 die Urinmenge als ein Ergebnis der Verabreichung von 0,5, 1,0 und 2,0 ng/kg Desmopressin veranschaulicht; und
9 die mittlere Urinosmolalität und die mittlere Urinmenge als ein Ergebnis der Verabreichung von 0,5, 1,0 und 2,0 ng/kg Desmopressin veranschaulicht.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun festgestellt, dass Desmopressin als eine feste Darreichungsform verabreicht werden kann, welche durch den Mund absorbiert wird und welche eine verbesserte Bioverfügbarkeit bereitstellt. Es ist überraschend, dass Desmopressin auf diesem Weg vollständig absorbiert werden kann, da verfügbare Belege zeigten, dass in die Mundhöhle (sublingual) verabreichtes Desmopressin nicht signifikant absorbiert wurde (A. Fjellestad-Paulsen et al., Clin. Endocrinol. 38 (1993), 177–182). Es ist sogar noch überraschender, dass die Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer konventionellen peroralen Tablettenformulierung (d. h. einer Formulierung, welche durch den Patienten geschluckt wird) verbessert werden kann.
Es wurde auch unerwartet festgestellt, dass niedrige Dosierungen und Plasma/Plasma/Serum-Spiegel von Desmopressin pharmakologisch wirksam sind und eine gewünschte therapeutische Wirksamkeit erzielen können. Der Erfinder hat festgestellt, dass Dosierungen und Plasma/Plasma/Serum-Konzentrationen von Desmopressin, die einem Wert von 5% bis 40% der gegenwärtig empfohlenen Dosierungen und der daraus resultierenden Plasma/Plasma/Serum-Spiegel entsprechen, therapeutisch wirksam sind, sowie in einigen Fällen für die Behandlung von CDI, PNE und weiteren klinischen Indikationen, die eine pharmakologische Konzentrierung des Urins erforderlich machen, sicherer sind. Es wurde entdeckt, dass sich die tatsächliche Dosis-Wirkungskurve von Desmopressin im Unterschied zur gegenwärtigen Theorie und Praxis nach links verschiebt und dass bei jedem Plasma/Plasma/Serum-Konzentrationspunkt, der oberhalb dem vorhergesagten Dosisbereich liegt, ein inkrementeller pharmakologischer Effekt im Hinblick auf die Urinkonzentration beobachtet wird.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Darreichungsform von Desmopressin bereitgestellt, welche für die sublinguale Absorption angepasst ist.
Das Desmopressin kann in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch oder gegebenenfalls veterinärmedizinisch verträglichen Salzes oder in einer anderen pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Form vorliegen. Das Acetatsalz wird besonders bevorzugt.
Die Formulierung ist typischerweise fest. Sie kann sich im Mund schnell auflösen. Solche Formulierungen werden als ”orodispergierbar” bezeichnet. Die Formulierung umfasst zu diesem Zweck typischerweise einen geeigneten Träger, der pharmazeutisch verträglich (oder im Falle der Verabreichung an nicht-menschliche Tiere veterinärmedizinisch verträglich) ist.
Die tägliche Dosierung von Desmopressin, gemessen als freie Base, beträgt üblicherweise 0,5 μg oder 1 μg bis 1 mg pro Darreichungsform. Gemäß einem bevorzugten Dosierungsbereich liegt die Dosierung typischerweise im Bereich von 2 μg bis 800 μg pro Darreichungsform und vorzugsweise 10 μg bis 600 μg. Vergleichsweise niedrigere Dosen (z. B. niedrigere Dosierungen im Verhältnis zu den vorstehenden oder auf dem Fachgebiet angegebenen Dosierungen), zum Beispiel 0,5 ng bis 20.000 ng, vorzugsweise 0,05 mcg (50 ng) bis 10 mcg (10.000 ng) und mehr bevorzugt 0,1 mcg (100 ng) bis 2000 ng, sind ebenfalls ausdrücklich eingeschlossen. Wenn eine Darreichungsform pro Tag verabreicht wird, wie es bei PNE und Nykturie üblich ist, entspricht diese Menge üblicherweise der Dosis pro Darreichungsform. Wenn die tägliche Dosierung in zwei oder mehreren Dosierungen verabreicht wird, wie es üblicherweise bei zentralem Diabetes insipidus der Fall ist, wird die Menge des Wirkstoffes pro Darreichungsform entsprechend verringert. Die wirksame tägliche Dosierung hängt von dem Zustand des einzelnen Patienten ab, und es liegt somit im Ermessen eines Fachmanns, diese für einen bestimmten Patienten zu ermitteln. Andere Wirkstoffe, ob Proteine oder keine Proteine, können ebenfalls vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Darreichungsformen der vorliegenden Erfindung sind zur Abgabe des Wirkstoffes an die Mundhöhle angepasst. Der Wirkstoff kann über die sublinguale Schleimhaut zur systemischen Verteilung aufgenommen werden.
Eine Vielzahl von Formulierungen sind bekannt, welche für die Abgabe von anderen Wirkstoffen zur Absorption durch die Mundhöhle geeignet sind. Solche Formulierungen können bei der vorliegenden Erfindung nützlich sein. Darunter sind intrabukkal zerfallende, feste Formulierungen oder Zubereitungen, welche den Wirkstoff, einen Zucker, umfassend Lactose und/oder Mannit, sowie 0,12 bis 1,2 Gew./Gew.-% Agar, bezogen auf die festen Bestandteile, umfassen und welche eine Dichte von 400 mg/ml bis 1000 mg/ml aufweisen, sowie eine ausreichende Festigkeit im Hinblick auf die weitere Handhabung haben, was in der Praxis einer ausreichenden Festigkeit entsprechen kann, um der mechanischen Beanspruchung bei der Entnahme aus einer Blisterpackung ohne Zerfallen standzuhalten. Solche Formulierungen und deren Herstellung sind in der US-A-5466464 offenbart, worauf für weitere Einzelheiten verwiesen wird.
Gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung kann der Zucker in der Formulierung in einer Menge von mindestens 50 Gew./Gew.-%, vorzugsweise 80 Gew./Gew.-% oder mehr, mehr bevorzugt 90 Gew./Gew.-% oder mehr, bezogen auf die festen Bestandteile insgesamt, verwendet werden, obgleich die Menge in Abhängigkeit von der Art und der Menge des zu verwendeten Wirkstoffes variieren kann.
Obwohl die Agar-Typen nicht besonders begrenzt sind, können vorzugsweise solche verwendet werden, welche in der Japanischen Pharmacopoeia aufgeführt sind. Beispiele der aufgeführten Agar-Typen schließen die Agarpulver PS-7 und PS-8 (hergestellt durch Ina Shokuhin) ein.
Agar kann in einer Menge von 0,12 bis 1,2 Gew./Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 0,4 Gew./Gew.-%, bezogen auf die festen Bestandteile, verwendet werden.
Um eine Formulierung gemäß dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung herzustellen, wird ein Zucker, umfassend Lactose und/oder Mannit, in einer wässrigen Agarlösung suspendiert, in eine Form eingefüllt, zu einer gelartigen Form verfestigt und dann getrocknet. Die wässrige Agarlösung kann eine Konzentration von 0,3 bis 2,0%, vorzugsweise 0,3 bis 0,8%, aufweisen. Die wässrige Agarlösung kann in einer solchen Menge verwendet werden, dass das Mischungsverhältnis von Agar, bezogen auf die festen Bestandteile, einen Wert von 0,12 bis 1,2 Gew./Gew.-%, vorzugsweise jedoch 40 bis 60 Gew./Gew.-%, der Agarlösung, bezogen auf die festen Bestandteile, erreicht.
Andere Formulierungen, welche für die Abgabe von Wirkstoffen zur Absorption durch die Mundhöhle bekannt sind, sind die in US-A-6024981 und US-A-6221392 offenbarten Darreichungsformen. Dabei handelt es sich um harte, komprimierte, sich schnell auflösende Darreichungsformen, welche für die direkte orale Dosierung angepasst sind, umfassend: einen Wirkstoff und eine Matrix, umfassend ein Füllmittel für indirekte Komprimierung und ein Schmiermittel, wobei die Darreichungsform angepasst ist, um sich im Mund eines Patienten rasch aufzulösen und auf diese Weise den Wirkstoff freizusetzen, und einen Abrieb von etwa 2% oder weniger gemäß dem Test nach U.S.P. aufweist, und wobei die Darreichungsform gegebenenfalls eine Härte von mindestens etwa 15 Newton (N), vorzugsweise 15–50 N, aufweist. US-A-6024981 und US-A-6221392 offenbaren weitere Details und Eigenschaften dieser Darreichungsformen und die Herstellung davon.
Vorzugsweise lösen sich die Darreichungsformen gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung innerhalb von etwa 90 Sekunden oder weniger (vorzugsweise 60 Sekunden oder weniger und am meisten bevorzugt 45 Sekunden oder weniger) im Mund des Patienten auf. Es ist auch häufig wünschenswert, dass die Darreichungsform mindestens einen Partikel umfasst. Der Partikel sollte den Wirkstoff und ein Schutzmaterial umfassen. Diese Partikel können Partikel mit einer schnellen Freisetzung und/oder Partikel mit einer verzögerten Freisetzung umfassen.
Gemäß einer besonders bevorzugten Formulierung gemäß dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine feste, komprimierte, sich rasch auflösende Tablette bereitgestellt, welche für die direkte orale Dosierung angepasst ist. Die Tablette umfasst Partikel, welche aus einem Wirkstoff und einem Schutzmaterial bestehen. Diese Partikel werden in einer Menge zwischen etwa 0,01% und etwa 75%, bezogen auf das Gewicht der Tablette, bereitgestellt. Die Tablette beinhaltet auch eine Matrix, welche aus einem Füllmittel für indirekte Komprimierung, einem Dochtmittel und einem hydrophoben Schmiermittel besteht. Die Tablettenmatrix umfasst mindestens etwa 60% schnell wasserlösliche Inhaltsstoffe, bezogen auf das Gesamtgewicht des Matrixmaterials. Die Tablette weist eine Härte zwischen etwa 15 und etwa 50 N und einen Abrieb von weniger als 2%, gemessen gemäß U.S.P., auf, und ist angepasst, um sich im Mund eines Patienten innerhalb von weniger als etwa 60 Sekunden spontan aufzulösen und auf diese Weise die Partikel freizusetzen, und ist für die Lagerung in großen Mengen geeignet.
Ein sehr feinkörniger oder pulverförmiger Zucker, welcher als ein Zucker für eine indirekte Komprimierung bekannt ist, kann als ein Füllstoff in der Matrix dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Dieses Material löst sich im Mund innerhalb von Sekunden schnell auf, sobald es mit Speichel befeuchtet wird, was zum einem Teil auf seine chemischen Zusammensetzung und zum anderen Teil auf die feinen Partikelgröße zurückzuführen ist. Dies bedeutet nicht nur, dass der Zucker einen Einfluss auf die Geschwindigkeit hat, mit der sich die Darreichungsform auflöst, sondern es bedeutet auch, dass, während der Patient die sich auflösende Darreichungsform in seinem Mund behält, der Füllstoff keine ”grobkörnige” oder ”sandige” Beschaffenheit aufweist, welche einen nachteiligen Einfluss auf die organoleptische Wahrnehmung bei der Einnahme der Darreichungsform hätte. Im Gegensatz hierzu werden Formen für die direkte Komprimierung desselben Zuckers üblicherweise granuliert und behandelt, so dass sie für eine Tablettierung größer und geeigneter sind. Obwohl diese Zucker wasserlöslich sind, werden sie nicht schnell genug solubilisiert. Daher können sie zu der grobkörnigen oder sandigen Beschaffenheit der Darreichungsform beitragen, wenn sich diese auflöst. Die Auflösezeit im Mund kann durch Feststellen der Auflösezeit der Tablette in Wasser bei etwa 37°C gemessen werden. Die Tablette wird ohne heftiges Rühren oder unter minimalem Rühren in das Wasser eingetaucht. Die Auflösezeit entspricht dem Zeitraum vom Eintauchen bis zur weitgehend vollständigen Auflösung der schnell wasserlöslichen Inhaltsstoffe der Tablette, wie durch visuelle Beobachtung bestimmt wird.
Besonders bevorzugte Füllstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung sind Zucker und Zuckeralkohole für eine indirekte Komprimierung, welche die obigen Spezifikationen erfüllen. Solche Zucker und Zuckeralkohole schließen ohne Einschränkung Dextrose, Mannit, Sorbit, Lactose und Saccharose ein. Selbstverständlich kann zum Beispiel Dextrose entweder als ein Zucker für eine direkte Komprimierung, d. h., als ein Zucker, welcher modifiziert worden ist, um die Komprimierbarkeit davon zu erhöhen, oder als ein Zucker für eine indirekte Komprimierung vorliegen.
Grundsätzlich kann der Rest der Formulierung die Matrix sein. Daher kann sich der Prozentsatz des Füllstoffes einem Wert von 100% annähern. Im Allgemeinen jedoch liegt die erfindungsgemäß nützliche Menge des Füllstoffes für eine indirekte Komprimierung im Bereich von etwa 25% bis etwa 95%, vorzugsweise zwischen etwa 50% und etwa 95% und mehr bevorzugt zwischen etwa 60% und etwa 95%.
Die Menge des verwendeten Schmiermittels kann üblicherweise im Bereich von etwa 1 bis etwa 2,5 Gew.-% und mehr bevorzugt etwa 1,5 bis etwa 2 Gew.-% liegen. Gemäß der vorliegenden Erfindung nützliche hydrophobe Schmiermittel schließen Alkalistearate, Stearinsäure Mineral- und Pflanzenöle, Glycerylbehenat und Natriumstearylfumarat. Hydrophile Schmiermittel können ebenfalls verwendet werden.
Gemäß mit dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung nützliche Schutzmaterialien können beliebige der Polymeren einschließen, welche herkömmlicherweise bei der Ausbildung von Mikropartikeln, Mikropartikeln vom Matrix-Typ und Mikrokapseln verwendet werden. Darunter sind Cellulosematerialien, wie natürlich vorkommende Cellulose und synthetische Cellulosederivate; Acrylpolymere und Vinylpolymere. Andere einfache Polymere schließen proteinöse Materialien wie Gelatine, Polypeptide und natürliches und synthetisches Schellack sowie Wachse ein. Schutzpolymere können auch Ethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und ein Acrylharzmaterial, welches unter dem eingetragenen Warenzeichen EUDRAGIT durch die Rhone Pharma GmbH, Weiterstadt, Deutschland, vertrieben wird, einschließen.
Zusätzlich zu den vorstehend besprochenen Inhaltsstoffen kann die Matrix auch Dochtmittel, nicht schäumende Sprengmittel und schäumende Sprengmittel einschließen. Dochtmittel sind Zusammensetzungen, welche in der Lage sind, Wasser in die Darreichungsform zu ziehen. Sie helfen beim Transport von Feuchtigkeit in das Innere der Darreichungsform. Auf diese Weise kann sich die Darreichungsform sowohl von innen heraus als auch von außen auflösen.
Jede chemische Verbindung, welche in der Weise wirksam sein kann, dass sie Feuchtigkeit transportiert, wie oben beschrieben, kann als ein Dochtmittel angesehen werden. Dochtmittel schließen eine Reihe von herkömmlichen, nicht schäumenden Sprengmitteln ein. Dies schließen zum Beispiel mikrokristalline Cellulose (AVICEL PH 200, AVICEL PH 101), Ac-Di-Sol (Croscarmelose-Natrium) und PVP-XL (ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon); Stärken und modifizierte Stärken, Polymere und Gummen wie Gummi arabicum und Xanthan ein. Hydroxyalkylcellulose wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und auch Verbindungen wie Carbopol können ebenfalls verwendet werden.
Der übliche Anteil an nicht schäumenden Sprengmitteln, welche in konventionellen Tabletten verwendet werden, kann bis zu 20% umfassen. Im Allgemeinen jedoch liegt die Menge des verwendeten Sprengmittels gemäß dem Handbook of Pharmaceutical Excipients im Bereich von etwa 2% und etwa 5%.
Gemäß dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Menge der verwendeten Dochtmittel im Bereich von 2% bis etwa 12% und vorzugsweise 2% bis etwa 5% liegen.
Es ist natürlich auch möglich, falls gewünscht, nicht schäumende Sprengmittel einzuschließen, welche nicht dazu dienen, Feuchtigkeit anzuziehen. In beiden Fällen wird bevorzugt, entweder schnell wasserlösliche, nicht schäumende Sprengmittel oder Dochtmittel zu verwenden und/oder die Verwendung von generell nicht wasserlöslichen Dochtmitteln oder nicht schäumenden Sprengmitteln auf ein Minimum zu beschränken. Sich nicht rasch auflösende, nicht gut wasserlösliche Bestandteile können die organoleptischen Eigenschaften der Tabletten negativ beeinflussen, wenn sie in einer hinreichenden Menge verwendet werden, wenn sie sich im Mund auflösen, daher sollte deren Verwendung auf ein Minimum beschränkt werden. Selbstverständlich können Dochtmittel oder nicht schäumende Sprengmittel, welche schnell wasserlöslich sind, wie vorstehend besprochen, in größerer Menge verwendet werden, da sie nicht zu der Sandigkeit der Formulierung während des Auflösens beitragen. Bevorzugte Dochtmittel gemäß der vorliegenden Erfindung schließen vernetztes PVP ein, obwohl die Mengen hiervon kontrolliert werden müssen, da diese Mittel nicht schnell wasserlöslich sind.
Darüber hinaus kann es wünschenswert sein, ein Brausepaar in Kombination mit den anderen genannten Inhaltsstoffen zu verwenden, um das Auflöseprofil, die organoleptischen Eigenschaften des Materials und dergleichen zu verbessern. Vorzugsweise wird das Brausepaar in einer Menge zwischen etwa 0,5% und etwa 50% und mehr bevorzugt zwischen etwa 3 und etwa 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der fertigen Tablette, bereitgestellt. Es wird besonders bevorzugt, dass eine ausreichende Menge des schäumenden Materials bereitgestellt wird, so dass, wenn das Material einer wässrigen Umgebung ausgesetzt wird, das sich entwickelnde Gas weniger als 30 cm³ beträgt.
Der Ausdruck ”Brausepaar” schließt Verbindungen ein, welche Gas entwickeln. Die bevorzugten Brausepaare entwickeln Gas durch eine chemische Reaktion, die stattfindet, wenn das schäumende Sprengmittel-Paar mit Wasser und/oder Speichel im Mund in Kontakt tritt. Diese Reaktion ist meistens das Ergebnis der Reaktion einer löslichen Säurequelle und eines Alkalimonohydrogencarbonats oder einer anderen Carbonatquelle. Bei der Reaktion dieser beiden gebräuchlichen Verbindungen beim Kontakt mit Wasser oder Speichel wird Kohlendioxid produziert. Solche wasseraktivierten Materialien müssen im Allgemeinen in einem wasserfreien Zustand oder mit wenig oder keiner absorbierten Feuchtigkeit oder in einer stabilen hydratisierten Form gehalten werden, da die Aussetzung gegenüber Wasser einen frühzeitigen Zerfall der Tablette zur Folge hat. Die Säurequellen können beliebige Säuren sein, welche für den menschlichen Verzehr geeignet sind, und können im Allgemeinen Nahrungsmittelsäuren, saure und Hydrid-Antazida, wie zum Beispiel Citronen-, Wein-, Äpfel-, Fumar-, Adipin- und Bernsteinsäure, sein. Carbonatquellen schließen wasserfrei verkaufte Carbonat- und Bicarbonatsalze ein, wie vorzugsweise Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat und dergleichen. Reaktionspartner, welche Sauerstoff oder andere Gase entwickeln und für die Aufnahme durch den Menschen sicher sind, sind ebenfalls eingeschlossen.
Im Falle der oral auflösbaren Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt, dass sowohl die Menge als auch der Typ des Sprengmittels, entweder schäumend oder nicht schäumend, und die Kombination davon in einer kontrollierten Menge ausreichend bereitgestellt wird, so dass die Tablette eine angenehme organoleptische Wahrnehmung im Mund des Patienten bereitstellt. In manchen Fällen sollte der Patient imstande sein, ein Zischen oder Sprudeln konkret wahrzunehmen, wenn die Tablette im Mund zerfällt. Im Allgemeinen sollte die Gesamtmenge an Dochtmitteln, nicht schäumenden Sprengmitteln und schäumenden Sprengmitteln im Bereich von 0% bis 50% liegen. Es sollte jedoch hervorgehoben werden, dass sich die Formulierungen der vorliegenden Erfindung schnell auflösen und demzufolge der Bedarf an Sprengmitteln minimal ist. Wie in den Beispielen veranschaulicht wird, kann eine ausreichende Härte, Abriebfestigkeit oder Auflösezeit auch ohne schäumende Sprengmittel oder hohe Mengen an Dochtmitteln erzielt werden.
Die Verwendung eines Füllstoffes zur indirekten Komprimierung eliminiert den Bedarf für viele herkömmliche Verfahrensschritte wie eine Granulierung und/oder den Bedarf, teurere, vorgranulierte, komprimierbare Füllstoffe zu beziehen. Gleichzeitig stellt die resultierende Darreichungsform ein Gleichgewicht zwischen Leistung und Stabilität dar. Sie ist ausreichend stabil, um in konventioneller Weise durch direktes Verpressen hergestellt zu werden. Sie ist stabil genug, um in großen Mengen gelagert oder verpackt zu werden. Dennoch löst sie sich im Mund schnell auf, während das unangenehme Gefühl von konventionellen, zerfallenden Tabletten weitgehend auf ein Minimum reduziert wird.
Formulierungen gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches die folgenden Schritte umfasst:

(a) Herstellen einer Mischung, umfassend einen Wirkstoff und eine Matrix, die ein Füllmittel zur indirekten Komprimierung und ein Schmiermittel umfasst;
(b) Komprimieren der Mischung, um eine Vielzahl von harten, komprimierten, schnell zerfallenden Darreichungsformen herzustellen, welche den Wirkstoff in der oral auflösbaren Matrix verteilt umfassen; und gegebenenfalls
(c) Lagerung der Darreichungsformen in großen Mengen vor der Verpackung. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Darreichungsformen dann im Innern einer Verpackung verpackt, so dass mindestens eine Darreichungsform pro Verpackung enthalten ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Darreichungsformen anschließend im Innern einer Verpackung derart verpackt, dass mehr als eine Darreichungsform pro Verpackung enthalten ist. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Darreichungsformen ist die direkte Komprimierung.

Andere Formulierungen, welche für die Freisetzung von Wirkstoffen zur Absorption durch die Mundhöhle bekannt sind, sind die Darreichungsformen, die in der US-A-6200604 offenbart sind, welche ein oral verabreichbares Medikament in Verbindung mit einem Brausemittel, das als ein Penetrationsverstärker verwendet wird, um die Permeabilität des Medikaments durch die bukkale, sublinguale und gingivale Schleimhaut zu beeinflussen, umfasst. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ist das Medikament Desmopressin, welches in den meisten Ausführungsformen durch die sublinguale Schleimhaut verabreicht wird. In den Formulierungen dieser Ausführungsform der Erfindung können Brausemittel allein oder in Kombination mit anderen Penetrationsverstärkern verwendet werden, was eine Erhöhung der Rate und des Ausmaßes der oralen Absorption eines Wirkstoffs zur Folge hat.
Formulierungen oder Darreichungsformen gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung sollten eine Menge eines Brausemittels enthalten, welche wirksam ist, um die Penetration des Wirkstoffs durch die orale Schleimhaut zu fördern. Vorzugsweise wird das Brausemittel in einer Menge zwischen etwa 5 Gew.-% und etwa 95 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der fertigen Tablette, und mehr bevorzugt in einer Menge zwischen etwa 30 Gew.-% und etwa 80 Gew.-% bereitgestellt. Es wird besonders bevorzugt, dass das schäumende Material in einer ausreichenden Menge bereitgestellt wird, so dass das sich entwickelnde Gas mehr als etwa 5 cm³, aber weniger als etwa 30 cm³, ausmacht, wenn die Tablette einer wässrigen Umgebung ausgesetzt wird.
Der Ausdruck ”schäumendes Mittel” schließt Verbindungen ein, welche Gas entwickeln. Die bevorzugten schäumenden Mittel entwickeln Gas durch eine chemische Reaktion, welche stattfindet, wenn das schäumende Mittel (ein Brausepaar) Wasser und/oder Speichel im Mund ausgesetzt wird. Diese Reaktion ist zumeist das Ergebnis einer Reaktion einer löslichen Säurequelle und einer Kohlendioxidquelle, wie Alkalicarbonat oder -bicarbonat. Bei der Reaktion dieser beiden gebräuchlichen Verbindungen nach dem Kontakt mit Wasser oder Speichel wird Kohlendioxidgas erzeugt. Solche wasseraktivierbaren Materialien müssen in einem vorwiegend wasserfreien Zustand und mit wenig oder keiner absorbierten Feuchtigkeit oder in einer stabilen hydratisierten Form gelagert werden, da das Aussetzen gegenüber Wasser einen vorzeitigen Zerfall der Tablette zur Folge hat. Die Säurequellen können beliebige Säuren sein, welche für die Aufnahme durch den Menschen sicher sind, und können im Allgemeinen Nahrungsmittelsäuren oder saure und Hydrid-Antazida, wie zum Beispiel Citronen-, Wein-, Äpfel-, Fumar-, Adipin- und Bernsteinsäure, sein. Carbonatquellen schließen wasserfreie, feste Carbonat- und Bicarbonatsalze wie vorzugsweise Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat und dergleichen ein. Reaktanten, welche Sauerstoff oder andere Gase entwickeln und welche für die Aufnahme durch den Menschen sicher sind, sind ebenfalls eingeschlossen.
Das/die schäumenden) Mittel, welche(s) in dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung nützlich ist/sind, basiert/basieren nicht immer auf einer Reaktion, bei der Kohlendioxid erzeugt wird. Reaktanten, die Sauerstoff oder andere Gase entwickeln, welche die Aufnahme durch den Menschen sicher sind, sind ebenfalls im Schutzumfang eingeschlossen. Wenn das schäumende Mittel zwei miteinander reaktive Komponenten enthält, wie eine Säurequelle und eine Carbonatquelle, ist es bevorzugt, dass beide Komponenten vollständig miteinander reagieren. Daher wird ein äquivalentes Verhältnis der Komponenten bevorzugt, welches gleiche Äquivalente vorsieht. Wenn zum Beispiel die verwendete Säure eine zweiwertige Säure ist, dann sollte entweder die doppelte Menge einer mono-reaktiven Carbonatbase oder eine gleiche Menge einer di-reaktiven Base zur Herbeiführung einer vollständigen Neutralisierung verwendet werden. In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann jedoch die Menge an entweder der Säurequelle oder der Carbonatquelle die Menge der anderen Komponente übersteigen. Dies kann sinnvoll sein, um den Geschmack und/oder die Wirksamkeit einer Tablette, die einen Überschuss einer Komponente enthält, zu verbessern. In diesem Fall ist es akzeptabel, dass die zusätzliche Menge einer Komponente nicht umgesetzt werden kann.
Solche Darreichungsformen können auch ein pH-regulierendes Mittel enthalten, das in einer Menge vorliegen kann, welche größer ist als die Menge, welche für eine Schaumbildung erforderlich ist. Für Wirkstoffe, die leicht sauer oder leicht basisch sind, kann der pH der wässerigen Umgebung die relativen Konzentrationen der in der Lösung vorhandenen ionisierten und nicht ionisierten Formen des Wirkstoffes gemäß der Henderson-Hasselbach-Gleichung beeinflussen. Die pH-Lösungen, in denen ein Brausepaar gelöst wurde, sind aufgrund der Entwicklung von Kohlendioxid leicht sauer. Der pH-Wert der lokalen Umgebung, z. B. des Speichels, in unmittelbarem Kontakt mit der Tablette und des Wirkstoffes, der sich aus der Tablette gelöst hat, kann dadurch eingestellt werden, dass ein pH-regulierendes Mittel in die Tablette eingebracht wird, welches ermöglicht; dass die relativen Anteile der ionisierten und nicht ionisierten Formen des Wirkstoffes kontrolliert werden können. Auf diese Weise können die vorliegenden Darreichungsformen für jeden spezifischen Wirkstoff optimiert werden. Wenn der nicht ionisierte Wirkstoff dafür bekannt ist oder unter dem Verdacht steht, durch die Zellmembran absorbiert zu werden (transzelluläre Absorption), wäre es vorteilhaft, den pH der lokalen Umgebung (innerhalb der für das Individuum tolerierbaren Grenzen) auf ein Niveau anzugleichen, welches die nicht ionisierte Form des Wirkstoffes begünstigt. Falls umgekehrt die ionisierte Form besser löslich ist, sollte die lokale Umgebung die Ionisierung begünstigen.
Die Löslichkeit des Wirkstoffes in Wasser sollte vorzugsweise durch das schäumende Mittel und das pH-regulierende Mittel nicht beeinflusst werden, so dass die Darreichungsformen eine ausreichende Konzentration des Wirkstoffes in der nicht ionisierten Form ermöglichen können. Der Prozentsatz des pH-regulierenden Mittels und/oder des schäumenden Mittels sollte daher in Abhängigkeit von dem Wirkstoff angepasst werden.
Geeignete pH-regulierende Mittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen eine schwache Säure oder schwache Base ein, die in einer Menge vorliegt, welche größer ist als die Menge, die für eine Schaumbildung erforderlich ist, oder vorzugsweise ein Puffersystem, das für die orale Schleimhaut nicht schädlich ist. Geeignete pH-regulierende Mittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen ohne Einschränkung beliebige der Säuren oder Basen, welche bereits als schaumbildende Verbindungen erwähnt wurden, sowie Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und die entsprechenden Kaliumsalze ein.
Die Darreichungsform dieser Ausführungsform der Erfindung enthält vorzugsweise einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile, um die Absorption des Wirkstoffes durch die orale Schleimhaut zu verstärken und um das Auflöseprofil und die organoleptischen Eigenschaften der Darreichungsform zu verbessern. Zum Beispiel kann der Kontaktbereich zwischen der Darreichungsform und der oralen Schleimhaut und die Verweildauer der Darreichungsform in der Mundhöhle durch die Einbeziehung eines bioadhäsiven Polymers in dieses Wirkstoffabgabesystem verbessert werden. Vgl. zum Beispiel "Mechanistic Studies an Effervescent-Induced Permeability Enhancement" von Jonathan Eichman (1997), hierin unter Bezugnahme eingeschlossen. Schaumbildner würden die Verweildauer des bioadhäsiven Materials aufgrund ihrer schleimablösenden Eigenschaften, wodurch die Verweilzeit für die Wirkstoffabsorption erhöht wird, ebenfalls verbessern. Nicht begrenzende Beispiele für bioadhäsive Materialien, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, schließen zum Beispiel Carbopol 934 P, Na-CMC, Methocel, Palycarbophil (Noveon AA-1), HPMC, Na-Alginat, Na-Hyaluronat und andere natürliche oder synthetische bioadhäsive Materialien ein.
Zusätzlich zu den schaumbildenden Mitteln kann eine Darreichungsform gemäß dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung auch geeignete nicht schaumbildende Sprengmittel enthalten. Nicht begrenzende Beispiele für nicht schaumbildende Sprengmittel schließen mikrokristalline Cellulose, Croscarmelose-Natrium, Crospovidon, Stärken, Maisstärke, Kartoffelstärke und modifizierte Stärken hiervon, Süßungsmittel, Tone wie Bentonit, Alginate, Gummen wie Agar, Guarkernmehl, Johannisbrotkernmehl, Karaya, Pektin und Tragant ein. Sprengmittel können bis zu etwa 20 Gew.-% und vorzugsweise zwischen etwa 2% und etwa 10% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmachen.
Die Darreichungsformen gemäß dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können zusätzlich zu den Partikeln auch Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und farbgebende Komponenten enthalten. Jeder gebräuchliche Süßstoff oder Geschmacksstoff kann verwendet werden. Kombinationen von Süßstoffen, Geschmacksstoffen oder Süß- und Geschmacksstoffen können ebenfalls verwendet werden.
Beispiele für Bindemittel, welche verwendet werden können, schließen Gummi arabicum, Tragant, Gelatine, Stärke, Cellulosematerialien wie Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Alginsäure und Salze hiervon, Magnesium, Aluminiumsilikat, Polyethylenglykol, Guargummi, Polysaccharidsäuren, Bentonite, Zucker, Invertzucker und dergleichen ein. Bindemittel können in einer Menge von bis zu 60 Gew.-% und vorzugsweise etwa 10 bis etwa 40 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, verwendet werden.
Farbstoffe können Titandioxid und für Lebensmittel geeignete Farbstoffe, wie solche, welche als FD & C-Farbstoffe bekannt sind, sowie natürliche Farbstoffe, wie Traubenhautextrakt, Rote-Beete-Pulver, Beta-Carotin, Annatto, Karmin, Kurkuma, Paprika, etc. einschließen. Die Menge des verwendeten Farbstoffs kann zwischen etwa 0,1 Gew.-% und etwa 3,5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung betragen.
Die der Zusammensetzung beigemischten Geschmacksstoffe können aus synthetischen Geschmacksölen und geschmackgebenden Aromastoffen und/oder natürlichen Ölen oder Extrakten von Pflanzen, Blättern, Blüten, Früchten usw. und Kombinationen hiervon ausgewählt sein. Diese Aromastoffe können Zimtöl, Wintergrünöl, Pfefferminzölen, Nelkenöl, Lorbeeröl, Anisöl, Eukalyptus, Thymianöl, Zedernblattöl, Muskatnussöl, Salbeiöl, Bittermandelöl und Kassiaöl einschließen. Ebenfalls nützlich als Geschmacksstoffe sind Vanille, Zitrusöl einschließlich Zitronen-, Orangen-, Trauben-, Limetten- und Grapefruitöl, sowie Fruchtessenzen einschließlich Apfel, Birne, Pfirsich, Erdbeere, Himbeere, Kirsche, Pflaume, Ananas, Aprikose usw. Geschmacksstoffe, welche sich als besonders nützlich erwiesen haben, schließen im Handel erhältlichen Orangen-, Trauben-, Kirschen- und Kaugummi-Geschmack sowie Mischungen hiervon ein. Die Menge des Geschmacksstoffes kann von einer Reihe von Faktoren, einschließlich des gewünschten organoleptischen Effekts, abhängen. Die Geschmacksstoffe können in einer Menge im Bereich von etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 3 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden sein. Besonders bevorzugte Geschmacksstoffe sind Trauben- und Kirschgeschmack sowie Zitrusgeschmack wie Orange.
Unter einem Gesichtspunkt stellt die Erfindung eine feste, orale Tabletten-Darreichungsform bereit, welche für die sublinguale Verabreichung geeignet ist. Hilfsfüllstoffe können verwendet werden, um die Tablettierung zu erleichtern. Die Füllstoffe sind auch vorzugsweise wirksam, um die schnelle Auflösung der Darreichungsform im Mund zu begünstigen. Nicht begrenzende Beispiele geeigneter Füllstoffe schließen Mannit, Dextrose, Lactose, Saccharose und Calciumcarbonat ein.
Wie in US-A-6200604 beschrieben, können Tabletten entweder durch direkte Komprimierung, Feuchtgranulierung oder eine andere Tablettenherstellungstechnik hergestellt werden. Die Darreichungsform kann an einen Menschen oder ein anderes Säugetier verabreicht werden, indem die Darreichungsform im Mund des Individuums platziert wird und die Darreichungsform unterhalb der Zunge (für eine sublinguale Verabreichung) im Mund behalten wird. Die Darreichungsform beginnt aufgrund der Feuchtigkeit im Mund spontan zu zerfallen. Der Zerfall und insbesondere die Schaumbildung stimuliert eine zusätzliche Speichelabsonderung, welche den Zerfall weiter verstärkt.
Obwohl die oben beschriebenen Formulierungen im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind, umfassen die am meisten bevorzugten oro-dispergierbaren, festen, pharmazeutischen Darreichungsformen gemäß der Erfindung ein pharmazeutisch wirksames Peptid und ein offenes Matrixnetzwerk, das Desmopressin enthält, wobei das offene Matrixnetzwerk ein wasserlösliches oder wasserdispergierbares Trägermaterial umfasst, das gegenüber Desmopressin inert ist.
Pharmazeutische Darreichungsformen, welche offene Matrixnetzwerke umfassen, sind aus GB-A-1 548 022 bekannt, auf die hinsichtlich weiterer Details Bezug genommen wird. Die pharmazeutischen Darreichungsformen der Erfindung können durch Wasser schnell zerfallen. Mit ”schnell zerfallen” ist gemeint, dass die ausgeformten Artikel innerhalb von 10 Sekunden in Wasser zerfallen. Vorzugsweise zerfallen (lösen oder dispergieren) die ausgeformten Artikel innerhalb von 5 Sekunden oder weniger. Die Zerfallszeit wird durch ein Verfahren analog zum ”Desintegration Test for Tablets”, B. P. 1973, gemessen. Das Verfahren wird in GB-A-1 548 022 beschrieben und nachstehend erläutert.
Apparatur
Ein Glas oder ein geeignetes Kunststoffrohr mit einer Länge von 80 mm bis 100 mm sowie einem inneren Durchmesser von etwa 28 mm und einem äußeren Durchmesser von 30 mm bis 31 mm, das am unteren Ende so zugeschnitten ist, dass es zusammen mit einer nicht rostenden Drahtnetzscheibe, die den Anforderungen für ein Sieb Nr. 1.70 entspricht, einen Korb bildet.
Ein Glaszylinder mit einer flachen Basis und einem inneren Durchmesser von etwa 45 mm, welcher nicht weniger als 15 cm Wasser mit einer Temperatur zwischen 36°C und 38°C enthält.
Der Korb wird in dem Zylinder in einer solchen Weise zentral positioniert, dass er in einer gleichförmigen Weise wiederholt angehoben und abgesenkt werden kann, so dass in der höchsten Position das Drahtnetz die Oberfläche des Wasser gerade durchbricht und in der niedrigsten Position die obere Kante des Korbes gerade aus dem Wasser herausragt.
Verfahren
Ein ausgeformter Artikel wird in den Korb gelegt und in einer solchen Art und Weise angehoben und abgesenkt, dass die vollständige Auf- und Abbewegung in einer Häufigkeit von 30 mal pro Minute wiederholt wird. Der geformte Artikel ist zerfallen, wenn keine Partikel auf dem Drahtnetz verbleiben, welche das Drahtnetz nicht ohne weiteres passieren können. Nach 10 Sekunden sollten keine solchen Partikel zurückbleiben.
Die Bezeichnung ”offenes Matrixnetzwerk” bezieht sich auf ein Netzwerk aus einem wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Trägermaterial mit darin verteilten Zwischenräumen. Das offene Matrixnetzwerk des Trägermaterials weist im Allgemeinen eine geringe Dichte auf. Zum Beispiel kann die Dichte im Bereich von 10 bis 200 mg/cm³, z. B. 10 bis 100 mg/cm³, vorzugsweise 30 bis 60 mg/cm³, liegen. Die Dichte des ausgeformten Artikels kann durch die Menge des Wirkstoffes oder andere Inhaltsstoffe, die dem Artikel beigemischt sind, beeinflusst werden und kann außerhalb der oben erwähnten bevorzugten Grenzwerte für die Dichte der Matrix liegen. Das offene Matrixnetzwerk, das in seiner Struktur einem festen Schaum ähnelt, erlaubt es einer Flüssigkeit, in das Produkt durch die Zwischenräume einzudringen und bis ins Innere zu durchdringen. Die Permeation mit einem wässerigen Medium setzt das Trägermaterial sowohl im Inneren als auch an der äußeren Oberfläche des Produkts dem Einfluss des wässerigen Mediums aus, wodurch das Netzwerk des Trägermaterials schnell zerfällt. Die offene Matrixstruktur ist von poröser Natur und verstärkt den Zerfall des Produkts verglichen mit herkömmlichen festen geformten pharmazeutischen Darreichungsformen wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Zäpfchen und Vaginalzäpfchen. Der schnelle Zerfall hat eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffes, der in der Matrix enthalten ist, zur Folge.
Das Trägermaterial, das in dem Produkt gemäß der Erfindung verwendet wird, kann ein beliebiges wasserlösliches oder wasserunlösliches Material sein, welches pharmazeutisch verträglich oder inert gegenüber der chemischen Verbindung ist und welches in der Lage ist, ein schnell zerfallendes, offenes Matrixnetzwerk auszubilden. Die Verwendung eines wasserlöslichen Materials als Träger wird bevorzugt, da hierdurch der schnellste Zerfall der Matrix erreicht wird, wenn das Produkt in ein wässriges Medium eingebracht wird. Ein besonders bevorzugter Träger kann aus Polypeptiden wie Gelatine, insbesondere eine Gelatine, welche partiell hydrolysiert wird, z. B. durch Erhitzen in Wasser, gebildet werden. Beispielsweise kann die Gelatine durch Erhitzen einer Lösung der Gelatine in Wasser, z. B. in einem Autoklaven bei etwa 120°C für bis zu 2 Stunden, z. B. etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde, vorzugsweise etwa 30 min bis etwa 1 Stunde, partiell hydrolysiert werden. Die hydrolysierte Gelatine wird vorzugsweise in Konzentrationen von etwa 1% bis 6% (Gew./Vol.), am meisten bevorzugt 2% bis 4%, z. B. etwa 3%, verwendet.
Obgleich von Säugetieren stammende Gelatine verwendet werden kann, hat diese einen unangenehmen Geschmack und macht daher die Verwendung von Süßstoffen und Geschmacksstoffen in Ergänzung zu Süßstoffen und Geschmacksstoffen, welche erforderlich sein können, um den Geschmack des Wirkstoffes zu überdecken, erforderlich, um den Geschmack der Gelatine zu maskieren. Darüber hinaus verlängert der Erhitzungsschritt, welcher in Verbindung mit der Verwendung von Gelatine von Säugetieren erforderlich ist, die Verarbeitungszeit, wodurch Aufheizungskosten anfallen, welche die Gesamtkosten des Prozesses erhöhen. Daher wird die Verwendung von Fischgelatine, insbesondere nicht gelierender Fischgelatine, bevorzugt, insbesondere für Desmopressin. Für weitere Einzelheiten wird auf WO-A-0061117 verwiesen.
Anstelle der partiell hydrolysierten Gelatine oder der Fischgelatine können auch andere Trägermaterialien, wie zum Beispiel Polysaccharide wie hydrolysiertes Dextran, Dextrin und Alginate (z. B. Natriumalginat) oder Mischungen der oben erwähnten Träger miteinander oder mit anderen Trägermaterialien wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidin oder Gummi arabicum, verwendet werden. Modifizierte Stärke kann ebenfalls anstelle von Gelatine verwendet werden, wie z. B. in WO-A-0044351 beschrieben wird, worauf für weitere Einzelheiten verwiesen wird. Weitere Träger schließen Wasser, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzenöle, Gummen, Alkohol, Vaseline (Petrolatum) oder dergleichen ein.
Die pharmazeutischen Darreichungsformen der Erfindung können in Form von ausgeformten Artikeln vorliegen. Sie können zusätzlich zu dem/den Wirkstoff(en) weitere Wirkstoffe beinhalten. Beispielsweise kann die pharmazeutische Darreichungsform der vorliegenden Erfindung pharmazeutisch verträgliche Adjuvantien umfassen. Solche Adjuvantien schließen zum Beispiel Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel (z. B. bakteriostatische Mittel) und dergleichen ein. Die US-A-5,188,825 lehrt, dass wasserlösliche Wirkstoffe an ein Ionenaustauscherharz gebunden werden sollten, um einen im Wesentlichen wasserunlöslichen Wirkstoff/Harz-Komplex zu erhalten; wenngleich diese Lehre hierin angewendet werden kann (weshalb auf die US-A-5,188,825 für weitere Einzelheiten verwiesen wird), wurde bei der Entwicklung der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass wasserlösliche Peptide wie Desmopressin als feste Darreichungsformen gemäß der Erfindung formuliert werden können, ohne dass diese an einen Ionenaustauscher gebunden werden müssen. Solche Darreichungsformen können daher frei von Ionenaustauscherharzen sein. Im Fall von hydrophoben Peptiden, wozu Desmopressin nicht gehört, kann ein oberflächenaktives Mittel enthalten sein, wie in US-A-5827541 gelehrt wird, worauf für weitere Einzelheiten verwiesen wird. Im Fall von Peptiden mit einem unangenehmen Geschmack (was bei Desmopressin nicht der Fall ist), kann ein Lipid wie Lecithin enthalten sein, um die Akzeptanz durch den Patienten zu verbessern, wie in US-A-6156339 gelehrt wird, worauf bezüglich weiterer Einzelheiten verwiesen wird. Andere Strategien der Geschmacksmaskierung beinhalten die Umwandlung eines löslichen Salzes in ein weniger lösliches Salz oder die freie Base hiervon, wie in US-A-5738875 und US-A-5837287 gelehrt wird, sowie die Verwendung eines Verfahrens, welches in US-A-5976577 offenbart wird, wobei vor der Gefriertrocknung eine Suspension von unbeschichteten oder beschichten, grobkörnigen Partikeln des/der Wirkstoffe(s) in einem Trägermaterial gekühlt wird, um die Viskosität zu verringern und die Freisetzung des Wirkstoffes während der Verarbeitung sowie über den Zeitpunkt des Zerfalls der Darreichungsform im Mund hinaus zu minimieren, um den unangenehmen Geschmack durch das Peptid auf ein Minimum zu reduzieren; bezüglich weiterer Einzelheiten wird auf die zitierten Patente verwiesen. Im Fall von unlöslichen oder schlecht löslichen Peptiden mit einer großen Partikelgröße kann Xanthangummi enthalten sein, insbesondere wenn der Träger aus Gelatine besteht, da Xanthangummi als ein Gelatine ausflockendes Mittel wirksam sein kann, wie in US-A-5631 023 offenbart wird, worauf bezüglich weiterer Einzelheiten verwiesen wird.
Wie durch WO-A-9323017 gelehrt wird, können eine oder mehrere Aminosäuren mit etwa 2 bis 12 Kohlenstoffatomen enthalten sein, wenn die Matrix aus der Gruppe bestehend aus Gelatine, Pektin, Sojafaserprotein und Mischungen davon ausgewählt ist. Bei dieser Formulierung ist die bevorzugte Aminosäure Glycin, während das bevorzugte Matrix-bildende Mittel Gelatine und/oder Pektin ist; gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die Darreichungsform des Weiteren Mannit. Alle Hilfsstoffe werden derart ausgewählt, dass sie pharmazeutisch verträglich sind.
Die pharmazeutischen Darreichungsformen der vorliegenden Erfindung können durch ein in GB-A-1548022 beschriebenes Verfahren hergestellt werden, welches das Sublimieren des Lösungsmittels aus einer Zusammensetzung, die den Wirkstoff und eine Lösung des Trägermaterials in einem Lösungsmittel umfasst, wobei die Zusammensetzung in einem festen Zustand in einer Form vorliegt, umfasst.
Die Sublimation wird vorzugsweise durch Gefriertrocknung einer Zusammensetzung, die den Wirkstoff und eine Lösung des Trägermaterials in einem Lösungsmittel umfasst, bewirkt. Die Zusammensetzung kann weitere Wirkstoffe, wie die oben genannten, einschließen. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Wasser, welches jedoch auch ein Co-Lösungsmittel (wie einen Alkohol z. B. tert-Butylalkohol) enthalten kann, um die Löslichkeit der chemischen Verbindung zu verbessern. Die Zusammensetzung kann auch ein oberflächenaktives Mittel, z. B. Tween 80 (Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat), enthalten. Das oberflächenaktive Mittel kann nützlich sein, um ein Anhaften des gefriergetrockneten Produkts an der Oberfläche der Form zu verhindern. Es kann auch die Dispergierung des Wirkstoffes begünstigen.
Die Zusammensetzung kann ein pH-regulierendes Mittel enthalten, um den pH-Wert einer Lösung, woraus die Darreichungsform hergestellt wird, innerhalb eines Bereiches von 3 bis 6, vorzugsweise 3,5 bis 5,5 und am meisten bevorzugt 4 bis 5, zum Beispiel 4,5 oder 4,8, einzustellen. Citronensäure ist ein bevorzugtes pH-regulierendes Mittel, wobei aber auch andere Mittel, einschließlich Salzsäure oder Apfelsäure, verwendet werden können werden. Solche nicht flüchtigen pH-regulierenden Mittel werden durch Gefriertrocknung oder andere Sublimationsprozesse nicht entfernt und können daher in dem Endprodukt enthalten sein.
Die Form kann eine Reihe von zylindrischen oder anders geformten Vertiefungen darin umfassen, welche jeweils Abmessungen haben, die der gewünschten Größe des geformten Artikels entsprechen. Alternativ können die Abmessungen der Vertiefung in der Form größer sein als die gewünschte Größe des Artikels, wobei nach dem Gefriertrocknen der Inhalte das Produkt dann auf die gewünschte Größe (beispielsweise dünne Oblaten) zugeschnitten werden kann.
Wie jedoch in GB-A-2111423 beschrieben, ist die Form vorzugsweise eine Vertiefung in einem Bogen aus Folienmaterial. Das Folienmaterial kann mehr als eine Vertiefung enthalten. Das Folienmaterial kann den Materialien entsprechen, die für herkömmliche Blisterpackungen verwendet werden, welche für die Verpackung von Tabletten zur oralen Empfängnisverhütung und ähnlichen Medikamentenformen verwendet werden. Das Folienmaterial kann beispielsweise aus einem thermoplastischen Material bestehen, wobei die Vertiefungen durch Thermoverformung gebildet werden. Das bevorzugte Folienmaterial ist eine Polyvinylchloridfolie. Laminate aus Folienmaterial können ebenfalls verwendet werden.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst die Form eine Metallplatte (z. B. eine Aluminiumplatte), die eine oder mehrere Vertiefungen enthält. Bei einem bevorzugten Verfahren unter Verwendung einer solchen Form wird die Form mit einem Kühlmedium (z. B. Flüssigstickstoff oder festes Kohlendioxid) gekühlt. Wenn die Form abgekühlt ist, wird eine vorbestimmte Menge an Wasser, enthaltend das Trägermaterial, den Wirkstoff und weitere gewünschte Bestandteile, in die Vertiefung(en) eingebracht. Wenn der Inhalt in der/den Vertiefung(en) gefroren ist, wird die Form einem verminderten Druck und gegebenenfalls einer kontrollierten Anwendung von Wärme, um die Sublimation zu unterstützen, ausgesetzt. Der Druck kann unterhalb von etwa 4 mm Hg liegen. Die GB-A-1548022 zeigt, dass die Anwendung von Drücken unterhalb von 0,3 mm Hg, beispielsweise 0,1 bis 0,2 mm, bevorzugt wird. Die gefriergetrockneten Produkte können dann aus den Vertiefungen in der Form entfernt und für die weitere Verwendung z. B. in luftdichten Gefäßen oder anderen geeigneten Lagerbehältern aufbewahrt werden. Alternativ kann das gefriergetrocknete Produkt von einem Folienmaterial umschlossen werden, wie in GB-A-2111423 beschrieben wird.
Ein später entwickeltes Verfahren, welches bei der Herstellung der pharmazeutischen Darreichungsformen gemäß der Erfindung nützlich ist, ist in der GB-A-2111423 beschrieben, worauf bezüglich weiterer Einzelheiten verwiesen wird. Das Verfahren umfasst das Einfüllen einer Zusammensetzung, umfassend eine vorbestimmte Menge eines Wirkstoffes und eine Lösung von partiell hydrolysierter Gelatine, in eine Form, das Gefrieren der Zusammensetzung in der Form durch das Leiten eines gasförmigen Kühlmediums über die Form und das Sublimieren des Lösungsmittels aus der gefrorenen Zusammensetzung, um ein Netzwerk von partiell hydrolysierter Gelatine zu erzeugen, das den Wirkstoff enthält.
Um eine gleichmäßige Dicke des Produkts sicherzustellen, kann/können die Seitenwand/Seitenwände der Form an der Basis nach außen gebogen sein und einen Winkel gegenüber der Vertikalen von mindestens 5° an der Oberfläche der Zusammensetzung bilden, wie in der GB-A-2119246 beschrieben ist, worauf hinsichtlich der weiteren Einzelheiten Bezug genommen wird.
Alternativ oder zusätzlich können die pharmazeutischen Darreichungsformen der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, wie es in GB-A-2114440 beschrieben ist, welches das Gefrieren einer Zusammensetzung, umfassend eine Lösung eines wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Trägermaterials, das gegenüber dem Wirkstoff inert ist, in einem ersten Lösungsmittel, die Sublimation des ersten Lösungsmittels aus der gefrorenen Zusammensetzung, um ein Produkt mit einem Netzwerk aus dem Trägermaterial herzustellen, und das Hinzufügen einer Lösung oder Suspension eines zweiten nicht-wässrigen Lösungsmittels, enthaltend eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes, zu dem Produkt, und das Zulassen oder Herbeiführen des Abdampfens des zweiten Lösungsmittels umfasst. Hinsichtlich weiterer Einzelheiten wird auf GB-A-2114440 Bezug genommen.
Alternativ oder zusätzlich können die pharmazeutischen Darreichungsformen der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren hergestellt werden, wie es in GB-A-2111184 beschrieben ist, welches das Einbringen eines flüssigen Mediums in Form von Tröpfchen unterhalb der Oberfläche einer Kühlflüssigkeit, welche bei einer Temperatur unterhalb des Gefrierpunkts des flüssigen Mediums gehalten wird, umfasst, wobei die Kühlflüssigkeit mit dem flüssigen Medium nicht mischbar ist und gegenüber dem flüssigen Medium inert ist, sowie weiterhin eine Dichte aufweist, welche größer ist als die Dichte des flüssigen Mediums und der resultierenden gefrorenen Partikel, so dass die Flüssigkeitstropfen in der Kühlflüssigkeit nach oben zur Oberfläche aufsteigen, wobei sie gefrieren und sphärische Partikel bilden. Die gefrorenen sphärischen Partikel können an oder nahe der oberen Oberfläche der Kühlflüssigkeit abgesammelt werden. Hinsichtlich weiterer Einzelheiten wird auf GB-A-2111184 Bezug genommen.
Die Darreichungsformen gemäß der Erfindung weisen eine verbesserte Bioverfügbarkeit auf. Sie sind für die oral Einnahme vorgesehen und zu diesem Zweck besonders geeignet. Sie dispergieren im Mund schnell und können zum Beispiel unter der Zunge (sublingual) platziert werden.
Unter einem zweiten Gesichtspunkt der Erfindung wird eine Darreichungsform, wie oben beschrieben, zur Anwendung in der Medizin, insbesondere zum Aufschub des Wasserlassens, bei Inkontinenz, primärer Enuresis nocturna (PNE), Nykturie sowie zentralem Diabetes insipidus, bereitgestellt.
Die Erfindung stellt eine wirksame und generell nicht toxische Menge von Desmopressin zur Verwendung zum Aufschub des Wasserlassens sowie zur Behandlung oder Prävention von Inkontinenz, primärer Enuresis nocturna (PNE), Nykturie und/oder zentralem Diabetes insipidus bereit, wobei diese über die sublinguale Schleimhaut, zum Beispiel in einer Darreichungsform wie oben beschrieben, appliziert wird. Die erfindungsgemäße Verwendung kann in ähnlicher Weise auf jede andere Krankheit oder jeden anderen Zustand, die/der mit Desmopressin behandelt oder verhindert werden kann, angewendet werden. Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Desmopressin bei der Herstellung einer sublingual absorbierbaren pharmazeutischen Formulierung. Die Erfindung betrifft auch eine Verpackung, welche eine sublingual absorbierbare pharmazeutische Darreichungsform von Desmopressin zusammen mit Anweisungen für die Platzierung der Darreichungsform unter der Zunge eines Patienten umfasst.
Die Anweisungen können zum Beispiel auf der Verpackung aufgedruckt sein, welche die Darreichungsform umfasst, wenn diese verkauft oder ausgegeben wird, oder können in einem/einer Produktinformation-Faltblatt oder -Beilage innerhalb der Verpackung enthalten sein.
Andere Peptide als Desmopressin können ebenfalls in Form der oben beschriebenen Formulierungen zubereitet werden. Die Erfindung betrifft daher eine pharmazeutische Darreichungsform eines pharmazeutisch wirksamen Peptids, welche für die orale Absorption angepasst ist.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung wird eine feste pharmazeutische Darreichungsform, zum Beispiel für die orale Verabreichung, bereitgestellt, wobei die Darreichungsform ein pharmazeutisch wirksames Peptid und ein offenes Matrixnetzwerk, enthaltend das Peptid, umfasst, wobei das offene Matrixnetzwerk aus einem wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Trägermaterial besteht, das gegenüber dem Peptid inert ist.
Obwohl orale Impfstoffe in Form von sich schnell auflösenden Darreichungsformen aus WO-A-9921579 bekannt sind, werden keine pharmazeutisch wirksamen Peptide offenbart, welche ihre Aktivität nach der Verabreichung beibehalten. Die Experimente in WO-A-9921579 zeigen lediglich das Vorhandensein von IgA-Antikörpern in Speichel gegen das Tetanus-Toxoid nach der Verabreichung von Tetanus-Toxoid mit Hilfe einer sich schnell auflösenden, adjuvanshaltigen Impfstoffformulierung. Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung sind keine Impfstoffe und umfassen keine Adjuvantien.
Pharmazeutische Darreichungsformen gemäß diesem Aspekt der Erfindung enthalten ein pharmazeutisch wirksames Peptid. Solche Peptide können selbst direkt aktiv sein, oder können in einen oder mehrere aktive Metabolite überführt werden, d. h. sie können in Form von Arzneimittelvorstufen gemäß dem Prinzip des primären oder tatsächlichen Wirkstoffes vorliegen. Die Peptide weisen zum Beispiel 2 bis 20, vorzugsweise 5 bis 15 Aminosäurereste (wobei mindestens einige davon in Form des D-Isomers vorliegen, obwohl L-Isomere im Allgemeinen überwiegen). Die Peptide können linear, verzweigt oder zyklisch sein, und können natürliche Reste oder Substituenten oder Reste oder Substituenten, welche nicht in natürlichen Peptiden oder Proteinen vorkommen, entweder überwiegend oder vollständig, enthalten. Pharmazeutisch verträgliche Salze, einfache Addukte und Tautomere sind, falls geeignet, eingeschlossen.
Beispiele für Peptide, welche mit Hilfe der Erfindung formuliert werden können, schließen Somatostatin und dessen Analoga, einschließlich Cyclo-(MeAla-Tyr-_D-Trp-Lys-Val-Phe) und Cyclo-(Asn-Phe-Phe-_D-Trp-_D-Lys-Thr-Phe-GABA), Enkephaline einschließlich Met⁵-Enkephalin und Leu⁵-Enkephalin, Oxytocin-Analoga wie Atosiban (1-Desamino-2-_D-Tyr-(OEt)-4-Thr-8-Om-Oxytocin), GnRH-Analoga wie Triptorelin (6-_D-Trp-GnRH), Leuprolid ([_D-Leu⁶, Pro⁸-NHEt]-GnRH), Degarelix (Ac-_D-2Nal-_D-4Cpa-_D-3Pal-Ser-4Aph-(L-Hydroorotyl)-_D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-_D-Ala-NH₂, worin 2 Nal 2-Naphthylalanin ist, 4Cpa 4-Chlorphenylalanin ist, 3Pal 3-Pyridylalanin ist, ILys N(8)-Isopropyllysin ist, 4Aph 4-Aminophenylalanin ist und Cbm die Carbamoylgruppe ist) und andere GnRH-Antagonisten, welche in US-A-5925730 und US-A-4072668 offenbart sind, sowie Vasopressin-Analoga wie Desmopressin ein. Die Formulierung von Agonisten natürlich aktiver Peptide, wie die oben beschriebenen, gemäß der Erfindung wird besonders bevorzugt, da Agonisten bei niedrigeren Dosierungen als Antagonisten wirksam sein können.
Die Dosierung wird durch den Arzt oder Kliniker in Abhängigkeit von der Art des Peptids, der Art der Erkrankung oder des Zustandes, die/der behandelt oder verhindert werden soll, sowie anderen Faktoren festgelegt.
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Peptids bei der Herstellung einer Darreichungsform, wie oben beschrieben, für die Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustandes, die/der mit einem Peptid behandelt oder verhindert werden kann.
Die Erfindung betrifft auch eine wirksame und generell nicht toxische Menge des Peptids in einer Darreichungsform, wie oben beschrieben, zur Verwendung für die Prävention einer Erkrankung oder eines Zustandes, die/der mit einem Peptid behandelt oder verhindert werden kann.
Niedrigdosis-Analyse und Anwendungen davon
Wie oben angegeben, sind Dosierungen und Plasma/Plasma/Serum-Konzentrationen von Desmopressin, welche 5% bis 40% der empfohlenen Dosen und resultierenden Plasma/Plasma/Serum-Spiegel entsprechen, bei bestimmten Krankheitszuständen wie CDI, PNE und anderen klinischen Indikationen, welche eine pharmakologische Konzentrierung des Urins erforderlich machen, therapeutisch wirksam und in einigen Fällen sicherer.
Klinische Beobachtungen bei erwachsenen Männern und Frauen, die wegen eines als Nykturie bekannten Zustandes (welcher zu häufigem nächtlichem Wasserlassen führt) mit Desmopressin behandelt wurden, weisen darauf hin, dass niedrigere Dosierungen von Desmopressin wünschenswert wären. Bei dieser Patientenpopulation hatten intranasale und orale Dosen von Desmopressin eine unerwartet hohe Häufigkeit von Hyponatriämie, einem Zustand, bei dem der Natriumspiegel in Plasma/Plasma/Serum auf abnorm niedrige Spiegel abfällt, zur Folge. Hyponatriämie kann Krämpfe, Herzrhytmusstörungen, Hirnödeme und den Tod zur Folge haben. Die oralen Dosen von Desmopressin lagen im Bereich von 100 bis 400 mcg, und die intranasalen Dosen lagen im Bereich von 10 bis 20 mcg. Obwohl diese Dosen die Häufigkeit einer Nykturie verringerten, deutet die Hyponatriämie darauf hin, dass die Dosen unnötig hoch waren, was eine übermäßig lange Andauer des pharmakodynamischen Effekts der Urinkonzentration mit einer daraus resultierenden Überhydration und Erniedrigung des Natriumspiegels in Plasma/Plasma/Serum durch Verdünnung zur Folge hat. Niedrigere Dosen von Desmopressin würden eine ausreichende, aber nicht übermäßige Antidiurese im Hinblick auf den Umfang und die Dauer der Wirkung hervorrufen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung liegen die Desmopressin-Konzentrationen in Plasma/Plasma/Serum nach der Verabreichung des Arzneimittels der Erfindung vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 pg/ml bis etwa 10,0 pg/ml und mehr bevorzugt etwa 0,5 pg/ml bis etwa 5 pg/ml. Diese Mengen und Bereiche von Desmopressin können durch ein beliebiges der auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, einschließlich ohne Begrenzung intravenös (Bolus, Infusion), subkutan (Bolus, Infusion, Depot), intranasal, transmukosal (bukkal und sublingual; z. B. orodispergierbare Tabletten, Oblaten, Film- und Brauseformulierungen), konjunktival (Augentropfen), rektal (Zäpfchen, Klistier), transdermal (passiv durch ein Pflaster, ein Gel, eine Creme oder eine Salbe oder iontophoretisch) oder intradermal (Bolus, Infusion, Depot), wie nachstehend beschrieben, verabreicht werden. Darüber hinaus können Arzneimittel, enthaltend Desmopressin in einer Menge, welche die obigen Desmopressin-Spiegel in Plasma/Plasma/Serum vorsehen, durch die obigen Verfahren und unter Verwendung der vorstehenden Träger oder durch ein anderes auf dem Fachgebiet bekanntes Verfahren hergestellt werden.

Die oben angegebenen Dosisbereiche von Desmopressin können bei der Verabreichung über verschiedene Wege eine hinreichende antidiuretische Wirkung hervorrufen, wie in den nachstehenden Beispielen zusammengefasst wird:

Verabreichungsweg	Effektiver täglicher Dosisbereich
Intravenös (Bolus und Infusion)	0,5 ng–2000 ng
Subkutan (Bolus, Infusion, Depot)	0,5 ng–2000 ng
Intranasal	0,1 mcg–20 mcg
Transmukosal einschließlich bukkal und sublingual (oro-dispergierbare Tabletten, Oblaten, Film- und Brauseformulierungen); konjunktival (Augentropfen) und rektal (Zäpfchen und Klistier)	0,1 mcg–20 mcg
Transdermal (passiv durch ein Pflaster, ein Gel, eine Creme oder eine Salbe oder iontophoretisch)	0,05 mcg–10 mcg
Intradermal (Bolus, Infusion, Depot),	0,05 mcg–10 mcg

Die Verabreichung niedriger Dosierungen von Desmopressin kann ein wirksames Behandlungsschema für bestimmte klinische Indikationen, wie der Behandlung von zentralem Diabetes insipidus, der Prävention von primärer Enuresis nocturna, der Prävention von Nykturie, der Behandlung von klinischen Störungen in Verbindung mit Nykturie, einschließlich, aber nicht darauf begrenzt, Schlafstörungen, der Prävention von Inkontinenz, (Stress, Harndrang und dergleichen) und zum Aufschub des Wasserlassens im Wachzustand, sein.
Spezifische Formulierungen von Desmopressin können ebenfalls gestaltet werden, welche die Absorption verbessern und dessen systemische Bioverfügbarkeit erhöhen. Diese Formulierungen können inkrementelle pharmakologische Wirkungen an jedem Punkt auf der Dosis-Wirkungskurve hervorrufen, wodurch die Wirksamkeit von selbst niedrigen Dosen von Desmopressin verstärkt wird.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele ausführlich beschrieben. Alle Anteile und Prozentsätze sind auf das Gewicht bezogen, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben.
BEISPIEL 1: Oro-dispergierbare Darreichungsform, enthaltend 200 μg Desmopressin
Sprühgetrocknete Fischgelatine (4 g) und Mannit (3 g) werden in ein Becherglas eingebracht. Anschließend wird gereinigtes Wasser (93 g) hinzugefügt und unter Benutzung eines Magnetrührers die Lösung bewirkt. Der pH-Wert wird kontrolliert und gegebenenfalls mit Citronensäure auf einen Wert von 4,8 eingestellt. Eine Gilson-Pipette kann dann verwendet werden, um 500 mg dieser Lösung in jeweils eine Reihe von vorgeformten Blistertaschen mit einem Taschendurchmesser von etwa 16 mm einzubringen. Das Blisterlaminat kann PVC, beschichtet mit PVdC, umfassen. Die dosierten Einheiten werden dann bei einer Temperatur von –110°C in einem Gefriertunnel bei einer Verweilzeit von 3,2 Minuten eingefroren, und die gefrorenen Einheiten werden dann in einem Tiefkühlschrank für einen Zeitraum von mehr als 1,5 Stunden bei einer Temperatur von –25°C (±5°C) aufbewahrt. Die Einheiten werden dann über Nacht bei einer anfänglichen Lagerungstemperatur von 10°C, welche sich auf +20°C erhöht, bei einem Druck von 0,5 mbar gefriergetrocknet. Die Einheiten können vor der Entnahme anhand des Trockenrückstands und mittels eines Feuchtetests unter Druck hinsichtlich des Feuchtigkeitsgehalt überprüft werden.

Auf diese Weise wird gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 in WO-A-0061117 eine oro-dispergierbare Darreichungsform von Desmopressin hergestellt, wobei die folgenden Bestandteile pro Einheit der Darreichungsform verwendet werden:

Desmopressin (PolyPeptide Laboratories, Schweden)	200 μg
Mannit EP/USP (Roquette, Mannitol 35)	15 mg
Fischgelatine USNF/EP	20 mg
Citronensäure (falls notwendig) (pH-regulierendes Mittel)	q. s. auf pH 4,8
Gereinigtes Wasser	(entfernt während der Weiterverarbeitung)

BEISPIEL 2: Oro-dispergierbare Darreichungsform, enthaltend 400 μg Desmopressin
Das Verfahren von Beispiel 1 hierin wird befolgt, außer dass die Menge an Desmopressin pro Einheit der Darreichungsform 400 μg beträgt.
BEISPIEL 3: Oro-dispergierbare Darreichungsform, enthaltend 800 μg Desmopressin
Das Verfahren von Beispiel 1 hierin wird befolgt, außer dass die Menge an Desmopressin pro Einheit der Darreichungsform 800 μg beträgt.
BEISPIEL 4: Oro-dispergierbare Darreichungsform, enthaltend 200 μg Desmopressin

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 in WO-A-0061117 wurde eine oro-dispergierbare Darreichungsform von Desmopressin unter Verwendung der folgenden Bestandteile pro Einheit der Darreichungsform hergestellt:

Desmopressin (PolyPeptide Laboratories, Schweden)	200 μg
Mannit EP/USP (Roquette, Mannitol 35)	6 mg
Fischgelatine USNF/EP	10 mg
Citronensäure (falls notwendig) (pH-regulierendes Mittel)	q. s. auf pH 4,8
Gereinigtes Wasser	(entfernt während der Weiterverarbeitung)

BEISPIEL 5: Oro-dispergierbare Darreichungsform, enthaltend 400 μg Desmopressin
Das Verfahren von Beispiel 4 hierin wurde befolgt, außer dass die Menge an Desmopressin pro Einheit der Darreichungsform 400 μg betrug.
BEISPIEL 6: Oro-dispergierbare Darreichungsform, enthaltend 800 μg Desmopressin
Das Verfahren von Beispiel 4 hierin wurde befolgt, außer dass die Menge an Desmopressin pro Einheit der Darreichungsform 800 μg betrug.
VERGLEICHSBEISPIEL 1: i. v.-Lösung von Desmopressin

Eine injizierbare Präparation von Desmopressin wurde in herkömmlicherweise Weise unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:

Desmopressin (PolyPeptide Laboratories, Schweden) Natriumchlorid	4 mg
(National Corporation of Swedish Pharmacies, Schweden)	9 mg
Salzsäure (1 N) (Merck, Deutschland)	q. s. auf pH 4
Wasser zur Injektion	q. s. auf 1 ml

VERGLEICHSBEISPIEL 2: Konventionelle Tablette, enthaltend 200 μg Desmopressin

Unter Anwendung eines herkömmlichen Feuchtgranulierungsverfahrens wurden Tabletten hergestellt, welche die folgenden Bestandteile enthalten:

Desmopressin (PolyPeptide Laboratories, Schweden)	200 μg
Lactose (Pharmatose 150 M, DMV, Niederlande)	120 mg
Kartoffelstärke (Lyckeby AB, Schweden)	77 mg
PVP (Kollidon 25, BASF, Deutschland)	1,8 mg
Magnesiumstearat (Peter Greven, Deutschland)	1 mg
Granulierungsflüssigkeit (Wasser, Ethanol)	(entfernt während der Weiterverarbeitung)

VERGLEICHSBEISPIEL 3: Konventionelle Tablette, enthaltend 100 μg Desmopressin
Das Verfahren von Vergleichsbeispiel 2 wurde befolgt, außer dass die Menge an Desmopressin 100 μg pro Tablette betrug.
BEISPIEL 7: Bioverfügbarkeit von Desmopressin bei der Verabreichung gemäß der Beispiele 4 bis 6
Studiendesign
In die vorliegende Studie wurden 24 gesunde, männliche Probanden (Nichtraucher) aufgenommen. Die Studie wurde als eine einzentrische, offene, kontrollierte, randomisierte, balancierte Vierfach-Crossover-Studie der Phase I konzipiert. Jedem Probanden wurde in einer randomisierten Reihenfolge Desmopressin sublingual als eine oro-dispergierbare Darreichungsform, enthaltend 200 μg, 400 μg und 800 μg Desmopressin (Beispiel 4, 5 bzw. 6) und als eine i. v.-Bolusdosis, enthaltend 2 μg Desmopressin (Vergleichsbeispiel 1), verabreicht. Zwischen den einzelnen Dosen lag eine Wash-Out-Periode von 72 Stunden. Um die bukkale Schleimhaut zu standardisieren, wurden die Probanden vor der Verabreichung der oro-dispergierbaren Tablette dazu aufgefordert, Nahrungsmittel, Kaugummi etc. zu meiden. Den Probanden wurde erlaubt, sich morgens vor der Verabreichung der Dosis die Zähne zu putzen, jedoch ohne Zahnpasta.
Blutproben
Die Blutproben zur Ermittlung der Desmopressin-Konzentration im Plasma wurden gemäß dem folgenden Zeitplan gewonnen: vor Verabreichung der Dosis und 15, 30 und 45 Minuten sowie 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden nach der Verabreichung der Dosis. Nach der intravenösen Verabreichung wurden zusätzliche Blutproben 5 und 10 Minuten nach der Verabreichung entnommen.
Test
Die Konzentration an Desmopressin im Plasma wurde mittels einer validierten RIA-Methode ermittelt.
Pharmakokinetische Analyse
Die Konzentration an Desmopressin im Plasma wurde für jeden Probanden in jeder Verabreichungsgruppe durch nicht-kompartimentelle Methoden unter Verwendung der kommerziell erhältlichen Software WinNonlin^TM Pro, Version 3.2 (Pharsight Corporation, USA) analysiert. Ein Plasmakonzentrationswert unterhalb der Quantifizierungsgrenze (LOQ), gefolgt von Werten oberhalb dem LOQ-Wert, wurde für die NCA-Analyse und für die beschreibende Statistik der Konzentrationen als 'LOQ/2' gesetzt. Werte unterhalb des LOQ-Wertes, die nicht von Werten oberhalb des LOQ-Wertes gefolgt wurden, werden von der NCA-Analyse ausgeschlossen und in der beschreibenden Statistik der Konzentrationen auf Null gesetzt.
Ergebnisse der pharmakokinetischen Analyse
Nach der i. v.-Verabreichung betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Vss) 29,7 dm³. Für die mittlere Clearance-Rate wurde ein Wert von 8,5 dm³/h ermittelt, und für die mittlere Eliminierungshalbwertszeit wurde ein Wert von 2,8 Stunden berechnet. Nach der oralen Verabreichung von Desmopressin wurden die maximalen Plasmakonzentrationen bei 0,5 bis 2 Stunden nach der Verabreichung der Dosis beobachtet. Die maximale Plasmakonzentration betrug 14,25 pg/ml, 30,21 pg/ml und 65,25 pg/ml nach einer oralen Dosis von 200 μg, 400 μg bzw. 800 μg. Nach Erreichen des Maximalwertes wurde Desmopressin bei einer mittleren Eliminierungshalbwertszeit im Bereich von 2,8 bis 3,0 Stunden eliminiert. Für die Bioverfügbarkeit wurde ein Wert von 0,30% bei einem 95%-Konfidenzintervall von 0,23–0,38% ermittelt.
Die Pharmakokinetik von Desmopressin verläuft linear, wenn es in Form der oro-dispergierbaren Darreichungsform von Beispiel 4, 5 oder 6 verabreicht wird.
VERGLEICHSBEISPIEL 4: Bioverfügbarkeit von Desmopressin bei der Verabreichung gemäß den Vergleichsbeispielen 2 und 3
In diese Studie wurden 36 gesunde, männliche Probanden (kaukasischer, schwarzer und hispanischer Abstammung) aufgenommen, wobei die Studie als eine offene, kontrollierte Einzeldosis-Dreifach-Crossover-Studie konzipiert wurde. Jedem Probanden wurden in einer randomisierten Reihenfolge 200 μg Desmopressin in Form einer einzelnen 200 μg-Tablette (Vergleichsbeispiel 2), 200 μg Desmopressin in Form von zwei 100 μg-Tabletten (Vergleichsbeispiel 3) und 2 μg Desmopressin in Form einer i. v.-Bolusdosis (Vergleichsbeispiel 1) verabreicht.
Nach der i. v.-Verabreichung wurde für die mittlere Eliminierungshalbwertszeit ein Wert von 2,24 Stunden ermittelt. Nach der oralen Verabreichung von Desmopressin wurde die maximalen Plasmakonzentrationen nach 1,06 Stunden (2 × 100 μg) oder 1,05 Stunden (1 × 200 μg) nach Verabreichung der Dosis beobachtet. Die maximale Plasmakonzentration betrug 13,2 pg/ml und 15,0 pg/ml nach der Verabreichung einer oralen Dosis von 2 × 100 μg bzw. 1 × 200 μg. Für die Bioverfügbarkeit wurde ein Wert von 0,13% (2 × 100 μg) oder 0,16% (1 × 200 μg) ermittelt.
BEISPIEL 8: Crossover-Studie zur Untersuchung der antidiuretischen Wirkung von drei niedrigen Desmopressin-Dosen
Das folgende Beispiel beschreibt eine Studie, welche die antidiuretische Wirkung von drei niedrigen Desmopressin-Dosen, verabreicht durch intravenöse Infusion über 2 Stunden an überhydrierte, gesunde, männliche und weibliche Probanden (Nichtraucher) veranschaulicht. Kurz zusammengefasst, wurde eine offene, kontrollierte Crossover-Studie mit 8 gesunden, überhydrierten, männlichen und weiblichen Probanden (Nichtraucher) im Alter von 18–40 Jahren durchgeführt. Die Probanden erhielten anfänglich eine Dosis von 0,5 ng/kg, dann eine Dosis von 1,0 ng/kg und schließlich eine Dosis von 2,0 ng/kg. Die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Parameter wurden für jeden Dosiswert evaluiert. Zwischen den Dosierungen lag eine Washout-Periode von zwei Tagen (48 Stunden).
In dieser Studie wurden acht Probanden, 5 Männer und 3 Frauen, beurteilt. Deren Gewicht in Kilogramm war wie folgt: 85,9, 65, 80,9, 63,3, 72,5, 67,6, 63,5 und 54,5. Das mittlere Gewicht der acht Probanden betrug 69,15 kg, was dem geschätzten Standardgewicht von 70 kg, worauf die Desmopressin-Dosen und -Blutspiegel in dieser Studie basieren, sehr nahe kommt. Die Probanden wurden am Tag 1 der Studie (erster Tag der Verabreichung) durch das Trinken eines Volumens an Wasser von gleich 1,5% des Körpergewichts in einen überhydratisierten Zustand versetzt, welcher durch das Ersetzen der täglichen Harnmenge mit Wasseraufnahme aufrechterhalten wurde. In dieser Studie wurden 0,5, 1,0 und 2,0 ng/kg Desmopressin in 100 ml einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung (0,9%), USP-Grad für die Injektion, verwendet. Die drei Desmopressin-Infusionen (eine in jeder der vorstehenden Konzentrationen) wurden als eine i. v.-Infusion mit konstanter Geschwindigkeit während einer Dauer von jeweils 2 Stunden an den Tagen 1, 3 und 5 der Studie verabreicht. Jeder Proband verblieb für einen Zeitraum von einem Tag vor der ersten Dosis bis einen Tag nach der letzten Dosis für insgesamt 7 Tage in der Klinik. Die erste Dosis war 0,5 ng/kg. Nach Ende der Desmopressin-Infusion urinierten die Probanden alle 20 Minuten und wurden überwacht, bis drei aufeinanderfolgende Sammelurinproben eine gemessene Harnmenge von 10 ml/min überschritten. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Überhydration beendet. Die Urinosmolalität wurde 20 Minuten vor der Infusion, vor Behandlungsbeginn und für jede Sammelurinprobe alle 20 Minuten bis zu 6 Stunden nach Beginn der Infusion gemessen. Die spezifische Dichte des Urins wurde ebenfalls gemessen. Der Plasma/Serum-Natriumspiegel und die Plasma/Serum-Osmolalität wurden vor der Verabreichung der Dosis und 2, 4 und 6 Stunden nach Beginn der Infusion gemessen. Blutproben für pharmakokinetische Bestimmungen wurden vor Verabreichung der Dosis, sowie 15, 30 und 45 Minuten und 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 und 12 Stunden nach Beginn der Infusion entnommen. Dieselbe Prozedur wurde für die Infusionen von 1,0 ng/kg und 2,0 ng/kg durchgeführt. Am Tag 6 wurden die Probanden ungefähr 24 Stunden nach der dritten und letzten Desmopressin-Infusion einer abschließenden körperlichen Untersuchung zusammen mit den Vitalparametern und einer Laboruntersuchung von Blut und Urin unterzogen.
Die Evaluierungskriterien bei dieser Studie umfassten die Harnmenge über die Zeit, die Urinosmolalität über die Zeit, die spezifische Urindichte über die Zeit sowie die Osmolalität und der Natriumspiegel in Plasma/Plasma/Serum über die Zeit. Es wurde eine statistische Auswertung der vorstehenden Kriterien vorgenommen. Die statistische Analyse ist beschreibend, und alle statistischen Hypothesetests wurden zu Forschungszwecken durchgeführt. Die folgenden Parameter wurden untersucht: die Dauer der Wirkung, d. h. der Zeitraum vom ”Einsetzen” bis zum ”Ende” der Wirkung wurde für jeden Probanden unter Verwendung der drei verschiedenen Osmolalitätswerte als Cut-Off-Werte (150 mOsm/kg, 200 mOsm/kg und 400 mOsm/kg) berechnet. Zunächst wurde die Wirkdauer als Zeitraum vom Einsetzen der Wirkung (d. h. dem ersten Zeitpunkt nach der Dosisverabreichung, wenn die Urinosmolalität weniger als 150 mOsm/kg betrug) bis zum Ende der Wirkung (dem ersten Folgezeitpunkt, wenn die Urinosmolalität weniger als 150 mOsm/kg betrug und der Wert bei dem nächsten Intervall-Zeitpunkt bestätigt wurde, sofern der erste Folgezeitpunkt nicht dem letzten Beobachtungszeitpunkt entsprach) definiert. Bei der zweiten und dritten Beurteilung wurden 200 mOsm/kg und 400 mOsm/kg als Cut-Off-Werte für das ”Einsetzen” bzw. das ”Ende” der Wirkung verwendet. Probanden, welche kein ”Ende” der Wirkung im Hinblick auf die Definition zeigten, wurden zu dem Zeitpunkt, wenn ihre Harnmenge wieder auf das Ausgangsniveau zurückkehrte (mehr als 10 ml/min) und/oder zu dem Zeitpunkt, wenn die Überhydratationsprozedur beendet wurde, bewertet. Die gesamte Wirkdauer wurde für jede Dosisgruppe unter Verwendung der nicht-parametrischen Kaplan-Meier-Methode abgeschätzt. Es wurde erwartet, dass die verschiedenen Ansätze zur Abschätzung der Wirkdauer einen unteren und einen oberen Grenzwert für die wahre Wahrscheinlichkeit, d. h. die Wahrscheinlichkeit einer Desmopressin-Aktivität, als eine Funktion der Zeit ergeben. Ferner wurde die Wirkdauer für jede Behandlungsgruppe unter Verwendung der Mittel-, SD-, Median-, Minimal- und Maximalwerte dargestellt. Die Dosis-Wirkung-Beziehung zwischen Wirkdauer und Dosis wurde mit Hilfe eines geeigneten linearen oder nicht-linearen Modells untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter wurden anhand der einzelnen Konzentration-Zeit-Kurven von Desmopressin, d. h. AUC (Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve bis zur Unendlichkeit, C_max (maximale beobachtete Plasmakonzentration), t_max (Zeitpunkt von C_max nach Verabreichung der Dosis), CL (gesamte systemische Clearance), V_z (Verteilungsvolumen während der Endphase), AUC_t (Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt t), λ_z (Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung in Verbindung mit der terminalen (log-linearen) Phase der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve, abgeschätzt durch eine lineare Regression der Zeit gegen den Logarithmus der Konzentration) und t_1/2 (terminale Halbwertszeit) abgeleitet.
Zusammenfassung der Ergebnisse
Alle drei Dosen (i. v.-Infusionen) von Desmopressin riefen einen messbaren antidiuretischen Effekt im Hinblick auf eine erhöhte Urinkonzentration (Osmolalität) und eine verminderte Urinmenge in einer Dosis-Wirkung-abhängigen Weise hervor. Die pharmakodynamische Dauer des antidiuretischen Effekts entsprach ebenfalls einer Dosis-Wirkungskurve, wobei die niedrigste Dosis die kürzeste Effektdauer hatte. Der mittlere Höchstwert der Urinosmolalität (mOsm/kg) wurde für jeden Dosiswert am Ende der 2-stündigen Infusion erreicht. Der Grundwert der mittleren Urinosmolalität betrug 55,8, 55,8 und 55,6 mOsm/kg für die Dosen von 0,5, 1,0 bzw. 2,0 ng/kg. Der mittlere Höchstwert der Urinosmolalität betrug 206,0, 444,7 und 587,2 mOsm/kg nach 2 Stunden für die Dosen von 0,5, 1,0 bzw. 2,0 ng/kg. Der mittlere Tiefstwert der Urinmenge (ml/min) wurde für jeden Dosiswert am Ende der 2-stündigen Infusion beobachtet. Der Grundwert der mittleren Urinmenge betrug 18,6, 16,6 und 16,9 ml/min für die Dosen von 0,5, 1,0 bzw. 2,0 ng/kg. Der mittlere Tiefstwert der Urinmenge betrug 7,1, 1,3 und 0,7 ml/min für die Dosen von 0,5, 1,0 bzw. 2,0 ng/kg. Die Dauer des antidiuretischen Effekts betrug etwa 180 Minuten für die Dosis von 0,5 ng/kg, 240 bis 280 Minuten für die Dosis von 1,0 ng/kg und 360 Minuten für die Dosis von 2,0 ng/kg. Die Ergebnisse im Hinblick auf die Urinosmolalität und die Urinmenge für jeden Probanden und die Mittelwerte für jeden Zeitraum sind in den Tabellen 1–6 und den 1–9 angegeben.
Wie in den Tabellen 1–6 und den 1–9 veranschaulicht, riefen die niedrigen Dosen von Desmopressin, welche als i. v.-Infusionen über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht wurden, einen signifikanten antidiuretischen Effekt bei überhydrierten, normalen Probanden in einer Dosis-Wirkung-abhängigen Weise hervor. Diese Dosen und die berechneten Plasma/Serum-Konzentrationen von Desmopressin waren mit einen Faktor von mehr als einer Zehnerpotenz weitaus niedriger als die gegenwärtigen Empfehlungen auf dem Etikett und in der gegenwärtigen klinischen Praxis. Die pharmakodynamische Dauer der Wirkung war ebenfalls proportional zu der Dosis, wobei die Dosen von 1,0 und 2,0 ng/kg eine Wirkdauer von 4 bis 6 Stunden zur Verfügung stellten. Dies kann ausreichend sein, um den gewünschten therapeutischen Effekt bei bestehenden und potenziell neuen Indikationen für Desmopressin hervorzurufen. Die Sicherheit und die Verträglichkeit waren exzellent.
Die Ergebnisse dieser Studie belegen die Niedrigdosis-Hypothese für Desmopressin und stellen die empirischen Grundlagen für weitere klinische Studien an Patienten bereit, um niedrige Dosen von Desmopressin für solche Zustände wie primäre Enuresis nocturna, Nykturie bei Erwachsenen, Inkontinenz und zentralem Diabetes insipidus zu evaluieren.
Die therapeutische Wirksamkeit von Desmopressin für alle diese Indikationen beruht auf dem antidiuretischen pharmakologischen Effekt von Desmopressin, welcher eine Produktion von kleineren Volumina an stärker konzentriertem Urin zur Folge hat. Bei Patienten mit zentralem Diabetes insipidus produziert die Hirnanhangsdrüse zu wenig oder gar kein Vasopressin, welches das natürliche antidiuretische Hormon ist. Dieser Mangel hat zur Folge, dass große Volumina an sehr verdünntem Urin produziert werden, was zu einer Dehydratation und zu schweren Stoffwechselabnormalitäten führen kann, wenn der Patient nicht sehr große Mengen an Wasser zu sich nimmt. Desmopressin gleicht den Mangel an Vasopressin aus und sorgt für eine Wiederherstellung der normalen Urinkonzentration und des normalen Urinvolumens bei solchen Patienten. Bei Patienten mit primärer Enuresis nocturna (Bettnässen) verringert der antidiuretische Effekt von Desmopressin das Urinvolumen in der Nacht, wodurch die Urinmenge vermindert wird, welche die Harnblase zurückhalten muss, so dass das die Häufigkeit des Auftretens von Enuresis verringert oder eliminiert wird.
Bei erwachsenen Patienten mit Nykturie liegt entweder eine Polyurie (Produktion von großen Mengen an Urin in der Nacht), eine geringe Blasenkapazität oder eine gesteigerte Blasenempfindlichkeit gegenüber dem Urinvolumen vor. Unter diesen Voraussetzungen wird der Schwellenwert der Blase für die Zurückhaltung des Urins während der Nacht oft mehrmals überschritten, wodurch neurologische Signale zum Wasserlassen hervorgerufen werden. Der Patient wird durch diese Signale zum Wasserlassen geweckt. Der antidiuretische Effekt von Desmopressin verringert die Urinproduktion in der Nacht, wodurch der Zeitraum hinausgezögert wird, bis der Schwellenwert zum Wasserlassen überschritten wird, was eine längere Schlafperiode vor der Blasenentleerung und eine Verminderung der Anzahl der nächtlichen Blasenentleerungen zur Folge hat.
Bei Patienten mit verschiedenen Arten der Inkontinenz (stressbedingt, Harndrang, etc.) steht die Inkontinenz häufig mit Harnblasenanomalien aufgrund einer Operation, einer Entbindung oder dem Altern in Beziehung, wobei die Blase nicht in der Lage ist, selbst normale Urinvolumina zurückzuhalten. Der Volumenschwellenwert für die Blasenentleerung ist sehr niedrig, so dass ein hohes Risiko für eine unwillkürliche Blasenentleerung (Inkontinenz) besteht. Der antidiuretische Effekt von Desmopressin verringert die Urinproduktion, wodurch ein Aufschub des Wasserlassens möglich ist, da die Überschreitung des abnormal niedrigen Volumenschwellenwertes für die Blasenentleerung bei diesen Patienten hinausgezögert wird.
Bei allen diesen klinischen Indikationen oder medizinischen Anwendungen von Desmopressin ist der antidiuretische pharmakologische Effekt, welcher eine verminderte Produktion eines stärker konzentrierten Urins zur Folge hat, der verantwortliche Mechanismus für die therapeutische Wirksamkeit hiervon. Diese klinische Studie zeigt, dass Desmopressin diesen wichtigen antidiuretischen Effekt auch bei viel niedrigeren Dosen und niedrigeren Blutkonzentrationen als bisher angenommen hervorrufen kann. Daher können niedrigere Dosen und Konzentrationen von Desmopressin bei der Behandlung von Patienten mit allen der vorstehenden Indikationen verwendet werden.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 5466464 A [0031]
US 6024981 A [0036, 0036]
US 6221392 A [0036, 0036]
US 6200604 A [0054, 0068]
GB 1548022 A [0070, 0070, 0081, 0086]
WO 0061117 A [0077, 0111, 0114]
WO 0044351 A [0078]
US 5188825 A [0079, 0079]
US 5827541 A [0079]
US 6156339 A [0079]
US 5738875 A [0079]
US 5837287 A [0079]
US 5976577 A [0079]
US 5631023 A [0079]
WO 9323017 A [0080]
GB 2111423 A [0085, 0086, 0087]
GB 2119246 A [0088]
GB 2114440 A [0089, 0089]
GB 2111184 A [0090, 0090]
WO 9921579 A [0097, 0097]
US 5925730 A [0099]
US 4072668 A [0099]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

A. Fjellestad-Paulsen et al., Clin. Endocrinol. 38 (1993), 177–182 [0024]
”Mechanistic Studies an Effervescent-Induced Permeability Enhancement” von Jonathan Eichman (1997) [0061]

Claims

Arzneimittel, umfassend Desmopressin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei das Arzneimittel für sublinguale Verabreichung an einen Patienten angepasst ist und beim Patienten eine Desmopressinkonzentration in Plasma/Serum im Bereich von etwa 0,1 Picogramm bis etwa 10,0 Picogramm Desmopressin pro ml Plasma/Serum bewirkt.
Arzneimittel, umfassend Desmopressin und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei das Arzneimittel für sublinguale Verabreichung an einen Patienten angepasst ist und beim Patienten eine Desmopressinkonzentration in Plasma/Serum im Bereich von etwa 0,5 Picogramm bis etwa 5,0 Picogramm Desmopressin pro ml Plasma/Serum bewirkt.
Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2 für die Verwendung bei der Behandlung von Nykturie.
Arzneimittel nach Anspruch 3 für die Verwendung bei der Behandlung von Nykturie bei Erwachsenen.
Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2 für die Verwendung bei der Behandlung von Inkontinenz.
Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2 für die Verwendung bei der Behandlung von primärer Enuresis nocturna (PNE).
Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2 für die Verwendung bei der Behandlung von zentralem Diabetes insipidus.
Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2 für die Verwendung bei der Behandlung von Hämophilie.
Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2 für die Verwendung bei der Behandlung von Willebrand-Jürgens-Syndrom.