EA024450B1 - Молекулярно-генетический подход к лечению и диагностике алкогольной и наркотической зависимости - Google Patents

Молекулярно-генетический подход к лечению и диагностике алкогольной и наркотической зависимости Download PDF

Info

Publication number
EA024450B1
EA024450B1 EA201390017A EA201390017A EA024450B1 EA 024450 B1 EA024450 B1 EA 024450B1 EA 201390017 A EA201390017 A EA 201390017A EA 201390017 A EA201390017 A EA 201390017A EA 024450 B1 EA024450 B1 EA 024450B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
genotype
alcohol
patient
group
disorder
Prior art date
Application number
EA201390017A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390017A1 (ru
Inventor
Банкоул А. Джонсон
Original Assignee
Юниверсити Оф Вирджиния Пэтент Фаундейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юниверсити Оф Вирджиния Пэтент Фаундейшн filed Critical Юниверсити Оф Вирджиния Пэтент Фаундейшн
Publication of EA201390017A1 publication Critical patent/EA201390017A1/ru
Publication of EA024450B1 publication Critical patent/EA024450B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6888—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for detection or identification of organisms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/172—Haplotypes
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)

Abstract

В изобретении представлены композиции и способы, которые применимы для диагностики, лечения и мониторинга алкогольной зависимости и расстройств, подверженности алкогольным расстройствам, а также зависимости и расстройств, связанных с наркотиками. Способ включает лечение пациентов с помощью серотонинового рецептора 5-НТкасательно таких расстройств, где ген транспортера серотонина SLC6A4, как известно, обладает определенным генотипом.

Description

Настоящее изобретение выполнено при государственной поддержке по грантам №№ АА010522-12, АА0032903, АА001016 и АА012964, присужденным Национальными институтами здравоохранения. Правительство обладает определенными правами на настоящее изобретение.
Предпосылки изобретения
Злоупотребление алкоголем и алкогольная зависимость широко распространены, и по имеющимся оценкам 14 миллионов взрослых американцев злоупотребляли алкоголем или были зависимы от него в 1992 году и примерно 10% американцев время от времени будут подвержены алкогольной зависимости в течение их жизни. Алкогольная зависимость, характеризуемая пристрастием к употреблению алкоголя, привыканием и похмельем, является хроническим расстройством с генетическими, психосоциальными и обусловленными окружением факторами, оказывающими влияние на его развитие и проявление. Исследования продемонстрировали значимость опиоидов (т.е. бета-эндорфина), допамина (ΌΑ), серотонина (5-НТ), γ-амино-масляной кислоты (ГАМК) и глутамата для развития и сохранения алкогольной зависимости.
Для лечения алкогольной зависимости применяли различные лекарственные препараты и поведенческую терапию. Нейрональные цели алкоголя включают много нейромедиаторных систем и молекул, участвовавших в регуляции систем, включая ГАМК, глутамат, ΌΑ, опиоиды и серотонин (для обзора см. Ιοίιηκοη, 2004, Ехрей Θρίη. РНагтасоШег., 5:9:1943-1955).
Несмотря на ряд проведенных исследований в данной области в США одобрено незначительное количество лекарственных средств от алкогольной зависимости. Одобренными лекарственными средствами являются дисульфирам, налтрексон, У|у|1гех®/У|у|1го1® (депо-состав пролонгированного действия налтрексона) и акампросат. Дисульфирам является необратимо действующим ингибитором альдегиддегидрогеназы, что приводит к повышенным уровням ацетальдегида, токсичного промежуточного продукта в метаболизме алкоголя. Пациенты, которые принимают дисульфирам и пьют алкоголь, испытывают повышенную дилатацию артериального и капиллярного тонуса, приводящую к гипотензии, тошноте, рвоте, гиперемии, головной боли и, возможно, к некоторым более тяжелым симптомам. Таким образом, концепция после применения дисульфирама является таковой, что индивидуум с алкогольной зависимостью ассоциирует употребление алкоголя с неприятными побочными явлениями и, в результате, избегает дальнейшего употребления алкоголя. Тем не менее, новейшее исследование показывает, что дисульфирам обладает ограниченной пользой ввиду низкой приверженности к лечению, кроме тех случаев, когда его вводит партнер или один из супругов.
Развитию алкоголизма, возможно, способствует серотониновая (5-НТ) дисфункция. Рецепторы серотонина способствуют употреблению алкоголя животными, поскольку алкоголь повышает основные уровни 5-НТ, воздействуя на рецепторы. Из семи отдельных семейств 5-НТ рецепторов три, как известно, способствуют алкогольной зависимости: 5-НТ1а рецепторы могут быть связаны с потреблением алкоголя и развитием устойчивости; 5-НТ2 рецепторы - с подкреплением и 5-НТ3 рецепторы - с развитием закрепления. На основании такого факта были изучены несколько серотонергических лекарственных средств, но с противоречивыми результатами. В настоящее время только сертралин и ондансетрон (антагонист серотонина-3 (5-НТ3)), как оказалось, показывают некую перспективу с определенными подтипами пациентов-алкоголиков, и флуоксетин с депрессивными алкоголиками (см. Кеппа, 2005, Эгид Оксоеегу Тобау: ТЬетареийс 81га1ед1ек, 2:1:71-78 и Ιοίιηκοη, 2000, А1со1ю1, С1ш. Ехр. Кек., 24:1597-1601).
5-НТ3 рецептор вовлечен в выражение положительных подкрепляющих эффектов алкоголя. Поведенческие фармакологические исследования показывают, что много положительных подкрепляющих эффектов алкоголя опосредуются взаимодействиями между ΌΑ и 5-НТ рецепторами в среднем мозге и коре головного мозга. 5-НТ рецепторы густо размещены в окончаниях мезокортиколимбических ΌΑ-содержащих нейронов, где они регулируют высвобождение ΌΑ в таких участках головного мозга. Такие пути ΌΑ, особенно таковые в ИАс, вовлечены в посредничество положительных подкрепляющих эффектов злоупотребляемых веществ, включая алкоголь. Демонстрация того, что экранирование рецепторов 5-НТ3 снижает ΌΑ активность, и, следовательно, положительные подкрепляющие эффекты наркотиков, которыми злоупотребляют (включая алкоголь), исходит по меньшей мере из трех различных парадигм для животных. Антагонисты рецепторов 5НТ3: 1) ослабляют гиперлокомоцию у крыс, индуцированную инъекцией ΌΑ или этанола в центр подкрепления; 2) ингибируют О1Ме-С7 (нейрокинин)-индуцированную гиперлокомоцию, которая
- 1 024450 также ослабляется антагонистом ΌΆ, флуфеназином; и 3) снижают потребление алкоголя в нескольких животных моделях и среди различных видов.
Исследования на животных продемонстрировали, что 5-НТ3 рецептор способствует некоторым из биохимических и поведенческих эффектов алкоголя посредством высвобождения ΌΆ в среднем мозге, каждый раз показано, что антагонисты 5-НТ3 подавляют предпочтение алкоголя в исследованиях на животных, при этом последний опыт позволяет предположить, что 5-НТ3А рецепторная субъединица необходима для индуцированных антагонистом 5-НТ3 снижений потребления алкоголя.
Ондансетрон, антагонист 5-НТ3 рецепторов, обладает функционально противоположными эффектами на 88К1 и блокирует агонизм серотонина на 5-НТ3 рецепторе. Согласно исследованиям ондансетрон может быть эффективен для алкоголиков с ранним началом (ЕОА), но не для алкоголиков с поздним началом (ЬОА), где возраст начала алкоголизма (моложе по сравнению со старшими 25 лет) является основанием для субтипирования алкоголиков ОоИпкоц 2000, А1соНо1. СНп. Ехр. Кек., 24:1597-1601). В плацебо-контролируемом испытании 271 участника разделили на ЕОА и ЬОА подтипы по дозам 1,4 и 16 мкг/кг два раза в сутки ондансетрона по сравнению с плацебо (1обпкоп, 2000, 1. Ат. Меб. Аккос, 284:963-971). Пациенты с ЕОА, получавшие ондансетрон, показали значительные снижения в употреблении алкоголя (особенно получавшие 4 мкг/кг два раза в сутки) по сравнению с ЬОА во всех группах. В другом исследовании было показано, что лечение ондансетроном по всей вероятности связано с улучшенными результатами в отношении употребления алкоголя среди ЕОА по сравнению с ЬОА (Кгап/1ег е! а1., 2003, А1соНо1. Сбп. Ехр. Кек., 27:1150-1155). Ондансетрон продолжает изучаться касательно индивидуумов с алкоголизмом с ранним началом.
Причины этих различающихся эффектов неизвестны; однако, одна гипотеза предполагает, что алкоголики с биологической предрасположенностью имеют дисрегуляцию серотонергической функции, связанную в первую очередь с функционированием транспортера серотонина (8ЕКТ) (1обикоп, 2000, А1соНо1. Сбп. Ехр. Кек. 24:1597-1601). Выдвинута гипотеза, что полиморфная вариация §ЕКТ (5'-НТТЬРК) связана с эффективностью ондансетрона и сертралина у ЕОА и ЬОА зависимых от алкоголя индивидуумов соответственно. С учетом того, что эпидемиологические исследования демонстрируют, что алкогольная зависимость имеет примерно 50-60% наследуемость, прогноз положительных исходов в отношении лекарственной терапии, по меньшей мере, частично зависимой от генетической предрасположенности, у некоторых алкоголиков является убедительным. Поэтому в недавних исследованиях попытались очертить генетические компоненты, связанные с алкогольной зависимостью. Эти полученные данные освещают роль, которую 5НТ играет при потреблении алкоголя, хотя испытания лекарственных средств с применением серотонергических средств столкнулись с проблемой разграничений респондеров от нереспондеров.
Восприимчивость к алкогольной зависимости является наследуемой, при этом степень варьирует от 0,52 до 0,64 (Кепб1ег, 2001). Несмотря на эту высокую степень наследуемости лишь один маркерный аллель (гены алкоголь-метаболизирующей альдегиддегидрогеназы) был непротиворечиво идентифицирован как ассоциированный с алкоголизмом (Кгап/1ег с соавт., 2002). Было показано, что среди различных нейротрансмиттерных систем, посредством которых алкоголь опосредует свои эффекты, серотонергическая система играет роль в предпочтении и потреблении алкоголя (1обпкоп, 2004). Синаптическая серотонинергическая нейротрансмиссия прерывается при обратном транспорте серотонина (5-НТ) в пресинаптические нейроны посредством транспортеров 5НТ (5-НТТ) (ТакепНеипо и Кибшск, 1980). Следовательно, основная часть функциональной способности серотонергической системы регулируется посредством 5-НТТ. Серьезное случайное употребление алкоголя связано с многочисленными психиатрическими и соматическими заболеваниями, являющимися причиной основного бремени для общественного здравоохранения (Сагдш1о, 2007). В нескольких исследованиях сообщалось о зависимости доза-ответ между степенью тяжелого употребления алкоголя и риском заболеваемости и смертности, связанных с алкоголем, среди тяжелых пьяниц (Маке1а и Мийопеп, 2007; Оакбпепб с соавт., 2007). Поэтому сокращение тяжелого употребления алкоголя используют в качестве показателя ответа на лечение при клинических испытаниях, нацеленных на лечение алкогольной зависимости.
В данной области техники имеет место давно назревшая необходимость в композициях и способах, применимых для диагностики, лечения и мониторинга алкогольных расстройств и подверженности алкогольным расстройствам.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к молекулярно-генетическим методикам, чтобы предопределить, какие субъекты с алкогольной зависимостью или наркотической зависимостью восприимчивы к конкретному лечению, и предопределить тех субъектов, для которых такое лечение может дать побочное явление.
Настоящее изобретение также относится к способам и анализам, подходящим для определения того, имеет ли субъект предрасположенность к развитию заболевания или расстройства, свя- 2 024450 занного с привыканием, определения, будет ли субъект восприимчивым к конкретным лечениям, и композициям и способам, подходящим для лечения субъекта, нуждающегося в лечении.
Настоящее изобретение также относится к композициям и способам, подходящим для лечения субъектов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием (или которые к ним предрасположены) на основании идентификации генетических маркеров, свидетельствующих о том, что субъект предрасположен к такому заболеванию или расстройству или предрасположен к восприимчивости на лечение такого.
Настоящее изобретение также относится к молекулярно-генетическим методикам и/или другим способам субтипирования групп по биологическим или психологическим критериям или переменным для определения тех субъектов, которые будут наилучшим образом отвечать на лечение заболевания или расстройства, связанного с привыканием.
Эти и другие аспекты, что станут очевидными, основаны на открытии, что молекулярногенетические методики можно применять, чтобы предопределить, какие субъекты с алкогольной зависимостью или наркотической зависимостью восприимчивы к конкретному лечению, и предопределить тех субъектов, для которых такое лечение может дать побочное явление. Ниже дополнительно подробно описаны различные аспекты настоящего изобретения.
Краткое описания графических материалов
На фиг. 1 приведены данные, показывающие Ьод порций алкоголя/день употребления алкоголя у гз1042173 8ΝΡ (т.е. ТТ по сравнению с ТС/СС) среди 278 алкоголиков, которые принимали либо ондансетрон, либо плацебо.
Примечание: средние числа значений порций алкоголя/день употребления алкоголя (ΌΌΌ), представленные посредством натурального 1од (Х+1) по оси Υ, являются следующими: 1=1,718; 1,5=3,482; 2=6,389; 2,5=11,182: Х - число порций алкоголя/день употребления алкоголя. Средние ΌΌΌ у пациентов, получавших ондансетрон (ΘΝΏ), представлены в заштрихованных столбиках, а средние ΌΌΌ у пациентов, получавших плацебо, представлены в пустых столбиках; синие и черные столбики представляют генотипы ТС/СС и ТТ соответственно. Числа субъектов в каждой гз1042173 генотипической группе являются следующими: ТС/СС плацебо-92, ТТплацебо-47, ТС/СС онд-94 и ТТонд-45.
На фиг. 2 показаны положения 2 8ΝΡ в гене 5НТ3Ь (верхняя панель), гз4938056 и гз17614942 и 2 8ΝΡ в гене 5НТ3а (нижняя панель), гз1150226 и гз1062613.
На фиг. 3 показано ΌΌΌ в генотипической группе гз4938056.
На фиг. 4 показано ΌΌΌ в генотипической группе гз17614942.
На фиг. 5 показан уровень удержания на препарате в зависимости от недели исследования в νΆ/ΝΙΌΛ исследовании №1025-топирамат для лечения метамфетаминовой зависимости.
На фиг. 6 показана процентная доля субъектов с отрицательной неделей употребления метамфетамина в течение 6-12 недель (все анализы на наличие наркотиков в моче в отношении метамфетамина отрицательны).
На фиг. 7 показана процентная доля субъектов с отрицательной неделей употребления метамфетамина в течение 6-12 недель только для пациентов, недолго употребляющих метамфетамин (<18 дней употребления), в исследовании νΆ/ΝΙΌΛ №1025-топирамат для лечения метамфетаминовой зависимости.
На фиг. 8 показана процентная доля субъектов с отрицательной неделей употребления метамфетамина в течение 6-12 недель только для пациентов, тяжело употребляющих метамфетамин (>18 дней употребления), в исследовании νΛ/ΝΙΌΛ №1025-топирамат для лечения метамфетаминовой зависимости.
На фиг. 9 показана неделя исследования; группа, подверженная лечению, и последний результат анализа мочи перед разбивкой с рандомизацией касательно процентной доли субъектов с отрицательной неделей употребления метамфетамина в течение 6-12 недель в исследовании νΆ/ΝΙΌΛ №1025-топирамат для лечения метамфетаминовой зависимости.
На фиг. 10 показана вероятность возраста начала употребления метамфетамина для каждого из трех 5'-НТТЬРК генотипов.
На фиг. 11А-С приведены данные, демонстрирующие, что ЬЬЛ+ носители проявляют эффект по ΡΗΌΌ, ΌΌΌ и ΡΌΆ и отвечают на лечение ондансетроном.
На фиг. 12 изображены данные касательно пациентов с менее 3 (1/месяц) днями тяжелого употребления алкоголя (умеренное употребление алкоголя) в течение 12 недель.
Подробное описание
Аббревиатуры, общие названия и сокращения.
5-НТ - серотонин,
5-НТ3 - подтип серотонинового рецептора, рецептор серотонина-3,
5-НТОЬ - 5-гидрокситриптофол,
5-НТТ - транспортер серотонина (также называемый как §ЕКТ, 5НТТ, НТТ и ОСЭ1).
5-НТТЬРК - полиморфный участок, связанный с транспортером серотонина,
- 3 024450
ΛΌΕ - эффект лишения алкоголя,
ΑΌΙ - диагностическое интервью в подростковом возрасте,
ΑδΡΌ - антисоциальное расстройство личности,
ΛυΌ - расстройство, связанное с употреблением алкоголя,
ВВСЕТ - кратковременное поведенческое лечение для повышения комплаентности,
ΒΕΌ - компульсивное переедание,
Η.ί.ά. - два раза в день,
Вмакс - максимальная плотность специфического связывания пароксетина,
ΒΡΕΝΏΑ - биопсихосоциальная оценка, отчет, эмпатический подход, потребности пациента, непросредственный совет и оценка,
СВ1 - комбинированное поведенческое вмешательство,
СВТ - когнитивно-поведенческая терапия способностей схватывать на лету, также называемая когнитивно-поведенческой терапией,
СЭТ - углевод-дефицитный трансферрин,
СЫР5 - интервьюирование детей в отношении психиатрического синдрома,
СМЭА - кортико-мезолимбический допамин,
ΌΑ - допамин,
ΌΌΌ - порций алкоголя/день употребления алкоголя,
ΌδΜ - руководство по диагностике и статистике психических расстройств,
ЕОА - алкоголик(и) с ранним началом,
С2651Т - сайт в предполагаемом сигнале полиаденилирования для традиционно применяемого 3' сайта полиаденилирования гена δΡ£'6Α4; также имеет справочный идентификационный номер Т81042173 на сайте СеиВаик Национального центра биотехнологической информации,
ГАМК - γ-аминомасляная кислота (также называемая γ-аминомасляная кислота и γаминомасляная кислота),
ССТ - γ-глютамилтрансфераза,
1СЭ - расстройство контроля побуждений,
ΙΡ - внутрибрюшинный,
К4 - константа сродства,
Кт - константа равновесия,
Ь - длинный,
ЬОА - алкоголик(и) с поздним началом,
МЕТ - терапия повышения мотивации, миРНК - микроРНК,
ММ - медицинская помощь,
ΝΑο - центр подкрепления, налтрексон - антагонист μ опиоидного рецептора, нкРНК - некодирующая РНК,
ΝΜΌΑ - Ν-метил-Э-ас парат,
ΝΟδ - без дополнительных уточнений, ондансетрон (Ζοίταη®) - антагонист серотонинового рецептора,
Р - крысы, предпочитающие алкоголь, δ - короткий, δΕΚΓ - транспортер серотонина (также называемый 5-НТТ) δΡί’6Α4 - ген транспортера 5-НТ человека. δΝΡ- однонуклеотидный полиморфизм, δδΚΙ - избирательный ингибитор повторного поглощения серотонина, топирамат (Торатах®) - антиконвульсивное средство,
ΤδΡ - двенадцатиэтапная терапия содействия (например, анонимные алкоголики),
V макс - максимальная скорость поглощения серотонина,
VΤΑ - вентральная область покрышки.
Определения.
В описании и формуле настоящего изобретения будет применяться следующая терминология в соответствии с нижеизложенными определениями. Если не указано иное, все технические и научные выражения, применяемые в данном документе, имеют те же значения, которые обычно понимает рядовой специалист в данной области, к которой относится настоящее изобретение. При практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно применять любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе. Как используется в данном документе, каждый из следующих выражений имеет значение, связанное с ним в данном разделе. Конкретные величины, перечисленные ниже для радикалов, заместителей и диа- 4 024450 пазонов, приведены лишь для иллюстрации; они не исключают другие заданные величины или другие величины заданных диапазонах для радикалов и заместителей.
Применяемые в данном документе формы единственного числа относятся к одному или нескольким, т.е. по меньшей мере к одному грамматическому объекту в единственном числе. Например, элемент означает один элемент или несколько элементов.
Выражение приблизительно, как используется в данном документе, означает примерно, в области ориентировочно или около. Если используют выражение приблизительно совместно с числовым диапазоном, это изменяет тот диапазон путем расширения границ выше и ниже приведенных числовых величин. В целом, выражение приблизительно используют в данном документе для изменения числовой величины выше или ниже установленной величины путем 20% отклонения.
Рядовой специалист в данной области поймет, что вызывающие привыкание расстройства, такие как относящиеся к алкоголю или наркотикам, означают, что субъект зависим, если конкретно не определено как таковое.
Выражение дополнительное терапевтически активное соединение в контексте настоящего изобретения относится к применению или введению соединения для дополнительного терапевтического применения, отличного от просто конкретного подвергаемого лечению расстройства. Такое соединение, например, может включать соединение, применяемое для лечения несвязанного заболевания или расстройства или заболевания или расстройства, которые могут не отвечать на первичное лечение заболевания или расстройства, связанного с привыканием, которое подвергают лечению. Заболевание и расстройства, подвергаемые лечению путем дополнительного терапевтически активного средства, включают, например, гипертензию и диабет.
Как используется в данном документе, выражение аэрозоль относится к суспензии в воздухе. В частности, аэрозоль относится к разбитию на частицы или распылению состава настоящего изобретения и его суспензии в воздухе.
Клетки или ткань являются пораженными заболеванием или расстройством, если клетки или ткань имеют измененный фенотип относительно тех же клеток или ткани у субъекта, не страдающего от заболевания, состояния или расстройства.
Как используется в данном документе, агонист является композицией предмета обсуждения, которая при введении млекопитающему, такому как человек, усиливает или расширяет биологическую активность, представляющую интерес. Такой эффект может быть прямым или опосредованным.
Выражение злоупотребитель алкоголем, как используется в данном документе, относится к субъекту, который соответствует критерию ΌδΜ IV касательно злоупотребления алкоголем (т.е. многократное употребление, несмотря на периодические неблагоприятные последствия), но не зависит от алкоголя.
Как используется в данном документе, аналог химического соединения представляет собой соединение, которое, например, имеет сходство с другим по структуре, но не обязательно является изомером (например, 5-фторурацил является аналогом тимина).
Антагонист представляет собой композицию предмета обсуждения, которая при введении млекопитающему, такому как человек, ингибирует или тормозит биологическую активность, связанную с уровнем или наличием эндогенного соединения у млекопитающего. Такой эффект может быть прямым или опосредованным.
Как используется в данном документе, выражение противоалкогольное средство относится к любому активному лекарственному средству, составу или способу, что проявляет активность для лечения или предупреждения одного или нескольких симптомов из привыкания к алкоголю, злоупотребления алкоголем, алкогольной интоксикации и/или алкогольного похмелья, включая лекарственные средства, составы и способы, которые значительно снижают, ограничивают или предупреждают потребление алкоголя млекопитающими субъектами.
Выражение подавление аппетита, как используется в данном документе, представляет собой снижение, уменьшение или, в случаях чрезмерного потребления пищи, ослабление аппетита. Такое подавление снижает потребность или желание пищи. Подавление аппетита при желании может привести в результате к потере веса или контролю веса.
Выражение среднее употребление алкоголя, как используется в данном документе, относится к среднему числу порций алкоголя, потребляемому в течение периода одной недели. Выражение среднее употребление алкоголя применяют в данном документе взаимозаменяемо с выражением средний уровень употребления алкоголя.
Биомаркер представляет собой конкретное биохимическое соединение в организме, которое обладает конкретным молекулярным признаком, что делает его пригодным для измерения прогресса заболевания или эффектов лечения или для измерения процесса, представляющего интерес.
Соединение, как используется в данном документе, относится к любому типу вещества или
- 5 024450 средства, которое обычно считают лекарственным средством или кандидатом для применения в качестве лекарственного средства, а также комбинациям и смесям вышеупомянутого.
Контрольный субъект представляет собой субъект, обладающий теми же характеристиками, что и тестовый субъект, как например, подобный тип зависимости и т. д. Контрольный субъект, например, можно исследовать в точно тот же или приблизительно тот же момент времени, когда подвергают лечению или исследованию тестовый субъект. Контрольный субъект также, например, можно исследовать в момент времени, удаленный от момента времени, когда исследуют тестовый субъект, и результаты исследования контрольного субъекта можно записать так, чтобы записанные результаты можно было сравнить с результатами, полученными при исследовании тестового субъекта.
Тестовый субъект представляет собой подвергаемый лечению субъект.
Как используется в данном документе, производное соединения относится к химическому соединению, которое можно получить из другого соединения подобной структуры за один или несколько этапов, как при замещении Н на алкил, ацил или аминогруппу.
Как используется в данном документе, выражение диагностика относится к обнаружению риска или склонности к связанному с привыканием заболеванию или расстройству. В любом способе диагностики существуют ложноположительные результаты и ложноотрицательные результаты. Любой способ диагностики не обеспечивает 100% точность.
Заболевание представляет собой состояние здоровья субъекта, при котором субъект не способен поддерживать гомеостаз и при котором, если заболевание не облегчать, то здоровье субъекта продолжает ухудшаться. Напротив, расстройство у субъекта представляет собой состояние здоровья, при котором субъект способен поддерживать гомеостаз, но при котором состояние здоровья субъекта является менее благоприятным, чем было бы при отсутствии расстройства. Однако, определения заболевания и расстройства, как описаны выше, не направлены на то, чтобы заменять определения и обычное употребление, относящиеся к конкретным заболеваниям или расстройствам, связанным с привыканием.
Заболевание, состояние или расстройство является облегченным, если снижается тяжесть симптома заболевания или расстройства, частота, с которой такой симптом испытывается пациентом, или и то, и другое.
Как используется в данном документе, эффективное количество означает количество, достаточное для получения выбранного эффекта, такого как облегчение симптомов заболевания или расстройства. В контексте введения двух или более соединений количество каждого соединения при введении в комбинации с другим соединением(ями) может отличаться от того, когда такое соединение вводят отдельно. Выражение более эффективный означает, что выбранный эффект облегчают до большей степени посредством одного лечения по сравнению со вторым лечением, с которым его сравнивают.
Выражение эликсир, как используется в данном документе, в целом относится к прозрачной, подслащенной содержащей спирт обычно водно-спиртовой жидкости, включающей ароматизирующие вещества и иногда активные медицинские средства.
Выражение чрезмерно пьющий, как используется в данном документе, относится к мужчинам, которые выпивают более 21 алкогольной единицы за неделю, и к женщинам, которые выпивают более 14 алкогольных единиц за неделю. Одна стандартная порция алкоголя составляет 0,5 унции абсолютного спирта, эквивалентной 10 унциям пива, 4 унциям вина или 1 унции спиртного напитка с крепостью 100. Такие индивидуумы не зависимы от алкоголя, но могут соответствовать или не соответствовать критерию ΌδΜ IV касательно злоупотребления алкоголем.
Как используется в данном документе, функциональная молекула представляет собой молекулу в форме, в которой она проявляет свойство или активность, по которым ее характеризуют. Функциональный фермент, например, представляет собой фермент, который проявляет характерную каталитическую активность, по которой фермент характеризуют.
Выражение тяжело пьющий, как используется в данном документе, относится к мужчинам, которые выпивают более 14 алкогольных единиц за неделю, и к женщинам, которые потребляют более 7 алкогольных единиц за неделю. Одна стандартная порция алкоголя составляет 0,5 унции абсолютного спирта, эквивалентной 10 унциям пива, 4 унциям вина или 1 унции спиртного напитка с крепостью 100. Такие личности не зависимы от алкоголя, но могут соответствовать или не соответствовать критерию ΌδΜ IV касательно злоупотребления алкоголем.
Выражение тяжелое употребление алкоголя, как используется в отношении зависимой от алкоголя популяции примера 1, относится к употреблению алкоголя, по меньшей мере, приблизительно 21 стандартной порции спиртного/неделю для женщин и по меньшей мере 30 порций алкоголя/неделю для мужчин в течение 90 дней до зачисления в исследовании и полностью описано там.
День тяжелого употребления алкоголя, как используется в данном документе, относится к потреблению мужчиной или женщиной приблизительно более пяти или четырех стандартных
- 6 024450 порций алкоголя за день употребления алкоголя соответственно.
Выражение тяжелое употребление наркотиков, как используется в данном документе, относится к употреблению любого наркотика, которым злоупотребляют, включая, но без ограничения, кокаин, метамфетамин, другие стимуляторы, фенциклидин, другие галлюциногены, марихуану, седативные средства, транквилизаторы, снотворные средства, опиаты с интервалами или в количествах свыше нормы. Интервалы употребления включают интервалы, такие как по меньшей мере один раз в месяц, по меньшей мере один раз в неделю и по меньшей мере один раз в день. Тяжелое употребление наркотиков определяют как тестирование положительное касательно употребления такого наркотика по меньшей мере при 2 событиях в любую заданную неделю по меньшей мере с 2 днями между событиями тестирования.
Как используется в данном документе, выражение ингалятор относится к устройствам как для назального, так и ингаляционного введения лекарственного средства, например, в растворе, порошка и т.п. Например, выражение ингалятор предназначен, чтобы охватить ингалятор, работающий на основе газа-вытеснителя, такой как применяют для введения антигистамина при острых приступах астмы, и пластиковые аэрозольные баллончики, такие как применяют для введения противоотечных средств.
Выражение ингибировать комплекс, как используется в данном документе, относится к ингибированию образования комплекса или взаимодействия двух или более белков, а также к ингибированию функции или активности комплекса. Выражение также охватывает разрушение образованного комплекса. Однако, выражение не подразумевает, что все до одной из этих функций должны быть ингибированы одновременно.
Как используется в данном документе, обучающий материал включает публикацию, запись, диаграмму или любое другое средство выражения, которое можно применять, чтобы сообщить о применимости соединения настоящего изобретения в наборе для обеспечения облегчения различных заболеваний или расстройств, перечисленных в данном документе. Необязательно, или альтернативно, обучающий материал может описывать один или несколько способов облегчения заболеваний или расстройств у субъекта. Обучающий материал набора настоящего изобретения, например, может быть приложен в емкость, которая содержит установленное соединение настоящего изобретение, или может поставляться вместе с емкостью, которая содержит установленное соединение. Альтернативно, обучающий материал может поставляться отдельно от емкости с намерением, чтобы обучающий материал и соединение совместно применялись получателем.
Интенсивность употребления алкоголя относится к числу порций алкоголя, которое можно оценить с помощью величин, таких как порций алкоголя/день, порций алкоголя/день употребления алкоголя и т. д. Следовательно, большая интенсивность употребления алкоголя означает больше порций алкоголя/день или порций алкоголя/день употребления алкоголя и т. д.
Как используется в данном документе, лиганд представляет собой соединение, которое специфически связывается с целевым соединением или молекулой. Лиганд специфически связывается с или является специфически реакционноспособным с соединением, если лиганд функционирует в реакции связывания, что является определяющим наличия соединение в образце с гетерогенными соединениями.
Рецептор представляет собой соединение или молекулу, которая специфически связывается с лигандом.
Выражение измерение уровня экспрессии или определение уровня экспрессии, как используется в данном документе, относится к любому измерению или анализу, который можно использовать для установления взаимосвязи результатов анализа с уровнем экспрессии гена или белка, представляющего интерес. Такие анализы включают измерение уровня мРНК, уровней белков и т. д. и их можно осуществлять путем таких анализов, как анализы нозерн-блот и вестернблот, анализы связывания, иммуноблоты и т. д. Уровень экспрессии может включать скорости экспрессии и может быть измерен с точки зрения фактического количества мРНК или присутствующего белка.
Выражение назальное введение во всех его грамматических формах относится к введению по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения через слизистую оболочку носа в кровоток для системной доставки по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения. Преимущества назального введения для доставки заключаются в том, что оно не требует инъекции с применением шприца и иголки, это исключает некроз, который может сопровождать внутримышечное введение лекарственных средств, и трансмукозальное введение лекарственного средства является весьма управляемым для самостоятельного введения.
Ожирением обычно называют состояние повышенного веса тела из-за избыточного жира. Лекарственные средства для лечения ожирения обычно делятся на три группы: (1) те, которые уменьшают потребление пищи, такие как лекарственные средства, которые затрагивают моноаминовые рецепторы, такие как норадренергические рецепторы, серотониновые рецепторы, допаминовые рецепторы и гистиминовые рецепторы; (2) те, которые повышают метаболизм; и (3) те, ко- 7 024450 торые повышают термогенез или уменьшают всасывание жира путем ингибирования панкреатической липазы (Вгау, 2000, Νπίήίίοη, 16:953-960 и ЬеопНагб! е! а1., 1999, Еиг. 1. Ыи1г., 38:1-13). Ожирение определяли с точки зрения индекса массы тела (ВМ1). ВМ1 рассчитывают как вес (кг)/[рост (м)]2 согласно рекомендациям Центров США по контролю и профилактике заболеваний (СЭС) и Всемирной организации здравоохранения (ЛУНО). РНу81са1 81а1и8: ТНе ике апб 1п1егрге1аНоп о£ аШНгорошеНу. Оепеуа, 5>\\й/ег1апб: \Уог1б НеаНН Огдаш/аОоп 1995. \УНО ТесНшса1 Керой 8епеЦ. для взрослых старше 20 лет ВМ1 попадает в одну из этих категорий: ниже 18,5 считают пониженной массой, 18,5-24,9 считают нормальной, 25,0-29,9 считают избыточной массой и 30,0 и выше считают ожирением.
Выражение за применение, как используется в данном документе, относится к введению лекарственного средства или соединения субъекту.
Как используется в данном документе, выражение фармацевтически приемлемый носитель включает любой из стандартных фармацевтических носителей, таких как фосфатно-буферный солевой раствор, вода, эмульсии, такие как эмульсия масло/вода или вода/масло, и различные типы смачивающих средств. Выражение также охватывает любое из средств, одобренных регуляторным органом федерального правительства США или перечисленных в фармакопее США для применения на животных, включая людей.
Как используется в данном документе, выражение физиологически приемлемый сложный эфир или соль означает сложноэфирную или солевую форму активного ингредиента, которая совместима с любыми другими ингредиентами фармацевтической композиции и которая не является вредной для субъекта, которому нужно ввести композицию.
Предрасположенность к заболеванию или расстройству, связанному с привыканием, относится к ситуациям, в которых субъект имеет повышенный шанс к злоупотреблению веществом, таким как алкоголь или наркотик, или к тому, чтобы попасть в зависимость от алкоголя или наркотика, или к другим заболеваниям или расстройствам, связанным с привыканием.
Выражение предупреждать, как используется в данном документе, означает не дать чемуто произойти или принять предупредительные меры против того, чтобы не произошло нечто вероятное или возможное. В контексте медицины предупреждение в целом относится к мерам, принятым для снижения вероятности получения заболевания или состояния.
Выражение проблемный пьющий, как используется в данном документе, охватывает индивидуумов, которые чрезмерно употребляют алкоголь и которые сообщают, что потребление ими алкоголя является причиной их проблем. Такие проблемы включают, например, управление автомобилем в состоянии опьянения, проблемы на работе, вызванные чрезмерным употреблением алкоголя, и проблемы в отношениях, вызванные чрезмерным употреблением алкоголя субъектом.
Выражение план по психосоциальному лечению, как используется в данном документе, относится к применению различных типов консультирования и методик управления, применяемых для дополнения комбинированного фармакотерапевтического лечения заболеваний и расстройств, связанных с привыканием и алкоголем.
Уменьшать - смотри ингибировать.
Выражение уменьшение употребления алкоголя, как используется в данном документе, относится к сокращению употребления алкоголя согласно одной или нескольким из мер употребления алкоголя, таким как тяжелое употребление алкоголя, число порций алкоголя/день, число порций алкоголя/день употребления алкоголя и т. д.
Выражение регулировать относится либо к стимулированию, либо к ингибированию представляющей интерес функции или активности.
Образец, как используется в данном документе, относится к биологическому образцу от субъекта, включая, но без ограничения, образцы нормальной ткани, образцы пораженной ткани, биопсии, кровь, слюну, кал, семенную жидкость, слезы и мочу. Образцом также может быть любой другой источник материала, полученный от субъекта, который содержит представляющие интерес клетки, ткани или жидкость, как объяснено в контексте формулы изобретения, и типа анализа, который необходимо провести с применением данного образца.
Под малыми интерферирующими РНК (миРНК) понимают, в том числе выделенную молекулу дцРНК, включающую как смысловую, так и антисмысловую нить. В одном аспекте она составляет более 10 нуклеотидов в длину. миРНК также относятся к отдельному транскрипту, который имеет как смысловую, так и комплементарную антисмысловую последовательности с целевого гена, например шпильке. миРНК дополнительно включает любую форму дцРНК (протеолитически расщепленные продукты больших дцРНК, частично очищенная РНК, по сути чистая РНК, синтетическая РНК, рекомбинантно полученная РНК), а также измененную РНК, которая отличается от встречающейся в природе РНК добавлением, делецией, заменой и/или изменением одного или нескольких нуклеотидов.
Под выражением специфично связывает, как используется в данном документе, понимают молекулу, которая распознает и связывает специфичную молекулу, но практически не распознает
- 8 024450 или связывает другие молекулы в образце, или он означает связывание двух или более молекул, как и в части клеточного регуляторного процесса, где молекулы практически не распознают или не связывают другие молекулы в образце.
Выражение стандарт, как используется в данном документе, относится к чему-либо, применяемому для сравнения. Например, им может быть известное стандартное средство или соединение, которое вводят или добавляют и применяют для сравнения результатов при добавлении тестового соединения, или им может быть стандартный параметр или функция, которую измеряют для получения контрольной величины при измерении влияния средства или соединения на параметр или функцию. Стандарт также может относиться к внутреннему стандарту, такому как средство или соединение, которое добавляют в известных количествах к образцу и которое является применимым при определении таких вещей, как степени очистки или извлечения, когда образец обрабатывают или подвергают процедурам очистки или выделения перед измерением представляющего интерес маркера. Внутренние стандарты часто представляют собой очищенный представляющий интерес маркер, который был помечен, например, с радиоактивным изотопом, делая возможным отличить его от эндогенного маркера.
Выражение одна стандартная порция алкоголя, как используется в данном документе, составляет 0,5 унции абсолютного спирта, эквивалентной 10 унциям пива, 4 унциям вина или 1 унции спиртного напитка с крепостью 100.
Субъект диагностики или лечения представляет собой млекопитающее, в том числе человека.
Выражение субъект имеет предрасположенность к раннему началу алкоголизма, как используется в данном документе, относится к субъекту, который обладает или характеризуется предрасположенностью к раннему началу алкоголизма.
Выражение симптом, как используется в данном документе, относится к любому болезненному явлению или отклонению от нормы в структуре, функции или чувствительности, испытываемому пациентом и свидетельствующему о заболевании. Напротив, признак болезни является объективным доказательством заболевания. Например, кровотечение из носа является признаком болезни. Это очевидно для пациента, доктора, медицинской сестры и других наблюдателей.
Как используется в данном документе, выражение лечение может включать профилактику конкретного заболевания, расстройства или состояния или облегчение симптомов, связанных с конкретным заболеванием, расстройством или состоянием, и/или предупреждение или устранение симптомов. Профилактическое лечение представляет собой лечение, применяемое к субъекту, который не проявляет признаков заболевания или проявляет только ранние признаки заболевания, с целью снижения риска развития патологии, связанной с заболеванием. Лечение в данном документе применяют взаимозаменяемо с лечением.
Терапевтическое лечение представляет собой лечение, применяемое к субъекту, который проявляет признаки патологии, с целью уменьшения или устранения этих признаков.
Терапевтически эффективное количество соединения представляет собой такое количество соединения, которое является достаточным для обеспечения благоприятного эффекта на субъект, которому вводят соединение.
Выражение фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений настоящего изобретения и которые не являются биологически нежелательными или каким-либо другим образом. Во многих случаях соединения настоящего изобретения способны образовать кислые и/или основные соли посредством наличия аминогрупп, и/или карбоксильных групп, или подобных им групп.
Варианты осуществления
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ идентификации пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, с благоприятным прогнозом касательно фармакологического лечения, включая идентификацию генетических паттернов, благоприятных для ответа на лечение.
Другой аспект обеспечивает способ идентификации пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, с благоприятным прогнозом касательно фармакологического лечения (пациент может быть подвергнут лечению/может положительно отвечать на лечение), который включает а) получение генетических паттернов (генетических вариаций) из двух или более генетических участков (например, генетических участков в генах, которые обуславливают функцию серотонина, включая гены, которые ассоциированы с изменениями в функции транспортера серотонина и экспрессии) пациентов, где генетические паттерны предопределяют заболевания или расстройства, связанные с привыканием; Ь) стандартизацию при помощи процессора (такого как СРи (центральный процессор)/процессор в компьютере) генетических паттернов для каждого из генетических участков, где стандартизация включает картирование возможного диапазона генетических паттернов к диапазону условных вероятностей, изменяющихся от приблизительно 0 до приблизительно 1; и с) действие при помощи процессора на стандартизированные генети- 9 024450 ческие паттерны с применением вычислительной процедуры для превращения стандартизированных генетических паттернов в составной результат, который имеет диагностическую ошибку или ошибку предопределения для идентификации пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, с благоприятным прогнозом касательно фармакологического лечения ниже, чем любой из конкретных генетических участков по отдельности.
Полиморфизмы, идентифицированные в данном документе, также включают экспрессию их родственных микроРНК, мРНК, нкРНК или белков, уровни, или состояния функции, или другие биохимические продукты или химические ассоциации, которые могут служить в качестве биомаркеров.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства, связанного с привыканием, который включает: введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3, где ген §ЬС6А4 транспортера серотонина у пациента, как известно, обладает (a) 3 или меньше из генотипов, выбранных из (группы (а)):
ΐ. Ь8 или δδ генотипа полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;
ΐΐ. ТС или ОС генотипа однонуклеотидного полиморфизма (δΝΡ) гк1042173; ίίί. ОС генотипа δΝΡ гк1176713; ίν. АА генотипа δΝΡ гк1176719 и ν. ОС генотипа δΝΡ гк1672717;
(b) 3 или больше из генотипов, выбранных из (группы (Ь)):
ί. ЬЬ генотипа полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;
ίί. АС или ОС генотипа δΝΡ гк1176719;
ίίί. СС или АС генотипа δΝΡ гк1672717 (НТК3В) и ίν. АА генотипа δΝΡ гк2276307 (НТК3В);
(c) 3 или больше из генотипов, выбранных из (группы (с)):
ί. ЬЬ генотипа полиморфного участка 5-НТТ^ΡК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;
ίί. ТТ генотипа гк1042173 (δΕΚΓ); ίίί. СТ или СС генотипа гк10160548 (НТК3А); ίν. СА или СС генотипа гк1176746 (НТК3В) и ν. СС генотипа гк12270070 (НТК3В), (б) генотипом, выбранным из (группы (б)): ί. АС генотипа гк1150226;
ίί. АС генотипа гк1150226 и АС генотипа гк17614942;
ίίί. АС генотипа гк1150226, ЬЬ генотипа 5-НТТ^ΡК и ТТ генотипа гк1042173;
ίν. АС генотипа гк1150226, АС генотипа гк17614942, ЬЬ генотипа 5-НТТ^ΡК и ТТ генотипа
ГК1042173;
ν. АС генотипа гк17614942 или νί. АС генотипа гк17614942, ЬЬ генотипа 5-НТТ^ΡК и ТТ генотипа гк1042173;
(е) АА генотипом гк1176719;
(ί) СС генотипом гк1176713;
(д) АС генотипом гк17614942 и ЬЬ генотипом 5-НТТ^ΡК;
(П) АС генотипом гк1150226 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. АС генотипа гк17614942 и ίί. ЬЬ генотипа 5-НТТ^ΡК;
(ί) АА генотипом гк1176719 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. АС генотипа гк17614942; ίί. ЬЬ генотипа 5-НТТ^ΡК и ίίί. ТТ генотипа гк1042173;
(ί) АС генотипом гк17614942 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. АА генотипа гк1176719; ίί. ЬЬ генотипа 5-НТТ^ΡК и ίίί. ТТ генотипа гк1042173;
(k) СС генотипом гк1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. ЬЬ генотипа 5-НТТ^ΡК и ίί. ТТ генотипа гк1042173;
(l) СС генотипом гк1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. АС генотипа гк17614942 и ίί. ЬЬ генотипа 5-НТТ^ΡК;
(т) СС генотипом гк1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из
- 10 024450
ί. АС генотипа Г817614942 и ίί. ТТ генотипа Г81042173;
(η) ОС генотипом Г81176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. АС генотипа Г81150226 и ίί. ТТ генотипа Г81042173;
(o) ТТ генотипом Г83758987 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (ί)-(ίν)
ί. ТТ генотипа Г81042173;
ίί. АА генотипа Г82276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК; ίίί. ТТ генотипа Г81042173 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК или ίν. ТТ генотипа Г81042173, АА генотипа Г82276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК; или (p) ТС генотипом Г83758987 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (ί)-(ίν)
ί. ТТ генотипа Г81042173;
ίί. АА генотипа Г82276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК;
ίίί. ТТ генотипа Г81042173 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК или ίν. ТТ генотипа Г81042173, АА генотипа Г82276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК.
В другом аспекте пациент, как известно, обладает 2 или меньше генотипами (ί)-(ν) из группы (а).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает 1 или 0 генотипами (ί)-(ν) из группы (а).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает 0 генотипами (ί)-(ν) из группы (а).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере тремя из генотипов (ί)(ίν) из группы (Ь).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает всеми 4 генотипами (ί)-(ίν) из группы (Ь).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере тремя из генотипов (ί)-(ν) из группы (с).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает 4 или 5 генотипами (ί)-(ν) из группы (с).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает 4 генотипами (ί)-(ν) из группы (с).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает всеми 5 генотипами (ί)-(ν) из группы (с).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом из группы (ά).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ί) из группы (ά)
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ίί) из группы (ά).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ίίί) из группы (ά).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ίν) из группы (ά).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ν) из группы (ά).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (νί) из группы (ά).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом группы (е).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом группы (ί).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом группы (д).
В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (Ь).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ί) из группы (Ь).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ίί) из группы (Ь).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипами (ί)-(ίί) из группы (Ь).
В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (ί).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере двумя из генотипов (ί)(ίίί) из группы (ί).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает всеми тремя генотипами (ί)-(ίίί) из группы (ί).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ί) из группы (ί).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ίί) из группы (ί).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ίίί) из группы (ί).
В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (]).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере двумя из генотипов (ί)(ίίί) из группы (]).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает всеми тремя генотипами (ί)-(ίίί) из группы (ί).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ί) из группы (]).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ίί) из группы (]).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ίίί) из группы (]).
В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (к).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ί) из группы (к).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ίί) из группы (к).
- 11 024450
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипами (ί)-(ίί) из группы (к).
В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (1).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ί) из группы (1).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ίί) из группы (1).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипами (ί)-(ίί) из группы (1)
В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (т).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ί) из группы (т).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ίί) из группы (т).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипами (ί)-(ίί) из группы (т).
В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (п).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ί) из группы (п).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипом (ίί) из группы (п).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает генотипами (ί)-(ίί) из группы (п).
Способ по п.1 формулы изобретения, где пациент, как известно, соответствует генотипу группы (о).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере двумя из генотипов (ί)(ίν) из группы (о).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере тремя из генотипов (ί)(ίν) из группы (о).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает всеми четырьмя генотипами (ί)-(ίν) из группы (о).
В другом аспекте пациент, как известно, соответствует генотипу группы (р).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере двумя из генотипов (ί)(ίν) из группы (р).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает по меньшей мере тремя из генотипов (ί)(ίν) из группы (р).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает всеми четырьмя генотипами (ί)-(ίν) из группы (р).
В другом аспекте пациент, как известно, обладает ЬЬ и ТТ генотипами, и/или АС генотипом Г81150226, и/или АС генотипом Г817614942.
В другом аспекте пациент, как известно, обладает ЬЬ и ТТ генотипами, и/или АС генотипом Т81150226, и/или АС генотипом Т817614942, но не СС генотипом Т81150226.
В другом аспекте пациент, как известно, обладает ЬЬ и ТТ генотипами, и/или АС генотипом Г81150226, и/или АС генотипом Г817614942, но не ТС генотипом Г81042173.
В другом аспекте пациент, как известно, обладает ЬЬ и ТТ генотипами, и/или АС генотипом Г81150226, и/или АС генотипом Г817614942, но не СС генотипом Г81150226 или ТС генотипом Г81042173.
В другом аспекте пациент, как известно, обладает ЬЬ и ТТ генотипами, и/или А+ генотипом Г81150226, и/или АС генотипом Г817614942.
В другом аспекте пациент, как известно, обладает ЬЬ и ТТ генотипами, и/или А+ генотипом Г81150226, и/или АС генотипом Г817614942, но не СС генотипом Г81150226.
В другом аспекте пациент, как известно, обладает ЬЬ и ТТ генотипами, и/или А+ генотипом Г81150226, и/или АС генотипом Г817614942, но не ТС генотипом Г81042173.
В другом аспекте пациент, как известно, обладает ЬЬ и ТТ генотипами, и/или А+ генотипом Г81150226, и/или АС генотипом Г817614942, но не СС генотипом Г81150226 или ТС генотипом Г81042173.
В другом аспекте пациент, как известно, обладает ЬЬ и ТТ генотипами и/или АС генотипом Г817614942.
В другом аспекте пациент, как известно, обладает ЬЬ и ТТ генотипами и/или АС генотипом Г81150226 и АС генотипом Г817614942.
В другом аспекте пациент, как известно, обладает АС генотипом Г81150226 и/или АС генотипом Г817614942.
Примеры антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3 включают ондансетрон, трописетрон, гранисетрон, палоносетрон, доласетрон и метоклопромид.
В другом аспекте антагонистом серотонинового рецептора 5-НТ3 является ондансетрон.
Примеры дозировки антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3 (например, ондансетрона) включают: (а) приблизительно 0,1-1000 мкг/кг за применение; (Ь) приблизительно 1 мкг/кг; (с) приблизительно 2 мкг/кг; (ά) приблизительно 3 мкг/кг; (е) приблизительно 4 мкг/кг; (ί) приблизительно 5 мкг/кг; (д) приблизительно 6 мкг/кг; (й) приблизительно 7 мкг/кг; (ί) приблизительно 8 мкг/кг; (]) приблизительно 9 мкг/кг; (к) приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16, приблизительно 17, приблизительно 18, приблизительно 19, приблизительно 20, приблизительно 21, при- 12 024450 близительно 22, приблизительно 23, приблизительно 24, приблизительно 25, приблизительно 26, приблизительно 27, приблизительно 28, приблизительно 29, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 55, приблизительно 60, приблизительно 65, приблизительно 70, приблизительно 75, приблизительно 80, приблизительно 90, до приблизительно 100 мкг/кг; и (1) приблизительно 100, приблизительно 200, приблизительно 300, приблизительно 400, приблизительно 500, приблизительно 600, приблизительно 700, приблизительно 800, приблизительно 900, до приблизительно 1000 мкг/кг.
Примеры периодичности введения включают введение: (а) один раз в день, (Ь) два раза в день, (с) один раз в неделю, (й) два раза в неделю, (е) один раз в месяц, (ί) два раза в месяц, (д) один раз в 3 месяца и (Н) один раз в 6 месяцев.
В другом аспекте заболевание или расстройство, связанное с привыканием, выбирают из группы, состоящей из заболеваний и расстройств, связанных с алкоголем, заболеваний и расстройств, связанных с ожирением, расстройств пищевого поведения, расстройств контроля над побуждениями, расстройств, связанных с никотином, расстройств, связанных с амфетамином, расстройств, связанных с метамфетамином, расстройств, связанных с каннабисом, расстройств, связанных с кокаином, расстройств от применения галлюциногенов, расстройств, связанных с ингаляционными наркотиками, расстройств, связанных с зависимостью или злоупотреблением бензодиазепина, расстройств, связанных с опиоидами, азартных игр, сексуальных расстройств, расстройств, связанных с использованием компьютера, и расстройств, связанных с использованием электроники.
В другом аспекте заболевание или расстройство, связанное с привыканием, представляет собой заболевание или расстройство, связанное с употреблением алкоголя.
В другом аспекте заболевание или расстройство, связанное с алкоголем, выбирают из группы, состоящей из раннего начала алкоголизма, позднего начала алкоголизма, алкогольиндуцированного психотического расстройства с бредом, злоупотребления алкоголем, тяжелого употребления алкоголя, чрезмерного употребления алкоголя, проблемного употребления алкоголя, алкогольной интоксикации, алкогольного похмелья, делирия при алкогольной интоксикации, делирия при алкогольном похмелье, алкоголь-индуцированного сохраняющегося слабоумия, алкоголь-индуцированного сохраняющегося амнестического расстройства, алкогольной зависимости, алкоголь-индуцированного психотического расстройства с галлюцинациями, алкогольиндуцированного расстройства настроения, алкоголь-индуцированного или ассоциированного биполярного расстройства, алкоголь-индуцированного или ассоциированного посттравматического стрессового расстройства, алкоголь-индуцированного тревожного расстройства, алкогольиндуцированной сексуальной дисфункции, алкоголь-индуцированного расстройства сна, алкоголь-индуцированного или ассоциированного расстройства, связанного с азартными играми, алкоголь-индуцированного или ассоциированного сексуального расстройства, расстройства, связанного с алкоголем, без дополнительных уточнений, алкогольной интоксикации и алкогольного похмелья.
В другом аспекте заболевание или расстройство, связанное с алкоголем, представляет собой раннее начало алкоголизма. В другом аспекте заболевание или расстройство, связанное с алкоголем, представляет собой позднее начало алкоголизма.
В другом аспекте ответ на лечение включает уменьшение употребления алкоголя. Примеры уменьшения употребления алкоголя включают, но без ограничения, уменьшение (а) тяжелого употребления алкоголя, (Ь) чрезмерного употребления алкоголя, (с) порций алкоголя/день, (й) процента субъектов, не пьющих запоем, (е) порций алкоголя/день употребления алкоголя, (ί) процента субъектов без тяжелого употребления алкоголя и (д) процента субъектов, которые воздерживаются.
В другом аспекте способ уменьшает количество потребляемого алкоголя по сравнению с количеством потребляемого алкоголя до указанного лечения или по сравнению с контрольным субъектом, не получающим указанное лечение. В другом аспекте потребление алкоголя включает тяжелое употребление алкоголя или чрезмерное употребление алкоголя.
В другом аспекте способ смягчает физические или психологические последствия, связанные с потреблением алкоголя по сравнению с контрольным субъектом, не получающим указанное лечение.
В другом аспекте способ повышает степень воздержания указанного субъекта по сравнению с контрольным субъектом, не получающим указанное лечение.
В другом аспекте способ уменьшает средний уровень потребления алкоголя по сравнению с уровнем до указанного лечения или по сравнению с контрольным субъектом, не получающим указанное лечение.
В другом аспекте способ снижает потребление алкоголя и повышает воздержание по сравнению с потреблением алкоголя и воздержанием до указанного лечения или по сравнению с контрольным субъектом, не получающим указанное лечение.
- 13 024450
В другом аспекте субъекта подвергают плану по психосоциальному лечению.
В другом аспекте программу по психосоциальному лечению выбирают из группы, состоящей из кратковременного поведенческого лечения для повышения комплаентности; когнитивноповеденческой терапии способностей схватывать на лету; терапии повышения мотивации; двенадцатиэтапной терапии по адаптации; комбинированной поведенческой психотерапии; медицинской помощи; психоанализа; психодинамического лечения; биопсихосоциальной оценки, отчета, эмпатического подхода, потребности пациента, непосредственного совета и оценки и обучения или лечения через компьютер.
В другом аспекте субъекта дополнительно подвергают гипнозу или иглоукалыванию.
В другом аспекте вводят эффективные количества по меньшей мере двух антагонистов.
В другом аспекте вводят эффективные количества по меньшей мере трех антагонистов.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ отбора пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, которые будут восприимчивы к лечению при помощи антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3, который включает определение того, обладает ли ген транспортера серотонина 8ЬС6А4 у пациента:
(a) 3 или меньше из генотипов, которые выбраны из (группы (а)):
ΐ. Ь8 или 88 генотипа полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;
и. ТО или 00 генотипа однонуклеотидного полиморфизма (8ΝΡ) Г81042173; ίίί. 00 генотипа 8ΝΡ г§1176713; ίν. АА генотипа 8ΝΡ г§1176719 и ν. 00 генотипа 8ΝΡ Г81672717;
(b) 3 или более из генотипов, выбранных из (группы (Ь)):
ν. ЬЬ полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;
νί. А0 или 0 0 генотипа 8ΝΡ г§1176719;
νίί. 00 или А0 генотипа 8ΝΡ г§1672717 (НТК3В) и νίίί. АА генотипа 8ΝΡ Г82276307 (НТК3В);
(c) 3 или больше из генотипов, выбранных из (группы (с)):
ΐ. ЬЬ генотипа полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;
ίί. ТТ генотипа Г81042173 (8ЕКТ); ίίί. 0Т или 00 генотипа г§10160548 (НТК3А); ίν. 0А или 00 генотипа г§1176746 (НТК3В) и ν. 00 генотипа г§12270070 (НТК3В).
(б) генотипом, выбранным из (группы (б)): ΐ. А0 генотипа г§1150226;
ίί. А0 генотипа Г81150226 и АС генотипа г§17614942;
ίίί. А0 генотипа г§1150226, ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК и ТТ генотипа г§1042173;
ίν. А0 генотипа г§1150226, АС генотипа г§17614942, ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК и ТТ генотипа
Г51042173;
ν. АС генотипа г§17614942 или νί. АС генотипа г§17614942, ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК и ТТ генотипа г§1042173;
(е) АА генотипом г§1176719;
(ί) 00 генотипом г§1176713;
(д) АС генотипом г§17614942 и ЬЬ генотипом 5-НТТЬРК;
(H) А0 генотипом г§1150226 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ίίί. АС генотипа г§17614942 и ίν. ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК;
(ί) АА генотипом г§1176719 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ίν. АС генотипа г§17614942; ν. ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК и νί. ТТ генотипа г§1042173;
(ί) АС генотипом г§17614942 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ίν. АА генотипа г§1176719; ν. ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК и νί. ТТ генотипа г§1042173;
(к) 00 генотипом г§1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ίίί. ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК и ίν. ТТ генотипа г§1042173;
(I) 00 генотипом г§1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ίίί. АС генотипа г§17614942 и
- 14 024450 ίν. ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК;
(т) 00 генотипом Г81176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ίίί. АС генотипа т§17614942 и ίν. ТТ генотипа т§1042173;
(п) 00 генотипом Г81176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ίίί. АО генотипа г§1150226 и ίν. ТТ генотипа г§1042173;
(о) ТТ генотипом г§3758987 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (ί)-(ίν);
ν. ТТ генотипа г§1042173;
νί. АА генотипа г§2276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК; νίί. ТТ генотипа г§1042173 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК или νίίί. ТТ генотипа г§1042173, АА генотипа г§2276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК; или (р) ТС генотипом г§3758987 и меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (ί)-(ίν);
ν. ТТ генотипа г§1042173;
νί. АА генотипа г§2276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК;
νίί. ТТ генотипа г§1042173 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК или νίίί. ТТ генотипа г§1042173, АА генотипа г§2276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК.
В другом аспекте способ отбора дополнительно включает введение антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3 пациенту, если пациент соответствует одному из (а)-(р) критериев.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения пациента с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, который включает:
a. определение того, соответствует ли пациент, в гене транспортера серотонина §ЬС6А4 у пациента, одному из (а)-(р) критериев; и
b. введение антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3 пациенту, если пациент соответствует одному из (Ι)-(ΐν) критериев.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ прогнозирования ответа на лечение заболевания или расстройства, связанного с привыканием, у субъекта который включает определение того, соответствует ли пациент в гене транспортера серотонина §ЬС6А4 у пациента одному из (а)-(р) критериев.
В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества второго терапевтического средства (например, топирамата и/или налтрексона). Настоящее изобретение, кроме того, охватывает применение дополнительных лечений и терапии, таких как схемы психосоциального лечения, гипноз и иглоукалывание.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для лечения заболевания или расстройства, связанного с привыканием, с применением фармацевтических композиций, включающих эффективное количество ондансетрона, топирамата и/или налтрексона.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства, связанного с привыканием, который включает: введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3, где пациент в гене транспортера серотонина §ЬС6А4 у пациента, как известно, обладает ТО генотипом однонуклеотидного полиморфизма Г810421173. В другом аспекте пациент, как известно, дополнительно обладает ЬЬ генотипом полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина 8ЬС6А4.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ прогнозирования ответа на лечение заболевания или расстройства, связанного с привыканием, у пациента, который включает определение того, обладает ли пациент Т0 генотипом однонуклеотидного полиморфизма Г81042173 гена транспортера серотонина 8ЬС6А4. Наличие ТО генотипа является показателем того, что пациент будет отвечать на лечение заболевания или расстройства, связанного с привыканием. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно ЬЬ генотипом полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина 8ЬС6А4.
В другом аспекте способ прогнозирует ответ на лечение с помощью по меньшей мере одного антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3 (например, ондансетрона).
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ отбора пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, которые будут восприимчивыми к лечению с помощью антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3, который включает определение того, обладает ли пациент ТО генотипом однонуклеотидного полиморфизма т§1042173 гена транспортера серотонина 8ЬС6А4. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно ЬЬ генотипом полиморфного участка 5-НТТЬРК,
- 15 024450 связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина §ЬС6Л4.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения пациента с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, который включает
a) определение того, обладает ли пациент ТС генотипом однонуклеотидного полиморфизма гз1042173 гена транспортера серотонина §ЬС6Л4; и
b) введение по меньшей мере одного антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3 пациенту, обладающему ТС генотипом.
В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно ЬЬ генотипом полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина 8ЬС6Л4.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства, связанного с привыканием, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3, где пациент в гене транспортера серотонина §ЬС6Л4 у пациента, как известно, обладает АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизма гз17614942 (5НТ3Ь). В другом аспекте пациент, как известно, дополнительно обладает ЬЬ генотипом полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина 8ЬС6Л4.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ прогнозирования ответа на лечение заболевания или расстройства, связанного с привыканием, у пациента, который включает определение того, обладает ли пациент АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизма гз17614942 (5НТ3Ь) гена транспортера серотонина 8ЬС6Л4. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно ЬЬ генотипом полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина 8ЬС6Л4.
В другом аспекте способ прогнозирует ответ на лечение при помощи по меньшей мере одного антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3 (например, ондансетрона).
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ отбора пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, которые будут восприимчивы к лечению при помощи антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3, который включает определение того, обладает ли пациент АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизма гз17614942 (5НТ3Ь) гена транспортера серотонина 8ЬС6Л4. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно ЬЬ генотипом полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина 8ЬС6Л4.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения пациента с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, который включает:
a) определение того, обладает ли пациент АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизма гз17614942 (5НТ3Ь) гена транспортера серотонина 8ЬС6Л4; и
b) введение по меньшей мере одного антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3 пациенту, обладающему ТС генотипом.
В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно ЬЬ генотипом полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина 8ЬС6Л4.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или расстройства, связанного с привыканием, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3, где пациент в гене транспортера серотонина §ЬС6Л4 у пациента, как известно, обладает АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизма гз4938056 (5НТ3Ь). В другом аспекте пациент, как известно, дополнительно обладает ЬЬ генотипом полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина 8ЬС6Л4.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ прогнозирования ответа на лечение заболевания или расстройства, связанного с привыканием, у пациента, который включает определение того, обладает ли пациент АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизма гз4938056 (5НТ3Ь) гена транспортера серотонина 8ЬС6Л4. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно ЬЬ генотипом полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина 8ЬС6Л4.
- 16 024450
В другом аспекте способ прогнозирует ответ на лечение при помощи по меньшей мере одного антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3 (например, ондансетрона).
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ отбора пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, которые будут восприимчивыми к лечению при помощи антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3, который включает определение того, обладает ли пациент АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизма гк4938056 (5НТ3Ь) гена транспортера серотонина §ЬС6Л4. В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно ЬЬ генотипом полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина §ЬС6Л4.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения пациента с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, который включает:
a) определение того, обладает ли пациент АА или АС генотипом однонуклеотидного полиморфизма гк4938056 (5НТ3Ь) гена транспортера серотонина §ЬС6Л4; и
b) введение по меньшей мере одного антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3 пациенту, обладающему ТО генотипом.
В другом аспекте настоящее изобретение дополнительно включает определение того, обладает ли пациент дополнительно ЬЬ генотипом полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом, гена транспортера серотонина 8ЬС6Л4.
Рядовой специалист в данной области учтет, что в некоторых случаях пациент, подвергаемый лечению расстройства, связанного с привыканием, не обязательно является зависимым. Такие пациенты включают, например, пациентов, которые злоупотребляют алкоголем, тяжело употребляют алкоголь, чрезмерно употребляют алкоголь, являются проблемными пьющими или тяжело употребляющими наркотики. Настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для лечения или предупреждения таких поступков у независимых пациентов.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для смягчения физических или психологических последствий, связанных с потреблением алкоголя, по сравнению с контрольным субъектом, не получающим лечение.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы увеличения степени воздержания субъекта по сравнению с контрольным субъектом, не получающим лечение.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для уменьшения среднего уровня потребления алкоголя у субъекта по сравнению с уровнем потребления алкоголя до лечения или по сравнению с уровнем потребления алкоголя контрольным субъектом, не получающим лечение.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для уменьшения потребления алкоголя и повышения воздержания по сравнению с потреблением алкоголя субъектом до лечения или контрольным субъектом, не получающим лечение.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для лечения субъекта с предрасположенностью к раннему началу алкоголизма.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы для лечения субъекта с предрасположенностью к позднему началу алкоголизма.
Рядовой специалист в данной области примет во внимание, что имеют место несколько параметров или характеристик потребления алкоголя, которые могут характеризовать субъекта, страдающего заболеванием или расстройством, связанным с алкоголем. Стоит также принимать во внимание, что комбинированные терапии могут быть эффективными при лечении более одного параметра, и что существует несколько путей для анализа эффективности лечения. Анализируемые параметры при измерении потребления алкоголя или частоты потребления алкоголя включают, но без ограничения, дни тяжелого употребления алкоголя, количество дней тяжелого употребления алкоголя, дни среднего употребления алкоголя, количество порций алкоголя в день, дни воздержания, количество не тяжело употребляющих алкоголь или воздержанных индивидуумов за определенный период времени и пристрастившихся. Для анализа эффективности лечения можно применять как субъективные, так и объективные мерки. Например, субъект может давать отчет по себе согласно рекомендациям и процедурам, установленными для такого отчета. Процедуры можно выполнять в разное время до, во время и после лечения. Кроме того, доступны анализы для оценки потребления алкоголя. Эти анализы включают показания алкотестера, измерение уровней СЭТ и ООТ сыворотки и измерение уровней 5-НТОЬ мочи.
Когда применяют комбинированную терапию, периодичность введения комбинации может отличаться. Первый пример, первое соединение и второе соединение можно вводить почти одновременно. Другие примеры включают (а) первое соединение вводят перед вторым соединением, (Ь) первое соединение вводят после второго соединения и (с) если вводят три или более соединений, то рядовой специалист в данной области поймет, что три или более соединений могут быть
- 17 024450 введены одновременно или в различном порядке.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, включающий введение по меньшей мере двух соединений, выбранных из группы, состоящей из топирамата, ондансетрона и налтрексона. В одном аспекте применяют топирамат и ондансетрон.
Поскольку система серотонина имеет близкие связи и является модулируемой в головном мозге другими нейротрансмиттерами, в частности допамином, ГАМК, глутаматом, опиоидами и каннабиноидами, настоящее изобретения также охватывает применение лекарственных препаратов и лекарственных средств, которые влияют на структуру и функцию этих других нейротрансмиттеров при комбинации с любым серотонергическим средством (включая ондансетрон). В одном аспекте комбинация является эффективной для индивидуумов с полиморфизмами, описанными в данном документе. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции, соединения и способы, которые ассоциированы с такими совместно модулирующими нейротрансмиттерами (т.е. допамином, ГАМК, глутаматом, опиоидами и каннабиноидами), включая, но без ограничения, топирамат, баклофен, габапентин, налтрексон, налмефен и римонабант в комбинации с любым серотонергическим средством (включая, но без ограничения, ондансетрон, селективные блокаторы обратного захвата серотонина и другие агонисты или антагонисты других серотониновых рецепторов или фрагментов), могут давать терапевтический эффект для смягчения клинических последствий на индивидуумов, которые употребляют, злоупотребляют, неправильно употребляют или являются зависимыми от алкоголя. Поскольку наркотические вещества по прогнозам работают по аналогичному механизму, настоящее изобретение дополнительно обеспечивает комбинации таких совместно модулирующих лекарственных средств с любым другим серотонергическим средством, подлежащим применению для проведения лечения индивидуумов с употреблением каких-либо веществ, злоупотреблением, неправильным употреблением зависимости или поведением, вызывающим привыкание, с полиморфизмами, описанными в данном документе или где-либо еще, в серотонергических системах или системах совместно модулирующих нейромедиаторов (т.е. допамина, ГАМК, глутамата, опиоидов и каннабиноидов), либо отдельно, либо в комбинации.
В дополнительном аспекте комбинированное фармакотерапевтическое лечение применяют совместно с поведенческой модификацией или терапией.
Вводимая дозировка активного соединения(ий) будет зависеть от состояния, подлежащего лечению, конкретного соединения и других клинических факторов, таких как возраст, пол, вес и состояние здоровья подлежащего лечению субъекта, способа введения соединения(ий) и типа вводимой композиции (таблетка, желатиновая капсула, капсула, раствор, суспензия, ингалятор, аэрозоль, эликсир, пастилка, инъекция, пластырь, мазь, крем и т. д.). Следует понимать, что настоящее изобретение находит применение как для людей, так и в ветеринарии.
Лекарственные средства можно вводить в составах, которые содержат все применяемые лекарственные средства, или лекарственные средства можно вводить раздельно. В некоторых случаях ожидается, что применимыми будут многократные дозы/периоды введений. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает изменение длительности периода лечения.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую антагонист серотонинового рецептора 5-НТ3. В другом аспекте композиция дополнительно включает второе терапевтическое средство. В другом аспекте композиция дополнительно включает третье терапевтическое средство.
Топирамат (02Η2ιΝΘ8δ; ИЮПАК название: 2,3,4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-бета-Эфруктопиранозы сульфамат; регистрационный СА8 № 97240-79-4) в данном документе описывается как лекарственное средство, применимое в комбинированной терапии лекарственными средствами. Примеры дозировок топирамата включают: (а) приблизительно 15, приблизительно 25, приблизительно 35, приблизительно 35, приблизительно 55, приблизительно 65, приблизительно 75, приблизительно 85, приблизительно 95, приблизительно 100, приблизительно 200, приблизительно 300, приблизительно 400, приблизительно 500, приблизительно 600, приблизительно 700, приблизительно 800, приблизительно 900, приблизительно 1000, приблизительно 1100, приблизительно 1200, приблизительно 1300, приблизительно 1400, приблизительно 1500, приблизительно 1600, приблизительно 1700, приблизительно 1800, приблизительно 1900, приблизительно 2000, приблизительно 2100, приблизительно 2200, приблизительно 2300, приблизительно 2400, до приблизительно 2500 мг/день, (Ь) приблизительно 25-1000 мг/день, (с) приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 100, приблизительно 200, приблизительно 300, приблизительно 400, до приблизительно 500 мг/день, (ί) приблизительно 275 мг/день, (д) приблизительно 1 мг/день, (И) приблизительно 1 мг/кг, (ш) приблизительно 10 мг/кг, (]) приблизительно 100 мг/кг и (к) приблизительно 0,1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,5, приблизительно 0,6, приблизительно 0,7, приблизительно 0,8, приблизительно 0,9, приблизительно 1,0, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизи- 18 024450 тельно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 20, приблизительно 30, приблизительно 40, приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, до приблизительно 100 мг/кг/день.
Аспектом психотропных средств является то, что они вызывают увеличение веса. Эти повышения в увеличении веса могут вызывать ряд метаболических проблем, включая ненормальный обмен сахара, жиров и углеводов. Поскольку топирамат может вызывать потерю веса и улучшать эндокринную функцию, в данном документе предложено, что топирамат можно применять для сокращения увеличения веса, вызванного другими психотропными средствами, с которыми его комбинируют, а также алкоголем и любыми другими наркотическими веществами.
Побочным эффектом топирамата является нарушение когнитивной функции. В общей популяции об этом сообщают 2,4% индивидуумов, которые принимают топирамат ЦоЬпкоп & Ιοίιηκοη РЬагтасеибса1 КекеагсЬ & Эеуе1ортеп1, 1пуек11даЮг'к ВгосЬиге: ТориатаЮ (Κνΐ-17021-000), 10ιΗ еб.; ЭесетЬег 2005). В области злоупотребления веществами встречаемость нарушения когнитивной функции составляет приблизительно 18,7% ЦоЬпкоп В.А., ΑίΙ-Эаоиб Ν., Во\\беп С.Ь. е1 а1. Ога1 ЮрпотаЮ £ог 1геа1теп1 о£ а1соЬо1 берепбепсе: а гапбопи/еб сойгоПеб 1г1а1. Ьапсе! 2003, 361:16771685). Топиромат-ассоциированные когнитивные эффекты происходят вследствие его антиглутаминергических свойств. Таким образом, не очевидно, что ондансетрон, антагонист рецептора серотонина-3, будет облегчать такие недостатки нарушения когнитивных функций. Ондансетрон, как оказывается, обладает холинергическими эффектами, возможно, вследствие взаимодействий с системой ГАМК, которая, кажется, ослабляет топиромат-ассоциированное нарушение когнитивной функции. Следовательно, степень нарушения когнитивной функции по данным этой тройной комбинации должна быть меньше, чем для топирамата самого по себе.
Ондансетрон (С18Н19М,О; регистрационный СА§ № 99614-02-5; название ШРАС: 9-метил-3[(2-метил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-1,2,3,9-тетрагидрокарбазол-4-он) описывается в данном документе как лекарственное средство, эффективное отдельно или как часть комбинированной терапии лекарственными средствами. Ондансетрон является антагонистом рецептора 5-НТ3, обладает функционально противоположными эффектами к §§К1 и блокирует агонизм серотонина в рецепторе 5-НТ3. Дозировку и схему лечения для введения ондансетрона при его применении в качестве одного соединения комбинированной терапии можно изменять на основании другого лекарственного средства или лекарственных средств, с которыми его вводят, или на основе других критериев, таких как возраст, пол, состояние здоровья и вес субъекта.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивается для применения других лекарственных средств, таких как налтрексон (00Η23ΝΟ4; 17-(циклопропилметил)-4,5а-эпокси-3,14дигидроксиморфинан-6-она гидрохлорид; регистрационный СА§ № 16590-41-3), как часть комбинированной терапии лекарственными средствами, раскрытой в данном документе. Примеры дозировок налтрексона включают: (а) 10 мг/день, (Ь) 50 мг/день, (с) 100 мг/день, (б) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, до 300 мг за применение, (е) 10-50 мг за применение и (ί) 25 мг за применение.
Налтрексон также обладает побочными эффектами - тошнота и рвота - что уменьшает комплаентность к нему. Действительно, приблизительно 15% индивидуумов в испытаниях, связанных с алкоголем, не способны переносить дозу налтрексона 50 мг/день. Это привело к разработке составов-депо, которые медленно высвобождают налтрексон для уменьшения частоты возникновения тошноты и рвоты. Тем не менее, этот состав(ы)-депо, как оказывается, имеет схожие степени комплаентности для пероральной формы лекарственного препарата. Ондансетрон снижает тошноту и уменьшает рвоту путем замедления перистальтики кишечника. Следовательно, комбинация, которая добавляет ондансетрон к налтрексону, ослабит тошноту и рвоту, вызванную налтрексоном. Это представляет собой терапевтическое улучшение, так как гораздо больше людей будут способны переносить лечение в связи с повышенной комплаентностью, и для улучшения терапевтического ответа можно давать более высокую дозу, чем обычно вводимая доза налтрексона 50 мг/день.
Настоящее изобретение обеспечивает многочисленные способы доставки соединений настоящего изобретения. Соединения могут быть обеспечены, например, как фармацевтические композиции в многочисленных форматах, равным образом включая, но без ограничения, таблетки, капсулы, драже, пастилки, сиропы, мази, кремы, эликсиры, суппозитории, суспензии, средства для ингаляции, инъекции (включая препараты-депо) и жидкости.
Настоящее изобретение также охватывает лечение и предупреждение ожирения, т.е. для влияния на потерю веса и предупреждение увеличения веса. Ожирение представляет собой расстройство, характеризуемое накоплением излишка жира в организме. Ожирение общепризнано как одна из основных причин заболевания и становится глобальной проблемой. Возрастающие случаи осложнений, таких как гипертензия, инсулиннезависимый сахарный диабет, артериосклероз, дислипидемия, определенные формы рака, апное во время сна и остеоартрит, были связаны с возрастающими случаями ожирения в общей популяции. В одном аспекте настоящее изобретение охва- 19 024450 тывает назначение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинированной терапии для индукции снижения веса. Например, субъектов, имеющих ВМ1 более чем приблизительно 25 (25,0-29,9 считается избыточным весом) определяют на лечение. В одном аспекте индивидуумы имеют ВМ1 более чем 30 (30 и выше считается ожирением). В другом аспекте субъект может быть нацелен на лечение для предупреждения увеличения веса. В одном варианте осуществления индивидуума инструктируют для приема по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения по меньшей мере один раз в день и по меньшей мере второго соединения настоящего изобретения по меньшей мере один раз в день. Соединение может быть в форме, например, таблетки, пастилки, жидкости и т.д. В одном аспекте третье соединение также принимают ежедневно. В одном варианте осуществления соединения можно принимать более чем один раз в день. В другом варианте осуществления соединения принимают менее чем один раз в день. Дозировки могут быть установлены на основании того, что известно в данной области или что установлено наиболее полезным для субъекта с его возрастом, полом, состоянием здоровья, весом и т.д. Соединения, подходящие для лечения ожирения в соответствии со способами настоящего изобретения, включают, но без ограничения, топирамат, налтрексон и ондансетрон. Смотри АеЬег (публикация патента США № 20070275970) и МсЕ1гоу (патент США № 6323236) для дополнительной информации и методик введения лекарственных средств, подходящих для лечения ожирения, расстройств, связанных с привыканием, и расстройств контроля над побуждениями, а также для определения схем дозирования.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания можно получить из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, только в качестве примера, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, например алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенные алкил)амины, три(замещенные алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенные алкенил)амины, три(замещенные алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, где по меньшей мере два заместителя на амине различаются и их выбирают из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила и подобных. Также включены амины, где два или три заместителя вместе с аминным азотом образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Примеры подходящих аминов включают, только в качестве примера, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Ν-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, Ν-этилпиперидин и подобные. Также следует понимать, что другие производные карбоновых кислот могут быть применимы при практическом осуществлении настоящего изобретения, например амиды карбоновых кислот, включая карбоксамиды, низшие алкилкарбоксамиды, диалкилкарбоксамиды и подобные.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть получены из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и подобные. Соли, полученные из органических кислот, включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, р-толуол-сульфоновую кислоту, салициловую кислоту и подобные.
Психосоциальное воздействие и помощь.
Комбинированные лечения лекарственными средствами настоящего изобретения можно также дополнить обеспечением субъектам формы психосоциального воздействия и/или помощи, такой как кратковременное поведенческое лечение для повышения комплаентности (ВВСЕТ). ВВСЕТ - стандартизированная направляемая вручную кратковременная (т.е. продолжающаяся приблизительно 15 мин) психосоциальная процедура улучшения соблюдения режима делает особое ударение, что комплаентность лекарственного препарата является решающей для изменения характера употребления алкоголя участниками ДоНпкоп е! а1., ВпеГ ВеНауюга1 Сотрбапсе Еп- 20 024450
Напсетеп! Тгеа!теп!(ВВСЕТ) тапиа1. Ιη: 1оНпкоп В.А., Βυίζ Р., Оа1ап!ег М., ебк. НапбЬоок оГ сНтса1 а1соНоНкт 1геа1теп1. ВаШтоге, МО: Ырртсо!! УИНатк & ХУПктк; 2003, 282-301). Кратковременные вмешательства (Еб\\агбк е! а1., I. 8!иб. А1соНо1. 1977, 38:1004-1031), такие как ВВСЕТ, как было показано, оказывают благоприятное воздействие на лечение алкогольной зависимости. ВВСЕТ была смоделирована по условию клинического применения в совместном испытании депрессии при Национальном институте психиатрии, что применяли в качестве дополнения к условию медикаментозного лечения для такого исследования (Рассей е! а1. РкусНорНагтасо1 Ви11. 1987, 23:309-324). ВВСЕТ успешно применяли как платформу психосоциального лечения в испытаниях эффективности топирамата в одном месте или нескольких местах для лечения алкогольной зависимости ЦоНпкоп е! а1., Ьапсе!. 2003, 361:1677-1685; 1оНпкоп е! а1., 1АМА, 2007, 298:1641-1651). Ее предоставляют квалифицированные врачи, включая медицинских сестер, допущенных к самостоятельной практике, и других неспециалистов. Единообразие и последовательность предоставления ВВСЕТ обеспечивают непрерывной тренировкой и наблюдением. ВВСЕТ является материалом, охраняемым авторским правом ЦоНпкоп е! а1., ВпеГ ВеНауюга1 СотрИапсе ЕпНапсетеп! Тгеа!теп! (ВВСЕТ) тапиа1. В: 1оНпкоп В.А., Κπίζ Р., Оа1ап!ег М., ебк. НапбЬоок оГ сНтса1 акоНоПкт !геа!теп!. Ва1йтоге, МО: Ырршсо!! ХУППатк & ХУПктк; 2003, 282-301).
Настоящее изобретение дополнительно охватывает применение схем психосоциальной помощи, отличных от ВВСЕТ, включая, но без ограничения, когнитивно-поведенческую терапию способностей схватывать на лету (СВТ) (Рго_)ес1 МАТСН КекеагсН Огоир. Ма!сЫп§ А1соНоИкт Тгеа!теп!к !о СНеп! Не!егодепейу: Рго)ес1 МАТСН рок!!геа!теп! бппктд ои!сотек. ί 8!иб А1соНо1. 1997; 58:7-29), терапию повышения мотивации (МЕТ) (Рго_)ес! МАТСН КекеагсН Огоир. Ма!сЫп§ А1соНоИкт Тгеа!теп!к !о СИеп! Не!егодепейу: Рго)ес1 МАТСН рок!!геа!теп! бйпкшд ои!сотек. ί. §!иб. А1соНо1. 1997, 58:7-29), двенадцатиэтапную терапию содействия (Т8Р) (Рго_)ес! МАТСН КекеагсН Огоир. Ма!сЫпд А1соНоИкт Тгеа!теп!к !о СИеп! Не!егодепейу: Рго|ес1 МАТСН рокйгеа!теп! бппктд ои!сотек. ί. §!иб. А1соНо1. 1997, 58:7-29), комбинированное поведенческое вмешательство (СВ1), (Ап!оп е! а1., 1АМА, 2006, 295:2003-2017), медицинскую помощь (ММ) (Ап!оп е! а1., 1АМА, 2006, 295:2003-2017) или модель (ВΚЕN^А), включающую биопсихосоциальную оценку, отчет, эмпатический подход, потребности пациента, непосредственный совет и оценку (ВюркусНокоаар Керой, ЕтраНу, №ебк, Рйес! абуюе, апб Аккекктеп! (ВКЕКРА) тобе1) (ОагЬи!! е! а1., 1АМА, 2005, 293:1617-1625). Настоящее изобретение также охватывает применение альтернативных воздействий, таких как гипноз или иглоукалывание, для содействия при лечении заболевания или расстройства, связанного с привыканием.
Программы по психосоциальной помощи можно применять до, во время и после лечения субъекта при помощи комбинированной терапии лекарственными средствами по настоящему изобретению.
Рядовой специалист в данной области примет во внимание, что процедуры психосоциальной помощи, а также альтернативные вмешательства, такие как гипноз или иглотерапия, также можно применять совместно с комбинированной терапией лекарственными средствами для лечения расстройств, связанных с привыканием и побуждениями, отличных от заболеваний и расстройств, связанных с алкоголем.
Настоящее изобретение дополнительно охватывает применение комбинированных фармакотерапевтических и поведенческих (психосоциальных) вмешательств или тренировок для лечения других расстройств, связанных с привыканием и/или контролем над побуждениями.
Например, расстройство компульсивного переедания (ВЕР) характеризуют дискретными периодами компульсивного переедания, во время которого съедают большие количества еды в дискретный период времени, и отсутствием чувства контроля на потреблением пищи. Сообщалось, что личности с нейрогенной булимией имеют электроэнцефалографные аномалии и демонстрируют сниженное компульсивное переедание в ответ на противоэпилептическое лекарственное средство фенитоин. Кроме того, в контролируемых испытаниях у пациентов с эпилепсией топирамат был ассоциирован с подавлением аппетита и потерей веса, не связанными с компульсивным перееданием. Было показано, что ондансетрон уменьшает компульсивное переедание.
ВЕР представляет собой подкласс большей классификации психических расстройств, получивших широкое определение как расстройства контроля побуждений (1СР), характеризующихся вредными поведениями, совершаемыми в ответ на непреодолимые побуждения. Предположили, что 1СР могут быть связаны с обсессивно-компульсивным расстройством или подобными, возможно, формами обсессивно-компульсивных расстройств. Выдвинута также гипотеза, что 1СР могут быть связаны с расстройством настроения или могут быть формами спектра аффективного расстройства, гипотетическое семейство расстройств, разделяющих по меньшей мере одну общую физиологическую аномалию с большой депрессией. В руководстве по диагностике и статистике психических расстройств (Р8М-1У) существенным признаком 1СР является неспособность противостоять побуждению, стремлению или искушению к выполнению действия, которое является вредным для личности или других лиц. Для большинства 1СР индивидуум испытывает повыше- 21 024450 ние чувства напряжения или возбуждения перед совершением действия, а затем переживает удовольствие, удовлетворение или облегчение в момент совершения действия. После того, как действие выполнено, может иметь или не иметь место сожаление или чувство вины. Ιί'Ό перечислены в оставшейся категории, нигде больше не классифицированные Ιί'Ό. которая включает интермиттирующее эксплозивное расстройство (ΙΕΌ), клептоманию, патологическое пристрастие к азартным играм, пироманию, трихотилломанию и без дополнительных уточнений Ιί'Ό (ΝΟδ). Примерами ΝΟδ 1СЭ являются компульсивное совершение покупок или шоппинг, повторяющееся самоповреждение, непарафилические сексуальные аддикции, сильное кусание ногтей, компульсивная дерматилломания, расстройства личности с импульсными признаками, расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства питания, характеризующиеся компульсивным перееданием, и расстройства, связанные с употреблением наркотиков.
Многие наркотики могут вызвать физическое и/или психологическое привыкание. Такие наиболее широко известные наркотики включают опиаты, такие как героин, опиум и морфин; симпатомиметики, включая кокаин и амфетамины; седативно-гипнотические средства, включая алкоголь, бензодиазепины и барбитураты; и никотин, который обладает схожими эффектами с опиоидами и симпатомиметиками. Наркотическое привыкание характеризируют страстным желанием или компульсивным побуждением приема наркотика и неспособностью ограничить его потребление. Кроме того, наркотическая зависимость ассоциируется с устойчивостью к наркотикам, потерей эффекта от наркотика при следующем повторном введении и ломкой, проявлением физических и поведенческих симптомов, если наркотики не употребляют. Сенсибилизация происходит, если повторное введение наркотика приводит к увеличенному ответу на каждую дозу. Устойчивость, сенсибилизация и ломка представляют собой явления, свидетельствующие об изменении в центральной нервной системе в результате продолжительного использования наркотика. Это изменение мотивирует индивидуума с привыканием к продолжению употребления наркотика, несмотря на серьезные социальные, правовые, физические и/или профессиональные последствия.
Расстройства, связанные с дефицитом внимания, включают, но без ограничения, расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, преимущественно невнимательный тип; расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, преимущественно гиперактивный-импульсивный тип; расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, смешанный тип; расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, без дополнительных уточнений (ΝΟδ); кондуктивное расстройство; оппозиционно-вызывающее расстройство; и расстройство, связанное с деструктивным поведением, без дополнительных уточнений (ΝΟδ).
Депрессивные расстройства включают, но без ограничения, большое депрессивное расстройство, рецидивирующее; дистимическое расстройство; депрессивное расстройство без дополнительных уточнений (ΝΟδ) и большое депрессивное расстройство, единичный случай.
Болезнь Паркинсона включает, но без ограничения, нейролептически-индуцированный паркинсонизм.
Расстройства, связанные с привыканием, включают, но без ограничения, расстройства питания, расстройства контроля над побуждениями, расстройства, связанные с алкоголем, расстройства, связанные с никотином, расстройства, связанные с амфетамином, расстройства, связанные с каннабисом, расстройства, связанные с кокаином, азартные игры, сексуальные расстройства, расстройства от применения галлюциногенов, расстройства, связанные с ингаляционными наркотиками, и расстройства, связанные с опиоидами, все из которых дополнительно разделены на подклассы, как изложено ниже.
Расстройства питания включают, но без ограничения, нейрогенную булимию, не слабительный тип, нейрогенную булимию, слабительный тип; и расстройство питания без дополнительных уточнений (ΝΟδ).
Расстройства контроля над побуждениями включают, но без ограничения, интермиттирующее эксплозивное расстройство, клептоманию, пироманию, патологическое пристрастие к азартным играм, трихотилломанию и расстройство контроля над побуждениями без дополнительных уточнений (ΝΟδ).
Расстройства, связанные с никотином, включают, но без ограничения, никотиновую зависимость, никотиновую ломку и связанное с никотином расстройство без дополнительных уточнений (ΝΟδ).
Расстройства, связанные с амфетамином, включают, но без ограничения, амфетаминовую зависимость, злоупотребление амфетамином, амфетаминовую интоксикацию, амфетаминовую ломку, делирий, спровоцированный амфетаминовой интоксикацией, амфетамин-индуцированное психотическое расстройство с бредом, амфетамин-индуцированные психотические расстройства с галлюцинациями, амфетамин-индуцированное расстройство настроения, амфетамининдуцированное тревожное расстройство, амфетамин-индуцированную сексуальную дисфункцию, амфетамин-индуцированное расстройство сна, расстройство, связанное с амфетамином, без дополнительных уточнений (ΝΟδ), амфетаминовую интоксикацию и амфетаминовую ломку.
- 22 024450
Расстройства, связанные с каннабисом, включают, но без ограничения, зависимость от каннабиса; злоупотребление каннабисом; интоксикацию каннабисом; делирий, спровоцированный интоксикацией каннабисом; каннабис-индуцированное психотическое расстройство с бредом; каннабис-индуцированное психотическое расстройство с галлюцинациями; каннабисиндуцированное тревожное расстройство; расстройство, связанное с каннабисом, без дополнительных уточнений (ΝΟδ); и интоксикацию каннабисом.
Расстройства, связанные с кокаином, включают, но без ограничения, кокаиновую зависимость, злоупотребление кокаином, кокаиновую интоксикацию, кокаиновую ломку, делирий, спровоцированный кокаиновой интоксикацией, кокаин-индуцированное психотическое расстройство с бредом, кокаин-индуцированные психотические расстройства с галлюцинациями, кокаининдуцированное расстройство настроения, кокаин-индуцированное тревожное расстройство, кокаин-индуцированнук сексуальную дисфункцию, кокаин-индуцированное расстройство сна, расстройство, связанное с кокаином, без дополнительных уточнений (ΝΟδ), кокаиновую интоксикацию и кокаиновую ломку.
Расстройства, связанные с галлюциногенами, включают, но без ограничения, галлюциногеновую зависимость, злоупотребление галлюциногенами, галлюциногенную интоксикацию, галлюциногенную ломку, делирий, спровоцированный галлюциногенной интоксикацией, галлюциногениндуцированное психотическое расстройство с бредом, галлюциноген-индуцированное психотическое расстройство с галлюцинациями, галлюциноген-индуцированное расстройство настроения, галлюциноген-индуцированное тревожное расстройство, галлюциноген-индуцированную сексуальную дисфункцию, галлюциноген-индуцированное расстройство сна, расстройство, связанное с галлюциногенами, без дополнительных уточнений (ΝΟδ), галлюциногенную интоксикацию и сохраняющееся расстройство восприятия, вызванное галлюциногенами (обратная вспышка).
Расстройства, связанные с ингаляционными наркотиками, включают, но без ограничения, зависимость от ингаляционного наркотика; злоупотребление ингаляционным наркотиком; интоксикацию ингаляционным наркотиком; делирий, спровоцированный интоксикацией ингаляционным наркотиком; индуцированное ингаляционным наркотиком психотическое расстройство с бредом; индуцированное ингаляционным наркотиком психотическое расстройство с галлюцинациями; индуцированное ингаляционным наркотиком тревожное расстройство; расстройство, связанное с ингаляционным наркотиком, без дополнительных уточнений (ΝΟδ); и интоксикацию ингаляционным наркотиком.
Расстройства, связанные с опиоидами, включают, но без ограничения, опиоидную зависимость, злоупотребление опиоидами, опиоидную интоксикацию, делирий, спровоцированный опиодной интоксикацией, опиоид-индуцированное психотическое расстройство с бредом, опиоидиндуцированное психотическое расстройство с галлюцинациями, опиоид-индуцированное тревожное расстройство, расстройство, связанное с опиоидами, без дополнительных уточнений (ΝΟδ), опиоидную интоксикацию и опиоидную ломку.
Тикозные расстройства включают, но без ограничения, синдром Туретта, хроническое моторное или вокальное тикозное расстройство, транзиторное тикозное расстройство, тикозное расстройство без дополнительных уточнений (ΝΟδ), заикание, аутистическое расстройство и соматизированное расстройство.
Настоящее изобретение дополнительно охватывает лечение по меньшей мере двух заболеваний или расстройств, связанных с привыканием, или расстройств контроля над побуждениями одновременно. Например, настоящее изобретение обеспечивается для одновременного лечения расстройств, связанных с алкоголем и контролем веса (см. примеры).
Настоящее изобретение также охватывает применение соединений и комбинированных терапий настоящего изобретения в тех случаях, когда может быть применено принудительное лечение. Например, суд может затребовать, чтобы субъект был подвергнут лечению или принял участие в лечебной программе с применением соединений или комбинированных терапий настоящего изобретения как части принудительной терапии, связанной со злоупотреблением алкоголем, чрезмерным употреблением алкоголя, употреблением наркотиков и т.д. Конкретнее, настоящее изобретение охватывает судебные применения там, где суд затребует от субъекта, который был осужден за управление автомобилем в состоянии опьянения, быть подвергнутым способам настоящего изобретения как части условия залога, испытательного срока, лечения и т.д.
Настоящее изобретение также охватывает применение фармацевтических композиций, включающих соединения настоящего изобретения, для осуществления на практике способов настоящего изобретения, при этом композиции включают по меньшей мере одно подходящее соединение и фармацевтически приемлемый носитель.
Другие способы, пригодные для применения на практике настоящего изобретения, можно найти, например, в публикации патента США № 2006/0173064 (Ырра с соавт.), патента США № 6323236 (МсЕ1гоу), публикации патента США № 2007/0275970, РСТ заявке РСТ/и8/2008/052628 (ΙοΗηκοη с соавт.), поданной 31 января 2008 г., и РСТ заявке Ρ0Πυδ/2007/088100 Οοΐιηδοη и
- 23 024450
Тюштпе), поданной 19 декабря 2007 г.
Фармацевтические композиции, пригодные для практического применения настоящего изобретения, можно, например, вводить для доставки дозы от 1 нг/кг/день до 100 мг/кг/день.
Фармацевтические композиции, которые являются применимыми в способах настоящего изобретения, могут быть введены, например, системно в пероральных твердых составах или как офтальмический состав, суппозиторий, аэрозольный, наружный или другие подобные составы. Вдобавок к соответствующим соединениям такие фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые носители и другие ингредиенты, известные для улучшения и облегчения введение лекарственного средства. Другие возможные составы, такие как наночастицы, липосомы, вторично запечатанные эритроциты и системы на иммунологической основе, также можно применять для введения соответствующего соединения или аналога, модификации или его производного согласно способам настоящего изобретения.
Соединения, которые установлены с применением любого из способов, описанных в данном документе, могут быть составлены и введены субъекту для лечения заболеваний, раскрытых в данном документе. Рядовой специалист в данной области примет во внимание, что данные способы будут пригодны также для других заболеваний, расстройств и состояний.
Настоящее изобретение охватывает подготовку и применение фармацевтических композиций, включающих соединение, пригодное для лечения заболеваний, раскрытых в данном документе, в качестве активного ингредиента. Такая фармацевтическая композиция может состоять только из активного ингредиента в форме, подходящей для введения субъекту, или фармацевтическая композиция может включать активный ингредиент и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, один или несколько дополнительных ингредиентов или некую комбинацию из них. Активный ингредиент может присутствовать в фармацевтической композиции в форме физиологически приемлемого сложного эфира или соли, например, в комбинации с физиологически приемлемым катионом или анионом, как хорошо известно в данной области.
Составы фармацевтических композиций, описанных в данном документе, могут быть подготовлены любым известным способом или позднее разработанным в области фармакологии. В целом, такие способы подготовки включают этап приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем или одним или несколькими другими вспомогательными ингредиентами, а затем, если требуется, придания формы или упаковки продукта в необходимую единицу с одной или многократной дозой.
Несмотря на то что описания фармацевтических композиций, предоставленные в данном документе, главным образом направлены на фармацевтические композиции, которые подходят для рецептурного введения людям, квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что такие композиции в целом подходят для введения животным всех видов. Хорошо понятна модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения людям, для того чтобы привести композиции в состояние, пригодное для введения различным животным, и рядовой специалист в ветеринарной фармакологии может спланировать и выполнить такую модификацию с помощью всего-навсего простого, при необходимости, опыта. Субъекты, для которых предполагается введение фармацевтических композиций настоящего изобретения, включают, но без ограничения, людей и других приматов, млекопитающих, включающих коммерчески важных млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, кошки и собаки, и птиц, включающих коммерчески важных птиц, таких как цыплята, утки, гуси и индейки.
Один тип введения, охватываемый способами настоящего изобретения, представляет собой парентеральное введение, которое включает, но без ограничения, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции путем нанесения композиции по хирургическому разрезу, путем нанесения композиции по проникающей в ткань нехирургической ране и т.п. В частности, предполагают, что парентеральное введение включает, но без ограничения, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную и интрастернальную инъекцию и методики инфузии при почечном диализе.
Фармацевтические композиции, которые пригодны в способах настоящего изобретения, могут быть подготовлены, упакованы или проданы в составах, подходящих для перорального, ректального, вагинального, парентерального, наружного, пульмонального, интраназального, ингаляционного, трансбуккального, офтальмического, интератекального или другого пути введения. Другие предполагаемые составы включают спроектированные наночастицы, липосомные препараты, вторично запечатанные эритроциты, содержащие активный ингредиент, и составы на иммунологической основе.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или продана в большом объеме как однократная доза или как множество однократных доз. Как используется в данном документе, разовая доза представляет собой отдельное количество фармацевтической композиции, что включает заранее определенное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента обычно является равным дозировке активного ингредиента,
- 24 024450 которая будет введена субъекту, или подходящей доле такой дозировки, такой как, например, половина или треть такой дозировки.
Относительные количества активного ингредиента, фармацевтически приемлемого носителя и любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции настоящего изобретения будут варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей, размера и состояния субъекта, подвергаемого лечению, и также в зависимости от пути, по которому вводят композицию. В качестве примера композиция может включать от 0,1 до 100% (вес./вес.) активного ингредиента.
Кроме активного ингредиента фармацевтическая композиция настоящего изобретения может дополнительно включать один или несколько дополнительных фармацевтически активных средств. В частности, предполагаемые дополнительные средства включают противорвотные средства и скевинжеры, такие как цианидные и цианатные скевинжеры.
Составы с контролируемым или с замедленным высвобождением фармацевтической композиции настоящего изобретения можно получить с применением обычной технологии.
Состав фармацевтической композиции настоящего изобретения, подходящей для перорального введения, может быть получен, упакован или продан в форме отдельной твердой единицы дозы, включая, но без ограничения, таблетку, твердую или мягкую капсулу, саше, лепешку или пастилку, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента. Другие составы, подходящие для перорального введения, включают, но без ограничения, порошкообразный или гранулированный состав, водную или масляную суспензию, водный или масляный раствор или эмульсию.
Как используется в данном документе, масляная жидкость представляет собой жидкость, которая включает углеродсодержащую молекулу жидкости и которая проявляет менее полярный характер, чем вода.
Таблетка, включающая активный ингредиент, может, например, быть получена прессованием или формовкой активного ингредиента, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящем устройстве активного ингредиента в свободнотекущей форме, такой как порошкообразный или гранулированный препарат, необязательно смешанный с одним или несколькими из связующего, смазывающего вещества, наполнителя, поверхностно-активного вещества и диспергирующего средства. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящем устройстве смеси активного ингредиента, фармацевтически приемлемого носителя и по меньшей мере достаточного количества жидкости для увлажнения смеси. Фармацевтически приемлемые наполнители, применяемые в производстве таблеток, включают, но без ограничения, инертные разбавители, гранулирующие средства и средства, способствующие распадаемости, связующие средства и смазывающие средства. Известные диспергирующие средства включают, но без ограничения, картофельный крахмал и натрия крахмалгликолят. Известные поверхностно-активные вещества включают, но без ограничения, лаурилсульфат натрия. Известные разбавители включают, но без ограничения, карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, гидрофосфат кальция и фосфат натрия. Известные гранулирующие средства и средства, способствующие распадаемости, включают, но без ограничения, кукурузный крахмал и альгиновую кислоту. Известные связующие средства включают, но без ограничения, желатин, камедь, предварительно клейстеризированный кукурузный крахмал, поливинипирролидон и гидроксипропилметилцеллюлозу. Известные смазывающие средства включают, но без ограничения, стеарат магния, стеариновую кислоту, диоксид кремния и тальк.
Таблетки могут быть непокрытыми или могут быть покрытыми с применением известных способов для достижения замедленной распадаемости в желудочно-кишечном тракте субъекта, таким образом, обеспечивая продолжительное высвобождение и всасывание активного ингредиента. В качестве примера для покрытия таблеток можно применять такой материал, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Дополнительно, в качестве примера таблетки могут быть покрыты с применением способов, описанных в патентах США №№ 4256108; 4160452 и 4265874, для образования таблеток с осмотически контролируемым высвобождением. Таблетки могут дополнительно включать подслащивающее вещество, вкусовую добавку, окрашивающее средство, консервант или некоторую комбинацию из них, для того чтобы обеспечить фармацевтически привлекательный и приятный препарат.
Твердые капсулы, включающие активный ингредиент, могут быть получены с применением физиологически разлагаемой композиции, такой как желатин. Такие твердые капсулы включают активный ингредиент и могут также включать дополнительные ингредиенты, включая, например, инертный твердый разбавитель, такой как карбонат кальция, фосфат кальция или каолин.
Мягкие желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент, могут быть получены с применением физиологически разлагаемой композиции, такой как желатин. Такие мягкие капсулы включают активный ингредиент, который может быть смешан с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
- 25 024450
Также можно применять лактулозу в качестве легко разрушаемого наполнителя, и она является пригодной при получении соединений настоящего изобретения в форме капсулы.
Жидкие составы фармацевтической композиции настоящего изобретения, которые являются подходящими для перорального введения, могут быть получены, упакованы и проданы либо в жидкой форме, либо в форме сухого продукта, предназначенного для воссоздания с помощью воды или другой подходящей среды перед употреблением.
Жидкие суспензии могут быть получены с применением традиционных способов с получением суспензии активного ингредиента в водной или масляной среде. Водные среды включают, например, воду и изотонический раствор. Масляные среды включают, например, миндальное масло, масляные сложные эфиры, этиловый спирт, растительные масла, такие как арахисовое, оливковое, кунжутное или кокосовое масло, фракционированные растительные масла и минеральные масла, такие как жидкий парафин. Жидкие суспензии могут также включать один или несколько дополнительных ингредиентов, включая, но без ограничения, суспендирующие средства, диспергирующие или смачивающее средства, эмульгирующие средства, смягчающие средства, консерванты, буферы, соли, ароматизирующие средства, красители и подслащающие средства. Масляные суспензии могут дополнительно включать загуститель. Известные суспендирующие средства включают, но без ограничения, сорбитный сироп, гидрогенизированные пищевые жиры, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагант, аравийскую камедь и целлюлозные производные, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Известные диспергирующие или смачивающие средства включают, но без ограничения, встречающиеся в природе фосфатиды, такие как лецитин, продукты конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, с алифатическим спиртом с длинной цепью, с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гексита, или с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленстеарат, гептадекаэтиленоксицетанол, полиоксиэтиленсорбит моноолеат и полиоксиэтиленсорбитан моноолеат соответственно). Известные эмульгирующие средства включают, но без ограничения, лецитин и гуммиарабик. Известные консерванты включают, но без ограничения, метил, этил или н-пропил парагидроксибензоаты, аскорбиновую кислоту и сорбиновую кислоту. Известные подслащающие средства включают, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит, сахарозу и сахарин. Известные загустители для масляных суспензий включают, например, пчелиный воск, твердый парафин и цетиловый спирт.
В одном аспекте препарат в форме сиропа, или эликсира, или для введения в форме капель может включать активные ингредиенты вместе с подсластителем, что может не содержать калорий, и что может также включать метилпарабен или пропилпарабен в качестве антисептиков, ароматизирующее вещество и подходящего цвета.
Жидкие растворы активного ингредиента в водных или масляных растворителях могут быть получены, главным образом, тем же образом, что и жидкие суспензии, при этом главным различием является то, что активный ингредиент растворен, а не суспендирован в растворителе. Жидкие растворы фармацевтической композиции настоящего изобретения могут включать каждый из компонентов, описанных в отношении жидких суспензий, при этом понятно, что суспендирующие средства не обязательно будут способствовать растворению активного ингредиента в растворителе. Водные растворители включают, например, воду и изотонический раствор. Масляные растворители включают, например, миндальное масло, масляные сложные эфиры, этиловый спирт, растительные масла, такие как арахисовое, оливковое, кунжутное или кокосовое масло, фракционированные растительные масла и минеральные масла, такие как жидкий парафин.
Порошкообразные и гранулированные составы фармацевтического препарата настоящего изобретения могут быть получены с применением известных способов. Такие составы могут быть непосредственно введены субъекту, использованы, например, для образования таблеток, для наполнения капсул или для получения водной или масляной суспензии или раствора путем добавления к ним водной или масляной среды. Каждый из этих составов может дополнительно включать одно или несколько из диспергирующего или смачивающего средства, суспендирующего средства и консерванта. Дополнительные наполнители, такие как заполнители и подсластители, ароматизирующие средства или красители, также могут быть включены в эти составы.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может также быть получена, упакована и продана в форме эмульсии типа масло в воде или эмульсии типа вода в масле. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или их комбинацию. Такие композиции могут также включать одно или несколько эмульгирующих средств, включая встречающиеся в природе камеди, такие как аравийская камедь или трагакантовая камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, такие как соевый или лецитиновый фосфатид, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из комбинаций жирных кислот и ангидридов гексита, таких как сорбитан моноолеат, и продуктов конденсации таких неполных сложных эфиров с этиленоксидом, таким как полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Такие эмульсии могут также содержать дополнительные ин- 26 024450 гредиенты, включая, например, подслащающие или ароматизирующие средства.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или продана в составе, подходящем для ректального введения. Такая композиция может быть в форме, например, суппозитория, препарата удерживающей клизмы и раствора для промывания прямой или толстой кишки.
Составы суппозитория могут быть получены объединением активного ингредиента с не вызывающим раздражение фармацевтически приемлемым наполнителем, который является твердым при обычной комнатной температуре (т.е. приблизительно 20°С) и который является жидким при температуре в прямой кишке субъекта (т.е. приблизительно 37°С у здорового человека) Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители включают, но без ограничения, кокосовое масло, полиэтиленгликоли и различные глицериды. Составы суппозитория могут также содержать различные дополнительные ингредиенты, включая, но без ограничения, антиоксиданты и консерванты.
Препараты удерживающей клизмы или растворы для промывания прямой или толстой кишки могут быть получены объединением активного ингредиента с фармацевтически приемлемым жидким носителем. Как хорошо известно в данной области, препараты клизмы могут быть введены с применением и могут быть упакованы внутри устройства для доставки, адаптированного к анатомии прямой кишки субъекта. Препараты клизмы могут также содержать различные дополнительные ингредиенты, включая, но без ограничения, антиоксиданты и консерванты.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или продана в составе, подходящем для вагинального введения. Такая композиция может быть в форме, например, суппозитория, пропитанного или покрытого вагинально вводимого материала, такого как тампон, препарата для спринцевания или геля, или крема, или раствора для вагинального промывания.
Способы пропитывания или покрытия материала химической композицией известны в данной области и включают, но без ограничения, способы осаждения или связывания химической композиции на поверхности, способы включения химической композиции в структуру материала в ходе синтеза материала (т.е. как, например, с физиологически разлагаемым материалом) и способы поглощения водного или масляного раствора или суспензии в поглощающий материал с последующим высушиванием или без него.
Препараты для спринцевания или растворы для вагинального промывания могут быть получены объединением активного ингредиента с фармацевтически приемлемым жидким носителем. Как хорошо известно в данной области, препараты для спринцевания могут быть введены с применением и могут быть упакованы внутри устройства для доставки, адаптированного к анатомии влагалища субъекта. Препараты для спринцевания могут также содержать различные дополнительные ингредиенты, включая, но без ограничения, антиоксиданты, антибиотики, противогрибковые средства и консерванты.
Как используется в данном документе, парентеральное введение фармацевтической композиции включает любой путь введения, характеризирующийся физическим проделыванием отверстия в ткани субъекта и введением фармацевтической композиции через брешь в ткани. Парентеральное введение, таким образом, включает, но без ограничения, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции, нанесения композиции через хирургический разрез, нанесения композиции по проникающей в ткань нехирургической ране и т.п. В частности, предполагают, что парентеральное введение включает, но без ограничения, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную и интрастернальную инъекцию и методики почечной диалитической инфузии.
Составы фармацевтической композиции, подходящие для парентерального введения, включают активный ингредиент, объединенный с фармацевтически приемлемым носителем, таким как стерильная вода или стерильный изотонический раствор. Такие составы могут быть получены, упакованы или проданы в форме, подходящей для струйного введения или для продолжительного введения. Инъекцируемые составы могут быть получены, упакованы или проданы в единичной лекарственной форме, такой как в ампулах, или в контейнерах многократных доз, содержащих консервант. Составы для парентерального введения включают, но без ограничения, суспензии, растворы, эмульсии в масляной или водной средах, пасты и вживляемые замедленного высвобождения или биоразлагаемые составы. Такие составы могут также содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, включая, но без ограничения, суспендирующие, стабилизирующие или диспергирующие средства. В одном варианте осуществления состава для парентерального введения активный ингредиент обеспечивают в сухой (т.е. порошкообразной или гранулированной) форме для воссоздания с помощью подходящей среды (например, стерильной апирогенной воды) перед парентеральным введением воссозданной композиции.
Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы или проданы в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии или раствора. Эта суспензия или раствор
- 27 024450 могут быть составлены согласно известному уровню техники и могут включать, кроме активного ингредиента, дополнительные ингредиенты, такие как диспергирующие средства, смачивающее средства или суспендирующие средства, описанные в данном документе. Такие стерильные инъецируемые составы могут быть получены с применением нетоксичного парентерально приемлемого разбавителя или растворителя, такого как, например, вода или 1,3-бутандиол. Другие приемлемые разбавители и растворители включают, но без ограничения, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия и нелетучие масла, такие как синтетические моно- или диглицериды. Другие парентерально вводимые составы, которые являются применимыми, включают такие, которые включают активный ингредиент в микрокристаллической форме, в липосомальном препарате или в качестве компонента биоразлагаемых полимерных систем. Композиции для замедленного высвобождения или вживления могут включать фармацевтически приемлемые полимерные или гидрофобные материалы, такие как эмульсию, ионообменную смолу, умеренно растворимый полимер или умеренно растворимую соль.
Составы, подходящие для наружного введения включают, но без ограничения, жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, эмульсии по типу масло в воде или вода в масле, такие как кремы, мази или пасты, и растворы или суспензии. Наружно вводимые составы могут, например, включать приблизительно от 1 до приблизительно 10% (вес./вес.) активного ингредиента, хотя концентрация активного ингредиента может достигать предела растворимости активного ингредиента в растворителе. Составы для наружного введения могут также включать один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или продана в составе, подходящем для ингаляционного введения через полость рта. Такой состав может включать сухие частицы, которые включают активный ингредиент и которые имеют диаметр в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 7 нм и от приблизительно 1 до приблизительно 6 нм. Такие композиции находятся для удобства в форме сухих порошков для введения с применением устройства, включающего резервуар для сухого порошка, к которому может быть направлен поток газа-вытеснителя для распыления порошка, или с применением самовытесняющего растворителя/распыляющего порошок контейнера, такого как устройство, включающее активный ингредиент, растворенный или суспендированный в низкокипящем газе-вытеснителе в герметичном контейнере. Такие порошки могут включать частицы, где по меньшей мере 98 вес.% частиц имеют диаметр более 0,5 нм и по меньшей мере 95% частиц по количеству имеют диаметр менее 7 нм. В одном варианте осуществления по меньшей мере 95 вес.% частиц имеют диаметр больше 1 нм и по меньшей мере 90% частиц по количеству имеют диаметр менее 6 нм. Сухие порошковые композиции могут включать твердый мелкодисперсный порошковый разбавитель, такой как сахар, и для удобства обеспечены в форме единичной дозы.
Низкокипящие газы-вытеснители обычно включают сжиженные газы-вытеснители, имеющие точку кипения ниже 65°Р при атмосферном давлении. Обычно, газ-вытеснитель может составлять от приблизительно 50 до приблизительно 99,9% (вес./вес.) композиции, а активный ингредиент может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 20% (вес./вес.) композиции. Газвытеснитель может также включать дополнительные ингредиенты, такие как жидкое неионогенное или твердое анионное поверхностно-активное вещество или твердый разбавитель (включая те, которые имеют размер частиц такого же порядка, как и частицы, включающие активный ингредиент).
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, составленные для пульмональной доставки, могут также обеспечить активный ингредиент в форме капель раствора или суспензии. Такие составы могут быть получены, упакованы или проданы как водные или разбавленные спиртовые растворы или суспензии, необязательно стерильные, включающие активный ингредиент, и для удобства могут быть введены с применением любого устройства пульверизации или распыления.
Такие составы могут также содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, включая, но без ограничения, ароматизирующее средство, такое как сахарин натрия, эфирное масло, буферное средство, поверхностно-активное вещество или консервант, такой как метилгидроксибензоат. Капли, обеспеченные этим путем введения, могут иметь средний диаметр в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 нм.
Составы, описанные в данном документе, будучи пригодными для пульмональной доставки, являются также пригодными для интраназальной доставки фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Другой состав, подходящий для интраназального введения, представляет собой крупный порошок, включающий активный ингредиент и имеющий среднюю частицу от приблизительно 0,2 до приблизительно 500 мкм. Такой состав вводят способом, при котором принимают лекарственный порошок для вдыхания через нос, т.е. путем быстрого вдыхания через носовой ход из контейнера порошка, удерживаемого близко к ноздрям.
- 28 024450
Составы, подходящие для назального введения, могут, например, включать от приблизительно всего 0,1% (вес./вес.) вплоть до приблизительно 100% (вес./вес.) активного ингредиента, и могут также включать один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или продана в составе, подходящем для транскубального введения. Такие составы могут, например, быть в форме таблеток или пастилок, полученных с применением традиционных способов, и могут, например, включать от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% (вес./вес.) активного ингредиента, остаток, включающий перорально растворяемую или биоразлагаемую композицию и, необязательно, один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе. С другой стороны, составы, подходящие для транскубального введения, могут включать порошок, или аэрозольный или распыляемый раствор, или суспензию, включающую активный ингредиент. Такие порошковые, аэрозольные или распыляемые составы при распылении могут иметь средний размер частицы или капли в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 200 нм и могут также включать один или несколько дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или продана в составе, подходящем для офтальмического введения. Такие составы могут, например, быть в форме глазных капель, включая, например, от 0,1 до 1,0% (вес./вес.) раствора или суспензию активного ингредиента в водном или масляном жидком носителе. Такие капли могут также включать буферные средства, соли или один или несколько других дополнительных ингредиентов, описанных в данном документе. Другие офтальмически вводимые составы, которые являются пригодными, включают такие, которые содержат активный ингредиент в микрокристаллической форме или в липосомальном препарате.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, упакована или продана в составе, подходящем для внутрислизистого введения. Настоящее изобретение обеспечивается для внутрислизистого введения соединений, чтобы сделать возможным прохождение или всасывание соединений через слизистую оболочку. Такой тип введения пригоден для всасывания перорально (десенным путем, подъязычно, транскубально и т. д.), ректально, вагинально, пульмонально, назально и т. д.
В некоторых аспектах подъязычное введение имеет преимущество касательно активных ингредиентов, которые в некоторых случаях при назначении перорально подпадают под действие существенного эффекта первого прохождения и ферментативного расщепления посредством печени, что приводит к быстрому усвоению организмом и потере терапевтической активности, связанной с активностью ферментов печени, которые превращают молекулу в неактивные метаболиты, или активность которых снижается из-за данного биопревращения.
В некоторых случаях подъязычный путь введения способен вызвать быстрое начало действия в связи с существенной проницаемостью и васкуляризацией слизистой оболочки щеки. Кроме того, подъязычное введение может также позволить введение активных ингредиентов, которые в норме не всасываются на уровне слизистой оболочки желудка или слизистой, связанной с пищеварением, после перорального введения, или, альтернативно, которые частично или полностью расщепляются в кислотной среде после проглатывания, например, таблетки.
Методики получения подъязычных таблеток, известные из уровня техники, обычно получают прямым прессованием смеси порошков, включающей активный ингредиент и наполнители для прессования, такие как разбавители, связующие, средства, способствующие распадаемости, и вспомогательные вещества. В альтернативном способе получения активный ингредиент и наполнители для прессования могут быть предварительно гранулированы сухим или влажным способом. В одном аспекте активный ингредиент распределяют по всей массе таблетки. В АО 00/16750 описана таблетка для подъязычного применения, которая быстро распадается и включает предписанную смесь, где активный ингредиент находится в форме микрочастиц, которые приклеиваются к поверхности водорастворимых частиц, что значительно больше по размерам, образуя основу для активных микрочастиц, при этом композиция также включает мукоадгезивное средство. В АО 00/57858 описана таблетка для подъязычного применения, включающая активный ингредиент, объединенный с шипучей системой, предназначенной для того чтобы способствовать всасыванию, а также рН-модификатор.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены в составе или фармацевтической композиции, предназначенной для введения, что делает возможным или усиливает всасывание через слизистую оболочку. Усилители всасывания слизистой оболочкой включают, но без ограничения, соль желчной кислоты, жирную кислоту, поверхностно-активное вещество или спирт. В конкретных вариантах осуществления усилителем проникновения может быть холат натрия, додецилсульфат натрия, дезоксихолат натрия, тауродезоксихолат, гликохолат натрия, диметилсульфоксид или этанол. В дополнительном варианте осуществления соединение настоящего изобрете- 29 024450 ния может быть составлено с усилителем проникновения через слизистую оболочку для облегчения доставки соединения. Состав также может быть получен с помощью оптимизированного рН для растворимости, стабильности лекарственного средства и всасывания через слизистую оболочку, такую как слизистая оболочка носа, слизистая оболочка полости рта, слизистая оболочка влагалища, слизистая оболочка дыхательных путей и кишечника.
Для дополнительного усиления доставки через слизистую оболочку фармацевтических средств в настоящем изобретении составы, включающие активное средство, могут также содержать гидрофильное низкомолекулярное соединение в качестве основы или наполнителя. Такие гидрофильные низкомолекулярные соединения обеспечивают среду переноса, благодаря которой водорастворимое активное средство, такое как физиологически активный пептид или белок, может диффундировать через основу к поверхности тела, где активное средство поглощается. Гидрофильное низкомолекулярное соединение необязательно поглощает влагу из слизистой оболочки или окружающей среды введения и растворяет водорастворимый активный пептид. Молекулярная масса гидрофильного низкомолекулярного соединения составляет в основном не более 10000 и в одном варианте осуществления не более 3000. Типичные гидрофильные низкомолекулярные соединения включают соединения полиола, такие как олиго-, ди- и моносахариды, такие как сахароза, маннит, лактоза, Ь-арабиноза, Ό-эритроза, Ό-рибоза, Ό-ксилоза, Ό-манноза, Ό-галактоза, лактулоза, целлобиоза, гентибиоза, глицерин и полиэтиленгликоль. Другие примеры гидрофильных низкомолекулярных соединений, применимых в качестве носителей в настоящем изобретении, включают Ν-метилпирролидон и спирты (например, олиговиниловый спирт, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль и т.д.). Эти гидрофильные низкомолекулярные соединения можно применять по отдельности или в комбинации друг с другом или с другим активным или неактивным компонентами интраназального состава.
Если фармацевтический препарат контролируемого высвобождения настоящего изобретения дополнительно содержит гидрофильную основу, для включения доступно множество вариантов. Гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленгликоль и поливинилпирролидон, сахароспирты, такие как Ό-сорбит и ксилит, сахариды, такие как сахароза, мальтоза, лактулоза, Ό-фруктоза, декстран и глюкоза, поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль и сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и высших жирных кислот, соли, такие как хлорид натрия и хлорид магния, органические кислоты, такие как лимонная кислота и винная кислота, аминокислоты, такие как глицин, бета-аланин и лизина гидрохлорид, и аминосахариды, такие как меглумин, приведены в качестве примеров гидрофильной основы. В одном варианте осуществления можно применять полиэтиленгликоль, сахарозу, поливинилприрролидон и полиэтиленгликоль. В настоящем изобретении можно применять одну гидрофильную основу или комбинацию из двух или более гидрофильных основ.
Настоящее изобретение предполагает пульмональное, назальное или пероральное введение посредством ингалятора. В одном варианте осуществления доставка благодаря ингалятору может быть отмерянной дозой.
Ингалятор представляет собой устройство для самостоятельного введения пациентом по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения, включающее распыляющий ингалятор (например, назальный, пероральный или пульмональный распыляющий ингалятор), содержащий состав аэрозольного спрея по меньшей мере из одного соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого диспергирующего вещества. В одном аспекте устройство дозируют для распыления количества аэрозольного состава путем образования впрыска, который включает дозу по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения, эффективного для лечения заболевания или расстройства, охватываемого настоящим изобретением. Диспергирующее вещество может быть поверхностно-активным веществом, таким как, но без ограничения, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, спирты полиоксиэтиловых жирных кислот и сложные эфиры полиоксиэтиленасорбитана и жирных кислот. Также можно применять поверхностноактивные вещества на фосфолипидной основе.
В других вариантах осуществления аэрозольный состав обеспечивают как аэрозольный состав сухого порошка, в котором соединение настоящего изобретения присутствует как мелкоизмельченный порошок. Состав сухого порошка может также включать объемообразующее средство, такое как, но без ограничения, лактоза, сорбит, сахароза и маннит.
В другом конкретном варианте осуществления аэрозольный состав представляет собой жидкий аэрозольный состав, дополнительно включающий фармацевтически приемлемый разбавитель, такой как, но без ограничения, стерильная вода, физиологический раствор, забуференный физиологический раствор и раствор декстрозы.
В дополнительных вариантах осуществления аэрозольный состав также включает по меньшей мере одно дополнительное соединение настоящего изобретения в такой концентрации, чтобы дозируемое количество аэрозольного состава, диспергируемого устройством, содержало дозу до- 30 024450 полнительного соединения в дозированном количестве, которая является эффективной для смягчения симптомов заболевания или расстройства, раскрытого в данном документе, при применении в комбинации по меньшей мере с первым или вторым соединением настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ самостоятельного введения для амбулаторного лечения заболевания или расстройства, связанного с привыканием, такого как заболевание или расстройство, связанное с алкоголем. Такое введение может применяться в больнице, в медпункте или вне больницы или медпункта не медицинским персоналом для самостоятельного введения.
Соединения настоящего изобретения будут получены в составе или фармацевтической композиции, предназначенной для назального введения. В дополнительном варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут быть составлены с усилителем проникновения через слизистую оболочку для облегчения доставки лекарственного средства. Состав может также быть получен с помощью оптимизированного рН для растворимости, стабильности лекарственного средства, всасывания через слизистую оболочку носа и других факторов.
Капсулы, блистеры и картриджи для применения в ингаляторе или порошковдувателе могут быть составлены так, чтобы содержать порошковую смесь фармацевтических композиций, обеспеченных в данном документе, подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал, и модификатора характеристик, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть обезвоженной или в форме моногидрата. Другие подходящие наполнители включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе для ингаляционного/интраназального введения, могут также включать подходящий корригент, такой как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натриевую соль сахарина.
Для введения путем ингаляции соединения для применения в соответствии со способами настоящего изобретения, для удобства, доставляются в виде подачи аэрозольного спрея из упаковок под давлением или пульверизатора с применением подходящего газа-вытеснителя, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, углекислого газа или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единица дозы может быть определена путем обеспечения клапана для доставки дозированного количества. Капсулы и картриджи, например, из желатина, для применения в ингаляторе или порошковдувателе могут быть составлены содержащими порошковую смесь лекарственных средств и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
Как используется в данном документе, дополнительные ингредиенты включают, но без ограничения, одно или несколько из следующих: наполнители; поверхностно-активные вещества; диспергирующие средства; инертные разбавители; гранулирующие средства и средства, способствующие распадаемости; связующие средства; смазывающие средства; подслащающие средства; ароматизующие средства; красители; консерванты; физиологически разлагаемые композиции, такие как желатин; водные среды и растворители; масляные среды и растворители; суспендирующие средства; диспергирующие или смачивающие средства; эмульгирующие средства, средство, уменьшающее раздражение; буферы; соли; загустители; заполнители; эмульгирующие средства; антиоксиданты; антибиотики; противогрибковые средства; стабилизаторы и фармацевтически приемлемые полимерные или гидрофобные материалы. Другие дополнительные ингредиенты, которые могут быть включены в фармацевтические композиции настоящего изобретения, известны в данной области и описаны, например, в Оепаго, еб., 1985, Кетт§1оп'5 Ркагтасеибса1 8е1спес5. Маск РиЬ115Ып§ Со., Еа51оп, РА, которая включена в данный документ посредством ссылки.
Как правило, дозировки соединений настоящего изобретения, которые можно вводить животным, включая человека, варьируют в количестве от приблизительно 1,0 мкг до приблизительно 100 г на килограмм живого веса животного. Точная вводимая дозировка будет варьировать в зависимости от ряда факторов, включая, но без ограничения, тип животного и тип болезненного состояния, которое подвергают лечению, возраст животного и путь введения. В одном варианте осуществления дозировка соединения будет варьировать от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 г на килограмм живого веса животного. В другом варианте осуществления дозировка будет варьировать от приблизительно 10 мг до приблизительно 1 г на килограмм живого веса животного.
Соединения можно вводить субъекту по мере возможности несколько раз в день или их можно вводить реже, например раз в день, раз в неделю, раз в две недели, раз в месяц или даже реже, например раз в несколько месяцев или даже раз в год или реже. Периодичность дозы будет очевидно выражена квалифицированному специалисту в данной области и будет зависеть от любого числа факторов, таких как, но без ограничения, тип и тяжесть заболевания, подвергаемого лечению, тип и возраст животного и т. д.
Настоящее изобретение также включает набор, содержащий соединения настоящего изобретения и обучающий материал, который описывает введение соединений. В другом варианте осу- 31 024450 ществления этот набор включает (например, стерильный) растворитель, подходящий для растворения или суспендирования композиции настоящего изобретения перед введением соединения млекопитающему.
Как используется в данном документе, обучающий материал включает публикацию, запись, диаграмму или любое другое средство выражения, которое можно применять для сообщения о полезности соединений настоящего изобретения в наборе для достижения облегчения различных заболеваний или расстройств, упомянутых в данном документе. Необязательно, или альтернативно, обучающий материал может описывать один или несколько способов облегчения заболеваний или расстройств. Обучающий материал набора настоящего изобретения, например, может быть приложен в емкость, которая содержит соединение настоящего изобретения, или может поставляться вместе с емкостью, которая содержит соединения. Альтернативно, обучающий материал может поставляться отдельно от емкости с намерением, чтобы обучающий материал и соединение совместно применялись получателем.
В данной области известны другие способы и методики, пригодные для осуществления на практике настоящего изобретения, которые не описаны, например, см. международную заявку № Ρ0Γ/ϋδ2008/064232.
Без дополнительного описания считается, что рядовой специалист в данной области может, применяя предыдущее описание и следующие иллюстративные примеры, создать и использовать соединения настоящего изобретения и осуществлять на практике заявленные способы. Следующие рассматриваемые примеры, таким образом, показывают варианты осуществления настоящего изобретения и не подразумеваются как ограничивающие каким либо способом остатка раскрытия.
Примеры
Привыкание к метамфетамину представляет серьезную проблему общественного здравоохранения, для которой не существует одобренного лекарственного препарата. Топирамат, противосудорожный препарат, показывает эффективность при лечении привыканий к алкоголю и кокаину. Двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование II фазы по проверке концепции и другие, раскрытые ниже, были проведены для тестирования безопасности и эффективности топирамата для лечения привыкания к метамфетамину.
Для осуществления на практике настоящего изобретения пригодны другие способы, не описанные в данном документе. См., например, международные патентные заявки №№ Ρ0Γ/ϋδ2007/088100 (В. бойпзоп и Ν. Ай-Оаоиб Тюипппе), Ρ0Γ/υδ2009/035420 (В. бойпзоп) и Ρ0Γ/ϋδ2008/064232 (бойпзоп с соавт.), все из которых включены посредством ссылки в данный документ в их полном объеме.
Пример 1.
Настоящая заявка обеспечивает композиции и способы, применимые для терапий с одним лекарственным средством и комбинированных терапий с использованием ондансетрона и топирамата в комбинации с применением генетических диагностических анализов с тем, чтобы помочь определить, какие лечения будут наилучшими для субъектов с алкогольной или наркотической зависимостью.
В ΡСТ/υδ2009/035420 было спрогнозировано, что определенные аллельные типы будут давать наилучшие результаты лечения ондансетроном. На основе нижеприведенной матрицы генотипов настоящее утверждение предполагает, что все клетки, помеченные X, будут эффективными, при этом ХА является наилучшим, Υ может отвечать до некоторой степени, и Ζ не будет отвечать или будет ухудшать.
ТТ тс СС
ьь ХА X X
ТЗ X Υ Υ
38 X Ζ Ζ
Следовательно, алкоголики, которые обладают ХА или X клетками, будут иметь дополнительный эффект ондансетрона больше и сверх их ответа на топирамат. То есть комбинация ондансетрона и топирамата будет более эффективна, чем либо по отдельности, либо плацебо у индивидуумов с генотипом ЬЬ/ТТ, ЙТ/ТС, ΤΤ/ΘΘ, Εδ/ТТ или δδ/ТТ. Исходя из этого в настоящем раскрытии предполагают, что алкоголики с клетками ХА, X или Υ будут иметь дополнительный эффект ондансетрона больше и сверх их ответа на топирамат. То есть комбинация ондансетрона и топирамата будет более эффективна, чем либо по отдельности, либо плацебо у индивидуумов с генотипом ЬЬ/ТТ, МТС, ЬЬ/СС, Εδ/ТТ, Ь8/ТС, Τδ/СС или δδ/ТТ.
В настоящем раскрытии также предполагают, что алкоголики в клетках ΖΖ, которые получают топирамат, не будут иметь дополнительного эффекта ондансетрона. То есть алкоголики с генотипом δδ/ТС или δδ/СС. В настоящем раскрытии также предполагают, что алкоголики в клетках Ζ или Υ, которые получают топирамат, не будут иметь дополнительного эффекта ондансетрона. То есть, алкоголики с генотипом Τδ/ТС, Τδ/СС, δδ, ТС или δδ/СС.
Новые данные, подтверждающие эти предположения, приведенные ниже в примерах, пока- 32 024450 зывают эффект ЬЬ, а также ЬЬ/ТТ, с большим ответом на ондансетрон по сравнению с плацебо. Способы и результаты предварительной заявки на патент США № 61/263599 (В. 1оЬпкоп), поданной 23.11.2009, включены в данный документ посредством ссылки.
Данные также позволяют предположить, что некоторые индивидуумы с определенными полиморфизмами в системе глутамата могут не отвечать на топирамат, таким образом уменьшая эффективность комбинации ондансетрона и топирамата, и могут испытывать значительные побочные эффекты от топирамата, которые будут снижать эффективность СОМВО вследствие того, что они могли бы принять более низкую дозу, пропускать дозы или вообще не принимать лекарственный препарат(ы). Например, эти полиморфизмы могут лежать в системе О1иК1-О1иК5 или системе ГАМК-А или ГАМК-В.
Пригодные дозировки и комбинации включают те, которые можно найти в РСТ/И82007/088100 (В. 1оЬпкоп и Ν. Αίΐ-Эаоиб Тюигшпе).
Пример 2. Индивидуумы с алкогольной зависимостью с генотипом ТТ по сравнению с (ТО/ОО) участка 3-ИТК могут дифференциально отвечать на лечение ондансетроном по сравнению с плацебо.
278 мужчин и женщин, индивидуумов с алкогольной зависимостью, входили в рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 12-недельное клиническое испытание. Этих индивидуумов разделили на ТТ против ТО/ОО группы гк1042173 8ΝΓ 3-ИТК в гене транспортера серотонина, а также группы ондансетрона (4 мкг/кг) против плацебо. Полиморфизмы в 3'-ИТК участке гена могут затрагивать уровни экспрессии мРНК путем изменения их стабильности. Предполагается, что генотип ТТ гк1042173 будет ассоциирован с более низкими уровнями экспрессии мРНК по сравнению с таковыми генотипа ТО/ОО. Выдвигается гипотеза, что в связи с пресинаптическим ингибированием на ауторецепторе серотонина конечный результат сниженной экспрессии мРНК будет относительным гипосеротонинергическим состоянием, что приведет к положительно регулированным постсинаптическим серотониновым рецепторам. Таким образом, дополнительно предполагается, что ондансетрон (антагонист рецептора серотонина-3) может проявлять терапевтический эффект у индивидуумов с генотипом ТТ путем блокирования таких положительно регулированных постсинаптических рецепторов.
Данные перевели в их натуральный логарифм, чтобы сделать поправку на асимметрию. Анализ смешанной модели данных Ьод порций алкоголя/дней употребления алкоголя (наша первичная конечная точка для измерения тяжести употребление алкоголя) показал, что ондансетрон является более благотворным, чем плацебо, в уменьшении тяжелого употребления алкоголя среди индивидуумов с генотипом ТТ (р=0,028). Кроме того, обнаружено, что самое низкое употребление алкоголя было обнаружено в группе ТТ, которая получала ондансетрон (ТТ онд -Ьод среднего=1,36±0,10 порций алкоголя/дни употребления алкоголя). Напротив, группа ТТ, кототая получала плацебо (плацебо ТТ), потребляла Ьод среднего 1,61±0,09 порций алкоголя/дней употребления алкоголя. Имела место статистически значимая разница между группами ТТонд и ТО/ОО онд (Ьод разности средних=-0,33 95% С1 от -0,53 до -0,13, р=0,002). Из диаграммы (фиг. 1) видно, что употребление алкоголя группой плацебо ТТ было ниже, чем либо группой плацебо (ТО/ОО-Ьод среднего=1,72±0,07 порций алкоголя/дней употребления алкоголя, либо группой ТТ/ОО онд-Ьод среднего=1,68±0,07 порций алкоголя/дни употребления алкоголя). Кроме того, среди плацебо не было значимой разницы в тяжести употребления алкоголя между группами ТТ и ТО/ОО (Ьод разности среднего-0,10 95% С1 от -0,30 до 0,10 порций алкоголя/дни употребления алкоголя; р=0,315) (фиг. 1).
Таким образом, эти данные показали, что индивидуумы с генотипом ТТ, которые получали ондансетрон, значительно улучшили свои результаты по употреблению алкоголя (т.е. показывают большее уменьшение в тяжелом употреблении алкоголя) по сравнению с их эквивалентами ТО/ОО. Также индивидуумы с генотипом ТТ, которые получали ондансетрон, значительно улучшили свои результаты по употреблению алкоголя по сравнению с индивидуумами с генотипом ТТ, которые получали плацебо. Эти данные обеспечивают предварительное подтверждение, что ондансетрон может быть дифференциально эффективным среди индивидуумов с генотипом ТТ.
Пример 3. Эффекты 8ΝΓ 5НТ3а и 5НТ3Ь на результат лечения ондансетроном.
Г енетические эффекты 8ΝΓ среди двух генов, которые кодируют две субъединицы рецептора 5НТ3, на результат лечения ондансетроном проанализировали с применением модели линейной регрессии со смешанными эффектами. Всего в данном исследовании проанализировали десять 8ΝΓ в 5НТ3а и девять 8ΝΓ в 5НТ3Ь генах.
Краткое описание результатов для анализа 5НТ3Ь δNР.
8ΝΓ в гене 5НТ3Ь (гк4938056 и гк17614942) значительно воздействовали на лечение ондансетроном:
1. гк4938056*лечение: р=0,024; Р=5,11 (основные эффекты как лечения, так и генотипа, не были значимыми в исследованной популяции).
- 33 024450
2. Г817614942*лечение: рр0,01; Р=6,62 (в исследованной популяции основной эффект лечения был значимым при р=0,019; основной эффект генотипа был не значимым).
Местоположения этих 2 8ΝΈ в гене 5НТ3Ь показаны на фиг. 2.
Ондансетрон дифференциально снижал ΌΌΌ в 2 генотипических группах Г84938056: Тносители имели уменьшение ΌΌΌ на 1,308ά по сравнению с субъектами СС (р=0,013: 95% С1= от 2,32 до -0,27).
Уменьшение ΌΌΌ при помощи ондансетрона также значимо отличалось у субъектов, несущих генотипы АС/АА и СС для Г817614942: АС/А А, подверженные лечению ондансетроном, имели уменьшение 1,978ά у ΌΌΌ по сравнению с субъектами СС.
В группе АС/АА Г817614942 ондансетрон уменьшал ΌΌΌ на 2,418ά по сравнению с плацебо (р=0,008; 95% С1= от -4,21 до -0,62)
Однако, в группе людей, исследуемой на ассоциации с 5НТ3Ь, ондансетрон имел значимый эффект на уменьшение ΌΌΌ, независимо от генотипов Г817614942 (расчетная разность средних ΌΌΌ для ОНД против плацебо=-1,15 (р=0,019; 95% С1= от-2,11до-0,19)).
На фиг. 3 и 4 показано ΌΌΌ в различных генотипических группах Г84938056 и Г817614942 соответственно.
Краткое описание результатов для анализа 8ΝΓ 5НТ3Ь+5НТТЬРК.
Г84938056+5НТТЬРК.
Комбинированные генотипы имели слегка больший эффект, чем эффекты только генотипов Г84938056.
Ондансетрон уменьшал ΌΌΌ на 1,828ά у субъектов, несущих генотипы ЬЬ+СТ/ТТ, по сравнению с субъектами, которые не несли эту генотипическую комбинацию (р=0,001; 95% С1= от 2,88 до -0,77).
В группе ЬЬ+СТ/ТТ ондансетрон уменьшал ΌΌΌ намного сильнее, чем плацебо (разность средних по методу наименьших квадратов=1,748ά; р=0,011; 95% С1= от -3,08 до -0,04).
Г817614942+5НТТЬРК.
При комбинировании генотипов Г817614942 с генотипами 5НТТЬРК гена транспортера серотонина ондансетрон показал наиболее высокий эффект на уменьшение ΌΌΌ. Ондансетрон уменьшал ΌΌΌ на 3,338ά у субъектов, несущих генотипы ЬЬ+АС/АА, по сравнению с субъектами, которые не несут данную комбинацию генотипов (р=0,001; 95% С1= от -5,34 до -1,32).
В группе ЬЬ+АС/АА ондансетрон уменьшал ΌΌΌ намного лучше, чем плацебо (разность средних по методу наименьших квадратов=3,68ά; р=0,013; 95% С1= от -6,42 до -0,77)
Краткое описание результатов для анализа 8ЫР 5НТ3а.
8ΝΈ Г81062613 в гене 5НТ3а показал минимально значимую взаимосвязь с лечением в уменьшении ΌΌΌ): лечение Г81062613*: р=0,047; Р=3,93(основные эффекты как лечения, так и генотипа, не были значимыми в исследованной популяции).
Ондансетрон дифференциально уменьшал ΌΌΌ в 2 генотипических группах Г81062613: у Сносителей было уменьшение ΌΌΌ на 1,178ά по сравнению с субъектами ТТ (р=0,016; 95% С1= от 2,12 до -0,22).
8ΝΈ Г81150226 в 5НТ3а также показал значимую ассоциацию с ΌΌΌ, но его взаимосвязь с лечением показала лишь тенденцию (р=0,065; Р=3,42).
Ондансетрон уменьшал ΌΌΌ на 1,748ά у субъектов АС/АА Г81 150226 по сравнению с субъектами СС (р=0,006; 95% С1= от -2,97 до -0,5).
В группе АС/АА Г81 150226 ондансетрон уменьшал ΌΌΌ на 1,578ά по сравнению с плацебо (р=0,050; 95% С1= от -3,14 до -0,001)
Ни один из вышеприведенных 8ΝΈ 5НТ3а не был значимым при комбинировании с генотипами 5-НТТЬРК.
Пример 4. Топирамат для лечения привыкания к метамфетамину.
Способы.
Исследование проводили в 8 центрах, 140 субъектов дали согласие, прошли скрининг на пригодность для исследования и соответствие критериям И8М-1У в отношении метамфетаминовой зависимости. Субъектов отбирали случайно на топирамат или плацебо в количестве 50 мг, повышая до 200 мг топирамата ежедневно в течение 1-5 недель и 200 мг ежедневно в течение 6-12 недель. Основным критерием эффективности было воздержание от метамфетамина в ходе 6-12 недель исследования. Употребление метамфетамина определяли с применением качественного теста мочи в центральной лаборатории. Первичный результат анализировали с применением модели обобщенных оценочных уравнений (СЕЕ) в ходе 6-12 недель. Вторичные результаты включали уменьшение употребления по сравнению с исходным уровнем, частоту рецидивов субъектов с отрицательным результатом в моче при рандомизации и пристрастие. Образцы крови собирали для генетических маркеров для изучения эффектов топирамата на экспрессию генов и установления взаимосвязи между генетическими подтипами и ответом на лечение. Образцы РНК собирали из цельной крови для 50 топирамат- и 49 плацебо-обработанных индивидуумов на исходном уров- 34 024450 не и на 8 и 12 недели. Сравнили профили экспрессии по всему геному среди положительных и отрицательных респондеров на 8 и 12 недели от групп, подверженных лечению плацебо и топираматом.
Результаты (см. фиг. 5-9).
338 взрослых в возрасте 18-45 были подвергнуты скринингу с целью регистрации 140 субъектов в восьми центрах. Из них 77 (55%) субъектов завершили 12 недель лечения и по меньшей мере один визит в 13 неделю. В течение 6-12 недели частичные данные по анализу мочи были доступны для 105 субъектов, при этом 66 субъектов предоставили образцы в течение 12 недели.
Средний возраст составлял 38,4 лет и 37,5 лет в группе топирамата и группе плацебо соответственно, мужчины составляли 59,4 % образцов в группе топирамата по сравнению с 67,6%, принимавших плацебо. Топирамат в целом хорошо переносился и был безопасным.
Что касается переменных первичных результатов, то касательно топирамата не наблюдали значимого эффекта лечения. В целом, результаты были подобны другим вторичным результатам, полученным непосредственно из данных по анализу мочи. Исследовательские анализы данных, тем не менее, показали, что субъекты (п=35), чье употребление на исходном уровне составляло <18 дней из предыдущих 30, или у которых был отрицательным результат анализа мочи перед рандомизацией (п=26), имели значимый эффект лечения по топирамату (р=0,03 и 0,02 соответственно).
На уровне одного гена были выявлены дифференциально экспрессируемые гены 1848, 959, 675 и 741 соответственно для групп топирамата 8 недель, плацебо 8 недель, топирамата 12 недель и плацебо 12 недель. Среди них некоторые гены, вовлеченные в развитие нервной системы, метаболизм или другие фундаментальные функции, принадлежали только группам топирамата 8 и 12 недель: РРКАСВ, И8Р38, ВИВ3, СРК183, ΟΝΟ2, РТРКЫ2, И8Р16, ΖΝΡ443, АСАА2, 8ЬС30А6, иВЕ2А - все были положительно регулированы, а таковые САМТА2, 8ЬС03А1, Т1МР2, 8ЬС19А1, ЛЭМ. ТЬК5 и ΝΓΝΟ2 были отрицательно регулированы в группах, подверженных лечению топираматом. Анализ путей выявил, что 24 обогащенных путей принадлежали группам топирамата 8 и 12 недель. Шесть биологических путей обнаружили с помощью по меньшей мере двух инструментов для исследования путей; о четырех из этих путей, долговременная потенциация, Рс-эпсилон К! сигнальный путь, МАРК сигнальный путь и СпКН сигнальный путь, ранее сообщалось, что они играют роль в привыкании к наркотику.
Выводы (пример 4).
Ограничениями исследования были высокий уровень отсева к концу исследования и недооценка минимальной эффективной дозы. Большинство субъектов также не достигли дневной дозы по меньшей мере 150 мг топирамата, и только шесть субъектов сообщили о приеме 200 мг ежедневно. Топирамат значительно изменил уровни экспрессии генов, вовлеченных в несколько биологических процессов, лежащих в основе характера привыкания, но недостаточные количества субъектов на 12 неделе препятствовали окончательному установлению взаимосвязей между лечением топираматом и последующей генетической модуляцией.
Несмотря на недостаток выходных переменных пациентов, выполнивших требования протокола, подгруппа лиц, употребляющих метамфетамин в более легкой форме, была установлена как положительные респондеры к лечению. Последующие исследования с топираматом должны сконцентрироваться на достижении дозы по меньшей мере 150 мг/день и на выявлении пациентов, которые поддаются инициации воздержания, и исследовании роли топирамата в качестве лекарственного препарата для предотвращения срыва.
Пример 5.
1. К81062613 в 5-НТ3А. а. 8ΝΓ К81062613.
Таблица 1
Пример 5. Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная Порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Р-значеиие Р-значение
КЗ1062613 (ТТ, ТС/СС) 1,64 0,201
Лечение 0,67 0,412
Лечение КЗ1062613 * 3,23 0,072
Таблица 2
- 35 024450
Пример 5. Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект Оценка среднего Стандартная ошибка тс/сс
0,29
5,58
тт 6,02
Плацебо 5,94
онд 5,66
ТС/СС: плацебо 6,03
ОВД 5,13
ТТ: плацебо 5,85
ОВД 6,19
0,25
0,27
0,27
039
0,40
0,34
0,33
Таблица 3
Пример 5. Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная разность средних Нижний 95% Д.И. Верхний 95% Д.И. Р-значение
Среди ОНД;
ТС/СС по
сравнению с ТТ -1,06 -2,01 -0,11 0,029
Среди ТС/СС; -0,90 -1,94 0,14 0,089
ОНДпо сравнению с плацебо
Таблица 4
Пример 5. Частота К51062613
Ь. 5-НТТЬРК и К51062613.
Таблица 1
Часть Ь, пример 5. Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная Порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Г-значенне Р-значенне
К.31062613 (ТТ, ТС/СС) 1,75 0,186
Лечение 2,03 0,154
Лечение К31062613* 3,02 0,082
5-НТТЬРК (ЬЬ, ЬЗ/88) 2,94 0,086
Лечение 5-НТТЬРК.* 4,79 0,029
- 36 024450
Таблица 2
Часть Ь. пример 5. Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект
Оценка среднего
Стандартная ошибка
тс/сс 5,53 0,30
тт 5,98 0,26
Плацебо 6,01 0,29
онд 5,50 0,28
ТС/СС: плацебо 6,08 0,40
онд 4,98 0,40
ТТ: плацебо 5,94 0,36
онд 6,02 0,33
Ь8/88 6,06 0,25
ЬЬ 5,45 0,31
Ь5/85: плацебо 5,93 0,32
онд 6,19 0,33
ЬЬ: плацебо 6,09 0,45
ОВД 4,80 0,41
Таблица 3
Часть Ь, пример 5. Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная разность средних Нижний 95% Д.И. Верхний 95% Д.И. Р-значение
Среди ОНД:
ЬЬ по сравнению с
ЬЗ/88 Среди ЬЬ: -1,39 -2,36 -0,42 0,005
ОНД по сравнению
с плацебо Среди ОНД: ТС/СС по -1,29 -2,43 -0,15 0,027
сравнению с ТТ СредиТС/СС: ОНД по сравнению -1,05 -1,99 -0,10 0,030
с плацебо -1,10 -2,15 -0,06 0,039
2. К81150226 в 5-НТ3А.
а. К81150226.
Таблица 1
Раздел 2, часть а, пример 5. Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная Порции алкоголя за дни употребления алкоголя
Р-значение Р-значение
К.51150226 (Οθ, АО/АА) 3,17 0,075
Лечение 1,93 0,165
Лечение К81150226* 2,35 0,126
Таблица 2
Раздел 2, часть а, пример 5. Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект Расчетное среднее Стандартная ошибка
АО/АА 5,22 0,41
06 6,01 0,23
Плацебо 5,92 0,33
онд 5,31 0,33
АО/АА плацебо 5,86 0,58
ОВД 4,58 0,58
ОО: плацебо 5,98 0,30
ОВД 6,04 0,29
- 37 024450
Таблица 3
Раздел 2, часть а. Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная разность Нижний 95% Д.И. Верхний 95% Д.И. Р-значение
средних
Среди ОНД;
АО/АА по ср/итению с ОС -1,47 -2,69 -0,24 0,019
АО/АА по сравнению с ОО -0,79 -1,66 0,08 0,075
Таблица 4
Раздел 2, часть а, пример 5. Частота К§1150226
Ь. 5-НТТЬРК и К81150226.
Таблица 1
Раздел 2, часть Ь, пример 5. Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная Порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Р-значение Р-значенне
К81150226 (ОО, АО/АА) 2,48 0,116
Лечение 2,79 0,095
Лечение К.31150226* 1,54 0,214
5-НТТЬРК (ЬЬ, Ь8/33) 2,34 0,126
Лечение 5-НТТЬРК* 4,02 0,045
Таблица 2
Раздел 2, часть Ь, пример 5. Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект Расчетное среднее Стандартная ошибка
АО/АА
ОО
Плацебо онд
АО/АА: плацебо ОНД
ОО: плацебо ОНД
ЬЗ/88
5,25
5,95
5,97
5,23
5,90
4,60
6,05
5,85
5,87
0,41
0,24
0,34
0,33
0,58
0,57
0,31
0,30
0,29
ЬЬ 5,33 0,33
ЬЗ/88: плацебо 5,89 0,37
онд 5,86 0,40
ЬЬ: плацебо 6,06 0,48
онд 4,59 0,43
- 38 024450
Таблица 3
Раздел 2, часть Ь, пример 5. Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная разность средних Нижний 95% Д.И. Верхний 95% Д.И. Р-значенне
Среди ОНД; СЬ по сравнению с Ь&№ -1,27 -2,25 -0,29 0,011
Среди ЬЬ: ОНД по сравнению с плацебо -1,47 -2,70 -0,23 0,020
Среди ОНД: АС/АА по сравнению с СС -1,25 -2,48 -0,01 0,047
3. К.817614942 в 5-НТ3В.
а. К817614942.
Таблица 1
Раздел 3, часть а, пример 5. Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная Порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Г-значенне Р-значение
К.817614942 (СС, АС/АА) 1,09 0,297
Лечение 3,86 0,049
Лечение КЗ 17614942* 4,85 0,028
Таблица 2
Раздел 3, часть а, пример 5. Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект Расчетное среднее Стандартная ошибка
АС/АА 5,42 0,47
СС 5,94 0,22
Плацебо 6,16 0,37
онд 5,20 0,37
АС/АА: плацебо 6,44 0,66
ОНД 4,40 0,6«
СС: плацебо 5,88 0,29
онд 6,00 0,29
Таблица 3
Раздел 3, часть а, пример 5. Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная разность средних Нижний 95% ДИ. Верхний 95% Д.И. Р-значекие
Среди ОНД:
АС/АА по сравнению с СС -1,60 -3,00 -0,23 0,022
Среди АС/АА:
ОНД по сравнению с плацебо -2,04 -3,83 -0,26 0,025
ОНД по сравнению с плацебо -0,96 -1,92 -0,002 0,050
- 39 024450
Таблица 4
Раздел 3, часть а, пример 5. Частота К817614942
Ь. К817614942 и 5-НТТЬРК.
Таблица 1
Раздел 3, часть Ь, пример 5. Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная Порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Г-значенне Р-значение
К517614942 (СС, АС/АА) 0,83 0,362
5-НТТЬРК {ЬЬ, Ь3/83) 2,77 0,096
Лечение 5,17 0,023
ЛечениеК317614942* 4,23 0,040
Лечение 5-НТТЬРК* 4,23 0,040
Таблица 2
Раздел 3, часть Ь, пример 5. Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект Расчетное среднее Стандартная ошибка
АС/АА
СС
Плацебо
ОВД
АС/АА: плацебо ОВД
СС; плацебо ОВД
Ь5/35
ЬЬ
ЬЗ/ЗЗ: плацебо овд
ЬЬ: плацебо ОВД
5.43 5,88 6,22 5,09 6,50 4,37
5.94 5,82
5.95 5,36 6,15 5,76 6,29
4.43
0,47
0,23
0,38
0,37
0,65
0,65
0,31
0,29
0,31
0,35
0,41
0,42
0,50
0,46
Таблица 3
Раздел 3, часть Ь, пример 5. Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная разность средних Нижний 95% Д.И. Верхний 95% Д.И. Р-значение
ОНД по сравнению с плацебо -из -2,10 -0,15 0,023
Среди ОНД: ЬЬ по сравнению с /А/А5 -1.33 -2,30 -0.36 0,008
Среди ЬЬ: ОНД по сравнению с плацебо -1,86 -3,16 -0,56 0,005
Среди ОНД: АС/АА по сравнению с СС -1,45 -2,81 -0,09 0,037
Среди АС/АА: ОНД по сравнению с плацебо -2,13 -3,91 -0,35 0,019
4. К84938056 в 5-НТ3В.
- 40 024450
а. К84938056.
Таблица 1
Раздел 4, часть а, пример 5. Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная
Порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Г-значение
Р-значение
К84938056 (ТТ/ТС, СС) 1.51 0,219
Лечение 0,23 0,628
Лечение К34938056* 4,66 0,031
Таблица 2
Раздел 4, часть а, пример 5. Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект Расчетное среднее Стандартная ошибка
СС 6,19 0,33
ст/тт 5,73 0,24
Плацебо 5,87 0,29
ОВД 6,05 0,29
СС: плацебо 5,71 0,44
ОВД 6,67 0,46
СТ/ТТ: плацебо 6,03 0,32
ОВД 5,43 0,31
Таблица 3
Раздел 4, часть а, пример 5. Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Ь. К84938056 и 5-НТТЬРК.
Таблица 1
Раздел 4, часть Ь. пример 5. Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная Порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Г-значение Р-значение
К84938056 (СС, СТ/ТТ) 1,17 0,279
5-НТТЬРК (ЬЬ, ЬЗ/88) 2,80 0,095
Лечение 0,04 0,836
Лечение К.84938056* 4,10 0,043
Лечение 5-НТТЬРК* 4,61 0,032
- 41 024450
Таблица 2
Раздел 4, часть Ь, пример 5. Среднее по методу наименьших квадратов
ст/тт
Плацебо
ОВД
СС: плацебо ОНД
СТ/ТТ: плацебо ОВД
Ь8/88
ЬЬ
Ь8/88: плацебо ОВД
ЬЬ: плацебо ОВД
5,70
5,94
5,86
5,77
6,42
6,10
5,29
6,20
5,60
5,85
6,54
6,02
5,18
0,25
0,30
0,30
0,45
0,46 озз
031
0,25
0,33
0,32
0,34
0,46
0,43
Таблица 3
Раздел 4, часть Ь, пример 5. Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная разность средних Нижний 95% Д.И. Верхний 95% Д.И. Р-значенне
Среди ОНД: ЬЬ по сравнению с Ь8/88 -1,37 -2,34 -0,39 0,006
Среди ОНД: СТ/ТТ по сравнению с СС -1,13 -2,15 -0,11 0,031
Среди СТ/ТТ: ОНДпо сравнению с плацебо -0,81 -1,63 0,01 0,054
Упрощенная модель.
Таблица 1
Раздел 4, часть с, пример 5. Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная Порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Г-значенне Р-значение
Комб. генотип (IX· СТ/ТТ, другие) 2,97 0,085
Лечение 2,28 0,132
Комб. генотип* Лечение 5,87 0,016
Таблица 2
Раздел 4, часть с, пример 5. Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект Оценка среднего Стандартная ошибка
IX + ст/тт 5,39 0,36
Другие 6,07 0,23
Плацебо 6,02 0,31
онд 5,43 0,30
ЬЕ+СТ/ТТ: плацебо 6,16 0,52
онд 4,61 0,47
Другие: плацебо 5,89 0,30
ОНД 6,25 0,31
- 42 024450
Таблица 3
Раздел 4, часть с, пример 5. Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная разность Нижний 95% Верхний 95% Д. И. Р-значение
средних Д.И.
Среди ОНД; ЬЬ+СТ/ТТ по сравнению с другими -1,64 -2,69 -0,58 0,002
илСТ/ТТ ОНД по сравнению с плацебо -1,55 -2,89 -0,20 0,024
Таблица 4
Раздел 4, часть с, пример 5. Частота комбинированного генотипа и лечения
Пример 6. Анализ эффектов лечения на употребление с поправкой на разницы в исходном уровне за счет генотипа: исследование метамфетамина/ондансетрона.
Способы.
Данные были смоделированы с применением обобщенных оценочных уравнений (ОЕЕ). Зависимая переменная для анализа была бинарной: 0=субъект употреблял метамфетамин в течение недели и 1=субъект не употреблял метамфетамин в течение недели. Независимыми переменными были генотип, группа, недели после рандомизации и взаимосвязь между подвергнутой лечению группой и неделями после рандомизации. В основной гипотезе спрашивалось, влияет ли лечение в зависимости от генотипа на эффект ондансетрона при применении. В частности, данную гипотезу протестировали с помощью вопроса, значительно ли отличалась взаимосвязь неделяхгруппахгенотип от нуля. Условия группы модели и генотипа учитывали возможные различия на исходном уровне по причине неэффективной рандомизации и генотипа соответственно. Группа состояла из двух уровней: плацебо по сравнению со всеми скомбинированными активными ветками, где все активные ветки комбинировались по запросу спонсора исследования и исследователей. Субъекты были с тремя различными генотипами - δδ, ЬЬ и Ь8. По просьбе исследователя запускали два отдельных анализа ОЕЕ, один для каждой пары гомозиготы с гетерозиготой (т.е. 88-Ь8 и ЬЬ-Ь8). В связи с малым количеством субъектов, для которых было проведено генотипирование (п=34), при проверке гипотезы применяли общие параметрические статистики Ш типа. Анализ ограничили до данных, полученных после рандомизации.
Результаты.
Имеющиеся в наличие данные были от 34 субъектов. Прилагаемые результаты указывают, что доля субъектов с безметамфетаминовой неделей осталась в общих чертах стабильной касательно активной группы, но спадала в динамике по времени для ветки плацебо. Разница изменения в динамике по времени между активной и плацебо достигла статистической значимости для анализа, адаптированного под ЬЬЬ8 (р=0,0586), но не для анализа, адаптированного под (р=0,5711). Ни один из анализов не показал, что генотип влиял на эффект лечения (р=0,6125 для и р=0,7740 для ЬЬЬ8).
Все представленные в данном документе анализы нужно интерпретировать осторожно, поскольку выпадение превышало 50% к концу исследования (1-15/34=19/34«0,56) и в анализе ОЕЕ предположили, что выпадения не были связаны с лечением
- 43 024450
N Доля с чистой неделей
38Ь8
Нет Да
Активная Активная
Нет Да Нет Да
Среди ее 80 N Среди ее 8» N Сре днее 81) N Среди ее 80 N
НЕДЕЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ, ПРОШЕДШАЯ ПОСЛЕ РАНДОМИЗАЦИИ
1 3 4 0,67 0,58 3 1,00 0,00 2 0,67 0,50 9 0,50 0,51 18
2 3 0 0,50 0,71 7 0,50 0,71 2 0,44 0,53 9 0,50 0,52 14
3 2 9 0,50 0,71 2 1,00 0,00 2 0,43 0,53 7 0,59 0,51 17
4 2 8 0,50 0,71 7 0,50 0,71 2 0,25 0,46 8 0,53 0,52 15
5 2 3 0,50 0,71 2 0,50 0,71 2 0,33 0,52 6 0,42 0,51 12
6 2 1 0,50 0,71 2 0,50 0,71 2 0,33 0,52 6 0,30 0,48 10
7 2 1 0,00 1 0,50 0,71 2 0,20 0,45 5 0,45 0,52 11
8 1 5 0,00 0,00 2 0,50 0,71 2 0,00 0,00 4 0,50 0,55 6
Источник ИР Хи-квадрат Рг>ХиКв
Активная 1 0,94 0,3323
Неделя_исслсдования 1 4,51 0,0337
Неделяисследования х активная 1 0,32 0,5711
Неделя_исследования х активная х 1 0,26 0,6125
551,5
Параметрическая статистика для анализа ОЕЕ 3 типа
Параметрическая статистика для анализа ОЕЕ 3 типа
Источник ϋΡ Хи-квадрат Рг>ХиКв
Активная 1 0,88 0,3482
Неделя_исследования 1 4,52 0,0334
Нсдсля.исслсдования х активная ί 3,58 0,0586
Неделя_исследования х активная х 1 0,08 0,7740
Ш.З
Пример 7. Анализ эффектов лечения при применении с поправкой на различия в исходном уровне за счет генотипа: исследование метамфетамина/ондансетрона (часть ΙΙ).
Способы.
Данные были смоделированы с применением обобщенных оценочных уравнений (ОЕЕ). За- 44 024450 висимая переменная для анализа была бинарной: 0=субъект употреблял метамфетамин в течение недели и 1=субъект не употреблял метамфетамин в течение недели. Независимыми переменными были генотип, группа, недели после рандомизации и взаимосвязь между подвергнутой лечению группой и неделями после рандомизации. В основной гипотезе спрашивалось, влияет ли лечение ондансетроном на скорость изменения применения метамфетамина в динамике по времени. В частности, данную гипотезу протестировали с помощью вопроса, значительно ли отличалась взаимосвязь неделяхгруппа от нуля. Условия группы модели и генотипа учитывали возможные различия на исходном уровне по причине неэффективной рандомизации и генотипа соответственно. Группа состояла из двух уровней: плацебо по сравнению со всеми скомбинированными активными ветками, где все активные ветки комбинировались по запросу спонсора исследования и исследователей. Субъекты были с тремя различными генотипами - δδ, ЬЬ и Εδ. По просьбе исследователя запускали два отдельных анализа СЕЕ, один для каждой пары гомозиготы с гетерозиготой (т.е. δδ-Εδ и ЬЕ-Εδ). В связи с малым количеством субъектов, для которых было проведено генотипирование (п=34), при проверке гипотезы применяли общие параметрические статистики III типа. Анализ ограничили до данных, полученных после рандомизации.
Результаты.
Имеющиеся в наличие данные были от 34 субъектов. Прилагаемые результаты указывают, что доля субъектов с безметамфетаминовой неделей осталась в общих чертах стабильной касательно активной группы, но спадала в динамике по времени для ветки плацебо. Величина отклонения между активной и плацебо достигла статистической значимости для каждого анализа (р=0,0525 для адаптированного под δδΕδ и р=0,0510 для адаптированного под ΕΕΕδ). Однако, эти результаты нужно интерпретировать осторожно, поскольку выпадение превышало 50% к концу исследования (1-15/34= 19/34~0,56) и в анализе СЕЕ предположили, что выпадения не были связаны с лечением.
N Доля с чистой” неделей
Активная ветка
Нет Да
Среднее 5Н N Среднее 8В N
НЕДЕЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ, ПРОШЕДШАЯ ПОСЛЕ РАНДОМИЗАЦИИ 34 0,67 0,49 12 0,55 0,51 20
1
2 30 0,45 0,52 И 0,50 0,52 16
3 29 0,44 0,53 9 0,63 0,50 19
4 28 0,30 0,48 10 0,53 0,51 17
5 23 0,38 0,52 8 0,43 0,51 14
6 21 0,38 0,52 8 0,33 0,49 12
7 21 0Д7 0,41 6 0,46 0,52 13
8 15 0,00 0,00 6 0,50 0,53 8
Источник ОТ Хи-квадрат р-значение
1 0,55 0,4587
Неделя_исследования 1 4,55 0,0329
Неделя^исследования х активная 1 3,76 0,0525
Активная 1 0,68 0,4103
N Доля с чистой неделей
Активная ветка
Нет Да
Среднее 50 N Среднее $0 N
НЕДЕЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ, ПРОШЕДШАЯ ПОСЛЕ РАНДОМИЗАЦИИ 34 0,67 0,49 12 0,55 0,51 20
1
2 30 0,45 0,52 11 0,50 0,52 16
3 29 0,44 0,53 9 0,63 0,50 19
4 28 0,30 0,48 10 0,53 0,51 17
5 23 0,38 0,52 8 0,43 0,51 14
6 21 0,38 0,52 8 0,33 0,49 12
7 21 0,17 0,41 6 0,46 0,52 13
8 15 0,00 0,00 6 0,50 0,53 8
Источник ИР Хи-квадрат Р-значение
ЬЬЬ5 1 0,34 0,5597
Неделя_исследования 1 4,58 0,0323
Неделя_иеследования х активная 1 3,81 0,0510
Активная 1 0,83 0,3636
Пример 8. Связь между генотипом полиморфного участка, связанного с транспортером серотонина, гена транспортера серотонина и возрастом начала употребления метамфетамина.
Метамфетамин является стимулятором центральной нервной системы, вызывающим сильное привыкание, и у индивидуумов, как воздерживающихся в настоящий момент, так и в последнее время, с хронической зависимостью от метамфетамина могут развиваться необратимые структурные и нейрохимические изменения в головном мозге с продолжительными когнитивными и моторными нарушениями (Скапд е! а1., 2002; 8е1беп апб Кюаийе, 1987; Ткотркоп е! а1., 2004).
Метамфетаминовая зависимость находится на подъеме в Соединенных Штатах и других частях света (ДО1пз1о№ с соавт., 2007). Согласно наблюдениям, спонсируемым Национальным институтом по проблемам злоупотребления наркотиками (№Цюпа1 ПъШШе оп Эгид ЛЬике), в 2005 году 10,4 миллиона американцев в возрасте 12 лет и старше и 4,5% двенадцатиклассников употребляли метамфетамин по меньшей мере один раз в их жизни (Национальный институт по проблемам злоупотребления наркотиками, 2006). Увеличенное производство и расширение употребления метамфетамина в другие части страны из ее традиционных эндемических областей на Западе и Среднем Западе подняло дополнительную проблему вокруг увеличивающегося распространения привыкания к метамфетамину (ЕЫегк с соавт., 2007; ЫЬпкоп с соавт. в печати).
В нескольких исследованиях, проведенных в различных странах и с различными этническими популяциями, сообщалось о повышенном распространении метамфетаминовой зависимости у взрослых, если начало употребления метамфетамина имело место в отрочестве (НогбаЫ с соавт., 2003). Прогресс от первого употребления наркотика до развития зависимости на самом деле, однако, зависит от взаимосвязи как генетических, так и факторов окружающей среды (Со1бтап с соавт., 2005; МсСие с соавт., 2006); таким образом, не все подростки, которые экспериментируют с метамфетамином, прогрессируют до метамфетаминовой зависимости как взрослые (РоМег с соавт., 2007).
Важность генетических факторов была освещена ЕЫегк и коллегами (2007), которые показали в относительно гомогенной популяции коренных американцев юго-западной Калифорнии, что предрасположенность к началу употребления стимуляторов сильно наследуемая с расчетной оценкой 38%. Понимание природы генетических факторов, которые повышают риск начала употребления стимуляторов, может помочь в соответствующем обследовании и раннем вмешательстве касательно тех, кто подвержен во внешней среде подверганию метамфетамину, и может способствовать разработке целенаправленных лекарственных препаратов для лечения тех, кто стал зависимым.
Хроническое введение метамфетамина крысам нарушает структуру центральной нервной системы путем разрушения концов нейронов серотонина (5-НТ) (Кгсаийе с соавт., 1980). Исследования с получением изображений головного мозга человека также показали, что хронические потребители метамфетамина могут проявлять значительно сниженные плотности транспортера 5-НТ (5НТТ), показатель концевого нейронального повреждения, в различных участках головного мозга (ЗекЫе с соавт., 2006). Поскольку такие уменьшения в плотности 5-НТТ происходят в некоторой степени зависимо от времени и концентрации, индивидуумы с ранним началом и наибольшим употреблением метамфетамина, как можно ожидать, испытывают наибольшие структурные повреждения головного мозга.
5-НТ нейроны являются тоническими ингибиторами допаминовых нейронов в центральной нервной системе (Зокпкоп, 2000). Следовательно, разрушение 5-НТ нейронов может привести к повышению уровней внеклеточного допамина (№гбаЫ с соавт., 2003), что, в свою очередь, повышает поведенческую склонность индивидуума к дальнейшему употреблению метамфетамина ДОо1ко\у и Ы, 2004).
Таким образом, разумно выдвинуть гипотезу, что однажды установленное хроническое употребление метамфетамина становится процессом, упреждающим нервный сигнал, тем самым увеличенное употребление метамфетамина ведет к возникновению повреждения 5-НТ нейронов, что, в свою очередь, приводит к усилению поведенческого стимула употреблять еще метамфетамин. В качестве логического продолжения данной гипотезы, следовательно, разумным будет предположить, что компонент биологической или генетической восприимчивости к началу употребления метамфетамина может быть свойственным регуляторным системам, которые модулируют функцию 5-НТ и плотность.
Из механизмов, которые контролируют синаптическую 5-НТ функцию, возможно наиболее убедительный относится к функциональному состоянию пресинаптического 5-НТТ. 5-НТТ ответственен за удаление 5-НТ из синаптической щели (Ьекск с соавт., 2002). Действительно, до 60% нейрональной 5-НТ функции регулируется посредством 5-НТТ. Синаптический клиренс 5-НТ определяется количеством 5-НТТ, экспрессируемых на пресинаптической поверхности и сродством 5-НТТ к 5-НТ (Весктап и Ошск, 1998).
Ген 5-НТТ обнаружен в локусе §ЬС6Л4 на хромосоме 17с]11.1-с.112, и его 5'-регуляторный промоторный участок содержит функциональный полиморфизм, известный как связанный с 5- 46 024450
ННТ полиморфный участок (5'-НТТЬРК) (НеЙ8 с соавт., 1996, 1997). Данный полиморфизм представляет собой мутацию по типу вставка/делеция, у которой длинный (Ь) вариант имеет 44 пары оснований, которые отсутствуют в коротком (8) варианте. Ь-аллельный вариант 5'-НТТЬРК ассоциирован с повышенными скоростями транскрипции в лимфобластах и в клеточной культуре. В общей популяции ЬЬ генотип по сравнению с 88 и гетерозиготными (Ь8) генотипами ассоциирован с большим поглощением 5-НТ в тромбоциты человека (СгеепЬегд с соавт., 1999) и лимфобласты (Ье8сй с соавт., 1996) человека и большим связыванием [1231]2-бета-карбоксиметокси-3-бета(4-йодфенил)тропана (Р-С1Т) в серотонинергических нейронах ядер шва в мозге человека (Нет/ с соавт., 2000). Следовательно, индивидуумы с генотипом ЬЬ имеют большее поглощение и, предположительно, пониженные интрасинаптические уровни 5-НТ и нейропередачу 5-НТ (НеЙ8 с соавт., 1996; Ье8сй с соавт., 1996). 1оНп8оп (2000) предложил, что это относительное гипосеротонергическое состояние может предрасполагать индивидуума к импульсивному поведению, включая поведение, связанное с приемом веществ. Поскольку повышенные уровни импульсивного поведения были ассоциированы с употребление метамфетамина (8етр1е с соавт., 2005), хотя обсуждалось, является ли это причиной или следствием, предполагается, что эти индивидуумы с ЬЬ генотипом также могут быть более склонными, чем 8-носители, к развитию употребления метамфетамина с ранним началом.
Употребление метамфетамина с ранним началом повышает распространенность метамфетаминовой зависимости в течение жизни. Более раннее начало употребления метамфетамина приводит к большему повреждению концов серотониновых нейронов, большему уменьшению плотности транспортера серотонина (5-НТТ) и повышенному стремлению к дальнейшему употреблению метамфетамина. По причине того, что генетическая вариации внутри промоторного участка гена 5 НТТ (связанный с 5-НТТ полиморфный участок; 5'-НТТЬРК) приводит к дифференциальной экспрессии 5-НТТ, изучали впервые, может ли он быть потенциальным сайтом, связанным с предрасположенностью к употреблению метамфетамина с ранним началом. Пытались определить, есть ли дифференциальная ассоциация между длинным (Ь) и коротким (8) полиморфными вариантами 5'НТТЬРК и возрастом первого употребления метамфетамина.
Материалы и способы.
Субъекты.
из 150 желающих пройти лечение индивидуумов, которые дали согласие на данную генетическую оценку и которые были зарегистрированы в клиническом испытании по лечению метамфетаминовой зависимости, были включены в данное исследование. Все субъекты были в возрасте по меньшей мере 18 лет и диагностированы как зависимые от метамфетамина по критериям руководства по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание (Ό8Μ-ΐν) (Американская психиатрическая ассоциация (Атепсап Р8ус1иа1пс А88ос1айоп), 1994). Зарегистрированные субъекты должны были иметь по меньшей мере один метамфетамин-положительный образец мочи в течение 2-недельного исходного периода. Они были в хорошем физическом состоянии здоровья, как определено с помощью физических и лабораторных исследований (т.е. гематологическая оценка, биохимия и анализ мочи). Критериями исключения были текущая зависимость от любого психоактивного вещества (как определяли с помощью критериев Ό8Μ-ΐν), помимо метамфетамина, никотина или марихуаны, или физическая зависимость от алкоголя или седативногипнотического средства, например медицинская детоксикация с обязательным бензодиазепином. Также исключили индивидуумов с текущими диагнозами тревожных, аффективных или психотических расстройств. Не исследовали индивидуумов, которые были направлены судами на лечение от метамфетаминовой зависимости, были беременны или не применяли приемлемую форму контрацепции (т.е. пероральный контрацептив, гормональный или хирургический имплант, стерилизацию или средство, разрушающее сперматозоиды, и барьерный), принимали психотропные препараты, употребляли заменители опиатов за 2 месяца от регистрации, были астматиками или заражены СПИДом.
Было получено этическое одобрение от соответствующих институтских наблюдательных советов. Исследуемые субъекты были набраны между августом 2002 года и июлем 2003 года при помощи объявлений в газетах, на телевидении или радио.
После получения письменного информированного согласия и перед регистрацией субъектов в клиническом испытании определяли психиатрический диагноз с помощью структурного клинического интервьюирования для Ό8Μ-ΐν (РЙ81 с соавт., 1994) и возраст начала употребления метамфетамина с помощью сокращенного варианта индекса тяжести привыкания (Сассю1а с соавт., 2007). Другие структурные показатели были собраны при регистрации и в запланированные интервалы в ходе клинического испытания, как сообщалось в других местах Оойиъоп с соавт., в печати).
Сбор образцов крови для генотипирования.
Для определения 5'-НТТЬРК генотипов у каждого субъекта на исходном уровне был произ- 47 024450 веден забор 10 мл крови для получения лимфоцитов.
Г енотипирование.
ДНК выделяли с применением набора Сепкга Ригедепе® (ΟΙΑΟΗΝ 1пс., Уа1епс1а, СА). 50 нг геномной ДНК амплифицировали в полимеразной цепной реакции по повторному полиморфизму промоторного участка 5'-НТТЬРК длиной 44 пар оснований с помощью праймеров 5'-ТССТССО СТТТООСОССТСТТСС-3' (прямой; ЗЕ(.) ΙΌ N0:1) и 5'-ТОООООТТОСАООООАОАТССТО-3' (обратный; ЗЕС) ΙΌ N0:2) в 20-мкл конечном объеме с 2,5 ед. ДНК-полимеразы ВЮЬАЗЕ™ (Βΐο1те, Лондон, Великобритания), ΙΧΝΉ4 реакционный буфер, 0,5 мМ МдС12, 0,8 мМ дезоксинуклеотидтрифосфатов, диметилсульфоксид и 100 нМ каждого праймера. Термоциклирование включало начальную денатурацию при 95°С в течение 15 мин, 45 циклов при 94°С в течение 30 с, 65,5°С в течение 90 с и 72°С в течение 1 мин, окончательное удлинение при 72°С в течение 10 мин и конечная выдержка при 4°С. Аллели по 5'-НТТЬРК разделяли с помощью гель-электрофореза с применением 3% агарозы (СатЬгех, Коск1апб, МЕ) и визуализировали с помощью системы детектирования этидиум бромид/ультрафиолет.
Статистический анализ.
Применяли модель пропорциональных рисков Кокса для оценки относительного риска более раннего начала употребления метамфетамина для ЬЬ генотипа по сравнению с гетерозиготами (ЬЗ) и З носителями у 5'-НТТЬРК 5-НТТ гена. Кроме того, протестировали дополнительные, доминантные и рецессивные генетические модели в анализах. Применяли способ Каплана-Майера для оценки вероятностей со временем (годы), в течение которого индивидуумы с генотипом ЬЬ по сравнению с ЬЗ гетерозиготами или З носителями первыми употребили метамфетамин и логарифмический ранговый критерий для сравнения этих вероятностей. Вариационный анализ применяли для сравнения средних возрастов начала индивидуумов с генотипом ЬЬ по сравнению с ЬЗ гетерозиготами или З носителями 5'-НТТЬРК.
Результаты.
Образцы ДНК от 36 субъектов с метамфетаминовой зависимостью
ЬЬ генотип Ь8 генотип 55 генотип рзначение
А. (п=6) {=19) {=11) (Г
М=2; Р=4 М=14; Г-5 М=2; Р-9 значение)
возрастом от 19 лет до 55 лет генотипировали в данном исследовании. Из этих субъектов 78% были белыми и 12% были латиноамериканцами; 32% были женщинами и 68% мужчинами. Кроме того, генотипическое распределение контингента было 16% ЬЬ, 53% ЬЗ и 31% ЗЗ (табл. 1).
к гомозиготы показали значимо более высокий риск более раннего начала употребления метамфетамина по сравнению с ЬЗ гетерозиготами (отношение рисков=3,7; 95% доверительный интервал [С1]=1,3-10,0; р=0,01). По сравнению с З гомозиготами ЬЬ субъекты также показали более раннее начало употребления метамфетамина (отношение рисков=2,78, 95% С1=0,98-7,69; р=0,05), в то время как разница между ЬЗ и ЗЗ субъектами не была статистически значимой. При сравнении комбинированных средних возрастов начала употребления метамфетамина у ЗЗ и ЬЗ субъектов с субъектами с ЬЬ генотипом риск первого употребления метамфетамина у к гомозигот был в 3,27 раза выше (95% С1=1,26-8,50; р=0,01), чем среди З-носителей. Это позволило предположить доминантное влияние к аллели над З аллелем.
С применением способа Каплана-Мейера (фиг. 10) можно видеть, что индивидуумы с ЬЬ генотипом по сравнению с их ЬЗ или ЗЗ эквивалентами приобрели зависимость от метамфетамина значительно раньше (1од-ранг, все р значения <0,05). Кроме того, индивидуумы с генотипом ЬЬ по сравнению с З-носителями впервые употребили метамфетамин приблизительно на 5 лет раньше (р=0,04) (табл. 1). В табл. 1 описаны возрасты начала употребления метамфетамина для 5-НТТЬРК генотипов - М - мужчины; Е - женщины.
Таблица 1, пример 8
Средний (8ϋ) возраст начала употребления 17,3 (1,63) 22,2 (6,35) 21,9(3,22) 0,13(2,11)
ЬЬ генотип (п=6) М = 2; Р = 4 ЬЗ/88 генотип (п=30) М = 16;Г=14 рзначение (Р значение)
Средний (80) возраст начала употребления 17,3 (1,63) 22,1 (5,35) 0,04 (4,31)
ЬЬ/Ь8 генотип (п=25) М = 16; Р = 9 88 генотип (п=11) М = 2;Р = 9 рзначение (Р значение)
Средний (8В) возраст начала 21,0(5,93) 21,9 (3,22) 0,69 (0,16)
- 48 024450
Обсуждение, пример 8.
Данные, раскрытые в данном документе, позволяют предположить, что среди метамфетаминзависимых индивидуумов обладание ЬЬ генотипом у 5'-НТТЬРК по сравнению с их эквивалентами δ-носителями было ассоциировано с более чем в 3 раза большим риском получения более раннего начала употребления метамфетамина.
5-НТТ играет роль в контроле длительности и степени серотонергической нейропередачи (Ιοίιηδοη, 2000). Ь аллель промотороного участка 5-НТТ гена, что транскрибирует большее количество копий 5-НТТ по сравнению с δ аллелем (НеЙ8 с соавт., 1996), изменяет уровни экспрессии транспортера в различных участках головного мозга (Нет/ с соавт., 2000). Как упоминалось ранее, более высокие уровни экспрессии 5-НТТ ассоциированы с повышенным потреблением 5-НТ, приводя к относительному внутрисинаптическому гипосеротонинергическому состоянию и сниженной серотонергической нейропередаче (ОтеепЪетд с соавт., 1999). Также предложили, что индивидуумы с ЬЬ генотипом в 5'НТТЬРК, которые обладают данным относительным гипосеротонинергическим состоянием, могут иметь большую склонность к импульсивному поведению и, следовательно, употреблению метамфетамина.
Дополнительно, предположили, что резкое поглощение метамфетамина путем осуществления неожиданного выброса 5-НТ (^ίηδίο^ с соавт., 2007) и повышенной серотонергической передачи в связи с усиленным обстрелом серотонергических нейронов в ядрах шва в мозге (Ιοίιηδοη, 2000; Као с соавт., 2007) будет в результате давать временное облегчение относительного гипосеротонергического состояния. По причине того, что индивидуумы с данным относительным гипосеротонергическим состоянием могут также быть склонны к негативному аффекту (Уоипд и Ьеуΐοη, 2002), будет ожидаться, что ослабление этих симптомов путем метамфетамина повысит его подкрепляющие эффекты. Следовательно, будет иметь место повышенный стимул к дальнейшему употреблению метамфетамина. Примечательно, однако, что хроническое употребление метамфетамина повреждает концы 5-НТ нейронов (ΝοιΉΙιΙ с соавт., 2003). Это снижает плотность 5-НТТ ^екше с соавт., 2006), и получаемое в результате растормаживание 5-НТ-опосредованного тонического контроля высвобождения допамина будет служить для усиления дальнейшего повышения уровней внеклеточного допамина после употребления метамфетамина. Гипотетически, это будет создавать предвосхищающий нервный сигнал фармакологический процесс, посредством чего повышенное потребление метамфетамина обеспечивает все время возрастающий стимул к его дальнейшему употреблению.
Поскольку это первое исследование по изучению того, отличаются ли индивидуумы с метамфетаминовой зависимостью, которые отличаются по генотипу в 5'НТТЬРК, по возрасту начала употребления метамфетамина, не существует исследований, по отношению к которым можно непосредственно сравнить данные результаты. Тем не менее, Ιοίιηδοη с коллегами (2008) недавно показали, что Ь-носители в 5' НТТЬРК по сравнению с их эквивалентами δ-носителями имеют большую динамику и большую тяжесть употребления алкоголя на протяжении жизни. Тем не менее, все еще нужно определить, имеют ли индивидуумы, которые развивают зависимость от алкоголя, метамфетамина или и того, и другого, то количество наследуемых обычным путем генетических признаков, что может быть оценено.
Данное исследование имеет пять значительных ограничений. Во-первых, данное исследование представляло собой лишь предварительный анализ с малой выборкой популяции, которая не обеспечивала достаточную статистическую мощность для изучения других возможных этнических или возрастных отличий, ассоциированных с генотипической вариабельностью. Действительно, второй оговоркой является то, что вследствие небольшого размера выборки генотипические группы были несбалансированы по размеру, таким образом, уменьшая возможность составить достоверные выводы из результатов. Таким образом, необходимы широкомасштабные исследования для воспроизведения и расширения полученных данных. В-третьих, вследствие охватывающей различные группы природы исследования не было возможности оценить как генетическая вариация в 5' НТТЬРК взаимодействует с прогрессированием употребления метамфетамина с течением времени. В-четвертых, контингент состоял из метамфетаминзависимых индивидуумов, которые обращались за лечением. Поскольку обращающиеся за лечением могут отличаться в патофизиологии от тех, которые находятся в привычной социальной среде, при этом часто являются более мотивированными и в целом с более хорошим состоянием здоровья, не известно, можно ли полученные данные исследования обобщить ко всей популяции тех, кто употребляют метамфетамин. Впятых, вследствие того, что контингент для данного генетического исследования не был взят из общей популяции, а скорее из подпопуляции обращающихся за лечением метамфетаминзависимых индивидуумов, то нельзя определить абсолютный риск раннего начала употребления метамфетамина среди людей в привычной социальной среде, которые обладают ЬЬ генотипом 5' НТТЬРК.
Таким образом, полученные данные исследования обеспечивают предварительные результаты, что генетическая восприимчивость может быть наследуемой, и что обладание ЬЬ генотипом в
- 49 024450
5'-НТТЬРК может давать повышенную предрасположенность к употреблению метамфетамина с ранним началом.
Пример 8. Список литературы.
Атепсап РзусЫаПгс АззотаЛоп 1994. П1адпозЛс апб 8(аЛзЛса1 Мапиа1 οί Меп(а1 Ошогбеш. 41Н ебЫоп. Атепсап РзусЫаПгс АззотаЛоп АазЫпд(оп, ОС.
Весктап М.Ь., Отск М.А., 1998. №иго(гапзтН(ег ПапзроПегз: геди1а(огз оГ ГипсЛоп апб ГипсНопа1 геди1аЛоп. I. МетЬг. Вю1. 164, 1-10.
Сассю1а 18., АНегтап А.Ь, МсЬе11ап А.Т., Ып Υ.-Т., ЬупсН К.0., 2007. 1пЫа1 ейбепсе Гог (Не геЛаЬЛЛу апб уаПбПу оГ а ЬНе уегзюп оГ (Не АббюЛоп 8еуеп(у 1пбех. Эгид А1соНо1 Эерепб. 87, 297-302.
СНапд Ь., Етз( Т., 8реск О., Ра(е1 Н., Ое8Нуа М., ЬеотбоАее М., МШег Ε.Ν., 2002, РеПизюп МК] апб сотри(еп/еб содЫЛуе (ез( аЬпогтаЛЛез т аЬзЛпеЫ те(НатрНе(атте изегз. РзусЫаЛу Кез. 114, 65-79.
ЕН1егз С.Ь., Аа11 Т.Ь., Согеу Ь., Ьаи Р., 0Нбег Э.А., АЛНе1тзеп К., 2007. НепЫЬЛИу оГ ЛЛсЛ бгид изе апб (гапзЫоп (о берепбепсе ш 8ои(Н\уез( СаПГогта 1пб1апз. РзусЫаЛ. 0епе(. 17, 171-176.
Ρΐτδΐ М.В., 8рП/ег К.Ь., 0ЛЬоп М., АЛНатз 1.В.А., 1994. 8(гис(игеб СНЫса1 1п(ег\ае\у Гог Э8М-Ы Ах1з I О1зогбегз-Ра(1еп( ЕбЫоп (8СГО-1/Р, Vе^з^οп 2.0). Ыете Υο^к 8(а(е РзусЫаПгс 1пз(Пи(е, Вюте(псз КезеагсН Оераг(теп(, Ыете Υο^к.
Ро\\(ег Т., ЫГГогб К., 8Не1(оп К., Юсе Р., ТНараг А, Ыеа1е М.С., МсВпбе А., уап беп Вгее М.В., 2007. Ехр1оппд (Не гекЫопзЫр ЬеЫееп депеНс апб епуПоптеп(а1 тЛиепсез оп 1п1(1а(1оп апб ргодгез31оп оГ зиЬз(апсе изе. АббюЛоп 102, 413-422.
0о1бтап Ό., Огоз/ί 0., Эйса Р., 2005. ТНе депеЛсз оГ аббюЛопз: ипсоуег1пд (Не депез. Να(, Кеу. 0епеЬ 6, 521-532.
0геепЬегд В.Э., ТоШуег Т.к, Ниапд 8.1, Ы Ц., Вепде1 Ό., МигрНу Ό.Κ, 1999. 0епеЛс уаг1аЛоп ш (Не зегоЮшп (гапзрог(ег ргото(ег гедюп аГГес(з зегоЮшп ир(аке т Нитап Ь1ооб р1а(е1е(з. Ат. ί. Меб. 0епе(. 88, 83-87.
НеЛз А, Моззпег К., ЬезсН К.Р., 1997. ТНе Нитап зегоЮшп (гапзроПег депе ро1утогрЫзт- Ьазю гезеагсН апб сПЫса1 НпрПсаЛопз. ί. Ыеига1 Тгапзт. 104, 1005-1014.
НеЛз А., ТеиГе1 А., РеЛг 8., 8(оЬег 0, Юебегег Р., Вепде1 Ό., ЬезсН К.Р., 1996. А11еНс уаг1аЛоп оГ Нитап зегоЮшп (гапзроПег депе ехргеззюп, ί. ЫеигосНет, 66, 2621-2624.
Нет/ А., 1опез О.А., Ма//апЛ С, 0о1бтап Ό., Кадап Р., Ноттег Ό., ЫппоПа М., АешЬегдег Ω.Ρ., 2000. А ге1аЛопзЫр ЬеЫееп зегоЮшп (гапзроЛег депо(уре апб ш угуо рго(еш ехргеззюп апб а1соНо1 пеигоЫхюЛу. Вю1. РзусЫаЛу 47, 643-649.
1оНпзоп В. А., 2000. 8его(опегдю адеп(з апб а1соНоНзт (геа(теп(: геЫлН оГ (Не зиЬ(уре сопсер( ап Нуро(Нез1з. А1соНо1. СНп. Ехр. Кез. 24, 1597-1601.
(оНпзоп В.А., АЛ-Эаоиб Ν., Е1казНеГ А.М., 8тНН Е.У, КаНп К., Р., Ы 8.-Н., ВюсН О.А.,
Ме(НатрНе(атЫе 8(ибу 0гоир, т ргезз. А ргеНтшагу гапбопи/еб, боиЬ1е-Ь1шб, р1асеЬо-соп(го11еб з(ибу оГ (Не заГе(у апб еГйсасу оГ оипапзеЛоп ш (Не Леа(теп( оГ те(НатрНе(атЫе берепбепсе. 1п(. Ь №игорзусНорНагтасо1.
(оНпзоп В.А., Ыуогз М.А., КоасНе ΗΌ., 8епеупа(пе С, Вегдезоп 8.Е., АЛ-Оаоиб Ν., Эа\уез М.А., Ма Ι.Ζ., 2008. Сап зегоЮшп (гапзроПег депо(уре ргебю( зего(опегдю Итсиоп, сНгошсПу, апб зеуегПу оГ бппЫпд? Ргод. №игорзусНорНагтасо1. Вю1. РзусЫаЛу 32, 209-216.
ЬезсН К.Р., Вепде1 Ό., НеЛз А, 8аЬо1 8.Ζ., 0геепЬегд В.Э., Ре(Л 8., ВещатЫ Ь, Ми11ег С.К., Натег Э.Н., МигрНу Ό.Κ, 1996. АззоааЛоп оГ ап\1е(у-ге1а(еб (гаЛз \\ЛН а ро1утогрЫзт ш (Не зего(отп (гапзроПег депе геди1а(огу гедюп. 8аепсе 274, 1527-1531.
ЬезсН К.Р., 0геепЬегд В.Э., №д1еу ΗΌ., 2002. 8его(опт (гапзроПег, регзопаЫу, апб ЬеНауюг: (о\\агб б1ззесНоп оГ депе-депе апб депе-епупоптеп( ш(егасЛоп. 1п: Вещают к, ЕЬз(еш К.Р., Ве1такег К.Н. (Ебз.), Мо1еси1аг 0епеПсз апб (Не Нитап РегзопаЫу. Атепсап РзусЫаПгс РиЬНзЫпд, АазЫпд(оп, ОС, рр. 109-136.
Мс0ие М., 1асопо А.0., Кгиедег К., 2006. ТНе аззоааЛоп оГ еаг1у або1езсеп( ргоЬ1ет ЬеНауюг апб абиН рзусНора(Но1оду: а ти1ПуаЛа(е ЬеНауюга1 депеПс регзресПуе. ВеНау. 0епе(. 36, 591-602.
№Ыопа1 1пз(Ли(е оп Эгад АЬизе, 2006. ЭТОА 1пГоРас(з: те(НатрНе(атЫе (8ее №ОА \уеЬзПе). и.8. Эераг(теп( оГ Неа1(Н апб Нитап 8егуюез, Ве(Незба, МО.
№гбаН1 Т.Е., 8а1о К., Ьеатоп М., 2003. №игорзусНо1одюа1 еГГес(з оГ сНгошс те(НатрНе(атте изе оп ^υΐΌΠΉ^Μί^ι^ апб содшПоп: а геу1е\у. Ь КепгорзусЫа(г^· СНп. №игозск 15,317-325.
Као Н, 0ЛЛНап 8.к, Аапд I., 1<огс/уко\узЫ М., 8апкоопка1 0.М., КаегсНег К.А., Вгобкт Е.8., Эе(ге ЬА., РагаН М.Ь, 2007. 0епеПс уапаПоп ш зего(ошп (гапзроПег аНегз гезЛпд Ьгат ГипсЛоп ш Неа1(Ну шбМбиа1з. Вю1. РзусЫаЛу 62, 600-606.
Юсаийе, 0.А., 8сНиз(ег С.К., 8е1беп Ь.8., 1980. ЬопдПегт еПсс(з оГ гереа(еб те(Ну1 атрНе(атте абтиизЛаПоп оп боратте апб зегоЮшп пеигопз ш (Не га( Ьгат: а гедюпа1 з(ибу. Вгат. Кез. 193, 153-163.
8е1беп Ь.8., ЮсаиПе 0., 1987. №иго(о.\1с1(у оГ те(НатрНе(атте апб ге1а(еб бгидз. 1п: МеН/ег,
- 50 024450
Η.Υ. (Εά.), РзусЬорЬагтасо1оду: 1Ье 1ЫгС депегайоп οί ргодгезз. Кауеп Ргезз, Νο\ν Уогк, рр. 359-366.
8екте Υ., ОисЫ Υ., Таке1 Ν., ΥοзЬ^ка^а К, №катига К., Ри1а1зиЬазЫ М., ОкаСа Η., МтаЬе Υ., 8и/ик1 К., 1\уа1а Υ., ТзисЫуа К.1., ТзикаСа Η., 1уо М., Моп Ν., 2006. Бгат зегоЫшп 1гапзрог1ег Сепзйу апС аддгеззюп т аЬзИпеп! теЫатрЬектппе аЬизегз. АгсЬ. Сеп. РзусЫайу 63, 90-100.
8етр1е 8.Ι., У1апз I., Огап! I., Райегзоп Т.Ь., 2005. 1три1з1уЬу апС теЫатрЬектппе изе. I. 8иЬз1. АЬизе Тгеак 29, 85-93.
ТЬотрзоп Р.М., ШуазЫ К.М., 81топ 8.Ь., Сеада 1.А., 11опд М.8., 8ш Υ., Ье Ι.Υ., Тода А.^., Ыпд Ьо1топ Ε.Ώ., 2004. 81гис1ига1 аЬпогтаЬИез т 1Ье Ьгатз оГ Ьитап зиЫесГз \уЬо изе теШатрЬе!атте. I. №игозск 24, 6028-6036.
Уо1ко\у Ν.Ώ., Ы Т.-К., 2004, Бгид аСЫсйоп: 1Ье пеигоЫо1оду оГ ЬеЬауюиг допе а\угу. №1. Кеу. №игозск 5, 963-970.
\\лпз1о\у В.Т., УоогЬеез К.1., РеЬ1 К.А., 2007. Ме1ЬатрЬе1атте аЬизе. Ат. Рат. РЬузю1ап 76, 1169-1174.
Υοипд 8.Ν., Ьеу1оп М., 2002. ТЬе го1е оГ зегоЫЫп т Ьитап тооС апС зос1а1 т1егасйоп. 1пз1дЫ Ггот аЬегеС 1гур1орЬап 1еуе1з. РЬагтасок ВюсЬет. ВеЬау. 71, 857-865.
Пример 9.
Данные, раскрытые в этом примере, демонстрируют, что индивидуумы с ТТ аллелем имеют наиболее высокий уровень влечения в лаборатории по исследованию человека. Это исследование раздражителя в лаборатории по исследованию человека, где индивидуумам были представлены либо алкогольные, либо нейтральные раздражители. Алкоголики предпочитали алкоголь нейтральным раздражителям. Ниже видно, что ТТ алкоголики имели самое большое влечение и предпочтение алкогольных раздражителей по сравнению с их Сх эквивалентами. Эти данные дополняют предыдущие исследования, показывающие, что ТТ аллель ассоциирован с наиболее большой тяжестью употребления алкоголя, и что те, кто имеют ТТ аллель, восприимчивы к лечению ондансетроном.
Раздел I, пример 9. Различие между средней величиной 4-го и 5-го моментов времени и средней величиной 1-го, 2-го и 3-го моментов времени во влечении по визуальной аналоговой шкале (УА8).
Таблица 1
Пример 9. Таблица различий по дисперсионному анализу между средней величиной 4-го и 5-го моментов времени и средней величиной 1-го, 2-го и 3-го моментов времени во влечении по УА8 (ТТ, ТС, СС)
Побуждение к выпивке Влечение выпить
Переменная Р- значение р- значение Р-значение р-значение
Лечение (уменьшение триптофана) 2,12 0,151 0,05 0,818
К.81042173 (ТТ, ТС, СС) 0,23 0,796 0,10 0,901
Раздражитель 7,54 0,008 6,34 0,014
Раздражитель К31042173* 3,39 0,040 1,86 0,163
Возраст начала 0,61 0,441 0,26 0,613
Таблица 2
Пример 9. Основанные на модели оценки разности средних разницымежду средней величиной 4-го и 5-го моментов времени и средней величиной 1-го, 2-го и 3-го моментов времени во влечении по УА8 (ТТ, ТС, ΘΘ)
УАЗ Сравнение Расчетная разность ЗЕ р- значение Нижний 95% ДИ, Верхний 95%Д.И.
Побуждение к АЛКОГОЛЬ- 7,46 2,72 0,008 2,03 12,88
выпивке НЕЙТРАЛЬНЫЙ РАЗДРАЖИТЕЛЬ При ТТ 17,70 4,98 0,0007 7,75 27,66
АЛКОГОЛЬНЕЙТРАЛЬНЫЙ
- 51 024450
РАЗДРАЖИТЕЛЬ
Влечение АЛКОГОЛЬ- 7Д2 2^3 0,014 Г48 Ϊ2/76 выпить НЕЙТРАЛЬНЫЙ
РАЗДРАЖИТЕЛЬ
ПриТТ 14,98 5ДЗ 0,006 4,55 25,42
АЛКОГОЛЬНЕЙТРАЛЬНЫИ
РАЗДРАЖИТЕЛЬ
Таблица 3
Пример 9. Таблица различий по дисперсионному анализу между средней величиной 4-го и 5-го моментов времени и средней величиной 1-го, 2-го и 3-го моментов времени во влечении по УА§ (ТТ, ТС/СС)
Побуждение к выпивке Влечение выпить
Переменная Р-значение р-значение Р-значение р-значение
Лечение (уменьшение триптофана) 2,25 0,139 0,06 0,807
К51042173 (ТТ, ТС/СС) 0,28 0,603 0,20 0,656
Раздражитель 11,63 0,001 8,68 0,004
Раздражитель К51042173 * 6,69 0,012 3,70 0,059
Возраст начала 0,62 0,440 0,28 0,600
Таблица 4
Основанные на модели оценки разности средних разницы между средней величиной 4-го и 5-го моментов времени и средней величиной 1-го, 2-го и 3-го моментов времени во влечении по УА§ (ТТ, ТС/СС)
УАЗ Сравнение Расчетная разность 8Е р-значенне Нижний 95% Д.И. Верхний 95% ДИ.
Побуждение к выпивке АЛКОГОЛЬНЕ ИГРАЛЬНЫЙ РАЗДРАЖИТЕЛЬ 10,07 2,95 0,001 4,17 15,97
ПриТТ АЛКОГОЛЬ- НЕЙТРАЛЬНЫЙ РАЗДРАЖИТЕЛЬ 17,70 4,96 0,0007 7,79 27,61
Влечение выпить АЛКОГОЛЬ- НЕЙТРАЛЬНЫЙ РАЗДРАЖИТЕЛЬ 9,08 3,08 0,004 2,93 15,23
ПриТТ АЛКОГОЛЬ- НЕЙТРАЛЬНЫЙ РАЗДРАЖИТЕЛЬ 15,00 5,19 0,005 4,63 25,36
Раздел II, пример 9. Различие между 4-м и 3-м моментами времени во влечении по УА8.
Таблица 1
Раздел II, пример 9. Таблица дисперсионного анализа отличия между 4-м и 3-м моментами времени во влечении по УА§ (ТТ, ТС, СС)
Побуждение к выпивке Влечение выпить
Переменная Г- значение р- значение Г-значение р-значенне
Лечение (уменьшение триптофана) 1,51 0,222 0,15 0,697
К81042173 (ΤΤ,ΤΟ,ΟΟ) 0,06 0,942 0,14 0,866
Раздражитель 5,71 0,019 3,30 0,073
Раздражится ь КЗ1042173* 2,56 0,083 2,45 0,093
Возраст начала 0,45 0,508 0,14 0,708
- 52 024450
Таблица 2
Раздел II, пример 9. Основанные на модели оценки разности средних разницы между 4-м и 3-м моментами времени во влечении по ΥΑ8
УАЗ Сравнение Расчетная разность 8Е р- значение Нижний 95% Верхний
ДИ. 95%Д.И.
Побуждение к выпивке АЛКОГОЛЬ- НЕЙТРАЛЬНЫЙ РАЗДРАЖИТЕЛЬ 8,56 3,58 0,019 1,44 15,69
При ТТ АЛКОГОЛЬ- НЕЙТРАЛЬНЫЙ РАЗДРАЖИТЕЛЬ 20,33 6,61 0,003 7,18 33,49
Влечение АЛКОГОЛЬ- 7,23 3,98 0,073 -0,70 15,16 выпить НЕЙТРАЛЬНЫЙ
РАЗДРАЖИТЕЛЬ
ПриТТ 19,00 7,39 »,012 4,27 33,73
АЛКОГОЛЬНЕЙТРАЛЬНЫЙ
РАЗДРАЖИТЕЛЬ
Таблица 3
Раздел II, пример 9. Таблица дисперсионного анализа отличия между 4-м и 3-м моментами времени во влечении по ΥΑ8 (ТТ, ТО/ОО)
Побуждение к выпивке Влечение выпить
Переменная Г- значение р- значение Г-значение р-значение
Лечение (уменьшение триптофана) 1,58 0,212 0,12 0,726
К51042173 (ТТ, ТО/ОО) 0,08 0,783 0,01 0,905
Раздражитель 8,83 0,004 5,50 0,022
Раздражитель К.81042173 * 5,11 0,026 4,02 0,049
Возраст начала 0,45 0,506 0,13 0,721
Таблица 4
Раздел II, пример 9. Основанные на модели оценки разности средних разницы между 4-м и 3-м моментами времени в ΥΑ5 влечении (ТТ, ТО/ОО)
ΥΑ8 Сравнение Расчетная разность 8Е р- значение Нижний Верхний
95% ДИ. 95% ДИ,
Побуждение АЛКОГОЛЬк выпивке11 НЕЙТРАЛЬНЫЙ РАЗДРАЖИТЕЛЬ 11,59 3,90 0,004 3,84 19,35
При ТТ АЛКОГОЛЬ- НЕЙТРАЛЬНЫЙ РАЗДРАЖИТЕЛЬ 20,40 6,57 0,003 7,33 33,46
Влечение АЛКОГОЛЬ- „ 10,25 4,37 0,022 1,54 18,95 выпить НЕЙТРАЛЬНЫЙ
РАЗДРАЖИТЕЛЬ
ПриТТ 18,99 7,38 0,012 4,29 33,69
АЛКОГОЛЬНЕЙТРАЛЬНЫЙ
РАЗДРАЖИТЕЛЬ
Пример 10. Гены, ассоциированные с эффектами топирамата.
Гены, ассоциированные с эффективностью топирамата:
1. (нарушение в гене шизофрении 1).
2. Партнеры в ΌΣδ^ пути:
a. ΝΏΕ1
b. РЭЕ4Э
c. ΝΌΕΠ
б. РЭЕ4В
3. Гены рецепторов-мишеней наркотиков:
a. Гены каинатных рецепторов: ОКЕК1
b. Гены рецепторов АМРА: О1иК1
c. Гены ГАМК:ОАВКА1
б. Белки натриевого канала: 5С.'ША (натриевый канал, потенциалозависимый, тип I, альфа- 53 024450 субъединица).
4. Гены, ассоциированные с метаболизмом и доступностью топирамата:
a. СУР2С19
b. СУР3А4
c. ИСТ2В7 (иЭР семейство глюкоронозилтрансфераз 2, полипептид В7) ά. РАВР2 (белок, связывающий жирные кислоты, 2, интестинальный).
5. Гены, ассоциированные с устойчивостью к наркотикам:
a. АВСВ1 (АТФ-связывающая кассета, подсемейство в член 1)
b. 8ί'.'Ν2Λ (потенциалозависимый, тип II, альфа)
c. 8СЮА2 (натриевый канал, потенциалозависимый, тип II, альфа 2 полипептид)
Гены, ассоциированные с побочными эффектами топирамата.
Кроме генов, перечисленных выше, следующие гены были также изучены совместно с побочными эффектами топирамата:
1. Гены, кодирующие фермент карбоангидразу (СА):
a. СА Класс 11: СА2
b. СА Класс IV: СА4
2. Потеря веса/анорексия: АЭРОО (адипонектин, С10 и содержащий коллагеновый домен), НТК2С.
Пример 11. Анализ наборов генов, связанный с ответом на лечение ондансетроном. Генотипные данные были собраны у 281 пациентов, принимавших участие в клиническом испытании, во время которого вводили ондансетрон. В табл. 1 представлено кодирование исходных данных, использованных для анализа: восемь различных генотипов были ассоциированы с каждой личностью, всего Ν=281 субъектов.
Таблица 1
Кодирование генотипов для восьми генетических вариантов
Н) А в с η Е Р 0 н
100 Ь5 тс АС АА ОС СС ст АС
104 ЬЬ тс ОС оо АА СС ст АА
106 ЬЗ со ОО АА ОО СС ст АО
по ЬЗ тт оо АА СО СС тт АА
113 ЬЬ то оо АС 00 СС ст ОО
114 88 ОС со АА оо СС ст АО
117 ЬЗ тт оо АА оо СС СС СС
119 ЬЬ тт оо ОС АА СС ст АО
120 ЬЬ тт оо АА АО СС тт АА
122 ЬЗ то оо АА АА СС тт АА
Генотипы: А=5'-НТТЬРК (8ег1)
В=Г81042173
С=Г81150226
Ό=Γ81176713
Е=Г81176719
Р=Г817614942
С=Г84938056
Н=Г81672717
В табл. 2 приведена матрица результатов, где каждой личности (установлены по ГО номеру) был присвоен статус респондера несколькими способами, варьируя от уменьшения среднего количества порций алкоголя в день от 2 или более порций алкоголя (респ.1 в табл. 2) до отсутствия дней тяжелого употребления алкоголя за прошлые 2 месяца (респ.2), не более 1 дня тяжелого употребления алкоголя (респ.3),..., не более 5 дней тяжелого употребления алкоголя (респ.6).
Таблица 2 го
100
104
106 по
113
114 117
119
120 122
Респ. 1
Матрицы результатов Респ. 2 Респ. 3 Респ. 4 Респ. 5
Респ. 5
Респ. 6
0
0
0
1 о о о о о
о о
о о о о о о о о 1 1 о о о о о о о о
1 о о
ООО ООО ООО 1 1 1 ООО ООО ООО 1 1 1
1 1 ООО
- 54 024450
Так как респ.2 - респ.6 в принципе похожие, применяли для дальнейшего анализа два показателя результатов респ.1 и респ.6.
Изначально, были проведены анализы, основанные на дисперсионном анализе, на основе таблиц частот данных из табл. 1 и других частот, которые сводятся к отсутствию значимого различия между респондерами/нереспондерами к лечению для любой из возможных зависимых переменных. Этот отрицательный результат побудил к дополнительному изучению, включающему:
a. перекодирование данных в бинарный формат, что привело в результате к каждой личности, описанной бинарным вектором размерностью 24;
b. определение показателей ассоциации между этими векторами и результатом исследования, например отклонения бинарных векторов от показателей результата;
c. разработку поискового алгоритма, который максимизирует отклонение респондеров от нереспондеров к лечению.
Определенные наборы достигли хороших результатов с показателями результата респ.1 и респ.6 и могут, таким образом, быть кандидатами для дальнейшего обследования. Ниже представлены результаты, которые иллюстрируют эту аналитическую концепцию и построение возможных ассоциаций:
Таблица 3
Перекодирование идентификаторов генов
Идентификатор Экспрессия Закодирован как 5ег1 ЬЬ 3ΙΙΧ
1.8 е!С8 §188
гз 1042173 ТТ ТО оо 82 ТТ §2ТО 8200
гз 1150226 АА 83 АА
АО β3ΑΟ
ОО β3ΟΟ
гз1176713 АА 84 АА
АО β4ΑΟ
ОО 8400
гз1176719 АА β5ΑΑ
АО 85ΑΟ
ОО §500
г®17614942 АА β6ΑΑ
АС 86АС
СС §6СС
гз4938056 СС 82СС
СТ 8?СТ
ТТ β7ΤΤ
Г81672717 АА 8§ АА
АО β8ΑΟ
СО 8800
Каждая из новых переменных §1ЬЬ, дШБ,..., д8СС может быть ноль или единица в зависимости от генотипов в исходных данных. Например, для субъекта 100, 5ег1 находится в положении ’Έδ. Это, таким образом, будет закодировано как §1ΕΕ=Ο, §1Εδ=1 и §1δδ=0. В результате, каждый субъект будет показан при помощи вектора размерностью 24 и бинарными элементами, при этом ноль указывает на отсутствие экспрессии и 1 указывает на экспрессию каждого положения гена. Таким образом, в целом качественная информация в табл. 1 переведена в количественную информацию, которая подходит для дополнительных анализов, основанных на отдаленности и ассоциации показателей. Для иллюстрации этого перевода в табл. 4 представлены перекодиро- 55 024450 ванные данные для первых 10 субъектов.
Таблица 4
Перекодированные данные экспрессии генов Ю гНТ в!Ь8 8158 в2ТГ 82ТС 82ΟΟ вЗАА ОЗАО вЗОО в^АА 84АО в4ОО
Ассоциация (отдаленность) между комбинациями генной экспрессии и результатом.
Каждой комбинации генной экспрессии в табл. 4 может быть присвоен балл, связанный с набором генов, в зависимости от числа генов из набора, что присутствуют в такой комбинации. Например, если рассмотреть набор (§1ЬЬ, §200, §3АС, д7СТ), который имеет размерность 4, то субъект 100 будет иметь балл 0+0+1+1=2, т.к. §1ЬЬ и д2СС находятся в положении 0 для того субъекта, а другие две генные экспрессии - в положении 1.
Из этого следует, что на протяжении этого набора (§1ЬЬ, §2СС, §3АС, §7СТ) каждая личность может иметь балл в диапазоне от 0 (нет совпадений) до 4 (точное совпадение). Такой балл затем может быть ассоциирован с нереспондером-респондером, закодированным как 0 или 1, с применением одного из нескольких способов для ассоциирования. В данном документе иллюстрируется эта концепция с помощью показателей корреляции и Хи-квадрата ассоциации и полученной метрики результата респ.1. Становится интуитивно ясно, что статистически значимая ассоциация между набором генов и результатом будут обозначать возможность разделения респондеров, подверженных лечению, от нереспондеров с помощью их генотипа.
Поисковый алгоритм и начальные результаты.
В первую очередь, для всех наборов с размерностью до 4 элементов рассчитали балл для каждого субъекта, как описано выше. Например, если рассмотреть набор (§1ЬЬ, §2СС, §3АС, д7СТ), балл будет рассчитан следующей последовательностью команд:
балл=0, если (§1ЬЬ=1) балл=балл+1, если (д2СС=1) балл=балл+1, если (д3АС=1) балл=балл+1, если (д7СТ=1) балл=балл+1.
Дополнительно, алгоритм просматривает полностью все возможные наборы и рассчитывает ассоциацию каждого балла с результатом с применением соответствующего показателя ассоциации. Например, если мы применяем корреляцию как показатель ассоциации и метрики результата респ.1, будет найдено некоторое количество статистически значимых ассоциаций между баллами и результатом.
Лучший набор представлен так: д2ТТ=1; д3АА=1 или д3АС=1; д4АС=1, д8АС=1.
Балл рассчитали из этого набора с применением равенств: балл=0, если (д2ТТ равен 1) балл=балл+1, если (д3АА равен 1 или д3АС равен 1) балл=балл+1, если (д4АС равен 1) балл=балл+1, если (д8АС равен 1) балл=балл+1,
- 56 024450 достоверно коррелирует с результатом респ.1 (г=0,23, р<0,0001) и выдает следующую ассоциацию с респондерами/нереспондерами.
Т аблица 5
Лучший набор генов, ассоциированный с респ. 1
ОТВЕТ Подсчет процентов столбца
БАЛЛ 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 Строка Всего
0 29 52,7 43 36,1 19 24,1 5 18,6 96 34,2
1 26 47,3 76 63,9 60 75,9 22 81,5 1 100,0 185 65,8
Столбец Всего 55 19,6 119 42,3 79 28,1 27 9,6 1 0,4 281 100,0
Хи- квадрат Значение 15,68157 ПР 4 Значимость 0,00348
Это означает, что личность с баллом 0 имеет 43% шанс ответа на лечение, в то время как личность с баллом 3 или 4 (составной результат) имеет шанс более 80% ответить на лечение (с точки зрения респ.1, что представляет собой уменьшение порций алкоголя/день на две или более). Эта ассоциация является значимой, р=0,003. Однако, очевидно, что если метрика результата изменена, сила этих ассоциаций изменится в той же степени, означая, что будут определены различные наборы генов, если изменить метрику результата.
Дополнительные результаты.
Показатель результата, т.е. определение респондера, был изменен на респ.6, означая, что личность является респондером, если она/он имеет 5 или меньше дней тяжелого употребления алкоголя за два месяца после лечения. Это в результате дает 33% исследуемых участников, установленных как респондеры (по сравнению с 66% участников, установленных как респондеры по метрике респ.1). Тем не менее, был установлен ряд наборов генной экспрессии, которые способствуют ответу на лечение.
Просматривая результаты, в целом, обнаружили, что генные экспрессии, наиболее часто ассоциированные с отсутствием ответа на лечение, представляют собой: §1ЬЬ=0 (например, 5ег1 в положении Ь8 или 88); §2ТТ=0 (например, Г51042173 в положении ТО или ОО); §3ОО=1 (например, Г51176713 в положении ОО); §5АА=1 (например, Г51176719 в положении АА) и §8ОО=1 (например, Г51672717 в положении ОО). Это наблюдение дает балл, который значимо ассоциирован с любым определением респондера (респ.1 или респ.6), составленный этими генами, и рассчитывается следующим образом:
балл=0, если (§1Ь8 равен 1 или §188 равен 1) балл=балл+1, если (§2ТО равен 1 или О2ОО равен 1) балл=балл+1, если (§3ОО равен 1) балл=балл+1, если (§5АА равен 1) балл=балл+1, если (§8ОО равен 1) балл=балл+1.
Корреляция этого балла с респ.1 и респ.6 составляет г=-0,17 (р=0,004) и г=-0,19 (р=0,001) соответственно, т.е. более высокий балл способствует нереспондерам. Это также очевидно из таких кросс-таблиц.
Таблица 6
Ассоциация балла с респ. 1
РЕСП. 1 Подсчет процентов столбца
БАЛЛ 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 Строка Всего
0 2 16,7 11 24,4 23 29,1 49 39,8 11 50,0 96 34,2
1 10 83,3 34 75,6 56 70,9 74 60,2 11 50,0 185 65,8
Столбец Всего 12 4,3 45 16,0 79 28,1 123 43,8 22 7,4 281 100,0
Хи- квадрат Пирсона Значение 8,63234 ЭР 4 Значимость 0,07098
- 57 024450
Таблица 7
Ассоциация балла с респ.6
РЕСП. 6 Подсчет процентов столбца
БАЛЛ 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 Строка Всего
0 4 33,3 26 57,8 50 63,3 92 74,8 16 72,7 188 66,9
1 8 66,7 19 42,2 29 36,7 31 25,5 6 27,3 93 33,1
Столбец Всего 12 4,3 45 16,0 79 28,1 123 43,8 22 7,4 281 100,0
Хи- квадрат Пирсона Значение 12,06335 Цр 4 Значимость 0,01689
В соответствии с табл. 6 личность с баллом 0 (составной результат) имеет более 80% шанс стать респондером, принимая во внимание показатель респ.1 (т.е. для уменьшения его/ее употребления алкоголя на 2 или более порций алкоголя/день). Этот шанс снижается до 50% при балле 4 (составной балл/результат). В соответствии с табл. 7 личность с баллом 0 имеет 67% шанс стать респондером, принимая во внимание показатель респ.6 (т.е. для уменьшения его/ее употребления алкоголя до менее 5 дней тяжелого употребления алкоголя за два месяца). Этот шанс снижается до 27% при балле 4.
Простое конечное перекодирование балла (0-1=2) (2=1) (3-4=0) дает упорядоченные кросстаблицы, показывающие значимые ассоциации между повышающимися уровнями этой переменной и вероятностью ответа на лечение. Например, в табл. 8 представлена вероятность для респ.6=1, повышающаяся от 25 до около 50% по трем категориям, обозначенным баллом.
Таблица 8
Конечная ассоциация между генотипом и ответом на лечение (обозначена респ.6):
РЕСП. 6 Подсчет процентов столбца
БАЛЛ 0,00 1,00 2,00 Строка Всего
0 108 74,5 50 63,3 30 52,6 188 66,9
1 37 25,5 29 36,7 27 47,4 93 33,1
Столбец Всего 145 51,6 79 28,1 57 20,3 281 100,0
Хи-квадрат Значение 9,47073 ΌΡ 2 Значимость 0,00878
Пример 12. Дополнительный анализ наборов генов, связанный с ответом на лечение ондансетроном.
С применением тех же данных, которые были использованы в примере 11, дальнейший эпистатический анализ среди δΝΈ из серотонина (8ЕКТ), 5НТ-3А и 5НТ-3В показывает, что значимый эпистатический эффект имеет место среди трех генов при влиянии на ответ на лечение ондесетроном, который измеряется порциями алкоголя/день употребления алкоголя. Исходя из значимых комбинаций δΝΈ комбинации δΝΈ 5НТТЬРК-гк1176719-гк1672717-гк2276307 и 5НТТБРКгк1042173-гк10160548-гк1176746-гк12270070, как оказывается, являются лучшими для прогноза ответа на лечение (см. табл. 1 для подробностей).
- 58 024450
Таблица 1
Сравнение лучших мультигенных моделей, точности прогнозов, согласованностей результатов при перекрестной проверке на достоверность и Р значений, установленных СМОК, для ассоциации с порциями алкоголя/день употребления алкоголя
Хеп/п Лучшая комбинация 8ΝΡ в аддитивных генетических моделях Точность прогноза Согласованность результатов при перекрестной проверке на достоверность (р значение из Р°
знакового теста)
1 Г51672717*(НТКЗВ) 0,6053 7(0,172) 0,029
2 г41176719' (НТКЗА)-Г51672717* 0,699 10(0,001) <0,0001
3 гз 117671 9'-г5 167271Г-184938056ЩТКЗВ) И 5НПЬРа1(5ЕКТ)-г51176719г-г&4938056 0,6974 0,6867 10(0,001) 9(0,011) <0,0001 0,002
4 ЯГПЪРК'-ге] 176719'-Г51672717’ (НТКЗВ)- Г52276307’(НТКЗВ) 0,702 10(0,001) <0,0001
5 5НТТЬРК1 -к 1042173Τ3ΕΚΤ)г5101605486(НТИЗА)- β1176746’(ΉΤΚ3Β)- Г51227ОО7О8(НТЙЗВ) 0,6671 9(0,011) 0,002
ра - значения из критерия перестановок, 1ЬЬ - генотип.2АО/ОО - генотипы, 3АА - генотип,4ОО/АО - генотипы, 5ТТ генотип,6ОТ/ОО - генотипы, 7ОА/ОО - генотипы, 8ОО - генотипы.
Пример 13. Ответ на ондансетрон генотипом: индивидуумы с алкогольной зависимостью, которые являются Т+ носителями, в частности те, которые имеют ТС генотип 3'-иТК, дифференциально отвечают на лечение ондансетроном по сравнению с лечением плацебо.
Исследования на 283 субъектах, которые были рандомизированы и оценены согласно комбинации 5'-НТТ^ΡК (ЕЬ/Τδ/δδ) и 3'-иТК (ТТ/ТС/δδ), были взяты в комбинацию с анализом картины ответа на лечение ондансетроном, в частности, был ли ондансетрон более эффективным, чем плацебо, в зависимости от генотипа.
Полиморфизм на нетранслируемом участке гена транспортера серотонина (т.е. 3'иТК δ^С6А4) был установлен и определен как модулирующий уровень экспрессии мРНК транспортера серотонина, и ассоциирован с чрезмерным употреблением алкоголя (Ъепе\тга1пе С. е! а1. А1соПо1 Сйшса1 апб Е\рептеп1а1 КезеагсП 33(2); 332-339, 2009). В частности, аллельные отличия в гз1042173 δΝΡ показывали значимые отличия в интенсивности употребления алкоголя. В исследованиях экспрессии Т-аллель был ассоциирован с более низкой экспрессией мРНК, в то время как С-аллель был ассоциирован с более высокими уровнями экспрессии мРНК. Обладание Т-аллелем также было ассоциировано с большей интенсивностью употребления алкоголя. Кроме того, из неопубликованных данных будет следовать, что ТТ генотип по сравнению с С\ (ТС/СС) генотипом был ассоциирован с наиболее высокими уровнями употребления алкоголя. В неопубликованном анализе данных от 32 не обратившихся за лечением алкоголиков было обнаружено, что ТТ аллель по сравнению с С\ ассоциирован с повышенным субъективным (Побуждение к выпивке Р=5,58, р=0,021; влечение выпить - Р=5,01, р=0,028) и физиологическим влечением к алкоголю.
5'НТТЬК и 3'-иТК участки δ^С6А4 не связаны. Следовательно, касательно них было бы удивительно и неожиданно, если бы была взаимосвязь между их полиморфизмами, и разумеется, тем более, если бы была взаимосвязь между такими взаимодействиями, которые влияют на потребление алкоголя, или если бы аллели предопределяли эффект любого предполагаемого лечебного терапевтического препарата (включая 5-НТ3 антагонисты) при лечении алкоголизма.
Таким образом, также неожиданно, что по собранным неопубликованным данным из II фазы исследования у пациентов с алкогольной зависимостью имеет место фармакологическое взаимодействие между Т-аллелем и 5'-НТТ^ΡК генотипами. В частности, по-видимому, имеет место неожиданный большой терапевтический эффект на улучшение результатов по употреблению алкоголя, когда ондансетрон дают тем, у кого ЬЬ генотип, а также тем, кто имеет ТТ генотип. Кроме того, и также неожиданно, что обладание ТС генотипом увеличивает терапевтический эффект он- 59 024450 дансетрона на все 5'НТТЬРК генотипы (т.е. ТТ/Ь8/СС) (респондеров к лечению можно определить, например, как тех, на кого направленность эффекта лучше касательно ондансетрона по сравнению с плацебо по одному, двум, трем или четырем показателям ответа: 1) процент дней тяжелого употребления алкоголя (РНОЭ); 2) порций алкоголя/дни употребления алкоголя (ΌΌΌ); 3) процент дней отказа от алкоголя (РОА) и/или 4) процент пациентов без тяжелого употребления алкоголя). По данным было определено, что ЬЬ/ТТ, ЬЬ/ТС, ЬЬ/СС, Ь8/ТС и 88/ТС генотипы отвечают на лечение ондансетроном.
ТТ и ТС генотипические группы можно суммировать как Т носителей. На фиг. 11А-С приведены данные, демонстрирующие, что ЬЬ/Т+ носители имеют эффект на процент дней тяжелого употребления алкоголя, порций алкоголя/дни употребления алкоголя и процент дней отказа от алкоголя, в то время как на фиг. 12 изображены данные относительно пациентов с менее чем 3 (1/месяц) днями тяжелого употребления алкоголя (умеренное употребление алкоголя) в течение 12 недель. В заключение ЬЬ/Т+ носители (например, ЬЬ/ТТ и ЬЬ/ТС) являются восприимчивыми к лечению.
Пример 14. Дополнительный анализ наборов генов, связанных с ответом на лечение ондансетроном.
При использовании тех же данных, которые использовали в примере 11, дальнейший эпистатический анализ среди 8ΝΤ из серотонина (8ЕКТ), 5НТ-3А и 5НТ-3В показывает, что значимый эпистатический эффект имеет место среди трех генов при влиянии на ответ на лечение ондесетроном, который измеряется порциями алкоголя/день употребления алкоголя (ΌΌΌ), порциями алкоголя/день (ЬЬ), процентом дней тяжелого употребления алкоголя (РНЭЭ) и процентом дней отказа от алкоголя (РОА).
Часть I.
Таблица 1
Любой один, или два, или три, или четыре из 5-НТТЬРК (ЬЬ), или К81042173 (ТТ), или К81150226 (АС), или К817614942 (АС)
Оценка Стандартная ошибка Р-значение
1. Один или два, или той, или четкое
5-НТТЬРК (ЬЬ): ОНД (п=49) по сравнению с Плацебо (п=44) -1,41 0,59 0,017
К81042173 (ТТ): ОНД (п=42) по сравнению с Плацебо (п=48) -0,86 0,61 0,156
К81150226 (АО): ОНД (п=20) по сравнению с Плацебо (п=24) -1,81 0,87 0,036
К817614942 (АС): ОНД (п=17) по сравнению с Плацебо (п = 19) -2,73 0,95 0,004
ЬЫ-ТТ: ОНД (п=22) по сравнению с Плацебо (п=23) -2,08 0,85 0,014
ЬЬ+АС: ОНД (п=8) по сравнению с Плацебо (п=9) -3,06 1,42 0,031
ЬЬ + АС: ОНД (п=7) по сравнению с Плацебо (п=8) -4,24 1,48 0,004
ТТ + АС: ОНД (п=9) по сравнению с Плацебо (п=6) -2,00 1,53 0,191
ТТ+АС: ОНД (п=9) по сравнению с Плацебо (п=7) -3,37 1,44 0,019
АС + АС: ОНД (п=14) по сравнению с Плацебо (п=16) -2,42 1,05 0,021
ЬЬ + ТТ + АС: ОНД (п=5) по сравнению с Плацебо (п=3) -3,92 2,13 0,066
ЬЬ + ТТ + АС: ОНД (п=6) по сравнению с Плацебо (п=4) -4,25 1,85 0,021
ЬЬ + АС + АС: ОНД (п=5) по сравнению с Плацебо (п=7) -4,09 1,69 0,016
ТТ +АС +АС: ОНД (п=7) по сравнению с Плацебо (п=5) -2,24 1,71 0,190
- 60 024450
1Х + ТТ + АС+АС: ОНД (п=4) по сравнению с Плацебо (п=3) -4,05 2,22 0,068
2. Любой из одного или двух
ЬЬ или ТТ: ОНД (п=67) по сравнению с Плацебо (п=68) -0,87 0,49 0,078
ЬЬ или АС: ОНД (п=59) по сравнению с Плацебо (п=58) -1,37 0,52 0,009
IX или АС: ОНД (п=57) по сравнению с Плацебо (п=54) -1,53 0,54 0,005
ТТ или АС: ОНД (п=53) по сравнению с Плацебо (п=66) -1,02 0,53 0,054
ТТ или АС: ОНД (п=50) по сравнению с Плацебо (п=60) -1,07 0,55 0,052
АС или АС: ОНД (п=23) по сравнению с Плацебо (п=27) -2,12 0,81 0,009
3. Любой из одного, двух или трех
ЬЬ, или ТТ, или АС: ОНД (п==75) по сравнению с Плацебо (п=80) -0,94 0,46 0,041
IX, или ТТ, или АС: ОНД (п=74) по сравнению с Плацебо (п=76) -0,97 0,47 0,038
IX, или АС, или АС: ОНД (п=60) по сравнению с Плацебо (60) -1,43 0,52 0,006
ТТ, или АС, или АС: ОНД (п=54) по сравнению с Плацебо (п=67) -0,99 0,53 0,059
4. Любой из одного, двух, трех или четырех
(N=157}
ЬЬ, или ТТ, или АС, или АС: ОНД (п=76) по сравнению с Плацебо (п=81) -0,93 0,46 0,042
Таблица 1. Обобщение.
1) За исключением К.31042173. если пациенты имели или 5-НТТЬРК (ЬЬ), или Р31150226 (АС), или К817614942 (АС), пациенты, которые получали ОНД, добивались сокращений по меньшей мере на 1,4 порции спиртного за дни употребления алкоголя (ΌΌΌ) по сравнению с теми, которые получали плацебо. Если пациенты имели любые два из четырех вариантов гена, имели место сокращения по меньшей мере на 2 ΌΌΌ с ОНД. Если пациенты имели любые три из четырех вариантов гена, имели место сокращения более чем на 2 ΌΌΌ с ОНД. Если пациенты имели все четыре варианта гена, имели место сокращения более чем на 4 ΌΌΌ с ОНД. Сокращения ΌΌΌ, как оказалось, возрастали наряду с возрастанием числа положительных вариантов гена,
2) если пациенты имели или один, или два из четырех вариантов гена, то имели место сокращения приблизительно от 0,9 до 2,1 ΌΌΌ с ОНД,
3) если пациенты имели или один, или два, или три из четырех вариантов гена, то имели место сокращения приблизительно от 0,9 до 1,4 ΌΌΌ с ОНД,
4) если пациенты имели или один, или два, или три, или четыре из четырех вариантов гена, то имели место сокращения по меньшей мере на 0,9 ΌΌΌ с ОНД.
Таким образом, было 157 из 273 (56%) субъектов в данной исследуемой выборке, которые имели или один, или два, или три, или четыре из четырех вариантов гена, которые, как казалось, отвечали на лечение ОНД.
- 61 024450
Таблица 2
Любой один, или два, или три, или четыре из 5-НТТЬРК (ЬЬ), или К51042173 (ТТ), или К81150226 (АС), или К517614942 (АС)
Оценка Стандартная ошибка Р-эначение
1. Один или два, или три. или четыре
5-НТТЬРК (ЬЬ): ОНД (п=49) по сравнению с Плацебо (п=44) -1,41 0,59 0,017
К81042173 (ΤΊ): ОНД (п=42) по сравнению с Плацебо (п=48) -0,86 0,61 0,156
К81176719 (АА): ОНД (п~11) по сравнению с Плацебо (п=11) -3,27 1,26 0,010
К817614942 (АС): ОНД (п= 17) по сравнению с Плацебо (п=19) -2,73 0,95 0,004
ЬЬ + ТТ: ОНД (п=22) по сравнению с Плацебо (п=23) -2,08 0,85 0,014
ЬЬ + АА: ОНД (п=7) по сравнению с Плацебо (п=8) -5,22 1,82 0,004
ЬЬ + АС: ОНД (п=7) по сравнению с Плацебо (п=8) -4,24 1,48 0,004
ТТ + АА: ОНД (п=4) по сравнению с Плацебо (п=5) -7,12 2,10 0,0007
ТТ + АС: ОНД (п=9) по сравнению с Плацебо (п=7) -3,37 1,44 0,019
АА + АС: ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=2) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
ЬЬ + ТТ + АА: ОНД (п=4) по сравнению с Плацебо (п=3) -8,50 2,32 0,0002
ЬЬ + ТТ + АС: ОНД (п=6) по сравнению с Плацебо (п=4) -4,25 1,85 0,021
ЬЬ + АА + АС: ОНД (п=7) по сравнению с Плацебо (п=3) -5,96 2,01 0,003
ТТ + АА + АС: ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п= 1) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
ЬЬ+ТТ +АА+АС: ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=1) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
2. Любой из одного или двух
ЬЬ или ТТ: ОНД (п=67) по сравнению с Плацебо (п=68) -0,87 0,49 0,078
ЬЬ или АА: ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=0) ΝΑ, ΝΑ ΝΑ
ЬЬ или АС: ОНД (п=57) по сравнению с Плацебо (п=54) -1,53 0,54 0,005
ТТ или АА: ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=0) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
ТТ или АС: ОНД (п=50) по сравнению с Плацебо (п=60) -1,07 0,55 0,052
АА или АС: ОНД (п=28) по сравнению с Плацебо (п=28) -2,83 0,76 0,0002
3. Любой из одного, двух или трех
ЬЬ или ТТ, или АА: ОНД (п=70) по сравнению с Плацебо (п=73) -0,99 0,48 0,039
ЬЬ или ТТ, или АС: ОНД (п=74) по сравнению с Плацебо (п=76) -0,97 0,47 0,038
ЬЬ или АА, или АС: ОНД (п=60) по сравнению с Плацебо (п=60) -1,55 0,52 0,003
ТТ или АА, или АС: ОНД (п=56) по сравнению с Плацебо (п=66) -1,08 0,52 0,039
4. Любой из одного, двух, трех или четырех
(N=116)
ЬЬ или ТТ, или АА, или АС: ОНД (п=57) по сравнению с Плацебо (п=59) -1,02 0,46 0,026
- 62 024450
Таблица 2. Краткое описание, если пациенты имели или один, или два, или три, или четыре из 5-НТТЬРК (ЬЬ), или К81042173 (ТТ), или К81176719 (АА), или К817614942 (АС), то они способны отвечать на лечение ОНД.
Часть II.
Таблица 3
Любой один, или два, или три из 5-НТТЬРК (ЬЬ), или К81042173 (ТТ), или К81150226 (АС)
Оценка Стандартная ошибка Р-значение
1. Один или два. или той
5-НТТЬРК (ЬЬ): ОНД (п=49) по сравнению с Плацебо (п=44) -1,41 0,59 0,017
К31042173 (ТТ): ОНД (п=42) по сравнению с Плацебо (п=48) -0,86 0,61 0,156
К81150226 (АС): ОНД (п=20) по сравнению с Плацебо (п=24) -1,81 0,87 0,036
ЬЬ + ТТ: ОНД (п=22) по сравнению с Плацебо (п=23) -2,08 0,85 0,014
ЬЬ + АС: ОНД (п=8) по сравнению с Плацебо (п 9) -3,06 1,42 0,031
ТТ + АС: ОНД (п=9) по сравнению с Плацебо (п=6) -2,00 1,53 0,191
ЬЬ + ТТ + АС: ОНД (п=5) по сравнению с Плацебо (п 3) -3,92 2,13 0,066
2.Любой один или два
ЬЬ или ТТ: ОНД (п=67) по сравнению с Плацебо (п=68) -0,87 0,49 0,078
ЬЬ или АС: ОНД (п=59) по сравнению с Плацебо (п=58) -1,37 0,52 0,009
ТТ или АС: ОНД (п=53) по сравнению с Плацебо (п=66) -1,02 0,53 0,054
3. Любой один, два или той (N=155)
ЬЬ или ТТ, или АС: ОНД (п=75) по сравнению с Плацебо (п=80) -0,94 0,46 0,041
Таблица 4
Любой один, или два, или три из 5-НТТЬРК (ЬЬ), или К81042173 (ТТ), илиК817614942 (АС)
Оценка Стандартная ошибка Р-значение
1. Один или два. или той
5-НТТЬРК (ЬЬ): ОНД (п=49) по сравнению с Плацебо (п=44) -1,41 0,59 0,017
К81042173 (ТТ): ОНД (п=42) по сравнению с Плацебо (п = 48) -0,86 0,61 0,156
К817614942 (АС): ОНД (п=17) по сравнению с Плацебо (п=19) -2,73 0,95 0,004
ЬЬ + ТТ: ОНД (N=22) по сравнению с Плацебо -2,08 0,85 0,014
- 63 024450
(п=23)
ЬЬ + АС: ОНД (п=7) по сравнению с Плацебо (п=8) -4,24 1,48 0,004
ТТ + АС: ОНД (п=9) по сравнению с Плацебо (п=7) -3,37 1,44 0,019
ЬЬ + ТТ + АС: ОНД (п=6) по сравнению с Плацебо (п=4) -4,25 1,85 0,021
2. Любой один или два
ЬЬ или ТТ: ОНД (п=67) по сравнению с Плацебо (п=68) -0,87 0,49 0,078
ЬЬ или АС: ОНД (п=57) по сравнению с Плацебо (п=54) -1,53 0,54 0,005
ТТ или АС: ОНД (п=50) по сравнению с Плацебо (п=60) -1,07 0,55 0,052
3. Любой один, два или той (N=150)
ЬЬ, или ТТ, или АС: ОНД (п=74) по сравнению с Плацебо (п=76) -0,97 0,47 0,038
Таблица 5
Любой один, или два, или три из Κδ1042173 (ТТ), или Κδ1150226 (ΑΟ, или Κδ17614942 (АС)
Оценка Стандартная ошибка Р-значение
1. Один или два. или той
К81042173 (ТТ): ОНД (11=42) по сравнению с Плацебо (п=48) -0,86 0,61 0,156
К31150226 (АС): ОНД (п=20) по сравнению с Плацебо (п=24) -1,81 0,87 0,036
Κ3176Ϊ4942 (АС): ОНД (п=17) по сравнению с Плацебо (п=19) -2,73 0,95 0,004
ТТ + АС: ОНД (п=9) по сравнению с Плацебо (п=6) -2,00 1,53 0,191
ТТ + АС: ОНД (п=9) по сравнению с Плацебо (п=7) -3,37 1,44 0,019
АС + АС: ОНД (п=14) по сравнению с Плацебо (п=16) -2,42 1,05 0,021
ТТ + АС + АС: ОНД (п=7) по сравнению с Плацебо (п=5) -2,24 1,71 0,190
2. Любой один или два
ТТ или АС: ОНД (п=53) по сравнению с Плацебо (п=66) -1,02 0,53 0,054
ТТ или АС: ОНД (п=50) по сравнению с Плацебо (п=60) -1,07 0,55 0,052
АС или АС: ОНД (п=23) по сравнению с Плацебо (п=27) -2,12 0,81 0,009
3. Любой один, два или три (N=121)
ТТ или АС, или АС: ОНД (п=54) по сравнению с Плацебо (п=67) -0,99 0,53 0,059
Таблица 6
Любой один, или два, или три из 5-НТТЬРК (ЬЪ), или Κδ1150226 (ΑΟ, или Κδ17614942 (АС)
Оценка Стандартная ошибка Р-знячение
1. Один или два. или три
5-НТТЬРК (ЬЬ): -1,41 0,59 0,017
ОНД (п=49) по сравнению с Плацебо (п=44)
- 64 024450
К81150226 (АС): ОНД (п=20) по сравнению с Плацебо (п 24) -1,81 0,87 0,036
К517614942 (АС): ОНД (п=17) по сравнению с Плацебо (п=19) -2,73 0,95 0,004
ЬЬ + АС: ОНД (п=8) по сравнению с Плацебо (п=9) -3,06 1,42 0,031
ЬЬ + АС: ОНД (п=7) по сравнению с Плацебо (п=8) -4,24 1,48 0,004
АС + АС: ОВД (п=14) по сравнению с Плацебо (п 16) -2,42 1,05 0,021
ЬЬ + АС + АС: ОНД (п=5) по сравнению с Плацебо (п=7) -4,09 1,69 0,016
2. Любой один или два
ЬЬ или АС: ОВД (п=59) по сравнению с Плацебо (58) -1,37 0,52 0,009
ЬЬ или АС: ОВД (п=57) по сравнению с Плацебо (54) -1,53 0,54 0,005
АС или АС: ОВД (п=23) по сравнению с Плацебо (27) -2,12 0,81 0,009
3. Любой один, два или той (N=1201
ЬЬ, или АС, или АС: ОВД (п=60) по сравнению с Плацебо (60) -1,43 0,52 0,006
Обобщение.
1) Если пациенты имели любой один из трех вариантов гена (5-НТТЬРК [ЬЬ], К81150226[АО] или К817614942 [АС]), то пациенты, которые получали ОНД, добивались сокращений по меньшей мере на 1,4 ΌΌΌ по сравнению с теми пациентами, которые получали плацебо. Если пациенты имели любые два из трех вариантов гена, то пациенты, которые получали ОНД, добивались сокращений по меньшей мере на 2,4 ΌΌΌ по сравнению с теми, которые получали плацебо. Если пациенты имели три варианта гена, то пациенты, которые получали ОНД, добивались сокращений по меньшей мере на 4 ΌΌΌ по сравнению с теми, которые получали плацебо. Сокращения ΌΌΌ, как оказалось, возрастали наряду с возрастанием числа положительных вариантов гена,
2) если пациенты имели один или два из трех вариантов гена, то пациенты, которые получали ОНД, добивались сокращений приблизительно на 1,4 ΌΌΌ по сравнению с теми, которые получали плацебо,
3) если пациенты имели один, или два, или три из трех вариантов гена, то пациенты, которые получали ОНД, добивались сокращений по меньшей мере на 1,4 ΌΌΌ по сравнению с теми, которые получали плацебо.
Эта подвыборка со 120 пациентами имела наиболее высокие показатели среди комбинаций из трех вариантов гена (все р-значения <0,05).
Пациенты, которые имели или один, или два, или три из этих трех вариантов гена, как казалось, отвечали на лечение ондансетроном.
Таблица 7
Любой один, или два, или три из 5-НТТЬРК (ЬЬ), или К81042173 (ТТ), или К81176713(ОО)
Оценка Стандартная ошибка Р-значение
1. Одни или два, или три
5-НТТЬРК (ЬЬ): ОНД (п=49) по сравнению с Плацебо (η = 44) -1,41 0,59 0,017
К81042173 (ТТ): ОНД (п=42) по сравнению с Плацебо (п=48) -0,86 0,61 0,156
- 65 024450
Κ8Ι176713 (СС): ОНД (п=6) по сравнению с Плацебо (п=9) -3,92 1,57 0,013
ЬЬ+ТТ: ОНД (п=22) по сравнению с Плацебо (п=23) -2,08 0,85 0,014
ЬЬ + СС: ОНД (п=5) по сравнению с Плацебо (п=4) -4,48 1,98 0,024
ТТ + СС: ОНД (п=3) по сравнению с Плацебо (п=4) -6,42 2,41 0,008
И + ТТ + СС: ОНД (п=3) по сравнению с Плацебо (п=3) -7,65 2,55 0,003
2. Любой один или два
ЬЬ или ТТ: ОНД (п=67) по сравнению с Плацебо (п=68) -0,87 0,49 0,078
ЬЬ или СС: ОНД (п=47) по сравнению с Плацебо (п=48) -1,60 0,58 0,006
ТТ или СС: ОНД (п=45) по сравнению с Плацебо (п=53) -1,02 0,59 0,082
3. Любой один, два или той (N=139)
ЬЬ, или ТТ, или СС: ОНД (п=67) по сравнению с Плацебо (п=72) -0,94 0,46 0,041
Обобщение.
В данном разделе II первые четыре таблицы фактически являлись под выборками четырех вариантов гена, описанных в разделе I (5-НТТЛРК (ЬЬ), или К31042173 (ТТ), или К31150226 (АО), или КЗ 17614942 (АС)).
В табл. 7, за исключением К31042173 (ТТ), если пациенты имели или 5-НТТЬРК (ЬЬ), или КЗ1176713 (ОО), то они добивались сокращений по меньшей мере на 1,4 ГЮГ) с ОНД. Если пациенты имели любые два из трех вариантов гена, то они добивались сокращений по меньшей мере на 2 ГЮГ) с ОНД. Если пациенты имели три варианта гена, то они добивались сокращений по меньшей мере на 7 1)1)1) с ОНД. Если пациенты имели один или два из трех вариантов гена, то они добивались сокращений приблизительно от 0,9 до 1,6 1)1)1) с ОНД. Если пациенты имели один, или два, или три из трех вариантов гена, то они добивались сокращений по меньшей мере на 0,9 ГЮГ) с ОНД. Объем выборки составлял 139.
Часть III.
Таблица 8
Любой один, или два, или три из 5-НТТЬРК (ЬЬ), или К31042173 (ТТ), или КЗ1176719 (АА)
Оценка Стандартная ошибка Р-значение
1. Один или два. или той
5-НТТЬРК (ЬЬ): ОНД (п=49) по сравнению с Плацебо (п=44) -1,41 0,59 0,017
К81042173 (ТТ): ОНД (п=42) по сравнению с Плацебо (п=48) -0,86 0,61 0,156
Κ81176719 (АА): ОНД (п=11) по сравнению с Плацебо (п=И) -3,27 1,26 0,010
ЬЬ+ТТ: ОНД (п=22) по сравнению с Плацебо (п=23) -2,08 0,85 0,014
ЬЬ + АА: ОНД (п=7) по сравнению с Плацебо (п=8) -5,22 1,82 0,004
ТТ + АА: ОНД (п=4) по сравнению с Плацебо (п=5) -7,12 2,10 0,0007
ЬЬ + ТТ + АА: ОНД (п=4) по сравнению с Плацебо (п=3) -8,50 2,32 0,0002
- 66 024450
2. Любой один или два
ЬЬ или ТТ: ОНД (п=67) по сравнению с Плацебо (п=68) -0,87 0,49 0,078
ЬЬ или АА: ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=0) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
ТТ или АА: ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=0) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
3. Любой один, два или три (N=143)
ЬЬ, или ТТ, или АА: ОНД (п=70) по сравнению с Плацебо (п=73) -0,99 0,48 0,039
Таблица 9
Любой один, или два, или три из 5-НТТЬРК (ЬЬ), или К81176719 (АА), или К817614942 (АС)
Оценка Стандартная ошибка Р-значение
1. Один или два. или три
5-НТТЬРК (ЬЬ): ОНД (п=49) по сравнению с Плацебо (п=44) -1,41 0,59 0,017
Κ5Ι176719 (АА): ОНД (п= 11) по сравнению с Плацебо (п=11 -3,27 1,26 0,001
Κ8176Ϊ4942 (АС): ОНД (п=17) по сравнению с Плацебо (п-19) -2,73 0,95 0,004
ЬЬ + АА: ОНД (п=7) по сравнению с Плацебо (п=4) -5,22 1,82 0,004
ЬЬ + АС: ОНД (п=7) по сравнению с Плацебо (п=8) -4,24 1,48 0,004
АА + АС: ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=2) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
ЬЬ + АА + АС: ОНД (п=7) по сравнению с Плацебо (п=3) -5,96 2,01 0,003
2. Любой один или два
ЬЬ или АА: ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=0) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
ЬЬ или АС: ОНД (п=57) по сравнению с Плацебо (п=54) -1,53 0,54 0,005
АА или АС: ОНД (п=28) по сравнению с Плацебо (п=28) -2,83 0,76 0,0002
3. Любой один, два или ΡίΡΗ(Ν~120)
ЬЬ или АА, или АС: ОНД (п=60) по сравнению с Плацебо (п=60) -1,55 0,52 0,003
Таблица 10
Любой один, или два, или три из К81042173 (ТТ), или К81176719 (АА), или К817614942 (АС)
Оценка Стандартная ошибка Р-значение
1. Один или два. или три
К51042173 (ТТ): ОНД (п=42) по сравнению с Плацебо (п=48) -0,86 0,61 0,156
Κ81176719 (АА): ОНД (п=11) по сравнению с Плацебо (п=11) -3,27 1,26 0,010
К817614942 (АС): ОНД (п=17) по сравнению с Плацебо (п=19) -2,73 0,95 0,004
- 67 024450
ТТ + АА: ОНД (п=4) по сравнению с Плацебо (п=5) -7,12 2,10 0,0007
ТТ + АС: ОНД (п=9) по сравнению с Плацебо (п=7) -3,37 1,44 0,019
АА + АС: ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=2) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
ТТ+АА +АС: ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п= 1) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
2. Любой один или два
ТТ или АА: ОНД (п—0) по сравнению с Плацебо (п=0) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
ТТ или АС: ОНД (п=50) по сравнению с Плацебо (п=60) -1,07 0,55 0,052
АА или АС: ОНД (п=28) по сравнению с Плацебо (п-28) -2,83 0,76 0,0002
3. Любой один, два или ηιρΐί(Ν-122)
ТТ или АА или АС: ОНД (п=56) по сравнению с Плацебо (п=66) -1,08 0,52 0,039
Таблица 11
Любой один, или два, или три из 5-НТТЬРК (ЬЬ), или Κδ1176713 (ОС), или Κδ17614942 (АС)
Оценка Стандартная ошибка Р-значенне
2. Один или два, или три
5-НТТЬРК (ЬЬ): ОНД (п=49) по сравнению с Плацебо (п=44) -1,41 0,59 0,017
К8И76713 (СС): ОНД (п=6) по сравнению с Плацебо (п=9) -3,92 1,57 0,013
К517614942 (АС): ОНД (п=17) по сравнению с Плацебо (п=19) -2,73 0,95 0,004
ЬЫ-СС: ОВД (п=5) по сравнению с Плацебо (п=4 ) -4,48 1,98 0,024
ЬЬ + АС: ОНД (п=7) по сравнению с Плацебо (п=8) -4,24 1,48 0,004
СС + АС: ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=2) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
ЬЬ+СС+АС: ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=1) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
2. Любой один или два
ЬЬ или СС: ОНД (п=47) по сравнению с Плацебо (48) -1,60 0,58 0,006
ЬЬ или АС: ОВД (п=57) по сравнению с Плацебо (54) -1,53 0,54 0,005
СС или АС: ОНД (п=23) по сравнению с Плацебо (26) -3,08 0,82 0,0002
3. Любой один, два или той (N=115}
- 68 024450
ЬЬ или СС, или АС: ОНД (п=57) по сравнению с Плацебо (58) -1,57 0,53 0,003
Таблица 12
Любой один, или два, или три из КЗ1042173 (ТТ), или КЗ1150226 (АО), или КЗ1176713 (ОО)
Оценка Стандартная ошибка Р-значение
1. Один или два. или три
К51042173 (ТТ): ОНД (п=42) по сравнению с Плацебо (п=48) -0,86 0,61 0,156
К81150226 (АС): ОНД (п=20) по сравнению с Плацебо (п=24) -1,81 0,87 0,036
Κ8Ι176713 (СО): ОНД (п=6) по сравнению с Плацебо (п=9) -3,92 1,57 0,013
ТТ + АС: ОНД (п=9) по сравнению с Плацебо (п=6) -2,00 1,53 0,191
ТТ + СС: ОНД (п=3) по сравнению с Плацебо (п=4) -6,42 2,41 0,008
АС + СС: ОВД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=0) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
ТТ + АС+СС: ОВД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=0) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
2. Любой один или два
ТТ или АС: ОНД (п=53) по сравнению с Плацебо (п=66) -1,02 0,53 0,054
ТТ или СС: ОВД (п=45) по сравнению с Плацебо (п=53) -1,02 0,59 0,082
АС или СС: ОНД (п=26) по сравнению с Плацебо (п=33) -2,43 0,75 0,001
3. Любой один, два или три (N-127}
ТТ, или АС, или СС: ОНД (п=56) по сравнению с Плацебо (ш=71) -1,12 0,51 0,030
Таблица 13
Любой один, или два, или три из КЗ1042173 (ТТ), или КЗ1176713 (ОО), или КЗ17614942 (АС)
Оценка Стандартная ошибка Р-значение
1. Один или два. или три
К31042173 (ТТ): ОНД (п=42) по сравнению с Плацебо (=48) -0,86 0,61 0,156
Κ81176713 (СС): ОНД (п=6) по сравнению с Плацебо (п=9) -3,92 1,57 0,013
К817614942 (АС): ОНД(п=17) по сравнению с Плацебо (=19) -2,73 0,95 0,004
ТТ + СС: ОВД (п=3) по сравнению с Плацебо (п=4) -6,42 2,41 0,008
ТТ+АС: ОВД (п=9) по сравнению с Плацебо (п=7) -3,37 1,44 0,019
СС + АС: ΝΑ ΝΑ ΝΑ
- 69 024450
ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=2)
ТТ+СС+АС: ОНД (п=0) по сравнению с Плацебо (п=1) ΝΑ ΝΑ ΝΑ
2. Любой один или два
ТТ или СС: ОНД (п=45) по сравнению с Плацебо (п=53) -1,02 0,59 0,082
ТТ или АС: ОНД (п=50) по сравнению с Плацебо (п=60) -1,07 0,55 0,052
ОС или АС: ОНД (п=23) по сравнению с Плацебо (п=26) -3,08 0,82 0,076
3. Любой один, два или той (N-117)
ТТ, или СС, или АС: ОНД (п=5 3) по сравнению с Плацебо (п=64) -1,12 0,54 0,037
Дополнительный анализ наборов генов, связанных с ответом на лечение ондансетроном.
При использовании тех же данных, которые использовали в примере 11, дальнейший эпистатический анализ среди δNР из серотонина (5ЕКТ), 5НТ-3А и 5НТ-3В показывает, что значимый эпистатический эффект имеет место среди трех генов при влиянии на ответ на лечение однесетроном, как измеряно путем ΌΌΌ, ΌΌ и РОЛ.
Таблица 1
Мультигенные 5NР комбинации, ассоциированные с ΑΌ и результатом лечения ондансетроном
Алкогольная зависимость (АО) Ответ на лечение ОНД
5ΝΡ и генотипическая комбинация АО N Контроля N ί значение* х! р значение онд- респондеры N онд- нерес пондеры N Ϊ2 значение Р значение** Переменная ответа
Г83758987+5НТГЬРК(5) тг/ст+ьъ все другие генотипические комбинации 125 288 51 167 1,1613 0,2812 23 34 16 52 3,1065 0,078 Более 3 стандартных порций алкоголя положительная динамика от исходного уровня за последние 2 месяца
ге3758987+гз!042173(7) ТТ/СТ+ТТ асе другие генотипические комбинации 128 285 61 157 2,6371 0,1044 22 35 14 54 4,5637 0,0327
5-ΗΤΪΧΡΚ+Γ8 1042173(6) ьь+тт все другие генотипические комбинации 64 349 34 184 1,1505 0,2835 16 41 4 64 4,9122 0,0267
Г53758987+Г52276307+5-НТТЪРК(2) ТТ/СТ+АА+Ы все другие генотипические комбинации 73 340 33 185 0,004 0,9493 20 37 12 56 4,1519 0,0416
Г53758987+5-НТТЪРК+гзЮ42173(4) тт/ст+ьб+тт все другие генотипические комбинации 59 354 29 189 4,2689 0,0388 15 42 4 64 4,4385 0,0351
Г83758987+Г52276307+5- НТТЬРН+Г81О42173(3) ТТ/СТ+АА+и_+ТГ все другие генотипические комбинации 35 378 17 201 1,6332 0,2013 13 44 2 66 7,3047 0,0069
Пример 16. Дополнительный анализ наборов генов, связанных с ответом на лечение ондансетроном.
При использовании тех же данных, которые были использованы в примере 11, дальнейший эпистатический анализ среди 8ΝΓ из серотонина (5ЕКТ), 5ΗΤ-3 А и 5НТ-3В показывает, что значимый эпистатический эффект имеет место среди трех генов при влиянии на ответ на лечение однесетроном, как измеряно путем ΌΌΌ, ΌΌ и РОА.
ЬЬ+ТТ или К517614942 (АС) или К51150226 (АО).
Таблица 1А
Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная Порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Комб. Г-значение 9,91 Р-значение 0,002
Лечение 3,81 0,051
Лечение комб * 7,59 0,00«
Комб.: (ЬЬ+ТТ или АС или АО) и другие
- 70 024450
Таблица 1В
Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект Расчетное среднее Стандартная ошибка
Другие 6,27 0,24
Комб. 5,09 0,32
Плацебо 6,04 0,27
ОВД 5,32 0,29
Другие: плацебо (п=92) 6,12 0,31
ОНД (п=97) 6,42 0,31
Комб.: плацебо (п=46) 5,97 0,42
ОНД (п=38) 4,21 0,47
Таблица 1С
Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная разность средних Нижний 95% Д.И. Верхний Р-значение 95% Д.И.
Среди комб.:
ОНД по сравнению с плацебо -1,75 -2,98 -0,53 0,005
Среди ОНД:
комб. по сравнению с другими -2,21 -3,29 -1,13 < 0,0001
Примечание.
из 273 пациентов в данном исследовании (31%). Среди пациентов, которые имели ЬЬ+ТТ,или АС, или АС, добивались сокращения по меньшей мере на 1,75 ΌΌΌ при сравнении ОНД с группами плацебо.
Таблица 2А
Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни
Переменная Порции алкоголя за дни
Р-значение Р-значение
Комб. 3,88 0,049
Лечение 3,93 0,048
Лечение комб.* 7,77 0,005
Комб.: (ЬЬ+ТТ или АС, или АО) и других
Эффект Расчетная разность средних Нижний 95% Д.И. Верхний Р-значение 95% Д-й.
Среди комб,:
ОНД по сравнению сплацебо -1,65 -2,78 -0,52 0,004
Среди ОНД:
комб. по сравнению с другими -1,65 -2,64 -0,65 0,001
Таблица 3А
Дисперсионный анализ процента дней отказа от алкоголя
Переменная ΡϋΛ
Р-значенне Р-значение
Комб, 3,00 0,083
Лечение 3,33 0,068
Лечение комб.* 4,30 0,038
Комб,: (ΙΧ+ΤΤ или АС, или АО) и других
- 71 024450
Таблица 3В
Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект Расчетное среднее Стандартная ошибка
Другие 36,01 2,27
Комб. 42,00 3,01
Плацебо 35,89 2,58
ОНД 42,13 2,73
Другие: плацебо (п=92) 36,45 2,95
ОНД(п=97) 35,58 2,95
Комб.: плацебо (п=46) 35,32 3,94
ОНД(п=38) 48,68 4,36
Таблица 3С
Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная Нижним Верхний Р-значение разность средних 95% Д.И. 95% Д.И.
Среди комб.:
ОНД по сравнению с плацебо 13,36 3,14 24,58 0,020
Среди ОНД:
комб. по сравнению с другими 13,11 3,18 23,03 0,010
К817614942 локализован в НТК3В интроне 8.
Таблица 2А
Частота К.8117614942
К.817614942 Частота (%) Истинная частота
АА 2 (0,7%) Очень редко
АС 36(13,1%) 13%
СС 236 (86,1%) 86%
а. Комбинированный АС с АА.
Таблица 2В
Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная Порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Р-значение Р-значение
КЗ17614942 (СС, АС/АА) 2,62 0,101
Лечение 5,79 0,016
ЛечениеК317614942* 6,92 0,009
Таблица 2С
Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект Расчетное среднее Стандартная ошибка
АС/АА
СС
Плацебо
ОНД
АС/АА: плацебо (п=20) ОНД (п=18)
СС: плацебо (п=119) ОНД (п=117)
5.15 5,97
6.16 4,96 6,40 3,90 5,92 6,03
0,48
0,23
0,37
0,39
0,65
0,69
0,29
0,30
- 72 024450
Таблица 2Ό
Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная Нижний Верхний Р-значение разность средних 95% Д.И. 95% Д.И.
СредиАС/АА: <32 <70 0,007
ОНД по сравнению с плацебо
Среди ОНД:
АС/АА по сравнению сСС -2,13 -3,55 -0,71 0,003
ОНД по сравнению с -1,20 -2,11 -0,19 0,016 плацебо
Ь. Комбинированный АА с СС.
Таблица 2Е
Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная Порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Р-значение Р-значение
К.817614942 (СС/АА, АС) 2,43 0,120
Лечение 6,55 0,011
Лечение К817614942* 7,84 0,005
Таблица 2Р
Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект Расчетное среднее Стандартная ошибка
АС
СС/АА
Плацебо
ОНД
АС: плацебо (п=19) ОНД(п=17)
СС/АА: плацебо (п=120) ОНД(п=118)
5,23
6,03
6,28
4,98
6,59
3,87
5,97
6,09
0,48
0,22
0,36
0,38
0,65
0,69
0,28
0,29
Таблица 2С
Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная разность средних Нижний 95% Д.И. Верхний 95% Д.И. Р-значение
Среди АС: -2,73 -4,59 -0,87 0,004
ОНД по сравнению с плацебо
Среди ОНД: -2,22 -3,68 -0,77 0,003
АС/АА по сравнению с СС
ОНД по сравнению с -1,30 -2,30 -0,30 0,011
плацебо
К8150226 локализован на ~500 п.о. выше гена НТК3А, возможно, в пределах промотора НТК3А.
- 73 024450
Таблица 3А
Частота К81150226
КЗ 17614942 Частота (%) Истинная частота
АА 2 (0,7%) Очень редко
АО 44 (16,1%) 13%
ОО 228 (83,2%) 86%
а. Комбинированный АО с АА.
Таблица 3В
Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная Порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Р-значение Р-значение
КЗ 1150226 (ОО, АО/АА) 4,53 0,033
Лечение 3,56 0,059
Лечение КЗ И 50226* 4,06 0,044
Таблица 3С
Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект Расчетное среднее Стандартная ошибка
АО/АА 5,Ю 0,43
ОО 6,08 0,22
Плацебо 6,02 0,33
ОНД 5,15 0,35
АО/АА: плацебо (п=24) 6,00 0,59
ОНД (п-22) 4,20 0,61
ОО: плацебо (п=115) 6,05 0,28
ОНД(п=113) 6,11 0,29
Таблица 3Ό
Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная разность средних Нижний 95% Д.И. Верхний 95% Д.и. Р-значение
Среди. АС/АА: -1,80 -3,46 -0,15 0,033
ОНД по сравнению с плацебо
Среди ОНД: -1,91 -3,22 -0,61 0,004
АС/АА по сравнению с СС
АС/АА но сравнению с СС -0,98 -1,89 -0,08 0,033
Ь. Комбинированный ОО с АА.
Таблица 3Е
Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная Порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Р-значение Р-значение
К31150226 (СО/АА, АО) 4,28 0,039
Лечение 3,58 0,059
Лечение КЗ 1150226* 3,80 0,051
- 74 024450
Таблица 3Р
Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект Расчетное среднее Стандартная ошибка
АО 6,07 0,22
ОО/АА 5,09 0,44
Плацебо 6,03 0,33
ОВД 5,13 0,36
АО: плацебо (п=24) 6,05 0,28
ОНД (п=20) 6,08 0,29
ОО/АА: плацебо (п= 11 5) 6,00 0,59
ОВД (п=115) 4,19 0,64
Таблица 3С
Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная разность средних Нижний 95% Д.И. Верхний 95% Д.И. Р-значение
Среди АС: -1,81 -3,51 -0,12 0,036
ОНД по сравнению е плацебо
Среди ОНД: -1,90 -3,26 -0,54 0,006
АС по сравнению с СС/АА
АС по сравнению с -0,98 -1,90 -0,05 0,039
СС/АА
Κδ1150226 (ΑΟ или Κδ17614942 (АС).
Таблица 4А
Дисперсионный анализ порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Переменная Порций алкоголя за дни употребления алкоголя
Р-значенне Р-значение
АС или АС 3,25 0,072
Лечение 4,89 0,027
Лечение (АО или АС)* 6,32 0,012
Таблица 4В
Среднее по методу наименьших квадратов
Эффект Расчетное среднее Стандартная ошибка
Другие 6,05 0,22
АО или АС 5,25 0,41
Плацебо 6,14 0,32
ОНД 5,16 0,34
Другие:
плацебо (п=111) 5,99 0,29
ОНД(п=112) 6,12 0,30
АО или АС:
плацебо (п=27) 6,30 0,55
ОНД(п=23) 4,19 0,60
Другие: АА/ОО и АА/СС
- 75 024450
Таблица 4С
Разность средних по методу наименьших квадратов между лечением и плацебо и ее 95% доверительные интервалы
Эффект Расчетная разность средних
Среди АСили/иАС: -2,12
ОНД по сравнению с плацебо
Среди ОНД: -1,91 (АО или АС) по сравнению с другими
ОНД по сравнению с -0,99 плацебо
Ннжний Верхний Р95% Д.И. 95% Д.И. значение
-3,70 -0,53 0,009
-3,22 -0,61 0,004
-1,87 -0,11 0,027
Раскрытия каждого без исключения патента, патентной заявки и публикации, упомянутых в данном документе, настоящим включены посредством ссылки в данный документ в полном их объеме.
Заглавия включены в данный документ для ссылки и для удобства поиска определенных разделов. Эти заглавия не предназначены для ограничения объема идей, описанных ниже, и эти идеи могут иметь применимость в других разделах по всему описанию настоящего изобретения.
Не смотря на то что настоящее изобретение было раскрыто со ссылкой на определенные варианты осуществления, очевидно, что другие варианты осуществления и вариации настоящего изобретения могут быть разработаны другими специалистами в данной области без отступления от истинной сущности и объема настоящего изобретения.
Список литературы
1. СЬеп, е( а1., ЬЛсс(8 οί Ториата(е αηά О(Ьег Ληΐ^-С1иΐатаΐе^д^с Ьгид8 оп (Не Аси1е ЬПохюаЬ 1пд Ас(1оп8 οί Е1Ьапо1 ίη Мке: ΜοάιιΗκίοη Ьу Сепсис 8(гат ;·ιηά 8(ге88, №игор8усЬорЬагтасо1оеу (2009), 34, 1454-1466.
2. Кау, е( а1., А РгеНтшагу РНагтаеодепеНс !пуе8(|да(1оп οί Аάνе^8е Ьхеп(8 Ргот Торпата(е ш Неауу Оппкеге. Ехрептеп(а1 аЫ СНтса1 Р8усЬорЬагтасо1оду, 2009, νο1. 17, Νο. 2, 122-129.
3. ШПат, е( а1., 0о8е-0ерегЛеп( НЛисНоп οί Су(осНготе Р450 (СУР) 3А4 аЫ АсНуаНоп οί Ргедпапе X Кесер(ог Ьу ТорНата1е, ЕрНер81а, 44 (12): 1521-1528. 2003.
4. 1оНп8оп, е( а1., Торпата(е £ог ТгеаНпд Алкогольная зависимость: А Каηάοт^ζеά ί.’οπ(ΐΌ1Κά Тпа1, 1АМА, 2007; 298 (14): 1641-4651.
5. 1оНп8оп, е( а1., Ога1 Ториата(е £ог Тгеа(теп( οί Алкогольная зависимость: А Каηάοт^8еά СойгоИей Тпа1, ТЬе ЬапсеС, νο1 361, 1677-85, 2003.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения заболевания или расстройства, связанного с привыканием, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3, при этом ген транспортера серотонина 8ЬС6А4 пациента обладает (b) 3 или больше из генотипов, выбранных из (группы (Ь)):
    ί. ЬЬ генотипа полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;
    ίί. АС или СС генотипа 8ΝΓ Г81176719;
    ίίί. СС или АС генотипа 8ΝΓ Г81672717 (НТК3В) и ίν. АА генотипа 8ΝΓ Г82276307 (НТК3В);
    (c) 3 или больше из генотипов, выбранных из (группы (с)):
    ί. ЬЬ генотипа полиморфного участка 5-НТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;
    ίί. ТТ генотипа Г81042173 (8ЕКТ); ίίί. СТ или СС генотипа Г810160548 (НТК3А); ίν. СА или СС генотипа Г81176746 (НТК3В) и ν. СС генотипа Г812270070 (НТК3В).
    (ά) генотипом, выбранным из (группы (ά)): ί. АС генотипа Г81150226;
    ίί. АС генотипа Г81150226 и АС генотипа Г817614942;
    ίίί. АС генотипа Г81150226, ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК и ТТ генотипа Г81042173;
    ίν. АС генотипа Г81150226, АС генотипа Г817614942, ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК и ТТ генотипа
    Г81042173;
    ν. АС генотипа Г817614942 или
    - 76 024450 νί. АС генотипа г§17614942, ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК и ТТ генотипа Г81042173;
    (е) АА генотипом гз1176719;
    (ί) ОС генотипом гз1176713;
    (д) АС генотипом г§17614942 и ЬЬ генотипом 5-НТТЬРК;
    (Ь) АС генотипом Г81150226 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. АС генотипа г§17614942 и ίί. ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК;
    (ί) АА генотипом гз1176719 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. АС генотипа г§17614942; ίί. ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК и ίίί. ТТ генотипа Г81042173;
    (ί) АС генотипом г§117614942 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. АА генотипа гз1176719; ίί. ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК и ίίί. ТТ генотипа г§1042173;
    (k) ОС генотипом гз1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК и ίί. ТТ генотипа г§1042173;
    (l) ОС генотипом гз1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. АС генотипа г§17614942 и ίί. ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК;
    (т) ОС генотипом гз1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. АС генотипа г§17614942 и ίί. ТТ генотипа г§1042173;
    (п) СС генотипом гз1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. АС генотипа г§1150226 и ίί. ТТ генотипа г§1042173;
    (о) ТТ генотипом г§3758987 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (ί)-(ίν):
    ί. ТТ генотипа г§1042173;
    ίί. АА генотипа г§2276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК; ίίί. ТТ генотипа г§1042173 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК или ίν. ТТ генотипа гз11042173, АА генотипа г§2276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК; или (р) ТС генотипом г§3758987 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (ί)-(ίν):
    ί. ТТ генотипа г§1042173;
    ίί. АА генотипа г§2276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК;
    ίίί. ТТ генотипа г§1042173 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК или ίν. ТТ генотипа г§1042173, АА генотипа г§2276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК.
  2. 2. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает по меньшей мере тремя генотипами (ί)(ίν) из группы (Ь).
  3. 3. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает всеми 4 генотипами (ί)-(ίν) из группы (b) .
  4. 4. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает по меньшей мере тремя генотипами (ί)(ν) из группы (с).
  5. 5. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает 4 или 5 генотипами (ί)-(ν) из группы (с).
  6. 6. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает 4 генотипами (ί)-(ν) из группы (с).
  7. 7. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает всеми 5 генотипами (ί)-(ν) из группы (c) .
  8. 8. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает генотипом из группы (й).
  9. 9. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает генотипом (ί) из группы (й).
  10. 10. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает генотипом (ίί) из группы (й).
  11. 11. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает генотипом (ίίί) из группы (й).
  12. 12. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает генотипом (ίν) из группы (й).
  13. 13. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает генотипом (ν) из группы (й).
  14. 14. Способ по п.1, где пациент, как известно, обладает генотипом (νί) из группы (й).
  15. 15. Способ по п.1, где антагонист серотонинового рецептора 5-НТ3 вводят в дозировке, варьирующей от 0,1 до 1000 мкг/кг за прием.
  16. 16. Способ по п.15, где антагонист серотонинового рецептора 5-НТ3 представляет собой ондансетрон.
  17. 17. Способ по п.16, где ондансетрон вводят при дозировке 3,0 мкг/кг за применение или 4,0 мкг/кг за прием.
    - 77 024450
  18. 18. Способ по п.1, где заболевание или расстройство, связанное с привыканием, выбирают из группы, состоящей из заболеваний и расстройств, связанных с алкоголем, заболеваний и расстройств, связанных с ожирением, расстройств пищевого поведения, расстройств контроля побуждений, расстройств, связанных с никотином, расстройств, связанных с амфетамином, расстройств, связанных с метамфетамином, расстройств, связанных с каннабисом, расстройств, связанных с кокаином, расстройств от применения галлюциногенов, расстройств, связанных с ингаляционными средствами, расстройств, связанных с зависимостью или злоупотреблением бензодиазепина, расстройств, связанных с опиоидами, азартными играми, сексуальных расстройств, расстройств, связанных с использованием компьютера, и расстройств, связанных с использованием электроники.
  19. 19. Способ по п.18, где заболевание или расстройство, связанное с привыканием, представляет собой заболевание или расстройство, связанное с алкоголем.
  20. 20. Способ по п.19, где заболевание или расстройство, связанное с алкоголем, выбирают из группы, состоящей из раннего начала алкоголизма, позднего начала алкоголизма, алкогольиндуцированного психотического расстройства с бредом, злоупотребления алкоголем, тяжелого употребления алкоголя, чрезмерного употребления алкоголя, алкогольной интоксикации, алкогольного похмелья, делирия при алкогольной интоксикации, делирия при алкогольном похмелье, алкоголь-индуцированного сохраняющегося слабоумия, алкоголь-индуцированного сохраняющегося амнестического расстройства, алкогольной зависимости, алкоголь-индуцированного психотического расстройства с галлюцинациями, алкоголь-индуцированного расстройства настроения, алкоголь-индуцированного или ассоциированного биполярного расстройства, алкогольиндуцированного или ассоциированного посттравматического стрессового расстройства, алкоголь-индуцированного тревожного расстройства, алкоголь-индуцированной сексуальной дисфункции, алкоголь-индуцированного расстройства сна, алкоголь-индуцированного или ассоциированного расстройства, связанного с азартными играми, алкоголь-индуцированного или ассоциированного сексуального расстройства, расстройства, связанного с алкоголем, без дополнительных уточнений, алкогольной интоксикации и алкогольного похмелья.
  21. 21. Способ по п.1, где ответ на лечение включает уменьшение употребления алкоголя.
  22. 22. Способ отбора пациентов с заболеванием или расстройством, связанным с привыканием, которые будут восприимчивыми к лечению при помощи антагониста серотонинового рецептора 5НТ3, который включает определение того, обладает ли ген транспортера серотонина 8ЬС6А4 у пациента (b) 3 или больше из генотипов, выбранных из (группы (Ь)):
    ΐ. ЬЬ генотипа полиморфного участка 5-ИТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;
    ΐΐ. АС или СС генотипа 8ΝΓ гз1176719;
    ίίί. СС или АС генотипа 8ΝΈ гз1672717 (ИТР3В) и ίν. АА генотипа 8ΝΓ гз2276307 (ИТР3В);
    (c) 3 или больше из генотипов, выбранных из (группы (с)):
    ΐ. ЬЬ генотипа полиморфного участка 5-ИТТЬРК, связанного с транспортером серотонина с функциональным полиморфизмом;
    ΐΐ. ТТ генотипа гз1042173 (8ЕКТ); ίίί. СТ или СС генотипа гз10160548 (ΗТК3А); ίν. СА или СС генотипа гз1176746 (ΗΊΚ3Β) и ν. СС генотипа гз12270070 (ΗΓΚ3Β);
    (ά) генотипом, выбранным из (группы (ά)): ΐ. АС генотипа гз1150226;
    ΐΐ. АС генотипа гз1150226 и АС генотипа гз17614942;
    ίίί. АС генотипа гз1150226, ЬЬ генотипа 5-ИТТЬРР и ТТ генотипа гз1042173;
    ίν. АС генотипа гз1150226, АС генотипа гз17614942, ЬЬ генотипа 5-ИТТЬРР и ТТ генотипа гз1042173;
    ν. АС генотипа гз17614942;
    νί. АС генотипа гз17614942, ЬЬ генотипа 5-ИТТЬРР и ТТ генотипа гз11042173;
    (е) АА генотипом гз1176719;
    (Г) СС генотипом гз1176713;
    (д) АС генотипом гз17614942 и ЬЬ генотипом 5-ИТТЬРР;
    (Ь) АС генотипом гз1150226 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ΐ. АС генотипа гз17614942 и ΐΐ. ЬЬ генотипа 5-ИТТЬРР;
    (ί) АА генотипом гз1176719 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ΐ. АС генотипа гз17614942; ΐΐ. ЬЬ генотипа 5-ИТТЬРР и
    - 78 024450 ίίί. ТТ генотипа гз1042173;
    (|) АС генотипом г§17614942 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ΐ. АА генотипа гз1176719; ίί. ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК и ίίί. ТТ генотипа гз1042173;
    (k) ОО генотипом г§1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК и ίί. ТТ генотипа гз11042173;
    (l) ОО генотипом гз1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. АС генотипа г§17614942 и ίί. ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК;
    (т) ОО генотипом г§1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. АС генотипа г§17614942 и ίί. ТТ генотипа гз1042173;
    (п) ОО генотипом г§1176713 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из ί. АО генотипа г§1150226 и ίί. ТТ генотипа гз11042173;
    (о) ТТ генотипом 1x3758987 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (ί)-(ίν):
    ί. ТТ генотипа гз1042173;
    ίί. АА генотипа г§2276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК; ίίί. ТТ генотипа гз1042173 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК или ίν. ТТ генотипа гз1042173, АА генотипа г§2276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК; или (р) ТС генотипом г§3758987 и по меньшей мере одним генотипом, выбранным из групп генотипов (ί)-(ίν):
    ί. ТТ генотипа гз1042173;
    ίί. АА генотипа г§2276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК;
    ίίί. ТТ генотипа гз1042173 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК или ίν. ТТ генотипа гз1042173, АА генотипа г§2276307 и ЬЬ генотипа 5-НТТЬРК.
  23. 23. Способ по п.22, который дополнительно включает введение антагониста серотонинового рецептора 5-НТ3 пациенту, если пациент отвечает одному из (Ь)-(р) критериев.
  24. 24. Способ по п.1, где пациент обладает генотипом (ί).
  25. 25. Способ по п.1, где пациент обладает генотипом (ί) из группы (1).
  26. 26. Способ по п.1, где пациент обладает генотипом (ί) из группы (п).
EA201390017A 2010-07-02 2011-07-01 Молекулярно-генетический подход к лечению и диагностике алкогольной и наркотической зависимости EA024450B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36120310P 2010-07-02 2010-07-02
US201161429416P 2011-01-03 2011-01-03
US201161488328P 2011-05-20 2011-05-20
PCT/US2011/042823 WO2012003462A1 (en) 2010-07-02 2011-07-01 Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390017A1 EA201390017A1 (ru) 2013-06-28
EA024450B1 true EA024450B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=45402467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390017A EA024450B1 (ru) 2010-07-02 2011-07-01 Молекулярно-генетический подход к лечению и диагностике алкогольной и наркотической зависимости

Country Status (17)

Country Link
US (8) US8753815B2 (ru)
EP (2) EP2801625B1 (ru)
AU (1) AU2011274355B2 (ru)
CA (1) CA2804174A1 (ru)
CY (1) CY1120057T1 (ru)
DK (1) DK2801625T3 (ru)
EA (1) EA024450B1 (ru)
ES (1) ES2664083T3 (ru)
HR (1) HRP20180193T1 (ru)
HU (1) HUE035574T2 (ru)
IL (2) IL278149B2 (ru)
LT (1) LT2801625T (ru)
NZ (3) NZ605709A (ru)
PL (1) PL2801625T3 (ru)
SI (1) SI2801625T1 (ru)
UA (1) UA116615C2 (ru)
WO (1) WO2012003462A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10533226B2 (en) 2008-02-28 2020-01-14 University Of Virginia Patent Foundation Serotonin transporter gene and treatment of alcoholism
US10603307B2 (en) 2010-07-02 2020-03-31 University Of Virginia Patent Foundation Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
US11351154B2 (en) 2011-09-09 2022-06-07 University Of Virginia Patent Foundation Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130246099A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Andrew Burki Niche-specific treatment infrastructure continuum
US11610144B2 (en) * 2018-02-02 2023-03-21 BioRealm LLC Biosignature discovery for substance use disorder using statistical learning

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009108837A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 University Of Virginia Patent Foundation Serotonin transporter gene and treatment of alcoholism
US20100093762A1 (en) * 2006-12-13 2010-04-15 Hung-Ming Wu Methods for treating or preventing symptoms of hormonal variations

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA219554A (en) 1922-06-13 Edward A. Taft Knot tying implement
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US5550021A (en) 1990-02-07 1996-08-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Allelic diagnosis of susceptibility to compulsive disorder
RU2075978C1 (ru) 1994-03-21 1997-03-27 Владислав Ефимович Шофер Способ лечения больных хроническим алкоголизмом
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
EP0945133A1 (en) 1998-03-26 1999-09-29 Lipha Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a NMDA receptor complex modulator
US6200604B1 (en) 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20040167164A1 (en) 1998-05-05 2004-08-26 Jose Pozuelo Compositions and methods for treating particular chemical addictions and mental illnesses
US6287765B1 (en) 1998-05-20 2001-09-11 Molecular Machines, Inc. Methods for detecting and identifying single molecules
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
JP2003516111A (ja) 1999-02-22 2003-05-13 バリアジェニックス インコーポレーテッド 疾病の治療法の決定において有用性を有する遺伝子配列変異
DK1158973T3 (da) 1999-02-24 2005-05-30 Univ Cincinnati Anvendelse af sulfamatderivater til behandling af impulskontrolafvigelser
US6740038B2 (en) 2000-09-29 2004-05-25 New Health Sciences, Inc. Systems and methods for assessing vascular effects of a treatment
US7122308B2 (en) 2001-02-16 2006-10-17 Centre For Addiction And Mental Health Detection of antidepressant induced mania
US7033771B2 (en) 2001-05-08 2006-04-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of insulin response modulators in the treatment of diabetes and insulin resistance
EP1262196A3 (en) 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination of a monoamine reuptake inhibitor and an opioid antagonist for use in alcoholism and alcohol dependence
HUP0401022A3 (en) 2001-08-14 2006-11-28 Biotie Therapies Corp Method for the preparation of pharmaceutical compositions containing opioid antagonist for treating alcoholism or alcohol abuse
US20030100479A1 (en) 2001-08-21 2003-05-29 Dow David J. Gene polymorphisms and response to treatment
US20060173064A1 (en) 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
WO2003037313A2 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Recovery Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of addiction
AU2003240253A1 (en) * 2002-05-15 2003-12-02 Epidauros Biotechnologie Ag Polymorphisms in the human gene for htr3b and their use in diagnostic and therapeutic applications
AU2003237657A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-12 Epidauros Biotechnologie Ag Means and methods for improved treatment using "setrones"
AT414215B (de) 2003-02-12 2006-10-15 Peter Ziger Anlage zur plasmaprozessierung
DK2316456T3 (en) 2003-04-29 2017-09-11 Orexigen Therapeutics Inc Compositions for affecting weight loss comprising an opioid antagonist and bupropion
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
US7163969B2 (en) 2003-10-14 2007-01-16 Stockhausen, Inc. Superabsorbent polymer aqueous paste and coating
US20050245461A1 (en) 2004-03-19 2005-11-03 Elliot Ehrich Methods for treating alcoholism
WO2007009691A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of substituted pyrazolines and anti -addictive agent
WO2007039123A2 (en) 2005-09-22 2007-04-12 Smithkline Beecham Corporation Combination therapy comprising an nk-3 antagonist and an antipsychotic agent
PL1928438T3 (pl) 2005-09-26 2013-08-30 Avigen Inc Zastosowanie ibudilastu do leczenia uzależnień od środków odurzających
US20070196841A1 (en) * 2006-01-20 2007-08-23 Gualberto Ruano Physiogenomic method for predicting response to diet
WO2007095580A2 (en) 2006-02-15 2007-08-23 The Regents Of The University Of California Treatment response in generalized social phobia
US20070292880A1 (en) 2006-05-05 2007-12-20 Robert Philibert Compositions and methods for detecting predisposition to a substance use disorder or to a mental illness or syndrome
US20080004260A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions of 5-HT3 antagonists and dopamine D2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions
US20100041689A1 (en) 2006-12-19 2010-02-18 University Of Virginia Patent Foundation Combined Effects of Topiramate and Ondansetron on Alcohol Consumption
CA2677205A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 University Of Virginia Patent Foundation Topiramate plus naltrexone for the treatment of addictive disorders
US20080228700A1 (en) 2007-03-16 2008-09-18 Expanse Networks, Inc. Attribute Combination Discovery
ATE554751T1 (de) 2007-07-13 2012-05-15 Bend Res Inc Nanopartikel mit einem nicht ionisierbaren polymer und einem anionischen zellulosepolymer
US20110264374A1 (en) 2007-08-21 2011-10-27 University Of Virginia Patent Foundation Method, Computer Program Product and System for Individual Assessment of Alcohol Sensitivity
CA2697990A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 University Of Virginia Patent Foundation Medication combinations for the treatment of alcoholism and drug addiction
US20090269773A1 (en) 2008-04-29 2009-10-29 Nodality, Inc. A Delaware Corporation Methods of determining the health status of an individual
WO2010126603A1 (en) 2009-05-01 2010-11-04 University Of Virginia Patent Foundation Serotonin transporter gene and treatment of alcoholism
IL278149B2 (en) 2010-07-02 2024-03-01 Univ Virginia Patent Foundation A molecular genetic approach to the treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
EA027743B1 (ru) 2011-09-09 2017-08-31 Юниверсити Оф Вирджиния Пэтент Фаундейшн Молекулярно-генетический подход для лечения и диагностики алкогольной и наркотической зависимости
US10997121B1 (en) 2020-07-17 2021-05-04 Snowflake Inc. Attachable-and-detachable database sessions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100093762A1 (en) * 2006-12-13 2010-04-15 Hung-Ming Wu Methods for treating or preventing symptoms of hormonal variations
WO2009108837A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 University Of Virginia Patent Foundation Serotonin transporter gene and treatment of alcoholism

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GU et al. Association between a polymorphism of the HTR3A gene and theraeulic response to risperidone treatment in drug-naive Chinese schizophrenia patients Pharmacogenetics and Genomics 2008. Vol 18(8), pp 721-727, Abstract, (page 721, col 2 para 1). (page 722. col 1, para 1), (page 726. col 1, para 2) *
JI et al. An association between serotonin receptor 3B gene (HTR3B) and treatment-resistant schizophrenia (TRS) in a Japanese population. Nagoya J Med Sci 2008, Vol 70, pp 11-17, Abstract, Figure 1 *
NCBI Reference SNP Cluster Report:rs 10160548 [online]. First entry November 2003 [retrieved on 28 November 2011]. Retrieved from the internet:<URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=10160548>. *
NCBI Reference SNP Cluster Report:rs 1176746 [online]. First entry October 2000 [retrieved on 28 November 2011]. Retrieved from the internet:<URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1176746>. *
NCBI Reference SNP Cluster Report:rs 12270070 [online]. First entry February 2004 [retrieved on 28 November 2011]. Retrieved from the internet:<URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projecls/SNP/snp_ref.cgi?rs=12270070>. *
NCBI Reference SNP Cluster Report:rs 17614942 [online]. First entry August 2004 [retrieved on 28 November 2011]. Retrieved from the internet:<URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=17614942>. *
NI et al. Serotonin genes and gene-gene interactions in borderline personality disorder in a matched case-control study. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 12 November 2008, Vol 33, pp 128-133, Abstract. Table 1 *
SOUZA et al. Influence of serotonin 3A and 3B receptor genes on clozapine treatment response in schizophrenia. Pharmacogenetics and Genomics, April 2010. Vol 20(4), pp 274- 276; Table 1. (page 275, col 2, para 1) *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10533226B2 (en) 2008-02-28 2020-01-14 University Of Virginia Patent Foundation Serotonin transporter gene and treatment of alcoholism
US10619209B2 (en) 2008-02-28 2020-04-14 University Of Virginia Patent Foundation Serotonin transporter gene and treatment of opioid-related disorders
US10995374B2 (en) 2008-02-28 2021-05-04 University Of Virginia Patent Foundation Serotonin transporter gene and treatment of opioid-related disorders
US11905562B2 (en) 2008-02-28 2024-02-20 University Of Virginia Patent Foundation Serotonin transporter gene and treatment of opioid-related disorders
US10603307B2 (en) 2010-07-02 2020-03-31 University Of Virginia Patent Foundation Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
US11116753B2 (en) 2010-07-02 2021-09-14 University Of Virginia Patent Foundation Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
US11324723B2 (en) 2010-07-02 2022-05-10 University Of Virginia Patent Foundation Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
US11957664B2 (en) 2010-07-02 2024-04-16 University Of Virginia Patent Foundation Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
US11351154B2 (en) 2011-09-09 2022-06-07 University Of Virginia Patent Foundation Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence

Also Published As

Publication number Publication date
IL278149B2 (en) 2024-03-01
EP2588630A4 (en) 2013-12-25
EP2801625A1 (en) 2014-11-12
US20210023058A1 (en) 2021-01-28
US20170239222A1 (en) 2017-08-24
US11324723B2 (en) 2022-05-10
PL2801625T3 (pl) 2018-06-29
EA201390017A1 (ru) 2013-06-28
EP2588630A1 (en) 2013-05-08
AU2011274355B2 (en) 2016-10-27
US11116753B2 (en) 2021-09-14
IL278149A (en) 2020-11-30
US9539242B2 (en) 2017-01-10
UA116615C2 (uk) 2018-04-25
US20230014787A1 (en) 2023-01-19
HUE035574T2 (en) 2018-05-28
IL278149B1 (en) 2023-11-01
AU2011274355A1 (en) 2013-01-24
IL262874B (en) 2021-02-28
NZ621356A (en) 2015-08-28
DK2801625T3 (en) 2018-02-05
US20130012559A1 (en) 2013-01-10
CA2804174A1 (en) 2012-01-05
EP2801625B1 (en) 2017-11-01
US20230241032A1 (en) 2023-08-03
CY1120057T1 (el) 2018-12-12
US10603307B2 (en) 2020-03-31
HRP20180193T1 (hr) 2018-04-06
ES2664083T3 (es) 2018-04-18
IL262874A (en) 2018-12-31
LT2801625T (lt) 2018-03-12
US20140288139A1 (en) 2014-09-25
US20230263776A1 (en) 2023-08-24
NZ621352A (en) 2015-08-28
SI2801625T1 (en) 2018-04-30
WO2012003462A4 (en) 2012-03-22
US8753815B2 (en) 2014-06-17
US20200316028A1 (en) 2020-10-08
NZ605709A (en) 2014-08-29
US11957664B2 (en) 2024-04-16
WO2012003462A1 (en) 2012-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Blum et al. Neurogenetics of dopaminergic receptor supersensitivity in activation of brain reward circuitry and relapse: proposing “deprivation-amplification relapse therapy”(DART)
Šagud et al. Smoking in schizophrenia: an updated review
US11957664B2 (en) Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
JP2011515076A (ja) セロトニン輸送体遺伝子およびアルコール中毒症の処置
US11351154B2 (en) Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug dependence
CA3073998A1 (en) Improved treatment of atopic dermatitis with tradipitant
US20180098964A1 (en) Genotype specific methods for treating human subjects using 4-methylpyrazole
Sultana et al. Compulsive sexual behavior and alcohol use disorder treated with naltrexone: A case report and literature review
Turpin et al. Types of addiction
Gabel et al. Alcohol Use Disorders
Little et al. Pharmacotherapy of alcohol dependence: improving translation from the bench to the clinic
Setiawan Individual differences in the neurobiology of responses to alcohol in humans
Peuskens et al. Sara Kollack-Walkerl, Ilya Lipkovichl, Walter Deberdtl, Peter F. Buckleyz, John G. Csernanskya, Josef