JP2003516111A - 疾病の治療法の決定において有用性を有する遺伝子配列変異 - Google Patents

疾病の治療法の決定において有用性を有する遺伝子配列変異

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Abstract

(57)【要約】 本開示は、疾病または状態の効果的な治療法の選択における、遺伝子経路に関与する遺伝子についての遺伝的変異情報の用途を記載する。変異情報は、患者の治療法に対する予想された応答を表す。適切な変異情報を決定する方法およびこのような変異情報を用いる追加的な方法も記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 本出願は、ヒト集団におけるヒトゲノム内の遺伝子配列分散を含む、宿主遺伝
情報を利用した、哺乳類の治療および治療レジメの選択の分野に関する。 下記に提供する情報は、本発明より先行技術であると認めたわけではなく、単
に読者の理解を助けるために提供する。 多くの薬剤または他の治療は、異なる個体において非常に多様な安全性および
有効性を有することが知られている。そのような変動の結果は、所定の薬剤また
は他の治療がある個体では有効であるが、別の個体では無効であるか、または認
容されない可能性があるという点である。このように、そのような薬剤を、その
薬剤が無効である個体に投与することは、費用と時間の浪費であり、そのあいだ
に患者の状態は有意に悪化する可能性がある。同様に、薬剤が認容されない個体
にその薬剤を投与すると、患者の状態の直接の悪化が起こり、患者の死亡さえ起
こりうる。 いくつかの薬剤に関して、選択した薬動力学パラメータにおける測定可能な変
動の90％以上は、遺伝性であることが知られている。限られた数の薬剤に関して
は、薬剤作用または代謝に関係する特定の遺伝子において、遺伝子DNA配列分散
が同定されており、これらの分散は、異なる個体における薬剤の多様な有効性ま
たは安全性を説明することが示されている。ヒトゲノムの配列が完了すれば、そ
してさらなるヒト遺伝子配列分散が同定されれば、薬剤反応を予測する遺伝的方
法の統計力はさらに増加するであろう。 本発明において、われわれは、以下の疾患分類を治療する場合に生じる問題に
取り組む：1）神経および精神疾患；2）有効性、吸収、分布、代謝および排泄と
共に安全性および毒性パラメータを含む薬動力学および薬物動態指標；3）炎症
および免疫疾患；4）内分泌および代謝疾患；5）心血管および腎疾患；ならびに
6）癌。
【０００２】神経および精神疾患 中枢神経系（CNS）の疾患は、臨床医、患者、および看護者にとって独自の医
学的難題である。これらの疾患はしばしば重度の衰弱するような疾患に進行する
。さらに、利用できる治療の有効性は限られており、いくつかの薬剤に関連して
、重篤でほとんどが予測不可能な副作用が存在する。神経および精神疾患の進行
性の特性のために、時間の経過が治療プロセスにおける重要な問題となる。特に
、神経および精神疾患の最適な治療の選択は、所定の治療が症状の点から見て測
定可能な利益を生じるか否かを決定するために数週間または数ヶ月を要するとい
う事実のために複雑になる。このように、薬理療法を処方する現在の経験的なア
プローチは、所定の患者の治療のそれぞれの経過が小さい実験であり、医学的お
よび経済的見通しの双方から満足のゆくものではない。有効な治療が最終的に同
定される場合でも、それは無効または最適下治療の期間の後に行われる。
【０００３】薬物動態および薬動力学作用 薬剤の有効性は薬動力学作用と薬物動態作用、または生物学的利用率の両者の
関数である。本発明においては、薬剤の安全性、認容性および有効性における患
者間の変動を、吸収、分布、代謝、および排泄、すなわち薬物動態パラメータに
おける患者間変動の遺伝的決定因子に関して議論する。 薬剤の副作用は、薬剤の開発プログラムの成功率が低いことの主な原因である
（米国食品医薬品局（FDA）によって使用が承認されるのは、ヒト臨床試験に入
った化合物の４つに１つ未満である）。薬剤副作用は、1）メカニズムに基づく
反応、および2）化合物の主な薬理作用とは明らかに無関係な特異体質の「予測
できない」作用、として分類することができる。副作用の中には投与後まもなく
現れるものもあるが、場合によっては、副作用が潜伏期間の後になって現れる。
薬剤副作用はまた、可逆的および非可逆的作用に分類することができる。本発明
の方法は、可逆的であるか否かによらず、メカニズムに基づく作用と、「特異体
質」毒性作用の双方の遺伝的基礎を同定するために有用である。有効性およびメ
カニズムに基づく毒性における患者間変動の遺伝的起源を同定する方法は、当初
、薬物動態パラメータに影響を及ぼす遺伝子の分析に向けられる可能性があるが
、特異体質薬剤副作用の遺伝的原因は、薬物動力学反応または免疫応答における
変化に影響を及ぼす遺伝子に帰因する可能性がより高い。
【０００４】 吸収は、薬物反応における被験者間変動の原因を決定する場合に考慮すべき第
一の薬物動態パラメータである。関連する遺伝子は、評価すべき化合物の投与経
路に依存する。経口投与される薬剤の場合、吸収における主要な段階は、口の中
での唾液酵素への暴露、胃の酸性環境への暴露、膵臓の消化酵素および小腸での
胆汁への暴露、腸内細菌への暴露、ならびに胃腸管を通じての細胞表面蛋白質へ
の暴露の際に起こる可能性がある。例えば、促進された輸送によって胃腸管によ
って吸収される薬剤の取り込みは、輸送体蛋白質をコードする遺伝子における対
立遺伝子変異のために変化する可能性がある。多くの薬剤は親油性である（生体
膜を通過する受動運動を促進する特性）。そのような薬剤のレベルの変化は、例
えば、薬剤の腸肝循環に依存する可能性があり、それは肝小管輸送体、または腸
輸送体における遺伝子変異によって影響を受ける可能性がある；または腎再吸収
メカニズムは、遺伝配列分散の結果として患者によって変化する可能性がある。
化合物が非経口的に輸送される場合、吸収は問題ではないが、化合物の経皮吸収
は皮膚の吸収特性における遺伝的に決定された変異を受ける可能性がある。 薬剤または候補となる治療介入が吸収され、注射されて、またはそうでなけれ
ば血流に入ると、血液を通じて様々な生物学的区画に分布する。薬剤は、血液中
に遊離で存在する可能性があり、またはより一般的に様々な程度の親和性で血漿
蛋白質に結合する可能性がある。薬剤反応における患者間変動の１つの古典的な
起源は、血清アルブミンにおけるアミノ酸多形に帰因することができ、これはワ
ルファリンのような薬剤の結合親和性に影響を及ぼす。その結果、遊離のワルフ
ァリンのレベルの患者間変動は、抗凝固の程度に有意な作用を有する。血液から
化合物は拡散して、異なる臓器の間質および細胞液において様々な程度に保持さ
れる。異なる解剖学的区画における薬剤のレベルにおける患者間変動は、それら
の組織（細胞表面蛋白質、マトリクス蛋白質、細胞質蛋白質および他の要因）の
遺伝的にコードされる化学的環境における変動に帰因する可能性がある。 胃腸管によって吸収されると、化合物は胃腸管システムの組織における解毒お
よび代謝酵素に遭遇する。これらの酵素の多くは、ヒトにおいて多形性であるこ
とが知られており、多くの薬剤の薬物動態パラメータにおいてよく調べられた変
動を説明する。その後、化合物は初回通過効果として一般的に知られるプロセス
において肝門脈循環に入る。次に、化合物は、肝臓に限って高レベルで発現され
る酵素を含む、膨大な数の肝臓における異物解毒メカニズムに遭遇する。これら
の酵素にはチトクロームP450、グルクロニルトランスフェラーゼ、スルホトラン
スフェラーゼ、アセチルトランスフェラーゼ、メチルトランスフェラーゼ、グル
タチオン抱合系、フラビンモノオキシゲナーゼ、および当技術分野で既知の他の
酵素が含まれる。多形性は、これらの代謝系の全てにおいて検出されているが、
被験者間変動の原因となる遺伝的要因はごく部分的に同定されているに過ぎず、
場合によっては全く同定されていない。肝臓における生体変換反応はしばしば、
親油性の化合物を親水性の分子に変換する作用を有し、これは容易に排泄される
。これらの縫合反応における変動は、半減期および他の薬動力学パラメータに影
響を及ぼす可能性がある。化合物の代謝的変換によって、親化合物より大きい、
小さい、または異なる生物活性を有する第二のまたはさらなる化合物を生じるこ
とがまれではないことに注目することは重要である。代謝的変換はまた、毒性代
謝物の生成に関与する可能性がある。 生体変換反応は、２つの相に分けることができる。フェーズIは酸化還元反応
であり、フェーズIIは抱合反応である。これらの相の双方に関与する酵素は肝臓
に多く存在するが、生体変換は腎臓、胃腸管、皮膚、肺および他の臓器で起こり
うる。フェーズI反応は主に、小胞体において起こるが、フェーズII反応は、サ
イトゾルにおいて主に起こる。いずれのタイプの反応もミトコンドリア、核膜、
または細胞質膜において起こりうる。いくつかの化合物に関して、当業者は、化
合物の構造が与えられれば、考えられる代謝系に関する妥当な予測を行うことが
できる。関連する生体変換を評価する実験的手段についても記述する。
【０００５】薬剤誘発疾患、障害または毒性 薬剤誘発疾患または毒性は、これらの反応が前臨床試験からしばしば予測不可
能で、少数の被験者を含む初期の臨床試験では検出されない可能性があるために
、薬剤開発者に対する独自の一連の難題となっている。そのような作用が臨床開
発の後期において発見されれば、しばしば、薬剤開発プログラムの終了に至る、
というのも現在のところ、そのような反応の決定因子を調べる有効なツールはな
いためである。何らかの毒性があるにもかかわらず、薬剤が承認される場合、そ
の臨床での使用は、少数の患者においてさえ副作用が起こる可能性があるために
しばしば大きく制限される。そのような化合物が第一選択治療（競合製品が存在
しないということでない限り）となる可能性は小さい。このように、有害事象の
遺伝的原因を検出して、その後そのような事象に感受性がある患者を同定および
選別するための遺伝子試験を作製する臨床試験があれば、（i）遺伝的に限定さ
れた集団に関する化合物の承認を可能にする、または（ii）承認された化合物を
より広く臨床で使用されるように再配置を可能にすることができる。 同様に、多くの化合物はその有効性が印象的でないために承認されない。薬物
動態変化の遺伝子決定因子が同定されれば、有意な反応が起こる遺伝的に定義さ
れた集団が同定される可能性がある。遺伝子診断試験によって定義されたこの集
団に関する化合物の承認は、薬剤に関して当局による承認を得る唯一の手段とな
る可能性がある。健康管理費用がますます増加するにつれて、健康管理資源を有
効に割り当てることがますます緊急となる。医薬品を開発して合理的に投与する
ために遺伝子試験を用いることは、より費用効果が高い医療を得るための強力な
ツールとなる。
【０００６】炎症および免疫疾患 本応用において、われわれはさらに、例えば抗炎症薬、鎮痛薬または解熱剤
と共に、オータコイド、エイコサノイド、インターロイキン、サイトカインまた
はそのアゴニストもしくはアンタゴニストによって治療される疾患を含む、免疫
機能の調節が治療的介入の基礎を提供する、炎症疾患および他の疾患を治療する
場合に生じる問題に取り組む。炎症反応または免疫系を含む疾患または病態は、
中枢神経系および循環系から内臓および皮膚に至る全ての臓器系を含む、複雑で
不均一なグループの疾患を構成する。疾患は急性もしくは慢性であってもよく、
または後に慢性病態に進行する、または急激な再発と寛解の漸増漸減パターンを
示す可能性がある。それらの広い解剖学的分布により、この群の疾患は（集合的
に）本質的な生理的機能の広範囲の障害を引き起こしうる。これらの疾患の治療
における統一テーマは、炎症メディエータまたは免疫機能の調節である。治療に
対する長期間の反応は、これらの疾患の多くにとって、炎症または免疫疾患の進
行性の特徴により、治療有効性の最も重要な指標となる。短期間の観察期間で治
療の長期作用を評価することはしばしば難しいために（特に、漸増漸減パターン
を示す疾患については）、長期転帰を予測しうる遺伝子試験にはかなりの有用性
がある。有意な炎症または免疫成分を有する疾患の治療の多くは、かなりの費用
がかさむ。
【０００７】内分布および代謝疾患 内分泌系は、ストレスへの適応、細胞内および細胞外液の組成（例えば、塩分
水分バランス）、消化および他のプロセスの中でも創傷治癒を含む、代謝、成長
、生殖、発達、老化、行動を含む生理学的、代謝および発達プロセスの広い範囲
を集合的に調節する多くの臓器を含む。内分泌臓器には、視床下部、下垂体、甲
状腺、副甲状腺、内分泌膵臓、副腎、生殖腺、および胃腸管、肝臓、腎臓、心臓
、松果体および胎盤が含まれる。 内分泌シグナルは、シグナルを伝達しなければならない距離に依存してオート
クライン、パラクライン、または内分泌として分類することができる。内分泌シ
グナルは、ペプチド、蛋白質、ステロイドおよび低分子神経伝達物質を含むホル
モンによって伝達される。ホルモンは、標的細胞に生体シグナルを伝達する。細
胞表面上に存在する受容体（膜結合型）は、細胞内二次伝達物質系を活性化して
、最終的に細胞内代謝、生理学および細胞機能を変化させる。二次伝達物質系に
は、アデニレートシクラーゼ、グアニレートシクラーゼ、ホスホリパーゼ、およ
びキナーゼが含まれる。いくつかの膜受容体はGTP結合蛋白質と相互作用し、そ
の他はそれ自身が細胞内シグナルを産生する（例えばチロシンキナーゼドメイン
を有する受容体）。その他の受容体は、細胞内に存在し（例えばステロイドホル
モン受容体）、ホルモン受容体複合体は遺伝子転写のような細胞内プロセスを刺
激するように作用する。 内分泌系における調節は、ホルモン、神経伝達物質および他の小分子によって
伝達されたシグナルの複雑なシステムを通じて起こる。これらのシグナルは、フ
ィードバックループ、協調反応の増加、サイクルまたはリズムに関与する。フィ
ードバックループは、ホルモンシグナルを協調して刺激または終了させるように
機能する。このようにして、物理的に離れている細胞または組織のあいだに連絡
が起こる。例えば、末梢内分泌線は、中枢で生成された刺激ホルモンに反応して
ホルモンを放出する可能性があり、末梢で生成された物質を中枢神経系にフィー
ドバックして刺激シグナルの産生を減少させる。別のシステムにおいて、多数の
ホルモンの作用は協調しなければならない。例えば、女性の生殖系は、視床下部
、下垂体および卵巣シグナルを必要とし、同様に、乳房、子宮、および膣におい
てイフェクター標的を含む。協調的に調節される内分泌シグナル伝達系には、例
えば、視床下部-下垂体-性腺系、視床下部-下垂体-副腎皮質系、および視床下部
-下垂体-甲状腺系が含まれる。内分泌系には、一群とされる内分泌反応の統合が
存在する。 多くのホルモンは、分泌前に広いプロセシングを受ける。例えば、下垂体後葉
において、ホルモン遺伝子は、活性型のシグナル伝達ホルモンとなる前に修飾を
必要とするいくつかの蛋白質またはペプチドを連続的に配置して含むプレプロホ
ルモンをコードする。次に発生期のリボソーム合成後のプレプロホルモンは、特
異的または非特異的プロセシング蛋白質によって切断されて、ゴルジ体内でより
小さいプロホルモンとなり、その後グリコシル化されて、分泌顆粒内に留置され
る。分泌顆粒内で、プロホルモンはさらにプロセシングされて活性型ホルモンと
なる。活性型ホルモンは、生理的シグナルに対する反応として分泌され、標的臓
器または組織で特異的生物機能を与える。この複合体蛋白質プロセシングメカニ
ズムでは、同じ分泌顆粒内で１つ以上のホルモンまたはシグナル伝達ペプチドを
分泌する可能性があり、上記のように、１つまたはそれ以上の標的組織に多数の
シグナルを輸送することができる。 内分泌機能の評価は、循環するホルモンおよび代謝産物の定量、刺激および抑
制試験、ならびに解剖学的評価によって実施することができる。内分泌疾患、障
害または機能障害のような異常は、1）内分泌機能、もしくは2）ホルモン産生の
欠損症または過剰症のいずれかとして臨床発現し、または1）フィードバックル
ープ、2）ホルモンシグナルの増加、もしくは3）周期的もしくは拍動性のホルモ
ン分泌の結果である可能性がある。最後に、内分泌疾患の遺伝子決定因子、例え
ば生合成酵素、ホルモン受容体、ペプチドホルモンまたは低分子、免疫監視、腫
瘍抑制遺伝子およびその他に変異もしくは多形性が存在する可能性があり、その
結果、通常存在する蛋白質または分子からのこれらの変化または差によってその
機能的パターンが変化して、臨床発現は内分泌疾患の特徴となる。 内分泌または代謝疾患は、臨床医、患者、および看護者にとって独自の一連の
複雑化を提供する；疾患はしばしば急速に進行し、主な生命機能の多くを破壊す
る。これらの疾患症候群の進行性の特性のために、時間の経過が治療プロセスに
おける重要な問題となる。内分泌または代謝障害、およびそれに関連する病態、
特に主要な臓器、例えば冠血管、肝臓、および腎臓系に影響を及ぼす疾患の治療
の選択は、所定の治療が有効であるか否かを決定するために有意な治療期間を必
要とするという事実によって、しばしば複雑になる。したがって、最も有効な薬
剤または複数の薬剤による治療はしばしば遅れ、その間に疾患は進行し続ける。
患者が特定の治療に反応することを予測させる方法は、物理的および精神的利益
を提供するであろう。健康管理はますます得難くなりつつあるため、健康管理資
源を有効に割り当てることができることがより重要となる。
【０００８】心血管および腎疾患 本出願において、われわれは、心血管および腎疾患を治療する場合に生じる問
題に取り組み、利用可能な治療のより有効な使用を可能にする方法を記述し、そ
して新しい治療を開発する方法も記述する。心血管および腎臓系の疾患はしばし
ば、数年から数十年かけて進行し、重度の衰弱および生命を脅かす病態となる。
利用可能な治療の有効性は限られており、これらの疾患を治療するために用いら
れる多くの薬剤に関連した副作用がある。多くの心血管および腎疾患の進行性の
特性により、診断時に有効な治療レジメを選択することが非常に重要である。治
療の有効性はしばしば、代理マーカー（例えば、血圧、血液中の脂質濃度、また
は血液凝固パラメータ）の短期間の測定によって評価されるが、重要なエンドポ
イント（例えば、心筋梗塞、血栓塞栓症、腎不全）は長期間にわたって起こる（
または予防される）。このように、個々の患者にとって最適な治療を選択するツ
ールは現在のところ限られており、その結果、患者によっては利益が得られない
治療を受け、一方他の患者は有意な利益を生じる治療を受けられない可能性があ
る。薬理治療を処方する現在の経験的アプローチは、所定の患者に関するそれぞ
れの治療経過が小さい実験（例えば、血圧コントロールに対して有効な治療の選
択）であり、医学的および経済的見通しから見て満足できるものではない。有効
な治療が最終的に同定された場合でも、それらはしばしば無効または最適下治療
の期間の後である。看護者に役立つ方法は、薬剤が医学的および経済的利益の双
方を提供する有益な治療反応を示すのはどの患者かを予測する。健康管理はます
ます、費用がかさむようになっているため、特に薬局資源において合理的に健康
管理支出を割り当てることができることが、ますます重要となる。本発明の方法
は、心血管および腎疾患のより有効な薬理治療を選択する基礎を提供する。
【０００９】新生物障害 本出願において、われわれはまた、新生物疾患を治療する場合に生じる問題に
取り組む。新生物疾患のしばしば急速な進行および生命を脅かす特性のために、
早期検出および有効な治療の双方が必須である。明らかに、疾患の進行の抑制に
おいて無効であることが最終的に証明される治療は、最初から避けることができ
れば、そのような治療に関連した費用そしてしばしば侵害的副作用を考慮すれば
、患者にとって大きい利益となるであろう。新生物疾患にとっての多くの現在の
治療は、正常および癌組織の双方において起こる（速度は異なるが）細胞増殖お
よび分裂のようなプロセスを標的としており、そのために正常組織に対して著し
い毒性を示す。毒性反応は、胃腸管上皮および造血組織のような迅速に増殖する
組織において最も重度であるが、心臓、腎臓、肝臓、肺および脳を含む他の臓器
にも時に重篤な有害反応が起こる。ほとんどの抗新生物治療に関連した狭い治療
指数の結果として、癌のタイプおよび転移段階のみならず、患者の造血および骨
髄組織の状態、肝および腎機能、ならびに年齢を含むさらなる多くの要因に基づ
いて、主治医が治療の巧みな選択（治療が薬剤を含む場合には、用いる薬剤およ
び用量を含む）を行わなければならない。有効性を最適にする、または毒性を最
小限にすることのいずれかに基づく治療の選択に影響を及ぼす遺伝的要因が判明
すれば、癌患者にとって大きい利益となるであろう、というのも、利用可能な治
療の有効性は限れらており、いくつかの薬剤に関連して重篤でほとんどが予測不
可能な副作用が存在するためである。このように、どの患者が最小の副作用で特
定の薬剤に対して有益な治療反応を示すか（しばしば、治療した患者の半数未満
、そして４分の１未満であることもまれではない）を予測する方法は、物理的、
心理的および社会的利益を提供するであろう。そのような方法を用いれば、激し
い治療によって利益が得られる可能性がない患者は、待期的治療を与えることが
できる。腫瘍の増殖はゴンパーツの速度論を示す、すなわち増殖速度は腫瘍負荷
の増加に伴って低下する。化学療法はしばしば急速に増殖する腫瘍（負荷が少な
い腫瘍）に対して最も有効であるため、疾患の検出後直ちに治療を開始すると、
腫瘍は第一選択治療に反応する。さらに、新生物疾患に対する最適な治療の選択
は、所定の治療が測定可能な利益を生じるか否かを決定するために数週間から数
ヶ月を要するという事実のために複雑になる。このように、薬理治療を処方する
現在の経験的アプローチは、所定の患者に関する各治療経過が小さい実験であり
、医学的および経済的見通しから見て満足できるものではない。有効な治療が最
終的に同定された場合でも、それらはしばしば、無効または最適下治療の期間の
後である。 新生物疾患は、それらがこれまで正常であった細胞のチェックされない増殖の
結果であり、一般的にその遺伝子材料における１つまたはそれ以上の変異によっ
て加速すると考えられるという事実に関連する。癌様細胞は、遺伝子の喪失およ
び異数体または部分的多倍体となるような複製を受けることができるが、通常、
その資源となる組織の特徴のいくつかを保持している。新生物細胞は、固形腫瘍
の形成能、腫瘍形成の発生部位からの播種能および転移能、ならびに前立腺また
は乳房の癌の場合ではステロイドホルモンを含みうる増殖因子の必要性、が異な
る。腫瘍細胞は、増殖阻害の喪失または増殖機能の獲得のいずれかに至る、遺伝
材料に対する持続的な変化を有するが、なおも細胞の生存にとって必要な全ての
酵素および他の巨大分子を産生している。この点において、それらは極めて非癌
様細胞に類似しており、腫瘍組織が他の組織に対して選択的に毒性を示すことは
、ほとんどの場合捕らえどころがないことがわかっている。現在の化学療法は主
にDNA複製、細胞分裂、RNA転写およびヌクレオチド代謝を含む正常細胞機能を標
的にしており、しばしば、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、貧血、免疫抑制（およびそ
の結果感染症のリスクの増加）と共に肺繊維症、ならびに心、肝、および腎毒性
を含むあまり一般的でない副作用に関連する。様々な脳および喉頭腫瘍のような
手術不可能な腫瘍の治療にしばしば用いられる（しかし、乳腺腫瘤摘出術を受け
た患者では乳癌の治療のために広く用いられている）放射線治療は、特に、組織
の選択的な放射線増感剤および放射線保護材と共に用いると、小さい領域に限定
することができるという長所を有する。放射線治療はまた、迅速に増殖する組織
を標的とし、細胞障害剤の副作用の多くを共有する。薬剤代謝または細胞修復プ
ロセスのいずれかに影響を及ぼしうる、正常組織における遺伝分散に関する知識
によって癌治療に対する重度の毒性反応を最小限にすることは、癌治療に対する
非常に貴重な付加となるであろう。 したがって、看護者が、特異的治療または複数の治療に対して有益な治療反応
を示すのはどの患者かを予測するのに役立つ方法は、医学的および経済的利益の
双方を提供するであろう。健康管理はますます費用がかかるようになるため、特
に薬剤資源において合理的に健康管理支出を割り当てることができることも、ま
すます重要となる。
【００１０】 発明の概要 本発明は一般に、神経疾患または精神疾患、薬剤に起因する疾病または障害、
内分泌疾患または代謝性疾患、炎症性疾患（または炎症反応ならびに免疫系の調
節が治療効果の対象となる疾病）、および心血管系疾患ならびに腎疾患を、哺乳
動物の特にヒトの遺伝子型に基づく適切な治療法を同定する分野に関する。本発
明はまた一般に、薬理学特に薬物動態学および毒物学の分野、より具体的には、
選択した患者集団における効力および安全性を優れたものとすることを目的とし
た、薬剤に対する反応の患者間差の同定および予測に関する。 本発明はさらに、薬剤療法を含む治療法に対する患者間変動の遺伝的背景に関
するほか、治療結果を改良するためにこの差を決定して利用する方法に関する。
本発明では特に、特定患者における特定薬剤の薬物動態学的および/または毒物
学的な挙動を予測可能とすることで、薬剤療法の効力および安全性を最適なもの
とする治療学の分野で有用な、遺伝子および遺伝子配列変異の同定について記載
する。関与する薬物動態学的過程には、吸収、分布、代謝および排泄が含まれる
。関与する毒物学的過程には、肝毒性、血液疾患および免疫反応などの用量関連
性および特異体質性の薬剤有害反応の両方が含まれる。 本発明はまた、薬剤療法を含む治療法に対する患者間でみられる差の遺伝子背
景に関する。特に本発明は、薬剤療法の効力および安全性を最適なものとする治
療学の分野で有用な、遺伝子配列変異の同定について記載する。このような変異
は、薬剤開発過程において、または、既承認化合物の最適な用途を導く際に有用
な場合がある。候補遺伝子（すなわち薬剤作用に影響すると考えられる遺伝子）
上のDNA配列変異は、臨床試験で検討することで新しい医薬品の開発および/また
は、既存の医薬品のさらに有効な用途を改良するために有用な診断検査法が確立
される。特定患者に最適な治療法を選択する際に遺伝的変異を同定して、その有
用性を決定する方法についても記載する。本発明は一般に、薬剤療法に対して治
療上の有益性または副作用（すなわち安全性もしくは他の望まない徴候または症
状に関して問題を提起する総合的症状）を伴って反応する患者群を同定する方法
に関する。
【００１１】 受容体、輸送体分子、酵素および多様な細胞集団（例えば中枢神経系における
もの）で多様に発現する他のタンパク質との、上述のさまざまな薬理学的な相互
作用は、薬剤反応の遺伝的決定因子を同定する実験デザインに意味をもつ。特に
、中枢神経系に作用する薬剤として開発される化合物の薬理学的な相互作用は広
範囲に及ぶことから、薬剤反応の患者間でみられる差の元となる配列変異または
変異群を同定することを目的として、（さまざまな生化学的経路に属する）多種
多様な遺伝子群におけるDNA配列変異の影響を検討することが必要な場合がある
。本明細書では、関連するDNA配列変異を同定する方法および、それらを表現型
としての薬剤反応と結びつける方法を記載する。
【００１２】 中枢神経系の生理機能は複雑なために薬理遺伝学的研究が困難なものとなって
いるが、中枢神経系疾患の薬理学的な治療法が本発明の方法の範囲を拡大する場
合もある。以下にその理由を挙げる。（i）多くの中枢神経系疾患の遺伝的要因
は詳しく解明されており、病因に対して（環境的要因より）遺伝的要因が大きな
役割を果たすことがわかっている。（ii）中枢神経系に作用する薬剤の分子薬理
学は一般に詳しく理解されており、薬理遺伝学的な調査対象遺伝子を選択する際
の判断材料を提供している。（iii）中枢神経系に作用する薬剤に対する患者の
反応が均一でないことから、反応を制御する要因が現在理解されている機序の範
囲内に留まらないことが示唆されている。つまり遺伝的変異は、事実上あらゆる
薬理学的側面に影響する場合があり、また上述の理由から、薬剤反応が均一でな
い理由の多くを説明する可能性がある。本出願では、神経疾患および精神疾患、
運動障害、神経変性疾患、感覚障害、および脳血管疾患の治療法を改良する方法
を記載する。特に、片頭痛、疼痛、てんかん、精神分裂病、発作、うつ病、不安
、痙性、パーキンソン病、痴呆、脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、およびハンチ
ントン病の治療法について記載する。 本発明では特に、特定患者における特定薬剤の薬物動態学的および/または毒
物学的な挙動を予測可能とすることで、薬剤療法の効力および安全性を最適なも
のとする治療学の分野で有用な、遺伝子および遺伝子配列変異の同定について記
載する。関与する薬物動態学的過程には、吸収、分布、代謝および排泄が含まれ
る。関与する毒物学的過程には、肝毒性、血液疾患および免疫反応などの用量関
連性および特異体質性の有害薬剤反応が含まれる。 本発明はまた、医薬品の（i）開発、（ii）規制当局による承認の取得、およ
び（iii）安全かつ有効な臨床使用、に有用な診断検査法を確立する方法につい
て記載する。上述の変異は、薬剤開発過程において、または既承認化合物の最適
な用途を導く際に有用な場合がある。候補遺伝子（すなわち薬剤の作用に影響す
ると考えられる遺伝子）上のDNA配列変異は、臨床試験で検討することで新しい
医薬品の開発および/または、既存の医薬品のさらに有効な用途を改良するため
に有用な診断検査法が確立される。特定の患者に最適な治療法を選択する際に遺
伝的変異を同定して、その有用性を決定する方法についても記載する。本発明は
一般に、薬剤反応において患者間で差のみられる遺伝的資源を効率よく同定して
処理する方法に関する。これには、薬物動態学的な可変性で決定されるさまざま
な効力ならびに薬物動態学的要因または他の遺伝的要因（例えば特異体質性の薬
剤反応にかかわる要因）で決定されるさまざまな毒性の両方が含まれる。 本出願は、免疫系の機能異常もしくは炎症応答が疾病過程の一部である疾病、
または、免疫機能もしくは炎症機能の調節が治療法として検討される疾病も対象
とする。具体的には、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、自己免疫疾患、移植手術、炎
症に伴う疼痛、乾癬、アテローム性動脈硬化症、喘息、炎症性腸疾患および肝炎
の治療法を記載する。 本出願ではさらに、内分泌疾患および代謝性疾患の治療法を改良する方法を記
載する。具体的には、糖尿病および関連する代謝性症候群X、尿崩症、肥満、避
妊および不妊症、骨粗鬆症、挫瘡ならびに脱毛症の治療法を記載する。本発明の
方法はまた、下垂体、甲状腺、副甲状腺、副腎、性腺および二次生殖組織の内分
泌疾患に用いる薬剤の開発に対する効率的な遺伝学的アプローチの考案に関連す
る。 心血管系および腎臓の生理機能は複雑なために薬理遺伝学的研究（例えば正し
い対象遺伝子の選択、対象遺伝子内における適切なDNA配列変異の選択、信頼で
きる遺伝的統計分析法の構築など）が困難となっているが、心血管系疾患および
腎疾患の薬剤療法が本発明の方法の範囲を拡大する場合もある。以下にその理由
を挙げる。（i）多くの心血管系疾患および腎疾患の遺伝的要因は詳しく解明さ
れており、病因に対して（環境的要因より）遺伝的要因が大きな役割を果たすこ
とがわかっている。（ii）心血管系および腎臓に作用する薬剤の分子薬理学は一
般に詳しく理解されており、薬理遺伝学的な調査対象の遺伝子を選択する際の判
断材料を提供している。（iii）心血管系および腎臓に作用する薬剤に対する患
者の反応が均一ではないことから、反応を制御する要因が現在理解されている機
序の範囲内に留まらないことが示唆されている。すなわち遺伝的変異は、あらゆ
る薬理学的側面に事実上影響することがあり、また上述の理由から、薬剤反応が
均一でない理由の多くを説明する可能性がある。本出願では、心血管系疾患およ
び腎疾患の治療法を改良する方法を記載する。特に、貧血、アンギナ（冠動脈ア
テローム硬化症を含む）、不整脈、高血圧症、低血圧症、心筋虚血、心不全、血
栓症、腎疾患、再狭窄、および末梢血管障害の治療法を記載する。本発明の方法
はまた、他の心血管系疾患および腎疾患に用いる薬剤の開発に対する効率的な遺
伝学的アプローチの考案に関する。
【００１３】 実施例および表には、各疾病の治療に対する反応の遺伝学的解析に有用な、経
路、遺伝子および遺伝子配列変異ならびに、各疾病を治療するための開発対象と
なる例示的化合物であって、その用途が、本明細書に記載したタイプの遺伝学的
解析により改良する可能性があるものを記載した。 発明者らは、薬剤の作用にかかわる可能性のある遺伝子上の遺伝子配列変異を
同定することが、遺伝子変異が薬剤のさまざまな効力および安全性の原因となる
か否かを判定する際に、また、任意の薬剤または他の治療法が個々の患者に安全
かつ有効であるか否かを判定する際に有用であると考えている。本発明では、治
療に対する反応および、疾病または状態の適切な治療法の選択における差の予測
と関連して有用となりうる遺伝子および配列変異の同定について記載する。標的
遺伝子および変異は、例えば、ある種の薬剤または他の治療法の用途を改良する
ために、薬理遺伝学の関連解析および診断検査法に有用である。ある種の薬剤ま
たは他の治療法には、1999年の医師向け医薬品便覧（Physicians' Desk Referen
ce）第53版、1998年の医療経済データ（Medical Economics Data）、1995年の米
国薬局方XXIII国民医薬品集XVIII（Interpharm Press, 1994、表24〜68）、また
は後述する他の資料に記載された薬剤群および特定の薬剤が含まれるが、これら
に限定されない。
【００１４】 「疾病（disease）」または「状態（condition）」という用語は当技術分野で
一般に認められており、異常であると一般に認められる個人もしくは患者に徴候
および/または症状が存在することを意味する。疾病または状態は、病的変化に
基づいて診断されて分類されることがある。徴候には、患者の理学的検査または
、中でも、患者の遺伝子のDNA配列変異または異型の存在を判定する臨床検査を
含む診断検査の結果から明らかとなる変化などの疾病に関する任意の客観的証拠
が含まれる場合がある。症状は、疾病または患者の状態の主観的証拠であり、す
なわち患者が、正常な機能、感覚または外見とは異なる異常な状態を感じること
を意味する。症状には、個人の身体能力低下、病的状態、疼痛および正常状態と
は異なる他の変化を含むことがあるが、これらに限定されない。様々な疾病また
は状態は、栄養学、逆症療法、ホメオパシー、および整骨療法の教科書を始めと
する標準的な医学教科書で分類されているが、それだけに限定されない。本発明
のある局面では、疾病または状態は、アンソニーSファウチ（Anthony S.Fauci）
、ユージンブラウンワルド（Eugene Braunwald）カートJイセルバチェル（Kurt
J.Isselbacher）ら（編）（McGraw Hill, 1997）による「ハリソン内科学原理（
Harrison's Principles of Internal Medicine（14th Ed）」、または、ラムジS
コルタン（Ramzi S.Cotran）、ビナイクマール（Vinay Kumar）、タッカーコリ
ンズ（Tucker Collins）およびスタンレーLロビンス（Stanley L.Robbins）（W
B Saunders Co., 1998）による「ロビンス疾病基礎病理学（Robbins Pathologic
Basis of Disease（6th edition）」または、「精神疾患の診断・統計マニュア
ル第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders：DSM-IV）
（Armenian Psychiatric Press、1994）」または後述する他の教科書などの標準
的教科書に挙げられている疾病のタイプからなるグループから選択される。本発
明の実施例には、癌などの腫瘍性障害、筋萎縮性側索硬化症、不安、痴呆、うつ
病、てんかん、ハンチントン病、片頭痛、脱髄疾患、多発性硬化症、疼痛、パー
キンソン病、精神分裂病、痙性、精神病、および発作、薬剤誘導性の疾病、薬剤
誘導性の障害、または、血液疾患、皮膚毒性、全身毒性、中枢神経系毒性、肝毒
性、心血毒性、肺毒性、腎毒性からなる薬剤誘導性の毒性、関節炎、慢性閉塞性
肺疾患、自己免疫疾患、移植手術、疼痛（炎症、乾癬、アテローム性動脈硬化症
、喘息、炎症性腸疾患、および肝炎に伴うもの）、糖尿病、代謝性症候群X、尿
崩症、肥満、避妊、不妊症、ホルモン不全（加齢、骨粗鬆症、挫瘡、脱毛症、副
腎機能不全、甲状腺機能不全、および副甲状腺機能不全に関するもの）、貧血、
アンギナ、不整脈、高血圧症、低体温症、虚血、心不全、血栓症、腎疾患、再狭
窄、および末梢血管障害を含む。
【００１５】 本発明の方法と関連して、特に指定しない限りは、「疾病または状態に罹患し
ている（suffering from a disease or condition）」という表現は、現時点で
人に徴候および症状があること、または該当する徴候および症状などを発現する
確率が、集団の正常者と比べて大きいことを意味する。したがって例えば、ある
状態に罹患している者には、発育中の胎児、治療を受けている者、もしくは、あ
る状態の徴候または症状を発現する確率が大きくなる環境にある者、または、特
定の状態を発現する確率が大きくなる治療を受けているかまたは受ける予定の者
を含めることができる。例えば遅発性ジスキネジーは、抗精神病薬の長期使用と
結びつけられている。すなわち、ジスキネジー、妄想様観念、精神病性エピソー
ドおよびうつ病は、パーキンソン病におけるLドパと結びつけられている（また
さまざまな抗けいれん療法には、めまい感、複視、運動失調、鎮静、精神機能障
害、体重増加、および他の望ましくない影響が報告されている。したがって、患
者の治療法に関連する本発明の方法（例えば治療法を選択する方法、治療を行う
患者の選択法、および、患者の疾病または状態を扱う方法）には、現在活動期に
ある疾病または状態を対象とした初期治療、初期治療に関連する生物学的作用の
誘導を意図した二次治療、および、疾病または状態の発現の遅延、緩和または予
防を意図した予防的治療に加えて、治療を行わない場合に発現するであろう状態
とは異なる状態の発現を誘導することを意図した治療を含めることができる。
【００１６】 「療法（therapy）」という用語は、しばしば患者と呼ばれる哺乳動物（例え
ばヒト）の状態に好ましい変化を生じさせようとする過程を意味する。好ましい
変化には例えば、機能の回復、症状の緩和、疾病、障害もしくは状態の進行の制
限もしくは遅延、または患者の状態、疾病もしくは障害の悪化の予防、制限もし
くは遅延の一つまたは複数を含めることができる。このような療法には例えば、
栄養療法、放射線照射、投薬、行動療法、および、これらの組み合わせを特に含
めることができる。
【００１７】 本明細書で使用する「薬剤（drug）」という用語は、疾病または状態を治療ま
たは予防もしくは制御するために人に投与する医療用物質もしくは生物製剤、ま
たは医療用物質もしくは生物製剤の組み合わせを意味する。医療用物質または生
物製剤は、好ましくは例えば、タンパク質、オリゴヌクレオチド、リボザイム、
DNAzyme、糖タンパク質、リポタンパク質、およびこれらの修飾物ならびにそれ
らの組み合わせを含むがこれらに限定されない核酸、アミノ酸もしくは糖質のオ
リゴマーであり、必ずしも低分子量の化合物ではなく、高分子量の化合物であっ
てもよい。生物製剤は、好ましくは、モノクローナル抗体もしくはポリクローナ
ル抗体、または、可変鎖断片などの上記抗体断片、細胞、または、例えばヒトの
治療用に開発した組換え型タンパク質、組換え型ワクチンもしくはDNA構築物な
どの組換え技術で作製するがそれらに限定されないエージェントまたは産物であ
る。「薬剤」という用語は、政府の規制官庁（例えば米国食品医薬品庁（USFDA
またはFDA）、欧州医薬品審査庁（EMEA）ならびに日米EU医薬品規制整合化国際
会議（ICH）を管理する国際的規制機関）から医薬品として販売が承認された化
合物、政府規制官庁による承認を必要としない化合物、ビタミン類として一般的
に特性が決定された化合物を含む食品添加物または栄養補助剤、天然物、および
、特性が完全または部分的に明らかにされた医療用物質混合物（天然化合物また
は、精製もしくは部分的に精製された天然物を含む）を含む場合があるがこれら
に限定されない。本明細書で使用する「薬剤」という用語は、「医薬（medicine
）」、「医薬品（pharmaceutical product）」、「製剤（product）」と同義で
ある。このような薬剤は、特定の疾病または状態の治療用として政府官庁により
承認されていることが最も好ましい。
【００１８】 「低分子量の化合物」は、分子量が5000ダルトンに満たず、より好ましくは25
00ダルトンに満たず、さらに好ましくは1000ダルトンに満たず、最も好ましくは
700ダルトンに満たない。
【００１９】 医療の現場で薬剤の使用に慣れている者であれば、規制当局による薬剤使用の
承認が、比較臨床試験で対象薬剤が好ましい反応を生じる可能性があることがわ
かっている疾病または状態に罹患している患者などに対する承認適応を一般に制
限することを理解すると考えられる。残念ながら現在の知識では、どのような患
者に好ましい反応がみられるかを予測することは、適切な臨床検査法が開発され
ている細菌感染症などの一部の疾病を例外として通常不可能である。同様に、あ
る薬剤が任意の患者で安全であるか否かを事前に決定することは通常不可能であ
る。大部分の薬剤の用途に対する規制当局による承認は、一部の疾病および状態
の治療に制限されている。示唆されている診断試験またはモニタリング試験を含
む承認薬使用、および、これらの試験に許容できるパラメータに関する説明は、
薬剤とともに頒布される「ラベル」または「添付文書」に通常記載されている。
このようなラベルまたは添付文書は、好ましくは薬剤を販売する条件として政府
機関に必要とされ、医家向け医薬品便覧（PDR）などの一般的な参考資料に記載
されている。薬剤の用途に関する上記および他の制限または条件はまた、医学雑
誌、薬理学や薬学などの分野の刊行物、または、栄養学、異症療法、ホメオパシ
ー、および整骨療法の教科書などを含むがこれら以外の医学教科書にも記載され
ている。 広く使用されている多くの薬剤は、薬剤投与を受けている少数の患者で、特に
プラセボ効果を管理する際に有効である。例えばPDRでは、アルツハイマー病に
対してCognex（塩酸タクリン）の投与を受けた患者の約45%で変化がみられない
かまたは疾病がわずかに悪化したことが紹介されている（対照では約68%、かな
り悪化した約5%を含む）。Cognexの投与を受けたアルツハイマー患者の約58%で
は改善がほとんどみられず（対照では約33%）、Cognex投与を受けた患者の約2%
にかなりの改善がみられた（対照では約1%）。したがって、ごくわずかの比率の
患者に有意な利益があった。筋萎縮性側索硬化症の治療に対する反応はこれと同
様に極めて小さい。 したがって本発明の第一の局面では、患者の正常細胞および疾病特有の細胞（
症例によっては正常細胞および、癌細胞などの疾病細胞の両方を含む）に含まれ
る遺伝子または遺伝子群に、疾病または状態の治療の有効性の指標となる少なく
とも一か所の配列変異が含まれるか否かを判断することで、疾病または状態に罹
患している患者に対する治療法を選択する方法を提供する。遺伝子または遺伝子
群は（例示的変異とともに）本明細書の表1-6、12-17および18-23に記載してあ
る。好ましくは、少なくとも一つの変異にはハプロタイプまたはハプロタイプ群
となる複数の変異が含まれる。好ましくは、変異の複数性がともに存在すること
が、上記のような複数の変異をもつ患者における治療法の有効性または安全性の
指標となる。変異が複数あることは、治療法の有効性のそれぞれの指標となる場
合があり、個々の変異の影響は、独立的なもの、または付加的なものとなること
がある。また変異が複数あることは、仮に少なくとも2、3、4か所またはそれ以
上の変異が同時に現れた場合に有効性の指標となる場合がある。変異が複数ある
ことはまた、上記の関連性の組み合わせがあることになる。変異が複数あること
は、1、2、3か所またはそれ以上の遺伝子座における変異を含むことがある。
【００２０】 本明細書に記載する精神疾患もしくは神経疾患または関連する状態、または他
の疾病もしくは状態に関連する遺伝子群、または、このような疾病または状態の
治療に使用される化合物に対する薬理学的反応に関連する遺伝子群がかかわる本
発明の局面の好ましい態様では、遺伝子産物は、本明細書で特に指定しない限り
「発明の背景」に記載された機能に関する。
【００２１】 場合によっては、治療法の選択（すなわち処方）の選択は、複数の医学的療法
に由来する一つまたはそれ以上の選択を統合する場合がある。したがって治療法
の選択は、他の特定の治療法（変動する安全性パラメータをもつことがある）と
比べて有効またはそれほど有効でない一つの方法または複数の方法の選択となる
ことがある。先行する選択と同様に、または、それと組み合わせることで、治療
法の選択は患者における他の特定の治療法と比べて安全な一つの方法または複数
の方法の選択となる場合がある。 治療法の選択は、正の選択もしくは負の選択またはその両方を含む場合がある
。これは治療法の選択に、特定の方法が、使用する適切な方法の一つとなるとい
う選択、および/または特定の方法が、不適切な使用法になる可能性があるとい
う選択が含まれうることを意味する。したがって、ある態様では、少なくとも一
つの変異の存在が、患者において治療が有効となるか、またそうでなければ好ま
しいものとなる（または好ましいものとなる可能性が大きい）という指標となる
。治療が有効なものとなるということは、好ましい治療効果の得られる確率が、
特定の変異の適切な有無が不明な者における同確率を上回ることを意味する。別
の態様では、少なくとも一つの変異があることが、患者に対して治療が有効では
ないか、または禁忌となることの指標となる。例えばある治療法は、その治療法
による結果が望ましくない副作用、または、過剰なレベルの望ましくない副作用
を生じるか、または生じる可能性が高い大きいときに禁忌となる場合がある。何
が過剰な副作用の一因となるかの決定は変化することがあり、例えば、治療対象
となる疾病または状態、代替法の利用可能性、予想されるまたは経験する治療の
効力、および患者の耐性の影響を受ける。有効な治療法については、これは、特
定の一つの変異または複数の変異をもつ患者に治療を実施することで、別の一つ
の変異または複数の変異をもつ患者と比べて、望ましい効果がもたらされる可能
性が大きいことを意味する。また好ましい態様では、少なくとも一つの変異があ
ることが、治療法が有効かつ、望ましくない作用または転帰をもたらす可能性が
低いことの指標となる。またその逆もあてはまる（望ましくない副作用である可
能性があるが、望ましい治療効果を生じる可能性は小さい）。
【００２２】 治療に対する反応に関して「耐性（tolerance）」という表現は、患者が治療
を受け入れる能力を意味し、これは例えば有害作用および/または生活習慣に対
する影響に基づく。原理的に（principally）という用語は、患者がとりわけ悪
心、脱力、めまい感および下痢などの大きな有害作用を受けることを意味するこ
とは多い。このような経験効果は例えば、全身毒性または細胞特異的な毒性によ
る場合があり、非標的細胞に対する活性、非標的細胞成分に対する交叉反応性（
非機序基盤）、および/または、標的細胞置換分（機序基盤）に対する活性の副
作用、または毒性の原因は理解されていないと言える。上記の環境のいずれかに
おいて、望ましくない作用と特定遺伝子変異の間に関連性が同定される可能性が
ある。
【００２３】 薬剤に対する有害な反応は大きな医学的問題であり、最近報告された二報のメ
タアナリシス（Lazarou, J. et al, Incidence of adverse drug reactions in
hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies, JAMA 279:
1200-1205, 1998; Bonn, Adverse drug reactions remain a major cause of de
ath, Lancet 351:1183,1998）で報告されている。1994年には、米国における推
定二百二〇万人の入院患者で重篤な有害薬剤反応が認められ、推定106,000例の
死亡例が報告されている（ラザルー（Lazarou）ら）。これらの有害事象の一部
が、薬剤作用に影響する経路において、患者の遺伝学的にコードされた生化学的
多様性に起因する範囲内で、このような作用の指標となる変異を同定すると、よ
り多くの有効かつ安全な薬剤使用が可能となる。
【００２４】 本発明の態様では、遺伝子の変異または異型もしくは異型群は、特定の薬剤反
応に結びついている。このような遺伝子の特定の変異または異型の出現頻度は、
ある薬剤の投与に対する有効な反応の出現頻度に対応することがある。あるいは
、遺伝子の特定の変異または異型の出現頻度は、薬剤投与に起因する有害事象の
発現頻度に対応することがある。あるいは、遺伝子の特定の変異または異型の出
現頻度は、好ましい反応または有害反応の発現頻度に密接に対応しない場合があ
るが、変異は反応性または毒性の高い患者のごくわずかな部分を説明する場合が
あることから、上記の変異は、反応発現率または毒性発生率の高い患者群を同定
する際に有用となる可能性がある。このような場合には、選好する治療コースは
、一番目の変異では有用に同定されない患者群の同定を可能とする二番目または
三番目または付加的な変異を同定することである。好ましくは、このような薬剤
は、遺伝子の特異的な変異または異型を一つまたは複数をもつ者の20%を超える
数で、より好ましくは40%で、また最も好ましくは60%を超える数で有効な場合が
ある。他の態様では、このような薬剤は、遺伝子の変異または異型を一つもしく
は複数もつ者の10%を上回る数で、さらに好ましくは30%を超える数で、さらに好
ましくは50%を超える数で、また最も好ましくは70%を超える数もしくは90%を超
える数で毒性を生じたり臨床的に許容されない副作用を生じたりすることがある
。 他の態様では、治療法を選択する方法は、ある治療法を無視する（eliminate
）または除外する（exclude）ことも含む。この場合、少なくとも一つの変異の
有無が、治療が有効ではないかまたは禁忌である（例えば過剰に体重が増加する
）指標となる。他の好ましい態様では、望ましくない副作用が生じるおそれがあ
る場合または、特定の治療法で生じることが予想される場合には、治療法の選択
には、一次治療および二次治療の両方を同定することを含めることができる。こ
の場合、一次治療は疾病または状態の治療に有効であり、二次治療は有害作用を
緩和したり一次治療の効果を増強したりする。
【００２５】 「治療を無視する（eliminating a treatment）」（治療を除外すると同様）
という句は、とりうる治療法を、例えば対象患者の細胞内の一つまたは複数の遺
伝子上の特定変異の有無を考慮して特定患者で使用することをやめること、また
は、治療の実施を中止することを意味する。 治療には通常、本明細書で指定する遺伝子の一つの形状または複数の形状がみ
られる患者に特に有効または安全な化合物の投与がかかわる。投与時には複数の
化合物が併用されることがある。したがって好ましい態様では、有効な化合物ま
たは化合物の組み合わせなどを同定する方法がかかわる。この場合、化合物は異
なる形状の遺伝子を有する患者に投与する際に、組み合わせる化合物は、活性が
低い場合や安全性が低い場合、またはその両方の場合がある。 好ましい態様では、治療法を選択する方法には、化合物の投与法の選択、化合
物の組み合わせの選択、または、薬剤成分の選択、例えば、化合物の適切な投与
量および/または投与回数および/または投与様式の選択も含む。投与法は、より
良好で、好ましい最大の治療効果をもたらすように選択することができる。この
文における「最大」とは、考慮するパラメータを元に局所的にほぼ最大であるこ
とを意味し、絶対的な最大を意味しない。
【００２６】 またこの文における「最適な投与量」とは、薬理学的な有効性と有害作用との
間の治療上の妥当なバランスをもたらす投与量を意味する。この投与量は、特定
の投与量における薬剤投与の結果であるピークまたは平均血清濃度を指すことが
多い。 同様に「投与回数」とは、特定の時間内に投与が何回行われたか、例えば1日
あたり、隔日に、1週間あたりなどに、1回、2回または3回を意味する。薬剤また
は薬剤群については投与回数は一般に、過度の有害作用を発現することなく（お
よび好ましくは、自己投与する薬剤の場合であれば、患者のコンプライアンスが
妥当な状態を維持しながら）薬理学的に有効な平均またはピーク血清濃度を達成
するように選択される。したがって、薬剤の血清濃度を、慎重な医師であれば特
定の投与量の投与回数を少なくするように、有害作用を発現することなく最大の
時間の比率（%）に対する濃度の治療域内に保つことが望ましい。
【００２７】 特定の遺伝子または遺伝子群は、複数の疾病または状態の治療に関連づけるこ
とができる。例えば遺伝子または遺伝子群は、多種多様な疾病、障害、または状
態の発生、展開、経過、治療、治療効果または健康に関する生活の質の結果に役
割をもたせることができる。したがって好ましい態様では、疾病もしくは状態、
または、疾病もしくは状態の治療は、本明細書の表1-6、12-17、および18-23に
記載された遺伝子リストに記載した遺伝子のいずれかに関与する。
【００２８】 特定患者の特定遺伝子上に、特定の一つの変異または複数の変異が存在するこ
とを決定する際には、様々な方法を用いることができる。好ましい態様では、少
なくとも一つの変異の有無の検出には少なくとも一つの変異の少なくとも一つを
含む核酸のセグメントの増幅を行う。好ましくは、増幅対象となる核酸のセグメ
ントは500ヌクレオチドもしくはそれ以下の長さであり、より好ましくは100ヌク
レオチドもしくはそれ以下の長さであり、また最も好ましくは45ヌクレオチドも
しくはそれ以下である。また好ましくは、増幅した一つのセグメントまたは複数
のセグメントには、複数の変異または、一つの遺伝子もしくは複数の遺伝子の複
数のセグメントが含まれる。他の態様、例えばハプロタイプを決定する場合には
、核酸のセグメントは少なくとも500ヌクレオチドの長さがあり、または少なく
とも長さが2 kbであり、または少なくとも長さが5 kbである。 好ましい態様では、疾病、障害もしくは機能不全の治療に関連する特定遺伝子
または関連する他の遺伝子群、または表1-6、12-17、18-23に挙げた遺伝子群に
一連の変異の存在を判定する際には、ハプロタイプ決定試験を行う。この試験に
は、25,000ヌクレオチドを超えない、好ましくは10,000ヌクレオチドを超えない
、また最も好ましくは5,000ヌクレオチドを超えない大きなDNAセグメントの対立
遺伝子特異的な増幅が必要である。あるいは一本の対立遺伝子を、ハプロタイプ
を決定する方法の一つとして、増幅以外の方法で濃縮した後に、濃縮した対立遺
伝子上の特定変異の位置で遺伝子型を決定する場合がある。好ましくは、ハプロ
タイプの有無の決定では、チェインターミネーター法によるDNA塩基配列決定法
もしくはミニシークエンシングなどの方法により、または、オリゴヌクレオチド
ハイブリダイゼーションにより、または質量分析法で変異部位の配列を決定する
。質量分析法を利用すると、一つの断片または複数の断片の重量検出を行うこと
が可能であり、さらに決定した重量を元に遺伝子型（例えば任意の部位における
特定の変異）を推定することができる。
【００２９】 本発明における「遺伝子型（genotype）」という用語は、被験者または患者の
DNA上に存在する対立遺伝子を意味し、対立遺伝子は、特定部位の核酸配列に存
在する特定のヌクレオチドを元に定義することができる。遺伝子型は、ヒト集団
で変動することが知られている一か所の多型部位に存在するヌクレオチドである
ことが多い。 好ましい態様では、少なくとも一つの変異の有無の検出では、上述のように同
定される一つの遺伝子に対応する核酸配列または遺伝子の産物をプローブと接触
させる。プローブを用いることで、遺伝子もしくは遺伝子産物の特定の一つの形
状、または存在もしくは特定の一つの変異または複数の変異を、例えば結合の差
またはハイブリダイゼーションにより区別することができる。したがって、例示
的なプローブには、核酸ハイブリダイゼーション用のプローブ、ペプチド用の核
酸プローブ、少なくとも一個の核酸類似体も含むヌクレオチド含有プローブ、お
よびモノクローナル抗体などの抗体、および本明細書に記載する他のプローブが
含まれる。当業者は、特別の性質を有するプローブの調製に習熟している。当業
者であれば、二種の遺伝子異型の識別を最適化するためにさまざまな変数を調節
可能であることを理解すると考えられる。このような変数には、塩濃度、温度、
pHの変化、およびGC対ATの塩基対の親和性の差に影響する塩化テトラメチルアン
モニウムなどの多様な化合物の添加などが含まれる（Current Protocols in Mol
ecular Biology（F.M.Ausubel, R.Brent, R.E.Kngston, D.D.Moore, J.D.Seidma
n, K.Struhl, and V.B. Chanda（編）John Wiley & Sons.を参照）。 他の好ましい態様では、少なくとも一つの変異の有無を決定するためには、少
なくとも一つの核酸試料の配列決定を行う。配列決定には、少なくとも一つの変
異部位を含む一つの遺伝子の一部および/または複数の遺伝子の一部または複数
の部分の配列決定を行い、また、このような部位が複数かかわる場合もある。好
ましくは、上記部分は500ヌクレオチドもしくはそれ以下の長さであり、より好
ましくは100ヌクレオチドもしくはそれ以下であり、最も好ましくは45ヌクレオ
チドもしくはそれ以下の長さである。配列決定は、ジデオキシターミネーション
法（例えば色素で標識したジデオキシヌクレオチドを使用する）の利用、および
、質量分析法の利用など当業者により認められているさまざまな方法で実施する
ことができる。また、質量分析による方法は、変異部位にあるヌクレオチドを決
定する際に使用される場合がある。複数の変異を決定する好ましい態様では、複
数の変異はハプロタイプまたはハプロタイプの集合体からなる場合がある。好ま
しくは、遺伝子型またはハプロタイプを決定する方法は、対象集団（例えば臨床
試験の被験者）に存在する共通するすべての遺伝子型またはハプロタイプに感受
性があるようにデザインされる。
【００３０】 「遺伝子の異型（variant form of a gene）」、「遺伝子の形状（form of a
gene）」または「対立遺伝子（allele）」という用語は、ある集団における一つ
の特異的な形状の遺伝子、少なくとも一つの配列上の同じ遺伝子の他の型とは異
なる特異的な形状を意味するほか、また、遺伝子配列内の一か所以上の変異部位
を意味することが多い。異なる対立遺伝子間で異なるこれらの変異部位における
配列は、「遺伝子配列変異（gene sequence variances）」または「変異（varia
nces）」または「変異体（variant）」と呼ばれる。「別の形状（alternative f
orm）」という用語は、遺伝子配列内の少なくとも一か所、多くの場合は一か所
以上の変異部位に明瞭な変異をもつことで、他の対立遺伝子と区別可能な対立遺
伝子を意味する。当技術業分野で同様に知られている他の用語には、突然変異（
mutation）および多型（polymorphism）があるが、突然変異は有害な表現型と結
びついた対立遺伝子を意味するように使用されることが多い。本発明の好ましい
局面では、変異は、本明細書の変異表、または、本開示に参照として組み入れた
特許または出願特許に挙げた変異からなる集団から選択される。変異の有無に利
用される方法では、一つの変異または複数の変異があると言及することは、特定
の変異すなわち、変異が遺伝子上にただ存在するのではなく、特に特定の多型部
位にある特定のヌクレオチドを意味する。 変異は、二本の対立遺伝子を比較したときに、ヒトゲノム中に500〜1000塩基
につき約一か所の割合でみられる。無関係の個人に由来する複数の対立遺伝子を
比較すると、変異部位の密度は人が異なれば上昇し、標準配列と比較すると、さ
まざまな部位で配列変異がみられることが多い。最大の変異部位では、互いに一
塩基の置換、または一残基またはそれ以上のヌクレオチドの挿入/欠失がかかわ
る二種の別のヌクレオチドがある。任意の遺伝子中には複数の変異部位が存在し
うる。遺伝子または別の対立遺伝子の変異型は、一か所の変異部位における代替
的変異の存在、または、さまざまな部位における複数のさまざまな変異の組み合
わせ（ハプロタイプ）を元に区別することができる。 ヒトゲノムの半数体一本あたりの配列には33億個の塩基があると推定されてい
る。生殖細胞以外のすべてのヒト細胞は通常二倍体である。ゲノム中の個々の遺
伝子は、100〜10,000,000塩基のDNA配列または100〜20,000塩基のmRNAであると
考えられている。ヒトゲノム中の遺伝子数は60,000〜150,000個の間であると推
定されている。遺伝子変異または遺伝子の異型を「同定」するためは、任意集団
に存在する変異を見つける。変異の同定には、疾病、状態もしくは疾病素質、ま
たは、薬剤の効力または安全性に結びつくことが既知である遺伝子の異型が患者
にあるか否かを判定する診断検査法の開発が必要である。かつて未発見であった
遺伝子変異の同定は、診断検査法で既知変異の状態を「決定する」過程（遺伝子
型決定と呼ばれることが多い）とは区別される。本発明では、遺伝子表に記載し
た遺伝子上の例示的な変異を挙げ、さらに同遺伝子群における追加的な変異を発
見する方法を述べ、また、そのような追加的な変異について書面で包括的に記載
する。また、一か所の特定の変異部位または複数の変異部位におけるDNA配列を
決定するDNA診断検査法も記載する。 新しい遺伝子変異を「同定する」または見出す過程では、少なくとも二本の対
立遺伝子、より好ましくは、少なくとも10本の対立遺伝子、また最も好ましくは
少なくとも50本の対立遺伝子の配列を比較する（一個の体細胞には二本の対立遺
伝子が含まれることに留意する）。任意集団における個人間の遺伝子配列上に変
異を見出すために大規模集団の分析を行うことで、対象集団における全変異の大
部分が検出される。好ましくは、同定する過程で対象遺伝子上に変異があるか否
かが明らかになる。より好ましくは同定により対象遺伝子上の変異の位置が明ら
かになり、より好ましくは同定により変異の核酸配列の配列に関する知見が得ら
れ、またさらに最も好ましくは同定により対象遺伝子の特定の異型（対立遺伝子
を指す）を構成する多様な変異の組み合わせに関する知見が得られる。新しい変
異を同定する際には、人種、民族、性別、および/または地理的所在に基づく多
様な集団をスクリーニングすることが有用な場合が多い。これは、特定の変異は
群間で出現頻度が異なる場合があるためである。また、一部の変異の出現頻度は
一般集団と比べて高いことから、関心のある特定の疾病または状態がみられる者
のDNAのスクリーニングを行うことも有用な場合がある。 遺伝子型の決定では、既に同定されている特定変異に対する診断検査法を利用
する。このような診断検査法は、遺伝子の変異および異型が同定された後にのみ
実施可能であることは明らかである。新しい変異は、様々な方法を単独で、また
は組み合わせることで同定することができる。このような方法には例えば、DNA
配列決定、SSCP、ヘテロ二本鎖分析、変性勾配ゲル電気泳動（DGGE）、ヘテロ二
本鎖切断（T4エンドヌクレアーゼ7などを使用する酵素学的方法、または四酸化
オスミウムおよびヒドロキシルアミンを使用する化学的方法）、計算法（本明細
書に記載）、および、本明細書に記載する他の方法に加えて、当業者にとって既
知の他の方法がある（例えば、Cotton,R.G.H., Slowly but surely towards bet
ter scanning for mutations, Trends in Genetics 13（2）:43-6, 1997、また
は、Current Protocols in Human Genetics by N.C.Dracoli, J.L.Haines, B.R.
Korf, D.T.Moir, C.C.Morton, C.E.Seidman, D.R.Smith, A.Boyle（editors）,
John Wiley & Sons.を参照）
【００３１】 本発明中における「配列を分析する（analyzing a sequence）」という表現は
、対象配列に関する少なくとも複数の配列情報を決定することを意味する（例え
ば、配列上の特定の一か所の部位または複数の部位、特に集団内で変動すること
が既知である特定部位に存在するヌクレオチドを決定する、または、特定配列の
すべてまたは一部の塩基配列を決定する）。
【００３２】 本発明中における「ハプロタイプ（haplotype）」という用語は、二本または
それ以上の多型性ヌクレオチドのシス配置、すなわち、特定の染色体、例えば特
定遺伝子上にある変異を意味する。ハプロタイプは、多型性ヌクレオチドの相―
すなわちどの変異のセットが一方の親から遺伝し、どれが他方から遺伝するかと
いうこと―に関する情報を保存する。遺伝子型決定試験では相に関する情報を得
られない。例えば、ある遺伝子の25番目のヌクレオチド（AとCの両方が存在する
）、またさらに100番目のヌクレオチド（GとTの両方が存在する）もヘテロ接合
型である者では、ハプロタイプとして25A-100Gおよび25C-100T、または、25A-10
0Tおよび25C-100Gをもちうる。ハプロタイプ決定試験でのみ、これら二つの場合
を明確に区別することができる。
【００３３】 本明細書で使用する「変異（variances）」、「変異体（variants）」および
「多型（polymorphisms）」という用語は、特に指定しない限り、一連の変異、
ハプロタイプまたは両方の混合物を指すこともある。また、本明細書で使用する
単数形の変異（variance）、変異体（variant）、多型（polymorphism）という
用語は、特に指定しない限りハプロタイプも含む。この用法は、本出願を通して
「…薬剤反応と、一つの変異、複数の変異、一つのハプロタイプ、複数のハプロ
タイプ、または、変異およびハプロタイプの一つの組み合わせの間の相関を測定
し…」といった煩わしい表現の必要性を最小とすることを意図している。代わり
に以降の文では、斜体にしたテキストで「変異」、「変異体」または「多型」と
いう語を代表させる。同様に本明細書で使用する遺伝子型という用語は、ある遺
伝子上の一つまたは複数の変異の状態を決定する手順を意味し、ハプロタイプか
らなる一連の変異を含む。したがって「…患者の遺伝子型を決定し（genotype a
patient）…」という句は、相が既知である一連の変異を含む一つまたは複数の
変異の状態（すなわちハプロタイプ）を決定することを意味する。 本発明の好ましい態様では、ある集団における遺伝子の変異または異型の出現
頻度は既知である。当技術分野で既知である出現頻度の尺度には、「対立遺伝子
頻度」すなわち一つの特定の変異または一連の変異をもつ集団内の遺伝子の比率
が含まれる。任意の遺伝子に関する対立遺伝子頻度は合計すると1になるはずで
ある。当技術分野で既知の出現頻度の別の尺度が「ヘテロ接合体頻度」すなわち
二本の対立遺伝子をもつ、または、ある遺伝子の特定の一つの変異または異型の
二種の形状―一本が片親に由来する―をとる個人の集団に対する比率である。あ
るいは、遺伝子の特定の形状がホモ接合である人数が有用な尺度となる場合があ
る。対立遺伝子頻度、ヘテロ接合型頻度およびホモ接合型頻度間の関連は、ハー
ディ-ワインベルグの方程式で多くの遺伝子について報告されている。この方程
式では、対立遺伝子頻度、ヘテロ接合型頻度およびホモ接合型頻度間の関連が、
自由に繁殖する集団の平衡状態で表現されている。ヒトの多く変異は、実質的に
ハーディ-ワインベルグの平衡状態にある。本発明の好ましい態様では、対立遺
伝子頻度、ヘテロ接合型頻度、およびホモ接合型頻度は実験的に決定される。好
ましくは、ある変異について一本の対立遺伝子頻度は少なくとも0.01であり、よ
り好ましくは少なくとも0.05であり、さらに好ましくは少なくとも0.10である。
しかし対立遺伝子は、関連する表現型が例えば、治療または薬剤に対してまれな
毒物反応の状態である場合に、かなり低い0.001という頻度となることがある。
好ましい反応もまれな場合がある。 これに関して「集団（population）」とは、限定的な個人集団または、特定の
疾病または状態に罹患している個人の集まり、または地理的所在、民族、人種、
性別、および/または文化的指標によって同定されるが、これらの指標に限定さ
れない特定薬剤による治療を受ける複数の個人の集まりを意味する。ほとんどの
症例で一つの集団は、好ましくは少なくとも一万の、十万の、百万の、一千万の
、またはそれ以上の人数からなり、人数が多いほどより好ましい。本発明の好ま
しい態様で集団は、特定の薬剤を用いた治療を受ける可能性のある特定の疾病ま
たは状態に罹患している個人の集まりを意味する。本発明の態様では、ある遺伝
子の特定の変異または異型の対立遺伝子頻度、ヘテロ接合型頻度、またはホモ接
合型頻度は既知である。本発明の好ましい態様では、治療法に対する反応を予測
する可能性のある一つまたはそれ以上の変異の出現頻度は、一つまたは複数の集
団において診断検査法を用いて決定される。
【００３４】 現時点において、特定の疾病もしくは状態または治療法に対する反応と、遺伝
子の特定の変異または異型の間の結びつきを明らかにするために集団全体を検討
することが通常実際的でないことは強調しておく必要がある。このような検討は
、疾病に罹患している集団を代表するとみなされる一定数の患者を対象とした比
較臨床試験で実施するのが好ましい。薬剤開発プログラムは通常、可能な限り極
めて大規模な集団を対象とするので、試験集団は一般に、男性と女性から構成さ
れ、さらに臨床試験を実施する場所に依存して、様々な民族および人種集団から
構成される。このことは、対象集団のあらゆる層で治療法の効力を明らかにする
上で重要である。
【００３５】 本発明において「プローブ（probe）」という用語は、構造の異なる標的分子
を区別して検出可能な分子を意味する。検出は、使用するプローブの型および標
的分子の型に依存して多種多様な方法で可能となる。したがって例えば検出は、
標的分子の活性レベルの区別を元にする可能性があるが、好ましくは特定の結合
の検出に基づく。このような特定の結合の例には、抗体結合および核酸プローブ
ハイブリダイゼーションがある。したがって例えば、プローブには酵素の基質、
抗体および抗原断片、および核酸ハイブリダイゼーション用プローブを含めるこ
とができる。したがって好ましい態様では、少なくとも一つの変異の有無の検出
では、変異部位を含む核酸配列をプローブ好ましくは核酸プローブと接触させる
。この際にプローブは、変異部位に非相補的な塩基を有する核酸配列の一形状に
対するハイブリダイゼーションと比べて、変異部位に相補的塩基を含む核酸配列
の一形状と優先的にハイブリッドを形成する。この際、選択的なハイブリダイゼ
ーション条件の下でハイブリッドが形成される。このような核酸ハイブリダイゼ
ーション用プローブは、二か所またはそれ以上の変異部位にまたがる場合がある
。特に指定がなければ、塩基対形成の機能が保たれている限り、核酸プローブに
は一個またはそれ以上の核酸類似体、標識物質または他の置換基または分子成分
を含めることができる。
【００３６】 一般に理解されている通り、特定の治療法の実施、例えば治療薬の投与または
化合物の併用投与が、治療対象となる疾病または状態を勘案して選択される。し
たがって、特定の好ましい態様では、疾病または状態は、ある治療法の実施が治
療効果をもたらすと予想される対象となる。すなわち特定の態様では、上述の化
合物は、本明細書の例えば同定表に記載された化合物の一種である（表24-68）
。
【００３７】 本明細書で使用するように、「有効である（effective）」および「有効性（e
ffectiveness）」という用語には、「薬理学的な有効性」および「生理学的な安
全性」の両方が含まれる。薬理学的な有効性とは、望ましい生物学的効果を患者
にもたらす治療法がもつ能力を意味する。生理学的な安全性とは、治療の実施に
起因する細胞、器官および/または生物体のレベルでみられる毒性の程度、また
は、他の有害な生理学的作用を意味する（副作用と呼ばれることが多い）。一方
で「無効である（ineffective）」という用語は、治療法が、たとえ有害作用が
なくとも、少なくとも層別化されていない集団において、治療上有用な十分な薬
理学的作用をもたらさないことを示す（このような治療法は、一つまたは複数の
配列変異または対立遺伝子の存在を元に特定可能な亜集団で無効な場合がある）
。「効力に劣る（less effective）」とは、治療法が治療的に有意に低い程度の
薬理学的作用および/または治療的に大きな程度の有害生理学的作用（例えば大
規模な肝毒性）をもたらすことを意味する。 したがって、ある薬剤の投与に関して、ある疾病または状態「に対して有効な
」薬剤とは、臨床的に適切な方法による投与が、少なくとも統計学的に有意な比
率の患者に好ましい作用をもたらすことを意味する。好ましい作用には例えば、
症状の改善、治癒、疾病負荷の縮小、腫瘍塊の縮小または細胞数の減少、寿命の
延長、生活の質の改善、または特定の型の疾病もしくは状態の扱いに慣れている
医師が一般に陽性であると認めている他の作用が含まれる。 有効性は特定集団で測定される。従来型の薬剤開発では、このような集団は一
般に、参加基準に適合するすべての被験者である（すなわち治療対象の特定の型
の疾病または状態に罹患している被験者）。遺伝的基準による試験集団の区分化
が、対象となる疾病または状態に対して任意の薬剤が有効である亜集団を同定す
る基礎となりうることが本発明の一つの局面である。 「有害作用（deleterious effects）」という用語は、治療の実施に起因し、
医学的に望ましくないと考えられる患者の身体的作用を意味する。したがって例
えば有害作用には、中でも、疾病細胞の死のみが期待される状況における正常機
能細胞の死、悪心、発熱、栄養を保持する能力の欠落、脱水、危険臓器の損傷（
例えば不整脈、尿細管壊死、脂肪肝、または、心血管系、腎臓、肝臓、または、
肺の不全に至る肺線維症などの、健康に有害な広範囲の毒性作用を含めることが
できる。この点について「禁忌である（contra-indicated）」という用語は、治
療が、このような患者の治療を行う慎重な医師であれば、治療の実施が適切では
ないとみなす有害な作用を生じることを意味する。このような決定に至る主な要
因には例えば、代替治療の利用可能性および相対的な利点、治療を行わない場合
の結果、および、治療に起因する有害作用の永続性を含めることができる。 多くの治療法、例えば、ある種の化合物の投与または複数の化合物の併用投与
が、患者に副作用または他の有害作用をもたらすことが認められている。このよ
うな作用は、特定患者における治療法の使用を制限したり、さらには除外したり
することもあるほか、不可逆的な損傷、機能不全を生じたり、患者を死亡させた
りする場合がある。したがって、ある態様では、変異情報を利用して一次治療と
二次治療の両方を選択する。通常、一次治療は、疾病もしくは状態またはその症
状に対して生理学的作用をもたらす初期治療法の一つである。二次治療は、一つ
または複数の有害作用を緩和したり除去したり、または、一次治療の効力を増強
したりする（例えば初期治療による全身毒性を緩和したり副作用を緩和したりす
る）方向に向けられている。したがって例えば二次治療は、用量の増加または一
次治療の期間延長を可能にするように、または、一次治療に耐性がないか、また
は有害作用を緩和したり一次治療の有効性を強化したりするために二次治療なし
に禁忌がある患者に対し、一次治療の利用を可能にするように利用できる。
【００３８】 関連する局面で本発明は、患者の細胞における、表1-6、12-17、および18-23
に挙げた遺伝子または、本明細書に記載した神経疾患または他の疾病に関連する
他の遺伝子上にある特定の既知の単独変異または変異群の有無を判定することで
、患者の遺伝子型および治療法の有効性との相関を提供する方法、ならびに、疾
病または状態に対して予想される治療の有効性を示す結果を提供する方法に関す
る。結果は、患者の遺伝子型を、治療の有効性を示す変異リスト（例えば本明細
書に記載した薬剤の投与）と比較することで公式化される可能性がある。この判
定は本明細書に記載した方法または、当業者に既知の他の方法による場合がある
。 関連する局面で本発明は、患者の少なくとも一つの遺伝子の少なくとも一つの
変異を、表1-6、12-17、および18-23に記載した遺伝子または本明細書に記載し
た疾病もしくは状態に関連する他の遺伝子（少なくとも一つの治療法の有効性の
指標となる）の変異リストと比較することで、本明細書に記載した疾病または状
態に罹患している患者の治療法を選択する一つの方法を提供する。好ましくは、
この比較は少なくとも一つの治療法の有効性の指標となる複数の変異またはハプ
ロタイプについて行う。また好ましくは、上述の変異リストには複数の変異が収
載される。 上記の局面と同様に、好ましい態様において、少なくとも１つの治療方法は、
疾患または病態を有する少なくとも何人かの患者において有効な化合物の投与を
含む；少なくとも１つの分散の有無によって、治療が患者において有効であるこ
とが示される；および／または少なくとも１つの分散の有無によって、治療が患
者において無効または禁忌であることが示される；および／または治療が第一の
治療であって、少なくとも１つの分散の有無によって、第二の治療が第一の治療
の有害な作用を減少させるまたは有効性を増強するために有用であることが示さ
れる；および／または少なくとも１つの治療は複数の治療方法である。複数の治
療に関して、好ましくは選択する段階は、如何なる治療方法も複数の治療方法の
少なくとも別の１つより有効であるか否かを決定する段階を含む。さらに他の態
様は、化合物の投与；様々な疾患の治療；および特定の遺伝子における分散を用
いた治療方法に関連して、先行する局面に関して記述したように提供される。
【００３９】 本発明の方法における分散情報において、「リスト」という用語は、１つまた
はそれ以上、好ましくは治療反応における個体間変動を説明するために、おそら
く重要な遺伝子について同定された分散少なくとも２、３、４、５、７または10
個を意味する。好ましくは、遺伝子には複数の分散が存在し、好ましくは特定の
遺伝子に関して複数の分散が存在する。好ましくは、リストは書面または電子書
式で記録される。例えば、同定された遺伝子の同定された分散は表12〜17および
18〜23における遺伝子のいくつかについて記録され；表１〜６における遺伝子の
さらなる分散は、多様な如何なる方法も用いて当業者によって容易に同定するこ
とができる。リストは同様に、ハプロタイプを、単独でまたは他の分散と共に含
んでもよい。
【００４０】 基本的な治療方法の他に、しばしば、患者における疾患または病態の治療とし
て所定の化合物の投与様式は、患者にとっての治療の経過および／または転帰を
決定するために重要である。このように、本発明は同様に、表１〜６、12〜17、
および18〜23に記載の少なくとも１つの同定された遺伝子における患者の細胞に
おける少なくとも１つの分散の有無を決定し、そのような有無によって化合物の
適当な投与方法が示されることによって、疾患または病態を有する患者に化合物
を投与する方法を選択する方法を提供する。好ましくは治療方法（治療レジメ）
の選択は、化合物の用量レベルまたは投与回数、投与経路、またはそれらのパラ
メータの組合せを選択する段階を含む。好ましい態様において、２つまたはそれ
以上の化合物を投与する場合、選択する段階は、１つ、２つまたは２つ以上の化
合物を組みあわせて、同時に、または個別に投与する方法を選択する段階を含む
。当業者によって理解されるように、そのような複数の化合物は、併用治療にお
いて用いてもよく、このように、単一の薬剤に製剤化してもよく、または同時に
、連続して、もしくは個別に投与される異なる薬剤であってもよい。その他の態
様は、第二の治療方法、分散を同定する方法、および上記の局面に関して記述し
た治療方法の選択に関して上記の通りである。
【００４１】 もう一つの局面において、本発明は、患者の細胞において上記のように同定さ
れた遺伝子における少なくとも１つの分散の有無を、遺伝子における分散のリス
トと比較し、少なくとも１つの分散の有無によって治療もしくは投与方法が患者
において有効となることが示されることによって、疾患もしくは病態を治療する
方法を投与するために患者を選択する方法、または治療の投与方法に関して患者
を選択する方法を提供する。患者の細胞に少なくとも１つの分散が存在すれば、
患者は治療の投与に関して選択される。 好ましい態様において、疾患または治療方法は、特に、例えば治療方法の選択
に関して記述した内容を含む、上記の局面に記載したとおりである。
【００４２】 もう一つの局面において、本発明は、治療に対する反応性の増強もしくは減少
、または認容性を有する患者のサブセットを同定する方法、または治療が患者に
おける疾患のため、もしくは病態のためである、治療の投与方法を提供する。方
法は、複数の患者において上記のように同定された１つまたはそれ以上の遺伝子
における１つまたはそれ以上の分散を、治療に対する反応または治療の投与方法
に相関させる段階を含む。相関は、複数の患者において１つまたはそれ以上の遺
伝子における１つまたはそれ以上の分散を決定すること、および分散のそれぞれ
の有無（単独または様々な組合せで）を患者の治療反応に相関させることによっ
て実施してもよい。分散は、存在することが既に知られていてもよく、または本
方法において決定してもよく、またはこれまでに得られた情報と新しく決定され
た情報の組合せを用いてもよい。反応の増強または減少は統計学的に有意である
べきで、好ましくはp＝0.10またはそれ未満、より好ましくは0.05またはそれ未
満、および最も好ましくは0.02またはそれ未満である。１つまたはそれ以上の分
散の存在と治療に対する反応の増強とのあいだに正の相関があれば、治療がそれ
らの分散を有する患者の群において特に有効であることが示される。１つまたは
それ以上の分散の存在と治療に対する反応の減少とのあいだに正の相関があれば
、治療がそれらの分散を有する患者の群においてあまり有効でないことが示され
る。そのような情報は、例えば、特定の治療もしくは治療の投与方法に関して患
者を選択する、もしくは選択から外す場合に、または治療もしくは治療方法が特
に有用であるもしくは禁忌である患者の群が存在することを証明する場合に有用
である。そのような証明は、例えば、新薬または薬剤の新しい使用に関して政府
の法的な承認を得るために有用となりうる。 好ましい態様において、分散は、表１〜６、12〜18、および18〜23に記載の同
定された遺伝子の少なくとも１つに存在する、または本明細書に記載の特定の分
散である。同様に、好ましい態様には、薬剤、治療、分散の同定または決定、有
効性の決定、および／または上記の疾患またはそうでなければ本明細書に記載の
疾患が含まれる。 好ましい態様において、患者の遺伝子型による患者の治療に対する反応の相関
は、例えば記載の如何なる変化にも従って本明細書に記載のように、臨床試験に
おいて実施される。臨床試験を用いて分散を臨床転帰に関連させる方法の詳細な
説明を下記に提供する。さらに、好ましい態様において、そのような臨床試験に
おいて遺伝子型またはハプロタイプに従って治療反応と薬理作用（正または負）
との相関は、薬剤の承認に至る政府当局への法規的提出物の一部である。最も好
ましくは、化合物または複数の化合物は、最適な反応者集団の同定を可能にする
遺伝情報が存在しなければ承認されないであろう。 上記のように、治療のために患者を選択する段階、治療の方法または投与様式
を選択する段階、および治療または治療方法のために患者を選択する段階を含む
本発明の局面において、選択は、正の選択または負の選択であってもよい。この
ように、方法は、患者に対する治療を消失させるもしくは除外させる段階、患者
に対する治療の方法もしくは治療の投与用式を消失または除外する段階、または
治療または治療方法のために患者を消失または除外する段階を含みうる。 同様に、患者の遺伝子に存在する分散の同定および／または比較を含む方法に
おいて、方法は、複数の遺伝子に関してそのような同定または比較を含みうる。
好ましくは、遺伝子は、同じ疾患または病態に、または治療による薬理学的操作
を受ける疾患の病理生理学の局面、または薬剤の活性化、不活化、もしくは消失
に機能的に関連し、より好ましくは遺伝子は同じ生化学プロセスまたは経路に関
係する。
【００４３】 もう一つの局面において、本発明は、遺伝子が上記の局面に関して明記された
遺伝子である場合、遺伝子における少なくとも１つの分散の有無を決定すること
によって、個体における遺伝子の型を同定する方法を提供する。好ましい態様に
おいて、少なくとも１つの分散は、本明細書に記載の分散において同定された分
散の群から選択される少なくとも１つの分散を含む。好ましくは、少なくとも１
つの分散の有無によって、疾患または病態を有し、少なくとも１つの分散を含む
細胞を有する患者における治療的治療の有効性が示される。 分散の有無は、当業者によって認識されるように多様な如何なる方法において
も決定することができる。例えば、少なくとも１つの分散部位を含む少なくとも
１つの核酸配列のヌクレオチド配列（または相補的配列）は、チェーン・ターミ
ネーション法、ハイブリダイゼーション法、または質量分析法のような方法によ
って決定することができる。同様に、好ましい態様において、決定する段階は、
遺伝子の１つの型の有無を特異的に同定するプローブに、１つの遺伝子の核酸配
列または遺伝子産物を接触させる段階を含む。例えば、プローブ、例えば遺伝子
の一部に対応する核酸配列と特異的に結合する、例えばハイブリダイズして、選
択的な結合条件で少なくとも１つの分散部位を含む核酸プローブを用いることが
できる。他の局面について記述するように、少なくとも２つの分散の有無および
患者に存在する２つの遺伝子コピー上でのその関係を決定することは、ハプロタ
イプまたは複数のハプロタイプを決定することとなりうる。 その他の好ましい態様は、治療のタイプ、薬剤反応、疾患、核酸配列に関連し
た分散、ならびに分散に関連したその他の項目、および上記の局面に関して記述
した分散の決定を含む。
【００４４】 さらにもう１つの局面において、本発明は、上記の局面に関して同定された遺
伝子の１つの型の少なくとも１つのコピー、または２つのコピーを有する患者に
おいて異なる作用を有する化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または
希釈剤とを含む薬学的組成物を提供する。組成物は、遺伝子の型の１つ、２つ、
またはそれ以上のコピーを含む細胞によって患者を治療するために選択的に有効
となるように適合される。 薬学的組成物、活性化合物、または薬剤を含む局面の好ましい態様において、
材料は、例えば、米国食品医薬品局（FDA）によって、少なくとも１つの分散を
含む遺伝子の特定の型の少なくとも１つのコピーを有する患者への組成物の承認
された使用が制限される、承認された使用または適応に関して法的な制限または
拘束を受ける。または、組成物は、その組成物の使用が承認されていないこと、
または少なくとも１つの分散を含む遺伝子の１つの型の少なくとも１つのコピー
を有する患者には使用してはならないことを示す、承認された使用に関する法的
な制限または拘束を受ける。同様に、好ましい態様において、組成物は、包装さ
れており、パッケージは、少なくとも１つの分散を含む遺伝子の１つの型の１つ
または２つのコピーを有する患者における組成物の有益な治療承認された使用を
示す、または示唆するラベルまたは添付文書を含む。または、ラベルまたは添付
文書は、少なくとも１つの分散を含む遺伝子の１つの型のゼロまたは１つもしく
は２つのコピーを有する患者に対する組成物の承認された使用を制限する。後者
の態様は、おそらく、患者の細胞における１つまたは２つのコピーにおける少な
くとも１つの分散の存在が、組成物が患者にとって無効であるか、または有害で
あることを意味する場合に可能性があるであろう。同様に、好ましい態様におい
て、組成物は、上記の局面に関して同定されたそれらの一つである疾患または病
態の治療における使用が適応される。同様に、好ましい態様において、少なくと
も１つの分散は、本明細書に同定された分散からの少なくとも１つの分散を含む
。
【００４５】 「パッケージ」という用語は、薬剤、化合物、または組成物が箱、バイアル、
小袋、気泡パック、または他の保護容器による流通または輸送に適するように調
製され、これらは組みあわせて用いてもよいことを意味する。包装は、その上に
印刷してもよく、および／または印刷材料を包装に含んでもよい。 好ましい態様において、薬剤は、薬剤クラス、または実施例において、本明細
書に記載の表において同定された特定の一例としての薬剤から選択され、最大の
利益を得るために、そして毒性またはその他の有害な作用を防止するために、実
施例または下記に示す遺伝子リストにおいて同定された遺伝子の特定の分散また
は変種型を有する患者への承認された使用の制限を制限または示唆する上記のよ
うな法的制限、示唆、または警告を受ける。 薬学的組成物は、多様な方法で選択的に有効となるように適合させることがで
きる。場合によっては、これまで異なるように活性であることが知られていなか
った、または治療化合物の可能性があるとこれまで認識されていなかった活性化
合物を選択する。場合によっては、異なる活性を有する活性化合物の濃度は、組
成物が特定の分散を有する患者に対する投与に適当となるように調節することが
できる。例えば、特定の分散が存在すれば、より高い用量の投与が可能となる、
または必要とする可能性があるが、これは、これまでに利用されている組成物で
は考えられないであろう。逆に、患者はかなり低い用量を必要とする可能性があ
り、これまでの組成物ではそのような用量の投与は、実際的でなく不正確であっ
たであろう。このように、組成物は、活性化合物もしくは複数の化合物のより高
い、もしくはより低い単位用量型で調製してもよく、またはより高いまたはより
低い濃度で調製してもよい。さらに別の場合、組成物は、例えば患者の大多数が
加えた成分を必要としない、または加えた成分から利益を受けないために、これ
までの組成物には存在しなかった、特定の分散を有する患者において特に活性な
化合物の投与を可能にするために必要なさらなる化合物を含みうる。
【００４６】 「異なるような」または「異なるように」という用語は、一般的に、明記され
た特性または作用における統計学的に有意に異なるレベルを意味する。好ましく
は、差は機能的に有意でもある。このように、「異なるように結合またはハイブ
リダイゼーション」とは、適当な検出技術を用いて識別を可能にする結合または
ハイブリダイゼーションにおける十分な差である。同様に、治療的治療または薬
剤に関連した「異なる作用」、または「異なるように活性」とは、検討すべき作
用または活性を測定するために適切なパラメータおよび技術を用いて識別可能な
、作用または活性のレベルにおける差を意味する。好ましくは、作用または活性
における差は同様に、臨床的に有意となるために十分であり、その結果、治療の
経過または治療転帰における対応する差は少なくとも統計的基礎に基づいて予測
されるであろう。 同様に、上記の局面において同定された遺伝子における分散もしくは複数の分
散に対応する核酸配列、または遺伝子から発現された産物を特異的に認識し、選
択的な条件でその配列、遺伝子、または遺伝子産物の１つまたはそれ以上の変種
型からの配列、遺伝子、または遺伝子産物の変種型を識別することができるプロ
ーブも本発明において有用に提供される。当業者は、特定のプローブまたはプロ
ーブのタイプに関して選択的な条件の同定または決定を認識して理解する。一例
としてのタイプのプローブは、核酸ハイブリダイゼーションプローブであり、こ
れは上記の局面に関して同定された遺伝子の１つに対応する核酸配列または遺伝
子産物に選択的な結合条件で選択的に結合する。もう一つのタイプのプローブは
ペプチドまたは蛋白質、例えば、少なくとも１つの分散の有無を特徴とする遺伝
子の特定の型から発現されたポリペプチドに特異的または選択的に結合する抗体
または抗体断片である。このように、もう一つの局面において、本発明はそのよ
うなプローブに関する。本発明の意味において、「プローブ」は、分子、一般的
に核酸であるが、同様に、１つまたはそれ以上の分散部位で異なる塩基を有する
遺伝子の１つの型より大きい程度に遺伝子の１つの分散または変種型に結合する
ことができる蛋白質、炭化水素、ポリマーまたは低分子であり可能性があり、そ
の結果、遺伝子の分散または変種型の存在を決定することができる。好ましくは
、プローブは実施例、表、もしくは下記のリストにおいて同定された少なくとも
１つの分散を区別する、または本明細書において同定された遺伝子においてそう
でなければ同定される分散である。 好ましい態様において、プローブは、長さが少なくとも15ヌクレオチド、好ま
しくは少なくとも17ヌクレオチドであり、より好ましくは少なくとも20、22、ま
たは25ヌクレオチド、好ましくは長さが500ヌクレオチドもしくはそれ未満、よ
り好ましくは200または100ヌクレオチドまたはそれ未満、さらにより好ましくは
50ヌクレオチドまたはそれ未満であり、最も好ましくは30ヌクレオチドまたはそ
れ未満の核酸プローブである。好ましい態様において、プローブの長さは、上記
の長さのいずれか１つから上記の長さのもう一つまでの範囲を有する（エンドポ
イントを含む）。特定のタイプのプローブの場合、例えば、ペプチド核酸プロー
ブの場合、プローブはより短くてもよく、例えば長さが６、７、８、10または12
ヌクレオチドであってもよい。プローブは、上記の局面に関連して同定された遺
伝子の１つの一部に対応する核酸配列と選択的なハイブリダイゼーション条件で
特異的にハイブリダイズする。核酸配列は、少なくとも１つの分散部位を含む。
同様に、好ましい態様において、プローブは検出可能な標識、好ましくは蛍光標
識を有する。多様な他の検出可能な標識は当業者に既知である。そのような核酸
プローブは、１つまたはそれ以上の核酸類似体を含みうる。 好ましい態様において、プローブは、上記の遺伝子の１つの型から発現された
遺伝子産物に特異的に結合する抗体または抗体断片であり、遺伝子の型は分散部
位で特定の塩基による少なくとも１つの特異的分散を有し、好ましくは複数のそ
のような分散を有する。
【００４７】 核酸プローブハイブリダイゼーションに関連して、「特異的にハイブリダイズ
する」という用語は、プローブが、そのようなハイブリダイゼーションを識別す
るために少なくとも１つの分散部位でミスマッチ塩基を有する配列より、標的配
列に対して十分により大きい程度にハイブリダイズすることを意味する。「特異
的にハイブリダイズする」という用語は、プローブが、選択的なハイブリダイゼ
ーション条件でプローブ／標的配列ハイブリダイゼーションの容易な同定を可能
にするレベルで、標的配列にハイブリダイズするが、非標的配列にはハイブリダ
イズしないことを意味する。このように、「選択的ハイブリダイゼーション条件
」は、そのような異なる結合を可能にする条件を意味する。同様に、「特異的に
結合する」および「選択的な結合条件」という用語は、如何なるタイプのプロー
ブ、例えば抗体プローブのそのような異なる結合、およびそのような異なる結合
を可能にする条件を意味する。患者の試料における変種部位の状態を決定するた
めの典型的なハイブリダイゼーション反応は、２つの異なるプローブについて実
施され、それぞれが、可能性がある変種ヌクレオチド（通常２個）のそれぞれに
対して特異的である。２つの異なるハイブリダイゼーション反応に由来する相補
的情報は結果の確認にとって有用である。 同様に、本発明は、長さが15〜500ヌクレオチド、好ましくは15〜100ヌクレオ
チド、より好ましくは長さが15〜50ヌクレオチド、および最も好ましくは長さが
15〜30ヌクレオチドである単離、精製、または濃縮核酸配列を提供し、これは、
上記の局面について同定された遺伝子の１つの一部に対応する配列を有する。好
ましくは、先の範囲の下限は、長さが17、20、22または25ヌクレオチドである。
他の態様において、核酸配列は長さが30〜300ヌクレオチド、または長さが45〜2
00ヌクレオチド、または長さが45〜100ヌクレオチドである。核酸配列は少なく
とも１つの変種部位を含む。そのような配列は、例えば、本明細書において同定
された遺伝子における分散部位に及ぶ、または分散部位を含む配列の増幅産物と
なりうる。同様に、そのような配列は、そのような遺伝子における分散部位を通
じて結合することができるまたは伸長することができるプライマーとなりうる。
さらにもう一つの例は、そのような配列を含む核酸ハイブリダイゼーションプロ
ーブである。そのようなプローブ、プライマー、および増幅産物において、ヌク
レオチド配列は、分散部位または複数の部位、例えば、本明細書において同定さ
れた分散部位に対応する配列または部位を含みうる。好ましくは、ヘテロ接合ま
たはホモ接合状態での特定の変種型の有無によって、患者における治療方法の有
効性が示される。 遺伝子に「対応する」核酸配列に関連して、「対応する」という用語は、ヌク
レオチド配列関係を意味し、その結果ヌクレオチド配列は基準遺伝子と同じもし
くはその表示部分と同じであるヌクレオチド配列を有する、または通常のワトソ
ンクリックの塩基対形成において正確に相補的なヌクレオチド配列を有する、ま
たはそのような配列のRNA同等物、例えばmRNAである、または遺伝子のmRNAに由
来するcDNAである。
【００４８】 もう１つの局面において、本発明は、本発明の他の局面に関して同定された遺
伝子の一部である核酸配列または相補的配列の質量分析決定を用いて、上記の局
面において同定された１つまたはそれ以上の遺伝子における１つまたはそれ以上
の分散に関連して個体の遺伝子型を決定する方法を提供する。そのような質量分
析方法は当業者に既知である。好ましい態様において、方法は、遺伝子における
分散の有無を決定する段階；核酸配列のヌクレオチド配列を決定する段階を含み
、ヌクレオチド配列は長さが100ヌクレオチド、またはそれ未満であり、好まし
くは50ヌクレオチドまたはそれ未満、より好ましくは30ヌクレオチドまたはそれ
未満、さらにより好ましくは20ヌクレオチドまたはそれ未満である。一般的に、
そのようなヌクレオチド配列は、少なくとも１つの分散部位を含み、好ましくは
、上記の局面に関して記述したように治療に対する患者の予想される反応に関し
て情報を与える分散部位を含む。 上記のように、多くの治療的化合物または化合物の組合せまたは薬学的組成物
は、化合物または複数の化合物を投与される様々な患者において多様な有効性お
よび／または安全性を示す。このように、関連する遺伝子、例えば化合物または
複数の化合物の作用または毒性に関連した遺伝子における分散を同定することは
有用である。このように、さらなる局面において、本発明は、遺伝子が上記の局
面に関して同定された遺伝子である、化合物が遺伝子における少なくとも１つの
分散または遺伝子の変種型の有無により異なる作用を有するか否かを決定する方
法を提供する。 方法は、その治療に対する反応が、同じ疾患または病態を有する第二の患者ま
たは患者の組の反応（同じ治療に対する）とは異なる、疾患または病態を有する
第一の患者または患者の組を同定する段階、そして次に、少なくとも１つの遺伝
子における少なくとも１つの分散の発生または発生頻度が、第一の患者または患
者の組と第二の患者または患者の組のあいだで異なるか否かを決定する段階を含
む。分散または複数の分散の有無と、治療に対する患者または複数の患者の反応
とのあいだの相関または他の適当な統計学的検定から、分散が多様な患者の反応
に関する情報を提供することが示される。一般的に、方法は、少なくとも１つの
遺伝子における少なくとも１つの分散を同定する段階を含む。もう一つのアプロ
ーチは、疾患または病態を有し、特定の遺伝子型、ハプロタイプ、または遺伝子
型とハプロタイプの組合せを有する第一の患者または患者の組、および第一の患
者の組とは特異的に異なる遺伝子型、ハプロタイプ、または遺伝子型とハプロタ
イプの組を有する同じ疾患または病態を有する第二の患者または患者の組を同定
することである。その結果、第一の患者または患者の組と第二の患者または患者
の組のあいだで、臨床反応の程度および大きさを比較することができる。分散、
複数の分散、またはハプロタイプの有無と、治療に対する患者または複数の患者
の反応との相関は、分散が多様な患者の反応に関する情報を提供すること、そし
て本発明にとって有用であることを示している。 方法は、相関を同定するために異なる情報に富む比較を利用することができる
。例えば、治療反応と少なくとも１つの分散の有無との複数の対応のある比較を
、複数の患者について実施することができる。同様に、方法は、少なくとも１つ
の分散に関してホモ接合である少なくとも１人の患者の反応を、その分散または
複数の分散のもう一つの型についてホモ接合である少なくとも１人の患者の反応
と比較することを含みうる。方法はまた、少なくとも１つの分散に関してヘテロ
接合である少なくとも１人の患者の反応を、少なくとも１つの分散に関してホモ
接合である少なくとも１人の患者の反応と比較することを含みうる。好ましくは
、ヘテロ接合患者の反応は、もう一つのホモ接合型の両者と比較するか、または
ヘテロ接合患者の反応は、ホモ接合患者の１つのクラスの反応と同じ群に分類し
て、上記の群をもう一つのホモ接合群の反応と比較する。 そのような方法は、治療反応の変動に関するレトロスペクティブまたはプロス
ペクティブ情報のいずれかを利用することができる。このように、好ましい態様
において、治療方法に対する患者の反応が多様であることは既に知られている。 同様に好ましい態様において、疾患または病態は本発明の他の局面と同じであ
り、例えば、治療は化合物または薬学的組成物の投与を含む。 好ましい態様において、方法は、例えば本明細書に記載のように、臨床試験を
含む。そのような試験は、例えば、本明細書、例えば詳細な説明に記述した如何
なる方法においても準備することができる。
【００４９】 本発明はまた、本明細書において特定した疾患または病態の治療方法を提供す
る。そのような方法は、特に表１〜６、12〜17、および18〜23の遺伝子または複
数の遺伝子における特定の分散の有無に関する情報を、化合物の投与と；特定の
分散の存在の同定を治療方法および治療の投与の選択と、そして特定の分散の有
無の同定を、治療が無効または禁忌である可能性があることを示す分散情報に基
づく治療方法の消去と組みあわせて、このように、疾患または病態に対して有効
なもう一つの治療を選択して投与する。このように、これらの方法の好ましい態
様は、そのような小局面について記述したそのような方法の好ましい態様を組み
入れる。
【００５０】 本明細書において用いられるように、「遺伝子」とは、「生物的に活性な」分
子または「遺伝子産物」の発現を指示する、細胞に存在するDNAの配列であり、
最も一般的に転写によってRNAを生成し、翻訳によって蛋白質を生成する。「遺
伝子産物」は、最も一般的にRNA分子もしくは蛋白質であり、または細胞の他の
成分と反応する、または混合することによってその後改変されるRNAもしくは蛋
白質である。そのような改変には、糖蛋白質、脂質蛋白質、および燐蛋白質を形
成するような蛋白質の改変、または当技術分野で既知の他の改変が含まれるがこ
れらに限定しない。RNAは、ポリアデニル化、スプライシング、キャッピング、
または核からの輸送、または蛋白質との共有結合もしくは非共有結合によって改
変してもよいがこれらに限定しない。「遺伝子産物」という用語は、遺伝子の転
写の直接の結果である如何なる産物も意味する。特に、この用語には部分的、前
駆体、および成熟転写産物（すなわち、プレmRNAおよびmRNA）、ならびに脂質付
加、燐酸化、グリコシル化、またはそのようなプロセシングの組合せを含むがこ
れらに限定しない、さらなるプロセシングを有するまたは有しない翻訳産物が含
まれる。 「疾患もしくは病態の発生もしくは発病に関与する遺伝子」という用語は、疾
患の原因に関与する変異または多形性、または疾患の進行もしくは疾患の特定の
特徴の発現に影響を及ぼす分散を有する遺伝子を意味する。この用語はまた、蛋
白質、脂質、炭化水素、ホルモンまたは小分子を含むがこれらに限定しない疾患
もしくは病態の発生もしくは発病に関与する産物の合成、蓄積または消失に関与
する遺伝子にも当てはまる。 「薬剤の作用に関与する遺伝子」という用語は、その遺伝子産物が薬剤の有効
性もしくは安全性に影響を及ぼす、または薬剤によって処置される疾患のプロセ
スに影響を及ぼす如何なる遺伝子も意味し、この中には、薬剤作用の標的である
遺伝子産物をコードする遺伝子、薬剤の代謝、活性化、または分解に関与する遺
伝子産物、薬剤の標的への生物学的利用率または消失に関与する遺伝子産物、競
合的基質もしくはアロステリックイフェクターの合成もしくは分解、もしくは律
速反応のような、薬剤の作用に影響を及ぼす生物学的経路に影響を及ぼす遺伝子
産物、または薬剤化合物の存在によって変化した経路に関連したまたは無関係な
経路を通じて疾患のプロセスの病理生理学に影響を及ぼす遺伝子産物が含まれる
が、これらに限定しない（遺伝子の後者の分類における特定の分散は、その疾患
の病因が薬剤による改善により感受性がある、もしくはあまり感受性がない患者
の群に関連する可能性がある）。薬剤の「作用」は、生体内の生体産物に対する
その作用を意味する。薬剤の作用はまた、疾患もしくは病態の徴候もしくは症状
に対するその作用、または他のプロセスに対する予想しない作用に至る、疾患ま
たは病態とは無関係な薬剤の作用も意味する。そのような予期しないプロセスは
しばしば、有害事象または毒性作用に至る。「有害事象」または「毒性作用」は
、当技術分野で既知であり、有害事象に関するFDA参考システムに記載された事
象を含むがこれらに限定しない。 上記の局面および下記の詳細な説明に従って、本発明に関して、疾患もしくは
病態に関与する、または薬剤の作用、代謝、もしくは輸送に関与する特定の遺伝
子の分散もしくは変種型に関する診断試験によって決定されるように、特定の分
散もしくは分散の組合せを有する集団における個体に明確に適応される、および
／またはその承認された使用がそれらの個体に限定されるように制限されるまた
は推奨される薬剤を開発するためのアプローチを記述する。そのような薬剤は、
遺伝子が薬剤の作用、または疾患もしくは病態の特徴の決定に関与すれば、遺伝
子の特定の分散または変種型に関する診断試験を用いることによって、同定また
は特徴付けされた集団における疾患または病態にとってより有効な治療を提供す
る可能性がある。そのような薬剤は、臨床試験において患者の参加を決定するた
めの遺伝子の特定の分散または変種型に関する診断試験を用いて開発してもよい
。
【００５１】 このように、本発明はまた、遺伝子、好ましくは表１〜６の遺伝子における少
なくとも１つの分散を有する患者における疾患もしくは病態に対して異なる活性
もしくは有効性を有する化合物を同定する段階、組成物が分散もしくは複数の分
散を少なくとも１コピー有する患者において選択的に有効となるように、化合物
を薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と混和することによって薬学
的組成物を合成する段階によって、薬学的組成物を生成する方法を提供する。場
合によっては、患者は分散または複数の分散の２つのコピーを有する。好ましい
態様において、疾患もしくは病態、遺伝子もしくは複数の遺伝子、分散、投与方
法、または分散の有無を決定する方法は、本発明の他の局面について記述したと
おりである。好ましい態様において、薬学的組成物の活性成分は、下記の化合物
の表（表24〜68）に記載した化合物、または記載した化合物の１つに化学的に関
連した化合物である。 同様に、本発明は、遺伝子、好ましくは少なくとも１つの分散を有する表１〜
６の遺伝子の１つの型の少なくとも１つのコピーを有する患者における疾患また
は病態に対して異なる活性を有する化合物を同定すること、および疾患もしくは
病態を有する患者において薬学的作用を提供するために十分量で化合物を合成す
ることによって、薬剤を生成する方法を提供する。化合物は、従来のスクリーニ
ング方法およびその確認された活性によって同定することができる。例えば、化
合物のライブラリをスクリーニングして、特定の遺伝子産物の変種型の産物に異
なるように結合する、特定の遺伝子の変種型の発現に異なるように影響を及ぼす
、またはそのような遺伝子から発現された産物の活性に異なるように影響を及ぼ
す化合物を同定することができる。または化合物のデザインは、臨床開発プロセ
スのあいだに有意な薬理遺伝（pharmacogenetic）作用の可能性を減少させるた
めに、有意な対立遺伝子特異的作用を回避するために、本明細書に提供した分散
の知識を利用することができる。好ましい態様は、先の局面と同じである。
【００５２】 もう一つの局面において、本発明は、その細胞が同定された遺伝子、好ましく
は表１〜６に記載の遺伝子から選択される遺伝子の対立遺伝子を有する患者を選
択することによって、患者における疾患もしくは病態を治療する方法を提供する
。対立遺伝子は、上記の疾患もしくは病態の治療に対するより有効な反応に関連
した少なくとも１つの分散を含む。方法はまた、変化が治療効果を提供する、対
立遺伝子の産物の患者の細胞における活性のレベルを変化させる段階を含む。 好ましくは、対立遺伝子は、表１〜６、12〜17、および18〜23または本明細書
に記載の分散表、またはスタントン（Stanton）らの米国特許出願番号第09/300,
747号の表１もしくは３に示す分散を含む。同様に、好ましくは、変化させる段
階は、遺伝子の対立遺伝子の少なくとも１つであるが全てより少ない対立遺伝子
に対して選択的に活性である化合物を患者に投与する段階を含む。 好ましい態様には、疾患または病態を治療する他の局面について先に記載した
態様が含まれる。 当業者によって認識されるように、本明細書に記述した治療方法は全て、患者
に治療を投与することを含む。
【００５３】 さらなる局面において、本発明は、表１〜６に記載した遺伝子から選択される
遺伝子の対立遺伝子の産物の活性レベルを変化させること、およびその変化が、
１つのもう一つの対立遺伝子の少なくとも１つのコピーを有する患者と比較して
、遺伝子の少なくとも１つの対立遺伝子の少なくとも１つのコピーを有する患者
において異なる作用（疾患もしくは病態の減少もしくは緩和に関して、または毒
性もしくは治療に対する認容性における変動に関して）を提供するか否かを決定
することによって、疾患もしくは病態を治療するために有効な治療を決定する方
法を提供する。そのような異なる作用の存在は、遺伝子のレベルまたは活性を変
化させることが、疾患または病態にとって有効な治療の少なくとも一部を提供す
ることを示している。 好ましくは、治療を決定する方法は、例えば、上記のようなおよび／または下
記の詳細な説明に記載される臨床試験において実施される。
【００５４】 さらなる局面において、本発明は、表１〜６に記載の遺伝子から選択される対
立遺伝子の産物の活性レベルを変化させること、およびその変化が、１つのもう
一つの対立遺伝子の少なくとも１つのコピーを有する患者と比較して、遺伝子の
少なくとも１つの対立遺伝子の少なくとも１つのコピーを有する患者において異
なる作用（疾患もしくは病態の減少もしくは緩和に関して、または毒性もしくは
治療に対する認容性における変動に関して）を提供するか否かを決定することに
よって、疾患もしくは病態を治療するために有効な治療を決定する方法を提供す
る。そのような異なる作用の存在は、遺伝子のレベルまたは活性を変化させるこ
とが、疾患または病態にとって有効な治療の少なくとも一部を提供することを示
している。 好ましくは、治療を決定する方法は、例えば、上記のようなおよび／または下
記の詳細な説明に記載される臨床試験において実施される。
【００５５】 さらにもう一つの局面において、本発明は、臨床試験または試験を実施する方
法を提供し、この中には表１〜６、12〜17、および18〜23に明記した１つまたは
それ以上の遺伝子からの分散、複数の分散、またはハプロタイプを用いて臨床試
験または試験において患者を選択または層化することを含む。好ましくは、表１
〜６、12〜17、および18〜23の遺伝子または複数の遺伝子における特定の分散、
複数の分散、またはハプロタイプを有する患者のサブセットにおける治療の異な
る有効性、認容性、または安全性は、臨床試験を実施して、有効性、認容性、ま
たは安全性と、１つまたはそれ以上の遺伝子における分散またはハプロタイプの
いずれかの有無とのあいだに関係が存在するか否かを評価するために統計的検定
を用いることによって決定される。臨床試験または試験の結果は、患者のサブセ
ットにおける治療のより高いまたはより低い有効性、認容性、または安全性が１
つまたはそれ以上の遺伝子における分散、複数の分散、またはハプロタイプのい
ずれかに関連しているか否かを示す。好ましい態様において、臨床試験または試
験はフェーズI、II、IIIまたはIV臨床試験または試験である。好ましい態様には
、下記の詳細な説明に記載するように層化および／または統計分析が含まれる。
【００５６】 好ましい態様において、健常被験者または患者を、表１〜６、12〜17、および
18〜23からの分散、複数の分散、またはハプロタイプを用いて登録基準として遺
伝子型を用いることを含む、異なる遺伝子型定義群における遺伝子型によってプ
ロスペクティブに層化して、その後、生物または臨床反応変数を異なる遺伝子型
定義群のあいだで比較する。好ましい態様において、臨床試験または試験におけ
る健常被験者または患者は、異なる生物または臨床定義群における生物または臨
床反応変数によって層化し、その後、表１〜６、12〜17、および18〜23の分散、
複数の分散、またはハプロタイプの頻度を、異なる生物的または臨床的定義群に
おいて測定する。 好ましい態様において、例えば上記の２つの分析の態様において、臨床試験ま
たは試験における健常被験者または患者は、性別、年齢、人種、民族、または出
身地からなる群より選択される少なくとも１つの人口統計学的特徴によって層化
される。 一般的に、方法は治療方法を受ける群または対照群に患者を割り付けすること
を含む。
【００５７】 さらにもう一つの局面において、本発明は、表１〜６、12〜17、および18〜23
において提供された遺伝子におけるさらなる分散を発見するための実験的方法を
提供する。実験的方法の多くはまた、分散を同定するために有用に用いることが
できる。このように、本発明は、cDNA（実施例１）を生成して、一本鎖構造多形
（SSCP）法（実施例２）、T4エンドヌクレアーゼVII法、（実施例３）、またはD
NAシークエンシング（実施例４）、または下記に指摘する他の方法を用いて、表
１〜６、12〜17、および18〜23において提供される遺伝子におけるさらなる分散
を検出する方法を提供する。これらの方法を同定された遺伝子に応用すると、薬
剤における個体間変動または他の治療反応に影響を及ぼしうるさらなる分散の同
定が提供される。当業者は、実験的分散検出のための多くの方法が記述されてい
ること（実施例２、３、４の例としての方法の他に）、そして利用できることを
理解するであろう。これらのさらなる方法は、ミスマッチの化学的切断（例えば
、エリス（Ellis T.P.）ら、「ミスマッチの化学的切断：確立された方法の新た
な吟味（Chemical cleavage of mismatch：a new look at an established meth
od）」、Human Mutation 11(5)：345〜53、1998）、変性勾配ゲル電気泳動（例
えば、バンオルソウ（Van Orsouw, N.J.）ら、「2-D DGGEに基づく遺伝子変異ス
キャン試験のデザインと応用（Design and application of 2-D DGGE-based gen
e mutational scanning tests）」、Genet. Anal. 14(5〜6)：205〜13、1999）
およびヘテロ鎖分析（例えば、ガングリー（Ganguly A.）ら、「二本鎖PCR産物
およびDNA断片における１塩基の差を迅速に検出するためのコンフォメーション
感受性ゲル電気泳動：DNAヘテロ鎖における溶媒誘導ベンドの証拠（Conformatio
n- sensitive gel elctrophoresis for rapid detection of single-base diffe
rences in double-stranded PCR products and DNA fragments：evidence for s
olvent-induced bends in DNA heteroduplexes）」、Proc. Natl. Acad. Sci. U
SA 90(21)：10325〜9、1993）が含まれる。スタントン（Stanton）らの米国特許
出願番号第09/300,747号の表３は、記載の分散検出方法、または既知もしくは開
発された他の方法を用いて、表１〜６、12〜17、および18〜23 における同定さ
れた遺伝子を調べることによって、当業者によって検出することができるさらな
る可能性がある分散についての説明を提供する。 本発明は、疾患、障害、機能障害、もしくは病態のリスクを有する患者（例え
ば、明白な疾患の発病を阻止または遅らせるために）、または上記の疾患、もし
くは上記の疾患に関連した疾患であると既に診断された患者を治療する方法を提
供する。方法は、そのような患者を同定する段階、同定された遺伝子または複数
の遺伝子に関する患者の遺伝子型またはハプロタイプを決定する段階を含む。患
者の同定は、例えば、従来の臨床測定基準を用いた臨床評価および／または１つ
またはそれ以上の遺伝子、好ましくは表１〜６の遺伝子もしくは複数の遺伝子に
おける遺伝子分散または複数の分散の評価に基づくことができる。本発明は、有
効性および／または治療の安全性の予測を含む治療プロトコールを決定するため
に患者の遺伝子型状態を用いる方法を提供する。
【００５８】 もう一つの局面において、本発明は、a）そのようなリスクを有する患者を同
定すること、b）患者の遺伝子型対立遺伝子状態を決定すること、およびc）段階
b）で得られたデータを、遺伝子型対立遺伝子状態の決定と対照集団における対
立遺伝子頻度との比較を含む治療プロトコールに変換することによって、薬剤誘
発疾患、障害、または機能障害のリスクを有する患者を治療する方法を提供する
。この比較によって、例えば、集団の対立遺伝子頻度と、反応、疾患の発生およ
び／または重症度との相関に基づいて、薬剤誘発疾患、障害、または機能障害を
有する患者のリスクの統計的計算が可能となる。好ましい態様において、方法は
、同定された対立遺伝子に関してヘテロ接合またはホモ接合である患者が薬剤誘
発疾患、障害または機能障害の徴候および／または症状を示すことを予測し、こ
れらの治療に対して都合よく反応するために、上記の対立遺伝子について野生型
のホモ接合である患者を予測する治療プロトコールを提供する。
【００５９】 もう一つの関連する局面において、本発明は、疾患または関連する病理もしく
は精神病態の治療のために治療に関する臨床試験に参加する患者を同定する方法
を提供する。
【００６０】 本発明において記載された疾患の治療に関する臨床試験に参加する被験者を同
定する方法は、本明細書において同定された疾患を有する（またはそのリスクを
有する）患者の遺伝子型またはハプロタイプを決定する段階を含む。好ましくは
、遺伝子型は表１〜６の遺伝子における分散に関する。適格な遺伝子型を有する
患者を、好ましくは盲検無作為化法によって治療またはプラセボ群に割り付けす
る。好ましい態様において、選択された患者は、表１〜６において同定された遺
伝子または複数の遺伝子の野生型特異的対立遺伝子のコピーを少なくとも全く有
しない、１つのコピーまたは２つのコピーを有する。または、臨床試験に関して
選択された患者は一組の対立遺伝子に属する対立遺伝子のゼロ、１つまたは２つ
のコピーを有してもよく、一組の対立遺伝子は、関連する対立遺伝子の群を含む
。一組の対立遺伝子を厳密に定義するための１つの方法は、ハプロタイプの分析
に系統発生的方法を適用することによる。（例えば、テンプルトン、クランダー
ル＆シング（Templeton A.R.、Crandall K.A.、およびC.F. Sing）、「制限エン
ドヌクレアーゼマッピングおよびDNAシークエンシングデータから推論されるハ
プロタイプとの表現型関連の分岐論分析III。分岐図推定（A cladistic analysi
s of phenotypic associations with haplotypes inferred from restriction e
ndonuclease mapping and DNA sequence data. III. Cladogram estimation）」
、Genetics 1992、10月号、132(2)：619〜33を参照のこと）。対立遺伝子を分類
するために用いた特定のツールにかかわらず、次に、臨床試験は、治療に対する
反応における統計学的に有意な差は、遺伝子または複数の遺伝子でのゼロ、１つ
または２つの対立遺伝子（または対立遺伝子群）の存在によってそれぞれ定義さ
れた患者の２つの群のあいだで証明することができるという仮説を調べるであろ
う。上記の反応は、所望のまたは所望でない反応であってもよい。好ましい態様
において、治療プロトコールは、２つまたはそれ以上の遺伝子型定義群における
プラセボ対治療反応速度の比較を含む。例えば、対立遺伝子のコピーを有しない
群は、２つのコピーを有する群と比較してもよく、またはコピーを有しない群を
１つまたはそれ以上のコピーを有する群からなる群と比較してもよい。このよう
にして、治療反応形質の伝播に関して異なる遺伝子モデル（優性、共優性、劣性
）を調べることができる。または、統計的方法は、分割表のような特異的遺伝子
モデルを肯定的に仮定しない統計的方法を用いて、治療反応に及ぼす対立遺伝子
の作用を測定することができる。
【００６１】 もう一つの好ましい態様において、臨床試験において患者は、治療反応に従っ
て群分けすることができ（試験の最後に）、統計的方法を用いて、２つの群にお
ける対立遺伝子（または遺伝子型もしくはハプロタイプ）頻度を比較することが
できる。例えば、反応者を非反応者と比較することができ、または有害事象を有
する患者をそのような作用を経験しない患者と比較することができる。または、
反応データは、連続変数として処理することができ、遺伝子型の反応予測能を測
定することができる。好ましい態様において、極端な表現型を示す患者を、他の
全ての患者または両極の極端な表現型を示す患者の群と比較する。例えば、治療
反応の連続または半連続測定が存在すれば（例えば、アルツハイマー疾患評価尺
度、ミニ精神状態検査またはハミルトン抑うつ採点尺度）、最も都合のよい反応
を示した患者の10％を、最も悪い反応を示した患者の10％と比較することができ
、または平均スコアより上の１標準偏差の患者を残りの患者と、または平均スコ
アより下の１標準偏差の患者と比較することができる。反応を定義する閾値を選
択する一つの有用な方法は、プラセボ群における反応の分布を調べることである
。プラセボ反応の範囲の上限を「アウトライアー反応」に関するより低い閾値と
して用いれば、アウトライアー反応群はほとんどプラセボ反応者を含まないはず
である。これは、プラセボ反応者を「真の」反応群に含めると、反応者と非反応
者のあいだの遺伝的差を検出する統計方法の検出力が減少するため、有用な閾値
である。
【００６２】 関連する局面において、本発明は、疾患または疾患の感受性を有する患者を診
断すること、治療反応に相関させた遺伝子または複数の遺伝子での患者の遺伝子
型を決定すること、その後疾患および遺伝子型（または複数の遺伝子型もしくは
ハプロタイプ）に基づいて最適な治療を選択することを必要とする疾患管理プロ
トコールを開発する方法を提供する。疾患管理プロトコールは、医師、他の看護
者または薬剤師に対する教育プログラムにおいて有用となる可能性がある；薬剤
ラベルの一部となる可能性がある；販売キャンペーンにおいて有用となる可能性
がある。 関連する局面において、本発明は、上記の局面の方法を用いて、薬剤誘発疾患
病態、または機能障害のリスクがある、またはそれらの診断を受けた患者を治療
して、患者の遺伝子対立遺伝子負荷状態を決定する段階を含む段階c）を実施す
る方法を提供する。この方法はさらに、段階b）およびc）において得られたデー
タを、これらの段階の対立遺伝子状態決定と対照集団の対立遺伝子頻度との比較
を含む治療プロトコールに変換する段階をさらに含む。これは、薬剤誘発疾患、
障害または機能障害を有する患者のリスクの統計的計算を与える。好ましい態様
において、方法は薬剤誘発疾患、障害または機能障害を同定するために有用であ
る。さらに、関連する態様において、本発明は、患者が、同定された遺伝子また
は複数の遺伝子において遺伝子型または対立遺伝子の差を有すると決定された場
合、薬剤誘発毒性、障害、機能障害の徴候および症状を示すことによって、患者
の薬剤誘発疾患、障害、または機能障害反応のリスクが高いと予測する治療プロ
トコールを提供する。 本発明はまた、薬剤誘発疾患、障害、または機能障害の同定のための候補治療
の安全性を改善する方法を提供する。方法は、表１〜６、12〜17、および18〜23
に記載した遺伝子の１つまたは１つ以上において異なる対立遺伝子を有する患者
における候補となる治療的介入の相対的安全性を比較する段階を含む。好ましく
は、薬剤の投与は、有効性の増加に関連した対立遺伝子型を有する患者に選択的
に提供される。好ましい態様において、用いられる同定された遺伝子または複数
の遺伝子の対立遺伝子は野生型であり、変化した生物活性に関連した遺伝子であ
る。 上記の局面に関して、記載した疾患、障害または病態およびその治療のいずれ
にも関連して、実際に如何なる疾患または障害も、上記の治療の吸収、分布、代
謝、または排泄に関与する遺伝子および遺伝子経路の薬物遺伝子情報ならびに決
定を利用することができる。このように、そのような遺伝子または複数の遺伝子
における少なくとも分散またはハプロタイプの有無は、遺伝子または遺伝子経路
が上記の治療、例えば薬物治療の吸収、分布、代謝、または排泄に関係している
場合、所定の疾患、障害、または病態の治療の有効性を示すことができる。
【００６３】 本明細書において用いられるように、「薬剤誘発疾患に関連した治療」という
用語は、その結果、病理生理学的機能障害、または不全もしくは機能障害の徴候
および症状、または障害の病理生理学所見に関連した徴候および症状が起こる如
何なる治療も意味する。適した治療は、親の候補となる治療的介入の分子構造ま
たは機能に影響を及ぼし、それによって記述の臓器系の機能障害の如何なるもの
も薬剤誘発疾患または障害の進行に影響を及ぼすと同定された経路を変化させる
薬剤、薬物、または治療となりうる。 「薬剤誘発疾患」または「薬剤誘発症候群」という用語は、薬剤、物質、また
は候補治療的介入による内科治療に関連する可能性がある如何なる生理的病態も
意味する。 「薬剤誘発機能障害」という用語は、その症状が薬剤誘発疾患に類似している
、薬剤、物質、または候補治療的介入による内科治療に相関する可能性がある生
理的障害または症候群を意味する。特に、a）恒常性機能障害；b）皮膚障害；c
）心血管機能障害；d）腎機能障害；e）肺機能障害；f）肝機能障害；g）全身反
応；およびh）中枢神経系機能障害が含まれる。 「薬剤関連障害」という用語は、薬剤、物質または候補治療的介入による内科
治療に相関する可能性がある生理的機能障害を意味する。薬剤関連障害には、疾
患、障害、または機能障害が含まれる可能性がある。
【００６４】 本明細書において用いられるように、「炎症もしくは免疫疾患に関連した治療
」とは、炎症もしくは免疫病態もしくは機能障害の機能障害もしくは徴候および
症状が起こる如何なる治療、または臨床的に診断された炎症もしくは免疫障害も
しくは症候群の病理生理学的発現に関連した治療を意味する。適した治療は、親
の候補となる治療的介入の分子構造または機能に影響を及ぼし、それによって記
述の臓器系の機能障害の如何なるものも炎症または免疫機能障害の炎症または免
疫疾患進行に影響を及ぼすと同定された代謝経路を増強または阻害する可能性が
ある薬剤、または薬物となりうる。 「炎症または免疫学的機能障害」という用語は、症状が炎症または免疫疾患に
類似している疾患または症候群を意味する。特に、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺
疾患、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、移植に関連した免疫抑制、炎症に関連した
疼痛、乾癬、アテローム性動脈硬化症、および肝炎が含まれる。 「経路」または「遺伝子経路」という用語は、薬剤、物質、または候補となる
治療的介入の薬動力学または薬物動態メカニズムに関与する生物学的に関連する
遺伝子の群を意味する。これらのメカニズムにはさらに、薬剤または候補となる
治療的介入のいかなる生理学的作用も含まれる可能性がある。 「疾患管理プロトコール」または「治療プロトコール」という用語は、患者の
診断および遺伝子型を含む、研究所、臨床および遺伝子データを用いて患者の治
療計画を工夫するための手段である。プロトコールは、治療の選択肢を明快にし
て、異なる治療によって得られる可能性がある予後に関する情報を提供する。治
療プロトコールは、患者が治療的介入に対して正または負に反応する可能性の推
定を提供するかも知れない。治療プロトコールはまた、薬剤の最適な用量および
投与に関する指針、ならびに回復またはリハビリテーションの可能性がある時期
を提供する可能性がある。「疾患管理プロトコール」または「治療プロトコール
」はまた、研究所、臨床および遺伝的変数に基づいて将来の疾患リスクを予測す
るために無症候性および健康な被験者に関して処方される可能性がある。このよ
うな状況において、プロトコールは化合物の使用、食事もしくは行動の変化、ま
たはその他の手段を含む、最適な予防的（preventive）または予防的（prophyla
ctic）介入を明記する。治療プロトコールは、コンピュータープログラムの使用
を含んでもよい。
【００６５】 もう一つの局面において、本発明は、表１〜６、12〜17、18〜23に記載の遺伝
子もしくは複数の遺伝子、または表７〜11もしくは本発明に記載の疾患もしくは
病態に関連する遺伝子に対応する、少なくとも１つのプローブまたは少なくとも
１つのプライマー（またはその他の増幅オリゴヌクレオチド）、またはその両者
（例えば、上記のような）を含むキットを提供する。キットは好ましくは、特定
の分散もしくは複数の分散の有無の同定に適するように適合され、形成され、こ
れは、遺伝子の一部に対応する核酸配列を含みうるまたはそれらからなりうる。
複数の分散はハプロタイプまたは複数のハプロタイプを含んでもよい。キットは
また、そのようなプローブおよび／またはプライマーのいずれかまたは双方の複
数を含んでもよい、例えば、２、３、４、５、６個またはそれ以上のそのような
プローブおよび／またはプライマーを含んでもよい。好ましくは、複数のプロー
ブおよび／またはプライマーは、遺伝子または複数の遺伝子、例えば２、３、４
、５個またはそれ以上の遺伝子における異なる複数の配列分散の検出を提供する
ように、または遺伝子もしくは複数の遺伝子における少なくとも１つの分散部位
を含む核酸配列を増幅および／またはシークエンシングするように適合される。
好ましくは、検出される１つまたはそれ以上の分散もしくは複数の分散は、治療
反応または認容性における変動に相関し、好ましくは治療に対する有効な反応を
示す。好ましい態様において、キットは、少なくとも１つの治療の有効性を示す
複数の分散（１つまたはそれ以上の遺伝子であってもよい）の検出、好ましくは
特定の疾患もしくは病態にとって複数の異なる治療の検出にとって適合される、
または有用となる成分（例えば、プローブおよび／またはプライマー）を含む。
同様に、複数の疾患に対する治療または複数の治療の有効性を示す複数の分散の
検出を可能にするために適合されるまたは有用となる化合物を含むキットを提供
することが望ましいかも知れない。キットはまた、選択的に他の成分、好ましく
は特定の分散または複数の分散の存在を同定するように適合された他の成分を含
んでもよい。そのようなさらなる成分は、例えば、緩衝液または複数の緩衝液、
例えば液体型もしくは乾燥型であってもよい増幅緩衝液とハイブリダイゼーショ
ン緩衝液、DNAポリメラーゼ、例えば、PCRを実施するために適したポリメラーゼ
（例えば、熱安定DNAポリメラーゼ）、およびデオキシヌクレオチド三燐酸（dNT
Ps）を独立して含みうる。好ましくは、プローブは、検出可能な標識、例えば、
蛍光標識、酵素標識、光散乱標識またはその他の標識を含む。好ましくは、キッ
トは、固相基質上に核酸またはポリペプチドアレイを含む。アレイは、例えば、
異なる複数の抗体、および／または異なる複数の核酸配列を含んでもよい。アレ
イ上の部位は、１つまたはそれ以上の異なる遺伝子における異なる分散に対応す
る核酸配列または遺伝子産物を捕獲および／または検出することができる。好ま
しくはアレイは、１つまたはそれ以上の疾患の１つまたはそれ以上の治療の有効
性に相関する１つまたはそれ以上の遺伝子における複数の分散の分散検出を提供
するように配列され、これは好ましくは本明細書に記載の分散である。
【００６６】 キットはまた、選択的に使用説明書を含んでもよく、これは疾患または複数の
疾患の特定の治療または複数の治療に相関する分散のリストおよび／または特定
の分散または複数の分散が治療の有効性および／または安全性に相関する疾患の
説明またはリストを含みうる。 好ましくは、キットは、本明細書に記載の分散の検出、および／または治療、
例えば、本明細書において指摘された薬剤の投与を示す分散の検出を可能にする
ように選択される。 本発明のキットのさらなる形状は当業者に明らかであろう。
【００６７】 本発明はまた、本明細書において同定された１つまたはそれ以上の遺伝子にお
ける１つまたはそれ以上の分散に関して１人またはそれ以上の個体の遺伝子型（
複数）を決定するためにそのようなキットを利用することを含む。そのような使
用は、治療または複数の治療の有効性を示す遺伝子または複数の遺伝子の１つま
たはそれ以上の変種型の有無を示す結果または報告書を提供することを含みうる
。
【００６８】 もう一つの局面において、本発明は、代理治療反応における被験者間変動に対
する遺伝子成分が存在するか否かを決定する方法を提供する。方法は、血縁があ
る（好ましくは健常）被験者の群、および無関係（好ましくは健常）被験者の群
に治療を投与する段階、被験者における代理の薬動力学または薬物動態的薬物反
応変数を測定する段階、血縁がある被験者の群における反応の変化を測定する統
計的試験を実施する段階、および無関係な被験者の群において個別に、差に関す
る既定の統計学的測定を用いて、群の反応が異なるか否かを決定するために群の
あいだでの反応の変化の程度もしくはパターンまたはその両者を比較する段階を
含む。群における反応の差が存在すれば、代理治療反応における被験者間変動に
対する遺伝子成分が存在することを示している。 好ましい態様において、血縁がある群および無関係群の規模は、統計力の既定
の程度を得るために設定される。
【００６９】 もう一つの局面において、本発明は、化合物のフェーズI臨床試験に参加する
無関係な被験者の組の遺伝子型を決定することによって、被験者（好ましくは健
常被験者）における代理薬物反応表現型に対する２つまたはそれ以上の分散の組
みあわせた関与を評価する方法を提供する。遺伝子型決定は、２つまたはそれ以
上の分散（ハプロタイプとなりうる）に関して行い、それによって、２つまたは
それ以上の特異的遺伝子型が２つまたはそれ以上の遺伝子型定義群を定義する、
特定の遺伝子型を有する被験者を同定する。薬剤を、２つまたはそれ以上の特定
の遺伝子型を有する被験者に投与し、代理薬動力学または薬物動態的薬物反応変
数を被験者において測定する。統計検定または複数の検定を実施して、群におけ
る反応を個別に測定し、この場合統計検定は、各群による反応の変動の測定を提
供する。反応における変動の程度もしくはパターンまたはその両者を、差に関す
る既定の統計的測定値を用いて、群が異なるか否かを決定するために群のあいだ
で比較する。 好ましい態様において、特定の遺伝子型は、２つの分散に関してホモ接合遺伝
子型である。好ましい態様において、比較は、３つまたはそれ以上の分散、例え
ば、３、４、５、６またはさらにそれ以上の分散が異なる被験者の群において行
う。
【００７０】 もう一つの局面において、本発明は、薬剤反応における遺伝子変動の関与を評
価するために、被験者の遺伝子型を決定する目的で、患者（例えば、健常および
／または患者被験者）を薬剤の臨床試験または試験単位（好ましくは薬剤のフェ
ーズI臨床試験または試験単位）に登録すること、被験者における１つまたはそ
れ以上の分散の状態を決定するために被験者の遺伝子型を決定すること、化合物
を被験者に投与して代理薬剤反応変数を測定すること、上記の化合物に対する反
応の個体間変動に対する遺伝子成分が存在するか否かを決定するために被験者の
２つまたはそれ以上の遺伝子型定義群のあいだで反応を比較すること、および契
約社に薬剤のフェーズI臨床試験の結果を報告することによって、顧客（好まし
くは製薬会社およびバイオテクノロジー企業）に対する契約研究サービスを提供
する方法を提供する。明らかに、結果、例えば反応データおよび／または反応の
統計分析、または反応の変動を仲介する。 好ましい態様において、被験者の少なくとも何人かは、彼らが互いに血縁があ
ることを開示し、および遺伝子分析は親戚関係がある個体の群の比較を含む。血
縁がある人の十分数が参加するよう奨励するために、臨床試験に参加する患者に
関連する被験者数に基づいて、または血縁がある被験者の少なくとも最小数、例
えば少なくとも３、５、10、20人またはそれ以上が参加するか否かに基づいて、
血縁がある人の１人またはそれ以上に対して報酬を支払うまたは提供すると有利
となりうる。
【００７１】 関連する局面において、本発明は、臨床試験に参加する被験者を勧誘して、各
被験者の組から臨床試験に参加する同意書を得て、参加する血縁がある被験者数
に基づいてまたは血縁がある被験者の少なくとも最小の明記された数の参加に基
づく、例えば先行局面において明記された最小レベルの参加に基づくレベルで、
血縁がある被験者の参加に関して血縁がある被験者の１人またはそれ以上に対し
て報酬を支払うことによって、臨床試験に参加するさらなる血縁のある被験者を
得ることによって、薬剤反応に及ぼす遺伝子変異の影響に関する試験の臨床試験
集団を募集する方法を提供する。
【００７２】 本明細書に記載の全ての局面において、遺伝子（または複数の遺伝子）は、本
明細書において（例えば、実施例、または表１〜６、12〜17、もしくは18〜23を
含む詳細な説明に、または本明細書、例えば表に記載した経路において）同定さ
れた遺伝子となりうる。
【００７３】 「経路」または「遺伝子経路」という用語は、薬剤、物質または候補治療的介
入の薬動力学または薬物動態メカニズムに関与する生物学的に関連した遺伝子の
群を意味する。これらのメカニズムは、さらに、薬剤、または候補となる治療的
介入の如何なる生理的作用も含んでもよい。これに含まれるのは、1つの反応ま
たは一連の反応を行う際にかかわる一連の関連した生化学的過程（ならびに対応
する遺伝子および遺伝子産物）に言及するために通常の意味で用いられる「生化
学的経路」である。一般に細胞において、経路は細胞において意味のある過程を
行う。 本明細書で用いる「薬理活性」とは、薬物、化合物、作用物質（agent）また
は治療的介入候補（candidate therapeutic intervention）を投与した際の生化
学的または生理的な効果、およびその効果の作用機序のことを意味する。 続いて、それらの標的蛋白質または高分子成分に対する、薬物、化合物、作用
物質もしくは治療的介入候補の相互作用、またはそれらの作用機序により、薬理
活性を決定する。「作動薬」または「模倣薬」または「活性化物質」とは、生理
的成分を活性化する、もしくは内因性調節化合物の作用を模倣する薬物、作用物
質または化合物のことを意味する。「拮抗薬」、「遮断薬」または「阻害物質」
とは、生理的成分と結合するが、内因性調節化合物を模倣しない、もしくは生理
的成分での内因性調節化合物の作用に干渉する薬物、作用物質または化合物のこ
とを意味する。これらの阻害性化合物には固有の調節活性はないが、作動薬の作
用を妨げる。「部分的作動薬」または「部分的拮抗薬」とはそれぞれ、限定的ま
たは部分的な活性を有する作動薬または拮抗薬を意味する。「陰性作動薬」また
は「逆拮抗薬」とは、生理的標的蛋白質または高分子成分と相互作用することが
でき、成分の作動薬依存的高次構造変化が起こらず作動薬を介した生理的作用機
序が妨げられるように蛋白質を安定化する薬物、化合物または作用物質のことを
意味する。「修飾因子」または「因子」とは、標的蛋白質または高分子成分と相
互作用して作動薬の生理的効果を修飾する薬物、作用物質または化合物のことを
意味する。 本明細書で用いる「化学的クラス」という用語は、共通した化学骨格を有する
が骨格と結合した置換基の点では異なる一群の化合物のことを指す。化学的クラ
スの例には、例えば、フェノチアジン、ピペリジン、ベンゾジアゼピンおよびア
ミノ配糖体が含まれる。フェノチアジン類のメンバーには例えば、塩酸クロルプ
ロマジン、メソリダジンベシレート、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェ
ナジン、塩酸トリフルオペラジンなどの化合物が含まれ、これらはすべて共通の
フェノチアジン骨格を有する。ピペリジン類の例には例えば、メペリジン、ジフ
ェノキシレートおよびロペラミドなどの化合物のほか、フェンタニル、スフェン
タニルおよびアルフェンタニルなどのフェニルピペリジンが含まれ、これらはす
べて共通のピペリジン骨格を有する。化学的クラスおよびそれらのメンバーは医
薬品化学の当業者により認識されている。
【００７４】 本明細書で用いる「代理マーカー」という用語は、生物学的に決定的な、また
は臨床的に最も意味のあるパラメーターの代わりに測定される生物学的または臨
床的なパラメーターのことを指す。決定的なマーカーと比べて代理マーカーは一
般により簡便またはより安価であり、より早期の情報を提供する、または決定的
なマーカーでは直接得られない薬理的もしくは生理的な情報を提供する。代理的
な生物学的パラメーターの例：（i）アルツハイマー病の患者における使用を目
的として、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬を投与された対象における赤血球
膜アセチルコリンエステラーゼのレベルを検査すること（脳アセチルコリンエス
テラーゼの阻害が決定的な生物学的パラメーターと考えられる場合）、（ii）後
天性免疫不全症候群（AIDS）への治療に対する反応に関する代理マーカーとして
CD4陽性リンパ球のレベルを測定すること。代理的な臨床的パラメーターの例：
（i）認知機能に対して測定可能な効果があるかどうかを判定するために、アル
ツハイマー病用化合物候補による治療を短期間受けた正常対象に対して精神測定
検査を行うこと。決定的な臨床検査には、アルツハイマー病患者を対象とする臨
床試験で認知機能を測定することが含まれると考えられる。（ii）心筋梗塞に対
する代理マーカーとして血圧を測定すること。代理的なマーカーまたはパラメー
ターの測定は臨床研究または臨床試験におけるエンドポイント、すなわち「代理
エンドポイント」になりうると思われる。 本明細書で用いる「血縁の（related））」という用語は、ヒト対象に関して
用いる場合には、対象が共通の血縁を有すること、すなわち対象に共通した既知
の祖先があることを示す。好ましい血縁対象の例には、兄弟姉妹（兄弟および姉
妹）、親、祖父母、子、孫、叔母、叔父、従兄弟、又従兄弟および又従兄弟の子
（third cousin）が含まれる。又従兄弟の子よりも血縁が薄い対象は、遠縁の対
象の間に位置する一部の血縁者も含める場合を除き、共通の祖先があっても、本
発明の方法のための「血縁」対象として用いる十分な血縁性を持たない。このた
め、血縁者の群に関して、各対象は、その群の少なくとも1人の他の対象、好ま
しくはその群のすべての他の対象と3（もしくはそれ未満の）世代以内に共通の
祖先を有する、または多数の既知の共通の祖先のために少なくともその程度の親
等を有する。より好ましくは、対象は、2（もしくはそれ未満の）世代以内に共
通の祖先を有する、または別の形で同等な程度の親等を有する。反対に、本明細
書で用いる「血縁でない（unrelated）」という用語は、ヒト対象に関して用い
る場合、3（もしくはそれ未満の）世代以内に共通の祖先がない、または別の形
でのその程度の既知の血縁性がない対象のことを指す。 本明細書で用いる「家系（pedigree）」という用語は、通常は親およびそれら
の子などの少なくとも2つの世代を含むが、しばしば3世代を含む（すなわち、祖
父母または孫も含む）、血縁者の群のことを指す。家系のすべての対象の間の関
係は既知であり、系統図に表現することができる。
【００７５】 本明細書で用いる「ハイブリダイゼーション」という用語には、DNA断片また
はポリヌクレオチドに関して用いる場合、天然ポリヌクレオチド、非天然ポリヌ
クレオチドまたはその両方の組み合わせを含む方法が含まれる。天然ポリヌクレ
オチドは、4種類の天然デオキシヌクレオチド（デオキシアデノシン三リン酸［d
A］、デオキシシトシン三リン酸［dC］、デオキシグアニン三リン酸［dG］また
はデオキシチミジン三リン酸［dT］、通常は単にチミジン三リン酸［T］と呼ば
れる）の重合体、または4種類の天然リボヌクレオチド（アデノシン三リン酸［A
］、シトシン三リン酸［C］、グアニン三リン酸［G］またはウリジン三リン酸［
U］）の重合体である。非天然ポリヌクレオチドは、その一部またはすべてが天
然ヌクレオチドでないヌクレオチドから構成される；すなわち、それらは1つま
たは複数の修飾を有する。ペプチド核酸［PNA］などの核酸と関連した分子も非
天然ポリヌクレオチドに含まれる。非天然ポリヌクレオチドは、非天然ヌクレオ
チドの重合体、天然および非天然ヌクレオチドの重合体（少なくとも1つの非天
然ヌクレオチドがあるもの）または他の形で修飾されたポリヌクレオチドであり
うる。非天然ポリヌクレオチドは、そのハイブリダイゼーション特性が天然ポリ
ヌクレオチドのものとは異なることから有用と思われる。本明細書で用いる「相
補性」という用語は、DNA断片に関して用いる場合、AはTまたはUと対合し、GはC
と対合するという、ワトソン（Watson）およびクリック（Crick）によって確立
された塩基対合則のことを指す。相補的なDNA断片は、逆平行方向に配列した際
にすべての位置または1つを除くすべての位置でワトソン-クリック塩基対合則に
従う配列を有する。本明細書で用いる相補的DNA断片は、天然ポリヌクレオチド
、非天然ポリヌクレオチド、または天然および非天然ポリヌクレオチドの混合物
のいずれでもよい。 本明細書で用いる「増幅する」とは、DNAに関して用いる場合、開始時のDNA断
片のコピー数を増やすための一連の方法のことを指す。DNAの増幅はしばしば、
遺伝子型判定またはハプロタイプ判定を含む、DNA配列の決定を簡略化するため
に行われる。増幅法には、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）、リガーゼ連鎖反応（L
CR）およびQβレプリカーゼを用いる方法のほか、自律的（self-sustained）配
列増幅（3SR、T.R. Gingerasらによって開発）として知られる等温増幅手順、鎖
置換増幅（SDA、G.T. Walkerらによって開発）およびローリングサイクル増幅法
（P. LizardiおよびD. Wardによって開発）などの転写に基づく増幅システムが
含まれる。 本明細書で用いる「クライアントに対する受託研究サービス」とは、クライア
ント実体が、本明細書に記載の方法を用いて一部またはすべてが行われる作業に
対して支払う事業制度のことを指す。クライアント実体には、主な事業が製薬、
バイオテクノロジー、診断薬、医療機器または治験受託機関（CRO）部門にある
営利組織もしくは非営利組織、またはそのような部門の任意の組み合わせが含ま
れうる。このようなクライアントに提供されるサービスには、本明細書に記載の
方法のうち任意のもの、特に臨床試験サービス、とりわけ薬理遺伝学第I相単位
に関する「詳細な説明」の項に記載されるサービスが含まれると思われる。この
ようなサービスは、ヒトにおける1つまたは複数の遺伝子に由来するハプロタイ
プの1つまたは複数の変異の代理マーカーの差異への寄与を最も早期に評価する
ことを可能にすることを意図している。代理マーカーは一般に、上記の生物学的
または臨床的反応に関する情報が提供されるように選択される。
【００７６】 本明細書で用いる、2つまたはそれ以上の群の間の「反応の差異の大きさまた
はパターンを比較すること」とは、2つの異なる分布間の差を計測するための1つ
または複数の統計学的手順の使用のことを指す。例えば、薬物に対する反応に影
響を及ぼす可能性が高いと考えられている遺伝子における異なる変異またはハプ
ロタイプに対するホモ接合型である、遺伝子型によって規定される2つの群AAお
よびaaを想定されたい。各群の被験者は薬剤の投与を受け、各被験者における治
療反応（例えば、代理的な治療反応）が計測される。続いて、AA群における反応
の分布およびaa群における反応の分布という2つの分布を導くことができる。こ
れらの分布は数多くのやり方で比較することができ、当業者に知られた方法を用
いて、差の有意性はその有意性として認定される（しばしばp値として表現され
る）。例えば、2つの分布の平均、中央値もしくは最頻値を比較することができ
、または2つの分布の分散もしくは標準偏差を比較することもできる。または、
分布形態が不明な場合には、分布が異なるか否か、および差が指定された水準（
例えばp＜0.05の水準、これは確率的にみて、分布が異なると計測されるのが20
回の同様の実験で1回未満である程度であることを意味する）で有意であるか否
かを検定するために、ノンパラメトリック統計学的検定を用いることができる。
記載される比較の種類は量的遺伝学における遺伝率の解析と同様であり、血縁対
象からのデータを比較することによって遺伝率を計測するための量的遺伝学から
の標準的な方法を利用しうると考えられる。 有用な形で行うことができるもう1つの種類の比較は、対象の血縁群と非血縁
群との間のものである。すなわち、2つまたはそれ以上の分布の比較は、1つの分
布が血縁対象の集団から得られ、他方の分布が非血縁対象から得られ、いずれも
同じ治療を受けている場合には特に関心がもたれる（血縁対象は、それぞれがそ
の親族のみに対して比較される、血縁対象の小集団から構成されてもよい）。2
つのこのような群の間での薬物反応変数（例えば、代理マーカー）の分布の比較
により、薬物反応変数が遺伝的制御を受けるか否かに関する情報が得られると考
えられる。例えば、血縁対象の群における分布が（非血縁対象に比べて）狭い場
合には、計測変数が遺伝的制御を受けることを示す傾向があると思われる（すな
わち、血縁対象は、それらの遺伝的均一性のために非血縁者よりも類似性が高い
）。血縁者における分布の狭さの程度（非血縁者に比べて）は、遺伝的制御の程
度に比例すると考えられる。分布の狭さは例えば、分散または標準偏差を算出す
ることによって定量化しうる。別の場合には分布形態が不明なこともあり、ノン
パラメトリック検定が好ましいと思われる。ノンパラメトリック検定には、符号
検定、ずれ検定または順位相関係数（通常の相関係数のノンパラメトリックでの
対応物）などの、中央値を比較するための方法が含まれる。頻度の一連の観測値
を頻度の一連の期待値と比較するためのピアソンのχ二乗検定も有用なことがあ
る。 癌などの増殖性疾患の治療のための薬理遺伝学的情報の決定および利用に加え
て、およびそれと関連して、以下の特許および特許出願によって提供される情報
、ならびにそれによって特定される遺伝子も有用である：ハウスマン（Housman
）、癌治療薬の基盤としての、細胞生存性または細胞増殖に不可欠な蛋白質をコ
ードする遺伝子の選択的対立遺伝子の阻害物質（INHIBITORS OF ALTERNATIVE AL
LELES OF GENES ENCODING PROTEINS VITAL FOR CELL VIABILITY OR CELL 増殖 A
S A BASIS FOR 癌 THERAPEUTIC AGENTS）、米国特許第5,702,890合、1997年12月
30日発行、および対立遺伝子選択的薬剤の標的遺伝子（TARGET GENES FOR ALLEL
E-SPECIFIC DRUGS）と題するハウスマン（Housman）ら、PCT／US98／05419号。
それらに特定された必須遺伝子および条件的必須遺伝子は、それらの文書に記載
された方法および組成物のための標的として用いることができる。上に挙げた参
考文献によって提供される情報の利用の一例として、特定の標的遺伝子に影響を
及ぼすLOHは、その標的遺伝子における特定の1つまたは複数の変異の影響に関す
る情報をもたらす。これは、LOHの影響を受ける1つまたは複数の遺伝子の変異の
組み合わせの影響の評価にも拡張することができる。条件的必須遺伝子の利用に
ついては本明細書でさらに説明する。詳細な説明についてはそれぞれの特許およ
び特許出願を参照されたい。
【００７７】 本発明者らは、患者の癌細胞に対する治療の効果の判定において、癌細胞に特
徴的な染色体または染色体区域の消失（ヘテロ接合性の消失またはLOHとしばし
ば呼ばれる）が、遺伝子配列の変異と重要な相互作用を示すことも明らかにした
。LOHを伴う癌細胞は、正常細胞では2つのコピーが存在する遺伝子の1つのコピ
ーのみを有する可能性がある。任意の患者において2つの正常なコピー（各親か
らそれぞれ遺伝したもの）の活性が異なる場合には、癌細胞は2つのコピーの1つ
しか持たないために正常細胞とは機能的に異なると考えられる。例えば、制癌剤
を代謝する遺伝子の高活性型および低活性型に関してヘテロ接合型である患者を
想定されたい。その遺伝子を含む染色体にかかわるLOHによって癌細胞が遺伝子
を1つのコピーしか持たなくなれば、癌細胞における薬剤の代謝は正常細胞とは
異なると考えられる。LOHによって失われた遺伝子コピーが高活性型であれば、
（代謝が遅くなるために）癌細胞は正常細胞と比べて高レベルの薬剤にさらされ
ると考えられる。本発明では、LOHを特徴とする特定の染色体、および前記部位
でのさまざまな種類の新生物におけるLOHの頻度が提供される。これらのLOH部位
を上記の変異と組み合わせることは、治療に対する反応の予測において、変異の
みよりも有用であると思われる。LOHおよび変異を組み合わせた影響を判定する
ための方法は本明細書に記載される。 環境因子は（通常のインビボ条件および培養条件を含む）他の条件下では必須
ではないある種の遺伝子を必須にさせる場合があることが認識されている。例え
ば、中間代謝に関与するある種の遺伝子は、細胞または生物に高濃度の特定の栄
養素または化学的実体が提供されれば必須ではないが、その栄養素または化学的
実体が存在しないか低レベルで存在する場合にはその遺伝子産物は必須である。
もう1つの例において、細胞内の1つまたは複数の機能を阻害する薬剤の投与によ
り、薬剤の非存在下では必須でない機能が必須になる場合がある。もう1つの例
において、細胞に放射線照射などの激しい物理的外因を与えることにより、正常
条件下では必須でないある種の遺伝子が必須になる場合がある。このような遺伝
子は癌の治療に伴うある種の条件下では必須である。このような遺伝子が集団に
おいて複数の対立遺伝子形式として存在し、癌または非癌性の増殖性疾患におい
てヘテロ接合性の消失を生じることが示されれば、このような遺伝子はこのよう
な疾患の治療のための対立遺伝子特異的薬剤の標的となる。 このような遺伝子は、一般的必須遺伝子と同様に、癌などの増殖性疾患の細胞
ではLOHのためにしばしば欠失していることが明らかになった。このような遺伝
子を用いる治療法により、放射線照射および種々の化合物の投与を含む、さまざ
まな増殖阻害療法に対する癌細胞の感受性を高めることができる。別に示す場合
を除き、「必須である」という用語は、厳密に必須であること、および細胞の増
殖または生存に有益であることのいずれをも含む。 遺伝子は、それが通常のインビボ条件もしくはその種類の細胞に対する通常の
培養条件とは異なる特定の環境条件における細胞の生存または増殖に必須であっ
て、特定の環境条件が特定の環境成分、小分子もしくは生物製剤を含む医薬品、
もしくは放射線照射などの物理因子の存在もしくは非存在によって引き起こされ
る場合、または遺伝子が細胞の増殖または生存をこのような条件下で少なくとも
2倍、好ましくは4倍、より好ましくは少なくとも6倍、10倍またはさらにそれ以
上に高める場合に、「条件的に必須である」という。 個体から得られた癌細胞、ならびに数多くのさまざまな非悪性増殖性疾患から
の細胞は、正常細胞と比べてほぼ必ず遺伝物質（DNA）の消失を生じる。しばし
ば、遺伝物質のこの欠失には、同じ個体の正常体細胞でヘテロ接合性である遺伝
子の2つの対立遺伝子のうち1つの消失が含まれ、このことは親染色体のそれぞれ
で遺伝子の配列に違いがあることを意味する。癌細胞における1つの対立遺伝子
の消失は「ヘテロ接合性の消失（LOH）」と呼ばれる。種々の癌のすべてではな
いにせよ、ほぼすべてがLOHを生じること、およびDNA消失領域がしばしば極めて
広範囲に及ぶことの認識から癌細胞における欠失領域の遺伝内容を評価したとこ
ろ、さまざまな条件的必須遺伝子が高い頻度で欠失しており、癌細胞ではコピー
数が1つのみになっていることが明らかになった。この文脈において、「欠失し
た」という用語は、染色体または亜染色体区域の1つまたは2つのコピーの消失の
ことを指す。さらに検討の結果、癌細胞からの遺伝物質の消失が時に、特定の染
色体上の特定の1つまたは複数の遺伝子座位にある特定の遺伝子の2つの対立遺伝
子のうち1つの選択的消失を引き起こしていることが示された。
【００７８】 「増殖性疾患」という用語は、異常増殖を呈する異常組織塊をもたらし、その
結果として正常組織の範囲を越えた非協調的な増殖をもたらす、体細胞の異常増
殖を特徴とする、種々の癌および疾患を指す。異常細胞塊は「腫瘍」と呼ばれ、
この腫瘍という用語には限局性の細胞塊および分散細胞のいずれも含まれうる。
「癌」という用語は新生物性増殖のことを指し、「悪性病変」または「悪性腫瘍
」という用語と同義である。癌の治療および抗癌剤の同定は、本発明のいくつか
の面の特に好ましい態様の関心事である。他の異常増殖性疾患には、平滑筋腫、
子宮内膜症、良性前立腺過形成、アテローム斑、および肺、乳房、子宮頸部また
は他の組織の形成異常性上皮を非制限的に含む、「非悪性腫瘍」および「形成異
常性」状態が含まれる。癌および他の非癌増殖性疾患の治療に用いられる薬剤は
一般に細胞増殖の阻害を目的としており、増殖阻害剤と一般に呼ばれる。 「ヘテロ接合性の消失」、「LOH」または「対立遺伝子消失」とは、以前は遺
伝子の2つの対立遺伝子を有していた細胞または細胞系列からの遺伝子の対立遺
伝子のうち1つの消失のことを指す。正常細胞は、各親からそれぞれが遺伝した
各遺伝子の2つのコピーを含む。これらの2つの遺伝子が遺伝子配列の点で異なる
場合、細胞は「ヘテロ接合型」であるという。ヘテロ接合型という用語は、細胞
が特定の遺伝子の2つの異なる対立遺伝子形態を含むことを示し、このため対立
遺伝子形態が少なくとも1つの配列変異部位で異なることを示す。細胞において1
つの対立遺伝子が消失した場合、細胞およびその細胞系列を含むその子孫細胞は
、その遺伝子に関して「半接合型」となる、または一組の遺伝子に関して「部分
半接合型」となり、ヘテロ接合性が失われる。LOHはすべての癌で生じるほか、
悪性でない増殖性疾患に一般的な特徴でもある。一般に、ヘテロ接合性の消失を
生じる細胞ではヘテロ接合性の消失によって多くの異なる遺伝子が影響を受ける
と考えられる。多くの癌では、ヒトゲノム中の全遺伝子のうち10〜40％（ゲノム
には60,000〜100,000種の異なる遺伝子があると推定されている）がLOHを呈する
と考えられる。本発明の文脈において、これらの用語は好ましくは、その特定の
配列変異に関してヘテロ接合性の消失が起こるような、個体の正常体細胞におい
て特定の配列変異を有する遺伝子のヘテロ接合性の消失のことを指す。また好ま
しくは、これらの用語は、個体の正常細胞において存在する遺伝子の1つの対立
遺伝子を阻害するが、代替的な対立遺伝子は阻害しないと思われる阻害物質によ
って認識される、特定の配列変異のヘテロ接合性の消失のことも指す。
【００７９】 本発明は数多くの利点を提供する。例えば、本明細書に記載の方法により、特
定の患者に最も適した治療法を適時に投与するための患者の遺伝子型の決定が可
能になる。本発明の方法は、層別化されていない集団における化合物の有効性ま
たは安全性だけでは承認を得るには十分でない場合でも、化合物を首尾良く開発
して当局の承認を得るための基盤を提供する。製薬企業またはバイオテクノロジ
ー企業の立場からは、本明細書に記載される種類の薬理遺伝学試験で得られる情
報は、薬剤の販売キャンペーンの基盤になる可能性がある。例えば、疾患を有す
る全患者の区分されていない集団に用いられる類似または競合する化合物と比較
して、遺伝子型またはハプロタイプによって限定された患者集団における化合物
の優れた有効性または安全性を強調する販売キャンペーンである。この点に関し
て、販売キャンペーンは、標的疾患を有する区分されていない集団に用いた場合
には競合化合物に比べて本質的には優れていない場合であっても、遺伝的に規定
されたサブポピュレーションにおける化合物の使用を促進することが可能と考え
られる。事実、区分されていない疾患集団における作用特性が劣っている化合物
でも、適切な薬理遺伝学的検査と組み合わせれば優れたものになりうると考えら
れる。 「含む（comprising）」とは、「含む」という言葉の後に続くものを非制限的
に含むことを意味する。したがって、「含む」という用語の使用は、列挙した構
成要素が必要または必須であるが、他の構成要素は選択的であり、存在してもし
なくてもよいことを意味する。「からなる（consisting of）」とは、「からな
る」という語句の後に続くものを制限的に含むことを意味する。したがって、「
からなる」という語句は、列挙した構成要素が必要または必須であり、他の構成
要素は存在しないと考えられることを示す。「本質的に……からなる（consisti
ng essentially of）」とは、語句の後に列挙した構成要素を含むほかは、列挙
した構成要素の開示において特定される活性または作用に干渉または寄与しない
他の構成要素に限定されることを意味する。したがって、「本質的には……から
なる」という語句は、列挙した構成要素が必要または必須であるが、他の構成要
素は選択的であって、それらが列挙した構成要素の活性または作用に影響を及ぼ
すか否かに応じて存在しても存在しなくてもよいことを示す。 本発明のその他の特徴および利点は、その好ましい態様に関する以下の説明お
よび請求の範囲から明らかであると考えられる。
【００８０】好ましい態様の詳細な説明 まず表の簡単な説明を提示する。 表1〜6、遺伝子表は、癌または他の新生物性疾患、神経学的および精神医学的
、吸着、分布、代謝または排出、炎症性および免疫性、内分泌および代謝、なら
びに心血管性および腎治療薬のそれぞれへの薬理学的反応に関与すると思われる
、または予後およびその結果としての治療の意味が異なる疾患サブセットを規定
すると思われる遺伝子の一覧を示している。これらの表には7つの列がある。先
頭に「クラス」とある列1は、適応症特異的薬剤の薬理に関連した遺伝子の広範
な分類を提供する。「経路」と先頭にある列2は、遺伝子の大集団の全体的な目
的を示すことにより、遺伝子の異なるクラスのより詳細な分類を提供する。これ
らの経路は、表7〜11に詳細に示した種々の疾患の発生または治療反応性に関与
するとみられている遺伝子を含む。「機」と先頭にある列3は、列2に挙げた経路
をさらに分類したものである。列2におけるいくつかのカテゴリー（例えば、「
凝固」）は列3ではそれ以上分類されていない。 「名称」と先頭にある列4は、左側（列1〜3）に示されたクラス、経路および
機能に属する遺伝子を列挙している。提示した遺伝子の名称は一般にOMIMデータ
ベースまたはGenBankで用いられているものであるが、当業者は多くの遺伝子に
複数の名称があって同義の名称を識別することは容易な作業であることを理解し
ていると考えられる。例えば、OMIMレコードには個々の遺伝子に対して多くの選
択的な遺伝子名称が提示されている。 「OMIM」と先頭にある列5では、列4の各遺伝子に対してオンライン版・ヒトに
おけるメンデル遺伝（Online Mendelian Inheritance in Man）（OMIM）のレコ
ード番号を列挙している。このレコード番号は、OMIMワールドワイドウェブサイ
トの「1つまたは複数の検索キーワードを入力してください：」という語句に続
いて入力することができる。urlは以下の通りである：http://www3.ncbi.nlm.ni
h.gov/Omim/searchomim.html。OMIMレコードは特徴が決定された大部分のヒト遺
伝子に関して存在する。レコードにはしばしば、染色体位置、機能、対立遺伝子
および各遺伝子と関連のあるヒト疾病または疾患に関する有用な情報がある。 「GID」と先頭にある列6は、列4に名称を挙げた遺伝子のゲノム、cDNAまたは
部分配列のGenBank識別番号（GIDの所以）を提供する。通常、GIDはcDNA配列の
レコードを提供する。多くの遺伝子には、異なる研究グループによって得られた
配列のさまざまなバージョン、または配列の訂正もしくは更新バージョンを表す
多数のGenbank寄託番号がある。遺伝子名の場合と同じく、当業者は命名された
レコードと関連のある代替的なGenBankレコードを容易に入手しうることを理解
していると考えられる。表に名称を挙げた配列の代替的なバージョンである他の
すべてのGenBankレコード一覧配列は、本出願に記載された発明に等しく適して
いる（ある遺伝子に対する追加的なGenBankレコードを得るための1つの容易な手
法はインターネットである。一般的な指示は、NCBIのウェブサイト：http://wwx
v3.ncbi.nlrn.nih.uovに記載がある。より詳細には、列6にあるGenBankレコード
番号をurl：http://www3.ncbi.nlm.nih. gov/Entrez/nucleotide. htmlに入力す
る。ひとたびGenBankレコードが検索されれば、「近傍ヌクレオチド」リンクを
クリックし、同じ遺伝子からの追加的なGenBankレコードを列挙させることがで
きる。 「遺伝子座」と先頭にある列7は、同じ行に列挙された遺伝子の染色体位置を
提供している。染色体位置は、何らかの不明瞭性があった場合に、命名された遺
伝子の実体を確認する一助となる。
【００８１】 表7〜11は、遺伝子と治療適応症との交差点―すなわち、どのカテゴリーの遺
伝子が疾患への治療に対する反応における患者間の差異の原因である可能性が最
も高いか、を示したマトリックス表である。最初の2つの列は、表1〜6に挙げた
遺伝子を組織化するためのフレームワークを提供する。列1は表1〜6における「
クラス」列と同様であるが、列2は表1〜6における「経路」および「機能」列を
組み合わせたものである。列1および2に列挙される要約項は表1〜6の対応する区
分内のすべての遺伝子を指すものとして解釈されるものとする。表7〜11の残り
の列は、所定の疾患カテゴリーに対する特定の適応症を列挙したものであり、例
えば表7には13種の神経学的および精神医学的適応症を示している。表における
情報は種々の「経路」（行）と治療適応症との交差点の斜線ボックスにある。交
差点ボックスには、特定の経路（およびその延長で、表1〜6のその経路において
列挙された遺伝子のすべて）に対応する行が、神経学的または精神医学的適応症
への治療に対する反応における患者間の差を説明する上で経路および遺伝子が有
用な可能性があるように、特定の神経疾患または精神疾患に関する列と交差する
場合に斜線を施している。このため、これらの表により、当業者は、これらの患
者を遺伝子型に基づいて層別化し、続いて遺伝子型を薬物反応と相関づける目的
で、列挙した適応症の1つを有する患者における治療的に重要な遺伝子を同定す
ることが可能である。斜線を施した交差点は、示した疾病適応症の治療に対する
反応における患者間の差異の基盤を理解するための好ましい遺伝子のセットを示
しており、その点において例示的なものである。表における遺伝子の任意のもの
は、列挙した疾患のいずれかへの治療に対する反応における患者間の差異の一因
になると考えられる。このため、斜線ボックスは、列挙した神経学的適応症への
治療に対する反応における患者間の差異を理解するために当業者がまず検討すべ
きと考えられる遺伝子経路を示している。 表12〜17は、本発明において記載される方法に関連した遺伝子におけるDNA配
列変異の例を列挙したものである。これらの変異は表1〜6に列挙した選択された
遺伝子の検討において本発明者らによって発見され、本発明の方法のために有用
なものとして本明細書に提供されるものである。表12〜17における変異は、以下
の「詳細な説明」または「実施例」の項に記載される1つまたは複数の方法によ
って発見された。表には8つの列がある。列の見出しは2つの行にまたがっており
、第1行には5つの見出しがあり、第2行には3つの見出しがある。表における遺伝
子配列変異一覧は列の見出しと類似した構成を有しており、各遺伝子項目に関す
る第1行に命名データのセット、特定の遺伝子に関して得られる配列変異の数に
わたる第2およびそれに続く行には変異データがある。列1である「名称」列は、
遺伝子に関するヒトゲノム機構（HUGO）の識別子を含む。列2である「GD」列は
、特定の遺伝子のゲノム、cDNAまたは部分配列のGenBank寄託番号を提供する。
列3である「OMIM_ID」列は、列1および2に示した遺伝子に関するオンライン版・
ヒトにおけるメンデル遺伝（Online Mendelian Inheritance in Man）データベ
ースに対応するレコード番号を含む。このレコード番号は、遺伝子に関するOMIM
レコードを検索する目的で、ワールドワイドウェブサイトhttp://www3.ncbi.nlm
.nih.gov/Omim/searchomim.htmlで入力することができる。列4であるVGX_Symbol
列は、遺伝子に関する内部識別子を提供する。列5である「説明」列は、遺伝子
に関する記述名がある場合にそれを提供する。列6、7および8は列の第2行にある
。列6である「変異_Start」列は、列2に示されたGenBank寄託番号における第1の
列挙したヌクレオチドに関する変異のヌクレオチド位置を提供する。すなわち、
GenBank寄託の第1のヌクレオチドはヌクレオチド1と算定され、変異ヌクレオチ
ドには順に番号が付される。列7である「変異」列は、遺伝子の確実なATG開始コ
ドンであると考えられているATGコドンに関する変異のヌクレオチド位置を提供
し、ATGのAには1の番号が付され、その直前のヌクレオチドはマイナス1（-1）の
番号が付される。このリーディングフレームは、変異ヌクレオチドの想定される
結果をゲノム構造の文脈で解釈することを可能にすることから重要である（5'非
翻訳領域、蛋白質コード配列、3'非翻訳領域）。列7は表記位置での2つの変異ヌ
クレオチドの実体も提供する。列8である「CDS_Context」列は、変異がコード領
域にあるがサイレントである（S）；コード領域にあってアミノ酸変化を生じる
（例えば、R347C、各文字はアミノ酸の1文字略号であり、番号はコードされるア
ミノ酸配列における変化したアミノ酸残基である）；コード領域の5'側の配列に
ある（5）；コード領域の3'側の配列にある（3）、のいずれであるかを示してい
る。上記の通り、遺伝子における変異の位置の解釈は、コードされる蛋白質の開
始ATG（翻訳開始部位）を正しく指定することが条件となる。正しいATGの指定は
GenBankでは時折不適切であることが認識される必要があるが、当業者は正しい
翻訳開始コドン（これは必ずしもATGではない）を明確に同定するための実験を
いかにして行うかを認識していると考えられる。例えば、識別子の記録における
過誤または1つもしくは複数の識別子の不在のために、遺伝子または遺伝子の一
部の適切な同定に関して何らかの疑問がある場合には、不明瞭性の解消に用いる
ための優先順は、GenBank寄託番号、OMIM識別番号、HUGO識別子、一般名識別子
である。 表18〜23は、本発明の方法に関連した遺伝子（すなわち、表1〜6からの選択さ
れた遺伝子）における追加的なDNA配列変異（表12〜17のものに加えて）を列挙
したものである。これらの変異はさまざまな研究グループによって同定され、科
学文献に発表されている。本発明者らは、これらの変異は、表7〜11に列挙した
疾患の治療に対する反応における患者間の差異を理解するために有用である可能
性があり、より一般的には本発明の方法において有用である可能性があることを
認識している。表18〜23のレイアウトは表12〜17のものと同一であり、このため
、表12〜17における行および列に関する説明（上記）は表18〜23にも関し、注意
点および他の摘要についても同様である。 表24〜68は、表7〜11に列挙した種々の疾病適応症に対する臨床開発中の化合
物の例の一覧を提供している。表に列挙した化合物は例示的なものであり、すな
わち本発明の方法は他の化合物にも適用されると考えられる。それぞれの表には
4つの列がある。第1列には「製品名」の見出しがあり、第2列には「化学名」、
第3列には「作用」、第4列には「適応症」の見出しがある。これらの見出しの下
には化合物を列挙した行がある。各化合物に関して、製品名、その薬理作用およ
び考えられる臨床的用途に関する情報の簡単な概要がある。第1列である「製品
名」は、化合物の一般名および／または英数字名のほか、いくつかの場合にはそ
の商標名も提供している（大文字で）。第2列である「化学名」は、化合物の詳
細な化学名を提供する。列挙した化合物、または列挙したものと化学的に関連し
た化合物（例えば、列挙した化合物の1つまたは複数の化学部分の修飾によるも
の）は、本発明の方法に適する。第3列である「作用」は、化合物の重要な薬理
作用または重要な薬理作用と現在考えられているものを単語または語句の形でま
とめたものであり、ほとんどの場合、追加的な薬理作用は知られているが、スペ
ースを節約するために列挙していない。または、今後の研究によって追加的また
は代替的な薬理作用が明らかになる可能性がある（追加的な薬理作用が発見され
ているか否かを明らかにするには「詳細な説明」の項に挙げる出典が有用と考え
られる）。第4列である「適応症」は、それに対する化合物が現在開発中である
か、すでに開発されている疾病または状態の例を提供している。多くの場合、化
合物は他の適応症に対して開発中である、すでに開発されている、または開発さ
れる可能性が高い。ここでも、当業者はこれらの化合物に対する追加的な薬剤開
発プログラムをいかにして同定するかを認識していると考えられる。例えば、1
つの神経変性疾患に対して開発中の化合物には、他の神経変性疾患の治療に関す
る評価も行われる可能性が高い。
【００８２】詳細な説明 好ましい態様 I．疾病適応症 A．神経疾患および精神疾患 神経疾患および精神疾患の治療は、用いうる治療薬が患者のごく一部において
部分的に有効であるのに過ぎないため、医師および他の実地医にとって課題とな
っている。さらに、現在用いられている多くの医薬品には重大な有害作用がある
。各患者で治療による有益性と有害な副作用のバランスを考える必要がある。こ
のためには、ケア提供者側が薬剤の選択、用量の調節および有害事象に関するモ
ニタリングを行う必要があり、実際上は各患者に対して新たな薬物動態試験およ
び薬力学試験を行う必要がある。これらの治療上の制限は、精神病、うつ病、て
んかん、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む神経変性疾患、偏頭痛な
らびに脳血管疾患などの、極めて衰弱性が高い神経疾患および精神疾患について
特に言えることである。これらの疾患は明瞭な臨床症状を有するが、発症機構お
よび症状にはかなりの重複がある。 神経疾患および精神疾患を治療する上での困難は、疾患状態の病態生理に関す
る理解の不足、病態生理的変化の特異性の欠如（すなわち、類似した臨床症状を
有する患者における病態生理学的機構の多様性）および治療用化合物の特異性の
欠如などの要因に起因する。ほとんどの治療法は、根底にある病態生理学的過程
の停止または好転ではなく、症状の改善に向けられる。有効な治療薬の開発およ
び販売の困難さを示す1つのよい例は、アルツハイマー病に対する治療薬候補の
歴史である。数十種類もの治療薬候補が臨床試験で評価されたが、米国での使用
が承認されたのは2つの製品のみであり、そのうち1つ（タクリン；Cognex）は安
全性の問題のために販売が中止された。さらに、販売されたもう1つの製品（ド
ネゼピル；Aricept）は、ケア提供者およびアルツハイマー病の権利擁護団体の
間でほとんどの患者には無効であるとの評価があるため、投与対象となる患者の
一部にしか用いられていない。このように、主要な疾患において独占的な位置を
占める薬剤は、その欠点が広く認知されるため、大きな商業的成功にはつながら
ない。 以上をまとめると、神経疾患および精神疾患の医学的管理は経験的な性格を有
し、有効性は部分的に過ぎず、多くの望ましくない副作用を伴う。これらの臨床
的現実を考慮すれば、治療に対するレスポンダー、ノンレスポンダーおよび／ま
たは望ましくない副作用が生じる可能性が高い者を同定するための遺伝検査の使
用は、既存クラスのCNS薬の使用、さらには中枢神経系の疾患を治療するための
新薬の開発および使用に対して大きな影響を及ぼすと考えられる。
【００８３】 B．薬物動態パラメーター、および有効性に対する影響 有効性に影響を及ぼす可能性のある薬物動態パラメーターは、吸収、分布、代
謝および排出である。これらのパラメーターは、化合物の作用部位での利用性を
調節することにより、有効性に広く影響を及ぼす。化合物薬物、作用物質または
治療的介入候補の利用性における患者間の差異は 利用しうる化合物の作用部位
での減少または増加をもたらし、それに対応する臨床効果の変化をもたらす可能
性がある。このため、これらのパラメーターにおける差は、薬物反応に対する患
者間の差異の基盤となる可能性がある。
【００８４】 1．利用しうる薬物の減少を引き起こす薬物動態パラメーター a．吸収―薬剤の溶解性およびそれが膜を受動的に通過する能力は、薬物、作
用物質または治療的介入候補が流血中に効果的に入って主な作用部位に到達する
ための根底をなす。腸への送達または投与の場合、吸収は薬理過程において極め
て重要な第一段階である。消化管の内部では、薬物、作用物質または治療的介入
候補の吸収は、内容物のpH、胃排出速度、および薬物、作用物質または治療的介
入候補に対するキレート性または結合性分子の存在によって影響を受けると思わ
れる。これらのパラメーターのそれぞれは消化管胃粘膜を介した薬物の受動的吸
収を効果的に低下させる可能性がある。 b．分布―ひとたび吸収されれば、薬物、作用物質または治療的介入候補は、
主要な薬理的作用部位への送達または分布がなされる必要がある。分布は局所的
な血流および心拍出量に依存するほか、分布はさらに、製剤を薬理的作用部位の
主要または第一の部位で利用できないようにする生物学的スペースへの薬物の分
離の速度および程度によっても影響を受けると思われる。例えば、多くの薬物は
生物学的区画に能動的に輸送される。これらの過程の活性が過剰または過少にな
ると、利用性に影響を及ぼし、そのために製剤の有効性が低下する可能性がある
。さらに、細胞、組織または生理的過程に対して有効と思われるのは結合型製剤
のみであり、結合型製剤は薬理作用機序とは生理的に関連しないスペースに輸送
される、または好ましくない有害もしくは有毒な結果をもたらす可能性がある。 c．代謝―親薬物、作用物質または治療的介入候補を共有的に修飾するための
代謝酵素の誘導により、親薬物が薬理作用を発揮する能力は低下すると考えられ
る。代謝は標的活性部位の結合、分布および排出の速度および程度、ならびに活
性分子の全体的な利用性に影響を及ぼすと思われる。 d．排出―薬物または薬物代謝産物の排出が急速であれば、薬理効果の誘発に
用いられる薬物は少なくなる。
【００８５】 2．利用しうる薬物の増加を引き起こす薬物動態パラメーター a．吸収―薬物、作用物質または治療的介入候補の吸収の増加は、薬物の利用
性の上昇を引き起こすと思われる。例えば、胃排出速度が低下するいくつかの場
合には、胃腸粘膜との接触時間が長くなることによって吸収の程度が高まる。他
方において、薬物の溶解性の変化によって胃腸粘膜を介した受動輸送が高まる可
能性もある。 b．分布―遊離した薬物は薬理作用を与えるとともに代謝および排出がなされ
る形態であるため、薬物の結合は薬物を不活性化機構から保護する上で役立つと
思われる。薬物結合の速度および程度は総濃度に対する遊離薬物濃度の比率に影
響を及ぼすと考えられる。 c．代謝―薬物代謝誘導が起こり、薬物の用量調節を行わずに誘導物質が急速
に除去されている場合には、薬物代謝が低下し、有害作用または毒性が生じる可
能性がある。 d．排出―毛細胆管または尿細管を介した親薬物または代謝産物の能動輸送が
阻害される場合には、薬物の正味の利用性は高まる。
【００８６】 C．薬物忍容性の障害および薬剤誘発性の疾患、障害、機能不全または毒性 化学物質、薬物または生体異物に反応して、薬剤誘発性の疾患、障害、機能不
全または毒性が細胞障害または臓器の生理的機能不全として発現するが、その1
つが他のものにつながる可能性もある。 薬物有害反応は、1）薬理効果の強調である、機序に基づく反応、および2）主
要な薬理作用とは関係のない、特異体質による予測不能な効果に分類することが
できる。副作用には薬物の投与から間もなく出現するものもあるが、薬物投与か
らかなり後に起こる、または薬物投与中止後に起こる副作用もある。さらに、こ
れらの反応は、臨床症状が原因薬剤の中止後に消失するか持続するかにより、薬
剤性毒性の可逆性発現または不可逆性発現のいずれかに分類することができる。 最初のカテゴリーにおいては、過剰な薬物効果は、薬物間相互作用、吸収、分
布、代謝もしくは排出に関与する臓器もしくは過程における病態生理疾患を介し
た変化、または薬物の薬力学的効果が強まる遺伝的素因のいずれかによる薬物動
態パラメーターの変化に起因する可能性がある。過剰なまたは増強された反応は
、受容体または薬物標的を介したものである可能性もあり、非受容体または非薬
物標的と介したものである可能性もある。 薬物、作用物質または治療的介入候補の投与の結果であると疑われる、または
その結果であることが知られている有害事象は数多くある。例えば、多くの抗腫
瘍薬は分裂中の細胞における細胞分裂を妨げること、またはDNA合成、転写およ
び紡錘体の形成の破壊を介して細胞毒性を促すことによって作用する。残念なが
ら、これらの薬剤は正常細胞と癌細胞を区別せず、例えば、正常分裂細胞と癌細
胞は等しく死滅する。このため、抗腫瘍薬の有害事象には、貧血、白血球減少お
よび血小板減少につながる骨髄抑制；感染性因子に対する感受性および発病性を
患者に付与する免疫抑制；ならびに変異誘発の開始および代替的な形態の癌、多
くの場合には急性骨髄性白血病の形成が含まれる。 薬物療法に関する予測可能な有害事象の別の例には、免疫応答を低下または除
去するための治療法の結果としての免疫抑制がある。この治療には、移植片対宿
主病または自己免疫疾患の予防が非制限的に含まれる。例えば副腎皮質ステロイ
ド、シクロスポリンおよびアザチオプリンなどのこれらの薬剤はすべて、体液性
および細胞性免疫を抑制する。これらの薬剤を使用している患者は、微生物感染
症、特にサイトメガロウイルス、ニューモシスチスカリニ、カンジダおよびアス
ペルギルスなどの日和見感染症に感染しやすくなる。さらに、長期的な免疫抑制
療法により、リンパ腫を発症するリスクが増大する。個別の薬剤には腎障害（シ
クロスポリン）および間質性肺炎（アザチオプリン）との関連がある。
【００８７】 有害事象の第2のカテゴリーにおいて、特異体質による反応はしばしば予測不
能な未知の機構、または免疫反応もしくは予期しない細胞毒性を誘発する反応に
よって生じる。 このカテゴリーにおける有害反応はしばしば一緒に認められるが、これは原因
反応の原因を確認することがしばしば難しいためである。これらの毒性事象は、
例えば耳毒性、腎毒性、肝毒性、神経毒性などのように標的臓器に対して特異的
なことがあり、または反応性の代謝中間産物によって引き起こされ、毒性である
かもしくは通常は代謝部位の付近に局所的障害をもたらすこともある。 薬物に対する免疫反応は、薬物または作用物質の蛋白質との組み合わせによっ
て、免疫系応答を誘発する抗原性蛋白質-薬物複合体が形成されることに起因す
る、またはそのように考えられている。複合体が形成されなければ、大半の低分
子医薬は単独では免疫応答を誘発することができない。原因薬物に対する最初の
曝露によって潜在反応が生じ、その後の曝露は通常、増強された急速な免疫学的
応答を引き起こす。これらのアレルギー性反応は免疫過敏性を特徴とし、アナフ
ィラキシーにおいて最も劇的である。有害反応または毒性を引き起こす免疫応答
は他にもあり、これには以下のものが非制限的に含まれる：1）免疫応答を介し
た細胞毒性、これは薬物-蛋白質複合体が細胞表面と結合し、この細胞-複合体が
流血中抗体によって認識された場合に生じる；2）血清病、これは薬物の免疫複
合体および抗体が流血中に認められる場合に生じる；および3）ループス症候群
、これは薬物または反応性中間産物が核材料と相互作用して抗核抗体の形成を誘
発した場合である。 上記の免疫現象に加えて、アレルギー反応が関与する症候群である他の薬物反
応もある。これらの反応には、皮疹、薬剤性発熱、肺反応、肝細胞性または胆汁
うっ滞性反応、間質性腎炎およびリンパ節腫症が含まれる。さらに、アレルギー
反応と類似しているが免疫が関係していない薬物反応もある。例えば、このよう
な反応は薬物による伝達物質の直接放出に起因し、アナフィラキシー反応と呼ば
れる。この種の有害事象の例には造影剤に対する反応がある。 これらは、治療的介入候補の使用、継続的開発および販売権を妨げる可能性の
ある一般的な薬物有害反応である。これらの反応の一部は可逆性であり、そのほ
かのものはそうでない。
【００８８】 薬物有害反応には、以下の臓器系が非制限的に含まれる：a）血液病を含むう
っ血（薬物による全死亡のうち過半数の特徴）、これには骨髄無形成、顆粒球減
少、再生不良性貧血、白血球減少、汎血球減少症、リンパ過形成、溶血性貧血お
よび血小板減少がある；b）皮膚性のもの、 これには蕁麻疹、斑、丘疹、血管浮
腫、麻疹-斑状丘疹、熱傷様皮膚症候群、多形性紅斑、結節性紅斑、接触性皮膚
炎、小胞、点状出血、剥離性皮膚炎、固定薬疹および重症皮疹（スティーヴンズ
-ジョンソン症候群）が含まれる；c）心血管性のもの、これには不整脈、QT延長
、心筋症、低血圧または高血圧が含まれる；d）腎性のもの、これには糸球体腎
炎および尿細管壊死が含まれる；e）肺性のもの、これには気管支喘息、急性肺
炎、好酸球性肺臓炎、線維性および胸膜性反応ならびに間質性線維化が含まれる
；f）肝性のもの、これには脂肪症、肝細胞障害および胆汁うっ滞が含まれる；g
）全身性のもの、これにはアナフィラキシー、脈管炎、発熱、紅斑性狼瘡症候群
が含まれる；ならびにh）中枢神経系のもの、これには耳鳴およびめまい、急性
ジストニア様反応、パーキンソン症候群、昏睡、けいれん発作、うつ病および精
神病ならびに呼吸抑制が含まれる。 重症の致死性反応が薬物投与後に起こる場合には、製品の挿入物に警告ラベル
が表記されると考えられる。 例えば、三環系抗うつ薬は中枢神経系抑制、発作、呼吸停止、心不整脈および
心停止を引き起こすおそれがある。障害の機序は、生体アミンのシナプス濃度の
上昇およびシナプス後受容体の阻害の結果である。 アセトアミノフェンは長期的な高用量の使用または過量の結果として肝壊死を
引き起こすおそれがある。肝細胞において、アセトアミノフェンは、グルタチオ
ンと結合する有毒な代謝産物に変換される。アセトアミノフェンの濃度が上昇す
るに伴い、グルタチオン濃度は低下し、有毒なアセトアミノフェン代謝産物は続
いて肝臓の高分子と結合する。肝微小循環における多核好中球の凝集は虚血の原
因となって壊死イベントを促進する可能性がある。 ハロタンは肝壊死のほか、発熱前駆症状および黄疸を引き起こすおそれがある
。興味深いことに、ハロタンの肝臓への影響は通常、初回曝露の後である。肝臓
反応は有毒な代謝産物の形成に伴う代謝障害に対する遺伝的素因を介して生じる
と考えられている。
【００８９】 D．疾患、障害、機能不全または毒性につながる薬剤性有害反応に関して考えら
れる機序としての薬物動態パラメーター 1．吸収 吸収は、投与部位を離れる薬物、作用物質または治療的介入候補の速度および
程度を説明する薬物動態パラメーターである。吸収は薬物、作用物質または治療
的介入候補が生理的作用部位に最終的に到達するために極めて重要であるが、生
物学的利用性という用語は臨床的に重要なパラメーターである。生物学的利用性
とは、薬物、作用物質または治療的介入候補の有効成分がその生理的作用部位ま
たは生物的作用部位と接した生物的液体に到達する程度を定義するために用いら
れる用語である。生物学的利用性は吸収、分布、代謝および排出などのすべての
薬物動態パラメーターと関連するが、生物学的利用性はまず主として薬物、作用
物質または治療的介入候補が送達部位から吸収される能力、すなわち、細胞膜を
通過する能力に依存する。 薬物、作用物質または治療的介入候補の吸収に影響を及ぼす要因は数多くある
。例えば、化合物の溶解性、吸収条件および投与経路である。本発明において、
本発明者らは、生体膜を介した薬物、作用物質または治療的介入候補の吸収の能
動的または受動的過程に関与する遺伝子に関心を抱いた。 吸収面は投与経路に依存的である。例えば、薬物の吸収は以下のものを介して
生じうる：1）経口的（経腸的）；2）舌下；3）注射性（非経口的、すなわち静
脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、腹腔内または皮下）；4）直腸内；5）吸入性（
肺）；6）局所適用（皮膚および眼）。これらの投与経路のそれぞれにおいて、
吸収の速度および程度は、その部位での薬物の濃度、上皮細胞の開通性、局所的
な生物学的条件条件、および能動的または受動的な輸送機能に依存する。 吸収は、薬物、作用物質または治療的介入候補の有効性および安全性の双方に
影響を及ぼしうる。例えば、化合物が薬理的能力を完全に発揮するためには、そ
れは標的部位で利用可能であり、活性を有し、非結合型である必要がある。安全
性に関して、吸収は以下の1つまたは複数の点で安全性に影響を及ぼす：送達部
位の疼痛、壊死または刺激；投与速度；および不規則な利用可能濃度。
【００９０】 2．分布 薬物、作用物質または治療的介入候補の分布は、化合物が血流に入り込む速度
および程度に依存する。ひとたび血流に入れば、化合物は細胞間液および細胞液
に分布すると思われる。標的組織への薬物の分布は2つの相に分類することがで
きる。分布の第1相は心拍出および局所血流に依存的であり、それらはいずれも
健康状態および心血管系の状況に依存的である。分布の第2相では、組織への拡
散は薬物、作用物質または治療的介入候補が結合するレベルおよび程度に依存す
る。血中に認められる蛋白質による薬物結合は、流血中の酵素、蛋白質または化
合物による修飾から化合物を保護する上で、および／または標的組織もしくは個
々の細胞に化合物が入り込む生物学的利用性を制限する上で役立つと考えられる
。 薬物が組織に入り込むには遊離した薬物が必要であり、薬物結合性蛋白質はこ
の能動的または受動的輸送を制限すると思われる。ひとたび組織中に分布すれば
、薬物はその組織の内部に隔離され、完全な薬理活性を付与する、または薬物が
適切な標的組織に到達するのを妨げる可能性がある。 分布は薬物、作用物質または治療的介入候補の有効性および安全性の双方に影
響を及ぼしうる。例えば、化合物が完全な薬理的能力を発揮するためには、それ
は標的部位で利用可能であり、活性を有し、非結合型である必要がある。安全性
に関しては、分布は以下の1つまたは複数の点で安全性に影響を及ぼす：化合物
の薬理作用によって幾分影響を受ける組織への分布、不規則な利用可能濃度、お
よび組織特異的分布特性。
【００９１】 3．代謝 薬物または生体異物は通常、流血中では血漿蛋白質（排他的ではないものの一
般には血清アルブミン）と結合した形で認められる。肝細胞によって取り込まれ
るのは結合型の薬物である。流血中の胆汁酸塩は有機的陰イオン輸送体によって
取り込まれる。ひとたび肝細胞の内部に入れば、薬物または胆汁酸塩は、酸化的
もしくは還元的な一連の反応、または基質の代謝における抱合段階である反応の
基質となる。一般にこれらの化学的修飾は、基質の親水性または極性を高めて胆
汁中（腸管を介して）または尿中（腎臓を介して）に排出されやすくする精巧な
過程である。しかし、排出を遅らせる反応性の中間生成物または産物が酸化還元
反応によって生じる例外もある。解毒におけるそれらの役割を除き、酸化還元解
毒反応に関与する酵素には共通点はほとんどない。ある種の酵素については基質
として作用すると思われる特定の群があり、他のものについては、所定の1つま
たは複数の酵素に対する適した基質であると考えられる一般的なクラスの化合物
がある。 哺乳動物の肝臓において、これらの機構は代謝副産物、内因性基質および外因
性分子を解毒する、ならびに／または排出を高める。肝機能が不十分であるか否
かを判定する能力は、臨床的観察、例えば黄疸、右上腹部の不快感もしくは疼痛
、掻痒の存在に基づく、または臨床検査分析、例えばアスパラギン酸トランスア
ミナーゼ（ASTまたはSGOT）もしくはアラニントランスフェラーゼ（ALTまたはSG
PT）による。肝代謝および排出機構は短期的および長期的な生存のために極めて
重要であり、遺伝性の特性である。これらの肝臓性の生体内変換機構は幅広い基
質特異性を有し、環境的、生物的および化学的物質からの宿主保護のために遺伝
によって進化的に受け継がれてきた。 薬物、作用物質または治療的介入候補の生体内変換（代謝）には2つのカテゴ
リーがある。まず第I相の官能化反応が起こる。第I相反応は親化合物に官能基を
導入または曝露させる。一般に、第I相反応は親化合物を薬理的に不活性化する
が、第I相反応による活性化または活性保持の例もある。第II相反応では、生合
成反応が起こる。第II相の抱合反応により、親化合物の官能基とグルクロン酸、
硫酸塩、グルタチオン、アミノ酸または酢酸塩との間に共有結合が生じる。しか
し、薬物の代謝性変換は肝臓であり、すべての組織は酵素活性を有する。 薬物の生体内変換に影響を及ぼす要因は、1）代謝酵素の誘導、2）酵素反応の
阻害、および3）遺伝的多型である。体内での親薬物分子の運命を決定するのは
、これらの要因と患者または対象の健康状態および健全さとの間の相互作用であ
る。 薬物の生体内変換に影響を及ぼす第1の要因は代謝酵素活性の誘導である。薬
物または化学物質を修飾（酸化、還元または抱合）する代謝過程は、意味のある
酵素活性となるように誘導することができる。生理的条件下では、誘導過程は過
剰な基質を協調的に代謝するために起こる。誘導過程は酵素活性のレベル、およ
び該当する1つまたは複数の酵素の蛋白質レベルの両方でありうる。誘導には、
薬物、生体異物、内因性基質または代謝副産物の存在に反応する1つまたはいく
つかの酵素経路または過程が含まれうる。代謝産物の濃度の上昇の結果として毒
性の増加が生じても生じなくてもよい。さらに、第I相反応過程（酸化反応また
は還元反応）の誘導によって第II相反応過程（抱合反応）が誘導されてもされな
くてもよい。 薬物の生体内変換に影響を及ぼす第2の要因は代謝酵素の阻害である。酵素の
阻害は、1）酵素活性部位に対する2つもしくはそれ以上の基質の競合、2）自殺
阻害物質、または3）第I相または第II相反応における酵素経路または過程のため
に必要な補因子の欠乏を介して起こりうる。 競合阻害では、存在する2つまたはそれ以上の薬物、生体異物または基質が酵
素の活性部位と相互作用することができる。1つの薬物が酵素活性部位または他
の細胞内調節蛋白質分子と特異的に結合すれば、他の化合物の結合はブロックさ
れ、非結合状態のままとなる。この場合には、代謝されていない親薬物または生
体異物はおそらくは長期にわたって流血中に残存する。競合阻害は酵素活性部位
に対する基質の相対的特異性、および薬物または基質の濃度に依存する。薬物生
体内変換の競合阻害の例には、シトクロムP450のヘム鉄複合体と強固な複合体を
形成することによって酸化的薬物代謝を阻害するシメチジンおよびケトコナゾー
ルがあり、エリスロマイシンおよびトロレアンドマイシンなどのマクロライド系
抗生物質はシトクロムP450分子のヘム基と結合する産物へと代謝される。
【００９２】 第2の場合には、薬物の生体内変換過程に関与する酵素の阻害が自殺不活性化
によっても起こりうる。これらの場合には、薬物または生体異物が相互作用し、
代謝経路に関与する酵素を共有的に修飾する、または不活性化する。この場合、
親薬物化合物または分子は代謝されず、遊離状態となって別の分子と相互作用す
ることもない。自殺不活性化剤の例には、シトクロムP450と結合して酵素単位の
ヘム部分を破壊するセコバルビタールおよび合成ステロイド剤（ノルエチンドロ
ンまたはエチニルエストラジオール）がある。
【００９３】 第3の場合には、薬物の生体内変換経路に関与する酵素の阻害が、酵素反応が
起こるために必要なNADPHまたは他の補因子を欠乏させる作用物質または化合物
または生理的状態によっても起こりうる。第I相酸化または還元の場合には、酸
素またはNADPHの欠乏により、特定の酵素の効率および活性が低下すると考えら
れる。第II相反応では、薬物または生体異物の酵素的共有修飾のための特定の基
を提供する。これらの第II相補因子は抱合性の生体内変換反応が起こるために必
要であり、これらの補因子の欠乏は律速的であると考えられる。 薬物の生体内変換に影響を及ぼしうる第3の要因は遺伝的多型である。個体間
の薬物代謝における差は以前から知られていた。排出される薬物の量によって決
定される、多型性に調節される経路を介して観測された表現型の違いは、遅延（
低）代謝群および高速（迅速または大量）代謝群という一般的な分類へとつなが
った。一般に低代謝群とは、多型性経路を介した薬物代謝障害のために有害効果
の発生率が高い例のことである。さらに現在まで、薬物代謝活性に関するすべて
の主要な欠損症は常染色体劣性形質として遺伝している。高速または迅速代謝群
とは、多型性経路を介して薬物を大量に代謝する経路を有する個体のことである
。高速または迅速代謝群では有効でない治療の発生率が高くなる。これらの個体
では、有効薬剤が有効性の低いまたは有効でない代謝産物へと迅速に代謝される
ため、適切な治療を行うためには薬物動態パラメーターおよび投与方式の再評価
でそれぞれ分析および再調節を行う必要がある。 薬物代謝と関連のある遺伝的多型が観察され、記載されたのはイソニアジドが
最初である。イソニアジドは結核の化学療法のために処方される主な薬物である
。この薬物の排出については著しい個体間の差異が観察されており、家系の遺伝
的研究により、この差異は遺伝的制御を受けていることが明らかになった。イソ
ニアジドは主としてN-アセチル化によって代謝される。多型的に異なる個体の解
析において、低アセチル化群（poor acetylator）は劣性遺伝子に関してホモ接
合型であり、高速アセチル化群は野生型遺伝子に関してホモ接合型またはヘテロ
接合型であることが示された。低アセチル化型表現型の発生率は、米国の白人お
よび黒人では約50％、北欧では60〜70％、アジア人種では5〜10％であることが
明らかになっている。他の薬物も多型的にアセチル化されることが示されており
、これには例えば、スルホンアミド（スルファジアジン、スルファメタジン、ス
ルファピリジン、スルファメリジンおよびスルファドキシン）、アミノグルテチ
ミド、アモナフィド、アムリノン、ダプソン、ジピロン、エンドララジン、ヒド
ララジン、プリジジロールおよびプロカインアミドがある。最初に代謝された後
に多型的にアセチル化される他の薬物には、クロナゼパムおよびカフェインがあ
る。 酸化的代謝と関連のあるもう1つの一般的な遺伝的多型の例にはデブリソキン
（交感神経遮断性降圧薬）がある。低血圧反応に関する患者間の差異はデブリソ
キン4-ヒドロキシラーゼの代謝速度が異なるためであることが見いだされた。家
族研究のさらなる解析により、酸化的代謝反応は単遺伝子の制御下にあることが
明らかになった。デブリソキン4-ヒドロキシラーゼ活性の標的遺伝子はシトクロ
ムP450酵素の1つであるCYP2D6であることが決定された。デブリソキンの低代謝
群は劣性CYP2D6対立遺伝子に関してホモ接合型であり、迅速または高速代謝群は
野生型CYP2D6対立遺伝子に関してホモ接合型またはヘテロ接合型である。尿代謝
比をプローブ薬の投与後に決定することができ、表現型の指定（低または大量代
謝群）を特定することができる。デブリソキン代謝分析からデブリソキンの代謝
速度が低い個体では他の薬剤もほとんど代謝されないことが明らかになったため
、その程度には臨床的意義があることが示された。例えば、フレカイニド、プロ
パフェノンおよびメキシレチンなどの抗不整脈薬；アミトリプチリン、クロミプ
ラミン、デシプラミン、フルオエチン、イミプラミン、マプロチリン、ミアンセ
リン、パロキセチンおよびノルトリプチリンなどの抗うつ薬；ハロペリドール、
パーフェナジンおよびチオリダジンなどの神経遮断薬；ペルヘキシレン（perhex
ilene）などの抗狭心症薬；デキストロメトルファンおよびコデインなどのオピ
オイド；ならびにメチレンジオキシメタンフェタミンなどのアンフェタミンであ
る。さらに、多くのβ-アドレナリン性拮抗薬は代謝され、排除パターンの点で
多型的影響を受ける。 酸化的代謝に影響を及ぼす遺伝的多型の別の例は、てんかんに対して処方され
る薬剤であるメフェニトインに関して記載されている。S-メフェニトインの4'-
水酸化における欠損症は常染色体劣性形質として遺伝することが示されている。
他の主要代謝経路である、R-メフェニトインの5-フェニル-5-エチルヒダントイ
ンへのN-メチル化は影響を受けない。メフェニトインの代謝速度が低い個体は有
害な中枢性効果、すなわち鎮静を生じる。メフェニトインの低代謝群に分類しう
る他の薬剤には、メフォバルビタール、ヘキソバルビタール、プロパノールの側
鎖酸化、イミプラミンの脱メチル化ならびにジアゼパムおよびデスメチルジアゼ
パムの代謝がある。他の薬剤に関するさらなる分析では、抗うつ薬（シタロプラ
ム）、プロトンポンプ阻害薬であるオメプラゾール、抗マラリア薬であるパント
プラゾールおよびランソプラゾールなどがメフェニトイン代謝産物と共分離され
た。
【００９４】 薬物生体内変換を行う代謝酵素の大部分は肝臓内にあるため、肝臓の病的状態
または他の疾患状態の結果としての肝機能障害は肝臓または他の臓器による代謝
性薬物生体内変換の変化をもたらす可能性がある。肝炎、アルコール性肝疾患、
脂肪肝、胆汁性肝硬変および肝細胞癌などの肝疾患病態は正常な生理的代謝経路
の機能を低下させるおそれがある。さらに、心不全、高血圧、血管閉塞または血
管傷害の結果としての肝循環の低下は、薬物生体内変換の速度および程度に影響
を及ぼす可能性がある。例えば、肝細胞抽出比が高い薬物は肝循環の変化によっ
て影響された異なる代謝速度を有すると考えられる。肝血流の変化は、代謝の速
度および程度ならびに親薬物の排出に影響を及ぼす可能性がある。肝臓の病的状
態のすべての場合に、親薬物または代謝産物の薬物生体内変換および排出に対す
る影響は肝臓および肝細胞の障害の重症度および程度に依存すると考えられる。 肝障害は親薬物または代謝副産物の代謝および排出に影響を及ぼすと思われる
が、親薬物または代謝副産物の残留濃度は肝臓およびその代謝機能に有害である
と思われる。薬物の非経口的（経腸的）投与後には薬物のかなりの部分は体循環
に入る前に腸または肝臓の酵素によって代謝されると考えられる。この初回通過
効果によって活性薬物（投与した薬剤がプロドラッグであった場合）、不活性薬
物または毒物を生じることもある。代謝産物の循環の前に、親水性部分の排出の
ための主要臓器である腎臓への循環、および尿を介した排出が起こると考えられ
る。このため、肝代謝経路の代謝産物は排出の前に肝臓、腎臓および他の体内臓
器に影響を及ぼす可能性がある。
【００９５】 a．第I相薬物生体内変換：酸化反応および還元反応 薬物の酵素的酸化 酸化的代謝では、酸化酵素が基質から酸素への電子の伝達を触媒し、過酸化水
素またはスーパーオキシドアニオンを生成する。肝細胞にはアルデヒドオキシダ
ーゼおよびモノアミンオキシダーゼという2種類の酸化酵素が存在する。これら
の酵素はいずれも幅広い基質特異性を有し、薬物の代謝に広く寄与する。第3の
酸化酵素であるキサンチンオキシダーゼは、例えばメトトレキサートおよび6-メ
ルカプトプリンなどの複素環式芳香族アミンの酸化を触媒する能力があるため、
薬物の酸化に寄与すると思われる。キサンチンオキシダーゼは無傷組織ではNAD
依存性デヒドロゲナーゼとして存在し、組織の破壊がある場合、例えば肝細胞障
害などの際に酸化酵素に変換される。 アルデヒドオキシダーゼは脂肪族アルデヒドのカルボン酸への酸化、ならびに
置換ピリジン、ピリミジン、プリンおよびプテリジンの水酸化を触媒する。一般
に、生体異物である芳香族窒素複素環はこの酵素によって代謝される。 モノアミンオキシダーゼはAおよびBという2種類の形態で存在する。それらは
同一なサブユニットからなる二量体蛋白質であり、FADがシステイン残基を介し
て蛋白質と共有結合している。モノアミンオキシダーゼAまたはBの触媒回路はア
ミンを取り込んでそれをアルデヒドに変換する離散的段階として生じ、この過程
で過酸化水素およびアンモニアが生じる。これらの酸化酵素は幅広い特異性を有
し、それらはミトコンドリア蛋白質を生体異物アミンおよびヒドラジンから保護
する。さらに、例えばセロトニン、ドーパミンおよびカテコールアミンなどの神
経伝達物質もこの経路によって代謝される。非置換メチレン基または窒素と隣接
した基を含む第一アルキルアミンは活性を示す。活性は側鎖の長さが伸びるほど
高くなり、最適な側鎖長はC6である。これらの酵素は第二および第三アミンなら
びに非環式アミンの酸化も触媒する。ヒドラジンはこれらの酸化酵素によって酸
化される。モノアミンオキシダーゼに対する基質には以下のアミン：ベンジルア
ミン、ドーパミン、チラミン、エフェドリン、N-メチルベンジルアミンおよびN,
N-ジメチルベンジルアミン；ならびに以下のヒドラジン：プロカルバジン1,2-ジ
メチルヒドラジンが非制限的に含まれる： モノオキシゲナーゼは肝細胞ホモジネート中に存在し、2つの異なる種類の生
体異物モノオキシゲナーゼを含む。それらはシトクロムP450およびフラビン依存
性モノオキシゲナーゼである。 肝ミクロソームP-450系は、フラビン蛋白質、および関連はあるが明瞭に異な
るヘム蛋白質のファミリーからなる。フラビン蛋白質はNADPHからヘム蛋白質へ
の電子の伝達を触媒するモノオキシゲナーゼである。反応にはホスファチジルコ
リンも必要である。還元酵素はFADおよびFMNの両方を含む単量体フラビン蛋白質
である。還元酵素は還元剤としてのNADPHに対して特異的であるが、他の酸化体
でも置換可能である。シトクロムP-450に加えて、フラビン蛋白質もキノン、ニ
トロおよびアゾ化合物の還元を触媒する。
【００９６】 多数のP450遺伝子ファミリーが存在する。その後のクローニングおよび配列決
定により、薬物の生体内変換の大半を担う3つの主要な群、CYP1、CYP2およびCYP
3にこの遺伝子ファミリーを分割することができる。さらに、CYP2D6、CYP3A4、C
YP2E1等を例とするこれらのファミリーの各々にさらに小分割される。 生体内変換反応に影響を与える酵素誘導過程の例はP450遺伝子ファミリーに関
与する。具体的には、糖質コルチコイドおよび抗痙攣薬はCYP3A4を誘導し、イソ
ニアジド、アセトンおよび慢性的なエタノール消費はCYP2E1を誘導する。チトク
ロームP450酵素の多数の誘発因子も、例えば、グルクロノシルトランスフェラー
ゼのような抱合代謝酵素を誘導する。 モノオキシゲナーゼとは異なり、多数の形態の末端オキシダーゼ(P-450)が肝
細胞に存在する。ヒトを含む異なる種に特徴的な多数の別個のアイソフォームが
存在する。ミトコンドリアP-450は、薬物、生体異物、生体内化合物または化学
物質の代謝にほとんどまたは全く活性を示さないことに注目すべきである。ミト
コンドリアP-450系によって酸化される代表的な官能基は以下のようである：ア
ルカン（ヘキサン、デカン、ヘキサデカン）；アルケン（塩化ビニル、アフラト
キシン-B1、ジエルドリン）；芳香族炭化水素（ナフチレン、ブロモベンゼン、
ベンゾ(a)ピレン、ビフェニル）；脂肪族アミン（アミノピリン、ベンズフェタ
ミン、エチルモルヒネ）；ヘテロ環状アミン（3-アセチルピリジン、4,4'-ビピ
リジン、キノリン）；アミド（N-アセチルアミノフルオレン(N-acetlyaminofluo
rene)、ウレタン）；エーテル（インドメタシン(indemehtacin)、フェナセチン(
pheancetin)、p-ニトロアニソール）およびスルフィド(クロロプロマジン、チオ
アニソール)。 ヒト肝臓中で同定されている多数のp450sが存在する。基質特異性は、これら
のp-450依存的モノ-オキシゲナーゼ間で異なる。例えば、P4501A1は多環状芳香
族炭化水素を好み、P-4501A2はアリールアミン、アリールアミドを好み、p-450A
26はクマリン、7-エトキシクマリンを好み、P-450 2C8、2C9、2C10はトルブタミ
ド、ヘキソバルビタールを好み、P-450 2C18はメフェニトイン(mephenytoin)を
好み、P-450 mp-1、mp-2はデブリソキンおよび関連アミンを好み、P4502E1はエ
タノール、N-ニトロソアルキルアミン、ビニルモノマーを好み、P-450 3A3、3A4
、3A5、3A7はジヒドロピリジン、シクロスポリン、ロバスタチン、アフラトキシ
ンを好む。 P450sの遺伝的多型性の影響は先般来知られている。例えば、デブリソキンお
よび関連薬物；アルフェンタニル、トルブタミド；(S)メフェニトイン。P450sは
生体異物によって誘導されることがあるので、代謝速度または効率の増強により
、1つの薬物が別の薬物の強さ、効率、用法に影響を与えることがある。例えば
、リファンピシンまたはバルビツール酸塩を服用している女性は、合成経口避妊
薬が代謝的に不活性となることがある。 フラビンを含有するモノ-オキシゲナーゼは、三級アミン薬物のN-オキサイド
へのN-酸化を触媒する主要な酵素である。N-オキサイドは、血清中に大量に見い
だされる。アイソフォームが同定されており、触媒サイクルはチトクロームP450
系と類似しているが、フラビンを含有するモノ-オキシゲナーゼ基質特異性は異
なる。他のフラビンを含有するモノ-オキシゲナーゼと異なり、これらのフラビ
ンを含有するモノ-オキシゲナーゼは非常に反応性の酸素-活性化型として細胞内
に存在する。特定のタンパク質構造が求核分子を安定化すると考えられている。
分子は非常に反応性が高いので、正確な基質-酵素適合は必要ない。以下は、フ
ラビンを含有するモノ-オキシゲナーゼによって酸化される基質の型および例を
掲載する：三級アミン（トリフルオロペラジン、ブロモフェニルアミン、モルヒ
ネ、ニコチン、パルジリン）；二級アミン（デシプラミン、メタアンフェタミン
、プロプラノロール）；ヒドラジン（1,1-デメトリヒドラジン(demethylhydrazi
ne)、N-アミノピペリジン、1-メチル-1-フェニルヒドラジン）；チオールおよび
ジスルフィド（ジチオスレイトール、β-メルカプトメタノール、チオフェノー
ル）；チオカルバミド（チオウレア、メチマゾール、プロピルチオウラシル）；
スルフィド（ジメチルスルフィド、硫化スルフィド）。 酸化反応を受ける薬物の例は以下のようである：N-脱アルキル化（イミプラミ
ン、ジアゼパム、コデイン、エリスロマイシン、モルヒネ、タモキシフェン、テ
オフィリン）；O-脱アルキル化（コデイン、インドメタシン、デキストロメトル
ファン）；脂肪族水酸化（トルブタミド、イブプロフェン、ペントバルビタール
、メプロバメート、シクロスポリン、ミダゾラム）；芳香族水酸化（フェニトイ
ン、フェノバルビタール、プロプラノロール、フェニルブタゾン、エチニルエス
トラジオール）；N-酸化（クロルフェニラミン、ダプソン）；S-酸化（シメチジ
ン、クロルプロマジン、チオリダジン）；脱アミノ化（ジアゼパム、アンフェタ
ミン）。
【００９７】 b. 薬物の酵素的還元 還元酵素は、生体異物の代謝的還元に関与する部類の酵素である。この部類の
酵素にはアルデヒドレダクターゼおよびケトンレダクターゼ、キノンレダクター
ゼ、ニトロレダクターゼおよびニトロソレダクターゼ、アゾレダクターゼ、N-オ
キシドレダクターゼ並びにスルホキシドレダクターゼが含まれる。これらの部類
の酵素は、いくつかの官能基の逐次的な1電子還元に関与し、細胞成分を直接的
または間接的に損傷することがあるラジカルを生成する。 デヒドロゲナーゼはアルコールデヒドロゲナーゼ、アルデヒドデヒドロゲナー
ゼまたはジヒドロジオールデヒドロゲナーゼからなる。この部類の酵素は、水素
受容体、通常ピリジンヌクレオチドへの水素移動の触媒に関与する。
【００９８】 c. 薬物の加水分解 薬物および生体異物の別の無毒化反応および代謝反応は加水分解の最初の段階
である。加水分解反応の結果として形成されるエステル、アミド、イミドまたは
他の官能基は分子の親水性を変化させて、尿排泄を増加することができる。加水
分解は酵素的および非酵素的に生ずる。タンパク質が劣化する前の加水分解は、
細胞内タンパク質のエージング過程の一段階と示唆されている。ある種のエステ
ルおよびある種のプロテアーゼ、例えば3-ホスホグリセルアルデヒドデヒドロゲ
ナーゼおよび炭酸脱水酵素に対する親和性を有する抗体はエステラーゼ活性を有
することが報告されている。 薬物および生体異物の酵素的な加水分解には以下が含まれる：エステラーゼ、
アミダーゼ、イミダーゼおよびエポキシドヒドラターゼ。加水分解反応を受ける
薬物の例は以下のようである：プロカイン、アスピリン、クロフィブラート、リ
ドカイン、プロカインアミド、インドメタシン。 他の加水分解過程には、組織中酵素、循環液中酵素および腸下部の細菌によっ
て作製される酵素、例えば、スルファターゼ、グルクロニダーゼおよびホスファ
ターゼによる反応が含まれる。
【００９９】 b. 第II相薬物生体内変換：抱合反応 生体異物を無毒化または代謝する肝細胞の酸化還元反応以外に、一連の抱合反
応が存在する。これらの反応の基質は、一般に、上記の酸化還元反応の生成物で
ある。これらの抱合反応は、受容体である生体異物またはその代謝物への好適な
親水性分子基の供与に関与する。これらの共有結合的な修飾の主要な機能は、親
化合物を薬理学的に不活性にすることである。親薬物または化合物へのこのよう
な基の共有結合的な付加は基質を不活性化するだけでなく、受容体分子をより極
性にし、胆管を介した腸管への排泄または尿を介した排泄をより容易にする。 受容体として作用することができる官能基の1つを有する親油性化合物は、第2
のドナー基質による酵素的触媒を受ける。抱合反応には以下の広域的なカテゴリ
ーが含まれる：グルクロン酸抱合、硫酸化、メチル化、N-アセチル化およびアミ
ノ酸による抱合。これらの反応に関与する酵素は以下のようである：UDP-グルク
ロニルトランスフェラーゼ、アルコールスルホトランスフェラーゼ、アミンN-ス
ルホトランスフェラーゼ、フェノールスルホトランスフェラーゼ、グルタチオン
トランスフェラーゼ、カテコールO-メチルトランスフェラーゼ、アミンN-メチル
トランスフェラーゼ、ヒスタミンN-メチルトランスフェラーゼ、チオールS-メチ
ルトランスフェラーゼ、ベンゾイルCoAグリシンアシルトランスフェラーゼ、ア
セチルトランスアセチラーゼ、システインS-抱合体N-アセチルトランスフェラー
ゼ、システインS-抱合体N-アセチルトランスフェラーゼ、システイン抱合体β-
リアーゼ、チオールトランスフェラーゼおよびロダネーゼ。これらの酵素の各々
にはドナーおよびアクセプター特異性がある。薬物および生体異物の無毒化およ
び代謝におけるこれらの反応の重要性は実施例におて考察されている。 抱合されることが知られている薬物の例は以下のようである：グルクロン酸抱
合（アセトミノフェン、モルヒネ、ジアゼパム）；硫酸化（アセトミノフェン、
ステロイド、メチルドーパ）；アセチル化（スルホンアミド、イソニアジド、ダ
プソン、クロナゼパム）。
【０１００】 4. 排泄 親薬物および代謝物の排泄は排泄器官、すなわち腎臓、肝臓、肺、皮膚および
乳汁（母乳）において生じることができる。腎臓は、薬物および代謝物を排泄す
るための最も重要な器官である。腎排泄は、糸球体濾過、能動的尿管吸収および
受動的尿管再吸収に関与する。化合物はより親水性であるほど、より迅速に尿か
ら排泄される。また、多数の薬物および代謝物は胆汁を介して腸管に排泄される
。これらの代謝物は糞中に排泄される場合もあれば、胃腸上皮細胞系統（lining
）によって再吸収される場合もある。有機陰イオンおよび陽イオン、ステロイド
、脂肪酸および他の薬物は特に胆管（canniculus）に輸送される。 代謝および排泄経路の全てにおいて、生理学的目的は、薬物、生体異物、内因
性もしくは外因性化合物、または生体の主要器官に有害である場合も、有害でな
い場合もある化合物を無毒化し、生体から除去することである。原則として、無
毒化機序はこの目標を達成する働きをするが、薬物または薬物の代謝物への暴露
の結果、多数の例の主要器官の毒性が存在する。薬物および薬物の代謝物は、循
環過程および生理的過程により肝臓および腎臓に主に影響を与えるが、他の器官
が影響されることもある。本発明では、本発明者らは、これらの主要な器官の機
能に最終的に影響を与える代謝速度に影響する多型部位を有する場合がある特定
の遺伝子に対処している。
【０１０１】 a. 胆汁を解する薬物および薬物代謝の排泄 親薬物または生体異物は酸化還元および/または抱合反応によって代謝された
後、修飾された生成物は能動的に胆管（cannicula）に輸送されることができる
。輸送は、ATPを必要とするエネルギー依存的な様式で生じる。肝細胞の基底面
（洞様）から先端（小管）面への能動輸送に関与する輸送因子はATP結合カセッ
ト（ABC）ファミリーのメンバーであることが報告されている。この能動輸送に
必要な化学的ポテンシャルおよび電位を維持するのに必要な膜間電位は、基底側
方膜に位置するNa+/K+ATPasesによって提供される。他のイオン輸送因子はカリ
ウムチャネル、炭酸水素ナトリウム共輸送因子、塩化物-炭酸水素塩陰イオン交
換因子および塩素チャネルである。胆管細胞では、他の輸送因子、例えば、塩化
物-炭酸水素塩陰イオン交換因子、アイソフォーム2および他の有機溶質輸送因子
が存在する。胆汁酸、ホスファチジルコリン、有機陰イオン、有機陽イオンおよ
びコレステロールは能動的に輸送される。輸送因子の約5%は多剤耐性タンパク質
1（MDR1）で、残りはリン脂質輸送因子多剤耐性タンパク質3(MDR3)、alicular多
特異的有機-陰イオン輸送因子（多剤耐性関連タンパク質（MRP2またはcMOAT）、
小管胆汁酸塩排出（export）ポンプ（BSEPまたはSPGP(p-糖タンパク質の姉妹（s
ister)）、タウロコール酸塩ナトリウム共輸送因子、有機陰イオン輸送ポリペプ
チド、グルタチオン輸送因子で、塩化物-炭酸水素塩陰イオン交換因子も輸送に
関与する。 これらの輸送因子は、特定の分子または化合物を生体膜を通過して移動させる
と同定されている。例えば、MDR1タンパク質は、嵩の高い親油性陽イオン、例え
ば抗癌剤、カルシウムチャネル遮断薬、シクロスポリンAおよび種々の他の薬剤
の小管排泄を仲介する。対照的に、MDR3タンパク質は、ホスファチジルコリンを
小管膜の内葉から外葉に輸送する。次いで、ホスファチジルコリンは小管内胆汁
酸塩によって選択的に抽出されて、小胞または混合ミセルとして胆汁中に分泌さ
れることができる。MRP2は両親媒性陰イオン基質、例えばロイコトリエンC4、グ
ルタチオン-S抱合体、グルクロニド（ビリルビンジグルクロニドおよびエストラ
ジオール-17b-グルクロニド）、硫酸抱合体の輸送に関与し、胆小管内に胆汁酸
塩に関係のない胆汁流動を形成することを担っている。SPGPは、ほ乳類肝臓内の
小管胆汁酸塩輸出（export）ポンプである。 肝細胞は、過剰の代謝物に直面したとき、ATP-要求性輸送因子を採択する能力
を有する。合成後、これらの輸送因子はコンパートメント内に保存され、cAMPに
応答して、能動的に細胞を膜まで移動し、小管と融合する。細胞内コンパートメ
ントから膜までの能動的な移動には微小管、細胞質キネシン(kinesin)、細胞質
ディネシン(dynesin)およびカルシウムが必要である。ペプチドはホスホイノシ
チド(phophosinositide)3キナーゼを活性化し、ホスホイノシチドの代謝回転の
増加により3'ホスホイノシトールの形成が駆動され、それによって膜内の輸送因
子を活性化し、最終的に小管膜への移動を増加することができる。rab5の活性化
を介したシグナリング経路は内部コンパートメントへの輸送因子の能動的な移動
を刺激する。
【０１０２】 b. 腎臓を解する薬物および薬物代謝物の排泄 腎臓を介し、尿中への薬物または薬物代謝物の排泄は以下の3つの過程に関与
する：1)糸球体濾過、2)能動的管分泌および3)受動的管吸収。管内腔に流入する
薬物または代謝物の量は、分画的な血漿タンパク質結合および糸球体濾過速度に
依存する。近位腎尿細管では、陰イオンおよび陽イオンは担体媒介性尿細管分泌
によって能動的に輸送され、塩基は、コリン、ヒスタミンおよび他の内因性塩基
を分泌する別個の系によって輸送される。近位および遠位尿細管では、これらの
分子は受動的に再吸収される。逆-拡散の濃度勾配はナトリウムおよび他の無機
イオン並びに水によって作成される。
【０１０３】 E. 炎症性または免疫的疾病、疾患または機能不全 炎症性または免疫的疾病および臨床症状には、他の疾患の中でも、関節炎（リ
ウマチ性関節炎、骨関節炎および他の変性性関節症候群を含む）、喘息、慢性閉
塞性肺疾患（気管支炎、気管支拡張症、気腫および気流閉塞に関連する他の肺疾
患）、間質性または拘束性肺疾患、自己免疫疾患（全身エリテマトーデス、強皮
症および自己抗体によって特徴づけられる他の疾患）、移植（しばしば、長期免
疫抑制治療によって治療されているもの）、炎症に伴う疼痛、乾癬および他の炎
症性皮膚疾患、アテローム性動脈硬化症（炎症性発病機序の役割を裏付ける強力
なデータが存在する）および肝炎などの疾病および過程が含まれる。当業者は、
掲載した状態のいくつかには重複が存在する場合があることを認識している。 重要な炎症性または免疫成分を有する疾患を治療する際のチャレンジには以下
が含まれる：(i)これらの疾患および状態の病態生理学的な基礎の理解の少なさ
、(ii)複雑に混じり合った免疫/炎症媒介物質が同時に作用しており、原発（最
初の）事象がしばしば不明であり、異なる媒介物質の相対的な重要性が不明であ
ること、(iii)医学的な治療はまれにしか明確な影響を生じないか、または疾患
または状態の基礎的な病態生理学的な基礎に対処していること。従って、炎症ま
たは免疫的疾患の医学的な治療は本質的には経験的であり、多数の望ましくない
副作用を伴い、疾患の進行が普通である。医薬品開発者が、炎症性または免疫的
成分を有する疾患の新規治療を開発する際に直面する臨床的現実および困難さに
基づいて、応答者、無応答者および/または望ましくない副作用を生じやすい患
者が多い集団を同定するための遺伝子型別層別化を使用することにより、明確な
市場的および医学的利点が提供される。最終的に、医療従事者および患者は、遺
伝子診断試験と併用使用すると、優れた安全性と有効性を有する医薬品の膨大な
選択肢の中から利益を得る。 炎症は、組織損傷、異常な免疫機能または多種多様な他の内因性もしくは外因
性因子によって開始されうる異なる細胞および生理的事象を含む複雑な過程であ
り、その全てが理解されているわけでない。炎症過程はまた通常の調節的コント
ロールから逸脱し、疾患過程の一部となることがある。 自己免疫疾患は、異常な免疫機能に関係するいくつかの疾患の1つの局面であ
る。このような疾患は、自己抗体およびオリゴクローナルB細胞集団の存在によ
って特徴づけられる。自己寛容の損失に関連する免疫反応は特定の組織に局在化
する場合も、全身的である場合もある。最終的には、重症の症例では、免疫系は
組織に致命的損傷を生じ、生理的機能が損なわれる。自己免疫疾患は種々の内因
性因子（遺伝的素因等）および外因的因子（化学物質、薬物、細菌等）によって
開始されることもある。
【０１０４】 F. 内分泌および代謝的疾患 内分泌および代謝的疾患の治療は、利用可能な治療は患者の一部において（例
えば、抗肥満薬）部分的にしか有効でないので、医師および他の医療従事者にと
ってチャレンジとなる。さらに、現在使用されている多数の薬剤は重篤な有害作
用を生じる（例えば、長期コルチコステロイド治療）。各患者において治療的有
用性と毒性の副作用が均衡されなければならない。これには、薬物の選択、用量
調整並びに患者および医療提供者の一部の有害事象の可能性についてのモニタリ
ングに多大なる注意を払う必要がある。これらの治療の限界は、糖尿病および肥
満などの最も衰弱的な内分泌および代謝疾患に特に当てはまる。 内分泌および代謝的疾患を治療する際の困難さは、疾患の病態生理の理解の乏
しさ、病態生理的変化の特異性の欠乏（例えば、同様の臨床発現を有する患者で
も病態生理学的機序が異なる）および治療化合物の特異性の欠乏などの因子に起
因する。さらに、ほとんどの医学的治療は症状または他の二次的な変化の軽減に
向けられ（例えば、血糖の効果的なコントロールを実施する）、基礎的な病態生
理的な過程の停止または回復に向けられていない。代謝的および内分泌的疾患の
効果的な治療薬を開発および販売する困難さの1つのよい例は肥満治療の最近の
歴史である。米国では肥満を治療するためにごく少数の製品が承認されており、
その1つである食欲抑制薬デキソフェンフルラミン（dexfenfluramine）(d-FF;Re
dux)、5-HT再取り込み阻害剤および放出剤は、安全性の問題（肺性高血圧、弁膜
性心疾患）のために市場から引き上げられた。さらに、最近市販された同様の作
用機序を有する抗肥満製品（シブトラミン（sibutramine）; Meridia)シブトラ
ミン(Sibutramine)、セロトニンおよびノルアドレナリン取り込み阻害剤は食欲
を低下し（セロトニンおよびノルアドレナリン取り込みを阻害して、食欲を低下
する）、抗-肥満剤は現在では安全でないという評判が医療提供者および患者の
間に広まっているので、的確な肥満患者のごく少数の一部によって使用されてい
る。従って、数百万人の米国人が罹患している疾患を治療するために承認されて
いる薬物は、それらの欠点が広範に認識されているので、市場での成功は中程度
にとどまっている。 要約すると、内分泌および代謝的疾患の医学的治療は本質的に経験的であり、
ごく部分的に効果的で、多数の望ましくない副作用に関連している。これらの臨
床的現実を考えると、治療応答者、無応答者および/または望ましくない副作用
を発症する可能性のある患者を同定するために遺伝子試験を使用することは、内
分泌および代謝的疾患を治療する既存の部類の薬物の使用並びにこれらの疾患を
治療する新規薬剤の開発および使用に大きな影響を与える。
【０１０５】 G. 循環器系および腎疾患 循環器系および腎疾患の治療は、利用可能な治療は患者の一部において部分的
にしか有効でないので、医師および他の医療従事者にとってチャレンジとなる。
さらに、現在使用されている多数の薬剤は重篤な有害作用を生じる。各患者にお
いて治療的有用性と毒性の副作用が均衡されなければならない。これには、薬物
の選択、用量調整並びに医療提供者の一部の有害事象の可能性についてのモニタ
リングに多大なる注意を払う必要があり、多くの症例において（例えば、抗高血
圧治療）、新規薬物動力学および薬物動態学的検討が各患者について効果的に実
施されなければならない。これらの治療の限界は、最も衰弱的な循環器および腎
疾患に特に当てはまる。これらの疾患は明確な臨床発現を有するが、発病機序お
よび症状は広範に重複している。 循環器および腎疾患を治療する際の困難さは、疾患の病態生理の理解の乏しさ
、病態生理的変化の特異性の欠乏（例えば、同様の臨床発現を有する患者でも病
態生理学的機序が異なる）および治療化合物の特異性の欠乏などの因子に起因す
る。さらに、ほとんどの医学的治療は症状または他の二次的な変化の軽減に向け
られ、基礎的な病態生理的な過程の停止または回復に向けられていない。 要約すると、循環器および腎疾患の医学的治療は本質的に経験的であり、ごく
部分的に効果的で、多数の望ましくない副作用に関連している。これらの臨床的
現実を考えると、治療応答者、無応答者および/または望ましくない副作用を発
症する可能性のある患者を同定するために遺伝子試験を使用することは、循環器
系および腎疾患を治療する既存の部類の薬物の使用並びに循環器系および腎臓系
の疾患を治療する新規薬剤の開発および使用に大きな影響を与える。
【０１０６】 H. 悪性腫瘍疾患 悪性腫瘍疾患の1つの特徴はコントロールされない増殖で、多数の最新の化学
療法は癌性組織の迅速な増殖を標的としている。効果的な癌治療は、癌組織の増
殖を破壊または妨害し、正常な組織を損傷することなく、二次的な位置への癌細
胞の拡散を防止しなければならない。癌治療は、起因菌が増殖および耐性型への
迅速な変異を克服することができるという点において、寄生虫感染の治療と顕著
に類似している。癌は化学療法への応答が大幅に異なる：黒色腫、白血病および
骨髄腫を含む迅速に増殖する腫瘍は、細胞毒性薬を使用した典型的な化学療法に
よく応答する傾向がある；一方、肺癌および結腸癌などのゆっくり増殖する腫瘍
は応答が悪い傾向がある；膵臓、前立腺、精巣、卵巣、副腎または乳房起源の癌
などの内分泌腫瘍の増殖はホルモン依存的で、インスリン、エストロゲン、プロ
ゲステロン、テストステロン等の作用薬による治療は有用に作用することを証明
することができる；固形腫瘍は、腫瘍を流動性にする抗血管形成薬による治療に
応答しやすい。（固形腫瘍の）手術および放射線治療は、化学療法剤としばしば
併用使用される治療として存在する。臨床医は、患者の現在の肝臓、腎臓および
骨髄増殖機能を考慮し、提案されている治療法に関連する毒性の可能性を評価す
る以外に、腫瘍の種類に基づいた治療（しばしば、薬剤の併用および放射線また
は手術を含む併用）を選択しなければならない。現在の医療は、転移の形成およ
び二次的な耐性の悪性腫瘍の出現を最低にするために、高用量の細胞毒性剤を使
用するので、このカテゴリーのほとんどの薬剤の狭い治療指数を考慮すると、毒
性の回避が重大な問題となる。 悪性腫瘍疾患の医学的治療は本質的に経験的であり、重症の望ましくない副作
用に関連しており、疾患の進行は普通である。これらの臨床的現実および医療従
事者が悪性腫瘍疾患を治療する際に直面する困難さを考えると、応答者、無応答
者および/または望ましくない副作用を発症する可能性のある患者を同定するた
めの遺伝子型に基づいた薬剤開発は、現在の医療に明白な有用性を加えることに
なる。
【０１０７】 II.反応における患者間変異の同定；薬物作用についての遺伝子および多様性の
同定；診断テストの開発；および治療法を決定するための分散統計の利用 ヒトについての治療法の開発は、研究室における化合物の発見および解析（前
臨床開発）からヒト対象者における候補治療処置についてテストする（臨床開発
）までの期間に続いて行われる。ヒトの疾患、障害または状態の治療において使
用する候補治療処置の前臨床開発は、生化学的または生理学的現象の望まれた生
化学的変化を成し得るために、インビトロにおける候補治療がテストされる開発
段階から始まる。もし成功したなら、その候補は動物において一般的にテストさ
れ、生きた種における毒性、吸着性、分布、代謝および排出が決定される。場合
によっては、候補治療処置をテストすることにより、ヒトにおいて化合物をテス
トすることに先立って、確証のあるサポートされたデータを与えることができる
ような、ヒトの疾患、障害および状況を擬態する有用な動物モデルが存在する。
前臨床データは、ヒトの化合物に対する予想される反応において不完全であるこ
とは、広く認識されている。安全性および有効性の両方は、ヒトにおいて最終的
には示されなければならない。それゆえ、経済的な束縛が与えられ、そしてヒト
の治験の複雑さを勘案すると、化合物をうまく開発および登録する見込み、また
は化合物の新たな効能を得る見込み、または競合化合物または治療措置に対して
うまく化合物を市場する見込みが増える技術的進歩は、即効性の利用を見出すで
あろう。実際に、薬の慣習を変える薬理遺伝学の可能性についての記載が多く見
られる。本出願では、当業者が、低有効性または毒性のような臨床開発において
典型的に遭遇するいくつかの困難を回避するための手段として、遺伝的層別化を
利用した治験を通して化合物を改善する方法の詳細を提供する。発明者らは治療
応答における患者間変異を説明できる特定の遺伝子または変異もまた提供する。
さらに、治療応答における変異を説明できる特定の遺伝子の変異の例を提供する
。 薬の作用を司るおよび調節する遺伝子の配列の変異の研究は、薬の開発の事実
上全ての段階において進歩を提供する。例えば、前臨床開発中の薬の標的におけ
るアミノ酸変異の同定は、非アリル選択的薬剤の開発につながる。早期臨床開発
の間、薬の作用に関する遺伝子の変異についての知識は、例えば、遺伝子サブグ
ループにおける反応率の解析を取り入れる二次的指標を含むことによって変異を
考慮に入れる治験パラメーターを設定するのに使用される。臨床開発の遅い段階
では、ゴールは、肝毒性のような特別な問題が、遺伝子サブグループの点から理
解され得るかどうか、そして、それにより患者を選択するための遺伝的テストを
利用して制御され得るかどうかを遡及的に最初に確立することである。このよう
に、薬の応答の遺伝的解析は、臨床開発の任意の段階における治療産物のうまい
開発を促進し得る。化合物が正規の承認を獲得した後でさえ、その商業化は、本
発明の方法、例えば、新しい効能（全ての疾患の集団における承認を獲得するこ
とはできない）における遺伝的に決定された応答者のサブグループの同定を考慮
することにより、あるいは優先的な応答者を同定するための遺伝的テストと関連
づけられた化合物のすぐれた有効性、および/または安全性を強調する販売キャ
ンペーンのための基礎を提供することによって促進され得る。このように、本発
明の方法は、医学的、経済的、および市場の製品の長所を提供し、長期間にわた
って患者の治療の選択性を増やす。 1つの遺伝子または複数の遺伝子が、候補治療処置の薬物応答へ含まれる直接
的な証拠がないことのいくつかの例がある。しかしながらこれらの場合には、神
経学的または精神医学的な疾患の病因論、進行、または危険性に含まれる1つの
変異または複数の変異の役割を支持する遺伝的データが存在する。制限されない
が、不安、ハンチントン病、脱髄疾患、疼痛、パーキンソン病、痙性、および発
作を含むこれらの場合は、現代医療、および可能な遺伝的関与の詳細と併せて上
述している。
【０１０８】神経学的および精神医学的な疾患 1つの遺伝子または複数の遺伝子が、神経学的および精神医学的な疾患のため
の候補治療処置の薬物応答へ含まれる直接的な証拠がないことのいくつかの例が
ある。しかしながら、これらの場合には、神経学的または精神医学的な疾患の病
因論、進行、または危険性に含まれる1つの変異または複数の変異の役割を支持
する遺伝的データが存在する。制限されないが、不安、ハンチントン病、脱髄疾
患、疼痛、パーキンソン病、痙性、および発作を含むこれらの場合は、現代医療
、および可能な遺伝的関与の詳細と併せて上述している。
【０１０９】 A．不安不安の詳細 不安は、精神病、神経症、精神障害および人格障害を含む多くの精神医学的疾
患と大小程度の差はあるものの関連した共通の非特異的な徴候である。医学的ま
たは外科的処置のようなストレスのある現象によってもたらされる、日常の生活
の不可避の構成要素でもある。不安のいくつかの顕著な非特異的な徴候には、頻
脈、胸痛、または不規則心拍；心窩部の窮迫、頭痛、めまい感、失神、またはパ
レセシア(parethesias)が含まれる。たいていそれは、無理に患者に医学的介護
を探させる、3つの身体的な不安の徴候の組み合わせである。約13%の初期介護訪
問は、本質的に不安に帰することができるものと評価される。 急性かつ慢性の不安の徴候が存在する。急性の型としては、パニック発作およ
び事象関連不安を含む。慢性、または一般的な不安は、沈静化しない神経質の思
い通りにならない感情である。パニック発作と一般的な不安の両方は、孤立化ま
たは公共の場所からの逃避への願望へ繋がるので、多くの患者は、広場恐怖症の
傾向を身に付ける。これらの患者は、公共の場面でパニック発作になる恐怖のた
め、家に引きこもった状態になりうる。
【０１１０】不安に対する現代医療 不安に対する主な治療は、ベンゾジアゼピン、モノアミンオキシダーゼ阻害剤
、抗抑制薬、およびβ-アドレナリンアンタゴニストである。全ての場合におい
て、パニック発作および一般的な不安の両方、および同時進行した行動および心
理的治療は、通常の生活機能の感覚を取り戻すために必要である。
【０１１１】不安に対する現代医療の限界 不安の治療のための向精神薬の有効性を決定する困難は、不安に関連する非薬
理学的因子の主体的な寄与である。しかしながらベンゾジアゼピンの相対的な安
全性、薬理作用、および高需要によって、これらの製品は不安の治療における薬
剤の選択性となる。 ベンゾジアゼピンは、CNS抑うつ、嗜眠状態および運動失調についての副作用
と関連している。他の副作用は、敵対行為または被刺激性の上昇、錯乱、体重増
加、皮膚発疹、悪心、頭痛、性機能障害、めまい、および立ちくらみである。
【０１１２】不安に対する将来の薬剤開発 表2、13および19には、遺伝子型を基にした不安と診断された患者の集団の同
定および層別化に重要と思われる候補遺伝子および特定に1ヌクレオチド多型の
リストを掲げる。不安の治療の利益における可能な関連を有する現状の経路は、
制限されないがセロトニン作用性、GABA作用性、プリン作用性、アドレナリン作
用性、グルタミン作用性、ドーパミン作用性、コリン作用性、グリシン作用性、
コレシストキニン、コルチコトロピン放出因子、ヒスタミン作用性、オピエート
、タウリン、オキシトシン、神経ペプチドY、エストロゲン、ヘモスタシス、タ
キキニン、バソプレッシン作用性および表2、13および19にリストが掲げられた
第二メッセンジャー細胞内カスケード遺伝子経路を含む。当業者においては、こ
れら経路の特定の遺伝子、または不安の徴候に関与する、もしくは、新たな治療
の試みのための候補標的になりそうな、あるいは不安に対する治療の薬物応答に
おける患者集団の差異を司ることに関連する遺伝子を同定することができる。 以下の表26には、表7同様、作用の遺伝子経路メカニズムによって分類された
不安のために開発中の治療法を掲げる。不安を伴う患者におけるその掲げられた
候補治療処置応答応答は、は、上記の遺伝子における多型によって影響される。
【０１１３】 B.ハンチントン病 ハンチントン病の詳細 ハンチントン病（HD）は、中年期における運動の協調不能および認識低下のゆ
っくりとした発症によって特徴づけられる遺伝性疾患である。徴候は知らない間
に、extremeties、体幹、顔面、首（舞踏病）の短期痙動によって現れる運動障
害として、または個性の変化として進行する。細かい運動の協調不能および速い
眼球運動の機能障害は、初期の特徴である。もし、人生のうちで早期に発症すれ
ば、運動緩徐および失調は優勢となる。 障害が進むにつれ、不随意の運動がより顕著になり、構語障害、嚥下障害、平
衡欠如によって特徴付けられる。認知障害は、精神遅帯、複雑な仕事の整理の困
難、および記憶障害（家族、友人、およびその場の状況が気にならない）の徴候
によって始まる。これらの患者は、気が短く、心配性、および重篤に落ち込みや
すくなる傾向にある。稀な場合には、パラノイアまたは妄想言がある。HDと診断
された約25000人のアメリカ人がいる。
【０１１４】 現状のHDの治療 現状の治療は、神経変性の進行の治療のための選択性を含まない。関連した臨
床的な徴候の医学的対応は、以下の抑うつ、精神病、および舞踏病の分類を含む
。抑うつおよび精神病の場合には、有益な治験的使用の治療法は、本発明におい
て記載されている。 舞踏病の治療は一般的に、受容体レベルにおいて作用薬によってドーパミン作
用性経路に影響を与える神経弛緩薬を含む。モノアミン枯渇薬もまた、舞踏病を
軽減するために使用できる。
【０１１５】現状のHD治療の限界 有効性の限界 従来の非定型の神経弛緩薬は、均一にHD患者における舞踏病のサインおよび徴
候を減少させることはできない。有効性は、1または次の組み合わせにおいてHD
患者の集団で異なる。1）患者は部分的にのみ応答性である、または、2）患者は
治療に対して耐性である。不都合なことに、望ましくない副作用の存在に照らし
合わせて、HDの集団における制限された有効性は、服薬率問題、異常な薬物乱用
行為、およびさらなる安全性問題へと導かれるであろう。 このように、新規に診断されたHD患者が現れると臨床医は、概して、標準的な
神経学の学会、または第一線の治療のための発行されたガイドラインに従う。し
かしながら、部分的に応答する、または治療に耐性な患者と向かい合ったとき、
臨床医は、どれも完全に有効ではないが複数の薬剤から選択することができ、1
つの薬剤を選択するためのガイドラインまたは理論的根拠を制限し、経験的で医
学的に措置を施す決定に従う。
【０１１６】毒性抑制 残念ながら、通常の神経遮断薬は、一様に、そして稀には潜在的に、望まれな
い用量依存的な副作用に関連している。それらは沈静状態のみならず、体重増加
、認知不足、性的なあるいは生殖の不足、顆粒球減少症、心血管合併症、神経遮
断悪性症候群（緊張を伴ったパーキンソン病）、黄疸、血液悪液質、皮膚反応、
上皮角膜症、てんかん発作、および錐体外路作用を含む。血液悪液質は、穏やか
な白血球増多症、白血球減少症および好酸球増加症を含む。皮膚反応は、じんま
疹と皮膚炎を含み、そして通常フェノチアジン系化合物に関連している。上皮角
膜症および角膜内の乳白色化は、通常クロルプロマジンに関連している。極端な
場合には、これらの副作用は視力を損なう。クロルプロマジン薬物治療を中断す
ると、これらの眼球蓄積は自然に消失する傾向がある。 通常の神経遮断薬の錐体外路副作用は、筋緊張異常（しかめ面、斜頚、眼球旋
回発作）、静座不能（不穏状態や動作の継続に至る窮迫感や不快感）、およびパ
ーキンソニア症候群（休息時の硬直と振戦、平坦な表情）を含む。HD患者におい
て、通常の神経遮断薬の長期投与に伴って、遅発性ジスキネジアが一様に現れる
。 遅発性ジスキネジアは、反復性の、無痛性の、不随意運動の症候群である。こ
れらの異常な不随意運動は抑制されず、睡眠中にのみ止まり、時間を超える強さ
が変わり、そして情緒窮迫や覚醒の程度に依存する、自律性の運動に類型化され
る。症候群は、急速な舞踏病様（チック様）の顔、瞼（まばたきやけいれん）、
口（しかめ面）、舌、極端な場合には体躯の動きによって特徴付けられる。これ
らの動きは、アテトーシス（体をよじる動き）と筋緊張異常の姿勢の持続の程度
に差がある。通常の神経遮断剤の投与量の増加は、患者において観察される錐体
外路作用を逆転することができる。しかし、投与量の増加は、けっきょく深刻な
ジスキネジアにつながる。抗パーキンソン病剤は、遅発性ジスキネジア症状を悪
化させ、そしてそのため臨床的には使用されていない。ドーパミン作動性のアゴ
ニストは、症状をいっそう悪化させる傾向があり、そしてドーパミン作動性のア
ンタゴニストは遅発性ジスキネジアの症状を遅延させる傾向があるため、適切な
選択は、選択的ドーパミン作動性のアンタゴニスト作用を有する神経遮断剤の使
用である。この代替治療は精神病とジスキネジアの両方を管理する。 臨床家は、医学的に管理される舞踏病の患者が、その投与量に関連した遅発性
ジスキネジア、顆粒球減少症、あるいはてんかん発作を伴うか、医学的に処置し
たヒトに、深刻な副作用は少ないあるいは無いが、標準に満たない、あるいは制
限された効力しかない剤や薬への治療法の変更を選択を強いるかというジレンマ
に遭遇する。このような状況下で、不可逆的なジスキネジアの背景を伴った精神
病や舞踏病症状を治療できないことは、患者にいくつかの代替物を残している。
【０１１７】 III.HDの薬剤開発におけるジェノタイピングの影響 精神分裂症患者における神経遮断活性に影響を与えるカギになる遺伝子の多型
が報告された。これらの多型は、更にHD患者における神経遮断応答に応用できる
。たとえば、ドーパミンD4受容体サブタイプでは、エキソン3におけるタンデム
リピートが知られている。最近の研究で、維持量のクロルプロマジンにおける精
神分裂症患者は、２つのグループに分かれ、１つは２タンデム塩基対リピートと
、もう１つは４タンデム塩基対リピートである。グループ１の患者の３４％、お
よびグループ２の患者の６２％は、急性期の処置の間にクロルプロマジン療法に
良好な応答を示した。ドーパミンD4受容体サブタイプのエキソン３の両方のアレ
ルで４つの４８塩基対リピートをホモに有すると、有利なクロルプロマジン応答
に関連する。 最近、セロトニン受容体サブタイプ６の研究で、クロザピン療法が効かない患
者群における多型（T267T対C267T）が報告された。この研究において、C267Tジ
ェノタイプのそれに比べて患者T267Tジェノタイプの患者はより連続性の治療に
応答したように思われた。 最近の報告は、セロトニン5HTC2受容体サブタイプ対立遺伝子多型と神経遮断
作用の関連を明らかにした。アレルC2をホモに有する有意な数の精神分裂症患者
が、対照に比べて抗精神分裂症治療に応答した。 セロトニン作動性受容体の３つの多型、すなわち5HT2A(T102C)、5HT2C(sys23s
er)、および5HT2A(his452tyr)が、抗精神病薬療法の有効性と正のまたは負の関
連を有すると報告された。文献におけるこのような相違は、将来的には、更に多
くの精神分裂症患者において研究され、そして関連性が発見されるであろう。
【０１１８】 V. 将来の薬剤開発のための作用仮説のためのメカニズムの記述 疾患の遺伝的な基礎が同定された。CAGタンデムリピートを有するハンチント
ン遺伝子の蛋白質がどのようなメカニズムを持っているのかは、まだ明らかでな
い。CAGリピートの数が、発症年齢と疾患の重症度にいくぶん関連している。未
知のメカニズムによる尾状核における細胞死が開始する。ハンチントン蛋白質は
、生存に必須である。ハンチントン蛋白質は細胞の加齢に応じて切断を受ける。
その切断のメカニズムが部分的には、カスパーゼ酵素ファミリーのメンバーによ
って支えられている。ハンチントン蛋白質が小さな単位に切断されるので、この
ペプチドが毒性を持ち、その小さな断片が核の境界に移動する傾向があるように
見える。いくつかの切断されたハンチントン断片は、神経細胞死を誘導する、あ
るいはその結果として、凝集を形成する。 HD患者の脳におけるニューロンの著明な消失は、神経細胞の再生の促進のため
の多くの発達プログラムをもたらした。これらのプログラムは、サイトカイン、
成長因子、および神経やグリア細胞の成長を促進する薬剤を広く含む。更に、ア
ポトーシス阻害等を含む、神経細胞死の予防が考えられた。その他のプログラム
は、延長された興奮性の神経伝達の予防を含む。これらのニューロンは、好気的
な代謝から嫌気的な代謝へ転換し、それらの糖代謝と過剰の乳酸および代謝産物
の産生をもたらす。極端な神経阻害、エネルギー代謝の改善、そして細胞死シグ
ナルの阻害は、けっきょくHD患者の神経分解を予防すること、遅らせること、あ
るいは止めることにおける重大なルールとして作用するであろう。 更に、神経伝達の代謝に関与する、あるいは薬剤や化合物の代謝に関与するパ
スウエイに位置する遺伝子が存在するであろう。表１−６、１２−１７、１８−
２３に、ジェノタイピングに基づいてHDであると診断された患者集団の同定と層
別化に重要と思われる候補遺伝子と特定の単塩基多型のリストを示した。HD患者
の治療効果に関与するであろう最新のパスウエイは、グルタミン作動性、セロト
ニン作動性、ドーパミン作動性、コリン作動性、アヘン剤、エストロゲン、ミト
コンドリアの維持、成長、分化、およびアポトーシス、表２、７、１３、および
１９にリストされた分泌遺伝子パスウエイを含む。当業者は、パスウエイ特異的
な遺伝子、あるいはHD症状に関与するであろう遺伝子、新規な治療方法の標的候
補になると思われる遺伝子、あるいは治療患者集団におけるHD治療に対する薬剤
応答の違いに関与するであろう遺伝子を同定することができる。 以下の３０は、作用の遺伝子パスウエイメカニズムによってカテゴライズされ
たHDの治療の展開のリストである。
【０１１９】 C.脱髄疾患(demyelination diseases)脱髄疾患の開示 初期の脱髄疾患は、軸索の保存を伴う軸索周辺における髄鞘（myelin sheath
）の消失に終わる。主な脱髄疾患は、その変種（MSのマールブルグとバロ変種お
よび神経脊髄炎オプティカ）を含む多発性硬化症(multiple sclerosis)、および
急性播種性神経脊髄炎と急性出血性壊死白質脳炎を含む静脈周囲の脳炎である。 これらの疾患の病因学に関する情報の不足のため、同定と分類がたいてい説明
的である。これらの疾患の最も一般的で最もよく研究されたのは多発性硬化症で
ある。
【０１２０】多発性硬化症の開示 臨床的には、MSは通常、実質的なあるいは完全な快復に続く数週間継続する短
い神経の機能障害を伴う再発性の疾患として始まる。これは疾患の再発寛解相で
ある。多くの患者は、数年あるいは数１０年にわたって、疾患のこの段階にとど
まっており、それ以外が速やかに次の段階である、再発と徐々に短くなる快復期
間を繰り返す、第２の進行性MSに進行する。また再発には非依存的に、初期の進
行性MSの疾患の形成が進行する。この形成は、なんら修復や快復を伴わなず、た
いへんしばしばヒトに影響を与える着実な神経機能の悪化によって特徴付けられ
る。
【０１２１】 多発性硬化症の最新の治療方法 MSの病因は理解されていないが、免疫制御機構が関与しているという証拠が蓄
積されている。したがってMSの最新の治療方法は、免疫機能の調節とそれによっ
てミエリンの分解を遅らせるあるいは止めること、あるいは再ミエリン化を促進
することを目的としている。再ミエリン化は、動物（正常とMSモデルの両方）に
おいて治療的な処置に応答して自然に生じることが観察されている。しかしMSモ
デル動物における再ミエリン化は、それが開始した後の速やかな停止が現れれた
。 再発寛解型MSのために、次のような薬剤が最近用いられている：１）インター
フェロンβ(Betaseron)が年間再発率を低下させ、そして核磁気共鳴(MRI)によっ
てモニターされた再発寛解型MSの新しい病変の発達と進行を抑制し、そして第２
の進行性MSにおける年間再発率の低下、能力障害の伸展の抑制、MRIによる病変
体積の増加の遅延が見られた；２）インターフェロン１ａ（ＩＦＮ−β−１α、
Avonex）処置の結果、機能障害の進行、年間再発率、そしてMRIで可視化された
新しい脳病変を抑制した；３）酢酸グラチラメル(Glatiramer、Copaxone; Copol
ymer-1; Cop-1)は年間再発率を低下させた；４）静注イムノグロブリンは、年間
再発率を低下させ機能障害を遅らせた；５）メチルプレドニソロンの大量投与療
法は、MS発作の短縮に有効で、第２の進行性MSの長期間の処置に有用であると思
われる；６）有効性を伴って用いられている他の薬剤は、ミトキサントロン(mit
oxantron)、アザチオプリン(azathioprine)、およびメソトレキセート(methotre
xate)である。後者の薬剤は、特に、悪化の数の減少と臨床的な進行の遅延の両
方において、疾患の活性の抑制に効果を示した。最初の４つの薬剤は再発寛解型
MSの処置において比較的有効である。これらの治療方法のうちのいずれかの治療
法に応答しない患者に対して、他の異なる治療法の有効性を確実に評価するため
の十分な治験、あるいは可能性のある応答のマーカーの評価は行われていない。
【０１２２】 III. 多発性硬化症に対する一般的な治療の制限 利用可能な療法は、効力や毒性の両方の制限を有する。さらに、インターフェ
ロン療法の年間でのコストは、およそ11,000ドルであり、非経口投薬は不便であ
る。
【０１２３】療法に対する部分的な対応 一般的な治療は、病気の進行、治療からのほんの少しの患者の利益（インター
フェロン療法を受けた患者のおよそ30%が再発率の減少を経験する。）を阻害し
ないが縮小させる。また、初期の進行段階にある多発性硬化症にとって、現在の
ところ効果のない利用可能な療法が存在する。実際に、インターフェロンβ−1b
は、初期の進行段階にある多発性硬化症における痙攣の悪化を示す。
【０１２４】治療制限としての副作用と毒性 全てのインターフェロンは、インフルエンザ様症状、筋肉の痛み、熱、悪寒、
衰弱と、様々な度合いで関連している。また、脱髄性の病気と区別がつきにくい
副作用もまた存在する。例えばインターフェロンは、発作の閾値をより低下させ
、うつ病を悪化させるかもしれない。この2つの臨床上の問題もまた、インター
フェロン療法をしない患者において観察された。
【０１２５】多発性硬化症に対する薬剤開発における薬理ゲノム科学の影響 薬理ゲノム科学によって処置することのできる脱髄性の病気に対する治療の1
つの側面は、以下のものを含む。1）どのような患者が伝達物質の作用に最も反
応しそうか？2）どのような薬剤が、そのような患者に最も効果的か？3）処置の
適量や持続時間とは？4）病気のタイプ、段階、症状の発現、薬剤に対する応答
性の間の関連とは？5）有害な処置応答は予測可能か？治療に対する臨床上の反
応を持つ直接な相関をもつ遺伝変異体の代替として、1つは、伝達物質に対する
反応において、候補遺伝子における遺伝学的な変異の影響を評価するために、定
量的な生化学、免疫学的な、あるいは解剖学的な病気の活性の測定を使用するこ
ともまた可能である。全ての治療に対する反応が遺伝子の制御の基にはないよう
なとき、もし遺伝子型に基ずく層別化が臨床試験において行われないのなら、薬
剤に対する反応と遺伝子型との相関関係が、少なくともある処置に対する反応と
して検出される。以下とTable2および7の記載は、多発性硬化症に対する開発に
おける通常の薬剤と同様に一般的な薬剤治療に影響する遺伝子経路についてであ
る。詳細な記述における記載は、候補遺伝子の同定、遺伝子経路、患者の層別化
、臨床試験のデザイン、統計分析、多発性硬化症と他の脱髄性の病気における処
置に対する反応における遺伝学的な変異の影響を評価するための遺伝子型の同定
のための方法である。 承認されている治療サンプル、あるいは当該技術分野において一般的に知られ
ている多発性硬化症の症状の進行を防いだり、または処置したりするための開発
段階にある治療サンプルは、Tble32に示した。このTableにおいて、候補治療法
は作用のメカニズムによって分類して目録化した。さらに、産物名、作用の薬理
学的メカニズム、化学名（もし指定があるのなら）、徴候も同様に目録化した。
【０１２６】多発性硬化症に対する新規治療法のための作用仮説のメカニズム：遺伝型同定の 有用性 静脈内の免疫グロブリン（IVIG）が病気の進行を調節することによるいくつか
のあり得るメカニズムは、炎症性の経過を制限すること、および、再有髄化を促
進することによって損傷を修復することに関連する。急性多発性硬化症（MS）再
発において、多量（HD）、少量（LD）での、デキサメタゾン（DX）、メチルプレ
ドニゾロン（MP）の効果は、1年間継続して31人の患者において、2重盲検試験に
よって評価した。LDMPが短期成果において非効果的であり、早期の臨床上の再活
性化によって補われたにもかかわらず、DXとHDMPは、同様に回復促進において効
果的であった。これら異なる結果は、異なる免疫的な制御の主に脳脊髄液（CSF
）IgG合成、また、末梢血、CSF CD4＋リンパ球サブセットに対する影響と関連し
ているように思う。インターフェロンの効果は、免疫グロブリン、copolymer I
、アザチオプリン、メソトレキセートのような他の治療選択肢に関して調査され
るべきである。他の有望な治療選択肢（ミトキサントロン、静脈内免疫グロブリ
ン、薬剤群）は、評価中である。
【０１２７】MSの病因 候補治療法による介入の開発のための確立された理論的根拠と同様に、病気の
メカニズムを効果的に理解するために研究されてきた、MSの進行に対する一般的
な3つの治療が存在する。3つの一般的な治療とは、1）ウイルス感染、2）遺伝的
素因、3）炎症と自己免疫、4）イオンチャネル調節因子である。
【０１２８】ウイルス感染 MSを引き起こす単一の特徴的なウイルスが存在するという間接的な証拠は、こ
の病気の一般的ではない地理的な分配である。病気の普及率の北と南の勾配を示
す証拠書類、分岐研究、病気の感受性に対する環境の影響を指し示す場合のクラ
スタリングの報告書が存在する。MS患者と健常対照の組織サンプルからのウイル
スの単離研究を含む熱心な研究が何年か費やされたにもかかわらず、MS特異的な
ウイルス、あるいはウイルス配列の同定には至っていない。 MSの病因において関連のある1つのウイルスは、ヒトヘルペスウイルスタイプ6
（HMV-6）である。HMV-6は、ヒトにおいて潜在的な感染をすることができる神経
親和性のウイルスである。HMV-6タンパク質とDNAは、活性MSの脊髄の病変におけ
る神経膠細胞から単離、同定された。さらに、MS患者におけるHMV-6 IgM力価と
血清サンプルで同定されたHMV-6 DNAは、最近の感染を指し示す。しかしながら
、本日まで、MSの原因感染因子であるとの証拠はない。代わりに、感染因子の除
去の過程で違った普通の組織に対する間接的に免疫を介した傷害を説明すること
ができるものとして、分子擬態の仮説が提案された。HMV-6の他に、このメカニ
ズムによってCNSに損傷を与えるかもしれない神経特異的な感染因子が存在する
。ウイルスとミエリン抗原との分子擬態は、HMV-6とミエリン抗原との免疫学的
な交差反応のために許容されるのかもしれない。このモデルにおいて、T細胞は
、活性化し、血液脳関門を通り、ウイルスとして通常のミエリン抗原と誤認され
た結果、T細胞を介した細胞や組織の傷害に至る。
【０１２９】MSに対する遺伝的感受性 MSは散在性疾患であるが、MSの遺伝的素因を示唆する、まとまった家族集団の
存在が研究によって指摘されている。同様にまた、これらの研究は、環境性スト
レスもしくは原因となる事象に対する遺伝的素因の存在をも示唆している。 MSの遺伝的素因に関する最も確実な証拠は、双子の集団的調査に基づく研究に
よって得られたものである。MSのリスクは、家族内での情報の共通度合いに応じ
て増加する。1卵生および2卵生の双子の比較では、MSに関しさらに顕著な一致が
存在する。
【０１３０】MSにおける炎症および自己免疫 MSの病変に炎症性成分が存在するのは明らかであるが、免疫系が白質に特徴的
な傷害の開始に何らかの役割を演じているか否かについては現在不明である。 MSの動物モデルの実験的研究では、T細胞、CD4＋およびCD8＋、ミエリン塩基
性蛋白質、プロテオリピド蛋白質、ミエリン希突起グリアの糖蛋白質、2',3'-サ
イクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ、ミエリン関連糖蛋白質、および
ウイルス抗原を含む複数の推定CNS抗原に対する自己反応性が存在すると考えら
れる。さらに、TNF-α およびIL-3を含むサイトカインの産生のダウンレギュレ
ーションが存在すると考えられる。 これらの所見から、次のようなMS病変における免疫仲介性の傷害機構が提唱さ
れている。遺伝性および環境性因子（例えば、ウイルス感染、分子擬態、細菌性
のリポ多糖類、スーパー抗原、局所代謝ストレス、癌遺伝子の発現、もしくは反
応性代謝産物）は、血液脳関門を通りCNSへ至るT細胞の運動を増強する。これら
同一の遺伝性および環境性因子が、CNS内で働き内皮細胞および血中T細胞の細胞
接着分子の発現をアップレギュレーションし、次にローリング、結合、血管外遊
出、および最終的なT細胞のCNS内への移動を促進する。同一の遺伝性および環境
性因子が、希突起膠細胞のαβ-クリスタリン分泌を活性化し、これらの細胞がT
細胞を認識する感受性を高める。次にCNS中のT細胞がサイトカイン（TNF-β お
よびINF-γ）を分泌すると、抗原提示細胞（星状細胞、ミクログリア、およびマ
クロファージ）を活性化し、さらに免疫シグナル伝達を促進（マクロファージ、
ミクログリア）もしくは阻害（星状細胞）する。活性化されたT細胞は次に、推
定されるMS抗原もしくは抗原提示細胞上のMHCクラスII分子を参照した抗原に出
会い、その結果T細胞の活性化が起こる。次に、活性化されたT細胞が分化して、
Th1もしくはTh2タイプのCD4＋細胞となり、これによって、それぞれ前炎症性も
しくは抗炎症性サイトカインのシグナル伝達が起こる。MS患者において、抗体、
補体、および抗体に媒介される細胞毒性の機構は、ミエリン病変の原因となるこ
とが示されている。
【０１３１】MSにおけるイオンチャンネルの調整 神経および筋肉組織のイオンチャンネルの調整によるシナプス後部の膜におけ
る脱分極低下は、脱髄神経疾患における異常な神経伝達を遮断するメカニズムで
あると考えられている。膜脱分極を起こす遺伝子標的と考えられているものは、
ニコチン性アセチルコリン受容体、電位作動型Na＋チャンネル、およびその他の
イオンチャンネルである。
【０１３２】MSに対する将来的治療法 MS治療に好適な将来的な方法は、この脱髄疾患の病因に関与する上記の機構か
ら得られる。それは、抗ウイルス剤、サイトカインおよび抗サイトカインによる
方法、Th2細胞/サイトカインの働きを促進する免疫偏移法、基質メタロプロテイ
ナーゼ阻害剤、3分子複合体による方法、カテプシンB阻害剤、および酸素ラジカ
ルスカンベンジャー等である。 具体的には、抗ウイルス剤としてはバルシクロビルおよびアシクロビルを含む
。サイトカインおよび抗サイトカインによる方法は、TNF阻害剤、抗炎症性サイ
トカイン、および前炎症性サイトカイン阻害剤を含む。Th2細胞/サイトカインの
増加を促進するための免疫偏移法は、ペントキシフィリン、トランスフォーミン
グ増殖因子-β（TGF-β）、およびIL-10、IL-4 をそれぞれ単独で、コルチコス
テロイドとの組み合わせを含む。基質メタロプロテイナーゼ阻害剤は、D-ペニシ
ラミン、およびhydroxyamatateを含む。3分子複合体による方法は、抗MHCモノク
ローナル抗体、MHCクラスII超可変性のペプチドワクチン、抗T細胞モノクローナ
ル抗体、改変したペプチドリガンド、T細胞ワクチン接種法（ミエリン塩基性蛋
白質反応性T細胞、T細胞受容体ペプチドワクチン接種）、同時刺激法（抗体7-l
、CTLA-4Ig融合蛋白質、CD40/CD40リガンド相互作用）、および接着分子のシグ
ナル伝達法（モノクローナル抗体もしくはこれら接着分子に対する低分子）を含
む。 神経再生発達プログラムでは、NGF、BDGF、CNTF、NT-3、およびその他のサイ
トカインを含む増殖因子、また、神経細胞の生存、増殖、および持続的神経伝達
を助けるその他の因子を含む。 神経画像技術を利用して、脱髄の進行を調べる際の困難を減少させる技術的進
歩は、新規治療法の開発を支援する。効果・無効果に関する統計的な中止規則を
同定、スクリーニング、開発するための期待される臨床的代替指標並びにパター
ンの推定。 さらに、神経伝達物質の代謝、もしくは各種の薬剤または化合物の代謝のいず
れかに関与する経路に関係した遺伝子が存在すると考えられる。表2、13、19に
は、候補遺伝子のリスト、および遺伝子型に基づきMSと診断された患者集団の同
定と層化に重要と考えられる特異的単一ヌクレオチド多型のリストを示した。癲
癇治療に対し利点を有すると考えられる本経路は、グルタミン作動性、GABA作働
性、オピエート類、コルチコトロピン放出ホルモン、カリウムチャンネル、プロ
スタグランジン、血小板活性化因子、サイトカイン、血栓形成、第二メッセンジ
ャーのカスケード、増殖、分化、およびアポプトーシス、細胞骨格、接着、なら
びに表2，7，13および19に示されているミエリン形成遺伝子の経路を含む。当業
者であれば、これら経路に特異的な遺伝子もしくはMSの発症に関連した、もしく
は新規の治療法の標的候補と考えられる、またはMSの治療法に対する薬剤応答に
おける患者集団の差異に影響を与える遺伝子を同定することができる。
【０１３３】 D. 疼痛 疼痛についての説明 慢性の疼痛は、身体構造もしくは内臓における慢性の病理学的な過程、または
末梢もしくは中枢神経系の各部の持続的な機能不全に起因する。全体でおおよそ
7,000万人のアメリカ人が慢性の疼痛を経験している。慢性の疼痛は、再発性の
頭痛、関節炎、背部もしくは脊髄の傷害、筋骨格の障害、心臓もしくは内臓の異
常によるものである。慢性の疼痛は、癌の臨床的症状の一部でもある。これら多
くの場合は医学的に難治性の疼痛である。慢性の疼痛症候群は、結節性多発性動
脈炎、全身性エリテマトーデス、圧迫性神経障害、腰神経叢炎、ベル麻痺、手根
管圧迫症候群を含む。慢性の疼痛は末梢ニューロパシーによっても起こる。糖尿
病性ニューロパシー （遠位の対称性、知覚性、自律性、近位の非対称性、脳お
よびその他のニューロパシーを含む糖尿病の神経障害性合併症）、頚部の神経根
障害、ギラン-バレー症候群、腕神経叢炎、家族性アミロイドニューロパシー、H
IVニューロパシー、腰椎穿刺後傷害、および帯状疱疹後神経痛である。
【０１３４】疼痛に対する現行の治療法 慢性疼痛の治療処置は、三段階の方法を含む。中程度から強い効能を有するオ
ピエートと組み合わせて非オピオイド鎮痛剤を段階的に処方する。指針に基づき
、患者と医師が鎮痛に関する決定を行う。広義では、その指針は次の様なもので
ある。軽い痛みは非オピオイド鎮痛剤で処置し、中程度もしくは持続する痛みは
弱いオピオイドと非オピオイド鎮痛剤で処置する。また激しい痛みが持続するも
しくは強まる場合には、強いオピオイドと非オピオイド鎮痛剤で処置する。 疼痛の治療処置は、オピオイドの使用と非オピオイド鎮痛剤のみならず、ベン
ゾジアゼピン、局所麻酔薬、抗痙攣薬、抗コリン作動性、セロトニン・ノルエピ
ネフリン再摂取阻害剤、神経遮断薬およびバルビツール剤をも含む。これら薬剤
を組み合わせて、関連して 慢性疼痛症候群の不安、慢性の疼痛に加えての急性
の疼痛、発作、口内乾燥、譫妄、および不眠等の症状をそれぞれ軽減する。 慢性の疼痛に対する治療の選択肢は、次のカテゴリーに当てはまる：（1）一
般的な健康増進および増悪要因の緩和、（2）非麻酔性薬理学、（3）理学的、（
4）外科的、および（5）麻酔性。 非麻酔性の経験的療法は、3環系抗うつ薬（アミトリプチリン、ノルトリプチ
リン、ドクサピン、イミプラミン）、抗痙攣薬（カルバマゼピン、フェニトイン
）; GABA作働性作動薬（BACLOFENR）および抗精神病薬（フルフェナジン）を含
む。麻酔性の療法、ピオイド作動薬 (メタドンおよびフェンタニール)を含む。
装置および外科的療法は、薬剤治療と組み合わせて用いることができる。一般的
に、これらの治療法によって疼痛が緩和されることが示されており、その各々を
以下に説明する。
【０１３５】 抗うつ薬： 3級アミンが、post-SCIに関連した疼痛の処置に最も普通に用いら
れる抗うつ薬である。正確なメカニズムは未知であるが、神経伝達物質（ドーパ
ミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン）の再取り込み阻害により、求心性
経路における疼痛の伝達が緩和される。さらに、背角の膠様質で終止する下行性
の疼痛阻害経路にある神経細胞の過興奮性部位におけるこれら神経伝達物質の量
的増加は、疼痛伝達を低減する。興味深いことに、疼痛処置のための該3環系薬
剤の用量は、鬱病の処置に必要な量のおよそ半分である。これらの薬剤が疼痛処
置に有効であるかを、およそ2週間にわたって調べることができる。 抗痙攣薬： 脊髄における痙攣性症候群を起こす制御不能な亢進性神経細胞の
中枢の神経生理学的てんかん様活性としての慢性の神経障害性疼痛症候群につい
て報告されている。従って、抗痙攣療法は、神経細胞の過興奮に対する閾値を安
定化し、痛覚に関与する神経細胞におけるてんかん様活性の拡散を阻害すると考
えられる。さらに、阻害性神経細胞の活性化によって疼痛の緩和が起こるのであ
る。 データは確証的ではないが、抗痙攣薬は、抗うつ薬と組み合わせて投与された
場合、さらに有効と考えられる。 神経遮断剤：神経遮断薬は、抗うつ薬を増強する作用があり、ドーパミン作動
性拮抗作用を付与すると考えられる。神経遮断剤は、通常抗うつ薬と組み合わせ
て投与する。 GABA作動薬：くも膜下注入で送達されたGABA作動薬、バクロフェンは、疼痛が
筋骨格に由来する患者（これらの患者の83％）において慢性疼痛の緩和に効果的
であったが、神経性の疼痛を有する患者（78％は何らの変化も経験しなかった）
では非効果的であった。 理学療法：理学療法は、経皮的な電気的神経刺激（TENS）および脊髄への刺激
装置を含む。TENSを用いた成功例も報告されており、末梢の疼痛を緩和する。電
極を設置し、末梢の知覚性神経を刺激すると、脊髄の膠様質もしくは後根進入部
における疼痛阻害性の介在ニューロンを活性化すると考えられる。脊髄の刺激装
置は、経皮的に設置された電極を有するプログラム可能なマルチチャンネル・シ
ステムであり、これらのシステムでは椎弓切除を必要としない。これら刺激装置
は、50％が長期にわたって慢性の疼痛（集中的治療法を必要とする知覚疼痛レベ
ル: 不快な、苦痛な、ぞっとするような、および耐え難い）を緩和することが示
されている。これらの患者における生活の質の総体的評価では、類似した長期的
改善を示す。脊髄刺激がいかにして疼痛を和らげるかの正確なメカニズムは明ら
かではないが、抗交感神経的効果を通じて起こるものであると考えられる。さら
に、患者が、疼痛に対する神経障害的もしくは虚血性成分を有する場合には、こ
れが効果的であると考えられる。末梢ニューロパシー（帯状疱疹後神経痛、肋間
神経痛、灼熱痛、糖尿病性ニューロパシー、特発性ニューロパシー）の患者では
、脊髄刺激で、およそ患者の50％について慢性の疼痛を緩和することができる。 外科的治療：保存的薬理学的方法で、疼痛の軽減に失敗したときは、脳神経手
術を考慮することができる。神経外科的治療は、神経遮断、神経切除および神経
補強法からなる。 神経遮断：末梢、硬膜、および交感神経の遮断が試みられてきた。しかし、鎮
痛効果は、通常、短期的であり、疼痛の中心的機構に対しては非効果的である。 神経切除法：非効果的であるためほとんど実施されない外科的方法が存在する
。すなわち、交感神経切除術、神経剥離術、背則の神経根切開術、声帯切除、前
外側の声帯切除、中脳切開術、および帯状回切開術である。これら方法は廃れて
、後根進入部（DREZ）の手術がその代わりとなっている。外科的方法は、適当な
椎骨の椎弓切除、DREZおよびDREZの高周波病変の検査を含む。この切除手術のメ
カニズムは、背角の膠様質における第二疼痛知覚性神経細胞の破壊によるもので
あると考えられる。この方法は60〜90％疼痛の緩和に成功することが報告されて
いる。 神経補強法-脳深部電気刺激法：室周囲の灰白質、特異的知覚視床核、もしく
は内包に電極を植え込む。
【０１３６】効力が低いことによる現行の疼痛治療法の限界 重症の疼痛は、消耗的であり、生産性および生活の質を有意に低下させる。既
存の慢性疼痛の治療法は、不適切であることが多く、時間がたつと非効果的にな
る傾向があることが特徴である。有効なオピエート類は鎮痛的治療法の一部であ
るが、用量に依存した副作用および鎮痛効果、耐性および依存の可能性、が広範
な使用を制限する。外科的介入が試みられることもあるが、このような方法は非
効果的で、よくても一時的な緩和を与えるに過ぎないことが多い。 上記の組み合わせ薬剤治療が慢性の疼痛症状の緩和に不十分であるような症候
群が多数存在する。患者もしくは家族について、苦痛が軽減されない共通の理由
というものがある。すなわち、癌において痛みは避けがたく治療不可能であると
の確信、医師と接触しない、患者の否認、薬を摂らない、中毒への恐怖による服
薬不履行、耐性が急速に起こり悪化したステージでは適当な疼痛緩和がなされな
いという確信による服薬不履行、および最後に有害な副作用による服薬不履行で
ある。医師もしくは看護婦が関係する、痛みの軽減がうまく行かない通常の理由
としては、患者の疼痛否認、疼痛強度に対する認識不足、患者の否認に気付かな
い、積極的に疼痛の治療を行わない、患者の中毒に対する恐怖、無痛に好適な用
量を処方しない、患者の悪化をモニターしない、別の薬剤の組み合わせを理解し
ていない、および最後は患者および家族に心理的支援を与えない等のことである
。これら慢性疼痛が軽減されない通常の理由にもかかわらず、状態がよい場合で
すら、多様な疾患において慢性疼痛は難治性である。 これらの患者における共存する疼痛と鬱は、依存した関係にある。すなわち、
疼痛をそのままにしておくと、鬱病はさらに重症になるが、その逆（鬱病が亢進
すると疼痛も亢進する）の関係はほとんどない。疼痛の特徴的強度と心理的影響
が、最も効果的解決策を促す。疼痛症候群のうちあるものは、鎮痛治療により抵
抗性を示し、例えば、脊髄傷害を有する個体のおよそ半数が慢性の疼痛に耐え、
30％が重症の、衰弱する慢性疼痛を経験している。悪化したステージのおよそ75
％で、癌患者は中程度から激しい痛みを経験し、これらのおよそ半数が疼痛処置
の標準的な治療では難治性である。 その他効能を制限するものとしては、3環系抗うつ薬で効果がみられるまでに
、症状の発現（2〜3週間）が遅いことを含む。
【０１３７】毒性もしくは有害な副作用による現行の疼痛治療法の限界 段階的治療法では、オピオイドの有害な副作用を制限するように、医師はモニ
ターを実施し、用量を調整することができる。鎮静作用、認識障害、ミオクロー
ヌス、中毒、および呼吸低下。さらに、オピエート耐性は、通常の麻酔薬使用者
および麻酔薬中毒者に見られる効果として詳細に報告が成されているものである
。これらの副作用は、疼痛処置スケジュールにおけるピオイドの交換的使用を促
す。 疼痛を伴う急性および慢性の癌ではオピオイドの使用が享受されるものである
が、癌ではない場合の慢性疼痛では、過剰効果、毒性および中毒が関係するため
これらの使用は不適当であると一般には考えられている。 その他の不要もしくは好ましくない副作用としては、錐体外路性終末欠陥症候
群が慢性疼痛の処置における神経遮断薬の使用を阻み、経口バクロフェンは傾眠
と錯乱を伴うことがあげられる。さらに、バクロフェンは、肝毒性の原因となる
。DREZ法の高周波病変の合併症としては、脳脊髄液漏出があげられる。知覚/運
動機能の消失、腸管、膀胱、もしくは性的機能不全の増悪、および硬膜/皮下血
腫があげられる。患者は、この方法のリスク、特に第2レベルの知覚消失の潜在
的可能性を考慮する必要がある。脳深部電気刺激法に伴うものは、求心路遮断と
侵害受容性疼痛を起こす天然のオピオイドの大量放出による合併症である。
【０１３８】疼痛に対する薬剤の開発おける遺伝子型決定の影響 上記のように、疼痛の患者集団における薬剤治療に対し効果と安全性に差異が
あることを示唆する証拠がある。これらすべての応答は遺伝子型の差異に帰する
ことができるが、遺伝子型に基づく層化を行った場合、薬剤応答と遺伝子型の間
の合理的相関が明らかになると期待される。以下記載のように、現行の薬剤治療
および将来可能であると考えられるものに関係する遺伝子経路が存在する。詳細
な説明に記載のように、与えられた疾病に関して適切な医学的処置を実施するた
めの候補遺伝子と遺伝子経路の同定、層化、臨床試験の設計、および遺伝子型の
決定等の方法は、容易に疼痛症候群に当てはめられる。以下の第5節に記載のよ
うに、表2に遺伝子経路について、表7にはCNSマトリックスについて概略を示し
たような遺伝子経路が存在すると考えられる。 例えば、GABA作働性、オピエート、もしくはイオンチャンネルの調整による疼
痛治療の最適化は、さらに選択的鎮痛剤もしくは作用因子がより効果的である、
および/もしくはより安全である素因となる遺伝子型を有する潜在的てんかん患
者の識別への用途を示しすものである。最適化プロトコールの考慮に関しては、
GABA動作性受容体、イオンチャンネルにおける単一の変異もしくは複数の変異、
またはイオンチャンネルによって媒介される神経伝達の機構、もしくは薬剤応答
に特に重要である、GABA動作性受容体に媒介される細胞内作用メカニズムを前も
って調べておくことが可能となる。上記の遺伝子経路法を導入することによって
、かかる疼痛を適応とした薬剤の開発プログラムにおいて適当な遺伝子を調べる
ことは技術的に可能である。 現在当技術分野で公知である、承認済み、もしくは開発中である疼痛症状の進
行を予防するもしくは治療するための治療法の例を表33に示す。この表において
、候補治療薬は作用メカニズムによって分類しリストに示した。さらに、製品名
、薬理学的作用メカニズム、化学名（特定する場合には）、および適応について
も同様にリストに載せてある。
【０１３９】疼痛に関する将来的薬剤開発のための作用メカニズムの仮説についての説明 疼痛の持続性は、異常な知覚性過興奮および興奮毒性を引き起こす神経病理化
学的事象のカスケードを含んでいると考えるのが最も妥当である。持続性の過興
奮は脊髄における一連の神経可塑性の事象からなる。特に、過興奮カスケードは
、NMDA受容体に媒介される細胞内カルシウム依存性の一酸化窒素 (NO)およびcGM
P産生亢進を含む。これらのシグナルは神経の興奮性および中枢感作における長
期変化を促す。変化を起こした脊髄の神経化学的環境によって、神経の阻害的機
能に障害がもたらされる。特に、γ-アミノ酪酸（GABA）作動性介在ニューロン
は、興奮性アミノ酸の過度の放出に感受性である。異常な疼痛知覚が、GABA受容
体作動薬の利用によって緩和されることを、最近の研究は示唆している。GABA受
容体作動薬の鎮痛能は多数の急性および慢性疼痛の動物モデルにおいて示されて
いる。 さらに、神経伝達物質もしくは各種の薬剤または化合物の代謝のいずれか含む
経路内関連した遺伝子が存在する。表2、13、19には、候補遺伝子のリスト、お
よび遺伝子型に基づき疼痛と診断された患者集団の同定と層化に重要と考えられ
る特異的単一ヌクレオチド多型のリストを示した。癲癇治療に対し利点を有する
と考えられる本経路は、グルタミン作動性、セロトニン作動性、ドーパミン作動
性、アドレナリン作働性、コリン作動性、ヒスタミン作動性、プリン動作性、GA
BA作働性、グリシン動作性、メラトニン、一酸化窒素、ペプチド蛋白質ホルモン
のプロセッシング、オピエート類、コレシストキニン、タキキニン、ブラジキニ
ン、コルチコトロピン放出ホルモン、ソマトスタチン、ガラニン、カルシウムも
しくはナトリウム チャンネル、プロスタグランジン、サイトカイン、増殖、分
化、アポプトーシス、表2，7，13，19に示されている脂質輸送/代謝の経路を含
む。当業者であれば、これら経路に特異的な遺伝子もしくは疼痛の発症に関連し
た、もしくは新規の治療法の標的候補と考えられる、または疼痛の治療法に対す
る薬剤応答における患者集団の差異に影響を与える遺伝子を同定することができ
る。
【０１４０】 E. パーキンソン病 パーキンソン病についての説明 パーキンソン病（PD）は、中老年の主要な神経変性障害の一つである。PDは、
4つの臨床症状（安静時振戦、動作緩慢、硬直、および姿勢時不安定性）を主な
ものとする臨床的症候群である。PDに関連して副次的なの臨床徴候と症状も存在
し、これは次の症状の結果である: 情緒的および知的障害、動眼制御、ならびに
自律性および知覚機能不全。一般的に、PDは臨床的に主たるパーキンソン症候群
の特徴によって分類される: （1）振戦を有する患者、もしくは（2）臨床的に主
たるパーキンソン症候群の症状として姿勢時不安定性および/もしくは歩行困難
を有する患者。振戦を主たる疾患とする患者では、生涯の早い時期に発症し、緩
やかな進行を示し、これらの患者では歩行困難もしくは姿勢時不安定性を伴う。
後者の場合、発症年齢は生涯のより遅い時期であり、動作緩慢、痴呆、および運
動障害を伴うことが多く、進行はより速い。PDのステージについては記載があり
、Hoehn と Yahr のステージI〜Vと称される。ステージIでは、徴候と症状が片
側性である。ステージIIでは、徴候と症状が両側性である。ステージIIIでは、
徴候と症状が両側性で、平衡感覚に欠陥を生じ、ステージIVでは、機能的障害、
およびステージVでは、患者は車椅子もしくはベッドが必要となる。 安静時振戦および動作緩慢はPDであることの証拠である。動作緩慢は、ほとん
どのPD患者が示す別の臨床症状の主たる原因である：日常生活の活動の遅滞およ
び全体的に緩慢な動作、表情の欠如 （ヒポミミーもしくは仮面状顔貌）、瞬き
能力の低下による凝視の表情、流涎の原因となる嚥下障害、運動低下もしくは発
声不全による構語障害、抑揚のない話し方、小字症、同時および反復動作障害、
椅子からの起立およびベッドでの寝返りに関する困難、短い歩数でのひきずり歩
行、減少 腕振り運動その他自律性動作の低下、動作の開始時の躊躇および突発
的な動作停止。動作のこわばりは、突発的で、しばしば予期不能な動作停止不能
として表れ、最も特徴的なパーキンソン症候群の障害症状である。 パーキンソン症候群の症状を表すPD以外の複数の障害が存在する。例えば、後
天的もしくは症候性のパーキンソン症候群は、感染性（脳炎後およびスローウイ
ルス）疾患、薬剤（神経遮断薬（抗精神病薬および鎮吐薬）、レセルピン、テト
ラベナンジン、α-メチルドーパ、リチウム、フルナリジン、シンナリジン）、
トキシン（MPTP、炭酸ガス、マンガン、水銀、セシウム、メタノールおよびエタ
ノール）による副作用、脳血管傷害（多重梗塞、低血圧ショック）、外傷（ボク
サー脳障害）、およびその他（上皮小体 異常、甲状腺機能低下症、肝脳変性、
脳腫瘍、正常圧水頭症、脳脊髄空洞症）の結果である。パーキンソン症候群はま
た、遺伝子変性、例えば、常染色体レーヴィ小体疾患、ハンチントン病、ウイル
ソン疾患、ハラーホルデン・スパッツ疾患、オリーブ橋小脳および脊髄小脳変性
、家族性大脳基底核石灰沈着変性、末梢ニューロパシーを伴う家族性パーキンソ
ン症候群、およびニューロアカントサイトシスの結果である。最後に、パーキン
ソン症候群は、複数系の変性の結果であり、例えば、進行性核上麻痺、シャイ-
ドレーガー症候群、線条体黒質変性症、パーキンソン症候群性痴呆筋萎縮性側索
硬化症コンプレックス、皮質基底神経節変性、アルツハイマー病、および片側萎
縮性パーキンソン症候群を含む。これら非PD型パーキンソン症候群の症状は、特
定の機能不全もしくは症候群の非定型的な徴候もしくは症状の存在、振戦の非存
在もしくは低レベル、およびレボドーパに対する応答が軽度であることにより、
臨床的にPDとは異なるものとして同定できる。
【０１４１】PDの現行治療法 病理生理学的には、特発性PDのケースは、ドーパミン作動性終末の非存在、お
よび黒質内の色素脱失およびレーヴィ小体（正常繊維の会合体からなる神経細胞
における好酸性の細胞質内封入体）の存在によって、ほぼ均一に同定される。こ
れら の異常は、主に果核に投射する領域である黒質の腹側外側領域に見いださ
れる。PDの徴候と症状が臨床的に観察される以前に、少なくとも80％のドーパミ
ン作動性神経が黒質内で消失し、線条で同程度のドーパミン枯渇があることが要
件であると推定されている。
【０１４２】 PDの治療の薬剤療法には現在、4つのカテゴリーが存在する。 ドーパミン作動
性置換剤、ドーパミン作動薬、抗コリン作動性薬、およびモノアミンオキシダー
ゼ阻害剤である。その他の療法は、外科的治療および真性振戦を緩和するように
制御するための植え込み可能な装置を含む。 ドーパミン作働性置換剤：PDの治療は、消失したドーパミンの置換を目的とし
ている。ドーパミンの消失は、黒質およびその他の脳の領域でドーパミン作動性
神経細胞の消失を起こす。L-ドーパが、神経細胞中でドーパミンに変換し得るプ
ロドラッグである。一般的に、L-ドーパは、早期のPDに有利である。なぜならば
、プレシナプス終末で効果的に代謝され、有効な形態で分泌されるからである。
末梢でのL-ドーパは急速に脱カルボキシル化されるので、治療上有効であるため
には、大用量の投与が必要である。しかし、L-ドーパは通常末梢での脱カルボキ
シル化阻害剤であるカルビドーパとともに投与され、従って、より高濃度のL-ド
ーパがCNSに入る。L-ドーパとカルビドーパを組み合わせることによって、必要
なL-ドーパの量を75％減らすことができる。 ドーパミン作動薬：ドーパミン作動薬は、該疾患の早期のステージで投与でき
る。例としてはpariodelおよびpennaxがあげられる。 抗コリン作動性薬剤：抗コリン作動性薬剤は、PDの振戦もしくは過剰動作の処
置のために処方する。その例としては、artaneおよびcogentinがあげられる。PD
の付帯的治療としての抗コリン作動性療法の大部分は、長期に作用する投薬であ
り、従って、患者がベッドで寝返り困難な夜から朝起きるまで連続して症状が緩
和される。 モノアミンオキシダーゼ阻害剤：モノアミンオキシダーゼによるドーパミン代
謝の阻害し、ドーパミンのシナプス・レベルを増加させることができる。一例と
してはselegilineがあげられる。 その他：カテコール-O-メチル転移酵素阻害剤をPDの付帯的治療において処方
することができる。その例としては、Tasmarがあげられる。抗ウイルス剤のsymm
etrelは、振戦、硬直、および動作緩慢の改善に用いられている。ある種のβ-ア
ドレナリン拮抗薬は、振戦を緩和する。その例としては、inderalがあげられる
。
【０１４３】 レボドーパによる治療の出現する以前は、PDの振戦障害を治療する最も効果的
手段は、視床切開および淡蒼球破壊術であった。これら切除による外科的方法は
振戦の改善、またある場合には、動作緩慢の改善に関するものである。脳神経外
科における最近の進歩、例えば、淡蒼球の局在化の亢進を特異的に記録する装置
が利用され、PD治療にこれらの療法を考慮することに臨床的関心がもたれている
。この治療法の利点は、振戦障害に治療的介入する特徴的方法であることである
。 真性振戦の別の治療法、脳深部電気刺激法の装置は視床中間腹側核における片
側性移植について承認されたものである。プログラム可能で植え込み可能なパル
スジェネレーターを鎖骨直下に移植する。移植装置は20％の患者で有効であるこ
とが示されており、両側性の移植および刺激については検討中である。
【０１４４】現行のPD治療法の限界 PDへの早期介入の代替治療も存在するが、後期ステージおよび 長期治療後
に発現する副作用に対しても幾つかの代替が存在する。 これらの限界ついては
以下に説明する。
【０１４５】効果の低いことによる現行の治療法の限界 抗パーキンソン薬はいずれも、治療法の効果を制限する二つの特質を有する。
まず、薬剤は比較的短期にしか作用しない。単回投与では、覚醒時の症状を軽減
せず、複数回投与が必要である。第二は、これらの薬剤がすべて中枢作用性の薬
剤であり、出発用量は低く、緩やかに増加させる。これらの投与のいずれにおい
ても、急激な停止もしくは減少は有害な副作用をもたらす。 L-ドーパによるPD治療には、疾患の早期のステージでは治療上の利点がある。
しかし、運動障害が進行すると、ドーパミン作動性終末が失われ、プロドラッグ
は最早、有効な形態に変換されない。従って、治療上の利点は、シナプス後部の
正常な神経細胞のレベルおよび度合いに応じて制限を受ける。 レボドーパによる長期の治療は、効果がないこと、「オン・オフ」 現象およ
び運動障害を含め用量に依存した副作用に関連している。およそ80％の患者に応
答の揺動が起こる。これら揺動は、消失現象、薬剤投与のタイミングに関連して
レボドーパの有効性が次第に消失すること、および投与のタイミングに関連しな
いレボドーパ効果の急激な消失であるオン・オフ現象からなる。 舞踏病およびジストニーからなる運動障害が、レボドーパで治療したおよそ40
％の患者に起こる。これらの運動障害は、L-ドーパの血漿レベルが高い場合に最
もよく見られる。精神疾患歴のある患者では、抗コリン作動薬による療法での投
与は行わない方がよく、さらに，処方されたものがあまり効果的でない場合には
なおさらである。視床切開術および淡蒼球破壊術は、一方の側に一度だけ実施で
きる2つの外科的方法である。従って、難治性のケースもしくは手術が真性振戦
を十分に改善しなかったケースでは、付加的な手術を実施できない。深部脳刺激
は20％程度しか効果的でなく、集中的フォローアップを必要とし、5％の外科的
死亡率を伴う。増殖因子GDNFの動物モデルでの研究は、末梢および脊髄における
神経細胞の新芽形成に影響を与えた。アップレギュレートされた神経新芽形成は
、神経学的機能にとって有害である。
【０１４６】毒性と有害副作用による現行治療法の限界 上記のPD治療における毒性と有害副作用による治療法の限界は、各治療法につ
いて以下に説明する。 ドーパミン作働性置換剤：上記のように、L-ドーパはPD患者の治療に有効であ
るプロドラッグである。しかしL-ドーパ治療には副作用も毒性もあり、それは舞
踏病型運動およびジストニー運動障害またはその他の不随意運動、妄想観念、精
神病的発作、鬱病等の有害な精神的変化、および認識機能障害（痴呆）である。
レボドーパ関連の運動障害は、衰弱性でありPDの硬直および運動不能症同様に不
快である。 L-ドーパ治療の減少および停止は、神経抑制薬による悪性症候群(NMS)に関係
している。NMSはまれであるが、発熱もしくは高体温、筋肉硬直、不随意運動、
意識変化、自律性機能不全、頻脈、頻呼吸症、発汗、および高血圧もしくは低血
圧を特徴とする生命を脅かす症候群である。 ドーパミン作働性の作動薬：上記のように、ドーパミン作動性作動薬は、後シ
ナプス性ドーパミン作動性受容体の活性化に有用である。ドーパミン作動性作動
薬の副作用および毒性は、異常な不随意運動、幻覚、「オン・オフ」 現象、眩
暈、失神、視力障害、運動失調症、不眠症、鬱病、低血圧、便秘、眩暈および息
切れである。臨床検査で、 血漿尿素および窒素、SGOT、SGPT、GGPT、CPK、アル
カリフォスファターゼ、および尿酸の一過性上昇が観察されている。 抗コリン作動性薬剤：抗コリン作動性薬剤では、主に長期のドーパミン作動性
療法で発現する錐体外路効果の治療があげられる。従って、この治療法は、抗コ
リン作動性および抗ヒスタミン作動性効果によるものである。しかし、抗コリン
作動性療法に関連した有害な反応が存在し、これは、頻脈、麻痺性イレウス、便
秘、口内乾燥、毒性精神病（錯乱、見当識障害、記憶障害、視覚的幻覚、既存の
精神症状もしくは症候群の増悪の可能性、視力障害、排尿困難、および尿貯留で
ある。 モノアミンオキシダーゼ阻害剤：モノアミンオキシダーゼのタイプB（MAO−B
）酵素の活性選択的阻害は、脳領域におけるドーパミン濃度の増加のための付帯
的治療に有用である。MAO−Bは主に脳に見いだされるので、全身性副作用はより
少ない。この選択性にもかかわらず、有害な副作用が存在しそれは、L-ドーパも
しくは他のドーパミン作動薬による副作用の増悪である。例えば、運動障害その
他上記のリストに示されているものが促進される。 MAO−B阻害は、3環系抗うつ剤とともに投与された場合には有害である。さら
に、MAO−B阻害剤と merperidine （ピオイド性麻酔薬）の組み合わせは意識の
混濁、筋肉硬直、重度の興奮、および高体温をもたらす。従って、これら2種類
の薬剤は避けられる。 その他：上記のCOMTの阻害は、多くのPD患者に対する他の治療法として有用で
ある。しかし、関連した副作用およびこの薬剤群に関連した毒性が存在する。あ
る患者では、臨床に肝臓酵素の上昇を毎月モニターすることが必要な場合があり
、治療の最初の3か月間は6週間毎に肝臓機能の検査を継続的に行う。肝臓障害に
よって薬剤の解毒機構が低下し、臨床的に黄疸を呈する。 なぜならば、COMTおよびモノアミンオキシダーゼは、カテコールアミンの主た
る2つの代謝酵素であり、COMTおよび非選択的モノアミンオキシダーゼ阻害剤に
よる同時治療は異常な神経興奮毒性をもたらすからである。しかし、MAO−B選択
的モノアミンオキシダーゼ阻害剤は同時に投与できる。 その他の副作用は、運動障害、悪心、睡眠障害、ジストニー、過度の夢、食思
不振、筋肉痙攣、および起立性低血圧を含む。
【０１４７】 外科的治療および植え込み可能な装置：淡蒼球破壊術および視床切開のいずれ
もが、難治性の真性振戦の治療に通常考慮される。外科的成功の程度とレベルは
、淡蒼球もしくは視床の正確な位置に依存する。これら2つの方法のいずれか一
方の手術は、一回しか実施できない方法であり、次回にこれを実施すると周囲の
脳組織を失い過ぎるのである。副作用は、周囲領域の脳機能の消失であり、臨床
的に妥当もしくは観察可能な疾患を起こしうる。
【０１４８】遺伝子型決定のPD薬剤の開発に対する影響 パーキンソン病に関し、PD患者集団における薬剤治療に対し効果と安全性に差
異があることを示唆する証拠がある。これらすべての応答は遺伝子型の差異に帰
することができるが、遺伝子型に基づく層化を行った場合、薬剤応答と遺伝子型
の間の合理的相関が明らかになると期待される。以下記載のように、現行の薬剤
治療および将来可能であると考えられるものに関係する遺伝子経路が存在する。
詳細な説明に記載のように、与えられた疾病に関して適切な医学的処置を実施す
るための候補遺伝子と遺伝子経路の同定、層化、臨床試験の設計、および遺伝子
型の決定等の方法は、容易にPDに当てはめられる。以下の第5節に記載のように
、表2に遺伝子経路について、表7にはマトリックスについて概略を示したような
遺伝子経路が存在すると考えられる。
【０１４９】将来の薬剤開発のための作用メカニズムの仮説についての説明 PDの運動症状は主に、果核および尾状核のドーパミン作動性神経支配の変性よ
っておこる。さらに、中脳皮質および中脳辺縁系のドーパミン作動性変性は、認
識障害および神経行動学的症状に関与する。PD患者に見られる自律神経機能不全
は、視床下部におけるドーパミン作動性機能の消失の結果である。ドーパミン作
動性経路は死亡後PD患者では徹底的に調べられているが、神経伝達物質の経路の
消失は臨床症状学的にも重要なものであると考えられる。例えば、青斑核におけ
るノルアドレナリン作働性神経支配の消失は、突発的で予期できない動作の停止
に関係し、皮質部のコリン作動性神経細胞の変性はPD患者に見られる痴呆をもた
らす。 神経の選択的細胞死および機能消失のメカニズムに関して、最近幾つかの提唱
がなされている。提唱されたドーパミン作動性神経の進行性変性の関与するメカ
ニズムは、酸化ストレス、ミトコンドリア機能不全、興奮毒性による傷害、細胞
死である。各々は以下に提唱される遺伝子標的とともに説明する。 酸化ストレス：酸化ストレスでは、反応性酸素種の生成が、一部は正常な細胞
内代謝によるものであるが、異常であり、細胞内代謝もしくはスカベンジャー機
構で制御されているレベルより過度である。酵素スーパーオキシドジスムターゼ
とグルタチオンの還元を伴う過酸化物の反応により、超酸化物イオンの過酸化物
への変換でフリーラジカルが生成し、グルタチオンペルオキシダーゼの制御下で
水を生成する。利用しうる還元グルタチオンが60％減少し、神経メラニンと結合
した鉄の生成が増加していることが示されているので、過酸化物ラジカルを取り
除く能力のバランスに潜在的シフトが起こっていることになる。 酸化ストレスも、次のような細胞死を導く複雑な経路の一部である: 生成した
フリーラジカルによりミトコンドリア傷害が起こり、神経興奮毒性を生じ、細胞
内カルシウム濃度を増加させ、フリーラジカルの生成を増加させる。4つの経路
（フリーラジカル、ミトコンドリア傷害、神経興奮毒性、および細胞内カルシウ
ム亢進）はいずれも、独立に神経細胞死を起こしうる。神経保護作用因子、抗酸
化作用因子、および神経変性の進行を停止させる、遅延させる、もしくは阻害す
る効果を有する作用因子は、これらの経路の1つもしくは複数に影響し、治療上
妥当な作用因子となりうる。 ミトコンドリア傷害：ミトコンドリア傷害においては、特異的神経毒MPTPの実
験により証拠が示されている。MPTPはプロトキシンであり、その有効な形態MPP
＋ は、複合体Iのレベルでのミトコンドリアの呼吸の阻害によるものであること
が示されている。この複合体は、NADHからコエンザイムQへの1個の電子の転移お
よびミトコンドリア内腔への2個のプロトンの転移を制御しており、次にそれぞ
れは、ADPからATPを合成するのに用いられる。さらに、MPP＋は複合体Iにおける
電子の遺漏を増加させる、それによって超酸化物を生成増加させていると考えら
れる。MPTPと静脈内薬剤使用者のPDの進展との関係により、PD患者では黒質にお
いて複合体I活性の減少が存在し、これは他の神経変性障害と比べて比較的PD特
異的であることが示された。 興奮毒性による傷害: 興奮毒性による傷害においては、この説では、新皮質お
よび視床下部の核から黒質へのグルタミン作動性シグナルが過剰に存在すること
を仮定する。NMDA受容体作用する過剰のシグナルは神経細胞のカルシウム透過性
を変化させ、異常な後シナプス膜電位、脱分極の傾向および潜在性の再分極の促
進、ならびに一酸化窒素合成酵素（NOS）活性化をもたらす。NOS活性化は、過酸
化亜硝酸反応によるフリーの酸素ラジカルの生成を起こさせる。視床下部の核の
出力神経細胞は、グルタミン作動性興奮性入力を黒質に与えことが発見されてお
り、細胞へのカルシウム流入を増加させ、NOSの活性化によって一酸化窒素の生
成を増加させ、PDにおけるミトコンドリア複合体Iの欠損では特に有害であると
考えられる（上記を参照のこと）。従って、興奮毒性による黒質傷害は、潜在的
には、黒質の完全性および/もしくは視床下核の過剰な活性によるものである。
従って、方法は、黒質でのドーパミン作動性の状態（ドーパミン作動）の促進お
よび視床下部での過剰な活性 （グルタミン作動性の拮抗作用）の低減の二重作
用を目指すものである。 細胞死：黒質の神経細胞死においては、壊死およびアポプトーシスシグナルに
よって神経細胞が死滅する。DNA断片化を調べるTUNELアッセイ（アポプトーシス
）と細胞 構造の詳細を調べるシアニン色素標識による二重標識を含む研究では
、PD患者の黒質における神経細胞の同一の核でDNA断片化およびクロマチン凝縮
が起こることが示されている。それゆえ、アポプトーシスによるPDにおける黒質
の核の数は正常な老化の場合において見られるものよりも多く、PD患者に観察さ
れる細胞消失率は10倍高いことが分かっている。従って、抗アポプトーシス薬も
しくは治療法は、神経変性の進行を停止、遅延、もしくは阻害するものである。
【０１５０】 一般的なもしくは神経細胞特異的な増殖因子による神経保護が考慮される。増
殖因子としては、BDNF、GDNF、bFDFがあげられるが、これらのみに限定されるも
のではない。これらは、PDの動物モデルによる前臨床試験が成されているもので
ある。さらに、GDNFが臨床試験でテストされている。 ほかの神経栄養作用因子は、イムノフィリンと称されるリガンド群である。こ
れらリガンドは、神経突起の増殖を促進し、神経保護効果があることが示されて
いる。これらの効果は，最初は免疫抑制剤シクロスポリンおよびFK−506の実験
結果から報告されたものであるが、非免疫抑制性のアナログが作られ、免疫抑制
の性質は全くないが、神経保護能を有していた。これら低分子量のリガンドはPD
の医学的処置に有望である。 これら上記の異なる仮説に基づき、 PDの発現において多くの産物が存在する
。以下の表34では、PDの発現に対する現行の治療法を示した。
【０１５１】 F. 痙縮 痙縮についての説明 痙縮は、多発性硬化症、脳性軽症麻痺、破傷風、外傷性脳傷害、外傷後の脊髄
傷害、筋萎縮性側索硬化症、ジストニー症候群（アキシアルジストニー）、およ
び卒中等の神経変性疾患もしくは脳障害と診断された患者の合併症である。米国
全体で、およそ1,800万人が痙縮に罹患している。痙縮は一般的に筋肉の緊張亢
進症、亢進性筋肉伸張反射、亢進性腱反射、およびクローヌスならびに屈筋性痙
攣等の多様な形態の一つを表す用語である。痙縮は、通常、伸張反射を特徴とす
る速度に依存した筋緊張の亢進によって識別される等運動性障害とされる。痙縮
患者は骨格筋の随意収縮制御の欠損、運動停止時の筋肉弛緩困難、迅速動作開始
困難、および制御された運動の制御不能を有する。 臨床的に、3種類の痙縮が存在し、（1）反射亢進性および非持続性ミオクロー
ヌスを特徴とする軽症のもの、（2）不随意、制御不可能な収縮作用、持続性の
ミオクローヌス、これらはいずれも日常生活の活動性には影響しないものである
ことを特徴とする中程度もの、および（3）予期できない、制御不可能な突発痙
攣および不随意クローヌスを特徴とする著しいもしくは重度のものであり、患者
は車椅子から投げ出されることもあり、また患者がベッドに静かに横たわってい
ることができないことも多い。このような患者は車椅子を使用することも困難で
あり、移動（例えば、ベッドから椅子へ）も問題となる。 広義には、2群の痙縮患者が存在する。脳由来の痙縮（先天性もしくは外傷（
外傷性脳傷害）、酸素欠乏症（脳麻痺）、もしくは卒中）等の後天的傷害による
病因）； 脊髄の 由来の痙縮（脊髄傷害および多発性硬化症を含む病因）。制御
されない痙縮は、身体障害を悪化させ、ケアーのコストを増加させ、および患者
および家族の生活の質におおきく影響する。
【０１５２】 痙縮の現行治療法 軽度から中程度の痙縮は、利用可能な治療法で医学的に処置される。効果の漸
減もしくは痙縮のより重度の形態への進行に関しては、ほとんどもしくは全くデ
ータがない。持続的で著しい痙縮では、拘縮（慢性痙攣による静的な筋肉短縮）
が発現し、慢性の褥創を起こす骨瘤への圧力を解くことなくしては横になること
も座ることもできない。 痙縮の重症度が連続的であれば、療法も同様である。痙縮は、患者が苦痛、厄
介と感じる、もしく日常生活の活動性を妨げるまでは治療の必要はない。痙縮の
既存の治療法は全身性もしくは局所に作用するものに分類される。
【０１５３】全身性の経口投薬 これらとしては、ダントロレン（Ca++ を阻害することによる興奮・収縮のカ
ップルしたメカニズムの阻害（dantirum）、バクロフェン （GABA作動薬、liore
sal）、ジアゼパム（GABA作動薬、valium）、チザニジン塩酸塩（β2-作動薬、z
anaflex）があげられる。バックアップ用の投薬は、α-作動薬、clonidineであ
る。
【０１５４】局所作用による治療 局所に作用する治療は、クモ膜下のバクロフェン、外科的もしくは化学的神経
根切断、および神経運動のポイント遮断を含む。
【０１５５】クモ膜下のバクロフェン 経口バクロフェンには、有害な副作用が存在するが、バクロフェンは皮下ポン
プに接するクモ膜下腔に送達することができる。クモ膜下のバクロフェンは、好
適な治療であり、この様式の薬剤送達では中枢への副作用はより少ない。さらに
、クモ膜下のバクロフェンは痙縮を緩和し、機能的能力を改善し、能動的運動の
機能範囲を増加させることが示されている。
【０１５６】外科的介入 このカテゴリーは、神経根切断を含み、これは脳性麻痺の子供の痙縮治療に最
も有効である。卒中惹起性の痙縮を有する大人の患者では、神経根切断はまれで
あり、事実上考慮されない。下肢が罹患している患者では、別の外科的方法、腱
延長術が考慮され得る。痙縮を発現した卒中患者では、この方法が考慮され得る
。
【０１５７】化学的神経根切断術 化学的脱神経が、フェノール（もしくはエタノール）またはボツリヌス菌毒素
注射によって実施される。フェノール注射では、運動神経の神経剥離が起こる。
この神経を遮断する技術は、運動神経に関連した痙縮に有用であり、一般的に知
覚および運動神経細胞が亢進性の場合には避けられる。フェノール注射後の痙縮
改善は、数週間から数年間持続する。運動神経細胞へのボツリヌス菌毒素（BTX
）注射は、痙縮治療に有用であることが示されている。Clostrium botulinumか
ら単離されたこの有効な神経毒は、神経筋の接合部の受容体に結合して作用する
。このA型毒素に対する結合は、高度に特異的である。シナプス間隙においてア
セチルコリン放出を行う細胞内前シナプスの顆粒の不活化によって、正常な筋緊
張および収縮性を回復させることができる。BTXの筋肉内送達の利点は、知覚効
果がなく、フェノール等の腐食性化学物質を用いず、筋電図記録検査法の使用に
より特異的な筋肉群を標的とすることができ、かつ特殊な方法で筋肉を弱めるこ
とができる点である。
【０１５８】現行の痙縮に対する治療法の限界：効力および毒性 全身性局所投薬 ダントロレン（これは直接筋肉に作用する）を例外として、ほかの経口投薬の
いずれもが、中枢神経系に作用し、投薬による有害効果が存在する。すなわち、
傾眠と錯乱である。 ダントロレンおよびバクロフェンは、肝毒性の原因となり
、ダントロレンはほかの筋肉群 の衰弱の原因となる。さらに、全身性治療は高
度に非選択的である。上記のように、これらの経口投薬によって痙縮が緩和され
ないような場合も存在する。脳由来の痙縮治療における経口投与の成績は、脊髄
由来の痙縮を有する患者の良好な結果と比較してよくない。組み合わせ治療法を
用いて、ミオクローヌスの抑制を試みることも多い。
【０１５９】局所作用による治療 クモ膜下のバクロフェン：この送達法には制限が多い。ポンプが作用しない、
感染、カテーテルの移動、およびリザーバーへの再充填が必要である。ITBの半
減期は4〜5時間であり、ポンプを少なくとも90日毎に再充填する必要がある。 化学的脱神経、この技術は外科医の熟達度および運動刺激筋電図記録検査法の
精度（エMG）に依存する。知覚神経近傍へのフェノール注射は、知覚神経のミエ
リン鞘傷害による灼熱痛を与えることがある。 BTX：毒素抵抗性を示す研究が存在し、これらの研究によって、毒素に対する
抗体価が完全な効果を阻害することが示されている。
【０１６０】痙攣に対する薬剤の開発への薬理ゲノム学の影響 上記のように、痙縮の患者集団における薬剤治療に対し効果と安全性に差異が
あることを示唆する証拠がある。これらすべての応答は遺伝子型の差異に帰する
ことができるが、遺伝子型に基づく層化を行った場合、薬剤応答と遺伝子型の間
の合理的相関が明らかになると期待される。以下記載のように、現行の薬剤治療
および将来可能であると考えられるものに関係する遺伝子経路が存在する。詳細
な説明に記載のように、与えられた疾病に関して適切な医学的処置を実施するた
めの候補遺伝子と遺伝子経路の同定、層化、臨床試験の設計、および遺伝子型の
決定等の方法は、容易に痙縮に当てはめられる。以下の第5節に記載のように、
表2に遺伝子経路について、表7には遺伝子経路/適応マトリックス・テーブルに
ついて概略を示したような遺伝子経路が存在すると考えられる。 GABA作働性もしくはイオンチャンネルの調整による痙縮治療の最適化は、さら
に選択的鎮痛剤もしくは作用因子がより効果的であるおよび/もしくはより安全
である素因となる遺伝子型を有する潜在的痙縮患者の選別への利用を示しすもの
である。最適化プロトコールの考慮に関しては、GABA動作性受容体、イオンチャ
ンネルにおける単一の変異もしくは複数の変異、またはイオンチャンネルによっ
て媒介される神経伝達の機構、もしくは薬剤応答に重要である作用のGABA動作性
受容体によって媒介される細胞内メカニズムを前もって調べておくことが可能と
なる。上記の遺伝子経路法を導入することによって、かかる痙縮を適応とした薬
剤の開発プログラムにおいて適当な遺伝子を調べることは技術的に可能である。 現在当技術分野で公知である、承認済み、もしくは開発中である痙縮の進行を
予防するもしくは治療するための治療法の例を表36に示す。この表において、候
補治療薬は作用メカニズムによって分類しリストに示した。さらに、製品名、薬
理学的作用メカニズム、化学名（特定する場合には）、および適応についても同
様にリストに載せてある。
【０１６１】痙縮に関する将来的薬剤開発のための作用メカニズムの仮説についての説明 神経変性により惹起される痙縮の正確なメカニズムは未知であるが、病理生理
学では、脊髄における阻害性神経伝達物質GABAの不適切な放出を主たるものとし
ている。脳傷害もしくは脊髄における局所傷害は、通常GABAを放出する下行性ニ
ューロンに影響する。しかし、筋紡錘体からの脊髄への求心性入力は、影響され
ず、興奮性神経伝達物質、特にグルタミン酸の相対的増加の原因となる。その結
果、過度に刺激されたアルファー運動ニューロンにより痙縮を起こす。脳傷害に
よる痙縮は、特定の調整性阻害性シグナルのみに影響し、各々および患者間での
痙縮が変化する。すべての筋肉群が一様に影響されるわけではなく、処置は複雑
なものとなる。 痙攣性麻痺もしくは痙攣性ジストニーは、運動神経のレベルでおこる阻害およ
び興奮の不均衡からおこると考えられる。最も基本的な構成要素は知覚入力に対
する脊髄内の異常な応答である。局所の脊髄での活性（末梢節反射弓および前角
細胞）の調整が下行性経路を通って起こるので、GABA 介在ニューロンの消失が
興奮/阻害のバランスに影響し、錘外筋線維による活性の増加を起こす過興奮性
細胞を誘導する。 さらに、神経伝達物質の代謝のいずれかが関与するもしくは各種の薬剤または
化合物の代謝に関係する経路内にある遺伝子が存在する。表2、13、19には、候
補遺伝子のリスト、および遺伝子型に基づき痙縮と診断された患者集団の同定と
層化に重要と考えられる特異的単一ヌクレオチド多型のリストを示した。癲癇治
療に対し利点を有すると考えられる本経路は、グルタミン作動性、アドレナリン
作働性、コリン作動性、GABA作働性、カルシウムチャンネル、ミトコンドリアの
保持、接着、および表2，13にならびに19示されているミエリン形成遺伝子の経
路を含む。当業者であれば、これら経路に特異的な遺伝子もしくは痙縮の発症に
関連した、もしくは新規の治療法の標的候補と考えられる、または痙縮の治療法
に対する薬剤応答における患者集団の差異に影響を与える遺伝子を同定すること
ができる。
【０１６２】 G. 虚血性脳血管疾患 卒中についての説明 虚血性脳血管疾患は脳組織における酸素補給と酸素需要の不均衡の結果である
。卒中は、脳血管床への血液補給減少の一連の臨床症状である。徴候と症状は複
雑であり、梗塞の位置と程度に依存する。虚血性脳血管疾患は血栓性および出血
性発作に分けられる。
【０１６３】血栓性卒中 卒中は、1本以上の主要な脳動脈により供給される血液流の減少の結果起こる
。これら主動脈への血液容量の遮断もしくは減少は、同定可能な神経学的症状と
して表れる。例えば、中度の脳動脈の閉塞は反対側の片側不全麻痺、表現的失語
症、病態失認および空間的見当識障害、反対側の下部4分の1半盲、反対側の片側
不全麻痺、知覚消失、反対側の同側性半盲、もしくは上部4分の1半盲を起こす。
内頚動脈、前側の脳動脈、前大脳動脈もしくは脳底動脈、もしくは後篩骨動脈の
遮断もしくは減少は、同様に臨床的に異なる神経学的症状をもたらす。 一過性の虚血性発作（TIA）は、神経学的欠損が短期間持続する、および一般
的に効果的な血小板凝集阻害剤で治療することにおいて、血栓性の卒中と類似し
ている。 血栓性の卒中は、神経学的徴候と症状が1時間以上持続する1本以上の脳動脈も
しくは動脈枝の局所遮断の結果である。頭蓋外もしくは頭蓋内動脈の粥状動脈硬
化斑は、おおよそ3分の2の血栓性の卒中の原因である。塞栓、狭窄、もしくは1
本以上の脳動脈もしくは動脈枝の閉塞が、血栓性の卒中の原因である。塞栓は心
臓由来のこともある（例えば、壁在血栓症、弁膜性心疾患、不整脈（心房性細動
）、心臓粘液腫、および逆説性塞栓（静脈性））。 局在性虚血は、頭蓋外もし
くは頭蓋内の血管の炎症および壊死の結果である（すなわち、血管炎 （例えば
、原発性脳動脈炎、巨細胞性動脈炎、感染性血管炎）、もしくは血液学的異常（
異常ヘモグロビン症、粘度亢進症候群、凝固亢進状態、プロテインCもしくはSの
欠損、抗リン脂質抗体の存在）の結果である。卒中は、薬剤に関連することもあ
る。例えば、違法製造薬品（コカイン、「クラック」、アンフェタミン、エルエ
スディー、フェンシクリジン、メチルフェニデート、交感神経作用薬、ヘロイン
、およびペンタゾシン）、エタノール、および経口避妊薬。最後に、卒中に対し
個々人の素因となるその他の疾患が存在する。例えば、線維筋性形成異常、動脈
剥離、ホモシスチン尿症、偏頭痛、クモ膜下出血、血管痙攣、その他に由来する
塞栓性（脂肪、骨、および空気）、およびモヤモヤ病。
【０１６４】出血性卒中 およそ全体の20％の卒中は、頭蓋内の出血の結果である。これらケースのおよ
そ半分は、クモ膜下腔でのこりの半分は直接脳組織である。脳内圧の急上昇は、
一般的に意識の消失および脳ヘルニアによる多数の死亡を招く。血栓性の卒中と
同様に、出血性発作は血管破壊の程度に依存して拡散性もしくは局在性と考えら
れる。散在性の頭蓋内出血の原因は、動脈瘤（小嚢状脳動脈瘤、紡錘状動脈瘤、
真菌性動脈瘤、および血管炎に伴う動脈瘤）、脳血管奇形、高血圧性・粥状動脈
硬化性出血、脳腫瘍への出血、全身性出血素因、脈管障害による出血、頭蓋内静
脈性の梗塞形成による出血を含む。くも膜下出血は、軟膜とくも膜間の脳脊髄液
の空間に限定された血液を伴う表面動脈 (動脈瘤、血管形成、頭部外傷) の破裂
に起因する。
【０１６５】卒中の現行治療法 出血性発作がCCTで明らかであれば、全身性 BPの逐次減少が、標準的な血管拡
張薬投与で達成される。血管造影は、出血元の同定に有用である。出血の外科的
処置が必要である。 虚血卒中であると同定され、局在性の神経学的機能障害が経時的に弱まる場合
には、一過性の虚血発作（TIA）が疑われる。TIAは、短期に高い卒中再発率を有
している。血小板凝集阻害が標準的な治療である。アスピリンもしくはチクロピ
ジン。チクロピジンは、生命を脅かす好中球減少症および顆粒球減少症に関係し
ている。これら重度の副作用のために、チクロピジンは、アスピリン治療に耐え
ない患者にのみ用いる。 血管造影で明らかな血栓が検出されれば、TIAは冠状動脈内膜切除で外科的に
治療できる。 血栓性もしくは塞栓性卒中の治療では、各々のケースを外科的処置もしくは凝
固阻止薬治療に関して独立に評価する。血栓性の治療の成功（例えば、組織プラ
スミノーゲン活性化因子（tPA）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ）はタイ
ミングのよい再潅流に依存する。tPAでの治療は、症状の発症3時間以内であるこ
とが示されている。低体温法は死亡率を下げ、成績を改善させる。加温療法は死
亡率および成績の双方を悪化させる。 有意な神経改善は卒中症状後の最初の3か月以内に起こることが示されている
。この重要な時期に焦点を当てた集中的リハビリテーションは卒中の生存者の最
終的な成績を促進することが示されている。
【０１６６】現行の卒中治療法の限界 卒中治療における唯一最も限定的な要因はは、卒中症状の迅速同定および短時
間での迅速介入である。
【０１６７】低い効力と有害副作用による卒中治療の限界 急性虚血性卒中におけるtPA使用の指針は、症状の発症から最初の3時間以内に
血栓溶解剤を投与することである。3時間後に起こりうる4つの有害な効果が動物
による研究で示されており、それはつぎのようなものである。（1） 脳内および
脳外出血、（2）再潅流傷害、（3）血液凝固の断片化、および（4）再潅流血管
の再閉塞。 動物モデルおよびヒトのいずれもで、症状の発現3時間以内に再潅流治療を行
う必要がある。3時間後に、有害な再潅流傷害が起こる。3か月での死亡率はtPA
群では17％およびプラセボ群では21％（p＝0.30）であった。組織プラスミノー
ゲン活性化因子（tPA）、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、およびウロキナーゼ
には特異的制限がある。tPAは脳出血率6％である。重度の副作用および定量的に
限定された効能のために、ストレプトキナーゼは一般的に血栓性の卒中には用い
られない。ウロキナーゼは、一般的に血栓もしくは閉塞部位近傍に送達される。
虚血卒中の最適な医学的治療に影響する要因としては、これら療法各々の有益性
と制限を重要視する必要がある。
【０１６８】卒中の薬剤開発に対する遺伝子型決定の影響 上記のように、卒中の患者集団における薬剤治療に対し効果と安全性に差異が
あることを示唆する証拠がある。これらすべての応答は遺伝子型の差異に帰する
ことができるが、遺伝子型に基づく層化を行った場合、薬剤応答と遺伝子型の間
の合理的相関が明らかになると期待される。以下記載のように、現行の薬剤治療
および将来可能であると考えられるものに関係する遺伝子経路が存在する。詳細
な説明に記載のように、与えられた疾病に関して適切な医学的処置を実施するた
めの候補遺伝子と遺伝子経路の同定、層化、臨床試験の設計、および遺伝子型の
決定等の方法は、容易に卒中患者に当てはめられる。以下の第5節に記載のよう
に、表2の遺伝子経路、表7のマトリックスについて概略を示したような遺伝子経
路が存在すると考えられる。 現在当技術分野で公知である、承認済み、もしくは開発中である卒中の進行を
予防するもしくは治療するための治療法の例を表37に示す。この表において候補
治療薬は作用メカニズムによって分類しリストに示した。さらに、製品名、薬理
学的作用メカニズム、化学名（特定する場合には）、および適応についても同様
にリストに載せてある。
【０１６９】卒中の新規治療法のための作用メカニズムの仮説：遺伝子型決定の利用 薬剤応答の多形性遺伝子型の研究における候補遺伝子の選択をするための遺伝
子型決定法には、2つのカテゴリーが存在する。1セットの有力候補は、病因もし
くは連鎖に関する研究から得られる。これらのデータは、卒中の遺伝的病因もし
くは異常な機構にインプットを与える。別のセットは、薬剤、作用因子、もしく
は候補の治療的介入の生化学的もしくは分子機構に関与する遺伝子である。
【０１７０】卒中の病因に関与する遺伝子 血栓性の卒中の遺伝性構成要素が存在することを示す研究がある。これら遺伝
性因子は、次のうちの1つ以上が遺伝する血栓性の卒中に対する個体の素因とな
る。（1）頭蓋内血管における粥状動脈硬化斑の異常形成の低閾値、（2）卒中の
特異的病因の基礎となる性質、および（3）卒中に対する個体の素因となる関連
分子もしくは構造的障害が存在するCNSの疾患、障害、もしくは病理生理学的過
程である。卒中を媒介するこれら遺伝的影響は遺伝子型の決定アッセイの候補で
あり、薬理ゲノム学プログラムに直結するものである。
【０１７１】薬剤作用のメカニズムに関与する遺伝子 薬剤作用に影響する薬剤もしくは候補の治療作用の生化学的もしくは分子機構
も存在する。上記のように血栓溶解剤の治療ウインドウを越える卒中の医学的処
置の代替治療の発見および開発が緊急に必要である。 最近の研究開発プログラムは、次の経路を含む。（1） グルタミン酸の神経伝
達物質経路は、異常な興奮性神経伝達関与することが示されている。（2）炎症
は深在性神経細胞の消失を導くメカニズムである。（3）カルノシン経路。（4）
細胞接着経路。（5） 酸化ストレス経路。（6）増殖因子に媒介される虚血組織
の分化およびレスキュー、ならびに蛋白質成熟および分解。
【０１７２】虚血性半影、梗塞部位-リスクのある組織 虚血性半影は、可視的で形態学的に無傷であるが、血流の制限により機能的に
欠陥のある梗塞域に直に隣接する組織である。血流が特定の閾値間で下がると、
この半影組織は「低灌流」に分類される、なぜならば酸素消費は保たれ、酸素の
減少は起こるからである。従って、虚血性半影は、欠陥的灌流および不安定なエ
ネルギー代謝の動的過程である。壊死は通常連続した酸素枯渇により起こるので
、最終的な脳梗塞のサイズは、梗塞域と回復不能な半影であることが報告されて
いる。 脳梗塞の機能性イメージングは、半影組織を検出することができ、ある報告で
は、48時間までに半影組織を同定することができた。半影組織がレスキュー可能
であるか、また再潅流によるレスキューに適切な症状の発現の時間はどれほどか
については議論の余地がある。レスキューおよび再潅流によるレスキューの時間
は、閉塞の程度および代謝障害の重症度に依存する。早期かつ即座の再潅流で血
流回復が可能となるとの仮説に基づき、代謝的変化の回復に効果的な介入のため
の治療のウインドウが仮定され、症状の発現から最初の3時間以内であることが
示されている。その他の療法は、梗塞域でのサイトカイン、神経伝達物質、およ
びCa++ 濃度の回復を含む（以下の卒中治療を参照のこと）。 卒中患者の治療のウインドウは狭く、虚血卒中の衰弱的効果は、健康に関連す
る生活の質に金銭的影響および重度の影響の双方を与えうるので、神経破壊を停
止、遅延、阻害する候補の治療的介入の必要性が存在する。さらに、リハビリテ
ーションを助ける、および最終的に健康に関連する生活の質の指標を改善する候
補の治療介入をさらに開発する必要性が存在する。
【０１７３】炎症および免疫病、障害、もしくは機能不全 異常な炎症性もしくは免疫応答（本明細書では、炎症性もしくは免疫疾患もし
くは障害とも称される）を特徴とする疾患を以下に例示する。これらの疾患は、
本発明に記載の方法を治療応答（例えば、効能、耐性もしくは毒性）に関与する
遺伝子もしくは複数の遺伝子における変異の同定に応用するために好適である。
【０１７４】 A.関節炎 関節炎についての説明 関節炎は疼痛、腫脹、および関節および結合組織における限定された運動を特
徴とする多様な疾患である。関節炎は、通常慢性で、主たる3種類の疾患の形態
が存在する。慢性関節リウマチ（RA）、変形性関節炎（OA）、および結合組織炎
。RAでは、滑膜関節の内層が亢進性の免疫応答の結果炎症を起こす。RAに罹患し
ているアメリカ人は2,100万と推定される。3分2が女性である。OAでは、関節内
で骨端を包む軟骨が悪くなり、骨と骨が摩擦を開始する際の疼痛およびの消失運
動の原因となる。OAに罹患しているアメリカ人は2,070万と推定され、大部分は4
5歳以上である。結合組織炎では、広範な疼痛が筋肉、筋肉と骨の接合部、およ
び結合組織（すなわち、靱帯と腱）に影響する。結合組織炎症候群に罹患してい
ると診断されるアメリカ人は370万人と推定される。その他の重症および一般的
形態の関節炎もしくは関連する障害としては、次のものがあげられる。痛風、全
身性エリテマトーデス、強皮症、強直性脊椎炎、および若年性関節炎である。 慢性関節リウマチは、滑膜性関節を含み、その他多様な器官に影響を与える。 RA の臨床的証明は、以下を含む: 朝の硬直; 3カ所以上の関節の腫脹; 手関節
の腫脹 （近位の指節間の中手指節関節、または手首）; 対称性腫脹; 皮下結節;
血清リウマチ因子; およびX線像でしばしば観察される手もしくは手首関節のび
らんおよび/もしくは関節周囲のオステオペニア。 変形性関節炎は、老化、遺伝性、および環境性の因子に応答しておこる関節組
織における変性過程である。軟骨の進行性変性、骨のリモデリング、および骨の
過剰増殖を特徴とする。OAの臨床的証明は深部のうずく痛み罹患した関節 (手、
膝、脊椎、および臀部)、短い時間の朝のこわばり、可変性の関節肥厚および滲
出液を含む。 病理学的には、OAは軟骨の損傷を特徴とする。関節軟骨の損傷は
、直接的な物理的傷害、軟骨細胞の傷害の結果である酵素分解、および骨リモデ
リングの結果である肋軟骨下骨硬化を含む。
【０１７５】関節炎の現行治療法 RAの治療に用いられる薬剤は、次の4つのカテゴリーのいずれかに当てはまる
：鎮痛剤（NSAID、サルチル酸塩）、疾患調整性の抗リウマチ薬（金化合物、細
胞毒性）、ホルモン（グルココルチコイド）、および皮膚および粘膜用の製剤。
OA治療の治療法は、疼痛の緩和（鎮痛剤）および関節の可動性を増加させるため
の理学療法に焦点をおく。 鎮痛剤：通常、関節炎の関与した疼痛は、サルチル酸塩類、パラアミノフェノ
ール誘導体、インドールおよびインデンの誘導体、酢酸ヘテロアリール類、アリ
ールプロピオン酸類、アントラニル酸類、エノール酸類、もしくはアルカノン類
を含むがこれらのみに限定されないNSAIDで抑制され得る。シクロオキシゲナー
ゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、その他抗炎症性作用因子は、疼痛を媒介す
る炎症の生理学的経路を遮断するおよび疾患の進行を止めることができる。しか
し、関節炎の進行した、もしくはより重症のステージにおいて、これら薬剤は効
能が限定的であるため、これら作用因子は付加療法である。 NSAIDはプロスタグランジンおよびロイコトリエン合成の阻害よって作用の主
要なメカニズムを誘導する。これら薬剤は生合成経路（すなわち、シクロオキシ
ゲナーゼ）の主要な酵素を阻害する。サイトカインその他によって媒介される炎
症において起こるCOX-2 誘導の率により患者の寛容を亢進するシクロオキシゲナ
ーゼ1および2 (COX-1、COX-2)のアイソフォームを選択的に阻害する薬剤が存在
する。 さらに、ピリミヂン合成阻害剤（例えば、leflunomide）は、関節炎における
抗炎症剤として用いることができる、 疾患調整性の抗リュウマチ薬もしくは作用因子：臨床疾患の発現の調整、炎症
緩和、もしくは疾患の進行の遅延に関する薬剤は、疾患調整性抗リウマチ薬（DM
ARD）と称され、金の塩（アウオロチオグルコース、アウオロチオリンゴ酸塩、
オーラノフィン）、血圧降下剤（アンジオテンシン変換酵素阻害剤）、anaprox
、免疫抑制剤 （アザチオプリン、シクロスポリン）、金属中毒 (ペニシラミン)
を治療する薬剤、depen、naprosen、immuran、抗マラリア薬 (クロロキン、水酸
化クロロキン)、 アルキル化剤（シクロフォスファミド）、 吸収性サルファ剤
（スルファサラジン）、刺激薬および反対刺激薬（capsaicin）、抗微生物薬（
テトラサイクリン）、および代謝拮抗物質（メトトレキサート）を含む。 ホルモンおよび増殖因子：ホルモン受容体もしくは増殖因子受容体に働く薬剤
としては、ステロイド（グルココルチコイド）、副腎皮質刺激ホルモン（コルチ
コトロピン）、および腫瘍壊死因子阻害剤（可溶性TNF受容体 (enbrel)およびTN
Fモノクローナル抗体 (remicade)があげられる。疾患における自己免疫の構成成
分は、リウマチ滑膜にサイトカインIL-1およびTNFを産生する活性化T細胞によっ
て制御される。これら作用因子は、これらのサイトカインの作用を阻害すること
が知られている。 コルチコステロイドは、肥満細胞の増殖および発達を抑え、アポプトーシスを
誘導し、リンパ球による IL-5 およびその他のサイトカイン産生を抑制し、特定
のメディエーターの放出阻害を行い、サイトカイン産生を阻害し、サイトカイン
（例えば、IL-8、TNF-α、基本的抗ウイルス性ケモカイン（正常Tの活性化で制
御され、発現し分泌される、RANTES）、およびGM-CSF）の転写を阻害し、および
一酸化窒素合成の阻害して、関節内の炎症に影響を与える。 皮膚および粘膜用の製剤：刺激薬および反対刺激薬は、関節炎の治療に用いる
ことができ、Capaicin、Chlorambucil、シクロスポリン、シクロフォスファミド
を含むが、これらのみに限定されない。これらは、難治性のRAもしくは重度の血
管炎、角膜穿孔、もしくはその他の全身性RA関連疾患等の重症関節外合併症の治
療に用いることのできる薬剤である。
【０１７６】関節炎治療法の低効力による限界 上記の治療法は、関節炎の進行を緩徐に、または遅延させることに限定される
。関節変性が進行し、不可逆的な傷害が起こると、選択肢は制限される。従って
、関節炎治療は炎症の臨床症状を抑制することによって、症状の発現の低下を目
的とする。 DMARD治療による関節炎の臨床症状の緩和は、治療後数週間から数ヶ月後にの
み明らかとなる。これらの治療法の、この遅延的な臨床的関係は、関節炎に罹患
した個々人に対する最適治療法を医師が調べことを限定的にし、疾患の特定のス
テージに対する最適な治療法の選択に対するリスクを与える。
【０１７７】関節炎治療の限界としての毒性と有害副作用 モニターを必要とする関節炎の上記現行の治療法に関連して、毒性および有害
な副作用が存在する。関節炎治療に用いられる薬剤は、死亡、障害、疾患の原因
となり、また胎児を危険にさらすことになる。有害な副作用もしくは毒性は、上
記各々の薬剤カテゴリーに含まれる。 鎮痛剤に関連した副作用は、消化不良、胃もしくは小腸の出血、潰瘍形成、腎
不全、錯乱、発疹、頭痛、肝毒性を含む。NSAIDも血小板を可逆的に凝集させて
、出血時間を持続させる。 抗リュウマチ薬（DMARD）に関連した副作用は、次のものを含む。 抗マラリア
薬: 網膜もしくは黄斑の傷害;サルファ剤: 血液学的毒性（グルコース6-リン酸
デヒドロゲナーゼ （G6PD）欠損症の患者における白血球減少症、血小板減少症
、溶血）; 拮抗代謝産物:肝線維症、腹水、肝線維症を含む肝障害、肝硬変、肺
炎、骨髄抑制; 免疫抑制剤: 骨髄抑制、（サイクロスポリン: 腎不全、貧血、高
血圧）; 金属中毒を治療する薬剤: 発疹、口内炎、味覚障害もしくは金属性味覚
、骨髄抑制（血小板減少症）、蛋白尿、ネフローゼ症候群もしくは腎不全、およ
び自己免疫症候群 (全身性エリトマトーゼス、重症筋無力症、多発性筋炎、グッ
ドパスチャー症候群) の惹起、金製剤: 血液学的、腎性、肺性、および蛋白尿;
クロラムブシル: 骨髄抑制、骨髄増殖性障害、悪性腫瘍、出血性膀胱炎。 可溶性TNF受容体の作用因子では、敗血症および重症の感染に対する患者の素
因を誘導することが示されている。さらにこの製品は、注射反応、感染、および
頭痛の部位に関連する、 グルココルチコイドの関与する副作用としては、食欲増進、体重減少、体液貯
留、座瘡斑状出血、クッシング様顔貌の発現、 高血圧、高カリウム血症、糖尿
病、過血糖症、高浸透圧状態、高脂血症、肝脂肪症、粥状動脈硬化症、筋障害、
無菌性壊死、骨粗鬆症、潰瘍、膵炎、脳偽腫瘍、精神病、緑内障、白内障形成、
血管壊死、感染に対する感受性の増加、視視床下部-下垂体系の機能不全、血清
性甲状腺ホルモン結合蛋白質の減少、及び創傷治癒障害等があげられる。 大部分のRA患者が生殖年齢にある女性であるため、RA治療に用いる薬剤のレベ
ルと範囲は、妊娠中の母親、胎盤を通過して、発達中の胎児に影響を与える、も
しくは泌乳中に母乳に排出され、影響もしくは影響する可能性がある。これは専
門医にとって重要な課題である。これら薬剤の母親および子供の双方に与えうる
既知の影響に対し、臨床的な治療上の決定は、上記の現行のRA療法のいずれも重
点をおいて成される必要がある。
【０１７８】関節炎に関する将来的薬剤開発のための作用メカニズムの仮説についての説明 慢性関節リウマチは、宿主の遺伝性要因、免疫制御の異常性、および自己免疫
、およびきっかけとなる、もしくは持続性の微生物感染の結果であると考えられ
る。 宿主遺伝性因子: HLA-DR4抗原 （HLA、ヒト白血球抗原）は RA患者で有意に増
加する。HLA-DR4のサブタイプが複数のMHCクラスII分子間で類似したエピトープ
を有し、RAの素因となることが最近の研究で示された。 自己免疫構成成分:80％をこえるのRA患者で、IgGのFc部に対する自己抗体（リ
ウマチ 因子、RF）が存在し、診断の確定に用いられる。RF価か高いほど、関節
疾患および関節外症状が重症である。 疾患の自己免疫成分に関連して、接着を低下させるICAM-1阻害剤、もしくはそ
の他の作用因子が開発されている。 微生物感染: 調べたすべての病原体のうち、エプスタイン-バーウイルス（EBV
）のみが、RAの原因であることが証明されていない。EBVは、HLA-DR4のエピトー
プと類似したエピトープを有することが示されているが、しかしEBVは偏在性で
あり、今のところRAの原因であることが証明されていない。 関節炎の病因もしくは関連した障害もしくは関節炎の潜在的な標的薬剤治療の
部位に関係する遺伝子、複数の遺伝子、もしくは遺伝子経路を、表4に示した特
異的遺伝子とともに表9に示した。関節炎治療に関して現在開発中の候補の治療
介入についても、表38に示した。
【０１７９】 B. 慢性の閉塞性肺疾患 慢性の閉塞性肺疾患についての説明 慢性の閉塞性肺疾患（COPD）は単純慢性気管支炎、喘息性気管支炎、慢性の閉
塞性気管支炎、および肺気腫4つの肺障害を意味する不完全な用語である。疾患
の共通の特徴 は、気道閉塞を含む。 気道閉塞は緩慢な強制呼気を意味する。1
秒あたりの強制呼気容量（FEV1）における強制肺活量（FVC） への減少は、空気
流に欠陥があることを示している。強制呼気は、主に気道の固有抵抗、気道の圧
縮率、および肺の弾性収縮力で調べる。最大呼気流の減少は、高い気道抵抗性、
肺収縮力の低下、もしくは過度の気道虚脱を生む。およそ1,500万人のアメリカ
人がCOPDに罹患しており、この個体数の度合いからして、これらの疾患の社会に
対する全コストは膨大なものである。COPDは現在4番目に高い死亡率の原因とな
っている。COPDに関する高い罹患率と死亡率は、患者の同定と介入に成功してい
ないことと関連がある。肺は大きな肺機能の予備を有しており、疾患がゆっくり
と進行する性質にために、臨床診断および治療的介入が遅れることが多い。 単純慢性気管支炎は、主に慢性の湿性咳を特徴とする症候群であり、通常気管
支の刺激物に対するグレードの低い暴露の結果である。この症候群は、粘液性分
泌の促進、繊毛運動活性の減少、および気管支の感染への抵抗性の欠損に関連し
ている。気管支炎患者は、粘液を産生する散在性咳のあるものから、その重症な
ものまでものがあり、次のうちの1つ以上の困難な状態を呈する。抵抗性空気流
の増加、低酸素症、高炭酸ガス症、および不可逆的な小気道の狭窄、（すなわち
細気管支および気管支（直径が2 mm もしくはそれ以下）。 亢進性もしくは感受性が高い気道を有する個体の細気管支に対する刺激物の繰
り返し暴露は、気管支痙攣をおこす。すなわち、頻回の過剰の粘液性産生および
気管支壁の浮腫を伴う気管支の平滑筋狭窄（収縮）。慢性の気管支炎を罹患した
個体の一時的な気管支痙攣は 喘息性気管支炎と呼ばれ、慢性の気道狭窄、慢性
の湿性咳、および一時的気管支痙攣を有する個体に用いられる。 肺気腫は終末細気管支に遠位の気道空間における異常な、過度の、永続性腫脹
を特徴とし、壁の破壊を伴うが、繊維性組織には関連するものもしないものある
。これらの変化によって、呼気時に過度の気道虚脱に至る弾性収縮力の低下が起
こり、不可逆的な気道流の閉塞を招く。肺気腫はタバコの煙の吸入に強く関連お
よび相関する。すなわち、シガレットもしくは葉巻喫煙。 肺気腫には、肺の高度膨脹を招く弾性収縮力の消失が存在する。横隔膜は押さ
れて平らになり最早効果的に機能しなくなると、高度膨脹は限界に達する。胸郭
壁が正常な外方向への力を掛けるより内部へと押す位置まで膨張する。これら自
動的な変化は、労作がほぼ不可能である位置まで呼吸を変化させる。 α1-抗トリプシン欠損は、COPDの徴候と症状に対する個体の素因となる。これ
ら個体では、空気空間の拡大の不均一なパターンを伴う著しい肺胞壁破壊が存在
する。これら患者では、濃い粘液の過度の形成があり、しばしば持続性の咳を伴
う。 COPDの合併症は、低酸素血症、肺性心、高炭酸ガス症、および呼吸困難を含む
。持続性慢性の低酸素血症は、時間とともに不可逆的になり、肺性心を招く肺の
血管収縮がおこる状態である。
【０１８０】COPDの現行療法 COPDの被験者の治療に用いる現行療法は、可逆的な気道閉塞の軽減、持続性の
咳および喀痰産生の抑制、気道感染を減らすもしくは除こと、生理学的欠損レベ
ルで可能な運動耐性を増加させること、治療疾患の合併症を（すなわち、心臓血
管の機能不全および動脈の低酸素血症、および不安の緩和および鬱病もしくはそ
の他患者の衰弱性の臨床症状を助長させるような精神医学的症状）抑制すること
を目的としたものである。最後に、治療法は、いすれも、肺刺激物（すなわち、
喫煙、ならびにその他、および物質乱用、すなわち麻酔薬および鎮静剤）の吸入
等の、COPD患者が症状を悪化させる行為をやめるように教育および支援する治療
を含む。
【０１８１】気管支拡張薬 気管支拡張薬は吸入することもでき、もしくは経口、皮下、もしくは静脈内の
経路でもよい。 β-アドレナリン作働性作動薬もしくはその他の交感神経様作用薬を用い、迅
速に気管支を拡張する。 抗コリン作動性作動薬を用い、持続性の気管支拡張を行う。噴霧アトロピンは
全身性吸収が最小であり、従って、抗コリン作動性による毒性は限られたもので
ある第4級アンモニウム塩、臭化イプラトロピウムの出現で、取って代わられて
しまった。イプラトロピウムはβ-アドレナリン作働性作動薬に応答せず、一定
の粘性を有する喀痰容量を減少できない患者で効果的であることがしめされてい
る。 抗コリン作動性およびβ-アドレナリン作働性作動薬の組み合わせを用いてう
まくいく場合もある。このような組み合わせでは、相加効果により高用量投与の
必要性を減じることができる、それ故有害な効果もしくは毒性副作用の低減に都
合がよいのである。 テオフィリンはメチルキサンチン気管支拡張薬である。テオフィリンは、気道
の流れを改善し、呼吸困難を緩和し、肺の動脈圧を低減させ、動脈の酸素分圧を
増加させる、横隔膜の強度および持久力を改善し、右心室性機能（肺の血管拡張
および心臓の変力性効果）を増加させ、抗炎症性効果をもたらす。
【０１８２】去痰薬 去痰薬を用いて、COPD患者の分泌クリアランスを増加させる。この治療は臨床
的に有益でないことが示されているが、患者に湿性咳の促進を可能とする付加的
治療である。
【０１８３】抗炎症作用因子 コルチコステロイドの連続使用は、COPD患者におけるFEV1低下率の遅延のため
に用いられる。しかし、全身性コルチコステロイドは、COPDの急性悪化に好適で
あることは分かっているが、長期治療には用いられず、疾患の進行を遅らせるこ
とは示されていない。コルチコステロイドは、肥満細胞の増殖および発達を抑え
、アポプトーシスを誘導し、リンパ球による IL-5 およびその他のサイトカイン
産生を抑制し、特定のメディエーターの放出阻害を行い、サイトカイン産生を阻
害し、サイトカイン（例えば、IL-8、TNF-α、基本的抗ウイルス性ケモカイン（
正常Tの活性化で制御され、発現し分泌される、RANTES）、およびGM-CSF）の転
写を阻害し、および一酸化窒素合成の阻害して、気道におけるFEV1の低下に影響
を与える。
【０１８４】抗プロテアーゼ薬および抗酸化剤 肺気腫の早期発現の原因であるαl-プロテアーゼ阻害剤欠損によって、COPDに
おけるプロテアーゼ-抗プロテアーゼおよび酸化剤-抗酸化剤のアンバランスの役
割に注意が向けられるようになってきた。α1-プロテアーゼ阻害剤の静脈性送達
では、遺伝的欠損および後天的欠損を有する個体における適当なレベルを提供で
きる。 粘液溶解薬および分泌クリアランス薬を用い、湿性咳における分泌物の除去を
助けることができる。これら薬剤は、慢性の気管支炎患者の分泌物を減らすこと
ができる。 酸素補給治療を用い、持続性慢性の低酸素血症および高炭酸ガス症の有害効果
を処置する。この状態の調整COPD患者の生存率に有効である処置の一つであるこ
とが示されている。 肺性心の治療は、利尿薬およびジギタリス等の陽性変力薬の使用を含む。著し
い右心室肥厚が起こるためこれらの患者では注意深いモニターが必要である。 積極的な治療でも呼吸困難は重度の不自由さを与える。呼吸困難制御および運
動耐性増加にオピエート類をうまく使用すると、利点のあることが示されている
。不都合にも、オピエート類には呼吸低下作用があり、適当な治療用量を投与す
るように注意を怠ってはならない。 多くのCOPD患者は不安もしくは鬱状態であるかその両方である。精神活性作用
薬の適当な使用によって、不安および鬱病の徴候と症状を制御できる。 肺容量と機能の回復のために外科的方法を用いることもできる。肺容量減少手
術は肺気腫肺の組織の一部を除去するために有用であり、横隔膜を正常なドーム
型に戻し、胸郭壁を正常な配置、機構、および生理に戻すことができる。気胞切
除は、大きい気胞および周囲の肺組織を除去する方法である。これは、残存組織
を拡張させ正常の機能に戻す。別の方法は肺移植である。この高価で積極的な方
法は、通常若年の患者、特にα1-抗トリプシン欠損の患者に用いられる。
【０１８５】COPDに対する現在の治療方法の限界 気管支拡張剤の使用に対し共通して制限となることは、吸入剤の誤った使用と
患者の不適当な知識である。 βアドレナリン治療は3つの要因により制限される。この3つの要因は、1）気
道におけるβ2レセプターの密度が年齢に伴って低下すること、2）β2レセプタ
ーはアゴニストの選択性があるにもかかわらずβ1レセプターに対する交差反応
性があり、心筋ならびに他の末梢組織に影響を与え得ること、3）βアドレナリ
ンレセプターの感受性低下を起すこと、である。βアドレナリンアゴニストにお
ける最も推奨される投与量は、最大量の気管支拡張剤よりも少なくすることであ
る。βアドレナリンアゴニストは振せん、反射頻脈、タキフィラキシー、心筋症
並びに他の心臓毒性作用をもたらす可能性がある。頻脈は高齢者あるいは心臓に
リスクを負った患者にとって、特に問題となる。さらに、βアドレナリンアゴニ
ストは高カリウム症を引き起こことが以前より示されている。COPDを伴った患者
の大半は、現在あるいは過去に喫煙者である。これら喫煙経験を有する患者の全
ては、結腸動脈疾患を併発している可能性がある。そのため、治療の概要として
は、βドレナリンゴニストの代替薬剤を用いることが望まれる。 気管支拡張剤としての抗コリン剤は、全身性の副作用を伴うことが知られてい
る。特に、抗コリン剤の全身性副作用としては、除脈（著しい場合には、代償性
頻脈を含む）、口渇、発汗抑制、散瞳および目のかすみが挙げられる。急性の気
管支拡張剤であるが患者において作用を示さないのに継続して投与し過剰投与と
なる有毒なβアドレナリンアゴニストに比べて、イプラトロピウムは作用発現が
ゆっくりであるが、作用持続時間が長い。 テオフィリンは気管支拡張剤としての役割の誤解、ドラックデリバリーの問題
および急性の悪化期における比較研究の矛盾する結果などから、以前より議論さ
れている治療法である。さらにテオフィリンは、気管支拡張剤として作用するた
めの必要量が、痙攣、心不整脈。頻脈、血管拡張、利尿などの望ましくないある
いは逆の副作用を伴う投与量に近いために、治療範囲に制限がある。さらにテオ
フィリンを用いた治療を複雑にさせるているのは、効能作用に患者間で変動があ
ることである。 コルチコステロイドの長期使用は、他の薬剤で治療しているにもかかわらず継
続した症状や重篤な気管の狭窄を負っている患者にとって有益である。これら患
者のたった20〜30％が、長期使用による治療的効果が得られているが、無分別の
使用により効能を得ることなく時々逆効果となることがある。残念なことに、CO
PDを伴った患者への長期ステロイド使用に対して反応する人と反応性しない人と
の予測因子は同定されていない。そのため、長期ステロイド使用を試み、治療的
な改善が報告されたこれら患者のみがステロイド治療を継続すべきとされている
。しかしながら、長期ステロイド使用が効果を示さなかった患者では逆効果また
は毒性に曝される。グルココルチコイドは、食欲増進、体重増加、浮腫、ざ瘡（
にきび）、斑状出血、development of cushoid facies、高血圧、脂肪肝、アテ
ローム性動脈硬化症、筋症、無菌性壊死症、骨そしょう症、各種潰瘍、膵炎、仮
性脳腫瘍、pyschosis、緑内障、白内障、血管壊死、感染に対する感受性上昇、
視床下部-下垂体軸の分岐（impartment）、甲状腺ホルモン血清結合タンパク質
の減少、創傷治癒低下などの副作用を伴う。 粘膜性ならびに分泌性クリアランス因子は、低下している分泌を改善すること
が示されているが、これら因子が治療上の改善をもたらすことを示唆する証拠は
わずかしかない。さらに、せき止め薬は分泌クリアランスを低下させ、肺の感染
のリスクを上昇させる可能性がある。
【０１８６】COPDの候補治療介入のさらなる薬剤開発への仮説となる作用メカニズムの説明 過去喫煙者であったあるいは現在喫煙者であるCOPDを伴う患者の有力なカテゴ
リーから、禁煙プログラムや禁煙を補助するための薬剤が治療レジュメに加えて
価値がある。ブプロピオン(bupropion：抗うつ薬またはこのカテゴリーの他の薬
剤)と同様に、ニコチンパッチ（経皮）、ガムおよび点鼻剤のようなニコチン代
替治療剤を検討すべきである。 他の検討すべき治療剤は、クロロフルオロハイドロカーボン（CFCs）を使用し
ない吸引式の新規な血管拡張剤、次世代抗コリン薬、α1抗プロテイナーゼ治療
剤および外科的操作の洗練である。 COPDあるいは関連する疾患の原因として関与する遺伝子、遺伝子群または遺伝
子経路またはCOPDの標的となる薬剤治療のための重要な部位は、表4に列記した
特定遺伝子とともに表9に記載されている。COPD治療として開発中の現在の候補
となる治療的方法は、表39に列記されている。
【０１８７】 C.自己免疫疾患自己免疫疾患の説明 「自己」抗原に対する反応免疫または自己免疫性は自己寛容の欠失の程度、抗
原の局在に依存して軽度から重度まで変化する。病的になるか可能性があるある
い可能性がない自己免疫反応と病的な状態をもたらす自己免疫疾患との間に区別
ある。自己免疫疾患では次の証拠の組合せがある。1）標的抗原の同定、2）自己
反応性自己抗体または自己反応性リンパ球の単離、3）例えば家系遺伝データ、
リンパ球浸潤、MHC関与、免疫抑制剤による臨床上の症状の改善である。自己免
疫疾患の発症は、次の一つ以上は必要とされている。寛容を失う遺伝的素因、異
常な免疫応答を刺激する環境因子または病的な免疫応答を誘導する細胞あるいは
気管の生理的プロセスの異常な作用または欠失である。 多くの自己反応性TおよびB細胞クローンは存在し、恒常性メカニズムにより制御
されていることから、この確認やバランスをとるシステムの欠損や崩壊がこれら
自己反応性クローンの活性化または促進を誘導し、最終的には自己免疫疾患を誘
導する。 炎症や免疫反応遺伝子経路が、階層化あるいは遺伝型に基づいた患者グループ
の治療の選択において異化に考慮すべきかという点から、いくつかの自己免疫疾
患の指標がある。自己免疫疾患または自己免疫成分を伴う疾患には複数の例があ
る。これらは、筋萎縮性側索硬化症、高リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己
免疫溶血性貧血、I型糖尿病、ギランーバール（Guillan-Barre）症候群、自発性
（idiopathic）血小板減少性紫斑病、グレーブス病、胃筋無力症、多発性筋症、
リュウマチ関節炎、橋本甲状腺炎、葡萄膜炎、ワグナー（Wegner）肉芽腫症、結
節性動脈周囲炎、目の天疱瘡、尋常性天疱瘡、乾癬、グッドパスチャ-ズ（Goodp
asture's)症候群、チュール-ストラウス（Churg-Strauss）脈管炎、多発性皮膚
筋炎、コーガン（Cogan）症候群-自己免疫内耳病、溶血性尿症候群、自発性子宮
体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、微視的多発性関節炎、多巣性運動神経病で
ある。本書では、比較的多くの患者人口であり、免疫系の過剰反応を抑制するこ
とを治療目的とされるような病気の代表である4つの特定の疾患について説明す
る。これらは、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、強皮症、I型糖尿病、サルコイドー
シス、腎炎を含む。
【０１８８】多発性硬化症 多発性硬化症（MS）はミエリン鞘崩壊、血管周囲における袖口様リンパ球の集
合および種々の程度の乏枝神経膠の欠損を伴った多巣部位の疾患である。MSと診
断された米国人は30万人と見積もられている。 臨床的には、MSは数週間持続し、その後実質的にあるいは完全に回復する神経
の異常作用を伴って病気をぶり返すことで発症する。これは、女性において優性
（1.6：1）にみられる疾患のぶり返しから軽減の段階で同定される。数十年間に
この疾患のこのような段階で留まる患者がある割合で存在し、残りは次の段前に
迅速に進行すると可能性がある。時間の進行やぶり返しの繰返しに伴い、完全に
あるいは実施的に回復する能力が徐々に低下する。これらのケースは、症状の進
行とは独立して徐々にぶり返しが進行し、これは二次的進行性MSと呼ばれる。さ
らに、非ぶり返し-非回復型は徐々に進行し神経機能の定常的な悪化を示し、回
復も進行もしないことにより特徴付けられる。定常的であるが時緩やかな神経の
衰微、そして弾性に優位に同定される型はMSの所期の進行型を特徴付けている。
これら種々の疾患パターンの程度や診断を理解する上で明らかなことは、発症期
外における神経学的検査の質に依存していることである。
【０１８９】全身性紅斑性狼瘡 全身性紅斑性狼瘡（SLE）は、核、細胞質および細胞膜抗原に反応性がある抗
体の産生を伴う多数の異なる器官における炎症により特徴付けられる疾患である
。この病気の臨床症として、頬における紅い発疹、疲労、貧血、種々の皮疹、太
陽過敏、脱毛症、関節炎、心膜炎、胸膜炎、脈管炎、腎炎および中枢神経系疾患
が含まれる。この免疫過剰反応性は、免疫過剰反応や自己管用の欠損に由来する
とみられている。これら患者では、種々の核成分に対する抗体、とりわけ、天然
の二本鎖DNA、一本鎖DNAあるいは核ヒストンに対する抗核抗体が産生されている
。強皮症 強皮症（硬皮症）は、循環器、結合組織に（特に皮膚）、内臓器官および免疫
系に関連する腺維組織の増加が顕著な慢性疾患である。強皮症として診断された
米国人は約500〜70万人である。強皮症は、局在型と全身型との二つの型に分け
られる。局在型の強皮症（線上、斑状強皮症）では、結合組織の疾患が皮膚、皮
膚のすぐ下層の組織および筋肉に限定されている。全身性強皮症（硬化症）では
、血管、消化器、肺、腎臓、筋肉および関節が病気に冒されている。レイノー（
Raynaud's）症候群（温度変化や感情におり誘導された小動脈の頻繁な痙縮は結
果として末梢組織への血液の供給を失わせる）、CREST症候群（カルシウムの沈
着、レイノー症候群、食道における筋肉調節の不能、強指症および踵拡張症）お
よびシェーグレン症候群（リンパ球や形質球により進行性の破壊による伝導因子
（conductives）、角膜、涙腺および唾液腺の炎症）は、双方とも強皮症のサブ
カテゴリーである。 強皮症の臨床的症状には、次の兆候が含まれる：疲労、腫脹および手足の昏恍
、すれたような皮膚、皮膚のひだの消失、指の潰瘍、指におけるカルシウム沈着
、関節炎、関節が屈折した位置での硬直、筋肉の軟弱化、皮膚のかゆみ、嚥下困
難、短い呼吸、脂肪性下痢または便秘および体毛の欠失。最終的に腎機能の低下
、不全により死に至るが、高血圧期または腎臓併発に効果的な治療は死亡率を変
化させる。
【０１９０】I型糖尿病 この型の糖尿病は、膵臓のインスリン産生小島細胞の慢性炎症性破壊が関与し
ている。この型の糖尿病はII型（自己免疫性に関連しない）と類似の治療、イン
スリンの代替治療などが施されるが、II型患者に対しI型の早期同定ではβ細胞
の自己免疫破壊の指標が役立つ可能性がある。I型糖尿病罹患者は米国人50万人
から100万人と見積もられている。この7分の1が死に至る。そして非調節下の炭
化水素均衡により次のリストに掲げる進行性合併症を伴う：失明に導く網膜症、
腎臓病症（糖尿病性腎臓病症は最終段階の腎臓病を誘導する）,冠動脈および心
血管の病気、神経病（重症は切断を誘導し得る）、陰萎（糖尿病性神経病および
心血管疾患は陰萎を誘導し得る）および発作。
【０１９１】サルコイドーシス サルコイドーシスは、1箇所以上の関連する部位での細胞性免疫反応のこう進
により特徴付けられる肉芽腫性の疾患である。サルコイドーシスの罹患率は10万
人に5人であり、そのため約13,000の患者が本疾患と診断されている。サルコイ
ドーシス患者の80〜90％が肺に併発し、他の器官も影響を受け得る。肺の併発は
力を要するあるいは要しない呼吸困難、から咳および異型性の胸部の痛みが含ま
れる。肺心症は、肺の機能不全、さらに進行して右心房拡張や右心室肥大という
合併症として生じ得る。眼への併発症には、視力障害、および慢性のケースでは
緑内障、白内障、および網膜の血管新生が含まれる。80％のケースにおいて、サ
ルコイドーシスは自己限定性であり、最も症状が小さく、不快あるいは疲労を生
じさせる。一方、残りの20％では、サルコイドーシス患者は重度の衰弱、奇形に
直面し、さらには険悪な生活をおくねばならない可能性がある。誤診断は頻繁で
あり、これにより適切な治療方法が制限され得る。
【０１９２】腎炎 腎臓の炎症は腎機能の低下をもたらす。腎炎は間質性または糸球体のいずれか
である。いずれのケースでも、単核球細胞が腎皮質の間質に浸潤する洪さん球お
よびいくつかのケースでは多型核リンパ球が同様の部分に見られる。この浸潤は
核酸あるいは斑点状であり、また腺維組織が伴うことがある。膜性腎炎に発展し
糸球体炉か速度の低下をもたらすことがある。細胞性T細胞およびT細胞の双方が
遅延性過敏関与症の関与することを示唆する証拠がある。腎炎は全身性紅斑性狼
瘡、強皮症および他の自己免疫疾患および疾病の症状の一つである。
【０１９３】自己免疫疾患および疾病に対する現在の治療 自己免疫疾患に使用される薬剤は次の4つのカテゴリーの一つに該当する：鎮
痛薬（NSAIDs、サリチル酸誘導体）、免疫抑制剤、ホルモン類（グルココルチコ
イド誘導体）および皮膚や粘膜製剤。
【０１９４】鎮痛薬 ： 典型的には、自己免疫疾患に伴う痛みは、NSAIDsで調節し得る。このNSAIDsに
はサリチル酸類、パラアミノフェノール誘導体、インドールならびにインデン誘
導体、ヘテロアリル酢酸類、アリルプロピオン酸類、アントラニル酸類、エノー
ル酸類、およびアルカノン類（alkanones）を含むがこれに限定されない。シク
ロオキシゲナーゼ阻害剤、リポキシゲンゲナーゼ阻害剤およびその他の抗炎症剤
は、痛みに起因する炎症の生理学経路を阻害するために使用し得る。しかしなが
ら、これら薬剤は自己免疫疾患の進行したあるいは他の重症段階では、これらの
効能には限界がある。 NSAIDsは、プロスタグランジンおよびロイコトリエン合成を阻害することによ
りそれら作用の原理的な機構を誘導する。これらの成分は、生合成過程における
鍵となる酵素、例えば、シクロオキシゲナーゼを阻害する。シクロキシゲナーゼ
1および2（COX-1、COX2）の異型を選択的に阻害する（サイトカインやその他が
起因した炎症においてCOX-2誘導の促進が起きるため患者の耐性を上昇させる）
薬剤がある。
【０１９５】免疫抑制剤または因子 ： 自己免疫疾患の治療として免疫系を修飾する薬剤が免疫抑制剤である。免疫抑
制剤はアザチオプリン、シクロスポリン、ペニシラミン、抗マラリア薬（クロロ
キン、ヒドロキシクロロキン）、アルキル化剤（シクロホスファミド）および代
謝拮抗剤（メトトレキセート）が含まれる。
【０１９６】ホルモン類及び成長因子 ： ホルモン受容体または成長因子受容体に作用する薬剤にはステロイド（グルコ
コルチコイド）、アドレノコルチコイドトロフィンホルモン（コルチコトロピン
）および腫瘍壊死因子阻害剤（溶解性TNF受容体（enbrel）およびTNFモノクロー
ナル抗体（remicade））が含まれる。疾患における自己免疫成分は活性化された
T細胞により初期に誘導されるため、影響を受けた領域におけるこうした成分は
サイトカインIL-1およびTNFの産生を誘導する。上記因子はこれれサイトカイン
の作用を阻害することが知られている。 コルチコステロイドは、肥満細胞の成長や分化の減少、アポトーシス誘導、IL
-5及び他のサイトカインのリンパ球からの生成を抑制、ある種のメディエーター
の遊離阻害、サイトカイン産生阻害、サイトカインの転写阻害（例えば、IL-8、
TNF-α、原型の抗ウイルス性ケモカイン（regulated-on-activation normal T-e
xpressed and secreted, RANTES）およびGM-CSF）および酸化窒素合成阻害によ
り免疫応答に影響を与える。
【０１９７】血漿交換 ： 自己抗体の除去として有益な技術は、血漿搬出法、血漿交換と呼ばれるプロセ
スである。このプロセスは自己抗原に対するヒトの免疫反応を惹起する抗体を除
去する。
【０１９８】抗酸化剤 ： これら自己免疫疾患に対する使用される多くの治療剤は、T細胞免疫応答によ
が起因した組織損傷のレベルや程度を低減させることを目的としている。例えば
、ジメチルスルフォキサイド、メチルスルホン、パラアミノ安息香酸およびビタ
ミンEがこのカテゴリーに含まれる。
【０１９９】低い効能による自己免疫疾患の現在の治療剤における限界 上述した治療剤は自己免疫疾患の進行を緩和あるいは遅らせることに限界があ
る。免疫応答による組織損傷が起こると、機能障害が進行し、逆行できない損傷
が起き、そして治療的な選択枝として限界となる。そのため自己免疫疾患の治療
では、炎症や過敏な免疫応答の症状を調節することにより症状の発現を削減する
ことが目的となる。 自己免疫疾患の症状の削減に続いて上述した一つの薬剤により自己免疫抑制治
療の効果は治療後数週間から数ヶ月後にのみ明らかとなる。これら治療による臨
床効果の遅さは、臨床医において自己免疫疾患に罹患した患者に対する選択的な
治療法を決定する際の制限となり、また疾患のいかなる段階に対する治療の選択
枝を選ぶ際のリスクとなっている。さらに、自己免疫過敏症を伴った患者の同定
において遅れを生じさせ、また、これが治療的介在が遅れる原因となり得る。
【０２００】毒性または望ましくない副作用による自己免疫疾患に対する現在の治療の限界 自己免疫疾患に対する現在の治療では、毒性および望ましくない副作用があり
、これをモニターする必要がある。自己免疫疾患の治療に用いられる薬剤はし、
死亡、無能、疾病および胎児を危険な状態に曝す可能性がある。望ましくない副
作用あるいは毒性は上述した各薬剤カテゴリーの欄で列記した。 鎮痛剤に伴う副作用には、消化不良、異または小腸の出血、潰瘍形成、腎不全
症、発疹、頭痛、肝毒性が含まれる。NSAIDsは血小板凝集を阻害し、出血時間を
延長させる。 免疫抑制剤治療は、次の副作用を伴う。抗マラリア薬では網膜または筋肉の損
傷；スルホンアミド類では血液学的な毒性（白血球減少症、血小板減少症、グル
コース6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠損を伴う患者では溶血症）；代謝拮
抗薬では肝臓腺維症、腹水症、esopagal varices、硬変症、肺炎、脊髄抑制（my
elosuppression）；免疫抑制剤では脊髄抑制、（シクロスポリン：腎不全症性貧
血、高血圧）；ペニシラミンでは発疹、腸炎、異味症、金属味、脊髄抑制（血小
板減少症）、蛋白尿、腎炎症候群、腎不全症および自己免疫症候群の誘導（全身
性紅斑性狼瘡、重力筋覚（myesthenia gravis）、多筋炎、グッドパスチャ-症候
群）である。 グルココルチコイドに伴う副作用は食欲増進、体重増加、浮腫、ざ瘡（にきび
）、斑状出血、development of cushoid facies、高血圧、高カリウ血症、糖尿
病、高血糖症、高浸透圧状態、高脂血症、脂肪肝、アテローム性動脈硬化症、筋
症、無菌性壊死症、骨そしょう症、各種潰瘍、膵炎、仮性脳腫瘍、pyschosis、
緑内障、白内障、血管壊死、感染に対する感受性上昇、視床下部-下垂体軸の分
岐（impartment）、甲状腺ホルモン血清結合タンパク質の減少、および創傷治癒
低下などである。 自己免疫疾患患者の大半は生殖年齢にある女性であることから、自己免疫疾患
の治療に使用される薬剤のレベルや程度は妊娠中の母親に影響し、あるいは、重
大な影響を与え、また胎盤を通過し、発育中の胎児に影響を与え、または授乳中
母乳に分泌されることは当業者が直面する重大な問題である。臨床的な薬剤治療
の決定においては、自己免疫疾患に対する上記現在の治療剤全ての使用と、母親
および子供の双方に与えるこれら因子の既知の許容量（可能性）とを比較考量す
る必要がある。
【０２０１】自己免疫疾患の処置の将来の薬剤開発のための作業仮説の機構についての記載 自己免疫疾患は宿主の遺伝因子、免疫調節異常および自己免疫、並びに微生物
感染の触発または持続の結果であると考えられてきた。 自己免疫疾患または障害または関連障害または自己免疫の標的薬剤治療の潜在
的部位の病因学に関わる遺伝子、遺伝子群、または遺伝子経路を、表４の特異的
遺伝子のリストと共に表９に示す。開発下にある現在の候補治療介入を、自己免
疫疾患または障害に関して表４０および４２に収載し、全身性エリテマトーデス
に関して表４１に収載する。
【０２０２】 Ｄ．免疫抑制−移植移植に関する記載 医学的または外科的治療が、根底にある疾患、障害、または機能不全を取り除
いたり、遅らせたり、または処置したりできないような多くの異なる状態が存在
する。多くの不応性の疾患、障害、または機能不全は重篤なケースにはならない
が、進行すると残された治療の選択肢が移植により疾患組織を提供された正常組
織と交換する以外になくなる状態になることもある。このような末期の状態には
、主疾患または疾患の合併症の両者が含まれる。例えば、全器官移植は、以下に
示す末期における治療の選択肢の１つである；末期の心筋症、末期の腎疾患、肺
疾患、肝硬変、および器官全体の機能に影響を及ぼす他の末期疾患。 全器官または部分器官移植以外にも、特定の組織の細胞を交換して生理学的機
能を可能としたりまたは回復させることを狙ったプログラムが存在する。例えば
、細胞移植には、造血性癌またはリンパ性癌患者における骨髄細胞の移植、パー
キンソン病患者脳におけるドーパミン産生細胞の移植、デュシェンヌ筋萎縮症患
者における横紋筋細胞の移植、虚血性心疾患または心筋症患者における筋細胞ま
たは心筋細胞の移植、並びに、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性
硬化症、ハンチントン病、不応性疼痛、てんかん、および脳卒中を含むがそれら
に限定されない神経変性疾患における神経細胞またはアストロサイトまたはグリ
ア細胞の交換を含むがそれらに限定されない。 このように、移植には、自家移植、同系移植、同種移植、または異種移植を含
み、全器官移植または細胞移植が関与し得る。自家移植を除き、他の全ての移植
手順には、移植片の拒絶または移植片対宿主病を鈍らせるために手術前および後
の免疫抑制が含まれる。この場合の好首尾な免疫抑制は、移植片の拒絶の過程を
妨げる必要度と、レシピエントの免疫系を、感染や他の合併症に対して脆弱にな
る程に抑制することのリスクとの間の適切なバランスを含む。 移植は免疫学的に媒介される。T細胞および循環する抗体の両者が同種移植片
または異種移植片に対して誘導される。抗体は赤血球の拒絶を引き起こすが、T
細胞は主に他のほとんどのタイプの組織の拒絶を引き起こす。同種移植片の急速
な拒絶を開始させるような移植組織に見出される抗原は、ほとんどの細胞膜上に
見出され、HLAと呼ばれる主要組織適合複合体（MHC）の遺伝子によりコードされ
ている。これらの遺伝子にコードされるMHCクラスIおよびクラスII分子の構造は
、自己および非自己の間の識別の決定に関与している。ドナーとレシピエントと
の間の組織適合性の度合いは血清学的に、遺伝子型決定（genotyping）により、
または混合リンパ球反応により決定することができる。HLAが適合しない同種移
植片の生存は、抗炎症剤、細胞毒性剤、抗代謝剤、およびレシピエントの免疫抑
制を目的とする他の様式により延長される。これらにアプローチは、移植片の生
存および臨床的病徴学的な観点で臨床的な成功が証明されている。 拒絶はいつでも起こり得、超急性、急性、または遅延性のいずれかである。移
植の拒絶の速度、範囲、および根底にある機構は個体により劇的に変動する。生
理学的要因には、血液循環の開存性、リンパ球排液、移植片における抗原の発現
、および拒絶の速度に影響し得る他の要因が含まれる。 超急性の拒絶では、予め存在している宿主が持つ移植組織に見出される抗原に
対する抗体が免疫反応を引き起こす。これらの抗体は補体を活性化し、続いて血
小板の活性化および沈着が起こり、全器官移植では肥大と内出血が引き起こされ
、また細胞移植においては特定の細胞が標的とされる。細胞が媒介する免疫は超
急性反応では活性化されない。 急性の拒絶では、リンパ球およびマクロファージが浸潤し、移植細胞の外来抗
原が認識され、移植片内事象のカスケードが開始され、最終的に宿主の細胞およ
び体液に媒介される移植組織の破壊が引き起こされ、阻止しなければ移植片が不
可逆的に失われる結果となる。この急性過程は急速に起こり、第１段階では治療
のプロセスおよび実行を識別することができる全器官移植の生構造には影響を与
えない。多くの場合、急性拒絶の発症は逆転し得、全器官移植を受けたレシピエ
ントのおよそ30〜50％は、移植の早い期間に１回またはそれより多くこれを発症
する。 遅延性または慢性の拒絶は急性の拒絶よりも遅い過程で起こり、最終的に移植
組織の機能を徐々に失わせる。慢性または遅延性の拒絶では、細胞が媒介する免
疫および体液性免疫の両者が活性化される。慢性拒絶は動脈硬化により特徴付け
られ、移植器官の動脈を裏打ちする平滑筋細胞が増殖して病変し、線維化して狭
窄により血流が遮断される。慢性の免疫拒絶の結果として、移植器官または細胞
はゆっくりと連続的に破壊される。もし組織の損傷が広範囲に及んでいると、移
植片を守ることはほとんどできない。
【０２０３】現在の免疫抑制治療 移植時の臨床における免疫抑制の最終目標は同種移植片の拒絶を制御すること
である。臨床における免疫抑制は、移植組織に対する細胞が媒介する免疫反応お
よび体液性免疫反応の両方の非特異的な抑制に関与する。多くの方法が提唱され
ているが、移植片の生存は、リンパ球の相互作用および増殖の両者を抑制する治
療と、利用可能となっているリンパ球のプールを枯渇させる治療とを組み合わせ
て用いることで首尾よく延長される。 抗増殖剤 これらの薬剤は、免疫反応のリンパ球活性化の増殖期を鈍化させるために有用
である。 プリン類似体 アザチオプリンはT細胞の増殖を阻害するように作用する。アザチオプリンは6
-メルカプトプリンに開裂し、この活性型化合物がT細胞が媒介する抗原決定およ
び移植を抑制するのに貢献する。アザチオプリンは比較的非選択的な免疫抑制剤
である。アザチオプリンと同じ部類の他の薬剤、すなわち抗代謝剤には、メルカ
プトプリン、クロラムブシル、およびシクロホスファミドが含まれるがこれらに
限定されない。 ピリミジン類似体 これらの薬剤（シトシンアラビノシド）はDNA合成を阻害する。従って、この
薬剤はリンパ球活性化の増殖期の免疫反応に対して最も強力な効果を持つ。これ
らの薬剤は主要な（primary）抗体反応を阻害し、細胞が媒介する免疫には最小
の効果を持つ。 葉酸類似体 これらの薬剤（メトトレキセート、アミノプテリン）はジヒドロホレートリダ
クターゼを阻害し、葉酸からテトラヒドロ葉酸への変換を妨げる。この変換は、
DNAおよびRNAの産生に必要である。 アルキル化剤 これらの薬剤（ナイトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブ
スルファン、シクロホスファミド）はDNAおよびRNAの構造を改変する。これらの
薬剤は反応性環構造を持ち、プリンまたはピリミジンの三級窒素などの電子に富
む基（electron rich groups）、または-NH2、-COOH、-SH、-PO3H2基を結合する
。これらの反応はDNAの組成を改変し、修復しなければ、活性化した増殖細胞に
おいて染色体複製が改変される。移植へのアルキル化剤の適用は時間に依存し、
抗原により免疫系が活性化する直前または最中に効果を有する。シクロホスファ
ミドはT細胞よりもB細胞により大きい効果を有することが示されており、体液性
の反応をより強く阻害する。 抗生物質 これらの薬剤（アクチノマイシンD、マイトマイシンC、ピューロマイシン、ク
ロラムフェニコール）は核酸またはタンパク質の合成を阻害する。 シクロスポリンはIL-2産生を阻害することにより作用し、Tリンパ球およびBリ
ンパ球の増殖を阻害する。シクロスポリンは強力に免疫を抑制し骨髄抑制が限ら
れているといった臨床上の利点のために、移植患者に広く処方されている。 FK-506（タクロリマス）はIL-2産生を阻害することにより作用し、Tリンパ球
およびBリンパ球の増殖を阻害する。 ミコフェノール酸モフェチル（Mycophenolate mofetil）は急速にミコフェノ
ール酸に変換され、選択的にT細胞およびB細胞の増殖を阻害する。ミコフェノー
ル酸モフェチルは染色体への障害がないため、アザチオプリンより有利である。 リンパ球枯渇剤 抗リンパ球グロブリン（ALG）は循環するTリンパ球に結合する薬剤であり、AL
Gでコートされた細胞は溶解して細網内皮系により排除される。ALGは腎移植のた
めにより一般に使用され、肝移植または骨髄移植にはほとんどまたは全く利益が
ないことが示されている。 照射 全リンパ系照射または全身照射はこの方法がホドキンリンパ腫患者に用いられ
た後に観察された免疫抑制に基づいている。照射は核酸構造の崩壊を引き起こし
、全ての細胞はDNA修復のための機構を持つことから、その効果は時間に依存す
る。照射はM期またはG2期の細胞に効果を及ぼし、G1期またはS期の細胞は耐性で
ある。 モノクローナル抗体 マウスモノクローナル抗体は循環するCD3リンパ球を枯渇させるために利用す
ることができる。この抗体はTリンパ球のT3認識部位に反応し、クラスIおよびク
ラスII抗原の認識を遮断する。これにより、エフェクターリンパ球の活性化が阻
害される。この抗体は腎臓、膵臓、肝臓、心臓、および肺の全器官移植の拒絶の
処置に有用であった。 ステロイド − グルココルチコイドのようなステロイドは他の薬剤と組み合わ
せて移植に広く用いられている。抗炎症治療に加え、コルチコステロイドはT細
胞の活性化を阻害することにより免疫機能を抑制する。コルチコステロイドはマ
スト細胞の増殖および発生を低下させることにより気道内の炎症に効果を示し、
アポトーシスを誘導し、IL-5および他のサイトカインのリンパ球生成を抑制し、
幾つかのメディエーターの放出を阻害し、サイトカイン産生を阻害し、サイトカ
イン（例えばIL-8、TNF-α、プロトタイプの抗ウイルスケモカイン（regulated-
on-activation normal T-expressed and secreted, RANTES）、およびGM-CSF）
の転写を阻害し、そして一酸化窒素の合成を阻害する。ステロイドは初期誘導お
よび維持療法において高い効果を示し、急性の同種移植片拒絶における第一選択
の治療である。 レシピエントがアザチオプリン存在下でドナー抗原に暴露された場合には、同
種感作を起すために輸血を行うことができる。このように、移植抗原に対する機
能亢進を特定の度合いに誘導することは、細胞現象の潜在的な抑制因子となり得
る。
【０２０４】有効性の欠如による免疫抑制治療の限界 示唆したように、免疫抑制の有効性は移植片の拒絶または移植片対宿主病の防
止と、感染を撃退するための患者の免疫防御を必要以上に鈍らせることとの間の
バランスである。しばしば、このバランスは達成されず、一方では患者は感染に
屈し、他方では移植片が拒絶されてしまう。移植を受けた患者の30％はこのカテ
ゴリーに属すると見積られている。
【０２０５】毒性または望まない副作用による免疫抑制治療の限界 抗増殖剤 アザチオプリンには骨髄産生の抑制、並びに貧血、血小板減少症、および白血
球減少症を含む血液疾患が付随する。肝毒性が用量非依存的に起こり、これは不
可逆的である。アザチオプリンには染色体損傷が付随し、従って変異原性がある
。 メトトレキセートおよびアミノプテリンには骨髄抑制、粘膜破壊、消化管出血
、巨赤芽球性造血が付随した。 アルキル化剤には口内炎、悪心、嘔吐、下痢、皮膚の発疹、貧血、および脱毛
症が付随する。特に、シクロホスファミドには体液貯留（fluid retention）、
出血性膀胱炎、および心毒性が付随する。 シクロスポリンには、歯肉増生、多毛、振戦、高血圧、高カリウム血症、肝毒
性、高血糖、低マグネシウム血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症、高尿酸血症、悪心および消化管変則、および腎機能障害が付随する。シクロ
スポリンに付随する腎毒性は、細尿管壊死、間質性線維症、および細尿管萎縮を
発現する。 FK506には、神経毒性、腎毒性、および糖代謝障害が付随する。主要な神経毒
性の症状は、可逆性および用量依存的であり、頭痛、振戦、パラステシア（para
sthesias）、不眠症、光過敏、気分変化、失語症、およびてんかん発作を含む。
FK-506には、心筋症が付随することが示唆されており、妊娠禁忌である。 リンパ球枯渇剤 ALGには貧血、血小板減少症、および蕁麻疹、アナフィラキシー様反応、血清
病、関節痛、発熱、および倦怠感を含むアレルギー反応が付随する。 照射には、感染および染色体破壊および変異の発生率の上昇が付随する。 モノクローナル抗体治療には、ヒト抗マウス抗体（HAMA）の産生が処置患者の
80％で付随し、感作頻度は15〜40％であり、従って再処置の頻度は制限される。
副作用は、発熱、悪寒、悪心、嘔吐、頭痛、呼吸困難、喘鳴、肺水腫、頻脈、低
血圧、無菌性髄膜炎（aseptic menigitis）、てんかん発作、および昏睡である
。これらの症状はサイトカインTNF、IL-1、およびインターフェロンγの過度の
放出が関連する。これらの症状はステロイド、アセトミノフェン、またはジフェ
ンヒドラミンの前処置により減少させることができるが、HAMA反応は反復使用を
妨げる。 ステロイド − グルココルチコイドには食欲増進、体重増加、体液貯留（flui
d retention）、ざ瘡、出血斑、cushoid面（cushoid facies）の発達、高血圧、
高カリウム血症、糖尿病、高血糖、高浸透圧状態、高脂血症、肝脂肪変性、アテ
ローム性動脈硬化症、筋障害、無菌性壊死、骨粗鬆症、潰瘍、膵炎、偽腫瘍大脳
、pyschosis、緑内障、白内障形成、血管壊死、感染感受率の上昇、視床下部−
下垂体軸の障害、甲状腺ホルモン血清結合タンパク質の減少、および創傷治癒の
障害を含む副作用が付随する。
【０２０６】免疫抑制の合併症 上に挙げた毒性および望まない副作用に加え、移植において必要とされるよう
な強い免疫抑制は、免疫力低下（immune compromise）を長期化させ、患者を感
染（患者の80％）および癌（患者の10〜40％の範囲）に罹患させ易くする。この
リスクは、免疫監視機構の障害、慢性的な抗原刺激、潜在的癌ウイルスの再活性
化および免疫抑制剤の直接的な発癌効果の結果であると提唱されている。 加えて、移植を受けた患者の死亡の40％は感染または感染と移植片拒絶との組
み合わせの合併症に起因し得る。移植患者が経験する感染はバクテリアが50％、
ウイルスが15％、真菌が15％である。共通するバクテリア感染の幾つかは、スタ
フィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス
・エピダーミディス（Staphylococcus epidermidis）、およびカテーテル性敗血
症（line sepsis）におけるのグラム陰性菌である。尿路感染、肺炎、創傷感染
、および外科的感染（胆嚢炎、虫垂炎、憩室疾患、潰瘍などを含む）。共通する
ウイルス感染には、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バー・ウイルス、単
純ヘルペスウイルス、および水痘帯状疱疹ウイルスが含まれる。さらに、共通す
る真菌または原生生物の感染には、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans
）、アスペルギルス・フラバス（Aspergillus flavus）、クリプトコッカス・ネ
オフォーマンス（Cryptococcus neoformans）、コシディオデス・イミティス（C
occidiodes immitis）、ヒストプラズマ・カプスレータム（Histoplasma capsul
atum）、ノルカルディア・アステロイデス（Norcardia asteroides）、およびニ
ューモシスティス・カリニ（Pneumocystis carinii）が含まれる。
【０２０７】将来の免疫抑制薬開発のための作業仮説の機構についての記載 移植片拒絶および移植片の免疫反応性に対する将来の治療介入の仮説の大半は
移植片内の拒絶を引き起こし永続化させる免疫学的機構の理解に基づいている。 移植または免疫抑制または関連障害または移植の標的薬剤治療の潜在的部位の
病因学に関わる遺伝子、遺伝子群、または遺伝子経路を、表４の特異的遺伝子の
リストと共に表９に示す。貧血の処置のための開発における現在の候補治療介入
を、表４２および４３に収載する。
【０２０８】 Ｅ．炎症に伴う疼痛炎症に伴う疼痛に関する記載 炎症に伴う疼痛は、体性構造（somatic structures）または内臓の病理過程に
より、または末梢神経系部分の長期間の機能不全により引き起こされ得る。炎症
に伴う疼痛は、反復性の傷害、外傷、頭痛、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、
または他の病理の結果であり得る。炎症に伴う疼痛は炎症のレベルおよび範囲に
より急性または慢性であり得る。
【０２０９】炎症に伴う疼痛に対する現在の治療 炎症の結果起こる疼痛の治療管理には、３段階のラダーアプローチを含む：非
オピオイド鎮痛薬は、中程度から強力なオピエートを組み合わせて段階的に処方
される。ガイドラインは患者および疼痛軽減を行う医師による決定を要する。大
まかに述べると、ガイドラインは以下にようなものである。穏やかな疼痛には非
オピオイド鎮痛薬を処置し、中程度または持続性の疼痛には弱いオピオイドに非
オピオイド鎮痛薬を加えて処置し、持続性または逓増性の激しい疼痛は強力なオ
ピオイドに非オピオイド鎮痛薬を加えて処置する。 鎮痛薬：典型的には、炎症に伴う疼痛は、サリチル酸（salicylates）、パラ
−アミノフェノール（para-aminophenol）誘導体、インドール（indole）および
インデン（indene）誘導体、ヘテロアリル酢酸（heteroaryl acetic acids）、
アリルプロプリオン酸（arylproprionic acids）、アントラニル酸（anthranili
c acids）、エノール酸（enolic acids）、またはアルカノン（alkanones）を含
むがそれらに限定されない非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）により制御するこ
とができる。シクロオキシゲナーゼ阻害剤、リポオキシゲナーゼ阻害剤、および
その他などの抗炎症剤は、疼痛および疾患の進行を媒介する炎症の生理学的経路
を遮断するために用いることができる。しかしながら、これらの薬剤は、進行し
ていたり、またはより重篤な段階の関節炎においてはそれらの効力が限定される
ため、これらの薬剤は付加的（add-on）治療となる。 NSAIDは、それらの作用の原理機構を、プロスタグランジンおよびロイコトリ
エン合成の阻害により引き出す。これらの化合物は生合成経路の鍵となる酵素、
すなわちシクロオキシゲナーゼを阻害する。サイトカインおよびその他により媒
介される炎症で起こるCOX-2誘導の蔓延に起因して患者の寛容性を増強するよう
な、シクロオキシゲナーゼ1および2（COX-1、COX-2）のアイソフォームを選択的
に阻害する薬剤が存在する。 さらに、ピリミジン合成阻害剤を関節炎における抗炎症剤として用いることが
できる。例えばレフルノミドがある。
【０２１０】炎症に伴う疼痛に対する現在の治療の限界 炎症に伴う疼痛に対する治療における有効性の低さによる限界 上で議論した治療は関節炎の進行を遅くしたり遅延させることに限られる。関
節の変性が進行し、不可逆的な損傷が起こると、選択肢は限られてくる。従って
、関節炎の治療は、炎症の臨床的発現を制御することにより症状の発現を低下さ
せることを目指すものである。
【０２１１】炎症に伴う疼痛に対する治療における毒性または望まない副作用による限界 鎮痛薬には、消化不良、胃または小腸出血、潰瘍形成、腎不全、混乱（confus
ion）、発疹、頭痛、肝毒性を含む副作用が付随する。NSAIDsもまた、可逆的に
血小板凝集を阻害し、出血時間を延長する。
【０２１２】炎症薬開発に関連した後の疼痛の作用機序仮説の説明 疼痛の持続は、異常な知覚神経興奮性亢進と興奮毒性に至る一連の病理的神経
科学事象を伴う。図１に記載した遺伝子は全て、炎症の強力な２つのメディエー
タであるプロスタグランジンまたはロイコトリエンの産生に関与している。過度
のレベルのプロスタグランジンは炎症に関連した疼痛に関与しており、いくつか
の薬剤はロイコトリエンの作用を阻害するためにこの経路の支流を標的にしてい
る。細胞が、この図に示すように腫瘍壊死因子、膜の燐脂質、またはインターロ
イキン-1のような前炎症性刺激を受けると、膜のホスホリパーゼが活性化されて
、アラキドン酸が膜の燐脂質から細胞内に放出される。次に放出されたアラキド
ン酸は、プロスタグランジンを産生するシクロオキシゲナーゼ酵素、またはロイ
コトリエンを産生するリポキシゲナーゼ酵素ファミリーのいずれかによって代謝
される。プロスタグランジンとロイコトリエンにはいくつかのタイプがあり、本
明細書に記載した酵素の多くは、１つの型をもう一つの型に変換するように機能
する。 ロイコトリエンおよびプロスタグランジンの存在は、神経形成事象の結果を含
む神経興奮性亢進の持続に至りうる。 疼痛もしくは関連する障害の病因、または疼痛の標的薬剤治療の考えられる部
位に関与する遺伝子、複数の遺伝子、または遺伝子経路を表９に示し、特定の遺
伝子を表４に記載する。炎症に関連した疼痛の治療の開発における現在の候補治
療介入を表44に記載する。
【０２１３】 F. 乾癬乾癬の説明 丘疹鱗屑性皮膚障害は、多様な病因を含み、これらには、乾癬、ライター症候
群、バラ色ひ糠疹、扁平苔癬、オイチリアシス・ルブラ・ピラリス（oityriasis
rubra pilaris）、二次性梅毒、菌状息肉症、およびイチチオシフォルム・エラ
プションズ（ichthyosiform eruptions）が含まれる。 乾癬は、予測できない経過をたどる遺伝的に決定される慢性の上皮増殖性疾患
である。乾癬は、銀色の雲母様鱗屑を有する紅斑状プラークとして現れ、通常痒
みはない。プラークは、体中の至る所に現れるが、ほとんどの場合粘膜は罹患し
ない。滴状乾癬、逆乾癬、膿疱状乾癬、紅皮症、および乾癬性関節炎を含む乾癬
の変種が存在する。HLA抗原BW17、B13、およびBW37を有する被験者では乾癬の発
生率が増加している。さらに、症例の30％が家族に乾癬の既往を有する。ケブネ
ル現象は、乾癬の顕著な特徴であり、例えば、皮膚に対する強度の外傷（引っ掻
き傷、または外科的切開部）があれば、新しい丘疹鱗屑病変が誘発される。 この多数の要因からなる疾患は、増加した数の分裂細胞における細胞周期の加
速を特徴とし、その結果迅速な上皮細胞の増殖が起こる。アメリカ人4〜500万人
が、乾癬を有し、100,000例は重度の症例で、20人に１人は、乾癬性関節炎であ
ると推定される。
【０２１４】乾癬の現在の治療 治療レジメの目標は、皮膚炎症の根底にある上皮増殖を制限することである。
局所治療と全身治療の双方を利用できるが、いずれの場合においても、治療は、
投与されている場合に限って疾患を抑制する。乾癬の治療は、上皮の増殖を抑制
するために、局所適用から光線療法、そして全身的介入に及ぶ治療の程度の段階
的増加を必要とする。 最初の段階において、局所治療には、コルチコステロイド軟膏、ビタミンD含
有軟膏、コールタールまたはアントラリンを含む調製物、サリチル酸含有軟膏、
ならびに様々な他の湿潤剤および沐浴溶液が含まれる。これらの段階は、病変の
痒み、落屑、および進行を減少させることをねらいとしている。 第二段階において、自然の太陽光以外の光線療法を用いて上皮細胞増殖を阻害
することができる。これらの場合、紫外線を罹患領域または全身に均一に照射す
る。光線療法では、皮膚に輸送された光線は、ポルフィリン分子を活性化する。
これらの活性化された分子は、そのエネルギーを転移させて細胞障害性一重項酸
素を形成し、これが細胞膜に致死性の変化を与え、その後組織が破壊される。UV
B治療では、UVB光線を単独で、またはコールタール、アントラリン、もしくはサ
リチル酸を含む軟膏と共に投与する。UVA療法はソラレンと共に投与する。 乾癬の治療レジメの第三段階において、全身性薬剤を先に記述した最初の二段
階に対して不応性の症例に投与する。これらの化合物には、レチノイド、メトト
レキセート、ヒドロキシウレア、シクロスポリン、アザチオプリン、5-フルオロ
ウラシル、シクロフォスファミド、ビンブラスチン、ダプソン、およびスルファ
サラジンが含まれる。
【０２１５】乾癬の現行の治療の限界 乾癬に対する現行の治療の主な限界は、薬剤が投与中に限って有効であるとい
う点である。さらに、寛解と再発の期間は予測することが難しいか、不可能であ
る。患者は、有効性を保持するために治療を循環させなければならない。このた
め、投与漏れが起こることがあり、患者の教育を必要とする。最後に、記載した
全ての治療に関して、病変の増殖および炎症を停止させることができるという有
効性は信頼できない。 現行の治療の毒性には、以下のものが含まれる：光治療は、他の皮膚病変およ
び火傷を引き起こしうる。メトトレキセート、5-フルオロウラシル、シクロフォ
スファミド、およびビンブラスチンを含む免疫抑制剤として用いられる細胞障害
剤は、肝繊維症を含む肝合併症、腹水、食道静脈瘤、硬変、肺炎、骨髄抑制（シ
クロスポリン；腎不全性貧血、高血圧症）を含む副作用に関連する。 乾癬もしくは関連する障害の病因、または乾癬の標的薬剤治療に関する考えら
れる部位に関与する遺伝子、複数の遺伝子、または遺伝子経路を表９に記載し、
特定の遺伝子を表４に記載する。乾癬の治療に関する現在の候補治療介入は、表
45に記載する。
【０２１６】 G. アテローム性動脈硬化症アテローム性動脈硬化症の説明と考えられる介入 アテローム性動脈硬化症は、高脂血症、内皮に対する損傷、および炎症の複雑
な組合せである。これらの多数のプロセスが局所の遺伝的および血行力学的影響
に関連して相互作用すると、動脈壁の修復反応として粥腫様プラークの形成を促
進する可能性がある。アテローム斑は、平滑筋細胞および炎症細胞を含む繊維状
のキャップによって保護された血栓形成性の脂質に富むコアで構成される。炎症
細胞は主にマクロファージである。アテローム斑が形成されると、血流が減少し
て斑領域の下流の組織において虚血が起こる。 もう一つのモデルにおいて、プラークによって形成された狭窄は、起こった虚
血事象の一部となる可能性がある。薄くなった繊維様キャップ、著しい脂質の蓄
積、多数のマクロファージ、およびより少量の平滑筋細胞を特徴とする、あまり
閉塞性ではないが、より易損性のプラークが発生することがしばしばある。これ
らのプラークは、これらの病変の脂質に富む核の非常に血栓形成性の材料と接触
するとより破裂し易いために、血栓が刺激されると提唱されている。 進行したアテローム性動脈硬化症は、血管壁における平滑筋細胞とマクロファ
ージの複製を含む一連の細胞分子事象によって引き起こされる。これらの細胞と
Tリンパ球との相互作用によって、繊維増殖反応が起こりうる。これらの平滑筋
細胞によって生成された大量の結合組織は、マクロファージ、Tリンパ球、平滑
筋細胞、結合組織、壊死残留物、ならびに様々な量の脂質およびリポ蛋白質から
なる。 内皮細胞は、非血栓形成状態で血管表面を維持し、血小板および白血球の接着
を防止して、酸化窒素、プロスタグランジン、およびエンドセリンを放出するこ
とによって血管緊張を維持する作用を有する。これらの細胞はまた、増殖因子、
サイトカイン、およびケモカインを産生して、コラーゲンおよびプロテオグリカ
ンに富む基底膜の完全性を維持する。これらの機能のいくつかに変化が起こると
、単球、血小板、平滑筋細胞およびリンパ球との細胞相互作用を誘発する可能性
がある。高脂血症および高コレステロール血症は、血管作動性反応および細動脈
緊張の内皮による調節の機能障害を誘発するために十分である。 アテローム性動脈硬化症の開始事象に関与する炎症メカニズムは、慢性炎症反
応の特定のタイプの古典的な成分であり、これは血管壁の平滑筋細胞の移動およ
び遊走より先に起こる。内膜における炎症および泡沫細胞の蓄積によって、アテ
ローム性動脈硬化症病変の第１段階に至る。この段階において、マクロファージ
、脂質、およびTリンパ球からなる脂質条痕の蓄積は、純粋に炎症反応を表して
いる。刺激物質、すなわち高脂血症、高コレステロール血症、または他の危険因
子が維持されれば、保護的炎症反応も同様に持続して、動脈壁の内側の細胞にと
って有害となる可能性がある。この状態は、多数の平滑筋細胞層、マクロファー
ジ、およびTリンパ球を含む中間型病変に至る可能性がある。病変の内容物を覆
う繊維様の被膜が形成される。 炎症プロセスおよび特定の免疫メカニズムがアテローム発生に関与しているこ
とを示唆する証拠がある。プラークの破裂に近い部位では、T細胞依存的自己免
疫反応の結果である炎症プロセスが認められる。これによって、繊維様キャップ
の脱安定化に関与する炎症反応が起こる可能性がある。免疫グロブリン、Tリン
パ球、およびマクロファージはプラークに認められる。Bリンパ球およびプラズ
マ細胞も同様にプラークに隣接した外膜に検出される可能性がある。酸化したリ
ポ蛋白質に対する自己免疫反応が認められる。マクロファージは泡沫細胞に変化
して、LDLの存在下で、免疫グロブリンのFc断片によってLDLと免疫複合体を形成
する。これらのLDL免疫複合体は、アテローム病変の進行に至る内皮の直接また
は間接的損傷を起こしうる多数の代謝的および機能的変化を誘発しうる。 アテローム発生に免疫系が関与するという証拠にもかかわらず、免疫応答と反
応の複雑さのために、アテローム性動脈硬化症の様々な段階でこれらのメカニズ
ムの関与を明確にできない。免疫応答事象の結果は、損傷に反応する最初のメカ
ニズムを示唆している。しかし、持続的な刺激の存在下でのこの保護的炎症反応
および繊維増殖反応の形成は、増幅することができる。 増殖因子メディエータまたは細胞内シグナル伝達分子による特異的細胞相互作
用を改変する試みは、病変について考えられる予防および寛解に対する手がかり
を提供した。 アテローム性動脈硬化症もしくは関連する障害の病因、またはアテローム性動
脈硬化症の標的薬物治療の考えられる部位に関与する遺伝子、複数の遺伝子、ま
たは遺伝子経路を表９に示し、特定の遺伝子を表４に記載する。アテローム性動
脈硬化症の治療の開発における現在の候補治療介入を表46に記載する。
【０２１７】内分泌性および代謝性疾患 内分泌性および／または代謝性の疾患、障害、または症候群が下記の説明に含
まれる。それらは糖尿病、尿崩症、肥満、避妊（疾患ではないがステロイド剤服
用のよくある理由である）、不妊症、加齢に伴うホルモン性機能不全、骨粗鬆症
、座瘡、脱毛症、副腎機能不全、甲状腺機能不全、および副甲状腺機能不全を含
む。本発明の方法のこれら疾患への適用を説明する。
【０２１８】 A．糖尿病 哺乳動物の炭水化物代謝は、ホルモン、神経伝達物質、および他の生理学的影
響力の相互作用により組織への代謝性燃料の一定した供給が保証されるように調
節されている。炭水化物バランスを制御する2つの主要なホルモンはインスリン
とグルカゴンである。両ホルモンとも膵臓において産生される。そしてβ細胞は
インスリンを産生し、α細胞はグルカゴンを産生する。燃料過剰状態ではインス
リンは利用可能な代謝前駆体の貯蔵を刺激してグリコーゲンまたは脂質とする。
燃料不足状態ではグルカゴンは貯蔵燃料の利用可能な代謝前駆体への変化を刺激
する。インスリンまたはグルカゴンの制御が異常であれば病的な変化が生じる。 2型糖尿病（糖尿病、DM）は、単独またはインスリン抵抗性（感受性）を伴う
、絶対的または相対的なインスリン不足により特徴付けられる不均質な炭水化物
代謝異常である。DMは高血糖および結果的に生じる多尿症および煩渇症と関連付
けられる。 2種類の疾患があり、インスリン依存性糖尿病（IDDM）は合衆国におけるDM症
例の約10％の原因となっており、インスリン非依存性糖尿病（NIDDM）は残りのD
Mと診断された症例を説明する。合衆国におけるDMの全症例の罹患率は10万人当
り約440人である。1型（若年発症型）糖尿病患者はほとんどまたは全くインスリ
ンを産生せず治療されない場合重度に高血糖となる。彼らは外来性のインスリン
投与に完全に依存している。NIDDM（成人期また成人発症型非ケトン性DM）患者
はインスリン分泌の十分な能力を維持しケトーシスを生じず直接的な生存には外
来性のインスリンに依存しない。膵臓の中では、IDDM患者では膵島β細胞は失わ
れインスリンの産生と分泌を停止しているが、初期段階のNIDDM患者では機能を
有したままである。いずれのDMの症例でもグルカゴンはグリコーゲン分解および
糖新生を刺激することにより肝臓へのインスリンの作用に対抗するが、グルカゴ
ンは末梢でのブドウ糖の利用にはほとんどまたは全く影響を与えない。インスリ
ン不足、またはインスリン抵抗性および高グルカゴン血症を伴う糖尿病患者では
、肝臓でのブドウ糖産生の増加、末梢でのブドウ糖取り込みの低下、そして肝臓
でのブドウ糖からグリコーゲンへの変換の低下が存在する。 広義には、末梢から組織へのブドウ糖の特異的な取り込みに責任を有する主要
なホルモンであるインスリンにより刺激される生理学的な変化は、利用可能なブ
ドウ糖貯蔵を増加させグリコーゲン貯留にすることである。肝臓ではインスリン
はブドウ糖取り込みおよびグリコーゲンとしての貯蔵を刺激し、肝臓での糖新生
およびグリコーゲン分解を阻害する。インスリンは、骨格筋ではブドウ糖取り込
み、そのグリコーゲンとしての貯蔵、アミノ酸の蛋白質への貯蔵を刺激し、糖新
生前駆体（例えばアラニン、乳酸、およびピルビン酸）の肝循環への放出を阻害
する。インスリンは、脂肪組織ではブドウ糖取り込みおよびグリセロール（脂肪
滴への蓄積のためのトリグリセライドのバックボーンである）への代謝を刺激し
、糖新生前駆体、例えばグリセロールおよび遊離脂肪酸、の肝循環への流出を阻
害する。インスリンはトリグリセライド、グリコーゲン、蛋白質の分解、そして
アミノ酸のブドウ糖への変換（糖新生）を阻害する。 肝臓におけるグリコーゲンとしてのブドウ糖の貯蔵における細胞内過程では、
インスリンが、グリコーゲン合成複合体を刺激し、糖生成を阻害する。しかし、
インスリン欠損患者またはインスリン抵抗性患者において、グリコーゲンの貯蔵
は枯渇し、ケトン体の貯蔵と置き換わる（下記参照のこと）。 筋肉においてのアミノ酸の蛋白質としての貯蔵の細胞内過程ではインスリンは
アミノ酸の産生とその蛋白質への取り込みを刺激する。インスリンが存在しない
場合筋肉またはその他の組織に貯蔵されているアミノ酸、蛋白質産生は減少し、
全ての利用可能なアミノ酸はピルビン酸、オキサロ酢酸、およびβ-ケトグルタ
ル酸に代謝される。ピルビン酸は、更にアセト酢酸、遊離脂肪酸CoAに代謝され
ることが可能であり、またHMG CoAを介してコレステロール合成系路に投入可能
であるアセチルCoAに変換することができる。この場合ケトン、脂肪酸、および
コレステロールが産生される。 脂肪組織内での代謝燃料の貯蔵の細胞内過程ではインスリンはリポ蛋白リパー
ゼを刺激する。リポ蛋白リパーゼは主として脂肪および筋肉で合成され、細胞外
間隙に分泌されるとその酵素は内皮細胞の表面に付着する。リポ蛋白リパーゼは
トリグリセライドに富むリポ蛋白（すなわちカイロミクロン、超低比重リポ蛋白
）より遊離脂肪酸を加水分解する。リポ蛋白より遊離された遊離脂肪酸は次に脂
肪組織に取り込まれ、脂肪滴または脂肪細胞に貯蔵されるためにエステル化され
てトリグリセライドとなる。インスリンはリポ蛋白リパーゼの合成および分泌を
刺激し、脂肪組織に貯蔵されたトリグリセライドの脂肪分解を阻害し、そしてブ
ドウ糖の脂肪貯蔵への取り込みを促進し脂肪酸のエステル化のために脂肪細胞内
にグリセロール基質を供給する。
【０２１９】 インスリン供給またはインスリン反応性が限られている症例では、遊離脂肪酸
の産生の増強が生じる。過剰の遊離脂肪酸はケトン（β-ヒドロキシブチレート
、アセト酢酸）の産生とATPの放出を刺激する。糖尿病性ケトアシドーシス（DKA
）は付随する高血糖を伴い、組織および末梢循環においてケトンの重度な上昇が
見られる臨床状態をあらわしている。肝細胞ではミトコンドリアは脂肪酸のβ酸
化の結果として形成するケトン体を産生する。グルカゴンは更に肝臓でのケトン
体生成状態を刺激する。すなわちグルカゴンは（脂肪酸産生の最初の酵素段階で
ある）マロニル補酵素Aレベルを低下させ、それは続いて脂肪酸を細胞質からミ
トコンドリア内間隙へ転移させる酵素であるカルニチンアシルトランスフェラー
ゼ1活性を刺激する。ミトコンドリア内に一度入った脂肪酸はブドウ糖非存在下
ではケトンに変換される。 DKAにおける過剰のケトン産生は制御不能である。通常はインスリンがケト酸
の組織取り込みを刺激し、そして高濃度のケトン自身が組織取り込みを飽和させ
る。しかしながらDKAでは、過剰のケトンを除去または排出するための残された
唯一の機構は腎臓を介してである。高ケトン尿症は浸透利尿作用を引き起こし、
それは続いて血管内容積減少と脱水症状を引き起こし、尿の電解質損失につなが
る。高浸透圧は細胞内脱水症を過剰化させる。 NIDDMの特徴となるものは末梢組織のインスリン抵抗性である。インスリン受
容体以降の特徴的な欠陥は治療標的とするのは困難であるが、しかしながら薬剤
開発において利用されている作業仮説は存在する。いかにしてインスリン抵抗性
が生じるかを説明する一つの理論はシングルゲートウェイ理論である。肝臓では
インスリンは肝細胞に対して直接的に作用しているのではなく間接的な方式で作
用していると考えられている。この理論では、ンスリン抵抗性脂肪細胞は遊離脂
肪酸を過剰産生する。肝臓、筋肉、および他の組織に循環し未知の作用機構によ
りインスリン抵抗性を媒介しているものはまさに遊離脂肪酸である。 インスリン抵抗性の別の説明は脂肪組織内での遊離脂肪酸応答である。この理
論では遊離脂肪酸が脂肪細胞のTNFαの産生を刺激し、TNFαが局所的におよび他
の末梢組織内で遠位にインスリン抵抗性を引き起こす。TNFαは、ペルオキシゾ
ーム増殖因子受容体-γ（PPR-γ）およびCAAT-エンハンサー結合蛋白質α（CEBP
α）を阻害し、一方MAPキナーゼカスケードを介してセリン-スレオニンリン酸化
を活性化することで、脱分化を刺激し脂肪組織内のインスリン抵抗性を媒介する
と考えられている。TNFαは脂肪分解を刺激することが示されている。さらにTNF
αはカスペースを活性化することによりアポトーシスシグナルを刺激する。骨格
筋内ではTNFαはインスリン刺激性ブドウ糖取り込みを阻害しそして直接インス
リン情報伝達系路に影響を与える。そこではTNFαはIRS-1のリン酸化を刺激し、
PPR-γとCEBPαを阻害する。TNFαのインスリン抵抗性媒介における重要性を示
した例は、TNFαがマクロファージの代謝に直接的な影響を与え（ブドウ糖利用
から遊離脂肪酸産生への転換）そしてPPR-γとCEBPαに直接的な影響を与えるこ
とが示された、脂肪細胞マクロファージでの最近の研究である。 2型DMは、インスリン抵抗性症候群または代謝性症候群とも称される、代謝性
症候群Xに関連している。この症候群は高トリグリセライド血症、低い血清高密
度リポ蛋白（HDL）およびコレステロール、高血圧、中心性肥満、繊維素溶解欠
陥、および動脈硬化により特徴付けられる。肥満、NIDDM、高血圧、および脂質
異常症の「死の4重奏」である症候群Xは患者に冠状動脈疾患、心不全、うっ滞性
心不全を含む但しこれらに限定しないcarly心臓血管系疾患の素因を与えること
が示されているよく見られる代謝障害である。これらの症例では膵臓β細胞はイ
ンスリンを産生するが末梢組織はインスリンに対し生理学的には無応答である。
したがってインスリン不足の機構は活動状態であり、結果としての高血糖、高脂
血症、および他の記載された症状は存在している。臨床的には患者はNIDDMの兆
候および症状を示し残念ながら治療の選択肢はほとんど存在しない。表50はIDDM
およびNIDDM治療のために現時点で開発中の治療介入の候補である。
【０２２０】 代謝性症候群X-代謝性症候群Xと診断された個人がIDDMと診断される段階に進
展することは良く知られている。インスリン非依存性DMからインスリン依存性DM
移行の一つの説明は、NIDDMにおける過活発で制御不能な膵臓β細胞がβ細胞に
有害な酸素フリーラジカルを産生するかも知れず、そしてそれらがアポトーシス
に進む、ということである。β細胞の喪失を説明するかもしれない別の理論は、
脂肪、肝臓、その他の組織で産生された遊離脂肪酸が機能的な膵臓β細胞の活性
を危険にさらす可能性があり、最後にβ細胞のアポトーシスおよび死滅につなが
る、ということである。最後に、脂肪組織内でのTNFαの過剰発現は膵臓β細胞
内のアポトーシスシグナルを活性化するかもしれない。 したがってNIDDMの症例では、疾患の症候群Xへの進行を弱めることが臨床上有
益である。NIDDMの治療の治療選択肢は以下のとおりである。1）ブドウ糖（炭水
化物）および脂質の毎日の摂取を低下させることを目的とした食事修正、2）患
者の膵臓β細胞からのインスリンの産生および分泌を抑制するために低用量の外
来性インスリンを用いることができる、3）経口血糖低下剤、例えばスルフォニ
ルウレア（第1および第2世代）、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、およびα
-グルコシダーゼ阻害剤である。一度、症候群Xとなれば、上述された「死の4重
奏」を治療するための養生法に追加されるその他の多くの治療選択肢が存在する
。 症候群Xへの進行が生じている個人と同様にNIDDM集団の必要性を満たすために
、新規の治療選択肢が開発されることが必要である。表56は代謝性症候群Xの一
部である死の4重奏の一またはそれ以上を治療するために開発中である治療介入
の現時点での候補を列記している。 ヒト原発巣腫瘍および転移性腫瘍は、増殖を阻害しまたは終末分化を増強する
かもしれない蛋白質とともに、増殖と脱分化の維持に必須な重要な蛋白質を発現
する。例えば乳腺癌は、特異的なリガンドで活性化された時腫瘍性の胸部上皮細
胞の終末分化を誘導するペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）を
かなり高いレベルで発現している。PPARγの特異的な活性化剤はNIDDMの治療の
ために開発されているが、抗増殖性効果および終末分化効果は抗腫瘍性薬剤の開
発に利用されるかもしれない。さらにPPARγ系路に影響を与える薬剤は癌および
DMの治療介入の望ましい候補かもしれない。現時点での癌の治療介入候補は表24
に列記されている。 代謝性症候群Xの他に、網膜症（増殖性および非増殖性）、腎症、神経症（対
称性遠位多発性神経障害、非対称性神経障害、頭部単神経障害、多発性単神経障
害）、末梢性単神経障害、神経筋症候群、自律神経病、心臓血管系疾患、血管系
疾患に起因する皮膚潰瘍を含む、その他のIDDMおよびNIDDMの慢性後期合併症が
存在する。体の末端での感覚の喪失を伴う症例では、反復性かつ探知されない外
傷への素因が存在する。糖尿病患者はまた心臓血管系疾患の高い危険度を有する
。これらの合併症は血糖レベルの厳格な調節を達成してもわずかに部分的に減少
するのみである。
【０２２１】 B.尿崩症 抗利尿ホルモン（ADH；しばしばバソプレシンと呼ばれる）シグナル経路にお
けるADH活性の欠如が見られる多尿症候群であり、尿崩症（DI）と呼ばれる。ADH
は、体内における適当濃度及び水分保持を担っているため、この疾患の臨床的症
状には次のような症状が含まれる：多尿、頻繁で持続的な喉の乾き、夜間多尿、
高血圧脳障害、循環虚脱、及びナトリウム過剰血。これらの症状は、生命を脅か
す症状へと移行し得る。 DIでは、バソプレシン作用性欠損が存在するか、または、標的器官がADHに対
して非応答性である（腎形成性尿崩症）。疾患の病因は、視神経交差の上に位置
する核（supraoptic nuclei）、近室核（paraventricular nuclei）、視床下部
下垂体路、または下垂体での疾病の進行を含む。疾病の30％が海馬の腫瘍性領域
に帰されるが、30％は外傷後に生じ、そして、30％が特発性であり、残りの10％
では血管障害、感染症、海馬の機能に影響するサルコイドーシス等の全身的障害
、及びADH遺伝子プレプロホルモンプロセシング経路における変異が原因である
。 DIの処置は、バソプレシン作用性欠損のレベル及び程度に依存する。場合によ
っては、体液バランスの回復、及び脱水の調節が最も優れた処置である。ADHの
一部が失われている場合、バソプレシン分泌を増幅する治療用候補物（candidat
e therapeutic interventions）であるバソプレシン作用性アゴニスト（例えば
、クロフィブレート）、または、バソプレシンに対する腎応答を増幅する薬剤（
例えば、クロルプロパミド）の使用により症状を軽減することができる。 腎原発性DIの場合には、腎細胞が無力でありバソプレシンに対して応答しない
。このような症状の一つの形態として、バソプレシン作用性受容体V2に先天的な
欠陥が存在することによりアデニル酸シクラーゼのADHによる刺激が妨害され、
そして、X染色体に連結した常染色体優性の遺伝的症状がある。別の腎原発性DI
の形態では、アクアポリン-2の常染色体遺伝子に変異が存在し、この水チャネル
が非機能性の形体を取っている。 DIがより一般的ではあるが、ADHの分泌過多、または過剰活性は抗利尿ホルモ
ン分泌異常症候群(SIADH)と呼ばれる症候群へと通ずる。この症候群では、根深
い低ナトリウム症が見られる。この症状は、大脳疾患（大脳塩分消耗）、または
肺疾患（肺塩分消耗）の患者で起こり得るものであり、場合により、腫瘍がパソ
プレシンを過剰分泌するか、または合併症が見られない場合もある。これらの場
合、バソプレシンの不適当な過剰分泌が見られる患者は、例えば、メクロシクリ
ン(meclocycline)のようなバソプレシンに対する腎応答を減少させる抗生物質の
ようなバソプレシン作用性シグナルを妨害する薬剤、または、治療用候補物で有
効に処置することができる。
【０２２２】 C.肥満 一般に受け入れられている定義によると、肥満とは、男性、及び女性における
体重の各々、20％または25％以上が脂肪である状態を意味する。より信頼できる
脂肪分布についての別の指標は、ボディー・マス・インデックス(BMI)であり、
身長の二乗で割った体重として計算される（通常20〜25kg/m2）。肥満は深刻な
疾病であり、高血圧、糖尿病、癌、変形性関節症、コレステロールの上昇、胆石
または胆汁分泌の阻害、心臓発作、及びその他の心血管疾病、卒中、睡眠障害、
並びに不安症及び鬱病を含む精神病を起こし得る。肥満には強く遺伝子構成が関
係し、また、肥満と社会経済的な状態との間にも強い関連がある。 表5及び10に、肥満の発現に関連すると考えられる遺伝子、及び遺伝子経路が
挙げられる。具体的には、レプチン及びその受容体、並びに、ペルオキシソーム
増殖剤応答性受容体γ2(PPARγ2)の2つの肥満の遺伝的素因と関連した遺伝子経
路が存在する。第1の経路、肥満の脂肪性仮説では、過度の食事に対する活性機
構の存在が明らかにされた。特定の遺伝子、ob遺伝子を欠くマウスでは、食事後
にも満腹にならず、結局、肥満し、糖尿病となった。この遺伝子の産物は、レプ
チンと呼ばれる167アミノ酸からなる蛋白質である。レプチンは食物摂取を減少
させ、エネルギー消費を増大させるホルモンとして働く。レプチン受容体は、db 遺伝子によりコードされる。db遺伝子を欠くマウスもまた肥満であるが、循環レ
プチンレベルは高い。レプチン受容体は、二者択一的なスプライシングに由来す
る短い形体、及び、長い形体の2つの形体で発見されている。 肥満を起こすレプチン及びレプチン受容体の機能不全の機構については、次の
ような仮説がある：(i)内分泌及び代謝のレプチン輸送を妨げる、（ii）レプチ
ン受容体シグナル伝達を損なう、（iii）レプチン活性の下流の媒介物を損なう
、または（iv）例えば、レプチンより下流から始まる、または、レプチンを迂回
したレプチン非依存性の機構により肥満を起こす。これらの仮説の各々に候補遺
伝子のセット（かなり重複もしている）が関連しており、対立遺伝子による活性
化、または抑制による変動が含まれている。 レプチン及びレプチン関連活性に活発に作用する遺伝子は、レプチン受容体（
OB-R）、メラノコルチン4-受容体(MC4-R)、プロ-オピオメラノコルチン(POMC；
α-メラノサイト刺激ホルモンの前駆体)、及び、プロホルモンコンバターゼ1（P
C1）である。これらの遺伝子の変異がレプチン耐性に影響することを示唆する2
連の事実が存在する。1つ目として、各遺伝子は、レプチンシグナル経路にイン
ビトロのデータより強く関連付けられてきた。具体的には、PC1は、レプチンに
応答して食物摂取の減少のシグナルを発するプロホルモンPOMCのα-メラノサイ
ト刺激ホルモン(α-MSH)へのプロセシングに加わっている。このシグナルは、α
-MSHの受容体であるMC4-Rを介して伝達される。2つ目では、これらの各遺伝子の
変異はヒトでの肥満と関連付けられ、PC1以外は、同様にげっ歯類における肥満
と関連付けられている。レプチンによるシグナルは、蛋白質レベルまたは機能に
影響する多型により影響されうる。また、4つの全ての遺伝子、並びに、レプチ
ン受容体の遺伝子座、及びレプチン受容体のすぐ下流のシグナル伝達に関連する
3つの遺伝子のプロモーターに多型が有りうる。 その他のレプチンシグナルに関係する遺伝子には、神経ペプチドYがある。こ
の仲間の遺伝子はそれぞれ、レプチンの生物学的機能を改変する力を持つ。Y1及
びY5受容体（及び、おそらくその他の受容体）を介して食物摂取を刺激する神経
ペプチドYは、レプチンにより阻害される。アグーチ関連蛋白質は、MC4-Rによる
シグナルを阻害し、そしてまた、レプチンにより下向き調節される。NPYのよう
に、メラニン凝集ホルモンも食物摂取を刺激することが示された。これらの遺伝
子は上述の遺伝子と、その変異がヒトにおける肥満と関連付けられていない点で
異なる（げっ歯類においては、神経ペプチドY1受容体、及び、アグーチ関連蛋白
質の変異が関連付けられている）。コード領域（ゲノム、またはプロモーター配
列を除く）においてその多型がスクリーニングされた神経ペプチドY（NPY）を除
き、これらの遺伝子については、ヒトでの変異はあまり熱心に研究されていない
。 肥満の関連する第2の遺伝子経路では、PPAR-γ2が転写因子（上述、及び、実
施例1に記載）であり、脂肪細胞分化及びエネルギー貯蔵の鍵となる調節因子で
あることが証明された。PPAR-γ2は、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化に関連して
いる。インビボ研究では、PPAR-γ2の過剰発現は、繊維芽細胞を脂肪細胞へ分化
させる。さらに、PPAR-γ2の114位におけるセリン残基のリン酸化により、PPAR-
γ2により媒介される分化工程が抑制される。このセリンは、分裂促進物質によ
り活性化されるか、関連したプロテインキナーゼに含まれており、脂肪細胞分化
の制御された調節についての細胞内機構の存在を示唆する。最近の研究では、健
常人では置換が見られなかったのに対し、121人の肥満患者の内4人がアミノ酸の
115位のプロリンがグルタミンに置換していることが同定された（Ristowら、NEJ
M 339(14):953-959）。115位のアミノ酸は114位のリン酸化部位であるセリンと
近く、このような置換が異常なPPAR-γ2活性の素因となりうる。 普通の体重の対象と比べて肥満した対象における遺伝的相違と関連している他
の遺伝子には、2つの観察に基づくシグナル遺伝子が含まれる。第1は、ボディー
・マスに対する変異の影響を評価するためのヒト、またはげっ歯類モデルは存在
しないが、JAK2及びSTAT3のノックアウトが胎致死性であることが示された。こ
れは、ボディー・マスの調節を超える機能を示唆するようである。第2に、ほと
んどシグナル伝達経路で相当な余剰があり、JAK2またはSTATにおける多型の効果
を打ち消す代償的な機構が存在しうる。 表51において示すように、多くの新しい治療候補物が開発中である。それらの
標的には、ガラニン、β3-アドレナリン受容体、神経ペプチドY、副腎皮質刺激
ホルモン放出因子、及び、コレシストキニン受容体が含まれる。
【０２２３】 D.避妊 最も広範に使われている経口避妊薬は単独、または組み合わせて使われるエス
トロゲン、及び、プロゲスチンである。これらの薬剤は、排卵を阻止するため、
毎日、女性により摂取される。組み合わせ治療は、各錠剤中のエストロゲン量を
示すよう単相、二相、または三相と呼ばれ、即ち、一相は同じ量のエストロゲン
を含み、二相は二種の異なる用量を含み、そして、三相は三種の異なる用量を含
む。プロゲスチンは同じ錠剤で運ばれ、エストロゲンのプロゲスチンに対する割
合は、患者に与えられる全ステロイド量を減少させ、また同時に月経期間中の自
然なステロイドの割合により近づける。排卵の阻止を望む女性へのこれらの相に
分けたステロイドの運搬により、心血管系に対するプロゲスチンの不適当な副作
用が制限された。 非常に効果的ではあるが、不幸なことに、経口避妊薬は望ましくない副作用、
及び毒性を伴う。これらの作用は3つのカテゴリーに分類される：心血管に対す
る作用、癌、並びに、代謝及び内分泌系に対する作用である。経口避妊薬により
見られる心血管系の作用には、エストロゲンによる血清LDLを低減させ、血清HDL
を増加させる作用、並びに、プロゲスチンによるHDLの減少、及びLDLの増加が含
まれる。女性における、この過度で無秩序なリポ蛋白質のバランスは高血圧に通
じる。 エストロゲンは成長を促進するホルモンであり、ほとんど全ての経口避妊薬に
含まれるエストロゲンについて、女性における卵巣癌、子宮頸癌、子宮内癌、及
び、乳癌、並びに、肝細胞アデノーマに対する影響、または、それらを起こす危
険性が研究されてきた。しかしながら、研究により、経口避妊薬を使用した女性
においてこれらの型の癌の割合が高いという関係は決定付けられてはいない。 経口避妊薬の代謝及び内分泌に及ぼす効果は、絶食時グルコースレベルの増加
、末梢インシュリン耐性、胆嚢疾病の発病率の増加、及び、エストロゲン媒介血
清蛋白質の肝合成の増加である。 血栓塞栓症の危険の増加、悪心、嘔吐、めまい、頭痛、リビドーの減少、視覚
障害、鬱病、及び、ピル後無月経を含む経口避妊薬と関連した、その他の副作用
、及び、疾病の危険性が存在する。しかしながら、骨盤炎症疾患の減少、鉄欠乏
貧血、子宮内膜症の症状の軽減、アクネ及び月経困難の改善、子宮外妊娠となる
危険性の減少、子宮筋腫、及び、卵巣嚢胞を含む経口避妊薬による有利な効果も
見られる。 経口ステロイド避妊薬はまた、幾つかの他の薬剤と相互作用する。相互作用に
は薬剤吸収、または代謝の変えることが含まれ、このような相互作用は薬の効力
を失わせ得るものである。肝ミクロソーム酵素を誘導、または、吸収を減少させ
るいずれかの薬剤、または化合物は、経口避妊薬の有効性を変えることができる
。これらの薬剤、または化合物には或る種の抗生物質、鎮痙薬、または制酸薬が
含まれる。さらに、経口避妊薬の治療的効果を妨害する薬剤には、抗凝血薬、抗
糖尿病薬、及び、或る種の抗高血圧薬（グアネチジン、及びα-メチルドーパ）
が含まれる。 その他にも、治療的応答、または安全性の候補として関連付けられうる遺伝子
があり、それらは次のものを含む：移植の妨害、卵子への精子の侵入の阻害、ま
たは、精子酸生の阻害。 表52に示すように、避妊に治療的に有利な多くの治療候補物が現在、開発中で
ある。
【０２２４】 E.不妊症 不妊とは、子供を妊娠することが不随意に不能であることである。不妊は、男
性、または女性における次のうち1若しくは複数の機能の不全の結果である：(1)
正常な運動性の精子の十分な生産、(2)開通性の導管系からの精子の射出、(3)精
子は遮られていない女性の生殖管を通りぬけることができなければならない、（
4）女性は排卵し、卵子を放出しなければならない、(5)精子は卵子に入り込むこ
とができなければならない、（6）受精した卵子は、適切に子宮内膜を準備し、
着床することができなければならない。不妊のうち40％の場合、男性における機
能不全、または不適当な機能が存在する。 不妊を経験しているカップルについては、彼等の生殖能力を変える手段がある
。その多くの方法が物理的な方法であり、インビトロ受精、並びに、精子の回収
及び濃縮のような工程を必要とするものであるが、抗エストロゲン、及びゴナド
トロピン等の女性の排卵を助ける薬剤も存在する。
【０２２５】 F.加齢と関連したホルモン不全 個体が年を取るにつれて、そのアンドロゲン及びエストロゲンレベルは減少す
る。場合によっては、エストロゲン及びアンドロゲンの補充治療が、欠乏を補充
し、ステロイドホルモンの平衡状態を元に戻すのに有効であった。これらの場合
、リガンドに対する受容体の親和性の欠如、受容体レベルの欠如、ステロイドの
産生の減少、または、これらのステロイドの代謝率の増加の結果として、欠乏が
起こりうる。加齢が進むにつれ、エストロゲン、またはアンドロゲン標的組織内
の機能が自然に減少しうる。
【０２２６】 G.骨粗鬆症 骨のマトリックス及びミネラルの欠如の見られる症状は、骨粗鬆症と呼ばれる
。骨におけるこれらの両方の構成成分の減少は、強度を減少させ、骨折を起こす
可能性を増し、骨形成を上回る骨の再吸収による骨の正味の過剰の損失によって
特徴付けられる。多くの原因が存在するが、最も一般的であるのは、加齢及び閉
経と関連した退化性の骨粗鬆症である。骨粗鬆症はまた、長期間にわたる固定、
宇宙飛行、パラチロイドホルモン及びビタミンD欠損の結果として起こり得、ま
た、同様に過剰のグルチコルチコイドを有する患者（クッシング症候群、または
、自己免疫疾患、移植、炎症性疾患、関節炎、喘息、クローン病、アテローム性
動脈硬化、若しくは肝炎等の活性な免疫応答の感染症の治療におけるグルココル
チコイドの投与）で起こり得る。 骨粗鬆症における加速された正常な骨の損失は、エストロゲンにより逆転する
ことができる。エストロゲンは、IL-1、IL-6及びTNFαの分泌を阻害する。これ
らのサイトカイニンは破骨細胞の産生を増幅し、それに加えて、エストロゲンは
破骨細胞内のアポトーシスシグナルを媒介すると考えられているTGF-βの産生を
阻害する。エストロゲンは、骨粗鬆症の患者において骨の損失を逆転することが
できるが、必要とされるエストロゲンの用量は、心筋梗塞、卒中、乳癌及び子宮
内膜癌の危険を増すものである。しかしながら、上述のように（避妊の欄）、よ
り低用量のエストロゲンをプロゲスチンと共に与えることにより、骨粗鬆症に治
療的な効果を有し、その毒性プロフィールが減少する。 表53には、現在、開発されている骨粗鬆症のための治療的候補物が示される。
【０２２７】 H.アクネ 最も一般的な、非感染性の膿疱性の皮膚疾患の形体がアクネである。アクネは
、毛包脂腺単位を襲う炎症性の皮膚状態であり、そのため主に顔面及び上部リン
パ本幹で見られる。アクネの進行には、次のようないくつかの要因が関連し得る
：(1)皮脂腺のアンドロゲンによる刺激、(2)皮脂の流れを妨害する毛包脂腺にお
ける異常なケラチン化、及び、埋伏、及び（3）嫌気性細菌の増殖。油をベース
とした化粧品、及び、或る種の薬物（アンドロゲン性ホルモン、抗癲癇剤、プロ
ゲスチン(経口避妊薬中等)、全身性コルチコステロイド、並びに、ヨー素及び臭
素含有薬剤）等が悪化させる要因である。また、アンドロゲンの分泌過多のよう
な内分泌状態、例えば、多嚢胞性卵巣疾患、卵巣癌、またはアンドロゲン産生の
活性化、若しくはアンドロゲン代謝を減少させる酵素的過剰活性等の要因もある
。 アクネの処置は、次の3つうちの1つ又は複数を標的として行われる：(1)過酸
化ベンゾイル等のコメドを除く局所的薬剤、(2)皮脂の表面への流れを増幅する
局所的ビタミンA製剤、及び、(3)経口からの13-cis-レチノイン酸は皮脂腺の分
泌を減少させ、腺の大きさを小さくすることができる。経口ビタミンA製剤は催
奇物質として知られており、妊娠中、または、妊娠の可能性のある両親による使
用は避けられるべきである。 表54には、アクネ及び関連する皮膚疾患の処置のための現在開発中の治療的候
補物のうちの幾つかが挙げられる。
【０２２８】 I.脱毛症 通常の条件下では、頭髪は毎月10〜15mmの範囲で成長する。通常の条件下では
、80〜85％の毛穴は成長期にあり、15〜20％は休眠または休止期にある。活性期
から休眠期へ移行、または、逆に移行させる複数の要因が存在し、同様に、毛の
成長割合及び状態に影響し得る、物理的、化学的及び感情的事象を含む要因も存
在する。深刻な事情が存在する場合、毛の成長は完全に休止し得、局所的、また
は広範にわたる毛の損失へとつながる。後に残らない(可逆性)及び残る（不可逆
性）の2つの型の毛の損失がある。 後に残らない、または局所的な毛の損失には、円形脱毛症、頭部白癬、トリコ
チロマニー、アンドロゲン性脱毛、または、牽引脱毛が含まれる。局所的な毛の
損失は、通常、頭皮、まつげ、または眉毛で起こる、境界のはっきりとした、丸
いか又は楕円状の後に残らない毛の損失により特徴付けられる。毛の損失の型、
及び、位置により、毛の成長が回復する可能性が少ないかどうかを定義すること
ができる。 円形脱毛症は自己免疫疾患の可能性が有り、橋本甲状腺炎、及び、悪性貧血と
関連している。円形脱毛症は、グルココルチコイド局所製剤で処置される。頭部
白癬は、主にTrichophyton tonsuransの感染により、グリセオフルビンにより処
置される。トリコチロマニーは、自己誘発性の外傷性の脱毛症であり、通常、持
続的にひねったり、こすったり、引っ張ったりすることにより局所的に毛が失わ
れることにより起こり、感情的または精神医学的治療により処置される。アンド
ロゲン性脱毛症は、男性によく見られるハゲであり、毛のシャフトが細くなり、
最終的には失われることによりゆっくりと起こる。アンドロゲン性脱毛症は遺伝
的に決定されており、アンドロゲンに依存する。牽引脱毛は、髪型を変えたり、
カールしたり、または毛を失うほどの度合いで毛を傷める他の外傷性の手段若し
くは工程を過度に使用、または、濫用する対象で起こる。毛の損失はまた、二期
梅毒と関連する可能性がある。 広汎性、または全身的な毛の損失は、通常の毛の成長サイクルの崩壊の結果と
して起こり得る。このようの場合、頭髪の完全な喪失は、心理学的、または感情
的なストレス、全身性の病気、全身麻酔を使った生命の危険を伴う手術、アンフ
ェタミン、β-遮断剤、リチウム、プロベネシッド、妊娠、または経口避妊薬の
中止により起こり得る。これらの毛の成長に対する有害な事象の1つ、または複
数による成長期の阻害により、毛のシャフトが弱められ、毛は簡単に壊れる。例
えば、頭皮への細胞毒性癌化学療法剤、及び、放射線治療は、髪の成長期に影響
する。レチノイド及びビタミン過剰は、毛のシャフトのケラチン化を妨げる。甲
状腺亢進症、及び栄養不足の場合、広汎性の毛の損失が起こり得る。 脂漏皮膚炎は、頭皮からの紅斑及び黄色の脂肪性の鱗片として発生し、緩やか
な広汎性の毛の損失を伴い得る。 最後に、瘢痕性脱毛症は、全身性紅斑性狼瘡、円盤状紅斑性狼瘡、限局性強皮
症、及び皮膚形成不全症の結果であり得る。 全ての脱毛症の場合、毛穴またはシャフトを傷つける外傷、薬剤、または工程
を除去、または中止することが治療の第一段階である。さらに、グルココルチコ
イド局所薬剤を、局所的または広汎性の毛の損失における、炎症性若しくは自己
免疫成分を減少させるのに用いることができる。男性型ハゲの処置における局所
的ミノキシジルは、そのうちのたった30％にしか有効でなかった。 アンドロゲン受容体は、アミノ末端に、転写活性化を担うポリグルタミン反復
(CAG反復によりコード)の領域を有することが知られている。ヒトでは、これら
のCAG反復の数は、多型となっている。アンドロゲンはアクネ、多毛、及びアン
ドロゲン性脱毛症（AGA）において重要であり得ることから、これらの多型反復
がこれらの臨床的疾患の徴候及び症状と関連しているかを調べる研究が最近行わ
れた（Sawaya及びShalita、J.Cutan.Med.Surg. 3(1):9-15 (1998)）。研究者ら
は、通常の対象が男性で平均22±4(n=48)、及び、女性で平均21±3(n=60)のCAG
反復をアンドロゲン受容体のこの領域に有していたことを見つけた。それとは対
照的に、CAG反復は、AGAの男性では19±3、AGAの女性では17±3であった。これ
らのデータは、アンドロゲン受容体の生理的関連部位において発見されるCAG反
復の長さが、アンドロゲン性脱毛症の媒介においてアンドロゲンが果たす暗示的
な役割を連想させる。 表55には、脱毛症の治療における現在開発中の薬剤、薬物、または治療的候補
物が挙げられる。
【０２２９】 J.副腎機能不全 副腎皮質の主要な機能は、グルココルチコイド(コルチゾール)、及び鉱質コル
チコイド(アルドステロン)の産生である。副腎皮質ホルモンの過剰または不足の
両方が、重大な生理的な影響を及ぼし得る。コルチゾールは炭水化物の代謝、中
間体代謝、血流機能、及び、発育工程の制御を担っている。過剰のコルチゾール
は、クッシング症候群と呼ばれ、コルチゾールの不足はアジソン病と呼ばれる。
アルドステロンは主として、ナトリウム、カリウム及び水素イオンのバランス制
御に関与するホルモンであり、二次的に血圧の制御に関与している。アルドステ
ロンの過剰、及び、不足はそれぞれ高アルドステロン症、及び、低アルドステロ
ン症と呼ばれる。コルチゾール及びアルドステロン以外にも、多くのその他ステ
ロイドが副腎皮質で産生される。女性においては、副腎皮質はアンドロゲンの主
要な源である。 副腎皮質におけるステロイド化合物の産生の生合成経路は、一連の酵素的工程
を介して進行し、この経路に最初に入る分子はコレステロールであり、中間体は
ステロイド（硫酸DHEA、17a-OH-プロゲステロン、11-デオキシコルチゾン、テス
トステロン、アンドロステンジオン、デオキシコルチゾール、コルチコステロン
を含む）であり、そして、最終産物はエストラジオール-17β(E2)、エストロン(
E1)、コルチゾール、及びアルドステロンである。通常の条件下では、コルチゾ
ールが主要な最終産物で、次がアンドロステロンであり、エストラジオールまた
はエストロンは非常に僅かである。 副腎皮質ステロイドは、海馬から分泌されるコルチコトロピン放出ホルモンに
よる刺激に応答して下垂体より分泌される副腎皮質刺激性ホルモンに応答して分
泌される。ネガティブなフィードバックループが存在し、コルチゾールは下垂体
及び海馬におけるACTH及びCRHの分泌を阻害する。同様に、コルチゾールと同じ
様に作用するソマトスタチンが海馬、及び下垂体ホルモンの分泌を弱める。 一度分泌されると、コルチゾールのおよそ90〜93％は、アルブミン及び主要な
蛋白質はコルチコステロイド結合蛋白質(CBG；トランスコルチン)である血漿蛋
白質により結合される。CBGはコルチゾールに対して高い親和性を有し、その運
搬にも、コルチゾールの機能にも不必要なものである。CBGは肝臓で産生され、
血漿中の濃度は、遺伝的に決定されており、ホルモンレベルにより調節される。
CBGレベルは、妊娠、甲状腺亢進症、糖尿病、過剰のエストロゲン、及び経口避
妊薬の投与を含む或る生理学的な条件下で増加する。CBGレベルは、栄養不良、
肝臓疾患、多発性骨髄腫、肥満、甲状腺低下症、及び一部のネフローゼ症候群の
間低くなるか、または不足し得る。CBGレベルの増加、または減少が見られる場
合、結合されたコルチゾールレベルは各々、増加または減少するが、遊離コルチ
ゾールのレベルは一定である。鉱質コルチコイドは一度分泌されると、およそ60
％が血漿アルブミンと結合する。 副腎皮質ステロイドの99％近くが、排泄される前に代謝される。よって、代謝
速度と関連する酵素、または、代謝経路中の酵素の何れの欠損、または、機能不
全もコルチゾール、若しくは活性な代謝物のレベルを高め得る。さらに、代謝酵
素反応は、代謝される器官において生物学的な効果を誘発しないよう、生産物が
十分に異なった物となるように起こる。例えば、コルチゾールの11β-水酸基は
、肝臓中では、コルチゾール受容体結合活性のないケトン型に代謝され得る。逆
に、腎臓では、コルチゾールは、腎臓の鉱質コルチコイド受容体へのコルチゾー
ルの結合を防ぐようにコルチゾンに代謝され得る。コルチゾール及びアルドステ
ロンは血漿から、各々、80〜120分、及び15分の半減期で除去される。代謝速度
の変化は、(1)クリアランス速度に対する血漿結合の阻害的影響、(2)増幅された
代謝的酵素活性、により起こり得る。これらのステロイドホルモンの代謝は、(1
)代謝の減少、または(2)代謝の増幅、により変えることができる。甘草中に存在
するグリシルヒチン酸、及び、カルバノクソロンは11β-ヒドロキシステロイド
デヒドロゲナーゼ活性を遮断し、それによりコルチゾールのコルチゾンへの変換
を阻害する。従って、上述のような変化は、副腎皮質ステロイドホルモン活性、
及び、生理学的応答の増幅、または、減少をもたらし得る。 主要な副腎皮質の機能不全の80％近くは、副腎皮質組織の自己免疫破壊による
。自己免疫副腎皮質機能不全には、幾つかの遺伝的な素因がある。40％の場合、
同様な臨床パターンの一親等、二親等の親族が存在する。二次的な副腎皮質機能
不全のほとんど全てが、ACTHの限定的な分泌の結果として起こる。 急性の場合の副腎皮質機能不全の治療としては、可溶性ステロイドの静脈注射
、並びに、体液及び電解質の平衡の制御が行われる。コルチゾールレベルの維持
のため、これらの患者は、通常の生理学的な約24時間周期のリズムを模倣したコ
ルチゾール投与のスケジュール下で管理される。
【０２３０】 クッシング症候群と名づけられたコルチゾールの過分泌は、コルチゾールを過
分泌する副腎皮質性の腫瘍、ACTH分泌を増加させる状態、およびコルチコステロ
イドの長引く投与により引き起こされるのかもしれない。この症候群は、満月様
顔貌、脂肪の増加した肉趾、赤い頬、腹部（pedulous abdomen）、腹腔の脈理、
貧しい筋肉の発達、貧しい創傷治癒、および出血斑を伴う傷により特徴付けられ
る。クッシング症候群の治療は、病気の原因に依存する。副腎皮質性および下垂
体の腫瘍は、外科的に除去しうるが、どの場合でも、正常な腺の機能の崩壊を避
けなければならない。副腎性の腺の両側性の除去は、下垂体の腺におけるコルチ
ゾールネガティブフィードバックの消失により生じると考えられているネルソン
症候群を導きうる。腫瘍の存在下では、薬剤は、ACTHまたはコルチゾールの分泌
を制限するために使用されるかもしれない。レセルピン、ブロモクリプチン、シ
プロヘプタジン、およびバルプロエイトナトリウムは、ACTHの分泌を減少させる
ために使用しうるが、少数の患者しか反応しない。ケトコナゾールは、コルチゾ
ールの分泌を阻害する。 コルチゾールおよび多くの合成された同属種は、多くの炎症性の病気、症状、
傷害のための、あるいは移植準備における、頼みの綱となる薬剤や治療法である
。コルチコスレロイドは、マスト細胞の成長と発達を減少させ、アポトーシスを
誘導し、リンパ球のIL-5の生産を抑制し、サイトカイン（例えば、IL-8、TNF-α
、原型の抗ウイルス性ケモカイン（ランテス（regulated-on-activation normal
T-expressed and secreted））の転写を阻害し、一酸化窒素の合成を阻害する
ことにより、免疫応答に影響を与える。コルチコステロイドは、坑炎症治療法を
提供するだけでなく、T細胞の活性化を阻害することにより免疫機能を抑制する
。ステロイドは、初期誘導と持続治療において高度に効果的であり、急性の同種
移植の拒絶反応における治療の最初の方針である。 グルココルチコイドが関連する副作用には、食欲の増加、体重増加、体液保持
（fluid retention）、ざ瘡、出血斑、クショイドフェーシーズ（cushoid facie
s）の増加、高血圧、高カリウム血症、糖尿病、高血糖、高浸透圧状態、高脂血
症、肝臓の脂肪変性、アテローム性動脈硬化症、筋障害、無菌性壊死、骨粗鬆症
、潰瘍、膵炎、大脳の偽腫瘍、精神病（pyschosis）、緑内障、白内障の形成、
血管性の壊死、増加した感染の感受性、視床下部の下垂体軸の損傷、減少した甲
状腺ホルモン血清結合タンパク質、および創傷治癒の損傷を含む。 鉱質コルチコイドの過分泌は、副腎皮質性の腺腫、両側性の副腎皮質性の過形
成、および副腎性の癌により引き起こされる。臨床的に、症状は、高血圧、血漿
レニンの抑制、低カリウム血症、およびこれらの機能障害のそれぞれに関係する
障害または症候群を含む。これらの状態のための治療は、通常、副腎性の腺種ま
たは過形成の片側性または両側性の外科的な除去を必要とする。これらの場合、
コルチゾール持続療法は、上記したように開始される。 鉱質コルチコイドの過分泌は、補充鉱質コルチコイド療法で処置される。
【０２３１】 Ｋ．甲状腺の機能障害 甲状腺は、チロキシン（3,5,3',5'-テトラヨードサイロニン，T4）および3,5,
3'-トリヨードサイロニン（T３）を分泌する。これら２つのホルモンの主な役割
は、組織代謝を抑制すること、および幼児や幼い子供において神経系、骨、およ
び関節の成長、発達、および成熟を抑制することである。T4からT３への変換（
肝臓内と腎臓内での）ばかりでなく、T4およびT３の生成のための酵素経路は公
知であり、この経路に関与する遺伝子を表５に示した。 甲状腺ホルモンの分泌の制御は、視床下部の下垂体軸の役目である。甲状腺刺
激ホルモン放出ホルモン（TRH）は、T4およびT３の分泌を刺激するために甲状腺
に作用する甲状腺刺激ホルモン（TSH）を分泌するために、甲状腺に作用する。
ソマトスタチンおよび他の神経ペプチドまたは神経伝達物質は、脳下垂体のレベ
ルでTSHの分泌を阻害することにより、甲状腺分泌活性を制御する。T3は、視床
下部の室傍核において、プロTRH mRNAのレベルを直接的に抑制する。 循環（circulating）甲状腺ホルモンは、甲状腺ホルモンの標的組織への輸送
に関与している、スロキシン（throxine）結合グロブリン、トランスチレチン、
またはアルブミンに結合される。これら結合タンパク質の濃度は、様々な生理状
態により変動し、甲状腺ホルモンの有効性と組織配分に影響しうる。これらの状
態は、1)増加した血清甲状腺ホルモン結合タンパク質：妊娠、超生理的レベルの
エストロジェンへの暴露、肝硬変、急性肝炎、断続的なポルフィリン症、ヘロイ
ンまたはメサドンへの暴露、およびクロフィブラート、2)減少した血清甲状腺ホ
ルモン結合タンパク質：タンパク質栄養不良、肝不全、慢性の病気、ネフローゼ
症候群、L-アスパラギナーゼへの暴露、結合タンパク質遺伝子の先天的な異常（
X結合）、薬学的量のグルココルチコイドのアンドロゲンホルモンへの暴露、を
含む。 標的組織におけるT３およびT4の作用機構は、ホルモンリガンドに結合する甲
状腺ホルモン細胞内受容体を介して生じると考えられており、ホルモン-受容体
複合体は、核区画への移行の過程を介して、プロモーター領域に甲状腺受容体応
答性要素を持つDNA転写遺伝子を活性化する。 甲状腺ホルモンの経路の機能障害は、臨床的に、甲状腺機能亢進症または甲状
腺機能低下症として発現する。どちらの場合でも、甲状腺ホルモンシグナル伝達
経路の可能な又は潜在的な複数のレベルの崩壊がある。 甲状腺機能亢進症またはグレーブス病は、また、甲状腺中毒症と呼ばれ、カテ
コールアミン過剰、毒性の多結節性の甲状腺腫、毒性の腺種、ヨウ化物が誘導す
る甲状腺機能亢進症、亜急性の甲状腺炎、作為の（外因性の）甲状腺中毒症、新
生児の甲状腺中毒症（グレーブス病を伴う母）、TSH分泌下垂体腫瘍、非腫瘍形
成性の下垂体が誘導する甲状腺機能亢進症、絨毛癌または胞状奇胎、卵巣甲状腺
腫、および機能亢進の甲状腺癌に関係しているかもしれない。臨床的に、症状は
、著しい眼障害（前眼窩（preorbital）の膨潤、眼球突出、外眼性の眼球運動の
制限、突出した眼、および容易に涙が出る（easy tearing））、前脛骨の粘液水
腫、頻脈、上昇した収縮期性の血圧、および増加した心筋の変力活性を含む。 甲状腺機能亢進症の治療は、次ぎの2つの段階からなる。1) 甲状腺機能正常性
の症状（euhyroidism）の再確立、および2)甲状腺機能の持続的変化の誘導。ま
ず、上昇した甲状腺ホルモン分泌の減少は、チオ尿素誘導体（例えば、プロピル
チオウラシル、メチマゾール、カルビマゾール）の投与により達成し得る。これ
らの薬剤は、甲状腺内のヨウ素の編成（organification）を阻害し、甲状腺ホル
モンの生産を抑制する。これらチオ尿素化合物の副作用は、全身性斑状丘疹、肝
細胞の損傷、無顆粒球症、および血管炎を含む。甲状腺機能亢進症の急性治療の
ために使用される他の化合物は、リチウム、イオパノ酸、およびイオパデート（
iopadate）を含む。甲状腺機能亢進症の治療の第二段階においては、プロピルチ
オウラシルの長期治療は、過分泌の緩解を誘導するかもしれない。もし、緩解が
達成されないなら、甲状腺の外科的除去または131Iでの処置。不幸にも、甲状腺
の機能の除去または切断のための放射線治療は、甲状腺機能低下症を誘導し得る
。 甲状腺機能低下症においては、甲状腺ホルモンの障害性の分泌がある。甲状腺
機能低下症は、後天的な病気（橋本甲状腺炎、特発性の粘液水腫131I放射線治療
、頚部の外部の放射線治療、亜急性の甲状腺炎、シスチン症、甲状腺の機能障害
（ヨウ素の欠乏または過剰、誘導された薬物（炭酸リチウム、パラアミノサリチ
ル酸、チオ尿素薬物、スルホンアミド、フェニルブタゾン、およびその他）、先
天性の遺伝的欠損（甲状腺ホルモンの生合成酵素、甲状腺の非形成、甲状腺の発
育異常または転位症、母系性のヨウ化物、または抗甲状腺薬）、視床下部の発育
異常（新生物、好酸性の肉芽腫、治療のための照射）、または下垂体の発育異常
（新生物、下垂体の手術または照射、特発性の下垂体機能不全、シーナンズ症候
群、超生理的レベルのドーパミンへの暴露）と関係しているかもしれない。 臨床的に、症状は、脱力感、疲労、嗜眠、乾燥した粗い皮膚、手、顔および四
肢の腫脹、不耐冷性および増加した発汗、適度の体重増加、記憶の低下、聴覚障
害、関節の痛み（arthalgia）およびしびれ、便秘、並びに筋肉の痙攣を含む。
甲状腺機能低下症が人生の最初の２年の間検査されない幼児や幼い子供において
は、クレチン症と呼ばれる症候群の一部として不可逆的な精神的遅滞が発達する
。 甲状腺機能低下症の治療は、合成甲状腺ホルモンT３およびT4の置換を含む。
これらの場合には、ホルモン置換療法は、甲状腺機能正常性の症状（euthyroidi
sm）を回復するのに十分である。甲状腺機能低下症の特殊な場合、例えば、アン
ギナと甲状腺機能低下症を持つ個体は、特別のモニタリングを必要とする。これ
は、置換ホルモンが、適当な心筋の血流を形成することができない心筋における
、心筋の酸素要求を刺激するかもしれないからである。他の特殊な場合は、重症
の粘液水腫（mxyedema coma）を伴う患者と、さらなる生理的ストレスにされさ
れている、重症の甲状腺機能低下症を伴う患者において生じるかもしれない出来
事である。 抗甲状腺抗体は、自己免疫甲状腺病、例えば、橋本病またはグレープス病の一
部となりうる。患者は、甲状腺ペルオキシダーゼ（通常）、血清チログロブリン
、またはTSH受容体に対して作成した血清抗体を持つかもしれない。
【０２３２】 L.上皮小体の機能障害 上皮小体ホルモンは、上皮小体によって分泌される。該ホルモンは、骨吸収お
よびカルシウム放出の制御をつかさどる。血漿Ca＋レベルの増加およびリン酸塩
のレベルを減少させることに加え、上皮小体ホルモンは尿におけるリン酸塩の排
泄を増加させる。 偽の上皮小体機能減退症の場合において、上皮小体ホルモンの通常の循環レベ
ルを有するが、アデニルシクラーゼ活性を刺激するホルモン受容体Gタンパク質
に結合するGTP結合タンパク質が欠損しており、また、細胞内cAMPが後に上昇す
る。偽の上皮小体機能減退症の別の型において、十分なGTP結合タンパク質が存
在するが、標的組織内でのホルモンのリン酸塩尿への作用を介した上皮小体ホル
モンを許容する細胞内メッセンジャーシステムを欠いている。上皮小体摘出手術
の場合においては、低カルシウム血症、テタニー、高フォスファターゼ血症が引
き起こる。上皮小体ホルモンの投与は、カルシウムとリン酸塩との均衡状態を回
復させることができる。 上皮小体ホルモンが過剰な場合においては、通常、上皮小体ホルモンの過度な
投与、あるいは上皮小体ホルモンの腫瘍による過剰分泌、低カルシウム血症、高
フォスファターゼ血症、骨の無機質脱落、腎臓結石からなるカルシウムの組成物
を含む症状に至る。腫瘍の除去や上皮小体ホルモン投与計画の調整は、治療の適
切な処置である。別の上皮小体亢進症は、慢性の腎疾患の結果であるかもしれな
い。 癌患者の20%近くでは、骨を侵食する結果として低カルシウム血症を引き起こ
す骨転移の結果として著しい低カルシウム血症になる。骨侵食は、プロスタグラ
ンジンE、腫瘍、癌化した細胞の結果かもしれない。さらに、いくつかの癌細胞
は、1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール、他のホルモンに関連するホルモ
ンを過剰分泌する。いくつかの癌では、上皮小体ホルモンに関連するタンパク質
の過剰分泌が検出される。この分類における腫瘍は、乳癌、腎臓癌、卵巣癌、皮
膚癌を含む。 上記記載は、視床下部の脳下垂体の候補を含むが、また内分泌機能をもつ他の
器官が存在する。これらには腎臓、心臓、松果体が含まれる。 腎臓はレニン-アンギオテンシン系で血圧を制御する。腎臓は、アンギオテン
シンIからアンギオテンシノーゲンに変換する酸性プロテアーゼであるレニン（
ジャクサタグロメルラ-アパラタス（juxataglomerular apparatus）における）
を生産し分泌する。この系の次の酵素は、アンギオテンシンIからアンギオテン
シンIIに変換するアンギオテンシン変換酵素（ACE、肺や他の部位に分布する）
である。アンギオテンシンIIは、血管内皮細胞に直接作用し、細動脈を収縮させ
、また血圧を上昇させ、副腎皮質においてアルデステロンの分泌を刺激し、大脳
皮質において昇圧の圧反射相乗作用を減少させる。アンギオテンシンIIは様々な
タンパク質分解酵素（アミノ酸分解酵素）によって分解され、まだ明らかになっ
ていない分子トラップメカニズムによって組織の血管層に取り込まれる。 ACE、アンギオテンシン、レニン受容体、レニン分泌の制御は、高血圧、他の
心臓血管病の治療のための薬剤処置のための素晴らしい標的候補となる。レニン
−アンギオテンシン系の治療のための候補は、Table5と11に目録化している。 腎臓及びより小規模な肝臓もまたエリスロポイエチンを生産、分泌する。成人
において、エリスロポイエチンは、腎臓の毛細管層にある間質細胞、肝臓におけ
る静脈周囲の肝実細胞によって分泌される。エリスロポイエチンは、前駆体と最
終的な成熟赤血球に変換される骨髄におけるエリスロポイエチン感受性幹細胞の
数を増加させることで赤血球を生産する。エリスロポイエチンレベルが低いとき
は、赤血球の幹細胞ではアポトーシスに続いてDNAの切断が生じる。エリスロポ
イエチンは、DNAの切断を減少させ、細胞の生存率を増加させる。成人において
、腎臓病や腎摘出手術によって、腎臓の大きさが減少したとき、エリスロポイエ
チンの生産における結果的な減少、この減少を補うための肝臓での生産の不能は
、著しい貧血症に至る。合成や組み換えエリスロポイエチンは、最終段階の腎臓
疾患や、癌、手術、傷害、その他のような他の貧血状態において、それぞれ個々
の重要な治療となる。エリスロポイエチン経路に関与する他の遺伝子は、Table5
に目録化した。 心筋層は、心房のナトリウム排泄増加性のペプチド（ANP）を生産、分泌する
。ANPは、糸球体での除去率を増加することによってナトリウム排泄増加を導き
、細管ナトリウム分泌を促進させ、血管内皮細胞に直接作用して血圧を下げ、圧
性物質に対する反応性を減少させる。脳では、ANPは、アンギオテンシンIIの作
用とは反対の作用を示す。ANPは神経のエンドペプチターゼ（thiorphanによって
阻害される）によって代謝され、半減期が短くなる。 ナトリウム排泄に関与する他の内分泌ホルモンは、副腎から生産、分泌され、
Na＋/K＋ATPase阻害因子である。この因子はNa＋/K＋ATPaseを阻害することでナ
トリウム排泄を生産し、血圧を増加させる。 松果体は、メラトニンを生産、分泌する。ヒトにおいて、メラトニンは1日の
暗い時期に分泌、生産され、日中では低い濃度に抑えられている。メラトニンは
、眠りを導入、維持する。メラトニンは、松果体の実質細胞において発見された
2つの酵素によってセロトニンから合成される。メラトニンは、松果体への神経
刺激によって分泌される。松果体へのβアドレナリン刺激は、メラトニンの生産
、分泌の刺激を上昇させる。メラトニンの代謝は、肝臓での変換によってできる
6水酸化によって起こり、圧倒的に尿中に排泄される。
【０２３３】循環器及び腎臓疾患 候補となる治療行為における医薬品反応に対し遺伝子関与の直接的根拠が無い
例が存在する。しかしながら、それらの事例においては、循環器又は腎臓疾患の
原因、進行、あるいはリスクにおいて分散が役割を持つことを指示する遺伝子デ
ータが存在する。それらの事例を現在の治療法、及び医薬品反応の分散における
遺伝子関与の可能性を含み限定し、以下に説明する。
【０２３４】 A．貧血 貧血とは1立方ミリメートル当たりの赤血球、血液100ml当たりのヘモグロビン
量、及び血液100ml当たりの濃縮血液量が正常値より低下している状態をいう。
貧血は臨床において皮膚及び粘膜の蒼白、息切れ、動悸、弱い収縮性雑音、息切
れ、傾眠、及び疲労等の症状として現れる。貧血は3種類の広範囲に渡る欠陥、1
）骨髄不全、2）急性血液損失、3）溶血により引き起こされるが、これらの一つ
あるいは二つ以上が要因となることも有り得る。貧血はあらゆる慢性及び急性疾
病、毒素、治療薬、栄養状態、内分泌疾患、先天性容態、自己免疫状態、アルコ
ール、薬物又は物質乱用、心的外傷、外科手術、あるいは骨髄、血液量、又は赤
血球の状態又は機能に影響を及ぼすいずれの状態にも共通する症状である。貧血
が発生すると、組織内酸素負荷を回復させる既存の代償性生理機構が働き、それ
は赤血球における赤血球糖分解中間体である2、3−ジホスホグリセリン酸（2、3
−DPGはヘモグロビンに結合し、酸素結合親和性を低下させる）の上昇、末梢拡
張の向上、心拍出量増加、血圧低下、あるいは他の機構を含む。 貧血は薬物毒性に起因し得る。再生不良性貧血あるいは血液疾患は増殖性欠陥
及び骨髄不全症候群に起因し得る。 骨髄不全による貧血において一般的には、平均細胞量（MCV）の変化を示し、
正赤血球、小赤血球、及び大赤血球性貧血に分類される。正赤血球性骨髄不全は
鉄欠乏症、慢性疾患、腎不全、肝臓病、内分泌疾患、形成不全、脊髄形成異常、
骨髄繊維症、血液性又は固形腫瘍、肉芽腫、ヒト免疫不全症ウイルス（HIV）感
染症、等に起因し得る。小赤血球骨髄不全は鉄欠乏症、慢性疾患、地中海貧血症
、アルミニウム毒性、甲状腺中毒症、遺伝性鉄芽球状態等に起因し得る。大赤血
球骨髄不全は巨血芽球状態（コバラミン及びホレート不全、並びに先天性様態）
、アルコール中毒症、薬物使用、肝臓病、形成不全、脊髄形成異常、骨髄繊維症
、血液性又は固形腫瘍、肉芽腫、ヒト免疫不全症ウイルス（HIV）感染症、甲状
腺機能低下症、脾臓摘出等に起因し得る。 主に赤血球破壊による溶血性貧血は先天性容態（酵素不全、膜骨格タンパク異
常、異常血色素症）、あるいは後天性様態（抗体誘引機械的断片化、及び膜タン
パク固着異常）に起因し得る。心的外傷、外科手術、あるいは急性又は慢性疾患
による急性血液損失は過度の血液損失に至り得る。 貧血を引き起こす医薬品あるいは他の物質は癌化学治療薬（代謝拮抗薬、アル
キル化剤、ヒドロキシウレア、シトシンアラビノシド等）、抗炎症薬（アスピリ
ン、非ステロイド抗炎症薬、フェニルブタゾン、金化合物）、抗生物質（クロラ
ムフェニコール、ペニシリン、セファロスポリン、スルホンアミド等）、抗痙攣
役（フェニトイン等）、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（メトトレキセート、ピリ
メタミン、トリメトプリム、トリアムテレン、ペンタミジン等）、抗ウイルス薬
（ジドブジン等）、免疫抑制剤（アザチオプリン等）抗不整脈薬（プロカインア
ミド、キニジン等）高血圧治療薬（アルファ−メチルドーパ）、抗マラリア薬（
プリマキン等）、及び抗凝固薬（ワルファリン、及びヘパリン等）を含む。 貧血治療は輸血、貧血の原因となる物質又は毒素の除去、あるいは貧血原因の
治療からなる。貧血のある状況において、エリスロポエチンは骨髄細胞内赤血球
前駆体細胞を刺激し、成熟した赤血球を作り出す為使用できる。 貧血又は関連する疾患の病因、あるいは貧血の標的遺伝子治療可能部位に関連
する一つの遺伝子、複数の遺伝子、あるいは遺伝子経路を表11に、特定遺伝子を
表6に記す。貧血治療開発における現在の治療行為候補を表57に記す。
【０２３５】 B．狭心症 狭心症とは冠動脈疾患に共通する臨床症状である。狭心症とは臨床症状であり
、労作あるいは不安による数分間の胸痛あるいは不快感等を含む。狭心症患者は
心筋梗塞心不全及び死に至る危険性が高い。狭心症は心筋虚血症の症状であり、
心筋酸素需要が心筋酸素供給により満たされない結果引き起こされる（詳しくは
下記の虚血症参照）。心筋虚血の一般的な原因は動脈硬化冠動脈疾患であるが、
血栓塞栓症及び欠陥痙攣を含む他の要因もこの臨床症状を引き起こす。心筋酸素
需要に関係する要因は心拍数、収縮性、及び壁張力（心室量及び心室圧）を含む
。不安定性狭心症は20％の例で急性心筋梗塞への進行と相関が示された。50％よ
り多くの不安定性狭心症患者は多血管性疾患を有し、内皮破壊及び癒着血栓に関
連する偏心性、不規則性、あるいは潰瘍性動脈硬化病変部を伴う。 狭心症の別の形態は変種狭心症であり、一過性のST部分変化（ST上昇又は低下
）並びに心室不整脈を伴う胸痛により特徴付けられる。 狭心症は多くの場合、硝酸塩、β―アドレナリン作用性ブロッカー、カルシウ
ムチャンネル阻害剤、抗血小板及び抗トロンビン治療、又はそれらの組み合わせ
により抑制される。 狭心症又は関連する疾患の病因、あるいは狭心症の標的遺伝子治療可能部位に
関連する遺伝子、あるいは遺伝子経路を表11に、特定遺伝子を表6に記す。貧血
治療開発における現在の治療行為候補を表58に記す。
【０２３６】 C. 不整脈 不整脈は、律動生成や律動伝導の異常、ならびに律動生成および伝導の異常が
組み合わさった結果として起こる。不整脈のなかには、無症候性の状態を引き起
こすものもあれば、臨床症状を引き起こし、生活を脅かすものもある。律動生成
の異常には、自律異常（ペースメーカ異常）や、早期もしくは遅延性の後脱分極
の結果として生じる誘発活性が含まれる。自律性および誘発活性のいずれの変化
においても、例えば心房および心室の組織のような、通常は正常に自律できない
繊維内での律動の生成が引き続いて起こる。心筋層の内部では、伝導系が心臓の
ペースメーカとなりうる。例えば、房室結節である。 律動伝導の異常は、再入と呼ばれる過程を経て生じる。再入においては、電気
信号の伝導が遅いもしくは信号を伝導できない区域または領域が生じる。伝導に
おけるこの欠陥により、興奮波は閉鎖回路内で連続して伝播していく。これらの
場合、周辺組織は周辺組織によって同じ速度ではなく、電気的律動は正常組織を
通過した後に多方向に広がる可能性があり、これが著しい非同期性へとつながる
。 心臓ブロックは、心房から心室への伝導が妨げられる状態である。心筋層の疾
患は、1つもしくはそれ以上の領域において、伝導を減少させ、もしくは停止さ
せる可能性がある。心臓ブロックは完全かもしれず不完全かもしれず、右もしく
は左の脚ブロック、ヘミブロック、または束ブロックを含んでいる。 ヒス−プルキンエ繊維もしくは他の繊維の電気活性を自然に放出させる心筋層
の疾患があると、興奮の異所性焦点が生じる。この状態は自律性の増大につなが
り、潜在的に期外収縮や早期収縮、心房性もしくは心室性もしくは房室接合部性
の発作頻拍、または心房粗動を引き起こす。 不整脈は、心房もしくは心室の領域に局在する可能性もある。心房性不整脈に
は、心房性頻拍、もしくはブロックによる発作性の心房性頻拍、心房粗動、もし
くは心房性細動が含まれる。心室性不整脈には、不整脈の先述した型がすべて含
まれうるだけでなく、心室性細動と同様に発作性の心室性頻拍性不整脈も含まれ
る。 房室伝導の促進（ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群）もしくはローン
−ギャノング−レヴァイン症候群は例であり、または特異的な心電図の異常によ
って特徴づけられる他の不整脈もある。 不整脈の治療法には、型や基本的な機構、および正常な心機能を回復させるこ
とを目的とした処置への理解が含まれる。しかしながら、機構は推測できるだけ
で、治療法が経験的な知識に基づいている場合もある。最近の抗不整脈薬は、以
下の広い範疇に分類できる。Na＋チャネル遮断薬、K＋チャネル遮断薬、Ca＋チ
ャネル遮断薬、βアドレナリン遮断薬、およびジギタリス。これらの範疇のいず
れにおいても、特異的なイオンチャネルもしくはレセプターに媒介された心筋層
活性を活性化する活性が遮断される。ジギタリスは例外であり、Ca＋流動の阻害
や迷走神経の緊張から心筋層への刺激、および心房におけるK+流動の減少を含む
多様な薬理的効果を持つ。 不整脈もしくは付随する疾患の病因に含まれる1つの遺伝子や遺伝子群、もし
くは遺伝子経路、または不整脈の薬治療法の標的となりうる部位を表11に、特異
的な遺伝子の一覧を表6に示す。不整脈の処置を開発するうえで現在候補となっ
ている治療学的な介入の一覧を表59に示す。
【０２３７】 高血圧 高血圧は臨床的な症候群で、全身の動脈圧が持続的に上昇する。肺、腎、肝の
動脈高血圧を含む、特異的な器官に対する特異的な動脈高血圧の状態も起こりう
る。 全身性高血圧は、副腎皮質疾患（コン症候群、アルドステロン症、グルココル
チコイドの分泌過多、鉱質コルチコイドの分泌過多、偽高アルドステロン症）、
褐色細胞腫、傍糸球体癌、腎性高血圧、腎疾患（糸球体腎炎、腎盂腎炎、多嚢胞
病、リドル症候群、低カリウム性腎症、低レニン低血圧）、大動脈の狭化、経口
避妊薬、吻側腹側外側髄質にある神経血管の圧搾を含む様々な状態の結果として
起こりうる一般的な異常である。しかしながら、多くの場合、病因は不明である
（本態性高血圧と呼ばれる）。 高血圧の治療法には、αもしくはβアドレナリン遮断薬やレニン−アンギオテ
ンシン系もしくは変換酵素の阻害、カルシウムチャネル遮断薬が含まれる。高血
圧が上に記載された状態の結果である場合は、補助的な抗高血圧薬を加えて初期
状態を処置する。さらに、食餌中のナトリウムの摂取を減らすことで全身性動脈
圧の減少につながることが示されている。 高血圧もしくは付随する疾患の病因に含まれる1つの遺伝子や遺伝子群、もし
くは遺伝子経路、または高血圧の薬治療法の標的となりうる部位を表11に、特異
的な遺伝子の一覧を表6に示す。高血圧の処置を開発するうえで現在候補となっ
ている治療学的な介入の一覧を表60に示す。
【０２３８】 E. 低血圧 低血圧は、正常以下の血圧の状態である。低血圧は、起立性低血圧、貧血状態
、劇症メニゴコッチェミカ（menigococcemica）もしくは他の劇症感染、輸血、
外傷、外傷性脳損傷、肝もしくは腎不全、および薬による誘導の結果として起こ
りうる。 低血圧は現在、メソアミン、末梢交感神経作用剤、およびバソプレシンにより
処置されている。低血圧もしくは付随する疾患の病因に含まれる1つの遺伝子や
遺伝子群、もしくは遺伝子経路、または低血圧の薬治療法の標的となりうる部位
を表11に、特異的な遺伝子の一覧を表6に示す。低血圧の処置を開発するうえで
現在候補となっている治療学的な介入の一覧を表61に示す。
【０２３９】 F. 虚血 心筋層の代謝要求量が酸素供給量を上回ると、心筋虚血が生じる。心筋層への
酸素供給に影響する因子には、血液の酸素容量、冠状動静脈の血流および血管抵
抗が含まれる。心筋層の酸素要求に影響する因子には、心拍数、収縮性、および
収縮期の血管壁圧が含まれる。心筋層の酸素供給量を減少させるか、もしくは心
筋層の酸素要求量を増加させるどんな薬剤または生理的因子も潜在的に心筋虚血
を引き起こしうる。心筋虚血を引き起こす状態には、高血圧、不整脈、冠動脈疾
患、リウマチ熱、先天性心疾患、心不全、および心筋梗塞が含まれる。 心筋層の酸素要求および供給量の減少に起因する心筋損傷の同定および程度は
、臨床的に心筋梗塞、突然死、狭心症（合併症を伴わないものもしくは梗塞を伴
うもののいずれも）、および冠動脈不全として現れる。 現在利用できる心筋虚血の治療法は、本発明の他の節に述べられており、以下
の節で見出すことができる。血栓症、狭心症、高血圧、不整脈、および心不全。
虚血もしくは付随する疾患の病因に含まれる1つの遺伝子や遺伝子群、もしくは
遺伝子経路、または虚血の薬治療法の標的となりうる部位を表11に、特異的な遺
伝子の一覧を表6に示す。虚血の処置を開発するうえで現在候補となっている治
療学的な介入の一覧を表57、59、60、62、および64に示す。
【０２４０】 G. 心不全 心不全は、運動能の減少を伴う場合は、心室の機能不全症候群である。心不全
は、冠状心臓病、長期にわたる高血圧、弁奇形もしくは心臓弁膜症、リウマチ性
心臓病、栄養性心臓病および心筋症を含む様々な心血管障害の最終的な状態であ
る。心不全に伴う他の疾患もしくは状態としては、感染（全身性もしくは心特異
的心筋炎）、浸潤性疾患（アミロイド症、ヘモクロマトーシス、サルコイドーシ
ス）、電解質の疾患、心筋層特異的毒素（物質乱用、癌化学療法薬剤）、エリテ
マトーデス、慢性関節リウマチ、糖尿病、甲状腺疾患、上皮小体機能不全、褐色
細胞腫、および持続性もしくは長期性頻拍が含まれる。 心不全の心臓内では最終的に筋収縮作用が弱まり、結果として心拍出量が減少
し、心筋層は全身性および末梢性の代謝要求量に応じることができず、心臓の膨
大、虚弱、浮腫、循環時間の長期化、肝臓の膨大、息切れ、窒息感、末梢静脈の
拡張を含む様々な臨床症状が引き起こされる。労作性呼吸困難は顕著な症状で、
発作につながり、重症な場合は明白な肺浮腫が引き起こされる。 心不全の生理的な代償機構は、大まかに述べて、心拍数の増加、前負荷および
後負荷の増加、ならびに心肥大である。これらの生理的な変化はいずれも、心拍
数や血圧および収縮性に依存した心拍出量を増加させるための試みである。 心不全のいちばん一般的な形は左心室不全（70〜90％）であるが、拡張期の機
能不全が生じる状態もある（10〜30％）。臨床的には、これらの2つは異なって
扱われる。左心室（LV）不全に対しては、現行の治療法には抗高血圧薬（アンギ
オテンシン変換酵素阻害剤）、利尿薬、および強心薬の併用が含まれる。難治性
のLV不全の場合は、さらなる利尿薬、血管拡張薬、およびβアドレナリン遮断薬
が治療プログラムに追加される。心不全につながる拡張期の機能不全においては
、Ca++チャネル遮断薬が治療法の最初の路線であり、難治性の場合はアンギオテ
ンシン変換酵素阻害剤およびβアドレナリン遮断薬が追加される。 心不全はさらに、敗血症や高浸透圧、原発性血小板減少症、腎性高血圧欠陥、
心筋梗塞、肺塞栓症、不整脈、大脳内もしくは硬膜下出血、脳血栓症、低血圧、
肺炎、慢性腎不全、および褥瘡性潰瘍を含む、状態および予後を悪化させうる様
々な共存症を伴う。 心不全もしくは付随する疾患の病因に含まれる1つの遺伝子や遺伝子群、もし
くは遺伝子経路、または心不全の薬治療法の標的となりうる部位を表11に、特異
的な遺伝子の一覧を表6に示す。心不全の処置を開発するうえで現在候補となっ
ている治療学的な介入の一覧を表11に、心不全に伴う合併症を表59、60、62、お
よび64に示す。
【０２４１】 H．血栓症 血栓症とは、血管中に血栓が形成されることである。血栓性の血餅が十分に大
きい場合、血管を閉塞し、組織低酸素症を生じさせ得る。未検査の場合、血栓症
は主要な医学的な問題となり得る。血栓症には、手術後若しくは分娩後の末端静
脈、心搏出量の症状、または、アテローム性動脈硬化プラークによる損傷（下記
、参照）、若しくは心内膜への損傷により脈管内膜が損傷を受けた冠動脈または
脳動脈における停滞した血流を含む血流の停滞が伴う。塞栓と呼ばれる血栓の部
分は、血管壁より剥がれ落ち、離れた部位へと運ばれる性質を有し、他の器官に
損傷を引き起こす。 凝固の活性化は、凝固因子の調整された工程を経て起こり、トロンビンを形成
させる。その後、トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンへと変換し、結果
として血餅が形成される。しかしながら、内皮細胞では、トロンビンがトロンボ
モジュリンに結合すると、まずプロテインCを活性化することによりトロンビン
は抗凝固活性を持つ。その後、活性化されたプロテインCは組織プラスミノーゲ
ンアクチベーターの阻害剤を不活性化し、プラスミノーゲンのプラスミンへの変
換が起こる。組織プラスミノーゲンアクチベーターがarg560及びval561の間の結
合を加水分解すると、プラスミノーゲンは活性なプラスミンへと変換される。プ
ラスミンは、血餅の酵素的分解を担っている。 アテローム性動脈硬化は脂肪過剰血症、内皮への損傷、及び炎症の複合的な組
み合わせの結果である。これらの複数の工程の相互作用、並びに、局所的遺伝的
及び血流への影響により、アテローム性プラークの形成が動脈壁の代償的応答と
して促進される。アテローム性動脈硬化プラークは、平滑筋細胞及び炎症細胞を
含む繊維状のキャップにより保護されたトロンボゲン脂質に富むコアから成る。
炎症細胞は主にマクロファージである。アテローム性動脈硬化プラークが形成さ
れると、血流は制限され、プラーク領域から下流の組織に虚血を引き起こす。 別のモデルでは、プラークにより形成された狭窄症が、虚血発生の一部と成り
得る。薄い繊維性のキャップ、顕著な脂質蓄積、多数のマクロファージ、及び、
より少ない平滑筋細胞により特徴付けられる閉塞性はより小さいがより壊れやす
いプラークが頻繁に生じる。これらのプラークは、破裂し、これらの病変の脂質
に富む核の非常にトロンボゲン性である材料と接触する傾向がより強く、血栓症
が誘導されると提唱されてきた。
【０２４２】 進行したアテローム硬化症の病巣は、血管壁上のマクロファージ及び平滑筋細
胞の複製が関与する一連の細胞及び分子事象によってひき起こされる。これらの
細胞とTリンパ球の相互作用は、線維増殖性応答を導くことができる。これらの
平滑筋細胞によって産生された大量の結合組織は、マクロファージ、Tリンパ球
、平滑筋細胞、結合細胞、壊死残渣及び様々な量の脂質及びリポタンパク質で構
成されている。 内皮細胞は、血管表面を非トロンボゲン形成状態に維持して血小板及び白血球
の付着を防ぎ、一酸化窒素、プロスタグランジン及びエンドテリンを放出するこ
とによって血管の緊張を維持するように作用する。これらの細胞は同様に、コラ
ーゲン及びプロテオグリカンが豊富な基底膜の無欠性を維持するため、成長因子
、サイトカイン及びケモカインを産生する。これらの機能の一部の変化は、単球
、血小板、平滑筋細胞及びリンパ球と細胞の相互作用を引き起こす可能性がある
。高脂血症及び高コレステロール血症は、血管作動性反応及び細動脈緊張の内皮
変調の機能不全を誘発するのに充分なものである。 凝固防止療法は、ヘパリン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼタイプのプラ
スミノーゲン賦活物質及び組織-プラスミノーゲン賦活物質を内含する。ジクマ
ロール及びワルファリンといったようなクマリン誘導体も同じく有効な抗擬血物
質でありうる。これらの化合物は、グルタミン酸残渣をg-カルボキシグルタミン
酸残渣に変換する酵素のための必要な補因子であるビタミンKの作用を阻止する
。このメカニズムは、凝固因子II、VII、IX及びXならびにプロテインC及びプロ
テインSに影響を及ぼす。 血栓症又はそれに付随する障害の病因又は血栓症を標的とした薬物療法のため
の潜在的部位に関与する単数又は複数の遺伝子又は遺伝子経路は、表6の特定的
遺伝子リストと共に、表11に描かれている。血栓症の治療のために現在開発中の
治療的介入候補が、表64に列挙されている。
【０２４３】 I.腎疾患 腎臓は主として、尿を形成することにより体液の量及び組成を調節することに
関与している。イオン溶質から成る尿排泄の目的は、代謝最終産物を除去又は削
除し、体の残りの部分の生理的機能を支えるために体液の量及び組成を維持する
ことにある。尿の形成及び組成は、溶質及び水ならびに内因性及び外因性の炭水
化物、タンパク質及び核酸の食事による摂取によって影響される。腎臓は又、薬
物、毒素及びその他の外因性物質を排泄するためのメカニズムをも提供する。 尿形成は、次のような5つの段階のシーケンスを介して起こる； 1）糸球体が
糸球体毛細血管及びボーマン嚢の内蔵上皮を横切って細胞外流体を濾過する。
駆動力は平均動脈血圧である； 2）近位細管は、糸球体濾液の約3分の2を等張的
に再吸収する； 3）ヘレンのループがナトリウムと水の吸収を解離させる； 4）
遠位曲尿細管がまずアルドステロンの影響下でナトリウムを吸収し、陽子、アン
モニア及びカリウムを分泌する； そして最後に、5）集合管系が抗利尿ホルモン
の影響下で尿の容量モル濃度を調節する。尿を産生するというその機能に加えて
、腎臓は、プロスタグランジン、カリクレイニン-キニン、エリスロポイエチン
、及びレニンを産生し分泌する内分泌器官としても役立つことができる。腎臓は
同様に、代謝における機能及び役割をも有する。腎臓は、副甲状腺ホルモン、ア
ルドステロン、及び抗利尿ホルモンを含めた数多くのホルモンにとっての標的器
官である。 腎機能不全又は障害は往々にして臨床的に非特異的であり、血尿、窒素血症、
高血圧及び代謝性アシドーシスによって特徴づけされる。広義では、腎機能不全
は、低灌流症候群、腎実質性症候群及び後腎性症候群として分類され得る。 腎低灌流症候群には、有効循環量の低下（循環虚脱、うっ血性心不全、及び肝
硬変を含む）、閉塞性腎動脈疾患（腎動脈硬化症、線維筋過形成を含む）及び、
腎微小血管系収縮(急性移植拒絶反応、サイクロスポリン腎毒性、及びアムホテ
リシンB腎毒)が含まれる。 腎実質性症候群には、急性高血圧性腎症、鎮痛薬性腎症、溶血性尿毒症症候群
、高カルシウム性腎症、間質性腎炎、ループス腎炎、多発性骨髄腫、シュウ酸腎
症、腎盂腎炎、糸球体腎炎、腎静脈血栓症、ヴェグナー肉芽腫症が含まれる。 腎不全、或いは尿毒性症候群は、腎臓がもはや正常に機能することができない
ほど充分に腎臓の機能的質量が減少した場合に発生する。従って、当該疾病の臨
床的危険信号は、尿形成の喪失、排泄及び体液の異常組成並びにエリスロポイエ
チン及びレニンの喪失と関係付けられ、個別に治療され得る。これらの関連疾患
には、電解質障害（カリウム、ナトリウム、リン酸塩、マグネシウム及びアルミ
ニウムの蓄積並びに低カルシウム症）、心臓血管異常（加速性アテローム性動脈
硬化、高血圧、心膜炎、心筋機能障害を含む）、血液機能障害（貧血症、白血球
機能障害、出血体質を含む）、消化器障害（拒食症、吐き気、嘔吐、胃麻痺、消
化管出血を含む）、味覚障害、腎性骨ジストロフィー（骨軟化症、線維性骨炎、
骨硬化症、骨粗鬆症を含む）、神経性異常（不眠症、疲労、精神的症状、アステ
リクシス、末梢神経障害を含む）、ミオパシー、耐炭水化物異常（インシュリン
に対する末梢抵抗））＜このカッコ不要＞、内分泌及び代謝障害（耐糖能異常、
インシュリン抵抗、インシュリン低下、高血糖症、排卵障害、低体温症を含む）
、高尿酸血症、及び掻痒症、軟組織石灰化及び尿素霜が含まれる。慢性腎機能不
全では、腎機能の喪失に、腎機能を回復させようとする適応性機能変化が付随す
ることがある。これらの適応プロセスには、無傷の腎単位の糸球体濾過率の増大
、及びリン酸塩排泄の増大が含まれる。残念なことに、腎臓の疾病及び腎機能喪
失が進行するにつれて、これらの適応プロセスは、究極的に機能回復よりも大き
な損害を作り出す可能性がある。 腎疾患のいずれの症例においても、（利尿薬、消化管液喪失、脱水、心拍出力
低下、腎性低灌流、アテローム血栓症、脂肪性腹水、ネフローゼ症候群の結果と
しての）血管容積減少、薬剤（アミノグリコシド剤、プロスタグランジン合成阻
害剤、利尿剤を含む）、閉塞症（尿酸又はBenee Jonesプロテインを介した細管
閉塞、或いは前立腺肥大、壊死性乳頭、又は尿管結石を介した細管後閉塞を含む
）、感染症、毒素（X線接触材料を含む）、高血圧性発症、及び高カルシウム血
症或いは高リン酸血症を含めて疾病の進行に影響を及ぼし得る悪化因子が存在す
る。 腎臓疾患の治療は、急性或いは慢性のいずれの条件が存在するかに左右される
。急性条件下では、体液と電解質のバランスの安定化が生命維持にとって極めて
重要である。慢性末期段階の不全では、患者は、対外透析治療又は移植に依存せ
ざるを得ない場合がある。 腎疾患又はそれに付随する障害の病因又は腎疾患及び付随する障害を標的とし
た薬物療法のための潜在的部位に関与する単数又は複数の遺伝子又は遺伝子経路
は、表6の特定的遺伝子リストと共に、表11に描かれている。貧血症の治療のた
めに現在開発中の治療的介入候補が、表57に列挙されており、又腎疾患について
は表65に、腎炎については表66に列挙されている。
【０２４４】 J.再狭窄 介入心臓病学は、冠状動脈血流量を機械的に改善することを目指した処置を内
含する。これらの処置としては、冠状動脈内ステント、冠状動脈バイパス手術、
及び経皮経管冠動脈形成術（PCTA）が含まれる。冠状動脈管閉塞は患者の3分の2
という大きな割合でPCTAを用いてうまく消散されてきたが、現在、患者の20〜30
％が緊急バイパス手術を必要としており、これに付随して4〜10％の死亡率が見
られ、2〜5％が切開、内膜分断、穿孔及び塞栓症を含めた血管に対する損傷をこ
うむり、9％がQ波、梗塞を経験している。もう1つのPCTA関連合併症は、冠状動
脈再狭窄である。再狭窄つまり冠状動脈の再閉塞には、男性、PCTA後の継続的喫
煙、真性糖尿病、高インシュリンレベル、アブサンス又は既往の心筋梗塞及び不
安定アンギーナを含めた素因がある。 再狭窄又はそれに付随する障害の病因又は再狭窄を標的とした薬物療法のため
の潜在的部位に関する単数又は複数の遺伝子又は遺伝子経路は、表6の特定的遺
伝子リストと共に、表11に描かれている。再狭窄の治療のために現在開発中の治
療的介入の候補が、表67に列挙されている。
【０２４５】 K.末梢血管疾患 末梢血管疾患（PVD）とは、心筋層外の血管のいずれかの疾患及びリンパ管の
疾患のことを意味する。障害は、往々にして血液を腕及び脚に運ぶ血管の狭窄で
ある。PVDには機能性PVDと器質性PVDの2つのタイプがある。機能性PVDは器官に
は関係なく、血管の構造内の欠陥は関与しない。機能性PVDには、レイノー症候
群が含まれる。器質性PVDは、例えばバージャー病のように、組織の損傷及び炎
症といったような血管内の構造変化によってひき起こされる。PVDは、脚への動
脈のアテローム性狭窄の結果もたらされ得る。病状としては、運動時のふくらは
ぎの痛み、「間欠性跛行」から休息病及び壊そにまで至る可能性がある。間欠性
跛行は、60歳以上の最高5％前後の男性及び2.5％前後の女性に発生する最も一般
的な症状である。末梢血管性疾患は、静脈うっ血、貧血症、無β-リポタンパク
質血症、真正糖尿病及び全身性硬化症の結果でありうる。 末梢血管疾患又はそれに付随する障害の病因又は末梢血管疾患を標的とした薬
物療法のための潜在的部位に関与する単数又は複数の遺伝子又は遺伝子経路は、
表6の特定的遺伝子リストと共に、表11に描かれている。末梢血管疾患の治療の
ために現在開発中の治療的介入候補が、表68に列挙されている。
【０２４６】疾病の治療のための新規の治療的介入候補の薬理ゲノムを用いた臨床的開発の利 点 1つの経路に関与する遺伝子内の分散が薬物応答に影響を及ぼすという証拠は
、その他の遺伝子がさまざまな程度で類似の品質をもつ可能性があるという理論
を明らかにし裏づけている。神経学的及び精神医学的疾患のためのより先導的な
治療的介入の候補を識別するべく薬物研究及び開発が進むにつれて、患者を、今
後相関させていくべきこれらの分散についてその遺伝子型に基づいて階層的に分
類することが有用となる可能性がある。さらに「詳細な説明」において記述した
通り、一定の与えられた疾病の遺伝子及び遺伝子経路の同定、階層的分類、臨床
試験設計及び適切な医学的管理を目的とした遺伝子型別の実施のための方法は、
神経学的及び精神医学的疾患の患者のために容易に転用される。以下で記述する
ように、上述のような遺伝子経路表1〜6及びマトリクス表7-11に概略的に説明さ
れているもののような確率の高い遺伝子経路が存在する。 治療的介入候補の適切な選択のための患者の階層的分類を目的とした多形性遺
伝子型別の使用を内含する臨床的研究及び薬物開発プログラムのもつ利点として
は、1）療法に対してより早く応答しうる患者の識別、2）効力、安全性又はその
両方に直接影響する一次的遺伝子及び関連する多形性分散の同定、3）これらの
対立遺伝子型又はハプロタイプに影響を及ぼす単数又は複数の病態生理学的関連
分散及び潜在的療法の識別、及び4）効力、安全性又はその両方に影響を及ぼす
遺伝子中のハプロタイプ又は対立遺伝子分散の同定がある。 これらの利点に基づき、遺伝子型の階層的分類手段を含めた、予期的又は遡及
的な臨床試験の設計及び実施は、臨床的成果及びそれに付随する潜在的な遺伝子
分散の分析、及び遺伝子型による階層的分類として治療上の利益の統計的に関連
性ある相関関係の仮説試験を包含している。統計学的関連性が検出可能である場
合、これらの研究は、規制ファイルの中に内含されることになると考えられる。
究極的には、これらの臨床試験データは、マーケティングプロセスのための承認
の間に考慮に入れられ、記述された適応症の公認医療管理の中に組込まれること
になる。 より早期に作用物質に対し応答する、不安をもった診断対象患者のサブセット
を識別することにより、最適な治療的介入候補は、精神医学的症状の緩和に先行
する遅延時間を短縮することができる。適切な遺伝子型別及び投薬養生法に対す
る相関は、患者、介護者、医療要員及び患者の家族にとって有益なことであると
思われる。 効力、安全性又はその両方に影響を及ぼす一次的遺伝子及び関連性ある多形性
分散の同定の一例としては、「詳細な説明」の中で記述されているような遺伝子
経路を選択し、その与えられた経路内で遺伝子多形及び療法の効力、安全性又は
両方の効果を見極めることができる。前述の遺伝子経路アプローチに着手するこ
とにより、本発明において記述されている臨床的適応症のためのこのような標的
を定めた薬物の開発プログラム内で関連性ある遺伝子を決定することが技術的に
可能である。 単数又は複数の病態生理学関連性分散及びこれらの対立遺伝子型又はハプロタ
イプに影響を及ぼす潜在的療法を識別することによって、薬物の開発は加速され
ることになると考えられる。副作用が限定されているか又は全く無い、疾病及び
症状の管理を標的とした療法に対する必要性が存在している。病態生理学的な不
安の症状発現に関与する遺伝子内の特異的な単数又は複数の分散及びこれらの臨
界的遺伝子の特異的遺伝子多形の同定は、新しい抗不安剤の開発及び、これらの
治療的代替物候補の療法から最も利益を受ける可能性のある患者の識別の一助と
なりうる。 効力、安全性又は両方に間接的に影響を及ぼす遺伝子内のハプロタイプ又は対
立遺伝子分散を同定することにより、従来の、不定型の又は新規の作用の全体的
な治療上の作用に影響を及ぼす特定の2次的薬物又は作用物質の治療的作用を標
的とすることができる。 表12-17及び18-23には、遺伝子型に基づく不安患者母集団の識別及び階層的分
類にとってきわめて重要でありうる遺伝子候補及び特異的単一ヌクレオチド多形
のリストが示されている。マトリクス表7-11では、当業者は神経学的又は精神医
学的疾患の症状発現に関与しうるか又は本発明に記述された治療的アプローチの
ための考えられる標的候補である表7-11内に列挙されたこれらの経路特異的遺伝
子又はその他の遺伝子を同定することができると考えられる。 当該技術分野において現在知られているガン症候群の進行を予防又は治療する
ための承認済みの又は開発中の療法の試料が、表24に、又神経疾患及び精神病に
ついては表25〜36に、炎症及び免疫障害については表38〜49に、内分泌及び代謝
性疾患については表50〜56に、又心臓血管及び腎疾患については表57〜68に示さ
れている。さらに、製品名、薬理学的作用メカニズム、化学名（特定されている
場合）及び適応症も同様に列挙されている。 これらの薬物ならびにその他の作用物質、薬物、化合物又は治療的介入候補に
ついての薬理ゲノミクス研究は、薬物の吸収、分配代謝又は除去を含めた（ただ
し、これに限られるわけでない）機能、薬物とその標的ならびに潜在的標的との
相互作用、標的に対する薬物の結合に対する細胞の応答、薬物の効果を制限する
又は増強する相補的、競合的又はアロステリックメカニズムにより薬物の活性を
改変できる天然化合物の（合成、生体分配又は除去を含む）代謝に関与する遺伝
子、及び特定のクラスの治療的作用物質に対するその応答を改変する疾病の病因
に関与する遺伝子を同定することによって実施することができる。当業者であれ
ば、これが広義には、薬物動態学に関与するタンパク質ならびに薬力学に関与す
る遺伝子をも内含するということを認識すると考えられる。これには又、上述の
ものと類似の機能を果たしうることから、同時に評価する価値のある、これらの
機能を実施すると考えられているタンパク質に相同なタンパク質をコードする遺
伝子も内含されている。以上のタンパク質は合わせて、治療的介入に対する患者
の応答に影響を及ぼすための遺伝子候補を構成する。上述の方法を用いると、こ
れらの遺伝子内の分散を同定し、薬物応答又は毒性と特定の分散の関連性を立証
するために研究及び臨床的調査を行なうことができる。 上述の疾病適応症の各々について、当業者であれば、その疾病又は症状を治療
するために使用できる新しい治療的介入候補を識別しかつ/又は待期的治療によ
る養生に着手することができる。今後承認を達成しなければならないか又はなお
開発中である化合物においては、当業者は治療的利益を有する可能性のある治療
的介入候補を決定することができる。
【０２４７】疾病障害又は機能不全の治療のために開発中である例示的な化合物 人間の治療用として及び臨床的又は前臨床的調査中である化合物として、なら
びに特定の薬理的活性をもつものとして識別された化合物として承認された薬物
についての情報を得るために数多くの情報源が存在する。承認された製品につい
ては、PDRは人間の治療的介入のために利用できる全ての製品についての効能書
のリストを含んでいる。治療的介入候補について収集された情報を補足するため
の付加的なテキストとしてメルクインデックスを使用することができる。現在臨
床的又は前臨床的に開発中である製品については、これらの治療的介入候補につ
いての情報をカタログ化するデータベースが存在する。一般にその情報には、開
発段階といったような薬物の開発プロセス、識別された治療上の適応症、メーカ
ー名、製品の機械論的及び薬理学的活性といった側面が内含されている。これら
のデータベースは有料で入手可能であり、PharmaProjects (http://pibpubs.co. uk/pharmamain2/html )及びR＆DFocus (http:www.ims.global.com/products/life cvcle/r及びd,htm ) を内含する。当業者であればこれらの情報源を利用して、識
別された疾病、障害又は条件のための適切な治療的介入候補を決定することが容
易にできる。 人間の治療的用途のために承認されたか又は臨床的又は前臨床的調査中である
治療的介入候補が数多く存在することから、当業者は、特定の疾病、障害又は条
件のために治療的利益をもつ可能性のある介入についての公開された又はアクセ
ス単位で有料のデータベースを通して検索し、特定の遺伝子における分散がこれ
らの治療的介入のうちの単数又は複数のものに応答した患者間の変動と相関関係
をもつか否かを見極めることができる。このような検索の結果の一例が表24〜68
に提供されている。これらの表では、疾病、障害又は条件が列挙されている。表
又は表中に列挙されているような情報のその他の要約を生成するためには、当業
者は、例えば表35の場合のようにデータベース内で「精神分裂症」という適応症
をもつ製品についてのデータベースを検索することができる。あるいはまた、よ
り完全な利用可能製品リストに到達するために例えば精神病、神経弛緩薬、神経
症といったような代替的適応症又は同時病的状態について検索することができる
。この表中では、療法候補は、薬理的作用メカニズム（作用）別に選別され列挙
されている。さらに、製品名、化学名（特定されている場合）ならびに臨床的開
発のために考慮された適応症が列挙されている。治療的介入候補が治療的用途の
ために承認されている場合には、当業者は、PDRを参照することにより、用量、
有害事象、薬理パラメータ（薬物動態学的及び薬力学的の両方のパラメータ）及
び臨床データ又は情報を得ることができる。治療的介入候補が薬物開発の臨床又
は前臨床段階にある場合には、当業者は、薬物又は製品のスポンサーのために；
用量、有害事象、薬理パラメータ（薬物動態学的及び薬力学的の両方のパラメ
ータ）及び臨床データ又は情報を収集することになると考えられる。両方の場合
において、遡及的又は予期的な薬理遺伝学的臨床研究のための治療的介入候補の
選択には、（承認済の又は開発中の）その治療的介入候補の効力又は安全性プロ
フィールを個人の遺伝子型又は表現型に基づいてグループ化できるか否かを確か
めるためにデータの再検討のための現象学的又は統計的裏づけが存在する確率の
分析が利用されることになる。このようにして、例えば細胞の又はさらに広義で
は薬理学的な作用メカニズムが関与する経路から選択された単数又は複数の遺伝
子を同定し、対立遺伝子の分散、ハプロタイプについての分散を見極めるべく遺
伝子型別を行なうことができる。さらに、このような遺伝子分散さらには治療的
成果の決定因子別に個人をグループ化することができる。 これらの薬物ならびにその他の作用物質、薬物、化合物又は治療的介入候補に
ついての薬理ゲノミクスは、薬物の吸収、分配代謝又は除去を含めた（ただしこ
れに限られるわけではない）機能、薬物とその標的ならびに潜在的な代替的標的
の相互作用、標的に対する薬物の結合に対する細胞の応答、薬物の効果を増強又
は制限する相補的、競合的又はアロステリックメカニズムによって薬物の活性を
改変できる天然化合物の（合成、生体分配又は除去を含む）代謝に関与する遺伝
子、及び、特定のクラスの治療的作用物質に対するその応答を改変させる疾病の
病因に関与する遺伝子を同定することによって行なうことができる。当業者であ
れば、これが広義には、薬物動態学に関与するタンパク質ならびに薬力学に関与
する遺伝子をも内含するということを認識すると考えられる。これには又、上述
のものと類似の機能を果たしうることから同時に評価する価値のある、これらの
機能を実施すると考えられているタンパク質に相同なタンパク質をコードする遺
伝子も内含されている。以上の治療は合わせて、治療的介入に対する患者の応答
に影響を及ぼすための遺伝子候補を構成する。上述の方法を用いると、これらの
遺伝子内の分散を同定し、薬物応答又は毒性と特定の分散の関連性を立証するた
めに研究及び臨床的調査を行なうことができる。 さらに、経路内には、薬物、ホルモン、化合物、作用物質又は神経伝達物質の
代謝に関与するか又はさまざまな薬物又は化合物の代謝に関与する遺伝子が存在
しうる。表1〜6及び12〜23には、遺伝子型に基づいて神経学的又は精神医学的疾
患の診断を受けた患者母集団の識別及び階層的分類のために非常に重要でありう
る遺伝子候補及び特異的な単一のヌクレオチド多形のリストが示されている。本
発明の記述された疾病適応症の治療的利益に関与しうる現在の経路は、遺伝子経
路として列挙され、表1〜23に列挙されている。当業者であれば記述されている
神経学的又は精神医学的疾患の症状発現に関与する可能性があり、新規の治療的
アプローチのための考えられる標的候補であるか、又は本発明で記述されている
神経学的又は精神医学的疾患のための療法に対する薬物応答の患者母集団差を媒
介することに関与するこの単数又は複数の経路特異的遺伝子を同定することがで
きると考えられる。 上述の要約で示されているように、本発明のいくつかの態様には、別々に又は
述べられた順序で行われる必要のない以下のプロセスが標準的に関与している。
これらの記述されたプロセスのうちの全てが特定の方法の中に存在しなければな
らないわけではなく、又単一の企業主体又は組織又は人物によって実施される必
要があるわけではない。さらに情報のうちのいくつかがその他の情報源から入手
可能である場合には、その情報を本発明で利用することができる。プロセスは以
下の通りである； a）特定の治療に対する応答性における患者間の変動性が観察
される； b）可変的応答の少なくとも一部分が、少なくとも1つの遺伝子内の少
なくとも1つの分散の存在又は不在と相関される； c）個々の患者における少な
くとも1つの分散の存在又は不在を決定するために分析又は診断試験が提供され
る； d）単数又は複数の分散の存在又は不在を使用して、1つの治療に対し1人の
患者を選択するか 又は1人の患者に対して1つの治療を選択するか又は、本書に
記述されているその他の方法において、その分散情報を使用する。
【０２４８】 A.1つの治療に対する応答における患者間変動の識別 臨床療法においては、患者間の変動性は、例外ではなく通例である。患者間の変
動性についての最良の情報源の1つは、様々な正常な被検者又は患者における薬
物に対する生理学的応答の直接的な観察事実を多数蓄えている、臨床試験の管理
者である看護婦及び医師である。応答における患者間変動の証拠は、統計的に測
定することもでき、又、異なる患者のサブグループ（男性対女性； 白人対黒人
； 北欧人対南欧人など）における変動を含めた、多数の対象全体にわたる応答
の変動（有利な又は不利なもの）を検査する記述、統計的措置によって最もうま
く査定することができる。 本明細書のその他の部分に従うと、本発明は、以下のもののうちの単数又は複
数に影響を及ぼしうるDNA配列の分散に関する： i.1つの疾病に対する個人の罹病性 ii.疾病の経過又は自然な病歴； iii.薬物、生物学的物質、放射線医療といったような物理的エネルギー又は特定
の食事養生法といったような医学的介入に対する、1つの疾病を患う患者の応答
。（本書で使用する「薬物」「化合物」又は「治療」といった用語は、前述の医
学的介入のうちのいずれかを意味する可能性がある）。有利な又は不利な応答の
いずれかを予想する能力は、医学的に有用である。 こうして、これら3つのパラメータのいずれかにおける変動は、患者間の変動
の遺伝的起源の識別に向けられた薬理遺伝子学的研究を開始するためのペースを
構成しうる。罹病性又は自然の病歴（以上のi及びii）に対する単数又は複数のD
NA配列の分散の効果は、(iii) に記述されているような医学的介入に応答して異
なる形で挙動する患者のサブセットを定義するのにこれらの分散を用いることが
できるため、特に有利である。本発明の方法は、同様に、患者間変動の証拠がま
だない（恐らくはその化合物がちょうど臨床試験に入りつつあることを理由とし
て）もののこのような応答変動が、高い信頼性で予測され得るような臨床的開発
プログラムにおいても有用である。このようなプログラムに標準的に投入される
資金から見て、あらゆる遅延のコストが高くなる確率が高い後期段階で始めるよ
りも、臨床的開発プログラムの最初から薬理遺伝学的研究を設計する方がさらに
経済的である。 換言すると、次の2つの理由のうちの少なくとも1つのため、医学的療法をカス
タマイズするのに分散が有用でありうる。まず第1に、分散は、単数又は複数の
治療的介入（前述のi及びii）に関してことなる形で挙動する特定の疾病サブセ
ットに結びつけることができる。第2に、分散は、特定の治療的介入（上述の ii
i）に対する応答に影響を及ぼす可能性がある。例示を目的として、薬理学的な
治療的介入を考慮してみる。第1のケースでは、1つの薬物の観察可能な薬理学的
作用に対する特定の遺伝子配列分散の効果は全く存在しない可能性がある。それ
でも、単数又は複数の分散によって定義される疾病サブセットは、例えばその薬
物がもう1つの分散によって定義づけされた患者サブセットの場合に比べ1つの分
散定義された患者サブセットの場合においてより疾病病態生理学に関連するよう
な1つの経路に対し作用することを理由として、薬物に対するその応答に関して
異なっている。第2のタイプの有用な遺伝子配列分散は、薬物又はその他の治療
の薬理学的作用に影響を及ぼす。薬理学的応答に対する効果は、一般に、薬物動
態学及び薬力学効果という2つのカテゴリに入る。これらの効果は、Goodman 及
びGilmanの治療学の薬理学的基礎（第9版、マグローヒル、ニューヨーク、1986
）の中で以下のように定義づけされてきた：すなわち、「薬物動態学」というの
は、薬物の吸収、分配、生体内変化及び排泄を扱うのものである。薬物の生化学
的及び生理学的効果及びそれらの作用メカニズムの研究は、「薬力学」と呼ばれ
る。 本発明のための有用な遺伝子配列分散は、1つの療法に対し異なる形で応答す
るか又は差異の理由の如何に関わらず又差異の理由がわかっているか否かに関わ
らず疾病の罹病性又は進行における差異と相関関係をもつ2つ以上のグループへ
と患者を分割する分散として描くことができる。後者は、薬理学的応答、疾病の
罹病性又は予後といったような1つの表現型に遺伝子を結びつける病態生理学的
仮説が無い場合でさえ、高い信頼性の結びつきを立証することが遺伝的方法を用
いて可能であるために言えることである。
【０２４９】 B.特定の遺伝子の同定、及び疾病又は条件の治療に対する応答とこれらの遺伝子
における分散の相関 特に、人間の体内ですでに同定された及びひき続き同定されている多数の遺伝
子を考慮すると、1つの疾病又は条件のための治療方法の効力又は安全性を正に
媒介する又は媒介する可能性の高い特定の遺伝子を同定することが有用である。
以下の第C節でさらに論述されているように、この相関はさまざまな経路を通し
て進めることができる。1つの方法例では、特定の遺伝子が治療方法の作用に関
与しているか又は関与する可能性があることを示し、さらにその遺伝子内の分散
がその治療方法に対する可変的応答に寄与しうることを示唆する、例えば薬物の
作用といったような治療方法の薬理学又は薬物動態学又は薬力学についての以前
の情報が利用される。例えば、1つの化合物がグルクロニド化されることがわか
っている場合には、グルクロニルトランスファラーゼが関与する確率が高い。化
合物がフェノールである場合、可能性の高いグルクロニルトランスフェラーゼは
UGT1である（共にプレナーフェノールとグルクロン酸の接合の触媒として作用す
るUGT1*1又はUGT1*6写しのいずれか）。その他の多くの生体内変化反応について
、類似の推論を行なうことができる。 あるいはまた、このような情報が知られていない場合1つの遺伝子における分
散は、治療応答と経験的に相関され得る。この方法では、1つの母集団の中に存
在する1つの遺伝子における分散を同定することができる。好ましくは既知の地
理的、民族的及び/又は人種的背景の単数又は複数の母集団を表わすものである1
つの研究グループの個体の中の異なる分散又はハプロタイプの存在が見極められ
る。この分散情報は次に、その遺伝子中の遺伝的変動性が少なくとも部分的に示
差的治療応答の原因となっていることを示すものとして、さまざまな個人の治療
応答と相関される。異なる地理的、民族的及び/又は人種的グループ内の異なる
遺伝的分散の存在（すなわち異なる遺伝的背景）は特異的分散の効果に影響を与
える可能性があることから、これらのグループ内の分散を独立して分析すること
が有用でありうる。すなわち、未研究の1つの遺伝子が関与する遺伝子×遺伝子
の相互作用が存在しうるが、指示された人口統計学的変数が未研究の対立遺伝子
に対する代理として作用することも可能である。好ましくは当業者にとって既知
の統計学的尺度が、任意の1つの分散に帰することのできる患者間変動の割合を
測定するため、又は遺伝的に定義された又は遺伝的、人口統計学的及び臨床的基
準の何らかの組合せによって定義された異なるサブグループにおける応答速度を
測定するために使用される。 1つの薬物又はその他の治療の薬理学的作用に関連する遺伝子を同定するため
の有用な方法は、当業者にとって既知のものであり、これには、分子薬理学及び
分子生物学の当業者が能力をもつ推論的又は演繹的論法と組合わせた科学的文献
の再検討； 対照細胞に比較した薬物で処理された細胞内の遺伝子発現の大規模
分析； 処理済み細胞対未処理細胞におけるタンパク質発現パターンの大規模分
析、又は酵母2ハイブリッドシステムといったような相互作用するタンパク質又
はリガンドのタンパク質相互作用の同定のための技術の使用が含まれる。
【０２５０】 C.分散状態を決定するための診断試験の開発 上述の要約の記述に従うと、本発明は一般に、患者における治療の有効性を表
わす遺伝子内の分散の同定に関する。実際、特異的分散の同定は、診断又は予後
試験として使用することができる。治療の効力及び/又は毒性と特定の遺伝子及
び遺伝子系統群又は経路の相関関係は、共に図面を含むその全体が参照として本
書に内含されている疾病の治療を決定する上で有用な遺伝子配列の分散という題
の1998年7月20日付で提出された Stantonらの米国暫定出願60/093,484号（葉酸
塩又はピリミジン代謝又は作用に対する活性をもつ化合物の効力及び安全性に関
する）及び「疾病の治療を決定する上で有用な遺伝子配列の分散」という題の19
99年2月22日付で提出されたStanton の米国暫定出願題60/121,047号（アルツハ
イマー病及びその他の痴呆及び認知的障害に関する）の中で提供されている。 以下の例及び表中で同定されている遺伝子が、本発明の方法において使用可能
である。発明人が神経学的又は精神医学的疾患、条件、障害のための治療に対す
る応答における患者間の変動を説明するものであると認識しているさまざまな遺
伝子及び/又はその開発が、表1〜6及び12〜23に列挙されている。前記遺伝子に
おける遺伝子配列の分散は、本発明の態様にとって特に有用である。 診断試験の方法は、当該技術分野において周知である。一般に本発明において
は、診断試験には、個体が疾病又は条件に関与する遺伝子の分散又は変異体形態
を有するか否か又はその薬物又はその他の治療の作用又はこのような治療の効果
を見極めることが関与している。このような遺伝子の分散又は変異体形態は、好
ましくはその母集団内で同定され或る一定の頻度で存在することがわかっている
遺伝子のいくつかの異なる分散又は形態のうちの1つである。方法の一例では、
診断試験には、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）といったようなDNA増幅方法を用い
て前記遺伝子のセグメントを増幅した後少なくとも1つの遺伝子における少なく
とも1つの分散の配列を決定することが関与している。この方法では、分析のた
めのDNAは、遺伝子配列における単数又は複数の分散にまたがるDNA又はRNAのセ
グメントを（一般にはRNAをcDNAに変換した後に）増幅することによって得られ
る。好ましくは、増幅されたセグメントは長さが500塩基未満であり、変形実施
形態においては、増幅されたセグメントの長さは100塩基未満、最も好ましくは4
5塩基未満である。 一部のケースでは、遺伝子型ではなくハプロタイプを決定することが望ましい
。このようなケースでは、診断試験は、遺伝子配列内の2つ以上の分散にまたが
り好ましくは各対立遺伝子上の分散の位相を維持するDNA又はRNA（cDNA）のセグ
メントを増幅することによって実施される。「位相」という語は、母親（母系コ
ピー又は母系対立遺伝子）又は父親（父系コピー又は父系対立遺伝子）から伝達
されたコピーといったような遺伝子の単一染色体コピー上の分散の関係を意味す
る。ハプロタイプ型別試験は、2相で参与することができ、ここで2つ以上の変異
体部位での第1の遺伝子型別試験は、各々の患者又は正常な被検者においてどの
部位が異型接合の部位であるかを明らかにする。その後2つ以上の変異体部位の
位相を決定することができる。ハプロタイプ型別試験を実施するにあたっては、
好ましくは、増幅されたセグメントの長さは500塩基以上、より好ましくは1000
塩基以上そして最も好ましくは2500塩基以上である。位相を保存する1つの方法
は、PCR反応で1つのストランドを増幅することにある。これは、変異体部位とは
反対側で終結し（すなわち停止する3'末端を有する）、こうして、1つのプライ
マーが1つの変異体形態に対し完全に相補的でありもう1つのプライマーがもう1
つの変異体形態に対し完全に相補的となるような一対の又は1つのオリゴヌクレ
オチドプライマーを用いて行なうことができる。最も3'にあるヌクレオチドの差
異以外は、2つのプライマーは同一である（対立遺伝子プライマー対を形成する
）。どのストランドが増幅されつつあるかに応じて、対立遺伝子プライマーのう
ちの1つだけが、あらゆるPCR反応において使用される。反対側のストランドのた
めのプライマーは、同じく対立遺伝子プライマーであってよく、そうでなければ
、鋳型の非多形性領域からプライミングすることもできる。この方法では、プラ
イマー-鋳型複合体内のプライマーの3'末端における完全相補性に対する大部分
のポリメラーゼの必要条件が利用される。例えば、Lo YM, Patel P, Newton CR,
Markham AF, Fleming KA 及び JS Wainscoat（1991）2重ARMSによる直接的ハプ
ロタイプ決定：特異性、感受性及び遺伝的応用分野、Nucleic Acids Res 7月11
日；19（13）；3561〜7を参照のこと。 このような診断試験が、対立遺伝子特異的プライマーの選択を可能にする遺伝
子内の分散の最初の同定の後に行なわれるということは明白である。 本発明を実施するのに有用な診断遺伝試験は、2つのタイプすなわち遺伝子型
別試験及びハロタイプ型別試験に属する。遺伝子型別試験は単に1人の対照又は
患者における単数又は複数の分散の状態を提供する。例えば、常染色体上の仮説
的遺伝子Xのヌクレオチド150がアデニン（A）又はグアニン（G）塩基であると仮
定する。あらゆる個体内で考えられる遺伝子型は、遺伝子Xのヌクレオチド150に
おいてAA、AG又はGGである。 ハロタイプ型別試験においては、シトシン（C）又はチミン（T）として母集団
の中で変動する、例えばヌクレオチド810における遺伝子X内の少なくとも1つの
付加的な分散が存在する。こうして、遺伝子Xの特定のコピーは、位置150及び81
0において、150A-810C、150A-810T、150G-810C又は150G-810Tといったヌクレオ
チドの組合せのいずれかを有することができる。4つの可能性のうちの各々が独
特のハプロタイプである。2つのヌクレオチドがRNA又はタンパク質のいずれかに
おいて相互作用する場合、このときハプロタイプがわかっていることが重要であ
りうる。ハプロタイプ型別試験のポイントは、DNA又はcDNA標本（例えば患者か
らの）の中に存在するハプロタイプを見極めることにある。提供されている例に
おいては、考えられるハプロタイプは4つしかないが、遺伝子内の分散の数及び
人間の母集団内のそれらの分布に応じて、3つ、4つ、5つ、6つ又はそれ以上のハ
プロタイプが一定の与えられた遺伝子において存在する可能性もある。本発明に
とって最も有用なハプロタイプは、1つの疾病又は条件について治療されつつあ
る母集団の中で一般に発生するものである。好ましくは、このようなハプロタイ
プは、母集団の少なくとも5％において、より好ましくは少なくとも10％、さら
に一層好ましくはその少なくとも20％、最も好ましくはその30％以上において発
生する。換言すると、薬理遺伝学プログラムの最終目的が、治療に対して不利な
反応をもつ比較的希少な母集団を識別することにある場合、最も有用なハプロタ
イプは、母集団の5％未満、2％未満、またさらには1％未満において発生しうる
希少なハプロタイプでありうる。当業者であれば、不利な反応の頻度が、原因と
なる顕著なハプロタイプの確率の高い頻度に対する有用な指針を提供する、とい
うことを認識すると考えられる。 1つの遺伝子の分散又は変異体形態の同定に基づき、特異的分散又はハプロタ
イプ又は分散及びハプロタイプの組合せを含む特定の形の遺伝子が、1人の個体
において少なくとも1つのコピー、1つのコピー又は2つ以上のコピー内に存在す
るか否かを見極めるために、当該技術分野において既知の方法を利用した診断試
験を用いることができる。このような試験は一般に、血液、細胞、組織かき落し
又はその他の細胞材料から収集されたDNA又はRNAを用いて実施され、制限的な意
味なくPCRベースの方法、対立遺伝子特異的プローブを用いたハイブリダイゼー
ション、酵素突然変異検出、ミス対合の化学的分割、質量分析法又はミニ配列決
定を含むDNA配列決定を含めたさまざまな方法によって実施可能である。ハプロ
タイプ型別のための方法については、以上で記述されている。特定の実施形態に
おいては、対立遺伝子特異的プローブでのハイブリダイゼーションは次の2つの
方式で行なわれる：（1）数多くのDNAチップ応用分野の場合がそうであるように
、固相（ガラス、シリコン、ナイロン膜）に結合された対立遺伝子特異的オリゴ
ヌクレオチド及び溶解状態の標識づけされた標本又は（2）結合させた標本（往
々にしてクローニングされたDNA又はPCR増幅されたDNA）及び溶解状態の標識づ
けされたオリゴヌクレオチド〔ハイブリダイゼーションによる配列決定を可能に
するべく対立遺伝子特異的であるか又は短かいもの（例えば7mers又は8mers）
〕。分散の診断試験のための好ましい方法は、4つの特許出願、すなわち「ポリ
ヌクレオチドを分析するための方法」と題された全て1999年9月10日付で提出さ
れたStanton らの特許出願第09/394,467号；09/394,457号；09/394,774号及び09
/394,387号で記述されている。このような診断試験の応用は、その母集団の中で
発生する分散を同定した後に可能となる。診断試験には、単数又は複数の遺伝子
内の複数の分散の同時決定を可能にする、往々にして固体支持体上の単数又は複
数の遺伝子からの分散パネルが関与していてよい。
【０２５１】 D.治療を決定するための分散状態の使用 当該開示は、本書中の遺伝子表（例えば表12〜17及び18〜23）内で同定された
遺伝子内の遺伝子配列分散及び診断試験を用いて決定できるこれらの遺伝子の変
異体形態の例について記述している。要約中で示した通り、このような分散ベー
スの診断試験は、1つの疾病又は条件の治療のために1人の患者に対して特定の薬
物を投与すべき又は治療を施すべきか否かを決定するために使用することができ
る。好ましくは、このような診断試験は、John B. Henry(編集者)WB Sauners Co
mpanyによる「実験室方法による臨床診断及び管理（第19版）」、1996；R. Rave
lによる「臨床実験室医学；実験室データの臨床的応用（第6版）」、Mosby-Year
Book、 1995年、又は制限的な意味なく医学、実験室医学、治療法、薬学的、薬
理学、栄養、逆症療法、ホメオパシ及び整骨治療医学の教本を含めたその他の医
学教本の中で記述されているようなテキスト中に組込まれている。好ましくはこ
のような試験は、公認の診断実験室による「自家製の」方法として開発されてい
る；最も好ましくは、このような診断試験は、管理当局例えば、米国食品医薬品
局によって承認され、治療用化合物のためのラベル又は効能書中ならびにPhysic
ians Desk Referenceの中に内含されている。 このような場合、薬物を使用するための手順は、遺伝子の分散又は変異体形態
の存在を決定するための診断試験に基づいて制約又は制限を受ける。あるいはま
た、遺伝的試験の使用は最良の医学的実践法として推奨されるものの絶対必要な
ものではないこともあり、又、1つの患者のサブセット例えば単数又は複数のそ
の他の薬物を使用する者又は肝機能又は腎機能が損なわれている患者のサブセッ
トにおいてそれが必要とされる場合もある。遺伝子型に基づいて規定又は推奨さ
れる手順には、その薬物の投与経路、用量形態、用量、投与又はその他の薬物を
伴う使用のスケジュールが含まれていてよい。 これらのうちのいずれか又は全
ては、その診断試験又は複数のこのような試験の結果と一貫性ある選択又は決定
を必要とする可能性がある。好ましくは、1つの薬物を投与するための手順を決
定するためのこのような診断試験の使用は、以上で列挙したもののようなテキス
ト、又は例えば、医学、実験室医学、治療法、薬学的、薬理学、栄養、逆症療法
、ホメオパシ及び整骨治療学医学の教本といった医学教本の中に内含されている
。前述のように、好ましくはこのような単数又は複数の診断試験は、管理当局に
よって要求され、ラベル又は挿入物ならびにPhysicians Desk Referenceの中に
内含されている。 治療方法と組合わせて有用な遺伝子の分散及び変異体形態は、疾病又は条件の
由来又は病因と結びつけることができる。有用な数多くのケースにおいて、遺伝
子の変異体形態は、治療の標的である疾病又は条件の特異的特徴、最も好ましく
は特定の薬物又はその他の治療に対する応答と結びつけられる。本発明の方法に
よって改善できる疾病又は条件の例は、以下の例及び表の中で識別されている。
一般に、現行の方法特に薬物治療による疾病の治療にはつねに、適切な診断方法
によってまとめることのできるいくつかの未知の要素（効力又は毒性又はその両
方を含む）が関与している。 あるいはまた、遺伝子は薬物の作用に関与し、遺伝子の変異体形態は、薬物の
作用の変動性と結びつけられる。例えば、一部のケースでは、遺伝子の1つの変
異体形態は、その薬物が遺伝子のその形態の1つ又は2つのコピーを受け継ぐ個体
の中で有効となるような薬物の作用と結びつけられる。あるいはまた、遺伝子の
変異体形態は、その薬物がその形態の遺伝子の1つ又は2つのコピーを受け継ぐ個
体の中で有毒か又はその他の形で禁忌となっているような薬剤の作用と結びつけ
られる。 本発明に従うと、上述のような遺伝子の分散及び変異体形態についての診断試
験は、特定の母集団における薬物の安全性及び効力を立証するため臨床試験にお
いて使用することができる。その結果、単数又は複数の分散の存在又は不在と相
関された患者の応答における変動性を示す薬物の場合、このような薬物は、薬物
が安全かつ/又は有効であるような特定の母集団を識別する遺伝子の特定の分散
又は変異体形態について診断試験を実施すべきであるとする勧告又は必要条件と
共に、管理機関により販売又は使用について承認されることが好ましい。例えば
、その薬物は、それがその中で有毒となるような特定の母集団を識別する遺伝子
の特定の分散又は変異体形態について診断試験が実施されるべきであるという規
定と共に、管理機関によって販売又は使用について承認されるかもしれない。こ
うして、薬物の承認された使用又は薬物の使用のための手順は、このような遺伝
子の分散又は変異体形態のための診断試験によって制限されうる。 先に示した通り、本発明に記述されているような分散についての診断試験は、
1つの薬物の安全性及び効力を立証するために臨床試験において使用されうる。
このような臨床試験のための方法は、以下で記述されかつ/又は当該技術分野に
おいて既知のものであり、標準的な教本に記述されている。例えば、1つの遺伝
子の特定の分散又は変異体形態のための診断試験は、或る患者を臨床試験内の治
療グループ又は対照グループに割当てるため又は患者を異なる治療コーホートに
割振るために、臨床試験への参加のための内含又は除外基準として臨床試験プロ
トコルの中に包含されうる。あるいはまた、特定の分散についての診断試験を臨
床試験内の全ての患者について実施し、単数又は複数の遺伝子の異なる分散又は
変異体形態を伴う個体間の薬物の効力又は安全性を比較対照する統計的分析を実
施することができる。臨床試験が関与する好ましい実施形態には、遺伝的階層的
分類戦略、位相、統計的分析、サイズ及び本書で記述されているようなその他の
パラメータが内含される。 同様にして、分散についての診断試験は、応答者と非応答者の間の分散頻度の
差を識別するべく、薬物に対する効果的な応答をもつものとして知られている患
者グループについて実施することができる。同様にして、その他のケースでは、
分散についての診断試験は、有害事象をもつ者と有害事象をもたない者の間の分
散の頻度の差を識別するため、その薬物に対する有害な応答をもつものとして知
られている患者グループについて行なわれる。このようなアウトライア分析は、
限定された数の患者標本しか分析のために利用可能でない場合に、特に有用であ
りうる。このような臨床試験が母集団中の遺伝子の特定の分散又は変異体形態を
識別した後に実施できる又は実施されることは明白である。アトライアを定義づ
けするにあたっては、プラセボグループ内の応答分布を調べることが有用である
； アウトライアは好ましくは、プラセボグループ内の極端な応答を規模的に上
回る応答をもっているべきである。 遺伝的分散の同定及び確認については、いくつかの特許及び特許出願の中で記
述されている。これらの中の記述は、本発明における分散の同定において有用で
ある。例えば、高い治療指数をもつ抗ガン剤の開発のための戦略については、本
書でその全体が参考として内含されているHousman の国際出願PCT/US94/08473及
び1997年12月30日付のHousman の米国特許第5,702,890号「ガン治療剤のための
ベースとしての細胞生存度又は細胞成長にとってきわめて重要なタンパク質をコ
ードする遺伝子の代替的対立遺伝子の阻害物質」の中で記述されている。また、
一定数の遺伝子標的及び付随する分散は、図面を含めその全体が本書に参考とし
て内含されている1998年3月19日付の「対立遺伝子特異的薬物のための標的対立
遺伝子」と題されたHousmanらのPCT/US98/05419の中で記述されている。 記述されたアプローチ及び技術は、その他のさまざまな疾病、条件及び/又は
治療及びこのようなその他の疾病及び条件の病因学及び病因論及びこのようなそ
の他の治療の効力及び安全性に結びつけられる遺伝子に応用可能である。 本発明のために有用な分散は、一般に、その差異の理由の如何に関わらず及び
その差異の理由が既知であるか否かに関わらず、療法（治療的介入）に対し異な
る形で応答する2つ以上のグループへと患者を分割する分散として記述されうる
。
【０２５２】 III.分散リストから臨床試験まで： 治療に対する可変的応答を説明する遺伝子
と遺伝子分散の同定 疾病の素因又は特定の薬物に対する応答における個体間変動に対するそれらの
影響に関してさらに調査するために優先させるべきである遺伝子候補の大きなセ
ットから遺伝子サブセットを同定するために有用なさまざまな方法が存在する。
これらの方法には、例えば、（1）1つの疾病又は薬物の作用に関連する遺伝子を
同定するための生物医学的文献を検索する段階、（2）分散について段階1で同定
された遺伝子をスクリーニングする段階が含まれる。分散の例の大きなセットが
表12〜23に提供されている。その他の方法には、（3）特定の遺伝子内で分散の
機能的効果を予測するために計算用ツールを使用する段階、（4）1つの薬物又は
治療に対する応答に参与し得る遺伝子を同定し、遺伝子、RNA、又はタンパク質
の機能に影響を及ぼし従って疾病の症状発現又は薬物応答に影響を及ぼす重要な
遺伝的変数でありうる分散を見極めるためin vitro又はin vivo実験を使用する
段階、及び（5）遡及的又は予期的臨床試験が含まれる。計算用ツールについて
は、図面を含めその全体が本書に参考として内含されている、1999年4月26日付
で提出され「疾病の治療を決定する上で有用な遺伝子配列の分散」と題されたSt
anton らの米国特許出願、弁理士事件整理番号第241/034号、及び1999年10月4日
に提出され、遺伝子配列分散を同定するための分散走査方法と題されたStanton
らの第09/419,705号の中で記述されている。その他の方法について以下で幾分か
詳しく考慮していく。 (1）まず最初に、好ましくは、一定の与えられた治療について、疾病の表現型又
は薬物応答に影響を及ぼす可能性のある1組の遺伝子候補を同定する。これは、
利用可能な情報源（例えば公共データベース及び出版物）からの関連する医学的
、薬理学的及び生物学的データをまず集めることによって最も効果的に達成でき
る。当業者であれば、究極的に臨床試験で分析すべき遺伝子セットを初期の大き
なセットからまとめることを有利にも可能にすることから、特に特定の疾病を治
療する上でのその有用性に関して、特定の薬物又はその他の治療の作用に最も関
連性ある遺伝子を同定するために、文献（教本、単行書、新聞記事）及びオンラ
イン情報源（データベース）を再検討することができる。このような探究を行な
う特定的な戦略が、以下で記述される。一部のケースでは、文献が臨床試験にお
いて研究すべき遺伝子を選択するための適切な情報を提供することがあるが、そ
の他のケースでは臨床研究において際立った遺伝子及び分散に積極的に取り組む
可能性を最大限にするため、以下で記述される種類の付加的な実験的調査が好ま
れることになる。主要な神経学的又は精神医学的疾患のための治療に対する応答
における患者間の変動を理解することに関わる特定の遺伝子が、表1〜6に列挙さ
れている。表7〜11には、特定の疾病における可変的治療応答の分析のための好
ましい遺伝子セットが強調されている。これらの遺伝子は一例である。これらは
、臨床的応答の変動を説明し得る遺伝子の完全なセットを構成するものではない
。実験的データも同様に、以下で記述するように、遺伝子候補のリストを作成す
る上で有用である。 （2）遺伝子候補リストを集めた後、第2段階は、各々の遺伝子候補内の分散につ
いてスクリーニングすることである。分散検出のための実験的及び計算による方
法が本発明において記述されており、分散例の表が、薬物作用に影響を及ぼす可
能性のある遺伝子のcDNAにおける付加的な分散を同定するための方法及びこのよ
うな考えられる付加的分散の説明と共に提供されている。（表12-23）（その全
体が内含されている1999年4月26日付で提出され「疾病の治療を決定する上で有
用な遺伝子配列の分散」と題されたStantonらの出願第09/300747号を参照のこと
）。 （3）遺伝子候補における分散を同定した後、次の段階は、好ましくはDNA及びタ
ンパク質配列分析及びタンパク質モデリングといったような情報科学に基づくア
プローチを用いることによって、療法に対する患者の応答における臨床的変動に
対するそれらの考えられる寄与を査定することである。文献及び情報科学に基づ
くアプローチは、遺伝子候補の優先順位決定のための基礎を提供するが、一部の
ケースでは、遺伝子候補リストをさらに狭くするか又は特定の分散又は分散セッ
ト（例えばハプロタイプ）と結びつけられた表現型を実験的に測定することが望
ましいかもしれない。 （4）こうして、遺伝子候補分析における第3段階として、当業者は、生化学的又
は遺伝的試験のいずれかを用いて、遺伝子分散の機能的重要性を査定するべくin
vitro又はin vivo実験を実施することを選ぶことができる。（例えば遺伝子発
現プロフィール作成及びプロテオーム分析といったような或る種の実験は、遺伝
子候補リストの改善を可能にするばかりでなく、付加的な遺伝子候補の同定をも
導く可能性がある）。上述の3つの方法のうちの2つ又は全ての組合せは、適切な
統計的パワーをもつ臨床試験中で研究できる数まで遺伝子候補及び分散のセット
を狭め優先順決定するのに充分なだけの情報を提供することになる。 （5）第4段階は、同定された対立遺伝子分散、複数の分散又はハプロタイプ又は
それらの組合せが一定の与えられた薬物又はその他の治療的介入についての効力
又は毒性プロフィールに影響を及ぼすか否かをテストするため、遡及的又は予期
的な人間の臨床試験を設計することにある。この第4段階は、少なくとも1つの分
散についての診断試験を臨床的使用へと導入することを正当化することになるタ
イプのデータを生成する上できわめて重要な段階であるということを認識すべき
である。こうして、以上の4段階の各々は本発明の特定のケースにおいて有用で
あるが、この最後の段階は必要不可欠なものである。さらに、これら5つの段階
をいかに実施するかのさらなる指針及び例が、以下で提出されている。 （6）第5の（任意の）段階は、治療方法の販促及びマーケティングにおいて遺伝
子型別試験を使用するための方法をもたらす。製薬業界には、充分に立証された
治療標的のために数多くの化合物を開発する傾向があるということは広く認めら
れている。その例としては、βアドレナリン遮断物質、ヒドロキシメチルグルタ
リル（HMG）CoAレダクターゼ阻害物質（スタチン）、ドーパミンD2レセプタアン
タゴニスト及びセロトニン輸送物質阻害物質がある。往々にして、これらの化合
物の薬理学は、効力及び副作用に関してかなり類似している。従って1つの化合
物に対する同一クラスのその他の成員のマーケティングは、医薬品会社にとって
むずかしい問題であり、後発製品が第1及び第2の認可済み製品に比べて達成する
成功度が低いということに反映される。発明人は、遺伝的階層的分類が、1つの
薬物クラスの1成員に対しより優れた応答速度又は改善された安全性を示す患者
母集団を識別するためのベースを提供し得、この情報がその化合物の販売の基礎
となりうるということを思いついた。このような販売キャンペーンは、特に医師
といった介護者、又は患者とその家族又はその両方に向けることが可能である。
【０２５３】 1.1つの薬物の作用に関連する遺伝子候補の同定 本発明の実施は、往々にして改善した効力又は低減した毒性又はその両方の恩
恵を受けることになる特定の薬学的製品例えば薬物の識別、及び本書で記述した
ような薬理遺伝学調査がこのような改善された特徴を達成するためのベースを提
供するという認識から始まることになる。このとき、問題は、本出願において表
1〜6、12〜17及び18〜23で提供されているもののようなどの遺伝子及び分散が、
薬物に対する応答の患者間変動に最も関連性をもつものとなるかということにな
る。以上で論述した通り、関連する遺伝子のセットには、疾病のプロセスに関与
する遺伝子と患者及び治療の相互作用に関与する遺伝子例えば1つの薬物の薬物
動態学及び薬力学作用に関与する遺伝子の両方が内含されている。生物学的及び
生物医学的文献及びオンラインデータベースは、このような遺伝子を選択する上
での有用な指針を提供する。これらの資源の使用における特定の指針が以下に提
供されている。
【０２５４】 文献及びオンライン情報源の再検討 特定の疾病の状況下での薬物に対する応答に影響を及ぼす遺伝子を発見する1
つの方法は、疾病の病態生理学及び薬物の薬理学に関する公開された文献及び利
用可能なオンラインデータベースを再検討することにある。文献又はオンライン
情報源は、疾病プロセス又は薬物応答に関与する特定的遺伝子を提供するか又は
各々疾病プロセス又は薬物応答に影響を及ぼしうる多数の遺伝子が関与する生化
学的経路を記述することができる。 あるいはまた、疾病に特徴的な生化学的又は病理学的変化が記述されうる。こ
のような情報を、当業者は、生化学的又は病理学的変化を説明できる遺伝子セッ
トを推断するのに使用することができる。例えば、セロトニンの改変されたレベ
ルに結びつけられる中枢神経系（CNS）障害においてセロトニンレベルを変調さ
せる薬物に対する応答の変動を理解するためには、好ましくは、最小限、セロト
ニン生合成、細胞からの放出、レセプタ結合、シナプス前再摂取及び分解又は代
謝を担当する遺伝子内の分散が研究されることになる。これらの機能の各々を担
当する遺伝子は、薬物応答又は疾病の症状発現の患者間差異を説明できる変動に
ついて検査されるべきである。当業者によって認識されるように、このような遺
伝子の網羅的リストは、教本、単行書及び文献から得ることができる。 特定の疾病及び治療的介入に関して調査されるべき1組の遺伝子候補を同定す
るために貴重である、以下で幾分か詳しく記述されているいくつかのタイプの科
学的情報が存在する。まず第一に、疾病の病態生理学及び治療的介入についての
基本的情報を提供する医学的文献が存在する。この文献のサブセットが、病的条
件の特定的記述に当てられている。第2に、1つの薬物の作用メカニズム（薬力学
）ならびにその主たる代謝変換経路（薬物動態学）及び担当タンパク質について
の付加的な情報を提供することになる薬理学的文献が存在する。第3に、代謝経
路、タンパク質の構造及び機能及び遺伝子の構造についてのより詳しい情報を提
供する生物医学的文献（主として遺伝学、生理学、生化学及び分子生物学）が存
在する。第4に、代謝経路、遺伝子系統群、タンパク質機能及び1つの治療に対す
る応答に影響を及ぼす可能性の高い1組の遺伝子の選択に関わるその他の主題に
ついての付加的情報を提供するさまざまなオンラインデータベースが存在する。
【０２５５】 医学文献 特定の疾病の分子病態生理学についての情報のための良い出発地点は、A.S. F
auci, E.BraunWald, K.J, Isselbacher. ら（編）のハリソンの内科医学原理、
第14版（2巻セット）、McGrawHill 1997又はR.L.Cecil, F.Plum 及びJ.C.Bennet
t（編）による、セシルの医学教本（第20版）W B Saunders Co、1996といったよ
うな一般的な医学教本である。小児科疾患については、R.E.Behrman, R.M.Klieg
man. A.M.Arvin及びW.E.Nelson（編）によるネルソンの小児科学教本（第15版）
W B Saunders Co.、 1995又はJ.A.Mamillan & F.A. Oski Lippincott-Raven に
よるオスキの小児科学の原理と実践（第3版）、1999といった教本が、有用な手
引きである。産科学及び婦人科学障害については、F.G.Cunningham. N.F. Gant,
P.C. McDonaldら（編）によるウィリアムの産科学（第20版）、Appleton & Lan
ge、 1997といった教本が、疾病の病態生理学についての一般的な情報を提供し
ている。精神科障害については、H.I.Kaplan及びB.J. Sadock(編）による網羅的 精神科学教本 VI(2巻）Lippincott, Williams & Wilkins, 1995又はR.E. Hales,
S.C.Yudofsky及びJ.A.Talbott（編）によるAmerican Psychiatric Pressの精神
科学教本（第3版）、Amer Psychiatric Press、 1999といったような教本が、疾
病の分類学、病態生理学的メカニズム及び治療的養生法の概観を提供している。 これらの一般的な教本に加えて、1つの治療に対する応答における患者間変動
に関連する遺伝子候補及び分散のリストを開発する上で利用可能である特定の障
害についてのより詳しい記述を示すさらに専門化したさまざまな医学教本が存在
する。例えば、医学分野の範囲内では、各々の下位専門分野についての標準的教
本が存在する。一例としては以下のものがある：心臓疾患：心臓血管医学教本 （2巻セット）〔E.Braunwald(編）、W B Saunders
Co.、 1996〕； ハーストの心臓、動脈及び静脈（第9版）（2巻セット）〔R.W.
Alexander, R.C. Schlant, V.Fuster, W.Alexander 及び E.H.Sonnenblick（編
）McGraw Hill,1998〕；神経学原理（第6版）〔R.D. Adams, M.Victor（編），
及びA.H.Ropper（寄稿）、McGraw Hill,1996〕；Sleisenger & Fordtran の胃腸 肝臓疾患：その病態生理学、診断及び管理 （第6版）〔M.Feldman, B.F.Scharsch
midt 及び M.Sleisenger(編），W B Saunders Co., 1997〕；リウマチ病学教本
（第5版）〔W.N.Kellcy, S.Ruddy, E.D. Harris Jr.及びC.B. Sledge(編）（2巻
セット）W B Saunders Co.,1997〕；ウィリアムズの内分泌学教本（第9版）〔J.
D.Wilson, D.W.Foster, H.M. Kronenberg 及び Larsen(編), W B Saunders Co.,
1998〕；Wintobeの臨床血液病学（第10版）〔G.R.Leep J.Foerster(編）及びJ.L
ukens（編）（2巻）Lippincott, Williams & Wilkins. 1998〕；ガン：腫瘍学の
原理と実践（第5版）〔V.T.Devita, S.A.Rossenberg及びS.Hellman（編），Lipp
incott-Raven Publishers,1997〕；肺医学の原理（第3版）〔S.E. Weinberger &
J Fletcher（編）, W B Saunders Co., 1998〕；腎臓疾患及び高血圧の管理（
第2版）〔A.K. Mandal & J.C.Jennette（編），Carolina Academic Press,1994. Massry & Glassock' の腎臓病学教本 （第3版）〔S.G. Massry & R.J. Glassock(
編）Williams & Wilkins, 1995〕；痛みの管理〔J.J. Bonica, Lea及び Febiger
, 1992〕；眼科学〔M.Yanoff & J.S. Duker. Mosby Year Book, 1998〕；臨床眼 科学；体系的アプローチ 〔J.J. Kanski. Butterworth-Heineman,1994〕及び必須 耳鼻咽喉科学 〔J.K.Lee Appleton及びLange 1998〕。 これらの下位専門分野の教本に加えて、より限定された疾病分野又は特定の疾
病に関する数多くの教本及び単行書が存在する。このような書籍は、病態生理学
的メカニズム及び治療オプションのさらに広い網羅範囲を提供する。このような
書籍の数はあまりにも多すぎて数個の疾病以外全ての疾病について例を提供する
ことはできないが、当業者であれば、関連する教本を容易に識別することができ
ると考えられる。関連する題を検索するための1つの単純な方法は、検索用語と
して疾病又は薬物（又はそれが属する疾病又は薬物のグループ）を用いているht tp://www.amazon.com 又はhttp://www.barnesandnoble.com といったようなオン
ライン書店の検索エンジンを使用することである。例えば、ぜん息についての検
索は、ぜん息：その基本的メカニズムと臨床的管理（第3版）〔P.J.Barnes, I.W
.Rodger及びN.C.Thomson(編), Academic Press, 1998〕及びぜん息及び心臓血管 疾患における気道及び血管の再モデリング ：治療的介入とのその係わり合い、〔
C.Page & J. Black(編），Academic Press, 1994〕といった題名を見い出すこと
になる。
【０２５６】 病理学文献 医学教本に加えて、疾病の病因学及び疾病に付随する病的変化を特定的に扱う
教本も存在する。1つの優れた一般的病理学教本は、ロビンスの疾病の病理学的
根本原理（第6版）〔R.S.Cotran, V.Kumar, T.Collins and S.L.Robbins, W B S
aunders Co., 1998〕。専門化された病理学教本が、医学教本と同様に、各々の
器官系及び特定の疾病について存在する。これらの教本は、疾病組織内の既知の
病的変化の一部を説明しうる遺伝子リストを開発するための、当業者にとって有
用な情報源である。教本例は以下のとおりである：骨髄病理学 、第2版、〔B.J.Bain, I.Lampert. & D.Clark, Blackwell Science,1
996；腎臓病理学地図〔F.G.Silva, W.B.Saunders,1999〕；毒物病理学の基礎〔W
.M.Haschek 及びC.G. Rousseaux, Academic Press, 1997〕；胃腸病理学〔P.Cha
ndrasoma, Appleton 及び Lange. 1998〕；臨床的相関を用いた眼科病理学〔J.S
assani, Lippincott-Raven,1997〕；骨及び関節障害の病理学〔F. McCarthy, F.
J.Frassica 及びA.Ross, W.B.Saunders, 1998〕；肺の病理学〔M.A.Grippi. Lip
picott-Raven,1995〕；神経病理学〔D.Ellison, L. Chimelli, B.Harding, S.Lo
ve & J. Lowe, Mosby Year Book, 1997〕；Greenfieldの神経病理学、第6版〔J.
G.Greenfield, P.L.Lantos & D.I. Graham, Edward Arnold.1997。
【０２５７】 薬理学、薬理遺伝学及び薬学的文献 同様に、薬物の薬物動態学及び薬力学についてのデータを提供する薬理学につ
いての一般的及び専門的教本及び単行書の両方が存在する。このような教本内の
薬力学（薬物の作用メカニズム）の論述は、往々にして、その薬物による影響を
受ける単数又は複数の生化学経路の再検討によって裏づけられている。同様に、
標的タンパク質に関係づけされたタンパク質も往々にして列挙されている。 関
連するタンパク質が薬物薬理学に関与しうることから、このようなタンパク質の
変動を説明することが重要である。例えば、既知のセロトニンレセプタは14存在
する。さまざまな薬理学的セロトニンアゴニスト又はアンタゴニストはこれらの
異なるレセプタに対し異なる親和性をもつ。特定のレセプタにおける変動は、そ
のレセプタを標的とする薬物のみならず主として異なるレセプタのアゴニスト又
はアンタゴニストである薬物の薬理学にも影響を及ぼす可能性がある。このよう
な化合物は、標的にされていないレセプタの2つの対立遺伝子形態に対して異な
る効果を生み出す。例えば、変異体形態上では、他のものよりも高い親和性をも
つ化合物が結合でき、或いは又、主として1つの対立遺伝子に対するアンタゴニ
ストである化合物がもう1つの対立遺伝子にとっての部分的アゴニストである可
能性もある。こうして、標的タンパク質に構造的に関係するタンパク質をコード
する遺伝子は、本発明の方法を成功裡に実現させるために、分散についてスクリ
ーニングされなくてはならない。優れた一般的薬理学の教本は、Goodman & Gilm a の治療法の薬理学的根本原理 （第9版）〔J.G.Hardman, L.E.Limbird, P.B.Mol
inoff, R.W.Ruddon及びA.G.Gilman（編）McGraw Hill,1996〕である。同様に、
他の主題のなかでも、特定の疾病分野又は特定のクラスの薬物（例えば天然産物
）又は不利な薬物相互作用についての薬物薬理学に焦点を当てた教本も存在する
。特定的な例としては、以下のものが含まれる：American Psychiatric Pressの精神薬理学教本 （第2版）〔A.F.Schatzberg & C.
B.Nemeroff（編), American Psychiatric Press, 1998〕及び必須精神薬理学：
神経科学的根本原理と実践的応用〔N.Muntner 及びS.M.Stahl, Cambridge Univ
Press,1996〕。 可変的な薬物動態学的応答に寄与する可能性のある遺伝子を同定するのに特に
有用である薬理遺伝学についての教本も存在する。さらに、薬物代謝の薬物遺伝 学 （世界薬理学及び治療法百科辞典）〔Werner Kalow(編）Pergamon Press. 199
2；薬物療法における遺伝的因子；臨床及び分子薬理遺伝学〔D.A.Price Evans,
Cambridge Univ Press,1993〕；薬理遺伝学（医学的遺伝学に関するオックスフ
ォード単行書，32）〔W.W.Weber.Oxford Univ Press,1997〕；シトクロームP450 ；その構造、メカニズム及び生化学 〔P.R.Ortiz de Montellano(編），Plenum P
ublishing Corp, 1995〕及びAppleton & Langeの薬学的再考、第6版、（Appleto
n & Langeの再考シリーズ）〔G.D.Hall & B.S.Reiss, Appleton & Lange, 1997.
〕を含め、シトクロームP450遺伝子といったような主要生体異物代謝タンパク質
のいくつかについての教本も存在する。
【０２５８】 遺伝学、生化学及び分子生物学の文献 上記に列挙した医学、病理学及び薬理学テキストに加えて、当業者が疾患、障
害又は状態の遺伝的、生理的、生化学的及び分子生物学的態様、あるいは特定の
生理的プロセスへの治療処置の効果に関する情報を求めるためのいくつかの情報
ソースが存在する。生物医学的文献は、ヒトにおいて起こりうる疾患又は薬理学
的経路を理解することに関連した、ヒト以外の生物に関する情報を含みうる。 治療への応答の個体間変動に関連すると考えられる1つ又は複数の経路及び1つ
又は複数の遺伝子の同定を助ける例示的テキストも下記に提供される。生化学、
遺伝学及び生理学のテキストは、しばしばそのような経路の情報のための有用な
ソースである。インビトロでの対立遺伝子変異又はハプロタイプの影響を分析す
るための適切な方法を確認するために、当業者は分子生物学、細胞生物学、遺伝
学、生化学及び生理学に関する既存の情報を検討するであろう。そのようなテキ
ストは、疾患及び薬剤作用に関わる遺伝的及び生化学的プロセス、ならびに対立
遺伝子変異又はハプロタイプに関するインビトロでの研究を実施するのに有用と
考えられる実験手順に関する一般的及び特異的情報のための有用なソースである
。 遺伝子の構造と機能及びRNAの生化学に関するテキストは、コード配列を変化
させない変異（サイレント変異）の結果を評価する上で有用であろう。そのよう
な変異は、タンパク質又はRNAのプロセシング、ポリアデニル化又は輸送に影響
を及ぼす他の調節分子とRNAの相互作用を変化させうる。
【０２５９】 分子生物学及び細胞生物学 分子細胞生物学（Molecular Cell Biology），H.Lodish，D.Baltimore，A.B
erk，L.Zipurksy ＆ J.Darnell，W.H.Freedman ＆ Co.，1995；分子生物学
の本質（Essentials of Molecular Biology），D.FreifelderとMalacinski，
Jones and Bartlett，1993；遺伝子とゲノム：変化しつつある眺望（Genes a
nd Genomes；A Changing Perspective），M.SingerとP.Berg，University S
cience Books，1991；遺伝子の構造と発現（Gene Structure and Expressio
n），J.D.Hawkins，1996，Cambridge University Press；細胞の分子生物学（
Molecular Biology of the Cell），第2版、B.Albertsら、Garland Publis
hing，1994。
【０２６０】 分子遺伝学 遺伝病の代謝と分子の基礎（The Metabolic and Molecular Bases of I
nherited Disease），C.R.Scriver，A.L.Beaudet，W.S.Sly（編集）、第7版、M
cGraw Hill，1995；遺伝学と分子生物学（Genetics and Molecular Biology
），R.Schleif，1994，第2版、Johns Hopkins University Press；遺伝学（G
enetics），P.J.Russell，1996，第4版、Harper Collins；遺伝分析入門（An
Introduction to Genetic Analysis），Griffithsら、1993，第5版、W.H.Fre
eman and Company；遺伝学の理解：分子アプローチ（Understanding Genetic
s：A molecular approach），Rothwell，1993，Wiley-Liss。
【０２６１】 一般生化学 生化学（Biochemistry），L.Stryer，1995，W.H.Freeman and Company；生
化学（Biochemistry），D.VoetとJ.G.Voet，1995，John Wiley and Sons；生
化学の原理（Principles of Biochemistry），A.L.Lehninger，D.L.Nelson及
びM.M.Cox，1993，Worth Publishers；生化学（Biochemistry），G.Zubay，199
8，Wm.C.Brown Communications；生化学（Biochemistry），C.K.MathewsとK.E.
van Holde，1990，Benjamin/Cummings。
【０２６２】 転写 真核生物の転写因子（Eukaryotic Transcription Factors），D.S.Latchman
，1995，Academic Press；真核細胞遺伝子の転写（Eukaryotic Gene Transcr
iption），S.Goodbourn（編集）、1996、Oxford University Press；転写因子
とDNAの複製（Transcription Factors and DNA Replication），D.S.Peders
onとN.H.Heintz，1994，CRC Press/R.G.Landes Company；転写調節（Transcri
ptional Regulation），S.L.McKnightとK.Yamamoto（編集）、1992，2巻、Cold
Spring Harbor Laboratory Press。
【０２６３】 RNA メッセンジャーRNAの安定性の制御（Control of Messenger RNA Stabilit
y），J.BelascoとG.Brawerman（編集）、1993，Academic Press；RNA-タンパク
質相互作用（RNA-Protein Interactions），NagaiとMattaj（編集）、1994，Ox
ford University Press；mRNAの代謝と転写後の遺伝子調節（mRNA Metabolis
m and Post-transcriptional Gene Regulation），HarfordとMorris（編集
）、1997，Wiley-Liss。
【０２６４】 翻訳 翻訳の制御（Translational Control），J.W.B.Hershey，M.B.Mathews及びN.
Sonenberg（編集）、1995，Cold Spring Harbor Laboratory Press。
【０２６５】 一般生理学 医学生理学テキストブック（Textbook of Medical Physiology），第9版、
A.C.GuytonとJ.E.Hall，W.B.Saunders，1997；医学生理学総説（Review of Me
dical Physiology），第18版、W.F.Ganong，Appleton and Lange，1997。
【０２６６】 オンラインデータベース 当業者は、例えばライブラリー、オンラインPubMed、抄録リスト、及びオンラ
イン突然変異データベースのような生物医学文献を検索する方法に精通している
。特に有用な手段のひとつが、the National Center for Biotechnology I
nformation（ncbi）のウエブサイトに保持されている：http：//www.ncbi.nlm.n
ih.gov/。ncbiサイトから、Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM）
にアクセスできる。OMIMは下記のアドレスで検索できる； http：//www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html.OMIMは、数千の遺伝子
がエントリーされている、遺伝子情報の医学指向データベースである。表1-6及
び12-23（3の欄参照）中の遺伝子の多くについてOMIMレコード番号が付与されて
おり、より広汎な文献を示す参考文献同定のための優れたエントリーポイントを
構成している。NCBIのもうひとつの有用なサイトは、http：//www3/ncbi.nlm.ni
h.gov/Entrez/のEntrez browserである。Entrezサイトを通してゲノム、ポリヌ
クレオチド、タンパク質、3D構造、分類学又は生物医学文献（PubMed）を検索す
ることができる。より一般的には生物医学又は遺伝学データを有する数多くの有
用なサイトへのリンクが、Emory University Health Sciences Center Lib
raryのMed Web： http：//WWW.Med.Web.Emory.Edu/MedWeb/；DNA配列、構造、分子生物学、バイオ
インフォーマティクス、及びその他のデータベースにリンクする日本のウエブサ
イト、Riken： http：//www.rtc.rken.go.jp/othersite.html；Oak Ridge National Laborat
oryのウエブサイト： http：//www.ornl.gov/hgmis/links.html；あるいはYahooのDiseases and Con
ditionsのウエブサイト： http：//yahoo.com/health/diseases and conditions/index.htmlのようなサ
イトに保持されている。示されているウエブサイトの各々が他のサイトへのさら
なる有用なリンクを有している。 薬剤への応答に影響を及ぼしうる生化学的経路上の遺伝子を選択する上で有用
なもうひとつのタイプのデータベースは、生化学的経路に関する情報を提供する
データベースである。そのようなデータベースの例は、Kyoto Encyclopedia o
f Genes and Genomes（KEGG）： http：//www/genome.ad.jp./kegg/kegg.htmlを含む。このサイトは、多くの生化
学経路の画像、ならびに広く知られているBoehringer Mannheimの生化学的経路
チャート： http：//www/expasy.ch/cgi-bin/search-biochem-indexのような他の代謝データ
ベースへのリンクを有している。後者のサイトの代謝チャートは包括的であり、
所与の経路上の顕著な酵素を検索するための優れた開始点である。 上記に挙げたウエブサイトの各々が他の有用なウエブサイトにリンクしており
、今度はそれらが有用な情報を持つさらなるサイトへと導く。
【０２６７】 リサーチライブラリー 当業者はしばしば大きな図書館においてのみ発見される情報を必要とする。th
e National Library of Medicine（http：//www.nlm.nih.gov/）は世界最大の医
学図書館であり、そのカタログをオンラインで検索することができる。大学又は
医学部の図書館のような他のライブラリーも検索を行うために有用である。上記
で引用したような生物医学関係の書物は、しばしば上述したようなオンライン書
店から入手することができる。
【０２６８】 生物医学文献 薬剤とその作用機序及び生体内変化；疾患の病態生理学；薬剤採用に関連する
生化学的経路と疾患の病態生理学；及び薬剤作用と疾患に関連するタンパク質を
コードする遺伝子に関する最新情報を入手するために、当業者は生物医学文献を
調べるであろう。公表されている雑誌の論文を検索するための広く使用されてい
る公にアクセスできるウエブサイトはPubMed（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/P
ubMed/）である。このサイトでは、最も新しい論文（最近1-2ヵ月以内）又は古
い論文（1966年まで）を検索することができる。例えばIDEALウエブサイト： http：//www/apnet.com/www/ap/aboutid.html参照。このサイトは、Academic P
ressからの雑誌の全文とW.B.Saunders及びChurchill Livingstoneからの選択し
た雑誌を特徴とするオンラインライブラリーである。このサイトは2000近くの学
術、技術及び医学雑誌へのアクセスを提供している（有料）。
【０２６９】 薬剤作用に関わる遺伝子の同定のための実験的方法 薬剤又は他の治療の効果を仲介する又は変調する遺伝子及び遺伝子産物を同定
するためのいくつかの実験的方法がある。それらは、RNA及びタンパク質発現の
分析ならびにタンパク質-タンパク質相互作用及びタンパク質-リガンド相互作用
を検出するための方法を含む。薬剤の作用に関与すると考えられる遺伝子の同定
のための2つの好ましい実験的方法は、（1）薬剤で処置した細胞又は生物におい
て多くのmRNA転写産物の発現レベルを測定するための方法、及び（2）薬剤で処
置した細胞又は生物において多くのタンパク質の発現レベルを測定するための方
法である。 対照細胞又は組織に比べて、薬剤で処置した細胞又は組織において実質的に増
加する又は減少するRNA転写産物又はタンパク質は、薬剤作用を仲介するための
候補物質である。好ましくはmRNAのレベルは、薬剤処置した細胞では薬剤処置し
ていない対照細胞におけるレベルよりも少なくとも30％高いか又は低い、より好
ましくは少なくとも50％高いか又は低い、最も好ましくは2倍高いか又は低い。R
NAレベルの分析は総RNA又はオリゴdT親和性によって選択されるポリアデニル化R
NAに関して実施できる。さらに、異なる細胞コンパートメントからのRNAを独立
して分析する、例えば核RNA対細胞質RNAを個々に分析することができる。RNAの
レベルに加えて、RNAの動態を検討することができ、あるいは現在翻訳されてい
るRNAのプールを、ポリソームからRNAを分離することによって分析できる。他の
有用な実験方法は、タンパク質-タンパク質相互作用の検出を容易にする酵母ツ
ーハイブリッド系及びその変異体のようなタンパク質相互作用法を含む。好まし
くは相互作用するタンパク質の1つが薬剤の標的であるか、若しくはもう1つのタ
ンパク質が評価する化合物の作用に強く関与する。 細胞において発現されるRNAのプールは、時としてトランスクリプトーム（tra
nscriptome）と称される。トランスクリプトーム又はその一部を測定するための
方法は当分野において既知である。現在使用されている方法の一部を要約した最
新の論文集がNature Genetics誌の補遺として発行された（The Chipping For
ecast Nature Genetics補遺、21巻、1999年1月）。mRNAの発現レベルを測定す
るための好ましい方法は、Hybond N Plus（Amersham-Pharmacia）のようなナ
イロン膜上の多数の特異的遺伝子に対応するPCR産物を検出することである。次
に総細胞mRNAを単離し、検出可能標識（例えばα33P標識放射性ヌクレオチド又
は色素標識ヌクレオチド）の存在下でランダムオリゴヌクレオチドプライミング
によって標識して、PCR産物を含むフィルターとハイブリダイズする。生じたシ
グナルを、Clontech/Molecular Dynamics又はResearch Genetics，Inc.から入
手できるような市販のソフトウエアによって分析することができる。 実験は、例えば栄養環境を変えることによる細胞の増殖条件の変化の前とあと
でのトランスクリプトームの変化を測定することの有用性を示すモデル系におい
て記述されてきた。遺伝子発現の変化は、増殖条件の変化に対する生理的応答を
仲介する遺伝子のネットワークを明らかにするのを助ける。同様に、細胞又はイ
ンビボ環境に薬剤を加えて、その後の遺伝子発現の変化をモニターすることは、
薬理学的応答を仲介する遺伝子ネットワークの同定を補助することができる。 細胞において発現されるタンパク質のプールは、時としてプロテオーム（prot
eome）と称される。プロテオームの試験は、タンパク質の豊富さだけでなく、タ
ンパク質の細胞下局在及びタンパク質-タンパク質相互作用も含みうる。プロテ
オーム又はその一部を測定するための方法は当分野において既知である。広く使
用されている方法の1つは、総細胞タンパク質を抽出し、それを二次元に分離す
る、例えば最初は大きさで、次に等電点によって分離することである。その結果
を、少なくとも1つが薬剤で処理された2つ又はそれ以上の細胞系統又は組織と比
較することができる。薬剤処置に応答した特異的タンパク質の弁別的上方又は下
方調節は、薬剤の薬理学的作用を仲介する際のそれらの役割を示唆すると考えら
れる。薬剤作用を仲介するタンパク質のネットワークを同定するためのもう1つ
の方法は、相互作用するタンパク質を同定するための方法を利用することである
。薬剤作用、例えば薬剤標的に関与することが知られているタンパク質から出発
することにより、薬剤作用を仲介するタンパク質のネットワークにおける付加的
なタンパク質を同定するための酵母ツーハイブリッド系及びその変異体のような
系が使用できる。そのようなタンパク質をコードする遺伝子は、DNA配列の変異
をスクリーニングするために有用であり、それは次に治療への応答における患者
間変動の分析にとって有用であると考えられる。例えば、タンパク質、5-リポキ
シゲナーゼ（5LO）はロイコトリエン生合成経路の冒頭にあって、喘息及び他の
疾患を治療するために使用される抗炎症薬の標的となる酵素である。5-リポキシ
ゲナーゼと相互作用するタンパク質を検出するために、最近ツーハイブリッド系
を使用して、5LOと相互作用することがこれまで知られていなかった3つの異なる
タンパク質が分離された（Provostら、5-リポキシゲナーゼと細胞タンパク質の
相互作用（Interaction of 5-lipoxygenase with cellular proteins）、N
atl.Acad.Sci.U.S.A.96：1881-1885，1999）。プロテオミクスにおける現在の方
法の一部を要約した最新の論文集がElectrophoresis誌（19巻、No.11）の1998年
8月号に掲載された。他の有用な論文は次のものを含む：Blackstock WPら、プ
ロテオミクス：細胞タンパク質の定量的及び物理的マッピング（Proteomics：qu
antitative and physical mapping of cellular proteins），Trends Bi
otechnol.17（3）：p.121-7，1999及びPatton W.P.，プロテオーム分析II：タ
ンパク質の非細胞再分布：プロテオームを通してゲノミクスにリンクする物理学
と関与する分離テクノロジー（Protein subcellular redistribution：linkin
g physiology to genomics via the proteome and separation techno
logies involved），J.Chromatogr.B.Biomed.Sci.App.722（1-2）：203-23，19
99。 これらの方法の多くは、特定の多形現象が生物学的作用を持つかどうかを評価
するためにも使用できるので、それらは、候補遺伝子の変異が治療への患者の応
答の臨床的変動に寄与する可能性を評価するための方法に関する下記の第3章に
も該当する。
【０２７０】 2.治療応答に関連すると考えられる遺伝子の変異に関するスクリーニング 薬剤への応答に影響を及ぼしうる1組の遺伝子が同定されれば、次の段階は、
薬剤応答における個体間変動を説明しうる変異に関して遺伝子をスクリーニング
することである。遺伝子を変異に関してスクリーニングすることができる様々な
レベルと変異スクリーニングのための様々な方法が存在する。変異スクリーニン
グの2つの主要なレベルは、ゲノムDNAスクリーニングとcDNAスクリーニングであ
る。ゲノム変異の検出は、転写開始部位の2kbから10kb上流からポリアデニル化
部位まで又はポリアデニル下部位を越えて2から10kbまでの遺伝子にわたるゲノ
ムセグメント全体をスクリーニングすることを含む。その代わりに、ゲノム変異
の検出は（イントロンを含む遺伝子に関して）、例えばエクソンとスプライシン
グシグナルを含むその周囲の一部の領域を含みうるが、必ずしもすべてのイント
ロン配列を含むわけではない。イントロンとエクソンを変異に関してスクリーニ
ングすることに加えて、調節DNA配列を変異に関してスクリーニングすることが
一般に望ましい。プロモーター、エンハンサー、サイレンサー及び他の調節要素
がヒト遺伝子において記述されている。プロモーターは一般に転写開始部位の近
くに位置するが、いくつかのプロモーターといくつかの転写開始部位が存在しう
る。エンハンサー、サイレンサー及び他の調節要素は遺伝子内にあるか又はイン
トロンとエクソンの外側、例えば100kb離れたような、かなり遠くに位置すると
考えられる。そのような配列の変異は、基本的な遺伝子発現又は遺伝子発現の調
節に影響を及ぼしうる。いずれの場合もそのような変動は、実施例に述べられて
いるような治療措置、例えば薬剤への個々の患者の応答に影響を及ぼすと考えら
れる。それ故、本発明を実施する際には、遺伝子の転写に影響しうる変異を同定
するために、調節配列ならびに転写配列をスクリーニングすることが有用である
。しばしば遺伝子のゲノム配列が上記のソースにおいて、特にGenBank又はMedli
ne（PubMed）を検索することによって検出できる。遺伝子の名称はEntrez： http：//www/ncbi.nlm.nih.gov/Entrez/nucleotide.html のようなサイトに登録することができる。ゲノム配列と生物医学文献からの情報
を使用して、当業者は実施例2、3、4に述べられているように変異検出手順を実
施することができる。 変異検出は、いくつかの理由からしばしば遺伝子のcDNAに関して最初に実施さ
れる。まず第一に、機能的配列変異に関する入手可能なデータは、遺伝子の転写
された部分における変異は、それらがRNAの転写、プロセシング及び翻訳の複雑
な段階の間に多様な細胞因子と転写産物との相互作用に影響を及ぼし、結果的に
RNAのスプライシング、安定性、翻訳効率又は他の段階に影響しうることから、
おそらく機能的影響を持つであろうことを示唆する。第二に、実際的な問題とし
て遺伝子のcDNA配列はしばしばゲノム構造が明らかになる前に入手される。但し
、将来ヒトゲノムの配列が決定されたときには逆もまた真実となると考えられる
。第三に、cDNAはしばしばゲノムの座に比べてコンパクトであり、はるかに少な
い労力で変異をスクリーニングすることができる。ゲノム構造が不明であっても
、cDNA配列だけを変異に関してスキャンすることができる。cDNAを調製するため
の方法は実施例1に述べられている。cDNA上の変異検出のための方法は下記及び
実施例の中で述べられている。 一般に、転写配列の外側にある機能的に重要な変異の広く証明された例がます
ます増えつつあるので、ゲノムDNAレベルでの遺伝子変異を目録にすることが好
ましい。また対象とする表現型の変動への候補遺伝子の関与を評価するために最
適の遺伝学的方法を適切に使用するには、候補遺伝子の配列変動の特性を理解す
ることが望ましい：遺伝子の異なる変異間の結合不均衡の性質はどのようなもの
であるか；遺伝子内に組換え部位が存在するか；遺伝子の成因的相同の度合（す
なわち、ヒトの進化歴において2つの異なるハロタイプ上に少なくとも2回同じ変
異が起こったため、現状では同一であるが後代では同一でない2つの変異体部位
の発生）はどうか；異なるハロタイプは何か、そして遺伝分析の力を高めるため
にはそれらをどのように分類することができるか。 変異スクリーニングのための方法は、DNA塩基配列決定を含めて記述されてい
る。例えば、US5698400：レソルバーゼに開裂による突然変異の検出；US5217863
：核酸における突然変異の検出；及びUS5750335：遺伝子変異に関するスクリー
ニング、ならびに有用な変異検出手順の例としてここで引用した実施例と参考文
献参照。詳細な変異検出手順は実施例2、3、4においても述べられている。当業
者は、変異検出プロジェクトの特定の目的（スクリーニングする遺伝子の数、ス
クリーニングする個体の数、スクリーニングするDNAの全長）に依存して、上記
に引用した方法のいずれかが他のものよりも好ましい場合がある、さらにはもう
ひとつの手順が至適である場合があることを認識するであろう。変異検出の好ま
しい方法は、色素標識プライマーを用いたチェーンターミネーターDNA配列決定
法、DNA配列の質を評価するためのサイクルシークエンス法とソフトウエア、な
らびに異型接合体を惹起するための特殊ソフトウエアである。そのような手順の
使用はNickersonとその同僚によって記述されている。例えば、Rieder M.J.ら
、クオリティベースの蛍光再配列決定を用いてDNA変動の同定を自動化する：ヒ
トミトコンドリアゲノムの分析（Automating the identification of DNA
variations using quality-based fluorescence re-sequencing：analysis
of the human mitochondrial genom），Nucleic Acids Res.26（4）：9
67-73，1998、及びNickerson D.A.ら、ポリフレッド：蛍光ベースの再配列決定
を使用して1個のヌクレオチド置換の検出と遺伝子型分類を自動化する（PolyPhr
ed：automaing the detection and genotyping of single nucleotide
substitutions using fluorescence-based resequencing），Nucleic Acids
Res.25（14）：2745-51，1997参照。表12-17及び18-23に示す変異は主としてc
DNAの変異から成るが、ゲノム変異の検出が同時に治療への応答の患者間変動を
説明しうる変異の同定のための有用な方法であることは、本発明の1つの態様で
ある。 変異検出のもう1つの重要な態様は、既知の母集団であるヒト被験者のパネル
からのDNAの使用である。例えば、被験者が特定の薬剤開発プログラムに関連す
る変異に関してスクリーニングされる場合、一部の変異は健常母集団と疾患母集
団において異なる頻度で発生することがあり、両方の母集団をスクリーニングす
ることによってのみ信頼しうる検出が可能となるので、標的疾患を有する被験者
と健常被験者の両方がパネルに含まれていることが望ましい。また、例えば薬剤
開発プログラムが日本で実施される場合、スクリーニング母集団に日本人を含め
ることが重要である。一般に、必要に応じて結果を異なる患者母集団に関して適
切に解釈できるように、既知の地理的、人種的又は民族的同一性を持つ被験者を
変異スクリーニング実験に包含することが常に望ましい。同時に、遺伝子座の遺
伝学的分析のために至適セットの変異を選択するために、いずれの変異が最近起
こったか-おそらく多数の異なる染色体上に-そしていずれが古い変異であるかを
知ることが望ましい。変異スクリーニングパネルに1匹又はそれ以上の類人猿又
はサルを含めることは、変異の進化歴を洞察する1つの方法である。チンパンジ
ーが変異スクリーニングに包含するための好ましい被験者である。
【０２７１】 3.治療に対する患者応答の臨床的変動への、候補遺伝子における変異の寄与の可
能性の評価 疾患の病態生理又は薬剤作用に影響を及ぼす可能性のある1組の遺伝子が同定
され、それらの遺伝子が変異に関してスクリーニングされれば、かかる変異（例
えば表12-17及び18-23に示される）を、対象とする薬理学的又は毒物学的表現型
の変動へのそれらの寄与に関して評価することができる。そのような試験は、多
大の数の候補変異を臨床試験において検討すべき少数の変異に絞るのに有用であ
る。DNA配列変異の医学的及び薬学的意味を評価するために、本発明において使
用できるいくつかの方法がある。それらは、コンピュータを用いる方法からイン
ビトロ及び/又はインビボでの実験法、前向きヒト臨床試験までにわたり、変異
の医学的影響の証拠を提供することができる様々な他の研究室及び臨床での手段
も包含する。一般に、ヒト臨床試験は1つの変異又は変異のセットが治療法を選
択するために有用であることの最も高い基準の証明となるが、コンピュータ及び
インビトロでのデータ、あるいはヒト臨床データの回顧的分析は、しばしば前向
き臨床試験よりも低いコストと少ない時間で、特定の変異が所与の治療への応答
に影響するであろうことの強力の証拠を提供しうる。さらに、治療応答における
患者間変動を説明するための可能性のある多くの仮説が存在する、分析の初期段
階で、特定変異の機能的影響を評価するためにインフォーマティクスに基づくア
プローチを使用することは、採用するべき効率的な方法である。 可能性のある変異の機能的影響を予測するためのインフォーマティクスに基づ
くアプローチは、DNA及びタンパク質の配列分析（系統発生的アプローチ及びモ
チーフ検索）及びタンパク質モデリング（タンパク質データベース又はpdbにお
ける配位に基づく；http：//www.resb.org/pdb/参照）を含む。例えば、Kawabat
aら、タンパク質突然変異体データベース（The Protein Muntant Database）
，Nucleic Acids Research 27：355-357，1999参照；http：//pmd.ddbj.nig.
ac.jp.でも入手可能。そのような分析は迅速且つ安価に実施でき、その結果は、
より広汎なインビトロ又はインビボ試験のため、又はより多くの変異検出のため
、又はその両方のためにいくつかの遺伝子を選択することを可能にすると考えら
れる。 X線結晶構造解析試験、そしてますます増えつつある核磁気共鳴試験の結果と
して、多くの医学的及び薬学的に重要なタンパク質、又は他の種におけるそのよ
うなタンパク質の同族体、又はそのようなタンパク質に存在するドメインの例の
三次元構造が知られている。さらに、解明されていない構造を持つタンパク質の
構造をモデリングするために、特に既知の構造を持つ関連（相同）タンパク質が
存在する場合には、いっそう強力なツールが存在する。（検討にあたっては、Ro
stら、予測に基づいて道筋を付けることによるタンパク質折りたたみの認識（Pr
otein fold recognition by prediction-based threading），J.Mol.Biol.
270：471-480，1997；Firestineら、タンパク質機能への道付け（Threading yo
ur way to protein function），Chem.Biol.3：779-783，1996参照）。系統
発生的関係の分析によって未知の構造のタンパク質の保存されたドメイン及び生
体アミノ酸残基を同定するための強力な方法も存在する。（Deleageら、タンパ
ク質構造の予測：生物学者にとっての意味（Protein structure predicition
：Implications for the biologist），Biochimie 79：681-686，1997；Tay
lorら、多数のタンパク質構造の整列（Multiple protein structure alignme
nt），Protein Sci.3：1858-1870，1994）。これらの方法は、構造又は進化的
保存のいずれかに基づいて、機能的に重要な変異の予測を可能にしうる。例えば
結晶構造は、どのアミノ酸が小分子結合部位を含むかを明らかにすることができ
る。そのような部位の局所近隣における多形アミノ酸変異を同定すること、特に
タンパク質の少なくとも1つの変異形態が、もう1つの変異形態とは異なる小分子
結合ポケットに位置する（impinge）（又は周囲の化学的環境に影響を及ぼす）
変異体アミノ酸を持つことを明らかにすることは、変異がタンパク質の機能に影
響しうることの強力な証拠を提供する。このことから、化合物の投与のような治
療法とタンパク質の相互作用が、異なるタンパク質間で変化しうる可能性がある
ことがわかる。当業者は、機能的影響を及ぼす変異の同定にコンピュータツール
を適用することは、医薬化学と生理学の知識とツールを分析に適用することを含
むことを認識するであろう。 配列変異を理解するための系統発生的アプローチも有用である。すなわち、通
常ヒト以外の種、特に進化的に離れた種からの対象タンパク質の同族体ではほと
んどあるいは全く変動がないヌクレオチド又はコードアミノ酸残基において配列
変異が発生する場合、その変異はRNA又はタンパク質の機能に影響を及ぼす可能
性が高い。系統発生的分析のためのコンピュータ援用法は当分野において既知で
ある（いくつかの方法の引用については下記参照）。 コンピュータ援用法はまた、プロモーター及びエンハンサーを含めた転写調節
配列におけるDNAの多形性を分析するためにも有用である。有用なアプローチの1
つは、潜在的又は証明された転写調節配列における変異を、すべての転写因子結
合ドメインについてのコンセンサス結合ドメインを含めた、既知のすべての転写
調節配列のカタログと比較することである。例えば、Burks，C.，分子生物学デ
ータベースリスト（Molecular Biology Database List），Nucleic Acids
Research 27：1-9，1999の中で引用されているデータベース及びインターネッ
ト： http：//www.oup.co.uk/nar/Volume 27/issue 01/summary/gkc105 gml.html
の有用なデータベースへのリンク参照。特に、転写因子データベース（the Tra
nscription Factor Database）（Heinemeyer，T.ら、（1999）、TRANSFACデー
タベースの調節分子機序のエキスパートシステムへの拡大（Expanding the TR
ANSFAC database towards an expert system of regulatory molecular
mechanisms），Nucleic Acids Res.27：318-322、又はインターネット： http：//193.175.244.40/TRANSFAC/index.html参照。転写調節配列におけるいか
なる配列変異も、異なる対立遺伝子形態の配列を含むプラスミド構築物を作製し
、それらを細胞にトランスフェクションして、レポーター転写産物の産生量を測
定することにより、あるいは異なる内因性対立遺伝子の変異を含む細胞のアッセ
イにより、標準的な方法を用いてmRNAレベルへのそれらの作用を評価することが
できる。薬理遺伝学的作用を持つ転写調節要素の多形現象の1つの例がDrazenら
（1999）によって記述されている。ALOX5プロモーター遺伝子型と抗喘息治療へ
の応答との間の薬理遺伝学的関係（Pharmacogenetic assication between AL
OX5 promoter genotype and the response to anti-asthma treatment
），Nature Genetics 22：168-170。Drazenとその協力者達は、Sp1転写因子結
合ドメインにおける多形現象を認めた。このドメインは被験者間で3-6個のタン
デムコピー異なっており、インビトロでのレポーター構築物アッセイで検定した
ときの5-リポキシゲナーゼ遺伝子の発現レベルの変動を説明した。この作用は、
5-リポキシゲナーゼ候補プロモーター領域を転写調節配列について調査するイン
フォーマティクス分析によって示されたはずである（Sp1モチーフの多形性の発
見をもたらした）。
【０２７２】 4.遺伝子変異の機能的重要性を評価するためのインビトロ及びインビボ実験の実
施 変異の重要性を評価するために有用な2つの広域型の試験がある：RNA又はタン
パク質の豊富さの分析（処置応答における患者間変動を説明するための候補遺伝
子を同定する方法の文脈において上述したように）あるいは異なる変異体形態の
遺伝子、mRNA又はタンパク質における機能的な差異の分析。機能的差異の試験は
、異なる変異体形態のmRNA又はタンパク質の生化学的活性の直接測定、あるいは
組織培養及びインビボ試験の両方を含めた、様々な細胞特性への変異の影響を検
定することを含みうる。 変異の医学的影響を試験するための適切な実験プログラムの選択は、変異の性
質、遺伝子及び疾患に依存して異なると考えられる。例えば、タンパク質が薬剤
の薬理作用に関与する証拠が既に存在する場合、タンパク質におけるアミノ酸変
異がその生化学的活性に影響することのインビトロ又はインビボでの証明は、そ
の変異が患者における薬剤の薬理に影響を及ぼすこと、それ故、異なる変異体形
態の遺伝子を持つ患者は同じ用量の薬剤に対して異なる応答を示す可能性がある
ことの強力な証拠である。変異がタンパク質のコード情報に関してサイレントで
ある場合、又は変異が遺伝子の非コード部分（例えばプロモーター、イントロン
、あるいは5'又は3'非翻訳領域）にある場合には、適切な生化学的アッセイは、
mRNAの豊富さ、半減期、又は翻訳効率を評価することであろう。他方で、特定の
遺伝子によってコードされるタンパク質が薬剤の薬理に関連するという実質的な
証拠は存在しないが、その代わりに疾患の病態生理への関与という点で候補遺伝
子である場合、至適試験は、変異に基づいて分類した2つの患者群が治療処置に
対して異なる応答を示すかどうかを調べる臨床試験であろう。このアプローチは
、生物学者が、薬理学的応答に関するDNA配列変異の影響について一貫して正確
に推論できるほどには、遺伝子調節、遺伝子発現及び遺伝子機能を十分に理解し
ていないという現実を反映するものである。 概略すると、薬剤の作用へのタンパク質の影響に関して可能性の高い仮説が存
在する場合、下記に述べるものを含めてインビトロ及びインビボでのアプローチ
は、所与の変異が治療上重要であるかどうかを予測するために有用である。他方
で、そのような影響についての証拠が存在しない場合、好ましい試験は、インビ
ボでの効果又は毒性への変異の影響の経験的臨床測定である（変異が治療応答に
作用を及ぼす機序に関しての証拠又は仮説は必要ない）。しかし、臨床試験の費
用と統計上の制約を考慮すると、臨床試験は、少なくともいくつかの、機能的影
響の実験又はコンピュータでの証拠が存在する変異に限定することが好ましい。
【０２７３】 実験方法：ゲノムDNA分析 DNAの変異は遺伝子座の基礎転写又は調節転写に影響を及ぼしうる。そのよう
な変異は遺伝子のいずれの部分にも位置しうるが、プロモーター領域、最初のイ
ントロン、あるいはエンハンサー又はサイレンサー要素が存在することがある5'
又は3'隣接DNAに位置する可能性が最も高い。転写を分析するための方法は当業
者に周知であり、例示的な方法が上記及び本出願の中で引用されているテキスト
のいくつかにおいて簡単に述べられている。転写ランオフアッセイは有用な方法
の1つである。詳細なプロトコールは：分子生物学における現在のプロトコール
（Current Protocols in Molecular Biology），F.M.Ausubelら編集、John
Wiley ＆ Sons，Inc.，1999又は：分子クローニング：実験室マニュアル（M
olecular Cloning：A Laboratory Manual），J.Sambrook，E.F.Fritsch及びT
.Maniatis，1989，3巻、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Pressのよ
うなテキストに認められる。
【０２７４】 実験方法：RNA分析 RNA変異は、RNAスプライシング、ポリアデニル化、キャップ形成、核からの運
び出し、翻訳開始、伸長又は終了因子又はリボソームとの相互作用、あるいは調
節タンパク質を含めた細胞因子又はmRNAの半減期に影響を及ぼしうる因子との相
互作用を含めて、広範囲のプロセスに影響しうる。しかし、大部分のRNA配列変
異のRNA機能への作用は、もし存在すれば、最終的にはRNA又はタンパク質レベル
-基礎レベル又は調節レベル又は疾患を有する患者からの細胞のような何らかの
異常細胞状態におけるレベル-への作用として測定可能なはずである。それ故、R
NA機能へのRNA変異の影響を評価するための好ましい方法の1つは、1つ又はそれ
以上の細胞又は組織成長の状態において異なる対立遺伝子によって産生されるRN
Aのレベルを測定することである。かかる測定は、ノーザンブロット又はRNAアー
ゼ保護アッセイ（キットはAmbion，Inc.から入手可能）のような従来の方法によ
って、あるいはTaqmanアッセイ（the Applied Biosystems Division of th
e Perkin Elmer Corporationによって開発された）のような方法によって、
あるいは固相表面に付着したオリゴヌクレオチドのアレー又はcDNAのアレーを使
用することによって実施できる。cDNAを整列するためのシステムは、Nanogen及
びGeneral Scanningなどの会社から市販されている。遺伝子発現分析のための
完全なシステムはMolecular Dynamicsのような会社から市販されている。高流
量RNA発現分析のためのシステムの最近の総説については、「The Chipping Fo
recast」と題されたNature Geneticsの第21巻の補遺、特にp.9、15、20及び25
から始まる論文参照。 RNAへの変異の影響を分析するための追加的な方法は、二次構造プロービング
、及び半減期又は代謝回転の直接測定を含む。二次構造は、酵素プロービング（
T1、T2及びS1ヌクレアーゼのような酵素を用いる）、化学的プロービング、ある
いはオリゴヌクレオチドを用いるRNAアーゼHプロービングのような手法によって
決定できる。ほとんどのRNA構造アッセイはインビトロで実施されるが、一部の
手法は、RNAプローブ分子の状態をモニターするために蛍光共鳴エネルギー転移
を用いて、細胞抽出物に関して、さらには生存細胞において実施することができ
る。
【０２７５】 実験方法：タンパク質分析 治療に対する患者の応答へのアミノ酸変異の影響を検討するには様々な実験方
法がある。好ましい方法は、特定のタンパク質を発現する細胞のアベイラビリテ
ィー、及び細胞ベースのアッセイ対細胞抽出物、異種宿主において産生されるタ
ンパク質、又はインビトロ翻訳によって調製されるタンパク質に関するアッセイ
の実施可能性に依存する。 例えば、下記に列挙する方法とシステムは、異なる変異体形態のタンパク質の
識別発現、安定性及び/又は活性を明らかにするために、あるいはモデル系にお
ける表現型/遺伝子型の相関において使用できる。 タンパク質レベル又はタンパク質活性の測定のためには、様々な手法が使用可
能である。インビトロでのタンパク質活性は、細菌、酵母、バキュロウイルス、
COS細胞（一過性）、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞における転写又は
翻訳によって測定するか、あるいはヒト細胞において直接検討でき、あるいは他
の細胞系も使用できる。さらに、タンパク質の安定性（半減期）に変化があるか
どうかを調べるためにパルスチェイス実験が実施できる。 当業者は、タンパク質機能の細胞ベースのアッセイを構築し、異なる遺伝子型
又はハプロタイプを持つ細胞においてアッセイを行うことができる。例えば、異
なる遺伝子型を持つ細胞、例えば家族から確立された細胞系統の同定及びその後
の関連するタンパク質表現型の決定（例えば発現レベル、翻訳後修飾、活性アッ
セイ）は標準的な方法を用いて実施しうる。 タンパク質レベル又は機能のアッセイはまた、タンパク質レベル又は機能の変
動に遺伝的成分が存在するかどうかを調べるために、家系図から誘導した細胞系
統（又は細胞系統からの抽出物）に関しても実施できる。実験は、天然細胞、あ
るいは薬理学的処置を含めた様々な処置に供した細胞に関して実施できる。 アミノ酸変異の試験へのもう1つのアプローチでは、実験生物において異なる
対立遺伝子に対応する遺伝子を発現し、疾患表現型への作用を検討する（動物モ
デルにおいて該当する場合）、あるいは化合物の存在への応答に関して検討する
ことができる。そのような実験は、相同遺伝子の破壊されたコピーを持つ動物（
例えば標的遺伝子に欠損があるように構築された遺伝子ノックアウト動物）にお
いて実施する、あるいはヒト遺伝子の変異体形態をトランスジェニック法によっ
て胚細胞に導入する、あるいはアプローチの組合せを使用することができる。標
的遺伝子破壊を持つ動物株を創造するために、胚幹細胞の核に挿入されたとき相
同組換えを受けるDNA構築物を作製する（宿主動物からのDNA配列情報を使用する
）。標的遺伝子は、非天然配列-例えば翻訳終止コドン又は読み枠を中断するマ
ーカー遺伝子配列-の挿入により効率的に不活化される。その後周知のPCR法を用
いて、所望する相同組換え事象が起きた細胞をスクリーニングする。遺伝子ノッ
クアウトは蠕虫、ショウジョウバエ、マウス又は他の生物において実現できる。
ひとたびノックアウト細胞が作製されれば（どのような種であっても）、候補治
療処置を動物に投与して、遺伝子発現レベルを含めた薬理的又は生物学的応答を
測定することができる。変異体形態の遺伝子がヒトにおける化合物への応答の患
者間変動を説明する上で有用であれば、実験生物での遺伝子の完全な欠失は薬剤
応答に重要な影響を及ぼすはずである。次の段階として、様々なヒト形態の遺伝
子をノックアウト生物に導入することができる（時にノックインと称される手法
）。再び薬理学的試験を実施して、異なるヒト変異の薬剤応答への影響を評価す
ることができる。上述した実験アプローチに関連する方法は、下記の例示テキス
ト中に認められる。
【０２７６】 一般分子生物学法 分子生物学：プロジェクトアプローチ（Molecular Biology：A project ap
proach），S.J.Karcher，1995年秋，Academic Press；DNAクローニング：実践
的アプローチ（DNA Cloning：A Practical Approach），D.M.GloverとB.D.Ha
yes（編集）、1995、IRL/Oxford University Press，1巻-Core Techniques；
2巻-Expression Systems；3巻-Complex Genomes；4巻-Mammalian Systems；
分子生物学の短いプロトコール（Short Protocols in Molecular Biology）
，Ausubelら、1995年10月、第3版、John Wiley and Sons；分子生物学におけ
る現在のプロトコール（Current Protocols in Molecular Biology），F.M.
Ausubel，R.Brent，R.F.Kingston，D.D.Moore，J.G.Seidman，K.Struhl編集（シ
リーズ編集者：V.B.Chanda），1988；分子クローニング：実験室マニュアル（Mo
lecular Cloning：A laboratory manual），J.Sambrook，E.F.Fritsch，1989
，3巻、第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press。
【０２７７】 ポリメラーゼ連鎖反応（PCR） PCRプライマー：実験室マニュアル（PCR Primer：A laboratory manual）
，C.W.DiffenbachとG.S.Dveksler（編集）、1995、Cold Spring Harbor Labo
ratory Press；ポリメラーゼ連鎖反応（The Polymerase Chain Reaction，K
.B.Mullisら（編集）、1994，Birkhauser；PCR戦略（PCR Strategies），M.A.I
nnis，D.H.Gelf及びJ.J.Sninsky（編集）、1995，Academic Press。
【０２７８】 分野特異的試験のための一般手順 神経科学における現在のプロトコール（J.Crawley，C.Gerfen，R.McKay，M.Ro
gawski，D.Sibley，P.Skolnick編集、（シリーズ編集者：G.Taylor），1997；薬
理学における現在のプロトコール（Current Protocols in Pharmacology），
S.J.Enna/M.Williams，J.W.Ferkany，T.Kenakin，R.E.Porsolt，J.P.Sullivan編
集、（シリーズ編集者：G.Taylor），1988；タンパク質の科学における現在のプ
ロトコール（Current Protocols in Protein Science），J.E.Coligan，B.M
.Dunn，H.L.Ploegh，D.W.Speicher，P.T.Wingfield編集、（シリーズ編集者：Vi
rginia Benson Chanda），1995；細胞生物学における現在のプロトコール（J.
S.Bonifacino，M.Dasso，J.Lippincott-Schwartz，J.B.Harford，K.M.Yamada編
集、（シリーズ編集者：K.Morgan），1999；血球計算法における現在のプロトコ
ール（Current Protocols in Cytometry），編集長：J.P.Robinson，Z.Darzy
nkiewicz（編集），P.Dean（編集），A.Orfao（編集），P.Rabinovitch（編集）
，C.Stewart（編集），H.Tanke（編集），L.Wheeless（編集）、（シリーズ編集
者：J.Paul Robinson），1997；ヒト遺伝学における現在のプロトコール（Curr
ent Protocols in Human Genetics），N.C.Dracopoli，J.L.Haines，B.R.Ko
rfら編集、（シリーズ編集者：A.Boyle），1994；免疫学における現在のプロト
コール（Current Protocols in Immunology），J.E.Coligan，A.M.Kruisbeek
，D.H.Margulies，E.M.Shevach，W.Strober編集、（シリーズ編集者：R.Coico）
，1991。
【０２７９】 IV.臨床治験 臨床治験は至適治療を選択するための1つ又はそれ以上の変異の有用生の決定
的試験である。遺伝子変異と臨床結果（有益又は有害）の相互作用を探求する臨
床治験をここでは「薬理遺伝学的臨床治験」と称する。薬理遺伝学的臨床治験は
、評価する変異を含む遺伝子の生物学的機能についての知識は必要とせず、また
評価する治療処置が生化学的レベルでどのように作用するかという知識も必要な
い。変異の薬理遺伝的影響は純粋に統計的レベルで扱うことができる：特定の変
異又は変異のセットが一貫して顕著な薬剤応答パラメータ（例えば応答率、有効
用量、副作用率、等々）の有意差に結びつくかどうかである。 他方で、治療処
置の生化学的根拠又は変異の生化学的影響についての情報があれば、特定の仮説
を試験するように薬理遺伝学的臨床治験をデザインすることができる。この適用
方法の好ましい実施形態では、遺伝的に分析される化合物の作用機序が少なくと
も部分的には理解される。 臨床治験を実施するための方法は当分野において周知である。（例えば、臨床
治験の手引き（Guide to Clinical Trials），Bert Spilker、Raven Press
，1991；無作為化臨床治験と治療の決定（The Randomized Clinical Trial
and Therapeutic Decisions），Niels Tygstrup（編集者）、Marcel Dekker
；臨床治験のデザインと分析における最近の進歩（Recent Advances in Clin
ical Trial Design and Analysis）（Cancer Treatment and Research，
Ctar 75），Peter F.Thall（編集者）、Kluwer Academic Pub，1995；臨床
治験：方法論的眺望（Clinical Trials：A Methodologic Perspective），St
even Piantadosi，Wiley Series in Probability and Statistics，1997
参照）。しかし、薬剤応答における患者間変動への遺伝子の関与を試験するため
に臨床治験を行うことは、（i）遺伝学的仮説を立てる、（ii）規定された度合
の影響を測定するのに十分な統計的検出力を持つためには（検出力解析）何名の
患者を登録する必要があるかという決定を含めて、仮説を試験するための解析戦
略を案出する、（iii）一次又は二次遺伝学的エンドポイントの決定、及び（iv
）統計遺伝学的解析の方法ならびに他の態様の決定を含めた、付加的なデザイン
上の配慮を必要とする。下記の概要において、主要なタイプの遺伝学的仮説試験
の一部、検出力解析と統計学的試験、及び薬剤開発プロセスの種々の段階でのそ
れらの適用を検討する。当業者は、方法の一部は特定の臨床条件に最も適するで
あろうこと、また付加的な方法が既知であり、個々の状況において使用できるこ
とを認識するであろう。
【０２８０】 A.臨床治験の実施：概説 本明細書において用いられる「臨床治験」とは、疾患、障害又は状態の治療に
おいて安全及び/又は有効であるかどうかを調べるための、ヒトボランティア母
集団における治療処置の試験である。本発明は、従来の試験（遺伝的層別化なし
）で得られる作用と比較して、少なくとも1つの遺伝子配列変異の存在又は不在
によって規定される、遺伝的に定義されたサブグループにおいて卓越した効果及
び/又は安全性を達成するための方法を述べる。 「臨床試験」は、ヒト被験者への候補治療処置の作用の測定を含む臨床治験の
一部である。臨床試験は、薬物動態（薬剤の吸収、分布、代謝及び排出によって
影響されるバイオアベイラビリティー）及び薬力学（生理的応答と効果）パラメ
ータを含めた生理的応答の臨床評価を含む。薬理遺伝学的臨床試験（又は臨床治
験）は、治療処置に対する応答への遺伝子変異（又は変異のセット、すなわちハ
プロタイプ）の相互作用に関する1つ又はそれ以上の特定仮説を試験することを
含む臨床試験である。薬理遺伝学的仮説は試験の前に作製され、一次又は二次エ
ンドポイントの形で試験プロトコールに明記されうる。例えば、エンドポイント
は、特定の遺伝学的サブグループにおいて客観的に定義された応答の割合が、何
らかのあらかじめ定められた相対的又は絶対的量の分だけ、対照群（対照群全体
又はそれらが比較される処置サブグループとしての同じ遺伝記号を持つ対照のサ
ブグループ）における応答率を越える、又は治療群全体（遺伝的層別化なし）で
の応答率を越えるというものでありうる。 臨床試験で登録を開始し、国の補助を受けている施設（米国ではほとんどの医
療施設）において被験者の治療へと進むためには、治療処置についての学術的前
提と、エンドポイント及びデータを評価する際に使用する分析方法を含めた試験
に関わる手順を詳細に記述した申請書が、しばしば施設審査委員会（IRB）と称
される審査パネルによって検討され、受理されねばならない。同様に、新薬又は
製品申請（又は下記に述べるような他の申請）の一部として最終的にFDAによっ
て評価される臨床試験は、IRBによって審査され、承認されねばならない。IRBは
、治験プロトコールが、安全であり、確立されている倫理原則とガイドラインに
適合し、期待される恩恵に比例する危険性を持ち、患者の公平な選択を保証し、
患者が試験への参加について説明を受けた上で決定を下すことができるように患
者に十分な情報が提供されており（インフォームドコンセント書式を通して）、
参加者のプライバシーと収集されたデータの極秘性を保証するかどうかを判定す
る責任を負う。（生物医学及び行動研究のヒト被験者の保護に関する国立委員会
の報告書（1978）、ベルモントレポート：研究のヒト被験者の保護のための倫理
原則とガイドライン（The Belmont Report：Ethical Principles and Guid
elines for the Protection of Human Subjects of Research），Washi
ngton，D.C.：DHEW Publication Number（OS）78-0012参照。最近の総説につ
いては、Coughlin，S.S.（編集）（1995）、疫学と臨床研究における倫理（Ethi
cs in Epidemiology and Clinical Research），Epidemiology Resources
，Newon，MA参照）。米国FDAに相当するヨーロッパの機関はヨーロッパ医薬品評
価局（EMEA）である。他の国々においても同様の機関が存在し、規制プロセスを
通して、臨床治験が米国で要求されるのと同様の基準に合致することを保証する
責任を負う。IRBによって審査される書類は、上述した情報を包含する臨床プロ
トコール及びインフォームドコンセント書式を含む。 必須ではないが慣例的に、提案される治療処置についての学術的仮説、前臨床
データ、及び臨床プロトコールを記述した試験者の小冊子も作成される。小冊子
は、提案される又は進行中の治験に参加する医師に提供される。 裏付けとなる前臨床データは、所与の治療処置の安全性及び/又は効果を裏付
けるすべてのインビトロ、インビボでの動物又は過去のヒト治験又は他のデータ
の報告書である。薬理遺伝学的臨床治験においては、前臨床データは同時に、イ
ンビトロ又はインビボでの生化学的又は生理的な実験上の変数、あるいは動物又
はヒトでのインビボ試験によって（例えば初期治験において）、あるいは薬理遺
伝学的仮説を立てる又は強固にするために使用される臨床治験又は他の医学的デ
ータ（下記参照）の回顧的な遺伝学的解析によって判定されるような、治療の結
果への特定遺伝子変異の影響についての記述も含みうる。例えば、まれな対立遺
伝子（例えば突然変異対立遺伝子）を有する個人における異常な薬理学的応答の
症例報告、あるいは家族の成員における薬理学的応答のクラスター化の所見は、
薬理遺伝学的臨床治験についての理論的根拠を提供しうる。 臨床プロトコールは、関連する学術的情報及び治療紹介情報を提供し、該当す
る場合には遺伝学的判定基準を含めて（例えば遺伝子型が登録判定基準内である
かどうか）、ヒト被験者登録のための選択基準と除外基準を記述し、候補治療処
置を用いた治療のための正確な手順を詳細に述べ、試験期間中に実施される検査
質での分析を記述し、さらに実験的候補治療処置の使用に関わる（既知及び可能
性のある）危険性を説明する。薬理遺伝学的臨床治験のための臨床プロトコール
では、臨床プロトコールはさらに、健常ヒト被験者又は患者における区別的応答
を説明するために仮定される1個の遺伝子変異及び又は複数の遺伝子変異、及び
もしあれば裏付けとなる前臨床データ、遺伝子型分類、遺伝的データの収集及び
データの取扱いに関する方法の説明、ならびに単数又は複数の変異と治療応答と
の相互作用を測定するために実施すべき遺伝学的統計分析の説明を記述する。さ
らに、薬理遺伝学的臨床治験のための臨床プロトコールは遺伝学的試験デザイン
の説明を含む。例えば、患者は、比較される種々の群において遺伝子型と応答率
によって層別化されるか、又は測定される種々の応答者又は非応答者群において
応答と遺伝子型頻度によって層別化されうる。1つ又はそれ以上の遺伝子配列変
異又は複数の変異及び/又はハプロタイプの組合せが検討されうる。 インフォームドコンセントの書類は、患者が読んで理解し、もし引き受ける場
合には、その書類に署名することによって試験への参加に同意するための、平易
な言葉（例えば第三グレードレベル）で書かれた治療処置と臨床プロトコールの
説明である。薬理遺伝学的臨床試験においては、インフォームドコンセント書類
は、平易な言葉で、特定の遺伝子変異において被験者又は患者の遺伝子型を判定
し、さらに試験母集団において特定の変異が特定の臨床的又は生理的応答に結び
つくかどうかを確認するための、遺伝学的試験又は遺伝学的試験の限定されたセ
ットの使用について説明する。インフォームドコンセント書式はまた、プライバ
シーと遺伝情報の極秘性を保証するための手順についても記述すべきである。 米国FDAは、試験新薬申請（IND）のプロセスを通して提案された臨床治験を審
査する。INDは試験者の小冊子、裏付けとなるインビトロ及びインビボの動物又
は過去のヒトデータ、臨床プロトコール、及びインフォームドコンセント書式か
ら成る。INDの各々のセクションには、1個の対立遺伝子変異又は臨床試験におい
て試験されるいくつかの変異の詳細な説明が含まれる。例えば、試験者の小冊子
には区別的応答を少なくとも部分的に説明するために仮定される遺伝子の説明、
ならびに1個又はそれ以上の候補遺伝子における遺伝子変異（単数又は複数）の
説明が含まれる。さらに、前臨床データは、候補遺伝子における1つ又はそれ以
上の変異（例えばハプロタイプ）の生化学的又は生理的影響、ならびに候補治療
処置の効果又は毒性への変異の予想される影響についてのインビボ、インビトロ
又はin silico試験の説明を含みうる。候補治療で処置した患者における応答デ
ータの回顧的な遺伝学的分析の結果は、前向き治験において試験される遺伝学的
仮説を作製するための基礎となりうる。米国FDAは、候補化合物をヒトにおいて
試験すべきかどうかを確認するために安全性と毒性データに特に注意を払って申
請を審査する。 臨床開発の確立された相は、第I、II、III及びIV相である。各々の相の基本的
な目的は、臨床開発の段階が進むと共により一層複雑になる。第I相では、ヒト
における安全性が第一の焦点である。これらの試験では、用量設定デザインによ
って候補治療処置が疑わしい治療濃度範囲で安全であるかどうかが確認される。
しかし、第I相臨床治験においても効果の代用マーカーについて情報を得ること
が一般的な慣例である。薬理遺伝学的臨床治験では、第I相の安全性又は代用効
果パラメータへの変異の影響の分析が行われることもある。同時に、薬物動態パ
ラメータ（例えば吸収、分布、代謝、及び排出）の評価が第二の目的と考えられ
る；やはり、薬理遺伝学的臨床試験では、候補化合物の吸収、分布、代謝及び排
出に影響する遺伝子の配列変動が、化合物のピーク血中レベル、半減期又は組織
分布のような薬物動態パラメータに及ぼす影響の分析も存在しうる。臨床開発段
階が進行すると共に、治験の目的は、臨床上適切な治療応答を誘発するために必
要な、適切な用量と投与方法が中心となる。薬理遺伝学的治験においては、遺伝
子型と至適用量間の相互作用を同定するために、異なる遺伝子型を持つ患者にお
いて化合物のいくつかの用量の有効性を比較することがある。このために、後期
臨床試験のために選択される用量は、前臨床の安全性及び効果判定に基づいて選
択されるものよりも高いか、等しい又は低い場合がある。薬物動態パラメータに
影響する遺伝子の様々な対立遺伝子の機能に関するデータは、化合物又は生物学
的製剤の至適用量又は範囲を選択するための根拠をすることができるであろう。
薬剤の代謝に関わる遺伝子は、至適用量の患者間変動を理解する上で特に有用と
考えられる。薬剤代謝に関わる遺伝子は、シトクロムP450、特に2D6、3A4、2C9
、2E1、2A6及び1A1；グルクロニルトランスフェラーゼ；アセチルトランスフェ
ラーゼ；メチルトランスフェラーゼ；スルホトランスフェラーゼ；グルタチオン
系；フラビンモノオキシゲナーゼ及び当分野において既知の他の酵素を含む。 臨床開発の後期における付加的な目的は、広範囲の母集団への治療処置の効果
を明らかにすることである。第III相治験では、検出力解析によって登録される
個人数が指示される。所与の薬理遺伝学的臨床治験のために必要な患者数は、試
験母集団における変異又はハプロタイプの頻度についてのこれまでの知識、処置
される母集団における推定応答率、予想される薬理遺伝学的影響の度合（例えば
、遺伝子サブグループと分別していない母集団の間での応答率の割合、あるいは
2つの異なる遺伝子サブグループ間での応答率の割合）、もしわかれば、遺伝的
影響の性質（例えば優性効果、相互優性効果、劣性効果）、及び評価すべき遺伝
的仮説の数（試験される遺伝子及び/変異の数、試験される遺伝子又は変異相互
作用の数を含む）によって決定される。個々の治験のデザインの際にその他の配
慮も提起されるであろう。 臨床治験は、ヒト被験者及び試験コーディネーターの両方が、さもなければ候
補治療処置の試験中に生じるであろう偏りから回避されるようにデザインすべき
である。しばしば候補治療処置は、最良の医学治療又はプラセボ（候補治療処置
と同じに見えるが治療上は活性がない化合物、薬剤、装置、又は手順）と比較さ
れる。試験参加者又は試験者の側の先入観のような潜在的な交絡因子についての
プラセボ群とブラインド対照の組合せは、治験において候補治療処置の感知され
る又は期待される作用ではなく、実際の作用が測定されることを保証する。理想
的な盲検化は、治験被験者と試験者だけでなく、データの審査委員会、補助人員
、統計担当者、及び臨床治験監視者にまで及ぶ。 薬理遺伝学的臨床試験では、候補治療処置ならびにプラセボ又は最良医学療法
の効果又は毒性への対立遺伝子変異の影響を確認するために、プラセボ群又は最
良医療対照群が必要と考えられる。対照群と試験母集団の構成が、遺伝的背景と
対立遺伝子頻度に関して可能なかぎり適合するように確保することが重要である
。これは、検討される変異が疾患の症状発現に（治療に対する応答への仮定され
る影響に加えて）影響を及ぼすと考えられる場合に特に当てはまる。治療群と対
照群が人種、性別及び年齢構成及び疾患に関連する他の非遺伝的要素に関して釣
り合っていることを保証するような標準的な臨床治験手順は、遺伝的背景を管理
するためには十分であろうが、好ましい慣例は、試験群と対照群の遺伝的層別化
のための明白な試験を行うことである。2つの比較群間の遺伝的層別化に起因す
る疑似結果の可能性を最小限に抑えるための方法は、Rannalaとその協力者達が
述べたような、地理的、人種的及び/又は民族的背景の代用マーカーの使用を含
む（例えば、Rannala B.とJL Mountain，1997，多遺伝子座遺伝子型を使用す
ることによる移入の検出（Detecting immigration by using multilocus g
enotypes），Proc Natl Acad Sci USA 1994年8月、（17）：9197-201参照
）。1つの方法は、遺伝的背景の代用マーカー（RannalaとMountainが述べたもの
のような）が2つの比較群において同等の頻度で起こることを確認することであ
ろう。 オープンラベル治験は盲検化されないものである；一重盲検治験では患者は治
療割当てを知らされないままである；二重盲検治験では患者と試験者の両方が治
療群を知らない；これらの方法の組合せが治験期間中に実施されることもある。
薬理遺伝学的臨床治験デザインは、オープンラベル、一重盲検、又は二重盲検臨
床治験デザインの1つ又は組合せを含みうる。治療の種類又は健常被験者又は患
者の遺伝子型の知識に原因する偏りを低減することは試験デザインの重要な態様
である。それ故、例えば、治療に関して一重盲検の試験であっても、できれば試
験期間中は患者と世話人の両方が遺伝子型を知らないままにしておくべきであろ
う。 臨床治験をデザインする際には、有害臨床事象、臨床プロトコールの遵守の欠
如又はフォローアップの欠如（例えば適切な検出力がもはや確保されないような
）という形態での不十分な試験参加、試験者側の治験プロトコールの遵守の欠如
、又は試験群内での効果又は積極的応答の欠如のような終了エンドポイントを含
めることが重要である。薬理遺伝学的臨床試験では、治療群全体においてのみな
らず、遺伝的に定義されたサブグループにおいてもこれらの配慮が為される。す
なわち、危険な毒性作用が主に又はもっぱら治療母集団全体の遺伝的に定義され
たサブ母集団において発現する場合、その遺伝的に定義されたサブグループの治
療を継続することは不適切とみなされるであろう。そのような決定は典型的には
データ安全性監視委員会によって行われる。データ安全性監視委員会は試験者を
含まない専門家のグループで、一般に分析に関してブラインド化されておらず、
進行中の治験からのデータを定期的なベースで審査する。 医学は保守的な分野であり、医師は1つの臨床治験に基づいて自らの行動を変
えようとはしないことを認識しておくことが重要である。それ故ほとんどの場合
、医師に、遺伝情報の見地から彼らの処方の習慣を変更すべきであることを納得
させるためには、2つ又はそれ以上の治験が必要である。大規模な治験は、遺伝
的層別化の有用生を裏付ける多くのデータを提供するための1つのアプローチで
ある。そのような治験においては、伝統的な治験の厳格な臨床データ及び動物実
験データ収集特性が、より大きな患者母集団と引替えにしばしば緩和される。大
規模な薬理遺伝学的治験における重要な目的は、薬理遺伝学的影響が母集団のす
べてのセグメントにおいて検出しうるかどうかを確認することを含む。例えば、
北米の母集団ではアフリカ、アジア、ヨーロッパ及びヒスパニック（すなわちメ
キシコ及びプエルトリコ）系の人々、ならびにアメリカ先住民族の人々における
薬理遺伝学的影響を明らかにすることが求められるであろう。（一般に標準的な
臨床治験では、地理的由来によって患者を分別することは、検出力を失うため、
実際的ではないであろう。）大規模臨床治験のもう1つの目的は、より小さな治
験で最初に同定された薬理遺伝学的影響の度合をより正確に、且つより大きな信
頼性を持って測定することであろう。大規模臨床治験のさらにもう1つの目的は
、確立された薬理遺伝学的変数（例えばより小さな治験で治療応答に影響するこ
とが示された遺伝子Aの変異）と他の遺伝子変異（遺伝子A又は他の候補遺伝子に
おける変異）の相互作用を検討することであろう。唾棄歩治験はそのような相互
作用を検討するために必要な統計的検出力を提供する。 臨床試験の上記のすべての段階をデザインするにあたって試験者は、患者のサ
ブセットにおいて、多数の遺伝学的仮説を含めた多数の異なる仮説を検討するこ
とによって提起される統計上の問題に注意しなければならない。多仮説試験を考
慮するためのBonferroniの補正又は他の適当な統計方法を賢明に適用する必要が
ある。しかし、主要な目的が、試験しうる膨大な数の潜在的仮説を、限られたデ
ータに基づいて実際に試験される少数のものに低減することである、臨床試験の
初期段階では、多重試験補正を厳格に適用することは現実的でないと考えられる
。
【０２８１】 B.第I相臨床治験 1.緒言 製薬会社は初期治験において薬物動態及び代用薬力学マーカーに関する情報を
ますます多く入手しつつあるが、臨床開発の第I相は一般に安全性に焦点が置か
れる。第I相試験は、典型的には少数の（＜60名）正常な健常ボランティアに関
して、通常1施設で実施される。これらの試験における一次エンドポイントは、
通常は薬物動態パラメータ（例えば吸収、分布、代謝及びバイオアベイラビリテ
ィー）と用量に関連した副作用に関する。第I相薬理遺伝学的臨床治験では、薬
物動態パラメータに関連する候補遺伝子の対立遺伝子変異に基づいた層別化によ
り、治療との潜在的な遺伝子相互作用の早期評価が可能になると考えられる。 一部の疾患（例えば癌あるいは有効な医学的代替措置が存在しない他の医学的
に難治性の疾患）の第I相試験は、規定された選択判定基準を満たす患者を含み
うる。これらの安全性/限定効果試験は、患者を速やかに登録できるように多数
の施設で実施されることがある。患者を含む又は患者と正常者が混合している薬
理遺伝学的第I相試験では、候補医療処置の効果に影響することが疑われる変異
の状態を選択基準の一部として使用することができる。その代わりに、治療応答
が異なる患者における変異又はハプロタイプの分析をエンドポイントに含めるこ
ともできる。そのような第I相試験デザインが、別個の時点での多回投与と薬物
動態及び薬力学エンドポイントの両方を持つ、二重盲検、平衡型、ランダムオー
ダー、交叉型試験（ウオッシュアウト期間によって分けられる）を含むことも異
例ではない。
【０２８２】 2.大きな母集団から及び/又は関連する志願被験者から抽出された被験者に関す
る第I相試験：薬理遺伝学的第I相ユニットの概念 一般に、臨床開発のできるだけ早い段階で治療応答への遺伝子変異の関与を評
価できることは有用である。そのような評価は、正確であれば、その後の詳細な
薬理遺伝学的試験のための候補化合物の効率的な優先順位決定を可能にする；治
療応答と遺伝子変異の有意の相互作用の早期の証拠がある治療だけが、より後の
開発段階での薬理遺伝学的試験へと進むことになる。本発明において我々は、早
期に-第I相において-代用治療応答変数への遺伝子変異の寄与に関する洞察を実
現するための方法を説明する。発明者は、あらかじめ遺伝的試験（場合によって
以下では薬理遺伝学的第I相ユニットと称される）に同意した多数の個人を含む
非常に大きな第I相母集団を募ることを通して、遺伝連鎖分析及びアウトライヤ
ー（域外値）分析の検出力を第I相試験に持ち込むことによって実現できること
を発見した。薬理遺伝学的第I相ユニットの1つの実施形態では、被験者の多くが
互いに血縁関係にある。（現在第I相治験は無関係な個人において実施されてお
り、遺伝的な募集判定基準あるいは代用マーカーの遺伝学的分析についての配慮
は為されていない。）大きな母集団又は血縁のある個人を少なくとも一部含む母
集団が、早期臨床治験において有用でありうるいくつかの新しい方法が存在する
。最も魅力的な適用の一部は、臨床開発の早期に、好ましくは第I相の正常被験
者において使用できる薬力学的薬剤作用の代用マーカーが入手できるかどうかに
依存する。そのような代用マーカーは、薬剤開発会社が化合物について早くイエ
ス/ノーの決定を下そうとすることから、第I相試験においてますます使用されつ
つある。 臨床での遺伝学的検討に最も適した母集団を募ることは、母集団の大きさと構
成を選択するために統計遺伝学における方法を使用することを含みうる。例えば
、同胞対照における定量的形質遺伝子座を検出し、マッピングするための強力な
方法が開発されている。これらの方法は、緊密に関連する個人の所与の数の群か
ら誘導される統計的検出力のある程度の推定を提供しうる。理想的には、薬理遺
伝学的第I相ユニットの被験者は、既知の民族的/人種的/地理的背景を持ち、何
年かにわたって有償で第I相試験に参加することを希望する人たちである。母集
団は、好ましくは遺伝的関係試験のための規定された度合の統計的検出力を達成
するように、あるいは下記で述べるようなまれな遺伝子型を持つ一定数の個人を
確実に同定できるように選択される。適切な奨励補償金によって家族での参加を
勧めることができる。例えば、個人被験者には試験参加に対して200ドルが支払
われるとする；同じ試験に2名の兄弟姉妹が参加した場合には各々に300ドルが支
払われる；彼らがもう1名の兄弟姉妹（又はいとこ）に参加を勧めれば、3名の親
族は各々350ドルが支払われる、等々である。この種の補償金は、被験者がその
親族の第I相試験への参加を募ることを促進するであろう。（試験費用も増加す
ることになるが、得られるデータの種類は従来のアプローチでは再現できないも
のである。）そのような第I相ユニットを確立するための最適の場所は、安定な
母集団、多数の大家族、そして遺伝子テクノロジーについて積極的な姿勢を持つ
都市である。その後薬理遺伝学的第I相ユニットの母集団を使用して、臨床開発
の後期段階での広範な薬理遺伝学的試験に進むべきかどうかを決定する上での第
一段階として、薬剤への応答における遺伝的変動の存在に関して試験することが
できる。一部又は全部の被験者が親族である大きな第I相ユニットの特異的用途
は以下のようなものを含む。
【０２８３】 a. 実質的にいずれの化合物に関しても、血縁又は非血縁個人間での薬剤応答形質
の変動を比較することにより、薬剤応答への遺伝子の関与（もしあれば）の度合
を評価することが可能でなければならない。その理論的根拠は次の通りである：
代用薬剤応答形質（すなわち正常被験者において測定できる薬力学的影響の代用
マーカー）が強い遺伝子制御下にある場合、それらの対立遺伝子の25％（いとこ
）又は50％（兄弟姉妹）を共有する血縁個人は、はるかに少ない分画の対立遺伝
子を共有する非血縁個人よりも応答の相違が少ない（群間変動が少ない）はずで
ある。すなわち、薬剤応答に影響を及ぼす遺伝子の対立遺伝子を共有する個人は
、平均してごくわずかな対立遺伝子しか共有しない個人よりも、互いにより類似
している（すなわち変動、標準偏差又は他の手段のいずれで測定しても応答の分
布がより狭い）はずである。当分野において既知の統計方法を使用することによ
り、血縁個人からのデータセット（各個人はその親族とだけ比較されるが、その
ような比較は各親族群内で実施され、要約統計が作製される）における変動の度
合を、非血縁個人のセット（同じ被験者が使用できるが、第二の比較は血縁群を
含めて行われる）における変動の度合と比較することができる。血縁個人間で予
想される類似性の度合が、彼らが家系ごとに共有するゲノムの分画に基づいて考
慮される。それ故、もし変動に対する遺伝的成分が存在すれば、一卵性双生児間
の代用応答マーカーの変動の度合は兄弟姉妹間よりも少ないはずであり、兄弟姉
妹間では実のいとこ間よりも少なく、実のいとこ間ではまたいとこ間よりも少な
いはずである、等々。薬物動態変数（例えば化合物の半減期、ピーク濃度）がし
ばしば90％以上遺伝性であることは、双生児試験（例えば一卵性双生児間の変動
を二卵性双生児間の変動と比較する試験）から周知である；ここで提案する種類
の試験（兄弟姉妹といとこの群内での変動と非血縁被験者間での変動との比較）
は、一卵性双生児を募る必要なしに、この遺伝的影響も示すであろう。双生児に
おける薬物動態試験の要約については、Propping，Paul（1978）、薬理遺伝学（
Pharmacogenetics），Rev.Physiol.Biochem.Pharmacol.83：123-173参照。 血縁個人と非血縁個人を区別する薬剤応答のパターンは、例えば分散又は標準
偏差よりも複雑であると考えられる。例えば、非血縁個人間（この場合には、例
えば変動がより密接に持続しうる）の変動の特徴ではない、家族内変動の2つの
異なる表現型特性（二頂分布）が存在しうる。そのようなパターンは、例えば、
すべて比較的相同な遺伝的背景にある、1つの表現型をもたらすAAホモ接合体及
び第二の表現型を与えるABヘテロ接合体とBBホモ接合体を持つ家族において限ら
れたセットの対立遺伝子に働くメンデル遺伝に帰することができる。これに対し
、非血縁被験者間での変動は、遺伝的背景の変動の度合が大きいこと、及び候補
遺伝子座における付加対立遺伝子C、D及びEの存在により、あまりはっきりと分
離しないであろう。カイ二乗及び分割表のような非パラメータ法を含めて、その
ような分布の差の有意性の統計的測定は当分野において既知である。 本明細書中に記載の親族の個体群を含む第I相試験における薬物有効性の代理
マーカーを用いた、薬力学的特性が遺伝子制御下であるかどうかを測定する方法
は、所与の治療化合物の薬物応答における遺伝的に決定した変異の初期評価の獲
得に有用である。このような情報により、可能な最も早い段階での発症の停止、
または好ましくは発達するが調節を承認する段階による迅速な進行を可能にする
ための遺伝的変異の同定および調節計画の継続のいずれかの情報に基づく基礎が
得られる。 例えば、アルツハイマー試験は時間がかかる上に高額であり、ほとんどの薬物
が一部の患者のみに有効であることが周知である。親族の個体集団から選択した
正常な個体における応答の代理測定法の使用は、遺伝的変異の治療応答における
変異への寄与の測定の一助となると考えられる。アセチルコリンエステラーゼイ
ンヒビターについて、関連する代理の薬力学的測定法には、薬物治療した正常な
被験体における赤血球膜アセチルコリンエステラーゼレベルの試験、または治療
に影響される（および理想的に臨床上の有用性に相関する）心理測定試験の実行
および治療効果の測定を含み得る。別の例として、抗うつ薬により、正常な被験
体の気分に対して種々の効果を得ることができるか全く効果がない。親族の被験
体対無関係の正常な被験体におけるこのような応答の慎重な監視および測定なら
びに各群における変異度の統計学的比較により、薬物応答に対する遺伝成分が存
在するかどうか（したがって、臨床上の有効性）を早期に読み出すことができる
。親族で効果が類似し、無関係の被験体で効果が比較的異なるという所見は、薬
理遺伝学的効果の説得力のある証拠であり、完全な薬理遺伝学的プログラムに必
要な実質的な支出についての証拠を示す。逆にいえば、薬物応答にいかなる血縁
の影響も存在しない場合、薬理遺伝学的研究は早期に終結するであろう。提唱さ
れた研究は、いかなる候補遺伝子の知識も必要とせず、DNA収集も遺伝子型分類
も必要無く、単純に信頼のおける代理薬力学的アッセイおよび少人数の親族の正
常な個体群を必要とすることに留意せよ。正確な統計学的方法は、薬理遺伝学的
効果の大きさの測定が可能なはずであり、これは薬理遺伝学的分析実行するかど
うかのさらなる決定基準であり得る。親族と無関係の被験体との間の変異の大き
さまたはパターンの相違が大きいほど、性質の遺伝子制御の程度が大きい。 全ての薬物応答性が1つの遺伝子座の優先的調節下にあるのではない。多くの
このような特性は、多数の遺伝子の調節下にあり、これを量的特性遺伝子座とい
うことができる。薬物応答性の変異に寄与する主要な遺伝子座を同定することが
望ましい。これを行って、例えば薬物治療を受けた親族の正常な個体の集団にお
ける量的特性遺伝子座をマッピングすることができる。候補遺伝子アプローチま
たは全はゲノムスキャニングアプローチのいずれかを使用することができる（例
えば、いくつかの関連法の総説は、以下を参照のこと：Hsu L、Aragaki C.、Q
uiaoit F.、1999、「2つの新規に開発した方法を用いた擬似データの全ゲノム
スキャン」、Genet Epidemiol、17、増補第1版、S621〜6、Zhao LP、Aragaki
C、Hsu L、Quiaoit F.、1998、「単一のヌクレオチド多形による複数の特性
のマッピング」、Am.J.Hum.Genet.、63（1）、225〜40、Stoesz MR、Cohen JC
.、Mooser V.ら、1997、「複対立遺伝子および複数の遺伝子座に対するHaseman
-Elston法：理論および候補遺伝子についての実施」、Ann.Hum.Genet、61（Pt3
）、263〜74）。しかし、この方法は、適切な統計的検出力を有するには少なく
とも100人の患者（好ましくは、200人、より好ましくは300人を超える患者）を
必要とし、各患者は少なくとも数個の多形性遺伝子座（候補遺伝子アプローチ）
または何百もの遺伝子座（ゲノムスキャニングアプローチ）の遺伝子型分類を行
わなければならない。
【０２８４】 b. 親族である必要のない正常な被験体の多数の第I相集団（薬理遺伝学的第I相単
位の第2の型）を用いて、集団に存在する遺伝子型の実質的に任意の組み合わせ
を含む一組の個体を有効に同定して任意の第I相試験に採用することが可能であ
る（例えば、全ての共通の遺伝子型または目的の薬物応答性についての分離物（
outlier）が存在すると予想される遺伝子型の群）。この方法は、第I相単位の多
数の被験体由来の血液または他の組織（例えば、頬側塗抹標本）を事前に獲得す
ることが好ましい。同時に遺伝子型分類に同意することが理想的であろう。任意
の多形部位の遺伝子型分類に全面的に同意する場合、最も有効であろう。任意の
カスタマープロジェクトに関連する任意の部位（最初の同意時で特異的ではない
）の試験に同意するのが2番目に良いであろう。特定の疾患領域に関連する多形
部位の遺伝子型分類の同意が3番目に良いであろう。別の解決法によりプロジェ
クト毎（例えば、返信用はがきの郵送による）の遺伝子型分類の同意が得られる
があまり望ましくないであろう。 第I相における薬理遺伝学的効果の1つの有用なスクリーニング法は、一つまた
は複数の候補遺伝子中の目的の変異についてのホモ接合体を採用することである
。例えば、治療応答に影響を与える強力な候補である2つの遺伝子が存在する化
合物を考慮する。遺伝子Xは対立遺伝子AおよびA'を有し、遺伝子Yは対立遺伝子B
およびB'を有する。これらの遺伝子が実際に応答に有意に寄与する場合、遺伝様
式（劣性、共優性、優性、多遺伝子）に無関係にホモ接合体は最も極度な応答を
示すと予想される。存在するならば二ホモ接合体において最も極度な上位性相互
作用も予想される。したがって、XおよびYで二ホモ接合性の第I相ボランティア
における代理薬物応答試験を行うことが理想的である。すなわち、AA/BB、A'A'/
B'B'、およびA'A'/B'B'被験体を試験する。AおよびA'に対立遺伝子頻度は、15お
よび85であり、BおよびB'では2および8であるので、AAホモ接合体の頻度は2.25
％、BBホモ接合体では4％であると予想される。遺伝子間の任意の連鎖の非存在
下では、AA/BB二ホモ接合体頻度は0.025×0.04＝0.0009または0.09％であるか、
1000人の被験体あたり約1人であると予想される。理想的には、各遺伝子型あた
り少なくとも5人の被験体、好ましくは少なくとも10人の被験体が必要である。
したがって、適度に低い対立遺伝子頻度（15％、20％）の変異についてさえ、目
的の候補遺伝子についての潜在的な分離物（すなわち、ホモ接合体）の同定は多
数の集団を必要とする。好ましくは、第I相単位は、少なくとも1000人、より好
ましくは、2000人、より好ましくは5000人、最も好ましくは10000人またはそれ
以上の正常な個体を登録した。巨大な遺伝子型分類された第I相集団の別の適用
では、これらの変異が化合物に対する極度な薬理学的応答を受けやすいかどうか
を同定するために、これは候補遺伝子（ホモ接合体またはヘテロ接合体）におけ
る稀な分散を有する個体の同定に有用であり得る。例えば、5％の対立遺伝子頻
度を起こす変異は、0.25％（0.05×0.05）の集団でホモ接合性形態を生じると予
想されるので、もしあるとしても、初期の臨床開発に稀にしか遭遇し得ない。さ
らに、これは、薬物開発のより後の段階で問題を生じるこのようなほんの少人数
の群において生じる重大な副作用であり得る。巨大で遺伝子型分類された第I相
集団のさらなる別の適用では、治療応答に影響を与える候補である1つまたは複
数の遺伝子の公知の共通の分散を示すように被験体を選択することができる。全
ての共通の遺伝子型が第I相試験に存在することを保証することによって、遺伝
的層別化による誤った結果の尤度（より後期でより巨大な試験結果と一致しない
）を減少させることができる。 このような患者の遺伝子型分類された群に対する需要を製薬会社および医薬品
開発受託機関（CRO）から予想することができるので、薬物応答における患者間
の共通の変異源である分散についての巨大な第I相集団の予期した遺伝子型分類
に有用であろう。例えば、遺伝子型分類は、最初にエストロゲンレセプター、ア
ドレナリン作用性レセプター、またはセロトニンレセプターなどの共通の薬理学
的標的に焦点を合わせ得る。予め遺伝子型分類した第I相集団は、薬理遺伝学的
第I相研究を加速するように設計されたパッケージの一部（遺伝子型分類アッセ
イ開発能力、高処理遺伝子型分類容量およびソフトウェアならびに統計遺伝学に
おける技術を含む）であり得る。最終的に、蓄積された遺伝子型のデータバンク
として、事実上任意の遺伝子型または遺伝子型の組み合わせを有する個体を、薬
理遺伝学的効果について試験するように設計された正確に設計された生理学的ま
たは毒物学的研究に利用することができる。 薬理遺伝学的第I相単位の最も有用な態様の1つは、稀な遺伝子型を有する被験
体を小規模な研究で薬理学的に評価することができることである。これは、多遺
伝子性または稀な対立遺伝子の効果の調査に関する従来の臨床試験の重大な制限
に取り組む。不運にも、現在行われている第III相研究でさえも、効率または毒
性についての単純な1つの分散の仮説への取り組みをほとんど進行させない。勿
論、問題は、新規の遺伝子変異が移入されるごとに比較群は半分または1/3（ま
たは多数のハプロタイプが存在する場合はさらに小さな群）に減少することであ
る。したがって、これは、薬物応答の同定におけるいくつかの遺伝子の相互作用
を試験するための興味深い問題である。さらに、集団における薬物応答の特徴（
異なる個体間に連続的な応答の分布がしばしば存在する）により、薬物応答がし
ばしばいくつかの遺伝子によって媒介され得ることが示唆される。（それに対し
て、漸増数の十分に報告された単一の遺伝子が存在し、単一の分散でさえも、文
献に薬理遺伝学的効果が記載されており、これは、単一の分散の効果の検出が可
能であることを示す。）薬理遺伝学的効果の同定の1つのアプローチは、最も大
きな効果を有する単一の遺伝子分散の発見に焦点を合わせることである。このア
プローチを、現在の臨床試験のスケール内で行うことができる。しかし、薬物応
答性における量的変異の大きな分画を予想する試験を開発するために、非相加的
であり得る異なる遺伝子での分散の相互作用（エピスタシスという）を含む多数
の遺伝子の効果を試験することが望ましいであろう。薬理遺伝学的第I相単位に
より、例えば、目的のいくつかの遺伝子座でホモ接合性であるので、遺伝子×遺
伝子相互作用が存在する場合、目的の薬物応答表現型についての分離物であるべ
きである個体の容易な同定によって遺伝子相互作用または多遺伝子効果について
の有効な試験法が得られる。少数のこのような個体における薬物応答試験により
、遺伝子の相互作用が迅速に読み取られる。第I相における化合物の薬力学的作
用に対する遺伝子データの獲得により、分散またはハプロタイプが薬理学的応答
を増加させかつ減少させる対立遺伝子の影響の大まかな尺度も得られるはずであ
る。この情報は試験すべき仮説の数を制限して強力な統計学的設計が可能である
ので、その後の試験の設計に非常に価値がある。これは、薬物応答の尺度に対す
る分散の効果が未知な場合、各対立遺伝子の全ての可能な効果を統計学的に試験
する（例えば、両側検定）ためである。遺伝学的に定義された群が増加するにつ
れて（例えば、多数の分散またはハプロタイプの結果として）、多数の試験修正
による統計的検出力が損失する。それに対して、遺伝子座での各対立遺伝子の相
対遺伝子型効果が第I相データから公知である（または仮定することができる）
場合、その後の臨床試験における各個体は有用な情報（遺伝子型またはハプロタ
イプが組み合わさった個体に基づいた異応答の特異低の予測が存在する）に寄与
し、これらの予測への実データの適合試験により、強力に統計学的に設計される
。（勿論、対立遺伝子が正の効果を有するが、費用面では負の効果を有すること
を確証するために対立遺伝子効果を生化学的に測定することも可能である。） 第I相試験により多くとも任意の臨床開発の段階で有用な情報を得ることがで
きることに留意することが重要である。これは、例えば、毒物学または生理学の
いくつかの態様を明らかにするために第I相試験に差し戻される第II相または第I
II相試験における産物について固有ではない。この文脈では、薬理遺伝学的第I
相単位は製薬会社に非常に有用であろう。巨大な遺伝子型分類された集団または
親族の個体群から選択された定義された遺伝子亜群における第I相研究は、薬理
遺伝学的効果の存在を明らかにするための最も経済的で有効な方法であろう。こ
の方法がもしあれば、産物の将来の合理的開発の道が開かれる。
【０２８５】C.第II相研究 第II相研究には、一般に、試験プロトコールの予め定義した一組の試験対象患
者基準を満たし且つ予め定義した任意の臨床試験除外基準を満たさない限定数の
患者（100人未満）が含まれる。第II相研究を、単一または多数の機関で行うこ
とができる。対象/除外基準には、疾患、障害、または病態についての病歴、臨
床、および臨床パラメーター；年齢；性別；生殖状態（すなわち、閉経前または
閉経後）；共存する医学的病態；心理学的、感情的、または認知状態、または当
業者に公知の他の客観的尺度を含み得る。薬理遺伝学的第II相試験では、対象/
除外基準には、1つまたは複数の遺伝子型またはハプロタイプを含み得る。ある
いは、試験の最後に遺伝子分析を行うことができる。第II相試験の最初の目的に
は、（i）化合物の至適な医学的徴候の同定、（ii）安全性および有効性をつり
あわせる至適用量または用量範囲の定義づけ（投与量決定試験）、（iii）安全
性試験の拡大（第I相安全性研究を補足する）、（iv）プラセボまたは現在最良
の治療と比較した標的疾患または病態を有する患者における有効性の評価を含み
得る。ある程度までは、異なる目的を有する複数の試験の実行によってこれらの
拡大した目的を達成することができる。同様に、第II相試験を、薬物候補の薬理
遺伝学的態様を評価するように特異的に設計することができる。主要な有効性エ
ンドポイントは、典型的には臨床上の利点に焦点が合わされている一方で、代理
エンドポイントは疾患の進行または範囲を追跡する臨床または実験パラメーター
などの治療応答変量を最終的エンドポイントよりもしばしばより短期間、低コス
ト、または低難度で測定することができる。良好な代理マーカーは、最終的な結
果に納得のいくように関連しなければならない。代理エンドポイントの例には、
癌試験での生存の代理としての腫瘍サイズ、脂質低下心血管薬試験における心臓
病（例えば、心筋梗塞）の代理としてのコレステロールレベルが含まれる。第2
のエンドポイントは、主要なエンドポイントを補足し、さらなる臨床研究の指針
を補助するために選択することができる。 薬理遺伝学的第II相臨床試験では、遡及的または予測的設計には、治療応答に
影響を与えると考えられる遺伝子における分散に基づく患者の層別化が含まれる
。遺伝子は、候補治療介入に対する薬力学的または薬物動態学的応答に関連し得
る。遺伝的層別化試験集団において評価したパラメーターには、主要、二次、ま
たは代理エンドポイントを含み得る。薬物動態学的パラメーター（例えば、投薬
量、吸収、毒性、代謝、または排泄）を、遺伝的層別化群において評価すること
もできる。遺伝子層別化と並行して評価することができる他のパラメーターには
、性別、人種、民族、または地理的起源（集団の歴史）または他の人口統計学的
因子が含まれる。 上記のように第I相における薬理遺伝学的研究の開始に最適である一方で、薬
理遺伝学的研究は、有効性または毒性のいずれかに関する問題に最初に直面する
場合、第II相まで考慮されない場合もあり得る。（1）第III相研究は大規模で費
用がかかる傾向がある（未試験の薬理遺伝学的仮説を調査するための最適な設定
ではない）、（2）第III相研究は、典型的には特定の疾患または病態における1
つまたは少数の用量レベルの有効性に関する1つの非常に狭い仮説を試験するよ
うに設計されているので、臨床開発計画の第II相までに薬理遺伝学的研究を開始
することが非常に望ましい。第II相研究はしばしば多数であり、候補化合物の薬
理学の広範な状況を得ることを意図する。これは、最初の薬理遺伝学的研究のた
めの良好な設定である。いくつかの薬理遺伝学的仮説を、1つまたは2つだけ除い
た全部を排除する目的の第II相において試験することができる。
【０２８６】D.第III相臨床試験 第III相研究を、一般に、プラセボまたは確立された治療法と比較した新規の
治療効果を評価するように設計する。この型の試験の設計には、予測される効果
を証明するために十分なデータを集めてカルリエ試験に基づく応答率についての
仮定を確立することを保証する能力分析が含まれる。結果として、第III相試験
は、しばしば多数の患者を含む（5000人まで）。第III相研究における主要エン
ドポイントには、疾患の進行の減少もしくは予防、症状の改善、寿命の延長もし
くは無疾患での寿命の延長、または当該分野で公知の他の臨床尺度を含み得る。
薬理遺伝学的第III相臨床研究では、エンドポイントには、遺伝的に定義した亜
群における有効性または毒性の同定を含み得る。好ましくは、結果の遺伝分析を
、少数の遺伝子での少数の分散またはハプロタイプの影響の分析に限定する。こ
の分散はより早い試験の結果にすでに統計的に関連している。最も好ましくは、
たった1つまたは2つの遺伝子での分散を評価する。 1つまたは複数の第III相研究を良好に完了した後、新規の治療方を試験するた
めに行われた全ての試験由来のデータまたは情報を、新薬承認申請（NDA）を作
成して、米国およびその販売区域での販売認可を付与する権限を有する米国食品
医薬品局による検閲に提出する。NDAには、生（分析されていない）臨床データ
（すなわち、患者ごとの主要および二次エンドポイントの測定値）、含まれる全
てのデータの統計学的分析、任意の認められた副作用を詳細に記載した書類、試
験を中断した全ての患者の一覧表、およびその患者の終了についての詳細な理由
、ならびに研究新薬（IND）申請の提出以来の継続中のインビトロまたはインビ
ボ研究に関する任意の他の利用可能なデータが含まれる。医薬品の経済性目的が
臨床試験設計の一部である場合、費用または経済的分析を支持するデータをNDA
に含める。薬理遺伝学的臨床研究では、医薬品の経済性分析には、費用便益分析
、疾患研究費用、費用最小化研究、または費用有用性分析における遺伝的に層別
化された評価を含み得る。分析を、人種/民族性/地理的起源、性、年齢、または
他の基準などの標準的な基準によって同時に層別化することもできる。遺伝的層
別化分析由来のデータを使用して、候補治療介入の販売許可用の申請を支持する
ことができる。
【０２８７】 E.第IV相臨床試験 第IV相臨床研究は、治療介入の販売が許可された後に行われ、典型的には、安
全性、特に稀な副作用の発生の監視を行う。第IV相研究についての他の主要な理
由は、薬物販売に有用な情報および関係を得ることである。この点で、薬理遺伝
学的分析は第IV相試験において非常に有用であり得る。例えば、販売許可を得る
ための薬物クラスの第4または第5のメンバー（例えば、スタチン、チアジンジオ
ン、またはフルオロピリミジン）であり、薬物クラスの他のメンバーと臨床効果
（有効性または安全性）が顕著に異ならない薬物を考慮する。このクラスの第1
、第2、および第3の薬物は、おそらく、特に臨床効果を区別しないで克服するこ
とが困難な支配的市場地位（より早い市場導入に基づく）を有する。しかし、新
薬により、遺伝的に定義された亜群においてより優れた臨床結果（例えば、より
高い応答率、より大きな応答またはより少ない副作用）を得ることが可能である
。より優れた応答を示す遺伝的亜群は、新薬が別の方法で達成するよりも全患者
集団のより大きな分画から構成され得る。この例では、より優れた臨床応答を示
す患者集団に注目するために分散を同定するための第IV相薬理遺伝学的試験の実
行についての明確な理論的根拠が存在する。その後、該当する患者を同定するた
めの迅速で安価な遺伝試験を使用して、新薬がクラスの他のメンバー（導入した
第1、第2、および第3の薬物を導く市場を含む）よりも優れていることを患者、
医師、薬局のマネージャー、管理医療機関、および他の団体が注目するように販
売運動を設計することができる。分散によって定義された応答性の高い亜群はま
た、このクラスの他の薬物に対してより優れた応答を示すことができるか（クラ
ス薬理遺伝学的効果）、遺伝的亜群におけるより優れた有効性が試験した薬物に
特異的であり得る（化合物特異的薬理遺伝学的効果）。 第IV相薬理遺伝学的試験では、遡及的および予想的分析を行うことができる。
両方の場合、主要な要素は、分散またはハプロタイプに基づく遺伝的層別化であ
る。第IV相試験は、しばしば統計学的に信頼できる方法における1つを超える薬
理遺伝学的仮説を試験するための適切な試料サイズを有する。
【０２８８】 F.異例の臨床開発 上記の臨床開発相が十分に確立されているにもかかわらず、例えば、衰弱させ
るか生命を脅かす疾患または現在利用可能な治療法が存在しない疾患のための候
補治療介入の臨床開発における厳密な第I相、第II相、第III相開発が行われてい
ない。いくつかの研究についてFDAで確立された機構のいくつかには、治療用IND
、迅速または加速された検閲、および稀用薬の状況が含まれる。この型の候補治
療用の臨床開発プログラムでは、候補治療によりFDA認可を得るための全ての患
者において十分な利点を得ることができないが、遺伝亜群における結果の分析に
よりFDA認可の獲得に十分な応答率を予想する分散を同定することができるとい
う点で薬理遺伝学的分析の有用な役割を果たす。 本明細書中で使用される「変更申請」とは、新規の医療適用での使用の推奨を
拡大する、拡大した標識適用を得るために候補治療介入をヒト臨床試験において
試験することである。これらの申請では、治療介入前の臨床研究（すなわち、臨
床前の安全性および第I相でのヒトでの安全性研究）を使用して、新規の適用に
おける治療介入の試験を支持することができる。薬理遺伝学的分析もまた、変更
申請を支持するための臨床試験の範囲で有用である。これらは定義によって最初
の開発で選択されなかった疾患に焦点を合わせており、全ての有効性は、主要な
適用ほど高くない。高い応答率を示す遺伝亜群の同定により、拡大した標識適用
についての変更申請が迅速に許可され得る。このような例では、標識適用の一部
はより優れた応答を示す群を定義する分散の説明であり得る。 本明細書中で使用される、「結果」または「治療結果」は、医療介入の結果ま
たは値を記載する。結果は多次元であり、これには、症状の改善、疾患、障害、
または病状の進行、疾患または症状の予防、費用節減、または他の尺度を含み得
る。 医薬品の経済性評価は、以下の研究の少なくとも1つを含む疾患、障害、また
は病状を示すと診断された患者集団における治療介入の分析である：疾患研究費
用（COI）、費用便益分析（CBA）、費用最小化研究（CMA）、もしくは費用有用
性分析（CUA）、または治療介入の相対的費用と他の治療介入の1つまたは複数の
群との比較分析。このような各研究では、疾患、障害、または病態の治療費用を
、治療群間で比較する。費用は、直接的費用（治療介入、入院）および間接的費
用（生産性の損失）の両方である。医薬品の経済性評価の要因により、特に、一
部の患者のみに有益な高額治療についての薬理遺伝学的分析への動機付けになり
得る。例えば、インターフェロンαはC型肝炎ウイルス感染を治療することがで
きる唯一の治療薬であるが、患者の1/4未満しか完全かつ永久にウイルス感染を
消滅させない。半分近くの患者はインターフェロンαからの実質的な利益が得ら
れずに顕著な副作用を起こし得る。治療費用は、治療単位あたり10，000ドルで
ある。応答を予想することができる薬理遺伝学的試験は、インターフェロンαか
ら恩恵を受けることができない患者の多額の治療費を節減し、費用効果様式、さ
もなければ治療費を負担できない場合の集団の治療についての理論的根拠を得る
ことができる。 本明細書中で使用される、「健康に関連する生活の質」は、患者の日常生活に
対する疾患、障害、または病態の影響の尺度である。健康に関連する生活の質は
、しばしば医薬品の経済性評価研究に含まれる。 本明細書中で使用される、用語「層別化」は、患者の臨床上または実験上の特
徴に基づく患者の群への区分をいう。「遺伝的層別化」は、1つまたは複数の遺
伝子の分散の有無に基づく患者または正常な被験体の群への区分をいう。層状化
を、データ分析の一部として試験の終わりに行うか、試験のはじめに行って、統
計学的目的または他の目的について区別可能な群を作成することができる。
【０２８９】 G.薬理遺伝学的臨床試験における能力分析 臨床試験設計における能力計算の基本的目的は、試験が統計的有意性をもって
公平に評価するための適切な患者およびコントロールを有し、候補治療介入によ
り臨床的に有意な利点が得られることを確証することである。 臨床試験における能力計算は、測定された薬物応答表現型の可変性および比較
群間（例えば、治療群とコントロール群）で予想される治療の相違に関する。比
較される各群内の分散が小さいほど、2つの群の間の応答の相違は大きく、より
少ない患者が治療効果の確証的な証拠を得る必要がある。これらの2つの要因（
分散および治療の相違）により、特異的臨床問題に解答するために必要な精度が
同定される。 精度を、測定値の最大許容標準誤差（95％信頼区間を限定しなければならない
変異の大きさ）または試験の最後で行われるべき比較（仮説試験）において検出
されなければならない（統計学的に有意なレベルで、かつ特異的な検出能力を有
する）臨床値または実験値の差の最小の大きさという用語で示すことができる。
最小の大きさは、一般に、臨床的に重要であると考えられる最小の差を示すレベ
ルに設定される。 薬理遺伝学的臨床試験では、能力に関する2つの相殺する効果が存在する。第1
に、比較群は、治療群およびコントロール群の2つまたはそれ以上の亜群への遺
伝的層別化のために（従来の試験と比較して）サイズが減少する。しかし、性質
の可変性は性質に影響を与える遺伝子分散に関して遺伝的に同質である郡内でよ
り小さいことを予想するには妥当である。この場合、（遺伝的に定義された）郡
内での可変性の減少の関数として能力が増加する。 一般に、最も大きな遺伝的に定義された亜群の効果を調べるために薬理遺伝学
的臨床試験を行うことが好ましい。例えば、対立遺伝子頻度が0.7および0.3の分
散について、全ての患者の49％が共通のホモ接合体群を含む（0.7×0.7×100）
。この群における効果（正または負のいずれか）を認めるために試験を行うこと
が最も望ましい。小さな遺伝群（例えば、稀な対立遺伝子についてホモ接合性の
患者の9％）において治療効果を測定することが望ましく、その後、適切な研究
を行うために十分な患者数の登録を確保するための登録数基準として遺伝子型分
類を考慮すべきである。 臨床試験の統計学的実施法は、当該分野で公知である。例えば、Shuster，J.J
.、1990、「臨床試験用の試料サイズガイダンスのハンドブック」、CRC Press
、Boca Raton、FL、Machin，D.and M.J.Campbell、1987、「臨床試験デザイン
用の統計表」、Blackwell、Oxford、UK、Donner，A.、1984、「臨床試験デザイ
ンにおける試料サイズ評価へのアプローチ-概要」、Statistics in Medicine
、3、199〜214を参照のこと。
【０２９０】 H.臨床試験データの統計分析 臨床試験における2つまたはそれ以上の群の間の差について種々の統計的測定
法が存在する。当業者は、異なるデータセットには異なる方法が適切であること
を認識する。一般に、臨床試験において習慣的に使用される方法のファミリーお
よび遺伝的疫学遺伝学的研究において、習慣的に使用される方法の別のファミリ
ーが存在する。遺伝子型と表現型との間の関連を測定し、量的特性遺伝子座の効
果をマッピングおよび測定するために設計された量的および集団遺伝学はまた、
治療応答に対する分散の影響の測定に関する。任意のこれらの分野由来の方法は
、当業者に公知のように、薬理遺伝学的臨床試験データの統計的分析の実施に有
用であり得る。 以下に詳述のように、従来の臨床試験統計学には、仮説試験および記述的方法
が含まれる。特定のデータセットについての適切な統計的試験の選択についての
ガイダンスは、以下のテキストに記載されている：「生物統計学：保健科学分析
の基礎」、第7版、（Wileyシリーズの確率および数理的統計学、応用確率統計）
、Wayne W.Daniel.John Wiley ＆ Sons、1988、「臨床試験デザインにおけ
るベイズの定理（Wileyシリーズの確率および数理的統計学、応用確率の部）」
、J.B.Kadane編、John Wiley ＆ Sons、1996など。特定の仮説試験および臨
床試験データの分析に有用であり得る記述的統計法の例を以下に列挙する。
【０２９１】 A.仮説試験の統計的方法 （1）一群法（二項信頼区間、ウィルコクスンの符号付順位検定、一般的スコ
アを用いた並べ替え検定、正確な並べ替え分布の作成） （2）二群法（t検定、ウィルコクスン-マン-ホイットニー検定、正規スコア検
定、メディアン検定、ファンデルベルデン検定、サベージ検定、検閲された生存
データについてのログランク検定、検閲された生存データについてのウィルコク
スン-ゲハーン検定、コクラン-アルミテージ傾向検定、一般的スコアを用いた並
べ替え検定、正確な並べ替え分布の作成） （3）R×C分割表（フィッシャーの直接確立検定、パーソンのχ配列検定、尤
度比検定、Kruskal-Wallis検定、Jonckheere-Terpstra検定、linear by linea
r関連検定、マクネマー検定、適合した対についての限界均質性試験） （4）層別化2×2分割表（オッズ比についての均質性試験、共通のオッズ比に
ついての単一性検定、共通のオッズ比の信頼区間） （5）層別化2×C分割表（層別化、オッズ比および傾向についての信頼区間、
正確な並べ替え分布の作成を含む上記の全ての2試料法） （6）一般的な線形モデル（単純回帰、重回帰、分散の分析（ANOVA）、共分散
分析、応答-表面モデル、加重回帰、多項式回帰、部分相関、分散の複合分析（M
ANOVA）、分散の反復測定分析） （7）入れ子（階層）構造を用いた分散および共分散分析 （8）入れ子および交差実験用のデザインおよび無作為化計画（2つの治療につ
いての完全な無作為化デザイン、split-splotデザイン、階層的デザイン、不完
全なブロックデザイン、ラテン方格デザイン） （9）非線形回帰モデル （10）ロジットリンク関数、ノルミット関数、または余log-log関数を用いた
バイナリまたは序数応答データの非層別化または層別化データについてのロジス
ティック回帰 （11）プロビット、ロジット、順序ロジスティック、およびゴミット回帰モデ
ル （12）右、左、または区間検閲することができる故障寿命への母数モデルへの
適合。試験した分布には、極値、正常およびロジスティック分布、およびlog変
形を用いたウェイベル分布、対数正規分布、対数ロジスティック分布、およびガ
ンマ分布を含み得る （13）右検閲データを用いた生存分布の非パラメータ評価を計算し、他の変数
を用いた応答変数の関連についての順位検定を計算する
【０２９２】 B.記述統計学的方法 ・回転を用いた因子分析 ・カーネル正準相関分析 ・量的変数についての主成分分析 ・量的データについての主成分分析 ・ツリー構造、樹状図、またはフェノグラムを作成するための階層的および動的
集積法 ・入力データまたは分類生データとしての分割表を用いた単純および多重対応分
析 上記の計算を行うための特定の指示およびコンピュータプログラムを、以下の
会社から得ることができる：SAS/STAT Software、SAS Institute Inc.、Cary
、NC、USA；BMDP Statistical Software、BMDP Statistical Software Inc
.、Los Angels、CA、USA；SYSTAT software、SPSS Inc.、Chicago、IL，USA
；StatXact ＆ LosXact、CYTEL Software Corporation、Cambridge、MA、US
A。
【０２９３】 C.薬理遺伝学的データ分析に有用な統計学的遺伝的方法 薬理遺伝学的臨床試験から得たデータの分析に広範な数学的および統計学的ツ
ール（分子、集団、および量的遺伝学ならびに遺伝的遺伝疫学で使用される方法
を含む）が有用であり得る。植物および動物育種用に開発された方法、特に量的
特性の遺伝分析に関する方法も有用であり得る。 種々の生物の個体、集団、および種の間の遺伝的変異分析に有用な分析法は、
以下のテキストに記載されている：「分子進化」、W-H.Li、Sinauer Associate
s，Inc.、1997；「集団遺伝学の原理」、D.L.Hartl and A.G.Clark、1996；「
量的特性の遺伝学および分析」、M.Lynch and B.Walsh、Sinauer Associates
Inc.、「量的遺伝学の原理」、D.S.Falconer and T.F.C.Mackay、Longman、
1996；「遺伝的変異およびヒト疾患」、K.M.Weiss、Cambridge University Pr
ess、1993；「遺伝疫学の基礎」、M.J.Khoury、T.H.Beaty and B.H.Cohen、Ox
ford University Press、1993、「遺伝連鎖ハンドブック」、J.Terwillinger
J.Ott、Johns Hopkins University Press、1994。 異なる遺伝学部門で行われる統計的分析の型を、関連する文献および公的に利
用可能なソフトウェアのガイドとして以下に概説し、そのいくつかを引用する。
【０２９４】 分子進化遺伝学 ・個体、ファミリー/集団の間ならびに種および属にわたるヌクレオチド変異パ
ターン ・配列のアラインメントならびに整列させた配列間の変異/多形、類似および相
違量の記載 ・種々の遺伝子領域間の分子変異の測定、中立モデル試験 ・集団内または集団間のコード領域と非コード領域との間のヌクレオチド変化率
・近接連結および最大節減などの方法を用いた系統樹の構築：合体モデルを用い
た分散年齢の評価
【０２９５】 集団遺伝学 ・遺伝子型と手段との間の分布パターン。ハーディー-ワインベルクの式。逸脱
がこの式を形成する ・遺伝子型およびハプロタイプ頻度、ヘテロ接合体レベル、遺伝子の多形情報の
内容、遺伝子型からのハプロタイプの評価、E-Mアルゴリズム、および節減法 ・連鎖不均衡および組換えの評価 ・集団の階層構造、F統計学、同系交配、選択、および浮動の評価 ・遺伝子の混合/移動および変異頻度 ・遺伝的自己相関法を用いた遺伝子型の空間的分布 ・変異および移動の血縁構造の維持
【０２９６】 量的遺伝学 ・遺伝子型と環境との間の相互作用の産物としての表現型 ・表現型に関する相加的、優性、およびエピスタシス分散 ・ホモ接合性、ヘテロ接合性、および発達の恒常性の効果 ・遺伝力の評価：広義および狭義 ・形質を支配する多数の遺伝子の同定 ・家族情報または集団情報ならびに連鎖および/または関連研究を用いた量的特
性遺伝子座（QTL）の同定 ・連鎖不均衡法と分岐学的アプローチとの組み合わせを用いた量的特性ヌクレオ
チド（QTN）の同定 ・標準的な遺伝子型アプローチを使用した遺伝子型に関する二倍体または半数体
における個々の原因ヌクレオチドの同定ならびに表現型に対する原因変異の組み
合わせ効果または相乗相互作用 ・差別関数、主成分および段階的回帰法などの多変数法を用いた、所与の表現型
に対する各変異の相対的重要度の同定 ・パス解析（偏回帰）法を用いた複合表現型に対する多形の直接的および間接的
効果の同定 ・共同回帰ならびに加法および乗法パラメータ法を用いた、所与の遺伝子型-遺
伝子型×環境相互作用に対する特異的環境効果の同定
【０２９７】 遺伝疫学 ・「症例」集団および「コントロール」集団における疾患およびマーカー頻度に
基づく試料サイズの同定 ・性、民族、社会経済的変異に基づく研究集団の層別化 ・種々の関連および連鎖アプローチ（すなわち、症例対照法）、家族研究（利用
可能ならば）、伝達不均衡検定などを用いた、遺伝子型と疾患との間の「因果関
係」の評価 ・二点および多点アプローチを用いた、マーカーと候補遺伝子座との間の連鎖解
析 遺伝分析に用いたコンピュータプログラムは以下である：Dna SPバージョン3
.0、Juilo Rozas、University of Barcclona、Spain、Http：//www.bio.ub.c
s/Julio；Arlequin 1.1、S.Schnieder、J-M Kueffer、D.Roessli andL.Excof
fier、University of Geneva、Switzerland、http：//anthropologie.unige.c
h/arlequin；PAUP＊4、D.L.Swofford、Sinauer Associates，Inc.、1999、SYST
AT software、SPSS Inc.、Chicago、IL、1998；Linkage Use's Guide、J.Ot
t、Rockefeller University、http：//Linkage.rockefeller.edu/soft/linkage
。 データ分析用の適切な遺伝統計試験の選択におけるガイダンスを、以下のテキ
ストから得ることができる：「遺伝疫学の基礎（疫学および生物統計学における
単行書、第22巻）」、M.J.Khoury、B.H.Cohen ＆ T.H.Beaty、Oxford Univer
sity Press、1993；「遺伝疫学法」、Newton E.Morton S.Karger Publishin
g、1983；「観察疫学法」、第2版（疫学および生物統計学における単行書、第26
巻）、J.L.Kelsey編、A.S.Evans、1996；「臨床試験：設計、実施、および分析
（疫学および生物統計学における単行書、第8巻）」、C.L.Meinert ＆ S.Tona
scia、1986など。
【０２９８】I.遡及的臨床試験 一般に、遡及的臨床試験の目的は、薬物応答に関連する遺伝要因に関する仮説
を試験して洗練させることである。その後、最も支持された仮説を予測的臨床試
験で試験することができ、予測的臨床試験由来のデータは、おそらく、薬物およ
び予測的遺伝試験を適切な取締機関に登録するための申請用の主要な基礎を含む
。しかし、いくつかの場合、規定の提出を支持する遡及的試験由来のデータの使
用が受理されるようになる。遡及的臨床試験での患者の層別化のストラテジーお
よび基準の例を以下に記載する。
【０２９９】 薬物応答に対する1つの遺伝子座の効果を研究するための臨床試験 A.候補遺伝子座における1つの候補分散での遺伝子型による患者の層別化 1. 患者の遺伝層別化を、以下を含むいくつかの方法において行うことができる（
「A」は、評価される分散のより頻繁な形態であり、「a」はあまり頻繁でない形
態である）。 （a）AA対aa （b）AA対Aa対aa （c）AA対（Aa＋aa） （d）（AA＋Aa）対aa
【０３００】 2. 薬物応答表現型に対する表現型の効果は、種々の非遺伝要因に影響を受け得る
。したがって、全臨床試験集団の亜群における遺伝層別化の効果を測定すること
が有利であり得る。亜群を、例えば、生物学的、臨床的、病理学的、または環境
的基準を含む多数の方法で定義することができる。例えば、遺伝層別化の予測値
を、以下によって定義された亜群において評価することができる。 a.生物学的基準： i.性（雄対雌） ii.年齢（例えば、60歳以上）。遺伝分析用の亜群の定義に2つ、3つ、またはそ
れ以上の年齢群が有用であり得る。 iii.ホルモン状態および生殖に関する経歴（女性の閉経前対閉経後の状態または
経産婦対未産婦を含む） iv.民族、人種、もしくは地理的起源、または民族、人種、もしくは地理的起源
の代理マーカー（人種/民族起源の代理として役立つ遺伝マーカーの記載につい
ては、例えば、Rannala，B.and J.L.Mountain、「多座遺伝子型の使用による移
動の検出」、Proc.Natl.あかd。Sci.USA、94（17）、9197〜9201、1997を参照の
こと）。他の代理マーカー（生化学的マーカーを含む）を使用することができる
。 b.臨床基準： i.疾患状態。多くの疾患についての臨床成績標準が存在する。例えば、アルツハ
イマー病患者の病態は、しばしば小精神状態試験（MMSE）またはアルツハイマー
病評価スケール（ADAS）（認知さ成分（ADAS-COG）を含む）などの認知された評
価スケールによって測定される。癌を含む多くの他の疾患についての臨床評価ス
ケールも存在する。 ii.疾患の出現（臨床症状） iii.放射線学的実施基準 c.病理学的基準： i.疾患組織の組織病理学的特徴または病理学的診断。（例えば、種々の肺癌：扁
平上皮癌、腺癌、小細胞癌、気管支肺胞癌など（それぞれ、遺伝的変異と組み合
わせて関連し得る）が存在する） ii.病理段階。種々の疾患（特に、癌）は、病理段階スキームを有する。 iii.ヘテロ接合性の喪失（LOH） iv.マーカータンパク質レベルの測定などの病理学的研究 v.ホルモンレベル、タンパク質レベル、小分子レベルなどの実験室での研究。
【０３０１】 3.各遺伝亜群における応答頻度の測定 亜群を、いくつかの方法において定義することができる。 i.2つを超える年齢群 ii.閉経前または閉経後などの生殖状態
【０３０２】 4.ハプロタイプが2つの分散、3つの分散、または3つの分散以上から構成される1
つの候補遺伝子座でのハプロタイプによる層別化 既に完了した臨床試験由来のデータを、遡及的に再分析することができる。問
題が新しいので、臨床的に層別化したデータにおける統計基準またはエンドポイ
ント（例えば、非応答と比較した応答群における特定の分散頻度であること）と
して同定された分散またはハプロタイプを用いて予測試験であるかのように処理
することができる。薬物関連遺伝子と疾患関連遺伝子との間の連鎖が存在し得る
集団の研究に注意すべきである。 候補治療介入の効果および治療集団内の対立遺伝子分散を相関させるために十
分なデータを利用することができる場合、遡及的薬理遺伝学的試験を各臨床開発
段階で行うことができる。遡及的試験の場合では、試験から収集したデータを、
治療群に存在し得る特異的対立遺伝子分散によるさらなる層別化の患者群への利
用によって再分析することができる。遡及的試験は、特異的分散が候補治療介入
についての有効性または毒性プロフィールに対する有意な効果を有するという仮
説を確認するのに有用であり得る。 予測的臨床試験は、試験の目的が統計的確実性を満たすことができるように試
験を設計することができるという利点を有する。この場合、対立遺伝子分散頻度
、治療群の数、および正の結果を検出する能力を含む能力分析により、試験目的
を満たすことを確認することができる。 薬理遺伝学的試験の設計では、第II相または第III相臨床データの遡及的分析
二より、さらなる分析が有利である試験変数を示すことができる。例えば、代理
エンドポイント、薬物動態学的パラメータ、投薬量、有効性エンドポイント、民
族および性の相違、ならびに毒物学的パラメータにより、さらなる試験の設計に
よるさらなる分析および再試験を必要とするデータを得ることができる。この場
合では、統計学、遺伝学、臨床学の結果、ならびに経済的パラメータを、任意の
さらなる試験の設計段階前に考慮することができる。統計的有意性の考慮に関連
する要因には、20％しかない偶然（すなわち、p＜0.20）という結果を生じる治
療群間の相違が得られる多試験相関を用いたBonferroni分析、並べ替え検定を含
み得る。さらなる試験に関連する臨床結果の同定に含まれる結果には、例えば、
標的適応症、試験エンドポイント、試験中の疾患、障害、または病態の進行、候
補知慮介入の生化学的または病態生理学的関連、および最初の研究設計または臨
床プロトコールに含まれず且つ予想されない他の変数の考慮を含み得る。さらな
る試験パラメータの同定における経済的有意性に含まれる要因には、試料サイズ
、集積率、必要な場所または施設数、ヒトへの使用が承認された他の利用可能な
医学的または治療介入ならびに同時またはヒト臨床試験への使用が予想されるさ
らなるまたは他の利用可能な医学的または治療介入が含まれる。さらに、平均値
の枠を越えているデータを示す治療カテゴリー内に患者が存在し得るか、候補治
療介入への応答に関連する多対立遺伝子座の徴候が存在し得る。これらの場合、
変数またはパラメータの有意性および親第II相試験の結果に対する効果を同定す
るための対象を有する予測的臨床試験を提案することができる。薬理遺伝学的相
違（すなわち、単一または多数の対立遺伝子座の相違）の場合、集団を、遺伝子
型の分布に基づいて選択することができる。次いで、有効性または毒性を試験す
るために、このボランティア群において候補治療介入を試験することができる。
反復予測研究は、被験体が健常なヒトボランティアである第I相限定試験または
試験対象患者基準を満たす患者を登録することができる第II相限定有効性研究で
あり得る。いずれかの場合、第2の確認試験を使用して、適切な表現型を有する
適切な数の患者が第III相試験に登録されることを体系的に確認することができ
る。 プラセボ調節薬理遺伝学的臨床試験の設計は、標的対立遺伝子の分散を同定し
、診断試験を行ってこれらの分散の存在、非存在、またはその組み合わせに基づ
いて患者を層別化する設計である。臨床開発の第II相または第III相段階では、
予測的試験の特定の試料サイズの同定を、主要または第2のエンドポイントに対
するプラセボと治療薬との間の予想される相違および対立遺伝子頻度の考慮など
要因を含むように記載する。 薬理遺伝学的臨床試験の設計には、治療群間で認められた有効性に対する対立
遺伝子分散の影響の記載が含まれる。この設計の型を使用して、有効性応答の遺
伝子および表現型関係の表示型を分析する。例えば、遺伝型が優性な対立遺伝子
分散は、へテロ接合体およびホモ接合対が共にホモ接合性劣性遺伝子型群と異な
る特異的表現型有効性応答を示すものである。薬理遺伝学的アプローチは、根拠
のない副作用を回避するために治療から応答者または非応答者を含めるか排除す
る臨床医および公衆衛生の専門家に有用である。さらに、ヘテロ接合性個体とホ
モ接合性個体との間の明確な臨床上の相違が候補治療介入を用いた治療に有利で
あり得る場合、投薬量を調整する。 別の例では、劣性対立遺伝子分散は、分散について劣性の穂の接合体のみがヘ
テロ接合体またはホモ接合性優性と異なる特異的表現型有効性応答を示すもので
ある。これらのさらなる例には、さらなる遺伝子由来のハプロタイプによって構
成された対立遺伝子分散を含み得る。
【０３０３】 V.分散の同定および使用 A.遺伝子分散の最初の同定 集団サイズおよび組成の選択 特定の遺伝子中の配列分散の存在を同定する試験を行う前に、ほとんどまたは
ほとんど全ての薬理遺伝学的に関連する分散が見出される確信を得るためにどの
ようにして多くの個体をスクリーニングするべきかを理解することが有用である
。答えは、目的の表現型の頻度および本発明らが異質性および遺伝効果の大きさ
の仮説をいかにして立てるかに依存する。特定の遺伝子中の配列分散の存在を同
定する試験を行う前に、ほとんどまたはほとんど全ての薬理遺伝学的に関連する
分散が見出される確信を得るためにどのようにして多くの個体をスクリーニング
するべきかを理解することが有用である。答えは、目的の表現型の頻度および本
発明らが異質性および遺伝効果の大きさの仮説をいかにして立てるかに依存する
。最初、本発明者らは表現型頻度（例えば、応答者対非応答者、種々の副作用の
頻度など）のみを知っている。 最も保守的な仮説（最も低い対立遺伝子頻度の評価およびその結果として推奨
される最大のスクリーニング集団が得られる）は、（i）表現型（例えば、毒性
または有効性）が多因子であること、（ii）目的の分散が高い表現率を有する（
すなわち、表現型に一貫して関連する）こと、（iii）伝達様式がメンデル優性
であることである。非層別化集団では、15％の応答率が得られる化合物について
の有効性の予想物を同定するように設計された薬理遺伝学的研究を考慮する。応
答の半分が所与の分散に継続的寄与し、分散が正の応答（症例の80％）に一貫し
て関連し、そして分散が正の結果を得るための1つのコピーのみに存在すること
が必要である場合、おそらく被験体の10％が応答する分散についてヘテロ接合体
である。Hardy-Weinbergの式を使用して、これらの仮説から5％の範囲の対立遺
伝子頻度を推測することができる。（5％/95％の対立遺伝子が与えられた場合、
2×0.05×0.95＝0.095、すなわち9.5％のヘテロ接合体が予想され、0.05×0.05
＝0.0025、すなわち0.25％のホモ接合体予想される。これらを合計して、9.5％
＋0.25％＝9.75％がおそらく応答者であり、正の応答対立遺伝子の存在のために
、そのうち80％、すなわち7.6％がおそらく真の応答者であろう。したがって、1
5％の応答者の約半分を占める。）表から、5％の頻度で存在する対立遺伝子の検
出の99％偶然を有するために、約50人の被験体を分散についてスクリーニングし
て、分散が患者集団で発生するのと同一の頻度でスクリーニング集団に発生する
と考えられることが認められる。遺伝伝達の効果の大きさ、表現率、および様式
に関する他の仮定について類似の分析を行うことができる。 最初、本発明者らは表現型頻度（例えば、応答者対非応答者、種々の副作用の
頻度など）のみを知っていた。例として、重篤な5-FU/FA毒性（例えば、入院が
必要な毒性）の発生率はしばしば10％を超える。生命を脅かす毒性の発生率は、
1〜3％の範囲である（Buroker ら、1994）。完全な緩解率は、2〜8％のオーダ
ーである。したがって、最も低い表現型は、約2％のオーダーである。（i）同種
の遺伝効果が目的の表現型の半分および（ii）劣性遺伝子型に存在する極度な表
現型のほとんどの部分を担うと仮定する場合、集団がHardy-Weinberg式である場
合に約10％の頻度（0.1×0.1＝0.01、すなわち1％のホモ接合体頻度）で存在す
る対立遺伝子を検出する必要がある。99％の偶然を有するために、このような対
立遺伝子は、22人の個体集団の検索を必要とする（以下の表を参照のこと）。主
要な表現型がヘテロ接合体と関連する場合、約5％の頻度（2×0.005×0.0095＝0
.00995、すなわち約1％のヘテロ接合体頻度）で存在する対立遺伝子を検出する
必要がある。このような対立遺伝子検出の99％偶然には、約40人の個体を必要と
する（以下の表）。北米集団に異種性が認められる場合、全ての遺伝子型がHard
y-Weinberg比で存在することを仮定できないので、関連する分散を検出する偶然
を増加させるためにかなりの過剰なサンプリングを行う可能性がある。最初のス
クリーニングでは、公知の人種/民族の62人の個体を、分散についてスクリーニ
ングする。分散検出研究を、正常な集団のスクリーニングにおいて重要な分散を
見逃す可能性を防ぐために目的の表現型についての分離物を拡大することができ
る。
【０３０４】 対立遺伝子頻度および遺伝子型分類された個体の数の関数としての集団中の多形
検出の尤度 上記の表は、（i）対立遺伝子頻度および（ii）遺伝子型分類した個体数の関
数としての二対立遺伝子座での両対立遺伝子の検出可能性（％で示す）を示す。
ヘテロ接合体検出の偶然は、2つの対立遺伝子頻度が0.5に近づくにつれて（段を
下に行くにつれて）、かつ遺伝子型分類した個体数が増加するにつれて（列を右
に行くにつれて）増加する。表中の数は、以下の式から得られる：1-（p）2n-（
q）2n。対立遺伝子頻度を、pおよびqと示し、試験した個体数をnと示す。（人は
二倍体であるので、試験した対立遺伝子数は、個体数の二倍すなわち2nである。
） 遺伝子中の分散を同定するために個体数または独立した配列試料数をスクリー
ニングすることが好ましい一方で、より少ない個体数または配列試料数を使用し
て分散を同定することも有利である。例えば、2つの試料または個体間の比較で
さえ、それらの間の配列分散を明らかにすることができる。好ましくは、5個、1
0個、またはそれ以上の試料または個体をスクリーニングする。
【０３０５】 核酸試料供給源 例えば、分散同定用の核酸試料を、当業者に公知の種々の供給源から得ること
ができるか、公知の方法によってゲノムまたはcDNAから得ることができる。例え
ば、Coriell Cell Repository（Camden、N.J.）は、NIGMS Human Genetic
Mutant Cell Repositoryを含む6，000個以上のヒト細胞培養物、ほとんどの線
維芽細胞株、およびリンパ芽球細胞株を保持している。カタログ（http：//locu
s.umdnj.edu/nigms）は、多数の細胞株についての人種または民族確認者を記載
している。人種/民族/地理的背景および疾患状態の両方について評価される集団
を模倣する集団についての多形を発見することが好ましい。さもなければ、一般
に、例えば、（米国での試験用）北欧、中欧、および南欧起源のコーカサス人、
アフリカ人、アメリカ黒人、ヒスパニックまたはメキシコ人、中国人、日本人、
アメリカインディアン、東インド人、アラブ人、および韓国人を含む広範な集団
試料を含むことが好ましい。
【０３０６】 ヒトDNA、RNA、およびcDNA試料の供給源 mRNAから産生させたゲノムDNAまたはcDNAのいずれかを使用して、DNA多形のPC
Rベースのスクリーニングを行うことができる。イントロン-エクソン境界の決定
および隣接配列の同定は骨の折れる段階であるので、多くの遺伝子についてcDNA
配列のみを確立しており、これらの遺伝子の分析は、少なくとも最初はcDNAレベ
ルである。しかし、ゲノムDNAスクリーニングは、プロモーター領域、イントロ
ン領域、および隣接領域で分散を同定することができるという利点を有する。こ
のような分散は、生物学的に関連し得る。したがって、分離物応答を示す患者の
分散分析を行う場合、ゲノムレベルでの選択された剤の分析も行うことが好まし
い。このような分析は、ゲノム配列またはイントロンーエクソン境界配列が利用
可能であることを条件とし、特定の応答にと関連する遺伝子の予想される生物学
的重要性にも依存するであろう。 cDNAを分析する場合、cDNAをRT-PCRによって迅速に産生するのに十分なレベル
で目的の遺伝子を発現する組織供給源を確立することが非常に有利である。表2
中の29個の遺伝子のうち19個についての予備的PCR最適化によって、19個全てを
リンパ芽球状細胞mRNAから増幅することができることが明らかとなる。未試験の
7個の遺伝子は同一の経路に属するので、PCRで増幅可能であると予想される。
【０３０７】 PCR最適化 特定の配列増幅用のプライマーを、当業者に公知の方法（Whitehead Institu
te/MIT Genome Centerから利用可能なPRIMERソフトウェアなどのコンピュータ
プログラムの使用を含む）によって設計することができる。いくつかの場合、当
業者に公知のパラメータおよび方法によって増幅段階を最適化することが好まし
い。温度、緩衝液、およびプライマー濃度条件の限定されたアレイに基づくPCR
の最適化を利用する。特定のプライマー対での最適化に失敗した場合、新規のプ
ライマーを得る。
【０３０８】 T4エンドヌクレアーゼVIIミスマッチ切断を用いた分散検出 上記のAに記載の特許および出願書類に記載の方法などの特定の遺伝子におけ
る任意の種々の異なる分散検出法を利用することができる。例としては、T4 En
do VII法である。酵素T4エンドヌクレアーゼVII（T4E7）は、バクテリオファー
ジT4由来である。T4E7は、1つの塩基ミスマッチ、欠失、または挿入を含むヘテ
ロ二本鎖DNAを特異的に切断する。この切断部位は、1〜6個のミスマッチのヌク
レオチド3'である。この活性は、DNA配列分散の一般的な検出法の開発に利用さ
れている（Youilら、Mashal and Sklar、1995）。R.G.H.Cotton and cowork
erに付与されたT4E7特許に基づいた質を品質管理されたT4E7分散検出法（Del T
itoら印刷中）を利用することが好ましい。T4E7は、迅速、安価、感度が高い、
および選択性を有するという利点がある。さらに、酵素は配列変異部位を正確に
示すので、配列決定の労力を25〜30個のヌクレオチドセグメントに制限すること
ができる。 T4E7を用いた候補遺伝子中の配列変異の主要な同定段階は、以下である（1）D
NA試料のパネルから400〜600bpセグメントにPCR増幅する；（2）傾向標識したプ
ローブと試料DNAとを混合する；（3）試料を加熱および冷却してヘテロ二本鎖を
形成させる；（4）試料にT4E7酵素を添加し、37℃で30分間インキュベートする
と、その間に配列分散ミスマッチで切断が起こる；（5）ABI 377配列決定装置
で試料を分析して切断バンドを同定する（これは、配列中の分散の存在および位
置を示す）；（6）切断を示すPCRフラグメントのサブセットを配列決定して、各
分散の正確な位置および同一性を同定する。 T4E7分散画像法を使用して、特定の遺伝子をスクリーニングした。T4E7酵素の
全てのミスマッチを認識して切断する効率が文献で試験および報告されている。
ある群は81個の公知の変異体のうち81個の検出が報告されており（Youilら、199
5）、別の群は17個の公知の変異のうち16個の検出が報告されている（Mashal a
nd Sklar、1995）。したがって、T4E7法により、非常に効率的に分散が検出さ
れる。
【０３０９】 DNA配列決定 それぞれ固有のT4E7切断部位を含む試料のサブセットを、配列決定用に選択す
る。例えば、BigDye化学およびサイクル配列決定を用いたABI 377自動化DNAシ
ークエンサーでDNA配列決定を行うことができる。配列決定分析を、T4E7法によ
って分散を含むように30〜40個の塩基に制限する。これにより、変更した塩基が
迅速に同定される。 いくつかの場合、制限フラグメント長多形（RFLP）が記載されている刊行物か
ら分散の存在を推測することができる。これらのRFLPを作成する配列分散または
多形を、例えば以下の様式で従来の技術を使用して容易に同定することができる
。RFLPをcDNAのハイブリッド形成によって最初に発見した場合、RFLPの分子配列
を、cDNAプローブのフラグメントへの制限、多形部位を明らかにする酵素を用い
た制限消化からなるサザンブロットへの個別のハイブリッド形成、多形制限フラ
グメントにハイブリッド形成するサブフラグメントの同定、遺伝子のゲノムクロ
ーンの獲得（例えば、適切なプライマー対のレセプトに対して適切なゲノムクロ
ーンが得られるGenome Systems（Saint Louis、Missouri）またはResearch G
enetics（Alabama）などの市販のサービス由来）によって同定することができる
。ゲノムクローンの使用により、多形を明らかにした制限酵素を用いてゲノムク
ローンを制限し、多形を含むフラグメントを単離する（例えば、多形を検出した
cDNAへのハイブリッド形成による同定）。次いで、フラグメントを多形にわたっ
て配列決定する。PCRによってさらなる試料から他の対立遺伝子のコピーを得る
ことができる。
【０３１０】 配列スキャニングを用いた分散検出 物理的方法（例えば、上記の方法および当業者に公知の他の方法（例えばHous
manの米国特許第5、702、890号、Housmanらの米国特許第09/045，053号参照）、
種々の方法、例えば公的な配列データベースから得ることができる2つまたはそ
れ以上の異なる生物学的供給源由来の配列のコンピュータ比較に加えて、コンピ
ュータを使用した方法を使用して分散を検出することができる。用語「分散スキ
ャニング」は、コンピュータベースの比較および少なくとも1つまたは複数の遺
伝子の多数の表示段階による分析をいう。コンピュータを使用した分散検出は、
真の分散と配列決定エラーまたは他の人工物とを区別する段階を含むので、完全
に正確な配列を必要としない。このようなスキャニングを、種々の方法（好まし
くは、例えばStantonらが1999年10月14日に提出した、出願番号09/419，705号（
事件整理番号246/126）に記載）で行うことができる。 完全なcDNA配列の利用が非常に好ましいが、ゲノム配列も利用可能である。ス
プライス部位中または近傍での分散の検出を求める場合、このような分析が望ま
しい。このような配列は、遺伝子の完全長または部分的ゲノムDNA配列を示し得
る。また、先に示したように、あまり好ましくないにもかかわらず部分的cDNAを
利用することもできる。下記のように、分散スキャニング分析は、部分的配列由
来でさえも配列重複領域を簡単に使用することができる。また、DNA（例えば、c
DNA）を基準にして記載しているが、いくつかの配列を、RNA配列（例えば、mRNA
配列）として得ることができる。このようなRNA配列を、対応するDNA配列に変換
することができるか、分析にRNA配列を直接使用することができる。
【０３１１】 B.公知の分散の有無の同定 上記の要旨に記載の多数の技術によって、個体（通常、特定の患者）の細胞中
で以前に同定した分散の存在の同定を行うことができる。このような方法には、
試料中の特定の核酸またはアミノ酸配列を特異的に認識するプローブを利用する
方法が含まれる。プローブの共通の型には、核酸配列分散の結果として1つまた
は複数の分散部位または1つまたは複数のアミノ酸残基が異なるポリペプチドに
特異的に結合することができる核酸ハイブリッド形成プローブおよび抗体（例え
ば、モノクローナル抗体）が含まれる。このようなプローブの世代および用途は
、当該分野で周知であるので、本明細書中に詳細に記載していない。 しかし、分散の有無を以前に同定された分散部位の短い配列スキャニングによ
るヌクレオチド配列決定を用いて同定することが好ましい。これは、以前に同定
された多形についての有効な遺伝子型分類アッセイを使用する。正常および腫瘍
細胞遺伝子型の両方を測定することができ、腫瘍物質はパラフィン包埋切片（こ
れからRNAを単離することはできない）としてのみ頻繁に利用されるので、ゲノ
ムDNAを取扱う遺伝子型分類アッセイを使用する必要がある。したがって、各遺
伝子のイントロン-エクソン構造を提供するために、PCR反応を設計、最適化、お
よび確認する。遺伝子構造が確証されている場合（列挙したいくつかの遺伝子の
構造）、PCRプライマーを直接設計することができる。しかし、遺伝子構造が未
知の場合、PCRプライマーは両分散にわたり、且つエクソン-イントロン境界を回
避するために移動させる必要があり得る。いくつかの場合、配列分析用の隣接イ
ントロンDNAを得るために、片側PCR法（二重PCR（Ausubelら、1997））が有用で
あり得る。 このような増幅法を使用し、正常および腫瘍組織の遺伝型分類に使用した標準
的な方法は、DNA配列決定である。分散を含むPCRフラグメントは、Big Dye化学
を用いたABI 377自動化シークエンサーによってサイクル配列決定される。
【０３１２】 C.特異的分散の有無と判別治療応答との相関 治療法の選択または治療法の排除用の診断試験の確率前に、1つの遺伝子また
は多数の遺伝子中の1つまたは複数の特異的分散の有無は、判別治療応答に相関
する。（上記のように、通常、変化する応答および特定の遺伝子に対するこのよ
うな応答の相関相関を最初に行う。）このような判別応答を、予測的および/ま
たは遡及的データを用いて同定することができる。したがって、いくつかの場合
、刊行物には、治療単位は特定の分散の有無に依存して変化することが示されて
いる。その情報を使用して診断試験を作成し、そして/または有効性または安全
性決定段階として治療法に組み込むことができる。 しかし、通常、1つまたは複数の効果は個別に同定される。以前に特定の治療
法で治療した患者における特定の分散の有無の分析および患者において認められ
た治療単位、結果、および/または副作用の発生との相関によって同定を行うこ
とができる。このアプローチは、治療効果の観察が明確に記録され、細胞試料を
利用可能であるか得ることができる場合に有用である。あるいは、個体における
分散の有無を同定して、患者における治療単位、結果、および/または副作用の
発生がその後または同時に認められて分散同定に相関する場合に、分析を予測的
に行うことができる。
【０３１３】 遺伝分析の単相型増加力の分析 あるケースにおいて、単一遺伝子または単一遺伝子中の単一遺伝変異による活
性における変異は、治療、例えば薬剤に対する患者の応答において観測された変
化の臨床的に顕著な部分を説明するためには十分でなく、患者の応答における変
異のいくつかを説明する他の原因があり得る。薬剤応答表現型は、連続的に変異
しかつそのような（定量的な）特徴は、遺伝子の数によって影響され得る（Falc
onerとMackay, Quantitative Genetics, 1997）。定量的な特徴に影響を及ぼし
ている遺伝子の数を推測的に決定することが不可能だとしても、潜在的に唯一の
または少数の遺伝子座は、大きな効果がその表現型における全変異の5-20％であ
る場合、大きな効果を持つ（Mackay, 1995）。 特有な薬剤の作用に影響を及ぼし得る酵素において同定された遺伝的変異を有
することは、表現型変異との関係を効率的に述べるために有用である。目的の表
現型と単一ヌクレオチド多型との間の相関関係を連続的に試験することは、もし
単一ヌクレオチド変化に関連した主要な効果があるならば関連を検出するに足り
得る；確かにそれはこのタイプの分析に有用である。しかしながら、単一ヌクレ
オチド変化に関連した主要な表現型効果があるかどうか、前もって知るための方
法はないし、もしあったとしても、その顕著な変異がcDNAのスクリーニングによ
って同定されていることを確実にするための方法はない。遺伝子型-表現型相関
関係の疑問を述べるためのより強力な方法は、遺伝子型を単相型に分類すること
である。（単相型は特有な染色体上の多型ヌクレオチドのシス配列である。）単
相型分析は、多重多型部位を持つ遺伝子座での個別の多型の一連の分析に比べ、
いくつかの有効性を有する。 （1）遺伝子座で全ての可能性のある単相型の（2nの単相型が二重多型部位で
理論的にありうる）僅かな部分のみがヒト母集団において有意の頻度で一般に生
じるであろう。したがって、単相型と表現型の関連研究は、より少数の仮説を試
験することを含む。その結果として、1型エラーのより少ない蓋然性、すなわち
特有な変異が一定の表現型に関係付ける誤った推論がある。 （2）遺伝子座での各々の変異の生物学的効果は、大きさと方向の両方で相違
し得る。例えば、5'UTRにおける多型は、翻訳効率に影響を及ぼし得るし、コー
ド配列多型はタンパク質活性に影響を及ぼし得るし、3'UTRにおける多型はmRNA
折畳と半減期に影響を及ぼし得る、など。さらに、変異間には相互作用があり得
る；残基29でcys/argおよび残基166でmet/valという、同じドメイン中の2つの隣
接した多型アミノ酸は、一つの配列、例えば29cys-166val中で結合した際、29cy
s-166met、29arg-166metおよび29arg-166valタンパク質が活性において近似し得
るとしても、有害な影響を持つ。単相型分析は、遺伝子座での変異の相互作用を
評価する上で最良の方法である。 （3）Templetonと同僚は、単相型を分類しかつ単相型/表現型関連を分析する
ための有力な方法を開発している（Templetonら、1987）。共通の起源を共有す
る対立遺伝子は、集団における起源のその（推定した）時間に従って樹状構造（
系統的樹系図）に配列される（すなわち、倹約の原理にしたがって）。進化の古
典である単相型は、分枝構造の中心となるであろうし、新規のもの（最近の変異
を示している）は進化における中間的な段階を表すリンクとともに、末端で表さ
れるであろう。その系統的樹系図は、単相型-表現型関連試験が自由度の利用で
きる度合を最も効率的に利用するように行われるであろうことを表し、機能的に
異なる単相型を表すと最も思われるそれらの比較について注目を集めている（Ha
vilandら、1995）。このタイプの分析は、心臓疾患とアポリポタンパク質遺伝子
クラスター（Havilandら1995）および50ないし100名程度の集団を用いた、他の
研究の中でのアルツハイマー病とアポ-E遺伝子座（Templeton 1995）の間の相互
作用を表すために用いられている。Templetonの方法は、アンギオテンシン-I転
換酵素遺伝子における変異の遺伝的決定因子を測定するためにも適用されている
。（Keavney, B., McKenzie, C.A., Connoll, J.M.C.ら, アンギオテンシン-1変
換酵素遺伝子の測定した単相型分析. Human Molecular Genetics 7: 1745-1751.
）。
【０３１４】 単相型測定のための方法 単相型化のエンドポイントは、変異の多重部位を有する選択した遺伝子座で共
通の単相型を同定することである。単相型はcDNAレベルで通常は同定される。単
相型の同定のための幾つかの一般的なアプローチを使用することができる。単相
型は、コンピュータ的な方法を用いて確定しまたは実験的なアプローチを用いて
決定し得る。コンピュータ的なアプローチは実験的最大化（E-M）アルゴリズム
（例えば：ExcoffierとSlatkin, Mol. Biol. Evol. 1995を参照）またはParsimo
ny（後述参照）とE-M法とを一般に含む。 単相型は一連の育種からの試料を遺伝子型化することおよび単相型の分離を観
測することによって単相型化法の必要なしに実験的に測定することができる。例
えば、Centre d'Etude du Polymorphisme Humaine(CEPH)によって採集されたフ
ァミリーが使用できる。これらのファミリーからの細胞系は、Coriell Reposito
ryから利用可能である。このアプローチは、共通の単相型をカタログ化するため
におよび既知の単相型と試料についての方法を有効にするために有用となると考
えられる。育種分析によって決定した一連の単相型は、E-Mアルゴリズムを使用
するそれらを含めた、コンピュータ的な方法において使用できる。 単相型は、T4E7法を用いてcDNAから直接測定することもできる。T4E7は、ミス
マッチの部位でミスマッチヘテロ二本鎖DNAを切断する。もしヘテロ二本鎖が一
つのミスマッチのみを含むならば、切断は2つのフラグメントの生成をもたらす
であろう。しかしながら、単一のヘテロ二本鎖（対立遺伝子）が2つのミスマッ
チを含むならば、切断は3つのフラグメントの生成をもたらす2つの異なる部位で
起こるであろう。2つの切断部位の間の距離に一致するサイズのフラグメントの
出現は、同じ鎖（対立遺伝子）上に存在している2つのミスマッチの表徴である
。したがって、T4E7は二倍体細胞中の単相型を測定するために使用できる。 代替法、対立遺伝子特異的PCRが、単相型化のために使用し得る。単相型化の
ための対立遺伝子特異的PCRの利用は既に確立されている（Michalatos-Beloinら
, 1996; Changら 1997）。対向PCRプライマーは、変異の2つの部位をカバーする
ために設計される（隣接部位または中央の変異の一つ以上に及んでいる部位のい
ずれか）。各々のプライマーの二つの型は合成され、3'末端ヌクレオチドを除い
て互いに同一である。3'末端ヌクレオチドは、一方にはハイブリダイズするであ
ろうが、他の変異ベースにはしないように設計される。PCR増幅は、分離ウェル
中の4つの可能なプライマー組み合わせの全てについて試みられる。Taqポリメラ
ーゼが延長3'ミスマッチで非常に無効であるために、増殖されるであろう試料の
みは、同じ鎖（対立遺伝子）上の配列に好適にマッチされる2つのプライマー中
のものとなると考えられる。PCR生産物の存在または不在は二倍体細胞系の単相
型化を与える。4つの可能な反応の主な2つでは、生産物が生産されるであろう。
この方法は、例えばDPDアミノ酸多型の単相型が成功裏に増幅されている。 Parsimony法は、DNA配列、単相型または表現型特徴を分類するためにもまた有
用である。Parsimony法の原理は、配列、表現型（個体、種）などの中で観測さ
れた相違について最良の説明が最少数の進化的変化によって提供されることを主
張する。代わりに、より単純な仮説は、より複雑なそれよりも一連のデータまた
はパターンを説明するために好適であり、さらにアドホック仮説はいつも可能に
することは避けるべきである（Molecular Systematics, Hillisら, 1996）。こ
のようにParsimony法は、与えられた一連のデータを説明するために必要な進化
的段階または変異（一つの配列/特徴を変える）の数を最小にすることによって
処理する。 例えば、我々が一連の配列および構築構造（樹状/トポロジー）の中で相関関
係を得ることを望むと仮定して、我々は一連の配列の中で観測された進化的変化
を説明するために必要とされる変異の最小数を最初に計測する。構造（トポロジ
ー）はこの数値に基づいて構築される。この数値が一度観測されたなら、別な構
造が試みられる。このプロセスは、構造の全ての合理的な数値で継続される。最
後に、変異段階の最小数が必要とされるその構造は、配列研究のための有望な構
造/進化系統樹として選択される。
【０３１５】 D.変異情報を用いる治療法の選択 1.総括 一度遺伝子中の変異の存在または不在が治療法の有効性または安全性と相関関
係を持つことが示されると、その情報は特有な患者のための適切な治療法を選択
するために用いることができる。異なる変異体または一連の変異体を持った患者
におけるよりも特有な変異を持つ遺伝子の少なくとも1つのコピーを持つ患者に
投与される場合により有効となると思われる治療のケースにおいて（あるケース
において有効な治療との相関関係は遺伝子中の変異または一連の変異が相同であ
る患者のためである）、治療の方法は、有効性の徴候が提供されている特有な変
異の存在または不在と正の相関関係にあるとして選択される（及び/又は投与の
方法）。概要において示したとおり、そのような選択は、異なる選択の多様性を
含むことができ、さらにその相関関係は、治療の異なるタイプの多様性、または
治療の方法の選択を含むことができる。あるケースにおいて、その選択は、一つ
以上の方法が有効であると思われる場合、または予期された有効性のまたは逆の
徴候または有害な作用の予期したレベルと異なる範囲がある場合、治療または投
与の方法の間の選択を含み得る。そのようなケースにおいてその選択は、有害な
影響の相対的に低いレベルを有していると同時に、他の方法より有効またはより
有効となるであろう治療を選択するために好ましくは実行される。同様に、その
選択が有害な作用の異なるレベルを持つ間の方法である場合、好ましい方法は、
そのような作用が低いが、しかし患者において有効となることが予期されるよう
に選択される。 代わりに、特有な変異の存在または不在が、治療または投与の方法がその変異
を持つ患者において無効かまたは逆の徴候となるとより一層思われることが示さ
れる場合のケースにおいて、そのような治療または投与の方法は、その患者にお
ける使用のために一般に排除される。
【０３１６】 2.診断方法 一度遺伝子中の少なくとも一つの変異の存在および不在と治療の有効性の徴候
との間の相関関係が示されると、少なくとも1つの変異のその存在または不在の
測定は、治療の方法、治療の投与の方法、治療のために患者を選択することおよ
び本発明の態様における医療使用のための方法または材料を選択するまたは設計
するまたは調製するための有益な情報を提供するそれら変異の存在または不在の
測定における他の態様を選択するため、上述の概要中に示されたとおり使用する
ことができる、診断方法を提供する。上述したとおり、変異測定または診断方法
は、当業者によって理解されるような種々の方法において実行できる。 ある変異測定方法において、ここに示した1以上の遺伝子における1以上のヌク
レオチド配列を増幅することが必要であるかまたは有効である。そのような増幅
は、例えばポリメラーゼ連鎖反応（PCR）増幅を用いて、通常の方法によって実
行することができる。そのような増幅方法は当業者に周知でありかつここには特
に記載しない。本発明に係る大部分の適用のために、増幅される配列は、治療の
方法または治療の投与の方法の有効性、または最初の治療法の有害な作用を減じ
る、または治療の最初の方法の有効性を増す第2の治療の有効性を示す変異情報
を提供する部位に好適である、少なくとも一つの変異部位を含む。したがって、
PCR用に、そのような増幅は、増幅条件下で少なくとも1つのそのような変異部位
を経て結合されるまたは広がったプライマーオリゴヌクレオチドを通例は利用す
る。 増幅した配列、例えば配列決定用の利便的使用のため、増幅した配列が制限さ
れた長さであるが、しかし利便性および特異的増幅を与えるに十分な長さである
ことが有益である。したがって、好ましくは増幅された配列は概要において記載
した通りの長さを有する。 また、ある変異測定において、遺伝子の一つ以上の部分、特に本開示において
同定された遺伝子の部分が利用される。核酸配列決定に精通している研究者によ
り理解されるように、種々の有効な方法がある。特に、配列決定は色素終結法お
よび質量分析法を利用できる。その配列決定は、増幅と関連して先に示されたよ
うな変異部位を含む核酸配列を一般的に含む。そのような配列決定は、配列の精
査によって（視覚またはコンピュータによって）特有な変異または一連の変異、
例えば単相型の存在または不在の測定を直接提供できる。そのような配列決定は
、実践的なまたは信頼できる配列決定のために十分なシグナルを提供するために
PCR増幅した配列上で一般的に実施される。 同様に、ある変異測定において、プローブを利用することが有用である。先に
記載したように、そのようなプローブは種々の異なるタイプのものとすることが
できる。
【０３１７】 VII.ヘテロ接合性と条件必須遺伝子の損失 異なる環境、細胞生存のために通常は必須でないかまたは増殖に必須になる遺
伝子における恒常性維持または補償的応答をもたらす環境における薬学的、およ
び物理的変化は当分野で知られている。 LOHが、環境変化、または薬学的または生物学的薬剤、または物理的因子の存
在において生存のための細胞の能力に影響を及ぼす生産物をコードする遺伝子座
に影響を与える通常細胞遺伝子型対癌細胞遺伝子型における相違に帰着する場合
、癌細胞と通常細胞の間に治療的ウインドウを利用する機会がある。以下に我々
は（1）変化した環境に対する細胞の応答に影響を及ぼす、（2）癌においてLOH
を受ける染色体上に配されるおよび（3）2つ以上の変異形態で存在する、遺伝子
の特有な実施例を記載する。これらの実施例は、本明細書中に記載した治療計画
がどのように化学的または物理的環境における種々の異なる変化に伴い作用する
かを説明するために選択されている。実施例20は、不活性な代謝生産物に化合物
を特異的に形質転換することによって変化させた化学的環境（毒性化合物5-フロ
クスウリジンの存在）への応答を仲介する遺伝子（ジヒドロピリミジンデヒドロ
ゲナーゼ）を記載する。実施例27は、これら薬剤の主要な毒性部、DNAにメチル
またはアルキル付加物を除去することによって変化させた化学的環境（ニトロ尿
素または他のアルキル化剤のような毒性化合物の存在）への応答を仲介する遺伝
子（メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ）を記載する。実施例21は、架橋
を再生することによって変化させた化学的環境（ジエポキシブタン、マイトマイ
シンCおよびシスプラチンのようなDNA架橋を生じる毒性化合物の存在）への応答
を仲介する遺伝子（ファンコニ貧血遺伝子A、B、C、D、E、F、GとH）を記載する
。実施例25は、X線照射後に生じるような二本鎖DNA崩壊の再生を仲介する一連の
遺伝子（DNA依存タンパク質キナーゼ触媒サブユニット（DNA-PKcs）、Ku-70とKu
-86kDaサブユニットで作られた、DNA結合成分（Kuと呼ばれる）、およびKu-86関
連タンパク質Karp-1を含むDNA依存タンパク質キナーゼ複合体）を記載する。実
施例22は、血清アスパラギンを加水分解する、アスパラギナーゼのような酵素に
よって生成することができる変化した栄養環境（細胞外アスパラギンの不在）へ
の応答を仲介する遺伝子（アスパラギン合成酵素）を記載する。実施例26は、イ
オン化放射線または放射線類似作用性化学物質への応答に含まれた血管拡張性失
調症遺伝子を記載する。他の詳述した実施例は、メチオニン合成酵素（実施例23
）とメチルチオアデノシンホスホリラーゼ（実施例24）を含む。他の実施例は、
ポリ（ADP）リボースポリメラーゼ（PARP）、グルタチオン-S-トランスフェラー
ゼpi（GST-pi）、NF-カッパB、Ablキナーゼ、3-アルカイルグアニンアルキルト
ランスフェラーゼ、N-メチルプリンDNAグリコシラーゼ（アルキル化剤損傷DNAポ
リメラーゼから削除した3-メチルアデニンと7-メチルグアニンに結合したデオキ
シリボースN-グリコシドを加水分解する）、OGG-1、MDR-1を含む。 対立遺伝子特異的インヒビター適用において条件的に必須な（または必須の）
直接使用に加えて、その情報は遺伝子のLOH状態によって提供された。例えば、
あるケースにおいて、LOHの作用は、遺伝子用量作用とすることができる。これ
は該遺伝子の特有な形態に関連して減じられた活性と付加的に結び付けることが
できる。いずれか一方または両方の情報のタイプは、LOHの後に残存したのと異
なる形態の遺伝子の2つのコピーを持った、または少なくとも1つのコピーを持っ
たであろう患者の他にはその遺伝子を標的とする治療に対して異なる応答が予期
されるであろう患者を同定するために用いることができる。説明のために、患者
は高い活性の対立遺伝子および低い活性の対立遺伝子とヘテロ接合性となり得る
。癌細胞におけるLOHは、正常細胞が両方の対立遺伝子の存在のために活性を仲
介しているであろう一方で、その患者における癌細胞中の他の対立遺伝子のみを
残し、高い活性の対立遺伝子および低い活性の対立遺伝子のいずれかを除去でき
る。その結果、治療に対する応答においてその遺伝子を治療的に標的とすること
または他に包含させることは、患者における正常細胞とガン細胞の間の応答にお
ける変異に帰着することが予期されるであろう。もし低い活性の対立遺伝子がそ
の治療に対し高い応答で相関関係を持つならば、その抗癌治療が遺伝子に関して
LOHを受けていなかった癌細胞をもつ患者におけるよりもそのようなLOHを持った
患者においてより有効であろうことが予期されるであろう。 実際、特有な遺伝子のためのLOHアッセイは、マーカー遺伝子近くに配された
他の遺伝子の他のLOHの代用アッセイとして用いることもできる。したがって、
該マーカー遺伝子は、例えばLOH-関連作用に関連してまたは他の隣接遺伝子の評
価において使用できる。そのような遺伝子は、それらの遺伝子が同じ染色体上に
しばしば密接して配されるように、同じ経路における遺伝子を包含し得る。 腫瘍サプレッサー遺伝子でLOHが抗癌化学療法応答性と相関関係を示すことが
示されている。したがって、腫瘍サプレッサー遺伝子についてのLOH情報は、他
の遺伝子に関するLOH及び/又は薬理遺伝学的情報と結合して用いることもできる
。結果として、腫瘍抑制遺伝子と1つ以上の付加の遺伝子のLOH状態を両方決定す
ることが有効である。 一緒に、または別々に、そのLOH情報および変異ベースの薬理遺伝学的情報は
、特有な遺伝子に関連した特有な治療に対し異なって応答するであろう患者の部
分集合を同定するため及び/又は疾病細胞と正常細胞中の遺伝子の形態に基づい
た患者のために適切な治療を選択するために用いることができる。
【０３１８】 VII.特有の遺伝的特徴を持っている患者において優先的作用に適用した薬学的組
成物を含んでいる薬学的組成物 A.総括 多くのケースにおいて、本発明の方法は、通常の薬学的組成物を利用するであ
ろうが、しかし特有な治療が有効であると思われる患者を同定すること、または
有効であると思われない特有の治療のため、または望まれないまたは不耐性の作
用を生成すると思われる特有の治療のために患者を同定することの能力のために
それらの組成物のより有効なおよび有益な使用を与えるであろう。しかしながら
、あるケースにおいては、特有の遺伝的特徴を所有する患者において、すなわち
、1つ以上の遺伝子における特有な変異の存在するまたは不在の患者において優
先的に有効となるよう適用される組成物を利用することが効果的である（患者に
おける変異の存在または不在が有益な応答の増加した期待と相関関係を示すかど
うかに基づいて）。したがって、例えば、特有な変異の存在は、患者が相違を持
っている患者より薬剤の顕著により高い用量を有益に受容できることを示し得る
。
【０３１９】 B.調節徴候および拘束 薬剤の販売と使用および他の治療法の使用は、医学的使用のための薬剤および
治療法の安全性および有効性の保証を政府機関に請求することによって一定の制
限が通常与えられ、かつ承認は特有な指針を基礎とする。本発明において薬剤ま
たは他の治療の患者応答または患者耐性における可変性が、特有の遺伝子におけ
る特有な変異の存在または不在としばしば相関関係を持つことが見いだされる。
したがって、そのような制御機関は、その薬剤が有効となるであろう患者におい
てのみの使用を含む変異-関連可変応答または耐性を持つ薬剤の使用のための、
及び/又は過度の毒性または受容できない副作用のような不耐性の有害な作用を
有していないであろう薬剤の投与のための指針を承認することを示し得る。逆に
、その薬剤は、患者が変異、変異、または変異の変異型の少なくとも1つのコピ
ーを有する場合、特有な疾病または状態の治療においてそれを使用し得ることの
指標を与えられ得る。たとえ承認された指標がそのような群に制限されないとし
ても、該機関は特有な群または特有な群の除外に制限された使用を示唆し得るか
、またはそのような群の使用または排除の効果を申し立て得るか、または一定の
群における薬剤の使用についての警告を申し立て得る。そのような示唆および表
示と一致して、そのような機関は、将来の患者における関連する変異の存在また
は不在を同定するための診断試験の使用を示唆または推奨し得る。そのような診
断方法は、本明細書中に記載される。一般に、そのような制限的示唆または表示
は、製品内挿入物またはラベルにおいて提供され、かつPhysician's Desk Refer
ence(PDR)のような参考文献中に一般的に掲載される。したがって、本発明は、
そのような表示または警告の示唆または記述または診断試験の示唆を持った、お
よび診断試験のための示唆または表示または警告または示唆を記述した挿入物ま
たはラベルとともに包装し得る、薬剤または薬学的組成物をもまた含む。 可変的な治療応答の可能性に従い、表示または示唆は、患者が遺伝子の特有な
変異または変異または変異型にヘテロ接合性、または代わりにホモ接合性である
ことを特記できる。代わりに、表示または示唆は、患者が遺伝子の特有な変異ま
たは変異または変異型の、一つのコピー、またはゼロのコピー以内を有すること
特記し得る。 制限的な表示または示唆は、患者の正常細胞中の及び/又は疾病または状態に
関与した細胞中の遺伝子の変異または変異型と関係し得る。例えば、癌の治療の
ケースにおいて、その癌細胞の応答は、その遺伝子に影響を及ぼすヘテロ接合性
の損失にしたがって癌細胞中に残っている遺伝子の型に依存できる。したがって
、患者の正常細胞が有効な治療応答と相関関係をもつ遺伝子の形態を含み得ると
しても、癌細胞中のその型の不在は、その治療が有効な治療応答と相関関係を持
つ遺伝子の型を癌細胞中に維持した別な患者よりも、その患者において有効とな
るとは思われないであろうことを意味するであろう。当業者であれば、正常また
は疾病細胞中の変異または遺伝子型が予期した治療応答の大部分表示するかどう
かを理解するであろうし、かつ適切な細胞に関する診断試験を一般に利用するで
あろう。そのような細胞型表示または示唆は、例えばラベル上のまたは製品挿入
物中の制限的記述中に含めることもできる。
【０３２０】 C.特有な遺伝的特徴を持っている患者において優先的に有効となる適応した薬学
的組成物を含む薬剤および薬学的組成物の調製と投与 本発明において有用な特有の化合物は、それ自体か、または適当なキャリアま
たは賦形剤とそれを混合する場合には薬学的組成物においてのいずれか一方で患
者に投与することができる。目的の疾病を示している患者の治療において、これ
らのような薬剤の典型的な有効量が投与される。治療的に有効な容量は、1以上
の徴候の改善または患者における生存の延長となる化合物の量とされる。 そのような化合物の毒性および治療的有効性は、例えばLD50（母集団の50％の
死滅用量）およびED50（母集団の50％の治療的に有効な用量）を測定するため、
細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手法によって測定できる。毒性
と治療効果の間の用量比が治療インデックスであり、それはLD50/ED50比として
表すことができる。これらの細胞培養アッセイと動物実験から得られたデータは
、ヒトにおける使用のための用量の範囲を模式化することにおいて使用できる。
好ましくは、そのような化合物の用量は、わずかの毒性または無毒でのED50を含
む循環濃度の範囲内にある。その用量は、用いる投薬形態および用いる投与の経
路に基づいたこの範囲内で変化し得る。 本発明の方法において使用した化合物のための、治療的に有効な用量は、細胞
培養アッセイから初めに評価できる。例えば、用量は細胞培養物中で測定したよ
うなIC50を含む循環血漿濃度範囲を達成するように動物モデルで公式化できる。
そのような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより現実的に決定するために使用
できる。血漿中のレベルは、例えばHPLCによって測定し得る。 正確な処方、投与の経路および用量は、患者の状態に鑑みて個別の医師によっ
て選択され得る。（例えばFinglら, The Pharmacological Basis of Therapeuti cs , 1975, Ch. 1 p.1参照）。主治医が毒性または器官不全のために投与を終了
する、中断する、または調節することをどのようにおよびいつ知るであろうかに
ついて注意すべきである。逆に、主治医は、もしその臨床的応答が十分でないな
らば（毒性を妨げる）、より高いレベルにまで治療を調節することもまた知るで
あろう。目的の疾病の管理において投与した用量の度合は、治療される状態の重
篤度および投与の経路で変わるであろう。その状態の重篤度は、例えば、標準診
断評価法によって、ある程度評価し得る。さらに、用量および多分用量頻度は、
年齢、体重、および個別の患者の応答にしたがってまた変わるであろう。上述し
たそれに匹敵するプログラムは、獣医学において使用し得る。 治療がなされている特有の条件に基づいて、そのような薬剤は全身用または局
所用に処方されかつ投与される。処方および投与のための技術は、Remington's
Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990
)中に見出し得る。適当な経路は、経口、直腸、経皮、膣、経粘膜、または腸投
与；少数をあげれば、筋肉内、皮下、骨髄内注射、同じく鞘内、直接心室内、静
脈内、腹腔内、鼻内または経眼注射を含む非経口デリバリー、を含み得る。 注射用の、本発明の該薬剤は、水溶液中、好ましくはハンクス溶液、リンゲル
液、または生理学的食塩緩衝液のような生理学的に和合する緩衝液中で処方され
得る。そのような経粘膜投与のため、浸透させるべき障壁に対して適当な浸透剤
が処方中に用いられる。そのような浸透剤は当分野で一般に知られる。 全身投与のために適当な投薬に本発明の実施のためのここに開示した化合物を
処方するための薬学的上許容されるキャリアの使用は、本発明の範囲内である。
キャリアの適切な選択および適当な製造実施とともに、本発明の組成物、特に溶
液として処方されたそれらは、例えば静脈内注射によって非経口的に投与し得る
。その化合物は、経口投与に適当な投薬中に当分野で周知の薬学的上許容される
キャリアを用いて容易に処方できる。そのようなキャリアは、治療するべき患者
によって経口摂取のために、錠剤、ピル、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、ス
ラリー、懸濁物などとして処方される本発明の化合物を可能にする。 細胞内に投与することを意図した薬剤は、当業者に周知の技術を用いて投与し
得る。例えば、そのような薬剤は、リポソーム中に被包され、次いで上述したと
おり投与し得る。リポソームは内部水相を持った周辺脂質二重層である。リポソ
ーム調製の時点で水溶液中にある全ての分子は、内部水相に合併される。そのリ
ポソーム内容物は、外部微小環境から両方とも保護され、リポソームが細胞膜に
融合するために、細胞質に効果的に運ばれる。加えて、その疎水性のために、小
さな有機分子が細胞内に直接投与され得る。 本発明において使用するために好適な薬学的組成物は、有効成分がその意図し
た目的を達成するための有効量で含まれた組成物を含む。有効量の決定は、特に
ここに提供した詳細な記載に照らして、十分に当業者の技量の範囲内である。有
効成分に加えて、これらの薬学的組成物は、薬学的に使用できる処方への活性化
合物の加工を助ける賦形剤および補助剤を含む適当な薬学的上許容されるキャリ
アを含み得る。経口投与用に処方された調製物は、錠剤、糖衣錠、カプセル、ま
たは溶液の形態とし得る。本発明の薬学的組成物は、例えば通常の混合、溶解、
造粒、糖衣錠製造、浮揚、乳化、被包、エントラッピングまたは凍結乾燥プロセ
スによって、それ自体周知である手法で製造し得る。 非経口投与用の薬学的処方は、水溶性形態の該活性化合物の水溶液を含む。加
えて、該活性化合物の懸濁液は、適当な油性注射懸濁液として調製し得る。適当
な親油性溶剤またはビヒクルは、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチ
ルまたはトリグリセリドの油な合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。
水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、ま
たはデキストランのような、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。任意に
、該懸濁液は、適当な安定化剤またはより高度に濃縮した溶液の調製を与える化
合物の溶解度を増加する剤もまた含み得る。 経口使用のための薬学的調製物は、活性化合物と固体賦形剤を配合すること、
任意に得られた混合物を粉砕すること、および適当な補助剤の添加の後、もし錠
剤または糖衣錠の核を得ることを望むならば、顆粒の混合物を加工すること、に
よって得ることができる。適当な賦形剤は特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、
またはソルビトールを含む糖のようなフィラー；例えばトウモロコシ澱粉、コム
ギ澱粉、コメ澱粉、馬鈴薯澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及び
/又はポリビニルピロリドン（PVP）のようなセルロース調製物である。所望であ
れば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナ
トリウムのようなその塩のような崩壊剤を添加し得る。糖衣錠の核は、適当なコ
ーティングで提供し得る。この目的のために、任意にアラビアゴム、タルク、ポ
リビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は
二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含み得
る、濃縮糖液を使用し得る。染料または顔料は、同定用または活性化合物用量の
異なる組み合わせを特徴付けるために添加し得る。 経口的に使用できる薬学的調製物は、ゼラチンで作られたプッシュ-フィット
カプセル、同じくゼラチンとグリセリンまたはソルビトールのような可塑剤で作
られた軟質の封入カルセルを含む。そのプッシュ-フィットカプセルは、乳糖の
ようなフィラー、澱粉のようなバインダー、及び/又はタルクまたはステアリン
酸マグネシウムのような滑剤および、任意に安定化剤との混合物中に該有効成分
を含むことができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフ
ィン、または液体ポリエチレングリコールのような適当な液体中に溶解または懸
濁し得る。加えて、安定化剤を添加し得る。 ここに記載した本発明は、表1-6、12-17、および18-23中に挙げた遺伝子に対
して患者の対立遺伝子状態の分析に基づいた神経学的疾病または神経学的機能不
全であると診断された患者の適切な同定を測定するための方法を特徴とする。特
に、少なくとも一つの対立遺伝子の存在は、臨床的徴候を治療することをねらう
治療的介入の候補に患者が応答するであろうことを示す。好ましいアプローチに
おいて、その患者の対立遺伝子状態は、感受性PCRアッセイを用いて容易に診断
され、さらに治療プロトコールが与えられる。本発明はまた、患者の結果および
ここに同定したような疾病、状態、または機能不全のための治療的介入候補の試
験のための臨床薬剤試験に参加する患者の適性を予測するための方法を提供する
。 ここに記載した知見は、ここでの態様のために同定したような疾病または疾患
の危険のある患者を同定することにおいて標的対立遺伝子の予測値を示す。加え
て、対立遺伝子状態によって影響された基礎をなすメカニズムがディスケース特
異的でないため、その対立遺伝子状態は、同様に経路によって影響されない疾病
の患者の予測の作成のために好適である。 例示的技法および実験結果を記載する以下の実施例は本発明の説明の目的のた
めに提供され、制限するものと解釈するべきでない。
【０３２１】実施例1 cDNA作製方法 実験室的方法によって遺伝子の配列変異を同定するために、多重ヒト対象者か
らcDNAを生産することがある場合には有用である。（他の場合においてゲノムDN
Aを研究するために好適となり得る。）。cDNAを生産するための方法は、cDNAま
たはその一部を増幅するおよび配列決定するための方法であるように、当業者に
知られる。有用なcDNA作製プロトコールの実施例は、以下に提供される。当業者
に認識される通り、他の特有なプロトコールもまた使用できる。
【０３２２】cDNA作製 **全てのゴムおよびピペットチップはRNaseフリーであることを確認する（RNa
seフリーにするため真空オーブン中、100℃で一晩加熱する） 1. RNaseフリーの0.2ml ミクロ-amp試験管に以下のものを添加し、次いで温和に
混合する。 24μl 水（DEPC処理した） 12μl RNA（1μg/μl） 12μl ランダムヘキサマー（50ng/μl） 2. 10分間70℃まで混合物を加熱する。 3. 1分間氷上でインキュベートする。 4. 以下のものを加える。 16μl 5X合成緩衝液 8μl 0.1M DTT 4μl 10mM dNTP混合物（10mM 各々のdNTP） 4μl SuperScript RT II酵素 混合するため温和にピペッティングする。 5. 50分間42℃でインキュベートする。 6. 酵素を失活するため10分間70℃まで加熱し次いで氷上におく。 7. 最終容量が240μlとなるように該反応物に160μlの水を加える。 8. そのcDNAの品質をチェックするためにPCRを使用する。その使用プライマー対
は、〜800塩基対長の片を与えるであろう。PCRプロトコールのための「PCR至適
化」を参照。 以下のチャートは20μl反応、80μl反応、および39（36の十分な混合を行う）
反応のバッチの試薬量を示す：
【０３２３】実施例2 一本鎖立体配座多型（SSCP）解析による変異検出法 本実施例は、遺伝子の配列変異の同定のためのSSCP技術を記載する。SSCPは、
SSCP法が変異のヌクレオチド同一性を提供しないことから、DNA配列決定法と普
通は組み合わされる。一つの有用な配列決定法は、例えばPromega(WI)からのFem
tomole DNA cycle sequencing kitおよび該キットとともに提供される指示書を
用いる、32P標識PCR生成物のDNAサイクル配列決定である。フラグメントは、該S
SCPアッセイにおけるその挙動に基づいてDNA配列決定で選択される。 一本鎖立体配座多型スクリーニングは、単一ヌクレオチドと同様に小さい互い
に異なる識別DNAフラグメントを同定するために広く用いられる技術である。Ori
taら（一本鎖立体配座多型のようなゲル電気泳動によるヒトDNAの多型の検出。P
roc Natl Acad Sci USA, 86(8):2766-70, 1989）によって最初に開発された技術
は、ゲノムDNAについて使用されたが、しかしながら同じグループは、その技術
が同様にPCR増幅したDNAについて非常によく作用したことを示した。過去10年間
、その技術はたくさんの公知文献において使用されており、かつその技術の改変
が数十の文献中に記載されている。その技術の永続的な人気は、（1）シングル
ベース相違への感受性の高い度合（＞90％）、（2）誤った陽性の低い頻度を意
味する、感度の高い度合、および（3）容易な技術、のためである。SSCPは示差
フラグメント移動性に基づいて配列を直接提供しないために、SSCPはほとんどい
つもDNA配列決定と一緒に用いられる。SSCP法の基本段階が以下に記載される。 SSCPスクリーニングの意図が多数の遺伝子変異を同定するためである場合、異
なる人種、民族及び/又は地理的起源の相対的に多数の個体をスクリーニングす
るために有用である。例えば、ゲル電気泳動装置がゲル毎にロードされる3X32，
2X48または96試料を与える、96ウェル（Applied Biosystems Division of Perki
n Elmer Corporation）として利用可能であるため、32または48または96の個体
がスクリーニングのために好都合な数である。 スクリーニングした32以上の個体は、世界の主な集団のほとんどの代表となる
と考えられる。例えば、アフリカ人、ヨーロッパ人およびアジア人の等しい分布
が合理的なスクリーニングセットを構成する。異なる集団からの細胞系の一つの
有用なソースは、数千の対象から得られたEBV不朽化リンパ芽球細胞を販売するC
oriell Repository (Camden, NJ)であり、そのカタログ中に細胞系ドナーの人種
/民族/地理的背景を含む。代わりに、cDNAのパネルは、いずれかの特有な標的集
団から単離できる。 SSCPはcDNAまたはゲノムDNAを分析するために使用できる。多くの遺伝子のた
めのcDNA分析は、多くの遺伝子のために好適であり、標的遺伝子の完全なゲノム
配列は利用できないが、しかしながらこの状況は、数年後に変わるであろう。cD
NAを生産するためにRNAが必要である。したがって各々の細胞系は、Life Techno
logies(Gaithersberg, MD)によりTrizonとしてキットの形態で販売される、酸/
フェノールプロトコールを用いて単離される。その未分画RNAは、Life Technolo
giesからキット形態（Superscript IIキット）で購入した、修飾マロネイネズミ
白血病ウイルス逆転写酵素の作用によってcDNAを生産するために使用される。そ
の逆転写酵素は、そのRNAの全長にわたりcDNA合成を開始するためランダムヘキ
サマープライマーによってプライムされる。これは、ある遺伝子の5'末端からの
良好なPCR生産物を得ることにおいて後に有用に提供した。代わりに、オリゴdT
はcDNA合成を開始するために使用できる。 SSCP分析用の材料は、一つのα32P標識dNTP（普通はα32P dCTP）の存在中でc
DNAのPCR増幅によって調製できる。普通、非放射性dCTPの濃度は200μM（4つのd
NTPのそれぞれの標準濃度）から約100μMまで低下され、そして32P dCTPが約0.1
-0.3μMの濃度で加えられる。これは10μl PCR反応に32P dCTPの0.3-1μl（3-10
μCi）を添加することを含む。放射性ヌクレオチドは、DuPont/New England Nuc
learから購入できる。 その慣習的な実施は、SSCP用の約200塩基対PCR生産物を増幅するためのもので
あるが、しかしながら、代替法は約0.8-1.4kbフラグメントを増幅するためのも
のであり、1.5と3kbの間にできるような多くのフラグメントとして有することを
ねらい、約0.1-0.4kbのより小さいフラグメントにそれらを消化するため制限エ
ンドヌクレアーゼのいくつかのカクテルを使用する。その消化計画は、時間とコ
ストの両方を減じるためにより劣るPCRが要求されることに有効性を有する。ま
た、いくつかの異なる制限酵素消化は、試料の各々のセット（例えば96cDNA）で
実行でき、さらにそれぞれの消化はSSCPゲル上で単離的移動させることができる
。この余分な方法（各々のヌクレオチドが3つの異なるフラグメントで調査され
る）は、誤った陰性と誤った陽性の割合を両方とも減じる。例えば、変異の部位
は、一つの消化物においてフラグメント末端の2塩基の中にあるかもしれないし
、その結果その鎖の配座に影響を及ぼさない；第2または第3の消化物中の、同じ
変異は、鎖の折畳に影響を及ぼす傾向にあると思われるであろうし、それ故にSS
CPによって検出される。 消化の後、放射性標識PCR生産物は、ホルムアミドロード緩衝液（80％ホルム
アミド、1XSSCPゲル緩衝液）を加えることによって1：5希釈され、次いで10分間
90℃で加熱することによって変性させ、次いで氷上で急速に冷却することによっ
て再生させる。この方法（希釈および急速冷却の両方）は、鎖内（鎖間よりむし
ろ）結合および二次構造形成を促進する。一本鎖の二次構造は、その分子とゲル
マトリクス（すなわちゲル濾過）の間の衝突の回数に影響することによって推定
上、非変性ゲルでのその移動性に影響を与える一様なシングルベース相違は、SS
CPにおける移動性の相違として記録するために十分な鎖内折畳における変化を一
貫して生成する。 その一本鎖は、2つのゲル、一方は5.5％アクリルアミド、0.5X TBEゲル、他方
は8％アクリルアミド、10％グリセリン、1X TTEゲルで分析される。（他のゲル
調製法は当業者に知られる。）2つのゲルの使用は、移動性相違を認識するため
のより大きな機会を提供する。グリセリンとアクリルアミド濃度の両方は、SSCP
性能に影響を与えることが示されている。2つのゲル条件下の3つの異なる消化物
（事実上6条件）をルーチン的に分析することによって、かつ6の全ての条件下で
両方の鎖を見ることによって、cDNAの各々の塩基対の12倍のサンプリングを達成
できる。しかしながら、もしそのゴールが多くの遺伝子またはcDNAを迅速に調査
することであるならば、余分な手順をより少なくすることが最善となると考えら
れる。
【０３２４】実施例3 T4エンドヌクレアーゼVII（T4E7）ミスマッチ切断法による変異検出法 酵素T4エンドヌクレアーゼVIIは、バクテリオファージT4から得られる。T4エ
ンドヌクレアーゼVIIは、加工およびパッケージ化できるそのようなDNAを複製す
る間に形成される分枝DNA代謝生産物を切断するためにバクテリオファージによ
り利用される。T4エンドヌクレアーゼは単一塩基ミスマッチ同じく欠失および挿
入を含むヘテロ二倍体DNAを認識しかつ切断することもできる。T4エンドヌクレ
アーゼVII酵素のこの活性は、集団全体中に存在する配列変異を検出するために
利用できる。 以下は、T4エンドヌクレアーゼVIIミスマッチ切断によって候補遺伝子中の配
列変異を同定するために含まれた主要な段階である： 1. DNA試料のパネルから候補遺伝子の400-600bp領域のポリメラーゼ連鎖反応（
PCR）による増幅。そのDNA試料は、世界中の集団のある断面を表すであろう。 2. 蛍光標識プローブDNAと試料DNAとの混合。その混合物の加熱と冷却はプロー
ブDNAと試料DNA間にヘテロ二倍体形成をもたらす。 3. ヘテロ二倍体DNA試料へのT4エンドヌクレアーゼVIIの添加。T4エンドヌクレ
アーゼはヘテロ二倍体DNA中で形成された配列変異ミスマッチを認識しかつ切断
するであろう。 4. 切断部位を測定するためにABIシーケンサー上での切断フラグメントの電気
泳動。 5. PCRフラグメントのサブセットの配列決定は、その方位で特有な変異を確立
するため変異を含むことをT4エンドヌクレアーゼVIによって同定した。 その方法のより詳細な説明は以下の通りである。 候補遺伝子配列は適切なデータベースからダウンロードされる。PCR増幅用の
プライマーは、400と600bpの間の増幅生成物に分割されている標的配列になるよ
うに設計される。プライマーの一つに密接して配される変異の検出を確実にする
ため隣接フラグメントの5'と3'末端間のプライマー配列を含んでいない重複の50
bpの最小値があると考えられる。 各々のプライマー対用の至適PCR条件は、実験的に決定される。アニーリング
温度、pH、MgCl2濃度、およびKCl濃度を含むが制限されないパラメーターは、至
適PCR増幅用の条件が確立されるまで変えられるであろう。各々のプライマー対
で得られたPCR条件は、世界中の集団の種々の民族的背景またはその集団のいく
つかを定義した部分集団を最もよく表すように選択されるDNA試料のパネル（cDN
AまたはゲノムDNA）を増幅するために使用される。 DNA試料の一つがプローブとして使用するために選択される。該パネルを増幅
するために用いた同じPCR条件が、該プローブDNAを増幅するために使用される。
しかしながら、蛍光標識ヌクレオチドは、結合したヌクレオチドのパーセンテー
ジが蛍光的に標識されるであろうように、デオキシヌクレオチド混合物中に含ま
れる。 その標識プローブは、DNA試料のそれぞれからの一致するPCR生産物と混合され
、迅速に加熱および冷却される。これは、プローブとDNA試料のそれぞれからのP
CRフラグメントとの間のヘテロ二倍体の形成を許容する。T4エンドヌクレアーゼ
VIIは、これらの反応に直接加えられかつ37℃で30分間インキュベートされる。1
0μlのホルムアミドローディング緩衝液がそれぞれの試料に直接加えられ、次い
で加熱と冷却によって変性される。これら試料のそれぞれの一部分がABI377シー
ケンサー上で電気泳動される。プローブDNAと試料DNA間に配列変異があるならば
、ミスマッチは形成されたヘテロ二倍体フラグメント中に存在するであろう。酵
素T4エンドヌクレアーゼVIIは、そのミスマッチの部位でミスマッチを認識しか
つ切断するであろう。これはABI377シーケンサー上で移動する場合、2つの切断
生成物に相当する2つのピークの出現という結果になると考えられる。 配列に変異を含んでいると同定されたフラグメントは、その正確な位置と配列
変異を確立するために通常の方法を用いて続いて配列決定される。
【０３２５】実施例4 DNA配列決定による変異検出法 サンガーダイデオキシ法またはMaxim Gilbert化学的切断法による配列決定は
、遺伝子のヌクレオチド配列を決定するために広く用いられる。現在、世界的な
努力が完全なヒトゲノムの配列決定に向けて進められている。ヒトゲノム計画と
称されるそれは、多くの新規なヒト遺伝子の同定と配列決定を既にもたらしてい
る。配列決定は、新規遺伝子を同定するために使用できるのみならず、これら遺
伝子の配列において個人間の多様性を同定するためにも使用できる。 以下は、配列決定によって候補遺伝子中の配列多様性を同定するために含まれ
る主な段階である： 1. DNA試料のパネルからの候補遺伝子の400-700bp領域のポリメラーゼ連鎖反応
（PCR）による増幅。そのDNA試料は、cDNAまたはゲノムDNAのいずれかとするこ
とができ、かつ世界中の集団のある断面を表すであろう。 2. Sangerジデオキシ法を用いる得られたPCRフラグメントの配列決定。配列決
定反応は、蛍光標識ジデオキシターミネーターを用いて実行され、かつフラグメ
ントはABI377シーケンサーまたはその同等物上での電気泳動によって単離される
。 3. 分析した異なる試料間の配列変位を同定するために設計したソフトウェアプ
ログラムを用い、ABI377シーケンサーから得られたデータの解析。 その方法のより詳細な説明は以下の通りである。 候補遺伝子配列は、適切なデータベースからダウンロードされる。PCR増幅用
のプライマーは、400と700bpの間の増幅生産物に分割されている標的配列をもた
らすであろうように設計される。プライマーの一つに密接して配される変異の検
出を確実にするため隣接フラグメントの5'と3'末端間のプライマー配列を含んで
いない重複の50bpの最小値があると考えられる。 各々のプライマー対用の至適PCR条件は、実験的に決定される。アニーリング
温度、pH、MgCl2濃度、およびKCl濃度を含むが制限されないパラメーターは、至
適PCR増幅用の条件が確立されるまで変えられるであろう。各々のプライマー対
で得られたPCR条件は、世界中の集団の種々の民族的背景またはその集団のいく
つかを定義した部分集団を最もよく表すように選択されるDNA試料のパネル（cDN
AまたはゲノムDNA）を増幅するために使用される。 PCR反応物は、ヌクレオチド、タンパク質および緩衝液を除去するためにQIAqu
ick 8 PCR精製キット（Qiagen cat#28142）を用いて精製される。そのPCR反応物
は、5容量の緩衝液PBと混合され、QIAquickストリップのウェルに適用される。
その液は真空にすることによって該ストリップから留去される。そのウェルは、
1mlの緩衝液PBで2度洗浄され、さらに真空下で5分間乾燥させる。そのPCR生成物
は、60μlの溶出緩衝液を用いてストリップから溶出される。 精製したPCRフラグメントは、Perkin Elmer ABI Prism（登録商標）Big Dye（
登録商標）terminator Cycle Sequencing Ready Reaction Kit（Cat#4303150）
を用いて両方の方向で配列決定される。以下の配列決定反応がセットアップされ
る：8.0μl Terminator Ready Reaction Mix、6.0μlの精製したPCRフラグメン
ト、20ピコモルのプライマー、20μlまで脱イオン水。その反応は、以下の25回
のサイクルを経て行われる：10秒間96℃、5秒間その特有のPCR生成物用のアニー
リング温度、4分間60℃。 上記の配列決定反応物は、PCRプレート中で直接エタノール沈殿され、70％エ
タノールで洗浄され、さらに6μlのホルムアミド染料の一容量中で熟成させる。
該反応物は、2分間90℃に加熱し、次いで4℃に急冷した。各々の配列決定反応物
の1μlがロードされ、ABI377シーケンサー上で移動される。 ABIシーケンサーの出力は、それぞれ異なるヌクレオチドの一連のピークとし
て現れる。A、C、G、およびTは、別な色として表される。その配列中の各部でヌ
クレオチドは各々の方位で最も突出したピークで測定される。各々の試料の配列
決定出力のそれぞれの比較は、該配列中の変異の存在を決定するためのソフトウ
ェアプログラムを用いて調査できる。色素標識ターミネーターによる配列決定を
用いるヘテロ接合性検出の一例は、Kwokら（Kwok, P.-Y.;Carlson, C.; Yager,
T.D., Ankener, W.,とD.A. Nickerson, Genomics 23, 138-144, 1994）に記載さ
れる。そのソフトウェアは試料ベース毎のベースの全ての間の標準化したピーク
のそれぞれを比較し、最高のピークと表面下の新規ピークの付随出現の40％減少
を見る。そのソフトウェアによって標識される可能性のある変異はさらにその有
効性を確認するため視覚的に分析される。
【０３２６】実施例5 ハーディ-ワインベルグ平衡 進化は時間を経た生体の変化と多様化のプロセスであり、進化的変化はヒトを
含む生体の形態、生理および再生に影響を及ぼす。これらの進化的変化は、基本
的に遺伝子のまたは遺伝性材料における変化の結果である。雑種個体またはメン
デル集団、または単集団の進化的変化は、遺伝型とその構成対立遺伝子の頻度に
おける変化の点から記載される。一定の年代の遺伝型頻度は、その前の年代のメ
ンバー（遺伝型）の中のマッチングの結果である。したがって、一定の集団にお
ける個人の無作為結合からの遺伝型の予期された集団は、いずれかの種の集団の
全遺伝多様性を記述するために必須である。例えば、遺伝子の2つの対立遺伝子
、Aとaの無作為結合から形成される遺伝型の予期した遺伝型は、AA、Aaとaaであ
る。大きな、無作為マッチング集団における遺伝型の予期した頻度は、年代から
年代までの定数を維持するために発見された；またはその発見後に命名されたハ
ーディ-ワインベルグ平衡を達成する。対立遺伝子Aとaの予期された遺伝型頻度
（AA、2Aa、aa）は、p2＋2pq＋q2（式中pとqはAとaの対立遺伝子頻度である）の
式で通常は記載される。この等式（p2＋2pq＋q2＝1）において、pは一方の対立
遺伝子の頻度として、およびqは対立遺伝子の対（Aとa）によって制御される特
性のための別な対立遺伝子の頻度と定義される。換言すれば、pは、ホモ接合優
性（AA）である個人の対立遺伝子の全て、およびこの特性のヘテロ接合（Aa）で
ある個人における対立遺伝子の半分に等しい。数学的用語においてこれは p＝AA＋1/2Aa である。同じく、qはその集団における特性の該対立遺伝子の他の半分に等しい
。または q＝aa＋1/2Aa である。2つの対立遺伝子のみがあるため、このケースにおいて、一方の頻度プ
ラス他方の頻度は100％に等しくなる必要があり、 p＋q＝1 である。または、 p＝1-q、もしくはq＝1-p である。2つの対立遺伝子の可能性のある全ての組み合わせは、 （p＋q）2＝1 として表すことができ、またはより簡単に p2＋2pq＋q2＝1 として表すことができる。 この等式において、pが優性と仮定するならば、p2は集団におけるホモ接合優
性（AA）の個人の頻度であり、2pqはヘテロ接合（Aa）の個人の頻度であり、q2
はホモ接合劣性（aa）の個人の頻度である。 表現型の観測から、優性と劣性の両方が区別できる特徴を表すであろうために
、ホモ接合優性または劣性の頻度を知ることのみが通常は可能である。しかしな
がら、ハーディ-ワインベルグ平衡は、もしpまたはqのみが知られるならば、遺
伝型の全ての予期された頻度を決定することを我々に与える。pとqを知るには、
ハーディ-ワインベルグ等式（p2＋2pq＋q2＝1）にこれらの値を挿入する簡単な
ことでなされる。これは、その集団中の選択した特性のための3つの遺伝子全部
の頻度を提供する。この説明は、対立遺伝子の頻度、pとq用の全ての値で遺伝子
型AA、Aa、およびaaのハーディ-ワインベルグ頻度分布を示す。ヘテロ接合の集
団はpとqの値が0.5に近づくように増加することに注目すべきである。
【０３２７】 結合状態不均衡 結合状態は、単一染色体上のその物理的近接の結果として一緒に受け継がれた
遺伝子またはDNA配列（例えばSNP）の傾向である。マーカーとともに閉塞は、DN
A交差の間にそれが単離されるであろう可能性がより低くなり、かつしたがって
それらが一緒に受け継がれるであろう可能性をより大きくする。仮定する変異事
象は、遺伝子または対立遺伝子の近接閉止中の「新規な」対立遺伝子を誘導する
。その新規な対立遺伝子は、「先祖」、遺伝子または単相型上に存在する対立遺
伝子と一緒に受け継がれる傾向になると考えられる。しかしながら、結果として
得られる、結合状態不均衡と称される結合は、組換えのための時間にわたり低下
するであろう。結合状態不均衡は、疾病遺伝子をマップするために用いられてい
る。一般に、対立遺伝子と単相型頻度の両方は集団の中で相違する。結合状態不
均衡は、あるものでは不在であり、かつ他において顕著に高く、集団の中で変化
する。
【０３２８】 薬学的試験の観測可能な結果の相対的リスクの定量化 PlaRをプラセボ応答率（0％（PlaR（100％）とし、TntRを従来の臨床試験の治
療応答率（0％（TntR（100％）とすると、ObsRRはTntRとPlqaR間の相対的なリス
クとして定義される： ObsRR＝TntR/PlaR。 治療群中のその仮定は、治療応答率が患者のそれぞれの遺伝型部分集合で異な
るように薬剤代謝に比例した多型がある。qをその対立遺伝子の劣性二重対立遺
伝子配座（例えばSNP）の頻度としp＝1-qその対立遺伝子A頻度とする。ハーディ
-ワインベルグ平衡にしたがって、ホモ接合とヘテロ接合患者の相対頻度は、以
下の通りである： AA：p2 Aa：2pq aa：q2 とともに （p2＋2pq＋q2）＝1。 AA、Aaおよびaa患者のそれぞれの応答率としてAAR、AaR、aaRを定義してみる。
我々は以下の相関関係を得る： TntR＝AAR＊p2＋AaR＊2pq＋aaR＊q2。 患者のaa遺伝型群が最低の応答率を持つ、すなわち応答率がプラセボ応答率に
等しいと仮定し（多型が自然疾病進化についてしかし薬剤作用についてのみ影響
を有さないことを意味する）および ExpRR＝AAR/aaR としてAARとaaR間の相対的なリスクとしてExpRRを定義する。前記等式から、我
々は以下の相関関係を得る： ObsRR（ExpRR（1/PlaR TntR/PlaR＝AAR＊p2＋AaR＊2pq＋aaR＊q2）/PlaR プラセボ率と同じ応答率を有しているヘテロ接合患者のケースと一致して予期し
た相対的なリスクの最大値、max（ExpRR）は： ObsRR＝ExpRR＊p2＋2pq＋q2←→ExpRR＝（ObsRR-2pq-q2）/p2 となる。ホモ接合非影響患者と同じ応答率を有しているヘテロ接合患者のケース
と一致して予期した相対的なリスクの最小値、min（ExpRR）は： ObsRR＝ExpRR＊（p2＋2pq）q2←→ExpRR＝（ObsRR-q2）/（p2＋2pq） となる。 例えば、q＝0.4、PlaR＝40％およびObsRR＝1.5（すなわちTntR＝60％）ならば
、1.6（ExpRR（2.4))である。これは、これらの状態にある患者の遺伝型部分集
合において我々が予測できる最良の治療が60％に代えて95.6％となるであろうこ
とを意味する。 これはいずれの薬理遺伝学的仮説なしに応答率において観測した相違（TntR-P
laR）と、強い薬理遺伝学的仮説を伴う応答率において予期した相違の最大値（m
ax（ExpRR）＊PlaR-TntR）の間の最大潜在利得の式で表すこともできる： （max（ExpRR）＊PlaR-TntR）＝［（ObsRR-2pq-q2）/p2］＊PlaR-TntR ←→（max（ExpRR）＊PlaR-TntR）＝［TntR-PlaR＊（2pq-q2）-TntR＊p2］/p2 ←→（max（ExpRR）＊PlaR-TntR）＝［TntR＊（1-p2）-PlaR＊（2pq＋q2）］/p2 ←→（max（ExpRR）＊PlaR-TntR）＝［（1-p2）/p2］＊（TntR-PlaR） 前記実施例については （95.6％-60％）＝［（1-0.62）/0.62］＊（60％-40％）＝35.6％である。 一つのSNPを代えたと仮定し、我々は、一つの遺伝子のSNPのp遺伝子座を得る
。これは、この遺伝子の2p可能単相型と（2p）（2p-1）/2可能遺伝子型を我々が
得ることを意味する。さらにp1とp2SNP遺伝子座を持った2遺伝子に関して、我々
は［（2p1）（2p1-1）/2］＊［（2p2）（2p2-1）/2］可能性；などを得る。SNP
の組み合わせに代えた単相型の調査は、試験するための組み合わせの数を減じる
ために十分な結合状態不均衡があるが、しかし最後のケースにおいて一つのSNP
が十分となるであろうことから完全ではない場合に特に有用である。上記頻度の
さらなる問題は、単相型の頻度が含まれた最高のSNP頻度よりもより高くできな
いことから、SNPの代わった単相型とともに目下のところ残される。
【０３２９】 目的の分析において使用する統計学的方法 変異頻度間の相違の統計学的意味は、自由度のn-/度合との比率の等質性のピ
アソンchi-二乗試験によって評価できる。そして、変異が偶発的な有意性で応答
可能であることを決定するために、我々は、各々2x2表に基づいてn比較まで、そ
の他のものに個別に対して各々の変異を考慮できる。これは、個別に有効である
が、しかしこれら試験の最も重要にするのが多重試験の形態であるchi-二乗試験
に帰着すると考えられる。多重試験のためのBonferroni's補正は、p＊＝1-（1-p
）nのようなP-値でなされるであろう。 変異ごとに評価した遺伝型頻度の間の相違の統計学的意味は、上記と同じBonf
erroni's補正を用いて、2度の自由度で集団の等質性のピアソンchi-二乗試験に
よって評価できる。 ケースとコントロールの間の等しくない単相型頻度用の試験は、単一変異が単
独遺伝子座の単相型として考慮できることから、等しくない変異を試験するのと
同じ枠組みにおいて考慮できる。相対的可能性割合の試験は、炭素型頻度の2つ
の単離セットがそのケースとコントロールに適用される場合にその全体の試料が
単相型頻度の単一共通セットによって特徴付けられるそれと比較される。これは
、ケース（InLcase）、コントロール（InLcontrol）、および全体（InLcombined ）について見積もった一連の単相型頻度に一致するlog-可能性を成功裏に得るた
めのコンピュータプログラム（TerwilligerとOtt, 1994, Handbook of Human Li
nkage Analysis, Baltimore, John Hopkins University Press）の反復使用によ
り実行できる。試験統計2（（InLcase）＋（InLcontrol）-（InLcombined））は
、自由度r-1（rは単相型の数である）でchi-二乗される。 潜在的混同作用または作用-変更体を試験するため、性別、年齢などのような
論理的退化は、結果可変としてケース-制御状態、および予測可変として遺伝型
と共変異（プラス相互作用可能性）と共に使用できる。
【０３３０】実施例6 典型的な薬理遺伝学的解析段階 変異、対立遺伝子、および単相型、変異検出、および治療応答可変性と変異ま
たは単相型の相関関係の分布頻度の考察にしたがって、以下の点が疾病の治療お
よび治療の選択/至適化における変異の影響の薬理遺伝学的測定の解析において
典型的に実行されるであろう主要なアイテムを列挙する。 1）候補遺伝子/周知の遺伝疾患の遺伝子の列挙、および各々の代謝経路へのその
割り当て。 2）対立遺伝子、観測したおよび予測した頻度、および各種の民族群、性別、コ
ントロール中および実験（ケース）群中の両方の中のその相対的分布を決定する
こと。 3）その疾病の関連臨床/表現型（生物化学/生理学的）可変性の測定。 4）もし候補遺伝子において原因の変異/対立遺伝子が未知ならば、候補遺伝子の
変異の中の結合状態不均衡を測定する。 5）高い結合状態不均衡と低い不均衡の領域への候補遺伝子の領域の分割。 6）コンピュータ法を用いて強い結合状態不均衡を示す変異の中の単相型を明ら
かにする。 7）実験的にまれな単相型の存在を測定する。もしコンピュータで測定したまれ
な単相型が実験的に測定した単相型と一致するならば確認する。 8）実験的に測定した単相型とコンピュータで得られたまれな単相型の間に不均
衡があれば、Templeton(1987)アルゴリズムを用いてこれらの単相型から系統的
樹系図を構築する。 9）高い組換えの領域はない。結合状態不均衡のパターンをさらに見るために高
い組換えの領域を分割する。 10）Templeton(1995)によって提供されたような変異のネスト化解析を用いて系
統的樹系図と臨床可変性の間の結合を確立し、かつ特有な単相型に原因の変異を
割り当てる。 11）高い組換えの領域中の変異のため、変異と表現型可変性との間の結合を確立
するための順列試験を用いる。 12）2つ以上の遺伝子が臨床可変性に影響することが見出されるならば、漸次的
退化または判別関数または主要な成分分析を用い、臨床可変性に関して遺伝しま
たは変異の各々の相対的な寄与を測定する。 13）その遺伝的（付加、優性またはエピスタシス）相互作用のため臨床可変性に
ついて2つの変異のいずれかの影響の相対的な大きさを測定する。 14）対立遺伝子または単相型の頻度、同じくインビトロまたはインビボ実験で測
定した生物化学/臨床可変性を用いて、Boerwinkleら（Ann. Hum. Genet 1986）
の測定した遺伝型アプローチにしたがって、臨床可変性の発現についてその遺伝
子または対立遺伝子の影響を測定する。 15）一定の対立遺伝子または単相型の存在または不在に基づいた民族/臨床集団
を階層化する。 16）対立遺伝子および単相型の頻度、同じくガイドとして測定した遺伝型アプロ
ーチを用いるその作用に基づいて薬剤容量を至適化する。
【０３３１】実施例7 典型的な薬理遺伝学的解析段階-生物学的機能解析 薬剤作用に影響を及ぼし得る遺伝子が遺伝子、RNA、またはタンパク質配列中
の変異を示すことが見出される場合の多くのケースにおいて、遺伝子またはその
発現した生成物の構造と機能について及び薬剤作用について変異の生物学的影響
を測定するために生物学的実験を実行することが好適である。そのような実験は
、当分野で知られた方法を用いてインビトロまたはインビボで実行し得る。 以下の点は、疾病の治療における変異の影響の解析において及び遺伝子または
その発現生成物の変異形態の構造と機能を測定するための生物学的研究に用いる
治療の選択/至適化において典型的に実行し得る主なアイテムを列挙する。 1）候補遺伝子/遺伝疾病の遺伝子を列挙し、それぞれの代謝経路にそれを割り当
てる。 2）遺伝子配列、発現したmRNA配列または発現したタンパク質配列における変異
を同定する。 3）周知の生物学的機能を持つ遺伝子、mRNA、またはタンパク質の領域に変異の
位置を適合する。例えば、遺伝子のプロモータ中の特異的配列は遺伝子の発現の
レベルを決定する責任を持つことが知られる；mRNA中の特異的配列は、スプライ
シングおよびポリアデニル化を含む細胞質mRNAへの核mRNAの加工に参加すること
が知られる；さらにタンパク質中の特定配列は、細胞内部の特異的配置に対する
タンパク質の移入を導くことおよび他の生物学的構成要素に対するタンパク質の
結合または触媒機能を含む生物学的機能の活性部位を構成することが知られる。
これら、および当分野で知られる他のもののような部位における変異は、薬剤作
用についての生物学的効果のための候補である。 4）mRNAまたはタンパク質構造上の変異の作用をモデル化する。mRNAの構造を予
測するためのコンピュータによる方法が知られ、さらに特有の変異がmRNAの構造
における実質的変化を生じると思われるかどうか評価するために用いることがで
きる。コンピュータによる方法は、タンパク質機能について変異体の潜在的影響
に関してなされた予測を可能にするペプチド配列の構造を予測するためにも使用
できる。最も有用なのは、X線回折、NMRまたはタンパク質の原子構造を提供する
当分野で周知の他の方法によって測定したタンパク質の構造である。コンピュー
タによる方法は、そのような変化がタンパク質の構造及び/又は機能を破壊する
かどうかを測定するためにそのような構造の内部のアミノ酸の変化の影響を考慮
するために使用できる。当業者であれば、この解析が変異を有することが知られ
るタンパク質、同じくヒトゲノムにおける異なる遺伝子座から発現した相同タン
パク質、または他の種からの相同タンパク質、またはヒトまたは他の種からの類
似の機能を持つ非相同であるが類似タンパク質の結晶構造について実行できるこ
とを認識するであろう。 5）遺伝子、mRNAまたはタンパク質の構造および機能を実験的に特徴付けるため
に十分な量の遺伝子、mRNAまたはタンパク質を製造する。単一の変異によって異
なる2つの遺伝子またはその生成物の活性を比較することによって、その変異の
作用が測定できることは当業者にとって明白であろう。実験的解析の目的のため
1つ以上の塩基によって相違する遺伝子または遺伝子生成物を製造するための方
法は、当分野で知られる。 6）当分野で知られる実験法は、特異的変異が遺伝子の転写および遺伝子生成物
への翻訳を変化するかどうかを測定するために使用できる。これは、インビトロ
およびインビボ実験のために十分な分子クローニングによって遺伝子の量を生産
することを含む。遺伝子および遺伝子生成物の製造法は、当分野で周知であり、
かつ原核生物または真核生物宿主中で遺伝物質のセグメントのクローニング、細
胞フリー抽出物において実行できるランオフ転写および細胞フリー翻訳アッセイ
、培養細胞へのDNAのトランスフェクション、直接注入またはトランスフェクシ
ョン混合物またはウイルスベクターを含む遺伝子デリバリー用のビヒクルを用い
ることによって生体動物または胚への遺伝子の導入を含む。 7）当分野で周知の実験法は、特異的変異がRNAへの転写するべき遺伝子の能力を
変化するかどうかを測定するために使用できる。例えば、ランオフ転写アッセイ
は、インビトロで実行できまたは発現はトランスフェクト細胞またはトランスジ
ェニック動物で特徴付けすることができる。 8）当分野で周知の実験法は、特異的変異が加工性、安定性、またはタンパク質
へのRNAの翻訳を変化するかどうかを測定するために使用できる。例えば、網状
赤血球溶解アッセイは、細胞フリー系中のタンパク質の生産を研究するために使
用でき、トランスフェクションアッセイは培養細胞中でタンパク質の生産を研究
するために設計でき、かつ遺伝子生成物の製造はトランスジェニック動物中で測
定できる。 9）当分野で知られる実験法は、特異的配列が発現したタンパク質生成物の活性
を変化させるかどうかを測定するために使用できる。例えば、タンパク質は、網
状赤血球溶解系によって、または細菌のような原核生物中または酵母またはカビ
）のような下等真核生物中に遺伝子を導入することによって、または培養細胞ま
たはトランスジェニック動物中に遺伝子を導入することによって製造できる。そ
のような系において製造したタンパク質は、抽出または精製でき、さらにその特
異的タンパク質の機能の測定として当業者に知られるバイオアッセイにかけるこ
とができる。バイオアッセイは結合、抑制、または触媒機能を含み得るが、それ
に制限されない。 10）当業者は、その薬剤が測定されている活性について示差的作用を有するかど
うかを測定するために特有の薬剤の存在において上記実験を実行することが時折
好ましいことを認識するであろう。代わりに、実験はその薬剤の類似物または代
謝生産物の存在中で実行され得る。 11）上記の方法を用い、薬剤作用において影響を持つことができる遺伝子または
その遺伝子生成物の生物学的機能を変化する特有の変異が同定できる。そのよう
な変異は、特有の変異の存在または不在が有効性または毒性のような観測された
臨床的結果と相関関係を持つかどうかを測定するために臨床試験集団において実
験される。 12）遺伝子または遺伝子生成物の生物学的機能を変えることができる遺伝子の内
部に1つ以上の変異があり得ることがさらに認識されるであろう。これらの変異
は、類似性、相乗効果を示し得るか、または遺伝子機能について逆の効果を有し
得る。そのようなケースにおいて、遺伝子または遺伝子生成物の構成機能を評価
するため、遺伝子の単相型、すなわち単一対立遺伝子内に提供される変異の組み
合わせを検討することが必要である。 13）遺伝子の一定の変異、対立遺伝子または単相型の存在または不在に基づいた
患者の階層で臨床試験を実行する。毒性、有効性、薬剤応答性、または用量耐性
および特有な変異、対立遺伝子、または単相型の存在または不在のような観測し
た薬剤応答の間の結合を確立する。 14）変異の存在に基づく薬剤用量または薬剤用法を至適化する。
【０３３２】実施例8 将来の臨床試験における遺伝型による患者の階層化 将来の臨床試験において、患者は、観測した結果が異なる遺伝子型を有してい
る患者において異なるかどうかを測定するため遺伝子型によって階層化されると
考えられる。臨床結果は、患者の十分な数が遺伝的効果を観測するために実験さ
れると仮定するそのような試験の設計である。 通常の臨床試験において統計的意義を達成するために要求される患者の数は、
次式から計算される： 1.1 N＝2（zα＋z2β）2/（δ/σ）2（二重テイル化試験） この等式から、変異または単相型「i」と関連した観測結果のための統計的意
義を達成するために要求される一般的に定義した部分集合Niのサイズが次式で計
算できることが推論し得る： 1.2 Ni＝2（zα＋z2β）2/（δi/σi）2 Piが集団において遺伝子型「i」の有病率であるなら、サイズNiの単相型「i」
を持つ集団を同定するための臨床試験Ng中に組み込むことが必要な患者の全数は
次式により与えられる： 1.3 Ng＝Ni/Pi Ngが遺伝子型「i」を持つNi患者のサブセットを同定するために遺伝し型化の
必要なその患者の全数を記載することに注意すべきである。 もし遺伝子型化が患者の統計的階層のための意味として用いられるならば、Ng は部分集合「i」のための統計的意義を達成するための試験において制御される
必要があるであろう患者の数を表す。もし遺伝子型化が含有のための意味として
用いられるならば、それは適切に力を持たせた臨床試験のためのNi個体の集団を
同定するためのスクリーニングされる必要がある患者の数を表す。したがって、
Ngは臨床試験の範囲、同じくNiの臨床決定要素である。 臨床試験は、次式ケースにおける単一対立遺伝子によって定義した多重遺伝部
分集合「j」のための結合を試験するために定義することもできる： 1.4 Ng＝max（Ngi） i＝1...jである 1つ以上の部分集合が試験されるが、しかしその部分集合内に含まれた患者に
おいて重複がないならば、これらは独立仮説であると見なすことができ、かつ多
重試験修正は要求すべきものではない。1つ以上の部分集合の考察が多重試験を
構成するかまたは個別の患者が多重部分集合に含まれるならば、統計的修正が、
必要な患者の数を増加するであろうzαまたはz2βの値において要求され得る。 この本質の臨床試験が「i」以外のいずれかの遺伝子型との結合に関して統計
的に有意のデータを提供できないことを強調すべきである。遺伝的に定義した部
分集合の1つ以上を試験するための臨床試験で必要となるであろう患者の全数は
、いずれかの単一部分集合でのNgの最大値によって測定されると考えられる。 臨床試験の有効性を改善するための薬理遺伝学の力は、Ng＜Nを持つことが可
能である事実から生じる。薬理遺伝学の解析のエンドポイントは、その臨床応答
の大きさが大きく、かつ応答における可変性が減じられる遺伝的に定義する部分
集合を同定することである。これらの観測は、その（表す）観測した応答δの大
きさの増加または可変性σの度合の減少に一致する。等式1.2において計算したN i の値がこれらの変化の平方根として非線形で減じることから、患者の全数Ngも
また、統計的有意を達成するためより少数の患者が必要な臨床試験になる、非線
的に減じることができる。もしδiおよびσiがδおよびσと相違しないならば、
NgはNg＝Ni/Piにより与えられる通りNより大きい。Ng＜Nを与えるδiおよびσi
の値は計算できる： 1.5 Ng＜N もしPi＞［（δ/σ）2］/［（δi/σi）2］ δiおよびσiの値において適度の改善と同一の、NgがNより一様に小さくない
ことがこの解析から明らかである。 通常の臨床試験と同じく、その実験設計における適切なコントロール群の組み
込みは、成功を導くために臨界的である。期待される臨床試験のケースにおいて
、コントロール群は通常、治療群と同じ包含基準に基づくが、しかしプラセボで
処置されるまたは探査薬剤よりむしろ標準的な治療養生で選択される。単相型に
より定義される部分集合による実験のケースにおいて、単相型「i」を持つ治療
部分集合用の理想的なコントロール群は、単相型「i」を持つプラセボ-治療部分
集合である。治療に対する応答に結合され得る単相型が疾病の自然の原因にもま
た影響を及ぼし得ることから、これはしばしば臨床コントロールになる。 考慮されるコントロール群における臨床結果は、単相型「i」を持つコントロ
ール群プラセボ-治療集団用のσがコントロール集団のそれに均等となり得ない
。もしそうなら、1.5は、もしコントロール群中のσiにおける減少もまたないな
らば、治療応答群中のσiにおけるいずれかの減少の利益を過大評価し得る。 もし治療およびコントロール群のσが均等でないならば、δは2つの群の応答
における相違としてやはり計算されるであろうが、しかしδは、それぞれσ0ま
たはσ1の値と共に2つの群において相違するであろう。このケースにおいて、遺
伝的に定義した部分集合Niにおける患者の数は、次式で定義されると考えられる
： 2.1 Ni＝（σZα＋σiZβ）2/δ2 そのような試験において登録される必要があると考えられる患者の数は、次式
の最大値となると考えられる。 2.2 NまたはN/Pi そのような解析がδにおける増加のための感受性を維持するが、しかしコント
ロール群においてまた反映されないσにおいて変化するためのより小さい感受性
であることが明らかになると考えられる。 特定の解析は、全体の正常集団に対する一つの単相型を持つ個人を比較するこ
とによって実行し得る。そのような解析は、特有の単相型と結合した応答の選択
性を確立するために使用し得る。例えば、それは特有の部分集合でで観測し多応
答または毒性と関連した応答が、観測した全体の集団と関連したそれよりも大き
いことを確認するために記載し得る。2つの異なる部分集合間の治療に対する応
答を比較するのが目的でもある。もしσがグループ間で異なるならば、その試験
に登録されることが必要な患者の数の見積もりは、異なる部分集合用のNi/Piの
最大値であるNと共に等式2.1を用いて計算する必要がある。 コントロールにおける別の結果は、治療およびコントロール群の相対的なサイ
ズである。単相型「i」を持った患者を選択的に組み込む将来的に設計した臨床
試験において、コントロールと治療群における患者の数は、潜在的に均等となる
と考えられる。もしコントロール群が異なるならば、またはもし単相型が階層化
のために使用されるが包含しないならば、統計的補正が異なるサイズの集団を有
するためになされる必要がある。
【０３３３】実施例9 表現型による患者の階層化 II相における遺伝的結合の同定または回顧的研究は、表現型によって患者を階
層化することおよび単離集団における遺伝子型/単相型の分布を分析することに
よって実行できる。この解析の特に重要な面は、特有の遺伝子型/表現型のため
にその表現型を示す表現型-定義部分集合における患者の分画に相当する結合値
（A）があるであろうことを意味している、観測された結果についての部分的作
用のみを遺伝子が有し得ることである。 いずれか特有の対立遺伝子のため表現型を示す個人の分画が1より小さいであ
ろう（すなわちA＜1）ことを当業者は認識するであろう。これはいくつかの理由
により真実である。観測した表現型は、無作為の機会で生じ得る。観測した表現
型は、環境的影響と関連し得るか、または観測した表現型は、異なる個体におけ
る異なる遺伝的影響のためとされ得る。さらに、単相型の構成と組換えの解析は
、単一単相型または単相型クラスターの中の表現型-有意変異を持った全ての対
立遺伝子の群を成さない。このケースにおいて、単一遺伝子座での原因として働
く変異は、1つ以上の単相型または単相型クラスターと結合し得るし、かつ遺伝
子座のための結合定数Aは、A＝A1＋A2＋...＋An＜1となると考えられる。多くの
表現型が一定の遺伝子座で多重対立遺伝子と結合されるであろうと思われ、かつ
統計的方法は、たとえAiがいくつかの原因となる対立遺伝子の存在によって減じ
られるとしても、遺伝子座との結合を同定するために十分豊富であることは特に
重要である。 統計的な方法は、表現型、例えば観測される応答の存在または不在によって階
層化した患者群において観測される結果における遺伝的作用を同定するために使
用できる。そのような方法の一つは、観測される臨床結果、例えば有効性または
毒性によって階層化した患者の2つの集団において対立遺伝子頻度を測定するこ
と、および一定の遺伝子とその対立遺伝子頻度およびA（特有な対立遺伝子と患
者を階層化するために用いた階層される結果の間の結合定数）のための値の範囲
に基づいて観測される表現型との間の結合のための最大の可能性のある解析を実
行することを必要とする。 この分析は、その遺伝子の異なる対立遺伝子の予測した頻度の表中の遺伝子頻
度に対する観測される結果を持った患者集団における観測される遺伝子頻度を比
較すること、その対立遺伝子用の結合定数の異なる値を仮定することによって実
行される。予測した遺伝子頻度のこの表は、正常集団中のいずれかの特異的対立
遺伝子の頻度、作用の予期された遺伝的性質、および結合定数Aに基づいたその
対立遺伝子を有するであろう特有の結果を持った部分集合の分画に基づいて当業
者が構築できる。 例えば、特有の結果が遺伝子の特有な対立遺伝子の存在においてのみ観測され
たならば、予期された頻度は1となると考えられる。もし特有な結果が遺伝子の
特異的対立遺伝子の存在において観測されないならば、予期された頻度は0とな
ると考えられる。もし対立遺伝子と観測される結果の間に関連がなかったならば
、観測された結果を持つ個体の中でその対立遺伝子の頻度は、全体の集団におけ
ると同じになると考えられる。統計的解析は、観測した対立遺伝子頻度と予期し
た対立遺伝子頻度を比較することで実行でき、その結合の最良の適合または最小
の可能性を決定する。例えば、chi二乗分析は、観測される結果が、相続の異な
る様式およびAの異なる潜在値で計算される予期した結果に統計的に類似するか
どうかを決定するであろう。P値は、いずれかの特有の結合が統計的に有意であ
る可能性を測定するために計算できる。曲線はAの相違値にかつそのような曲線
のピークから決定した結合の最大の可能性に基づいて計算することができる。ch
i二乗解析のための方法は、当分野において周知である。 多重次元解析は、特有な遺伝子座で一つ以上の対立遺伝子と観測される結果が
関連するかどうかを決定するために実行できる。単一遺伝子の2つの異なる対立
遺伝子の潜在的な作用を考慮するこの解析の実施例が示される。この解析はコン
ピュータプログラムを用いてn次元に拡張できる。 この解析は、一定の遺伝子座で1つ以上の対立遺伝子が特有の臨床結果と関係
する最大の可能性を決定するために使用できる。 この分析における臨床結果がコントロール群の表現型結合と同一性の厳守を含
むことが当業者に明らかであろう。特に、統計的誤差を与え得るバイアスの他の
形態を除くためのプラセボを受けている患者において同一の解析を実行すること
が有用となり得る。
【０３３４】実施例10 筋萎縮性側索硬化症 I.筋萎縮性側索硬化症の記述 筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、本質的に運動ニューロン系を含む変性神経学
的疾病である。その疾病は、筋萎縮症、進行的衰弱、繊維束性収縮、痙性、構語
障害、えん下障害、および侵害性能力低下によって特徴付けられる。感覚、認識
、視覚、および自律神経機能が弱化される。3億ドルと見積もられる年間のコス
トを伴う、米国内でALSに罹ったほぼ30，000名の患者がある。主要な症例は散在
性および未知な原因であるが、しかしながら症例のほぼ5％-10％は常染色体優性
特性として受け継がれる（家族制ALS）。スーパーオキシドジスムターゼI（SOD1
）遺伝子変異は、家族制ALSの症例の約20％の原因である。
【０３３５】 II.ALS用の現行の治療 ALSの進行性神経変性を止めるまたは妨げる化合物はない。リルゾール（RILUT
EK（登録商標））、ベンゾチアゾール誘導体、は、それが疾病の進行を遅くしか
つ生存期間と人工呼吸フリーの時間を控えめに増加するとのデータに基づいてAL
Sの治療用に推奨される。リルゾールのメカニズムと作用は、完全に理解されて
いないが、しかしながら薬学的特徴は：1）グルタミン酸放出における抑制的作
用、2）電位依存ナトリウムチャネルの不活性化、3）刺激性アミノ酸受容体、特
にグルタミン酸受容体を経るシグナリングのダウンモジュレーション、を含む。
不幸にも1996年に導入された、リルゾールは、患者の一部のみに利益を生じ、か
つその作用は控えめである。例えば寿命における増加にもかかわらず、筋肉強度
または肺の機能における安定した増加はない。したがって患者は徴候から経験的
に意味のある緩和とならない。患者および介護付与者はこれらの制限を素早く理
解し、続いてその薬剤の使用が制限されている。1997年の研究で、リルゾールの
販売後最初の8ヶ月の間に実施された、リルゾールに適当な患者（46のうち17）
の37％のみが薬剤の試験に参加したことで見られる。リルゾールの試験を望まな
いために与えられた最も普通の理由は、不十分な有効性であった。
【０３３６】 III.ALSの現行治療の制限 上記の通り、リルゾールでの治療にもかかわらず、大部分のALS患者において
、その疾病は衰弱しかつ最後には生命を脅かす徴候まで進行する。しかしながら
代替の治療がないことから、リルゾールは控えめな有効性にもかかわらず度々投
与される。この実施はALSケアのコストを著しく増加させる。印象付けられない
有効性に加えて、リルゾール治療は、血清ALTレベルの上昇と関連付けられてい
る。したがってリルゾールを服用する患者は、著しいコストで、上昇した肝臓酵
素を隔月にモニターすると考えられる。希に生じる他の副作用は、好中球減少症
、無力症、悪心、めまい感、減少した肺機能、下痢、腹痛、肺炎、嘔吐、めまい
、感覚異常症、食欲不振、および傾眠を含む。これらの医原性作用に伴い、リズ
リン治療に結び付けられるコストはさらに増加する。
【０３３７】 IV.ALS用の薬剤開発における遺伝子型の潜在的な影響 いくつかの家族的ALS症例の十分に確立した遺伝的原因は既にあり、SOD-1遺伝
子の変異である。遺伝的要因は、散発的ALSおよび家族的ALSに結び付けられる非
-SOD1の病因において役割を演じると思われる。強力な候補遺伝子は、例えばス
ーパーオキシドの他のスカベンジャー、全体のグルタミン酸シグナル電導通路、
カルシウムチャネルおよび神経繊維の生産と分解に参加する遺伝子を含む。これ
らまたは他の候補遺伝子中の対立遺伝子変異によって臨床試験患者の階層化は、
応答速度、応答の持続と質における相違、または化合物の開発において有用とな
るであろう逆作用を明らかにする。本発明により提供されるのは、疾病プロセス
に関係付けられた付加の遺伝的経路または候補治療への応答である。これら遺伝
子における多様性は、治療応答において観測される可変性を説明し得る。候補遺
伝子における典型的な多様性は、表12-17と18-23に提供される。前記詳細な説明
は、当業者がどのように候補遺伝子を同定するか、配列変異を同定するか、患者
を階層化するか、臨床試験を設計するか、およびALS治療の至適応答のための薬
理遺伝学的試験の調節的な承認を得るかを記載する。最も好ましくは遺伝子経路
表2、および経路マトリクス表7に列挙されかつ後述のV章で論じたそれらの遺伝
子を含むが、これらに制限されない遺伝子通路は、遺伝子解析および上述した生
産物開発計画用の候補である。
【０３３８】ALS用の薬剤の薬理遺伝学的臨床開発の効果 本治療の制限に鑑みて、治療研究の候補への応答の解析において患者の遺伝的
階層化を含むALS臨床開発プログラムの有効性は複数ある。第1に、それは全体の
ALS集団よりもより高い割合で治療に応答する部分集団を同定することを可能と
し得る。これは、制限された有効性の治療にそれ自身さらされるALS患者の実証
される嫌気を解決すると考えられる。承認を正当化するため階層化しない集団に
おいて十分な応答を生み出さない治療の制限的な承認もまた与えられると考えら
れる。第2に、大部分の患者が要求するよりもより高い用量でのみ治療医に応答
する、または変更される投薬経路またはスケジュールに優先的に応答する患者を
同定することを可能とし得る。個別の遺伝的および生化学的相違に対する治療の
そのような特別仕様化は、各々の患者において全体的に経験による用量調節を要
求することなしに、達成するべきより高い全般的な応答割合を許容し得る。第3
に、副作用が生じると思われる患者を同定することが可能となる。そのような患
者は、代替の治療を提供できる。RILUTEK（登録商標）-悪化の遅延化-のような
薬剤によって与えられるそのタイプの有効性は、その薬剤が非常に多数のニュー
ロンが死滅する前の非常に早期に開始されるなら、最も有用であると思われると
考えられる。しかしながら、十分な、または十分に近い薬剤の長期予防的使用で
個人は、既に病気になった患者におけるよりもコスト-効果解析の相違を伴う。
早期の神経保護治療に十分応答する患者の同定は、治療応答の遺伝子測定の解析
によって助成される。臨床開発における遺伝的階層化の付加的使用は、先に記載
してある。 候補遺伝子とDNA配列変異の実施例として、薬剤有効性、安全性、または両方
への潜在的関係が、グルタミン酸アスパラギン酸受容体NMDA 2C、多数のグルタ
ミン酸経路で考慮される。本明細書において記載されたのは、本発明者らが薬剤
に対する応答に影響を及ぼし得ると認識している新規のNMDA 2C DNA配列変異体
である。（グルタミン酸経路が役割を演じると思われる疾病は表7中にまとめた
） 6つのDNA配列変異体は、NMDA 2C遺伝子と同定されており、5つはコードされ
たアミノ酸配列が変わる。アミノ酸配列変異のいくつかは、フェニルアラニン-
バリン、グリシン-アルギニン、およびアルギニン-セリンを含む、非保存的であ
る（詳細は表13参照）。7つのDNA配列変異がNMDA 2A受容体中に記載される（表1
3）。ALS治療の有効性または安全性についてのこれら遺伝子多型の1つ以上の作
用は、臨床試験で試験できる。例えば、そのエンドポイントは、より有効または
安全であるグルタミン酸アンタゴニストに対するNMDA 2Aまたは2C受容体遺伝子
型を患者が有するかどうか測定することによってALSのグルタミン酸チャネルア
ンタゴニスト治療のために患者の選択の至適化ができる。 同様に、ALSの治療に関係のある他の経路に属している遺伝子（表2と7を参照
）およびそれら遺伝子中の多型（表13と19）のために、強力な論拠は、上記の多
型（または一連の多型、または単相型）が、表25中に記載した薬剤および関連し
た化合物を含むが、それらに制限されない、ALSに対して活性な薬剤の有効性ま
たは安全性に影響を及ぼし得ることでもたらすことができる。候補遺伝子は、グ
ルタミン作用性、セロトニン作用性、GABA作用性、メラトニン作用性モジュレイ
タおよびアヘン誘導体経路、同じくカルシウムチャネル、サイトカイン、成長、
分化およびアポトーシスを仲介する因子、凝固カスケード、第2メッセンジャー
系、解毒遺伝子、特にスーパーオキシド、タンパク質分解および細胞骨格遺伝子
に関するもの、を含むがそれらに制限されない。
【０３３９】 V.ALS用の治療計画 大部分のALS症例の病因は未知であるが、しかし例えばカルシウムチャネル、
過剰な興奮毒性刺激のための傷害（特にアスパラギン酸、グルタミン酸およびGA
BA受容体を経る）、フリーラジカルの悪化したクリアランス、線形繊維ターンオ
ーバーのインバランスまたは運動ニューロンの崩壊を仲介する可能性のあるウイ
ルス（例えばヘルペスウイルス）に対する自己免疫応答を含み得る。多数の薬剤
開発プログラムが、これらの仮定した病態生理学的なメカニズムに向けられる。
例えば、免疫反応性を低下調節する、刺激性神経伝達シグナリングを阻止または
鈍らせる、フリーラジカル傷害を緩和する、および運動ニューロンの仮定される
ウイルス感染を干渉する治療薬候補がある。先に列記した作用の特有なメカニズ
ムを越えて、神経細胞分解を止める、遅延する、または防ぐ、または神経細胞再
生を促進することが意図される開発において多くの化合物がある。多くのそのよ
うな化合物は、多重神経学的疾病用の臨床開発プログラム中にある。例えば、ガ
バペンチンは複合体を伴う化合物であり、薬理学的に不完全に理解されるが、し
かし動物モデルにおいて鎮痙性、抗侵害受容性、抗不安薬および神経保護活性を
示す。ALS動物モデルにおいてガバペンチンは、ニューロンの死滅を防ぐ。その
作用の一つは、分枝鎖アミノ酸アミノトランスフェラーゼ（BCAA-t）によるグル
タミン酸合成の阻害である。ALS標的タンパク質用の開発における他の化合物は
成長コントロールおよび分化、タンパク質加工、細胞内二次メッセンジャーカス
ケードおよび細胞骨格タンパク質に含まれる（特有な化合物のために後述の25お
よびそれら化合物への応答に影響を及ぼし得る候補遺伝子用の表1参照）。 後述する表25中、作用のメカニズムによってカタゴリズしたALSの開発におけ
る治療。ALSに罹った患者における記載した候補治療介入応答は、詳細な説明中
で上述したとおり遺伝子中の多型により影響を受け得る。
【０３４０】実施例11 痴呆 I.痴呆の記述 痴呆は精神的衰退のための一般的な用語であり、多重認識ドメインにおいて顕
著な機能の損失によって特徴付けられ、錯乱の悪化したレベルのためではない。
痴呆の診断は、1）過去の知力機能に比較するための能力で認識機能の患者の現
在のレベルを評価する、および2）経時的に連続して調査することによる知力機
能における低下を立証する。老人性痴呆の臨床的神経病因論的特徴の広範囲にわ
たる、信頼できる、かつ全体的に許容された臨床的分類は、記載されている。し
かしながら、最終的な診断は主治医の病因学的所見でのみ得られる。これらの診
断に基づいて、アルツハイマー病（AD）に罹った4百万人と見積もられるアメリ
カ人が、および全てのタイプの痴呆に罹った1千万人のアメリカ人がいる。 さらにADは、血管性痴呆、レーヴィ小体病、前頭葉痴呆、複合痴呆、および外
傷後痴呆を含む、痴呆のカテゴリーがある。多くの異なる疾病または状態が特徴
付けられまたはコリン作用性機能の損失及び/又はニューロンの再モデリング再
生の欠乏を含みかつ痴呆の臨床的徴候になり得る。これらの中にはアルツハイマ
ー病（AD）、ハンティングトン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症
（ALS）のような疾病がある。痴呆は以下のようにさらに複雑化できる：鬱病、
薬物中毒、代謝性疾患、正常圧水頭症、硬膜下血腫、および脳血管性不全。
【０３４１】 II.痴呆の現行治療 痴呆の治療のための現行の療法は、皮質性コリン作用性機能の増加を含む。一
般に、コリン作用性の置換のためのアプローチは次のいずれかで特徴付けできる
：1）損傷があるため代償する治療；および2）脳の損傷を止める、遅延するまた
は防ぐ治療。脳のコリン作用性機能を増すための2つの広範なメカニズムがある
：1）アセチルコリンエステラーゼインヒビターを経てアセチルコリンの代謝を
阻止すること、または2）ムスカリンまたはニコチン受容体でのアゴニスト。 アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、アルツハイマー病を温和に調節
することによって患者に使用するために最近承認されている。これらの薬剤（ド
ネペジル、タクリン）は、アセチルコリンエステラーゼ酵素を選択的に阻害し、
かつ皮質性アセチルコリンのレベルを増加する。無作為化され制御された臨床試
験において、ドネペジルは、認識能力と全体的な機能の療法を改善することが示
された。その改善は、あまり大きくなくかつ治療の開始後3ヶ月までは現れなか
った。
【０３４２】 III.痴呆の現行治療の制限 痴呆の治療用の薬理学的薬剤の導入にもかかわらず、治療管理の主要な支持物
は学習、および介護者のための支持、および合併症の治療を続けることである。
これは、部分的には利用可能なアセチルコリンエステラーゼインヒビター（ドネ
ペジル）が制限された有効性を有し、かつ望ましくない副作用を有するためであ
る。したがって、医師は制限された治療代替のジレンマに直面しかつ副作用に対
して有効な用量とする。
【０３４３】低い有効性のためアセチルコリンエステラーゼ治療の制限 アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、制限された有効性を有する；患
者の一部（40-50％において限られた改善）のみが治療に応答する。皮質性コリ
ン作用性ニューロンの損失の程度と進行は、アセチルコリンエステラーゼインヒ
ビターの治療有効性を制限する。アセチルコリンエステラーゼ活性の阻害の長期
間有効性はわかっていない。さらに、ADの予防においてまたはより重篤な段階の
治療においてアセチルコリンエステラーゼインヒビターの使用を裏付ける臨床的
証拠はない。 アセチルコリンエステラーゼインヒビターに関する付加の有効性は、臨床有効
性が示される前の潜伏期間である。同じ期間において神経変性が同時発生し得る
。したがって、臨床医は制限された治療代替を有し、患者は治療への制限された
応答を有し、さらに疾病が進行する。多くの症例において、痴呆の医療管理は合
併症の治療または援助ケアに減じられる。
【０３４４】毒性または望ましくない副作用のためアセチルコリンエステラーゼ治療の制限 アセチルコリンエステラーゼインヒビターの使用に関連した特性は、1）徐脈
と他の心筋症候群の合併症となる心筋についての迷走神経緊張症作用、2）悪心
、嘔吐下痢のような胃腸管合併症、3）発作閾値の低下（発作はADの合併症とな
ることができることから、この副作用は疾病の進行と混同し得る）。 他のアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、深刻な血液毒性作用を有す
ることが示されており、それらの製造物はマーカーまたは臨床進行プログラムか
ら除去されている。
【０３４５】 IV.痴呆用薬剤開発における遺伝子型の影響 前述したとおり、経路と遺伝子はアルツハイマー病との相関関係が力説される
。アルツハイマーの進行との関連において、ApoE4対立遺伝子の存在が他の対立
遺伝子よりその疾病の早期進行と関連付けられ、さらにタクリンのようなアセチ
ルコリンエステラーゼインヒビターの存在に対する減じられた応答と結び付いた
ことが見出されている。アポリポタンパク質E（ApoE）のε4対立遺伝子は、アル
ツハイマー病の遅れた開始のための十分に確立した危険因子である。Pirier(199
5)とFarlow(1998)の研究は、性別、ApoE遺伝子型、および乏しい応答および男性
においてより女性においてより顕著である作用と一般に結び付けられたε4対立
遺伝子で、アセチルコリンエステラーゼインヒビター タクリンへの治療応答（A
DAS-Cogスコア）との間の顕著な相互作用があることを示唆する。ApoEは脳脂質
輸送経路のほんの一部であるが、しかしながら、この経路の他の構成要素での対
立遺伝子変異と薬剤応答との相互作用は、治療応答における変異にもまた寄与で
きる。 ブチリルコリンエステラーゼ（BCHE）遺伝子における配列変異は、アルツハイ
マー病の進行と、同じくコリン作用性および非コリン作用性薬剤治療の両方の治
療有効性と相関関係を持つことが見出されている。このケースにおいて、少なく
とも1つのBCHE-k対立遺伝子の存在は、アルツハイマー病の進行を予測し、かつ
タクリン（コリンエステラーゼインヒビター）および実験用バソプレシン作用性
薬剤（非コリン作用性薬剤）の治療有効性と負の相関関係を持つ。BCHE-k対立遺
伝子は、ala539thr変更となるヌクレオチド1828で点変異（GがAに置換）を有す
る。この多型は変異部位の領域周囲をPCR増幅することおよび特有な部位のヌク
レオチドを測定するため増幅生成物を配列決定することによって容易に検出でき
る。 患者の群は、実験用バソプレシン作用性薬剤（n＝91）で治療し、かつBCHEま
たは他の対立遺伝子状態によって分離または階層化なしでプラセボを投与した患
者（n＝108）と比較した。12週の治療期間にわたりMini Mental State Examinat
ion (MMSE)を用いた評価として、統計的に有意な改善が治療群で示されなかった
。しかしながら、治療群がBCHE-k対立遺伝子の存在または不在に従って階層化さ
れた場合、BCHE-k対立遺伝子の少なくとも一方を持っているそれらでは示されな
かった一方で、そのような対立遺伝子なしの患者は統計的に有意な改善を示した
。したがって、その解析は、患者部分集団が、たとえそのような陽性の応答を全
体的な患者集団で見出されたとしても、治療が陽性の応答を示すことを同定した
実施例を提供する。実際、k-対立遺伝子を有していない患者は、少なくとも一つ
のk-対立遺伝子を有している患者よりもバソプレシン作用性薬剤に対しほぼ3倍
大きな応答性があると思われる。 コリン作用性薬剤、タクトリンで治療したアルツハイマー病患者の応答もまた
測定した。上記と同じく、MMSE試験は、陽性応答の徴候として利用された。その
陽性応答率は、少なくとも一つのk-対立遺伝子を有している患者よりも、k-対立
遺伝子を有していない患者はほぼ2倍高かった。 加えて、BCHE-k対立遺伝子とapo-E対立遺伝子のいずれか一方または両方の存
在がアルツハイマー病の進行と正の相関関係を持っていたことが見出された。例
えば、75歳を越える患者において、BCHK-k対立遺伝子を有している患者の確率比
は2.3であり、apoE-4対立遺伝子を有している確率比は2.0であり、両方の対立遺
伝子の共同出現の確率比は17.5であった。したがって、BCHE-k対立遺伝子は、変
異対立遺伝子の存在が多重薬剤カテゴリーからの薬剤での治療の有効性と負の相
関関係を持ち、さらに特有な疾病の進行とさらに正の相関関係を持つ実例である
。したがって、そのような遺伝子の変異状態は、疾病リスク用の同じく薬剤開発
及び/又は治療の選択用の薬剤応答物対非応答物と思われる同定のための予後の
道具としての両方で有用である。 痴呆に罹った患者における薬剤応答に影響を与える経路に含まれた遺伝子中の
変異のその証拠は、他の遺伝子が種々の度合に対し同じ品質を有する可能性があ
るとの理論を示しかつ裏付ける。痴呆用のよりリードした候補治療介入を同定す
るための薬剤リサーチと開発手順として、これから相関関係を持った変異体にな
るこれらのその遺伝子型に基づいて階層化した患者において実用可能性がある。
さらに、詳細な説明中で記載した通り、候補遺伝子または遺伝子経路の同定、階
層化、臨床試験設計、および一定の疾病の適切な医療管理のための遺伝子型の実
行の方法は、痴呆のために容易に翻訳される。V章以下において後述する通り、
遺伝子経路表2およびマトリクス表7中に概略されるそれらにある通りの遺伝子経
路があると思われる。
【０３４６】痴呆の治療の薬理遺伝学的臨床開発の有効性 候補治療介入の適切な選択のための患者の階層化のための多型遺伝子型の使用
を含む、臨床リサーチと薬剤開発プログラムの有効性は、1）治療に対し早期に
応答し得る患者の同定、2）一次遺伝子と有効性、安全性または両方に直接影響
を与える相対的多型変異の同定、3）対立遺伝子遺伝子型または単相型のそれら
に影響する病理生理学的関連変異または変異および潜在的治療の同定、4）有効
性、安全性または両方に間接的に影響を与える遺伝子中の対立遺伝子変異または
単相型の同定を含む。 これらの有効性に基づいて、遺伝子型階層化アームを含む、将来のまたは回顧
的のいずれかの臨床試験を設計することおよび実行することは、臨床結果および
その結果と結び付けられる遺伝的変異、および遺伝子型階層化と治療効果の統計
的に相当する相関関係の仮定的試験の解析に組み込まれるであろう。統計的な関
連が検出できるならば、これらの研究は、調整的ファイリングに組み込まれると
考えられる。最後に、これらの臨床試験データはマーケティングプロセスのため
の承認の間、同じく痴呆の許容された医療管理に組み込まれる間に考慮されると
考えられる。 薬剤または薬または経験的に増加した有効性により早く応答する痴呆を緩和す
るために軽い患者の部分集合を同定することによって、至適な候補治療介入が認
識の悪化の軽減の前の期間で減じ得る。適切な遺伝子型と用量養生法の相関関係
は、患者、介護者、医療職員に有益となるであろうし、患者はそれを好むであろ
う。 痴呆のコリン作用性介在治療の至適化は、より有効であり及び/又はより安全
であるコリン作用性を選択する傾向のある遺伝子型を有する潜在的痴呆患者の選
択の実用性をさらに実証する。至適化プロトコールの考慮において、それは、ム
スカリンコリン作用性受容体、ニコチンコリン作用性受容体、コリン作用性神経
伝達物質の調節メカニズム、または薬剤応答の予備強化して応答可能である作用
の細胞内メカニズムに介在したコリン作用性受容体の中の変異を潜在的に予備検
査できる。先に記載した遺伝子経路アプローチを着手することによって、痴呆の
ためのそのように標的化した薬剤開発プログラムの中の関連遺伝子を測定するこ
とは技術的に実現可能である。
【０３４７】 V.痴呆の治療用の将来の薬剤開発のための作用仮説のメカニズムの説明 新規薬剤の同定または候補治療介入のための薬剤開発プログラムは、臨床徴候
と痴呆の徴候に至る、疾病の基礎をなす病理生理学的メカニズムを目指す。現在
の仮説は、次のエリアの一つにおいて治療開発を含むが、それらに制限されない
：1）コリン作用正規脳の置換、2）アセチルコリン経路、生合成、分泌、分解、
取り込み、および受容体結合、3）CNS脂質輸送/膜再生経路および遺伝子同定、4
）炎症メディエイタ、例えばプロスタグランジン、プロスタクリン、およびトロ
ンボキサン経路、および5）AD病巣とAD遺伝子の構成要素。これらは以下に詳述
される。
【０３４８】A.コリン作用性機能の置換のための治療アプローチ 痴呆が、前脳基底コリン作用性ニューロンの死滅または萎縮症に起因する新皮
質および前脳におけるコリン作用性機能の損失に明らかに関係があることから、
コリン作用性機能の置換は、治療有益性を持つことが示されている。一般に、コ
リン作用性機能の置換のための新規アプローチは、次のいずれかとして特徴付け
できる：1）存在する損傷を補償する治療；および2）脳の損傷を停止させる、遅
延させる、または防ぐ治療。
【０３４９】B.存在している損傷を補償する適切な治療 存在している損傷を補償し得るその治療アプローチは、コリン作用性欠陥を調
節すること、他の神経伝達物質欠陥を調節すること、神経損傷の免疫的または炎
症メカニズムを調節すること、および特有な神経伝達物質の代謝の調節を含む。
これらの新規治療が現在のまたはこれから起こる損傷を目指すとしても、疾病の
基礎をなす原因は残ると考えられる。 コリン作用性欠陥を補償するための潜在的な治療は、1）アセチルコリンの前
シナプス生成物の増加、2）アセチルコリンの放出の増大、3）コリンの再取込の
刺激、4）ムスカリンアゴニストの選択、5）抗コリンエステラーゼインヒビター
、6）抗コリンエステラーゼとムスカリン受容体リガンドの混合された作用、お
よび6）ニコチン受容体アゴニストである。 他の神経伝達物質の調節を補償するための潜在的な治療は、1）NMDAアゴニス
トの選択、および2）神経伝達物質機能の他の欠陥、である。 神経損傷の免疫または炎症メカニズムの調節を補償するための潜在的な治療は
、1）炎症を抑制する抗炎症剤および2）アミロイド前駆体タンパク質（APP）変
性の抑制、である。 モノアミン代謝欠陥を補償する潜在的な治療は、モノアミンオキシダーゼB型
酵素活性に影響を及ぼす薬剤、痴呆における神経伝達物質機能の挙動徴候のため
の治療、および神経細胞分解に含まれる免疫または炎症メカニズムのための補償
である。
【０３５０】C.脳損傷を停止する、遅延する、または防ぐ治療アプローチ 脳損傷を停止する、遅延する、または防ぐ一般的治療アプローチにおいて、現
在は成長因子または代謝的副産物の病理学的堆積物の異常な堆積のいずれかであ
る。これらのアプローチは、コリン作用性ニューロンの増殖と再生の促進を含み
、かつニューロン、ニューロン前駆体、またはグリア細胞に作用する成長因子を
一般に含む。成長因子は、神経発育因子（NGF）、脳由来増殖因子（BDGF）、神
経栄養因子、および白血病阻害因子（LIF）を含むがこれらに制限されない。 アミロイドプラーク堆積の予防は、APP遺伝子発現の調節、アミロイド原性ペ
プチドの成長の防止、アミロイド集合/分泌の抑制、およびAPPアンタゴニストを
含む。神経細線維もつれの形成の防止は、タウタンパク質のリン酸化の調節を含
む。
【０３５１】D.CNS脂質輸送/膜再生経路と遺伝子同定 脳アポリポタンパク質 ： 脳において発現することが知られる6つのアポリポタンパク質が以下に列挙さ
れる。それらはリポタンパク質の3つの主要なタイプの表面に存在し、一つのク
ラスはA-1中で富化され、脳内でD，E，及びJタンパク質の大部分が含まれ；一つ
のクラスはA-I、A-IV，D，およびJの少量を伴い主にEから構成され；第3のマイ
ナーなクラスはA-IVを主に含んでいる。これらのアポリポタンパク質の構造また
は発現における変異は、脂質輸送および脳での再構築で調節できる。
【０３５２】リポタンパク質受容体 ： リポタンパク質用の6つの脳での受容体がヒトにおいて同定されている。これ
らは低密度リポタンパク質受容体（LDL-R）、該LDL受容体-関連タンパク質（LRP
）、非常に低密度のリポタンパク質受容体（VLDL-R）およびクラスAマクロファ
ージスカベンジャー受容体を含み、すべてが脳の外側でも発現される。LDL受容
体様ドメインを持つ2つの新規タンパク質がヒトの脳において最近同定されてい
る：アポリポタンパク質E受容体2型、およびSorLA-1受容体。これら受容体の構
造または発現における変更は、ApoE対立遺伝子の結合に影響を及ぼすことができ
（ApoE2は、例えばLDL受容体と親和性を減じている）、より一般的には、脂質輸
送のバイオロジーを調節すると考えられる。
【０３５３】リポタンパク質ドッキングと脂質移動性 ： ヘパリン硫酸プロテオグリカン（HSPG）は、細胞へのApoE-支持リポタンパク
質の最初の結合のために応答可能である。ヘパリナーゼでHSPGsの除去が、受容
体（LDL-RまたはLRP）の存在中でさえ阻止される。したがってHSPG経路の生合成
酵素中の変異は、リポタンパク質取り込みに影響を与えると考えられる。コレス
テロールエステル転移タンパク質（CETP）による脂質加水分解は、細胞へのリポ
タンパク質からの脂質の転移をもたらす。
【０３５４】コレステロール代謝 ： アシルCoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼとHMG CoA還元酵素は、
コレステロールの代謝に応答可能であり、したがってコレステロールの代謝経路
における変異はコレステロールの利用能に影響を与えると考えられる。
【０３５５】リポタンパク質とリポタンパク質受容体のホルモン制御 ： リポタンパク質およびその受容体の発現はホルモン制御下でなされる。アルツ
ハイマー病のためのタクリンの臨床研究は、閉経後にエストロゲン補充を行って
いる女性においてADの減少した出現頻度をまた示している。したがって、ホルモ
ンレベル、ホルモン受容体、またはホルモン受容体シグナリング経路の多様性は
、例えば脂質輸送およびコリン作用性再モデリングに影響を及ぼすことによって
、または他の手段によってアセチルコリンエステラーゼインヒビターに対する応
答を調節すると考えられる。細胞質の内部のその生理学的なリガンドに結合し、
次いで活性となり、さらに核膜を横切るホルモン受容体は、成長ホルモン、プロ
ラクチン、エストロゲン、レチノイン酸受容体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモ
ンを含むが、これらに制限されない。関連した転写の共賦活物質は、SRC-1、SRC
-2（TIF-2）、SRC-3（p/CIP：AIB1）、P/CAF、CBP、E6-AP、TRIP230、SMRT、SRA
、およびN-CoRを含むが、これらに制限されない。
【０３５６】E.プロスタグランジン、プロスタクリン、およびトロンボキサン経路 炎症メディエイタ、および特にアラキドン酸代謝生産物の製造物は、AD神経病
因学の発展において役割を演じる。 アルツハイマー病の病因において炎症性または免疫学的プロセスの役割を支持
している証拠のいくつかのラインがある。第1に、ADにおける神経変性は、相補
カスケードの活性化、蓄積およびミクログリアの活性化および炎症性サイトカイ
ンの存在およびAD脳の組織中の急性相反応物を含む免疫反応の徴候によって成さ
れる。第2に、表皮学的研究は、非ステロイド抗炎症剤（NSAIDs）の使用がアル
ツハイマー病の臨床的発現を遅延することが示唆される。選択的COXインヒビタ
ーの開発は、ADにおけるNSAIDSの治療的潜在性において再認識された重要性を導
いている。 アラキドン酸形成経路遺伝子は、ホスホリパーゼA2、ホスホリパーゼCβ3、お
よびジアシルグリセロールリパーゼを含む。PGG2形成経路遺伝子は、シクロオキ
シゲナーゼI、シクロオキシゲナーゼIIを含む。PGH2形成経路遺伝子は、PGG2還
元酵素を含む。PGH2代謝酵素は、PGH2還元酵素、PGD2還元酵素、PGH-PGEイソメ
ラーゼ、およびトロンボキサンA2合成酵素を含む。受容体は、PGF1a受容体、PGD
2受容体、PGE2受容体、PGI2受容体、およびトロボキサンA受容体を含む。上記遺
伝子の典型的な変異は、表13と19中に示される。
【０３５７】F.アルツハイマー病の病巣とAD遺伝子の構築 特有の患者におけるADの開発と異なる病因メカニズムの相対的な寄与は、コリ
ン作用悪化の度合に影響を与えることができ、したがってアセチルコリンエステ
ラーゼインヒビターに応答する。 異なる病因メカニズムがADの進行開始と速度に影響を及ぼすという明確な証拠
がある。そのような可能性のある作用は、アルツハイマー病の病因において炎症
性または免疫学的プロセスの役割を支持することの証拠のいくつかの系がある。
第1に、ADにおける神経変性は、相補カスケードの活性化、蓄積およびミクログ
リアの活性化および炎症性サイトカインの存在およびAD能の組織中の急性相反応
物を含む免疫反応の徴候によって成される。第2に、表皮学的研究は、非ステロ
イド抗炎症剤（NSAIDs）の使用がアルツハイマー病の臨床的発現を遅延すること
が示唆される。選択的COXインヒビターの開発は、ADにおけるNSAIDSの治療的潜
在性において再認識された重要性を導いている。経路遺伝子は、Tauタンパク質
、アミロイドプレカーサータンパク質、プレセニリン1およびプレセレニン2を含
む。 表13と19において、遺伝型に基づいた痴呆と診断された患者集団の同定と階層
化のための臨界となり得る候補遺伝子と特有な単一ヌクレオチド多型が挙げられ
ている。痴呆の治療有効性において包含され得る現行の経路は、表1-6，12-17お
よび18-23に挙げられる、グルタミン作用性、セロトニン作用性、ドーパミン作
用性、アドレナリン作用性、コリン作用性、ヒスタミン作用性、プリン作用性、
GABA作用性、グリシン作用性、酸化窒素、ペプチドタンパク質加工、アヘン誘導
体、コレシストキニン、コルチコトロピン放出因子、チロイド刺激ホルモン、ソ
マトスタチン、副腎皮質刺激ホルモン、血管作用性腸ペプチド、カルシウムまた
はカリウムチャネル、プロスタグランジン、エストロゲン、凝血形成、止血、酸
素ストレス、ミトコンドリア維持、タンパク質成熟および分解、第2メッセンジ
ャーカスケード、成長、分化およびアポトーシス、細胞骨格、分泌、アミロイド
加工、および脂質輸送または代謝遺伝子経路を含むが、これらに制限されない。
当業者は、痴呆の徴候に関与し得る、新規の治療アプローチの候補標的と思われ
る、または痴呆のための治療に対する薬物応答の相違する患者集団への介在に含
まれる、これらの経路特異的遺伝子を同定することができると考えられる。 当分野で現に知られる痴呆の徴候の進行を防ぐまたは治療するために推奨され
または開発における治療の実施例が表27中に示される。この表において、候補治
療は挿入されかつ作用のメカニズムによって列挙された。さらに、その生成物名
、作用の薬理学的メカニズム、化合物名（特定するならば）およびその徴候が同
様に列挙される。 これらの変化するアプローチに基づいて、痴呆のための開発において多くの製
品がある。以下の表27中に、米国の市場向け商品承認用に開発された現行の治療
剤を挙げる。特有の経路中の遺伝子の同定および特異的医薬または薬剤への結合
は、臨床試験を実施するため有用となり、かつ安全性と有効性のより高い度合が
達成される。痴呆に罹った患者における応答の記載された候補治療研究は、上述
した通りの遺伝子における多型によって影響を及ぼし得る。
【０３５８】実施例12 鬱病 I.鬱病の説明 重い鬱病は、しばしば医学的な病気が関連する不快及び混乱だけでなく、正常
な悲嘆、悲哀、及び失望とは区別できる精神病学的疾患である。鬱病の疾患は以
上に長い期間にわたって鬱状態にあることに特徴があり、妄想や幻覚を伴う可能
性もある。鬱病にかかっている人は、絶望感や強い悲壮感、外に表れる心的緩慢
性、及び集中力の喪失があり、悲観的な悩みと内部自己でいっぱいになって、動
揺し、精神-鬱病になる傾向がある。ある種の鬱的な疾患では、躁病が一般的に
一時的な間隔で出現し、これらの場合では鬱状態が誇大的な間隔と置き換わって
支離滅裂なおしゃべりを伴うこともある。臨床的には一極性または二峰性の鬱病
というのが、一時的な躁病がないこと、または一時的な躁病が表れることによっ
てそれぞれ特徴づけられる鬱病に関する二つの広いカテゴリーを記述するために
用いられる用語である。
【０３５９】 II.鬱病に対する現在の医学的治療技術戦略一峰性鬱病 鬱病は、1960年代から利用されてきた従来の薬剤に代わる改良された治療法が
必要とされている疾患である、一峰性鬱病または二峰性鬱病に対する現在の治療
上の候補は次のとおりである。すなわち、三環性抗鬱剤、四環性の抗鬱剤、リチ
ウム、モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、電気痙攣を用いた治療法(ECT)及び
PROZAC（登録商標）、WELLBURIN（登録商標）、及びトラゾドンのような典型的
でない薬剤である。
【０３６０】二峰性鬱病 二峰性鬱病の医学的治療が困難であるにも関わらず、進歩によって治療結果が
変化してきた。リチウム、バルプロン酸、及びカルバマゼピン、クロザピンのよ
うな治療薬、並びにECTは患者の治療結果にポジティブなインパクトを与える。
また、患者が病気に耐えることに対する精神医学界の問題点の重要性、また治療
承諾に影響するファクターはさらに完全に認識されている。 二峰性の鬱病に対しては、感情安定剤が第一線の治療法であり、それにはリチ
ウム、パルプロン酸、及びカルバマゼピンが含まれる。補助的な治療法は、動揺
、不眠、または攻撃的行動の治療のために用いられ、ベンジジアゼピン及び抗精
神病薬が含まれる。ECTは、妊娠しているか妊娠しようとしている患者、標準的
な治療法では感受性の鈍い患者、第一線の治療法に耐えられない患者、または第
一線の治療法や補助的な治療法に抗療性の患者における別法の治療法として有用
である。ECTは、抗療性の感謝に対しても54％の効果があるだけでなく、上記に
述べたように効果的であることがわかっている。 二峰性鬱病の治療法として用いられてきた別の治療法がある。例えば、二峰性
鬱病と診断された患者でクロザピン、Ca++チャンネル拮抗剤、ガバペンチン、及
びラモトリジンをラベルにはない使用をすると、安定化状態で効果的であること
が証明されている。ガバペンチンは妊娠中でもより安全性の高い特徴を持ってい
るが、運動失調、倦怠感及び傾眠といった副作用はない。ラモトリジンは、グル
タミン放出を効率的に低下させることによって安定状態で効果的であるが、めま
い、頭痛、複視、傾眠、頭痛、及び発疹が伴う。この他の投薬には、幸福感のあ
る躁に対するバルプロン酸、不快な躁または混合型の躁に対するバルプロン酸、
及び急速に回転して症状が発現する患者に対するリチウムまたはバルプロン酸を
伴うクロザピンが含まれる。
【０３６１】 III.鬱病のための現在の治療法の限界 頻繁にあることだが、鬱病と診断されていなくて、検出されていたとしても治
療が不適当であることはよくある。鬱病の治療は望ましくない副作用が伴ってい
たり、及び／またはその状態の症状の適切な治療にたやすく失敗したりする。し
たがって、現在入手可能な製品に代わる抗鬱治療薬の改良された開発を進める必
要がある。
【０３６２】一峰性鬱病についての現在の治療法の限界 これらの薬剤または治療法は効き目がある（例えば、ECTの後では80%の改良、
リチウムは患者の60%で効果的に再発を抑制する）が、それらを使用するには重
要な限界があって、それは1）抗鬱薬の作用の開始が遅いこと、2）反応性と効力
が一定でないこと、3）長期間の治療を行うと、薬物耐性の症状に至る可能性が
あること、4）創造性の阻害作用が知覚されること、またエネルギーの減少があ
ること、及び5）別の治療法がない抗療性の鬱病を患う患者がいることである。
【０３６３】二峰性鬱病についての現在の治療法の限界 二峰性鬱病の患者は、一峰性鬱病の患者に比較して追加治療の関心事を有して
いる。二峰性患者では、鬱病症状の発現を治療することに追加の困難性がある。
抗鬱薬の効力は、二峰性鬱病において十分わかっていないし、解明もされていな
い。さらに抗鬱薬は、躁症状や軽躁症状をもたらすことが証明されている。した
がって感情安定剤が、躁症状または軽躁症状が発現している際の補助的治療法を
伴う第一線の治療法である。 二峰性患者に伴う別の治療上の問題点は、たくさんの同等の病的な精神病学上
の異常が同じ患者で起こるため、診断が妨げられるだけでなく、治療も妨げられ
ることである。例えば、サブスタンス乱用異常、パニック異常、強迫神経症、及
び衝撃コントロール異常がよく存在していて、二峰性鬱病の症状を潜在的にマス
クしてしまう。
【０３６４】 IV.鬱病に対する薬物開発における薬物遺伝子学の影響力 抗鬱性の薬物応答に影響を与える多形を持つことが記載された二つの遺伝子が
あり、すなわちセロトニン輸送体遺伝子とサブスタンスPの代謝に影響を与える
アンジオテンシン変換酵素である。これらの二つの例が下記に説明されている。 セロトニン輸送体遺伝子 セロトニン輸送体遺伝子(5-HTT)多形は、5-HTT選択的薬物が無効果であること
に影響力を与える非-コード領域における劣性のSNP多形の例を提供する。 セロトニン輸送体(5HTT)は、セロトニン(5-HT)の神経伝達の末端において重要
な役割を果たし、セロトニンの再取り込み阻害剤(SSRI)としての重要なターゲッ
トに相当する。5-HTTをコードする配列の上流にある転写コントロール領域の機
能的多形が報告されている。それは、44-塩基対挿入物（長く変化しうる）また
は欠失（短く変化しうる）である。この5-HTT遺伝子-結合した多形領域の長い（
l）変化体及び短い（s）変化体は異なる転写効率を持っていることが証明されて
いる。インビトロでの研究により、5-HTTのmRNA合成が異なるため結果的に5-HTT
の発現と5-HTの細胞取り込みが異なるということが示された（Leschら、Science
196 274: 1527-153）。最近、妄想的な鬱病におけるSSRI（フルボキサミン）の
効力が、5-HTT遺伝子のプロモーターにある対立遺伝子に関連することがわかっ
てきた（Smeraldiら、Mol. Psychiatry 1998; 3: 508-511）。5-HTTプロモータ
ーの長い変化体(l/l)に対する同一接合体も異種接合体（l/s)も、短い変化体(s/
s)に対する同一接合体よりもフルボキサミンによりよく応答することを示した。
興味深いことにピンドロールの追加（副腎受容体と5-HT1A拮抗剤を混合した）は
、SSRIに対する非-応答物または部分的応答物についての追加治療法として提案
されており、ピンドロールを追加したフルボキサミンを用いて治療したグループ
では、すべての遺伝子型がフルボキサミンのみを用いて治療したl/lと同様に作
用することが明らかである。このことは、ピンドロールの作用が5-HT1A自己受容
体を遮断する能力に関連し、したがって体内樹枝状レベルで5-HTのネガティブフ
ィードバックを抑制するという推測を指示している。さらに5-HT1A自己受容体が
活性化されることによって、SSRI-誘導性5-HT1A阻害の臨床的作用を調整できる
。 5-HTT多形は、転写コントロールに影響を与えるとともに、最終的に利用可能
な輸送体タンパク質の量に影響を与える対立遺伝子の変化体の例を示す。これら
の場合では、遺伝子産物の濃度またはタンパク質の利用可能性が生まれつきの機
構の機能に影響を与え、最終的に精神学的機能に介在する薬物の能力にも影響を
与える。この詳細な説明に記載された技術を用いて当業者は、候補となる遺伝子
の既知の変化体を同定できるとともに、その変化体または変化体群を用いて個人
を同定するための診断法を提供でき、また同定した遺伝子型に基づいて個人を分
類できるとともにそのグループにある候補の薬物の作用をテストするための研究
を設計しかつ実行できる。この例では、対立遺伝子の違いが5-HTT遺伝子の転写
または翻訳コントロールに影響を与えるらしい。SSRI、または5-HT経路に影響を
与えるどれかの他の候補薬の安全性または効力についてそれらの対立遺伝子の違
いが与える影響力を決定できるように、当業者は、この技術分野で既知の手法を
用いて遺伝子プロモーター領域に含まれる変化体または変化体群の効果を測定で
きる。さらにこの実施例は、対立遺伝子の違いが遺伝子プロモーター領域にある
場合の薬物遺伝子学上の臨床的な試験法を設計するために、この技術分野で既知
の方法を利用できるようにすべくこの技術の従事者の能力を強調している。
【０３６５】 アンジオテンシン変換酵素遺伝子及びサブスタンスP ストレスを調整するサブスタンスPが脳領域において局在化しているため、収
斂性のモノアミン作動性の神経支配に反応してそれを受け取り、サブスタンスP
拮抗剤が精神病治療薬の性質を持っている可能性があることを示唆した。臨床的
に用いられる抗鬱薬及び不安緩解剤と同様に、サブスタンスP拮抗剤はモルモッ
トで隔離-誘導性の発声を抑制する。ひどい主たる鬱病に極端に走らない患者で
プラセボ-コントロールの試験を行った場合、サブスタンスP拮抗薬であるMK-869
の強い抗鬱効果が堅実に観察された。臨床前の研究では、サブスタンスP拮抗薬
は確立されている抗鬱薬で見られ得る方式ではモノアミン系と相互作用しなかっ
た。これらの知見は、サブスタンスPが精神異常で重要な役割を果たしているら
しいことを示唆している。 サブスタンスPは、ACE（アンジオテンシン変換酵素）によって高度に代謝され
、それが薬学遺伝子学のよい実際の実施例である。正常の人は高い対立遺伝子頻
度（D：34%、I：66%）を持っており、またACE阻害剤についてのその衝撃を明ら
かに証明する臨床的な研究がある。 そのうえDDホモ接合体の患者(11%)はIIホモ接合性患者(43%)よりもサブスタン
スPの脳内レベルが高く、またヘテロ接合性の患者(46%)については中間のレベル
である。 最初の相II試験の結果を用いると、我々はサブスタンスP拮抗薬が、サブスタ
ンスPの脳内レベルが高い患者（実際に、感情的な異常のリスクがより大きなDD
患者）により大きな衝撃を与えると予測している。反応速度を測定する場合、HA
M-D21の全スコアが6週間でベースラインから≧50%変化するように定義された反
応の標準的測定法を用いて開始し、54%の患者がMK-869を用いて改善し、また28%
の患者が相II試験でプラセボを用いて改善した。 プラセボに対するMK-869についての最近の臨床的試験では、同様の反応速度が
両方のグループ（それぞれ54%及び48%）で観察された。ACEの変化がサブスタン
スP代謝に関して優勢のSNPと考えられる場合、DDサブグループの曖昧でないポジ
ティブな反応速度の計算（すなわち、100%）は、IIサブグループの等しく同じ反
応速度を必要とするであろうが、これに対してDIサブグループ反応速度の確認で
は、プラセボに対して同じままである（すなわち48%）。この場合では、MK-869
は患者のフラクション、例えば5人から得られる一人でのみポジティブ(100%)で
あろう。 反応者のうちほぼ25%がDDホモ接合体であるはずで、仮にそうでないならばそ
の仮定はあてはまらない。その場合25%がDDであるならば、我々は比較的リスク
の高いテストすべき少なくとも56人の患者を必要とするため、失敗した試験に含
まれる患者の数はDDサブグループと他の患者との間に満足できるほどの有意の違
いが十分に存在していなくてはならない（100%／48%＝2）。 このアプローチは、高い頻度の対立遺伝子多形の利用を例示している。さらに
この治療がすべての人に対して有効でない場合（すなわち治療グループ間で異な
る反応速度が15%以下である）、潜在的に増加しつつある劣性のSNP多形の対立遺
伝子頻度は比較的高い（例えば、60%の反応速度での15%の違いに対して30%から
）。これは全患者の16%またはそれ以下に対応する（実施例18及び下記の表を参
照のこと。） 経路に関連する遺伝子の違いが抗鬱病薬の反応に影響するという証拠は、他の
遺伝子がさまざまな程度に同じ質を持つという考えを示しているとともに指示し
ている。薬物の探索及び開発は鬱病に対するより主役の候補となる治療上の介入
を同定するように進行するため、それでも相互に関連のある変化体であるべきこ
れらに対し、遺伝子型に基づいて階層ごとに患者を分類する際に利用性がある。
さらに詳細な説明で記載したように、候補の遺伝子及び遺伝子経路を同定するた
めの方法、階層ごとの分類、臨床試験の設計、及び対象の疾患の適当な医学的治
療に対する遺伝子型の実行が鬱病のために簡単に利用される。下記のセクション
Vで下記に記載したように、遺伝子経路の表2とマトリックスの表7で概略が記載
されたような遺伝子経路があるらしい。 アドレナリンコントロールまたはイオンチャンネルの調節が仲介するてんかん
治療を最適化すると、素因となっている遺伝子型を持つ、すなわち選択的なアド
レナリンまたは薬剤がより効果的であって及びまたは安全であるような遺伝子型
を持つ潜在的なてんかん患者を選択する利用性がさらに証明される。最適化プロ
トコールを考える場合、アドレナリン受容体における変化体または変化体群、イ
オンチャンネルもしくは神経伝達機構のイオンチャンネルが仲介する機構、また
は薬物反応に顕著に反応する作用のアドレナリン受容体が仲介する細胞内機構を
潜在的に予め決定するとよい。前に記載した遺伝子経路のアプローチに投資する
ことによって、鬱病のための標的とされた薬物開発プログラムなどの内部にある
関連遺伝子を検出することが技術的に実行できる。 この技術分野で最近既知の鬱病症状の進行を抑制したり治療したりできる開発
中の治療法のサンプルが表28に示されている。この表では、候補となる治療法が
作用機構によって分類されて列挙されている。さらにこの製品の名称、薬学的な
作用機構、化学物質の名称（もしも特定されているならば）、及び指示が十分に
列挙されている。
【０３６６】 V.鬱病の新規な治療法についての作用機構の仮定：遺伝子型の利用性一峰性鬱病 残念なことに今日では主要な一峰性鬱病の生物学的機構ははっきりしていない
。しかしながら内分泌系、神経伝達、及び神経電気生理学の研究により、病態生
理学上の仮定を形成する際の基礎が提供された。これらの仮定は、従来の鬱病治
療の成功から生じる臨床データによって指示されている。 一つのこのような仮定は、鬱病の患者においては下垂体-視床下部が機能不全
であることである。鬱病患者は一般に、尿や血液中における皮質ステロイドのレ
ベルが増加していた。さらに臨床的な鬱病患者の50%では、デキサメタゾン抑制
テストにかけた場合にコルチゾールを分泌しない。さらにチロトロピン刺激ホル
モン(TSH)のチロトロピン遊離ホルモン(TRH)刺激は、血清中のT3またはT4濃度が
変化していない鬱病患者では異常であり、そして成長ホルモン、プロラクチン、
性腺ホルモン、コルチコトロピン遊離因子（CRF)及びメラトニンは生理学的応答
が減少した。 鬱病の生物学的機能不全についての別の仮定は、カテコラミン-インドールア
ミンの不均衡による神経伝達の機能不全があることである。この理論は、正常状
態に対して必要とされるカテコラミンと受容体の感受性の要求レベルが存在する
と仮定している。鬱病では、鬱病に至る異常な受容体非感受性、アミンの枯渇、
またはそれらの合成もしくは保存の枯渇があるらしい。この理論が支持している
のは、モノアミンオキシダーゼ阻害剤がカテコラミンとインドールアミンの有用
性を増加させ、鬱病の管理のために臨床的に用いられることである。 コリン作動性の神経伝達系は、鬱病の管理に影響を与えていた。鬱病にかかっ
ている患者の神経伝達ではアドレナリン作動性とコリン作動性のコントロールに
不均衡があると仮定された。 電気生理学の研究は、鬱病にかかっている患者では急激な眼球移動(REM)の睡
眠パターンが変わったこと、すなわち鬱病でない患者よりもREM潜在性が短いこ
とが示された。他の研究は、概日リズムと秋と冬の月にわたる鬱病周期の促進と
一年を通してその時期の環境の光の減少との間の相互関係について報告している
。 上記で仮定し記載されたそれぞれの理論では、満足のゆく結論になるには限界
がある。三環性抗鬱剤を用いる従来の鬱病治療は、この治療が、神経伝達受容体
の結合性でのみ作用するのではなく神経伝達受容体のシグナル伝達経路の調節の
修飾または変化のいずれかにより一つ以上の神経伝達系に影響を与えることを証
明している。 一峰性鬱病の新規な治療法には、ベンラファキシン（venlafaxine）及びミル
タザピン（mirtazapine）が含まれる。これらの化合物は両方とも、鬱病治療の
ための臨床試験で見込みがある。ベンラファキシンは、混合されたセロトニン作
動性とノルアドレナリン作動性の取り込み阻害剤である。ミルタザピンはノルア
ドレナリン作動性とセロトニン作動性の抗鬱剤の作用機構を持っている。これら
二つの生成物は、三環性の抗鬱剤または選択的なセロトニン作動性阻害剤(SSRI)
に勝る作用があると見られるものである。
【０３６７】二峰性鬱病 機構のための理論が記載されている。一モデルでは、電気生理学的な興奮及び
行動の過敏性が二峰性鬱病に存在していて、また時間経過すると一時性の頻度が
増加する。別のモデルでは、二峰性の患者において概日リズムの非同期があるこ
とが明らかである。 鬱病については、カテコールアミンは躁状態がカテコールアミンの過剰により
、また鬱状態がそれらの枯渇によるとの推定を仮定している。ノルアドレナリン
作動性及びドーパミン作動性の不全は、鬱病に両方とも関係していた。この両方
の場合の不全においては原因的な関係があるらしく、すなわち二峰性の患者にお
ける異常なノルアドレナリン作動性神経伝達とL-ドーパが誘導する過剰躁状態が
それぞれ関係するらしい。アンフェタミンは二峰性患者の過剰躁状態を発生させ
る可能性があり、そしてドーパミン作動性拮抗剤はひどい躁状態に対して有効で
ある。 セロトニン作動性の仮定は、セロトニン作動性の入力が低いと結果的に欠陥の
ある神経調節を生じるため、セロトニン作動性の神経伝達が低いと躁状態と鬱状
態に応答可能になることを一般に言っている。他の仮定には、神経伝達剤、酵素
、神経ペプチド、及び内分泌系と免疫学的系が関与する理論が含まれる。精神学
的な機能について他のたくさんの複雑な異常がある場合には、これらのモデルで
はその障害を適切に記述するまでに達しない。将来の研究及び薬物の開発を行う
ことで、二峰性の鬱病の生物学的機構を再発見するための病識を提供できる。 表13及び19には、遺伝子型に基づいた鬱病を持つと診断された患者の集団の同
定及び階層分けのために重要となる可能性のある候補の遺伝子及び特定の一本鎖
ヌクレオチド多形がリストされている。鬱病治療の利点でかかわっているらしい
現在の経路には、表2、7、13、及び19に列挙されているグルタミン作動性、セロ
トニン作動性、ドーパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、プリン
作動性、GABA作動性、メラトニン、ペプチドタンパク質処理、麻酔剤、オキシト
シン、神経ペプチドY、カルシトニン／カルシトニン遺伝子が関連するペプチド
、タキシキニン、コルチコトロピン放出因子、バソプレッシン、カルシウムもし
くはカリウムチャンネル、プロスタグランジン、テストステロン、酸素ストレス
、二次メッセンジャーカスケード、葉酸代謝経路が含まれる。当業者は、鬱病の
治療で関与する可能性があり、新規の治療アプローチに対する候補となるターゲ
ットとなりそうで、また鬱病治療の薬物反応で患者の集団の違いを仲介する際に
関与するこれらの経路特異性の遺伝子または遺伝子群を同定できる。 下記の表28には、鬱病のための入手可能な候補となる別の治療法または開発中
の治療法が列挙されている。それらは治療のアプローチ別に列挙されていて、定
義されており、そして表2に列挙されている。鬱病の患者における列挙された候
補の治療時の介入反応は、上記に記載されたような遺伝子の多形により影響され
るであろう。
【０３６８】実施例13 てんかん 1.てんかんの説明 てんかんは、直接的及び非直接的にその病気にかかる費用を見積もって約＄3
×10億ドルがかかる1.8×百万人のアメリカ人が影響を受けている神経学的な疾
患である。てんかんは、異常な脳の活動の再発、無意識、一過性の痙攣の行動的
因果関係により特徴づけられる。てんかんの攻撃すなわち発作は、結果的に意識
障害、不随意運動、自律性障害、精神または感覚の障害が起こる可能性がある。
てんかんの基本的な病因は、大脳皮質または大脳辺縁系の皮質（海馬）で起きて
いると考えられる。慢性のてんかんは、発作性のイベントで起こる再発性の神経
痙攣が、さらに影響的に精神病学的異常の起きている皮質で一過性に発現する症
候群である。てんかんの位置及び診断を確定する際には、調整のついていない皮
質のパターンを発作の検査、及び発作間のEEG記録により検出するとよい。てん
かん患者の発作間の記録は、頭皮から記録できる短い放電の出現を記録したもの
である。ゆっくりとした波が後に続くシャープで負の遷移が証拠で特徴であるよ
うな顕著なスパイク波のコンプレックスが表れる。EEGスパイク波のコンプレッ
クスは、高度に同期する異常な神経膜の電位の加重を反映しており、それは視診
では脱分極の後が延びている大きな痙攣性の脱分極シフトとして表れる。 てんかんは、病因に基づいて次のカテゴリーに分けることができる。すなわち
1）大脳に障害のある内因性、非進行性、遺伝的グループの一次的てんかん、2）
脳に影響を与える何らかの既知の病原性のプロセスの症状である二次てんかん、
及び3）精神的なストレスまたは一過性の虚血性の障害に対して自然に反応する
ことに特徴のある応答性の発作である。 てんかんは次のカテゴリーにカテゴリー分類できる。すなわち部分的な発作、
全身的な発作、及び未知の起源の発作である。部分的な発作は、皮質に起きた不
連続の病巣領域で開始し（一方の側、または両側）、病巣の障害は残ったままで
ある。全身性の発作は、一方の側または両側のいずれかで開始し、皮質組織を経
て広がる。いずれの場合でもてんかん作動性の作用機構は今日では知られていな
い。しかしながらてんかんの病因を示唆する証拠はある。 部分的な発作はさらに次のサブカテゴリーに分けることができる。すなわち1
）単純な部分的発作の異常、意識は失われていない（動的サインまたは兆候を伴
う）、生体感覚のまたは特定の感覚の兆候を伴う（例えば、ちくちく、光のフラ
ッシュ、ブンブンといった単純な幻覚）、自律のサイン及び兆候（例えば、上腹
部の感覚、蒼白、発汗、紅潮、起毛及び瞳孔の散大を伴う）、精神的な症状（例
えば、高い大脳機能の妨害（既視感、恐怖、時間の感覚の歪曲））、または2）
複雑な部分的発作の異常（意識障害が続く単純な部分的開始、開始時の意識障害
）、または3）全身性の緊張性慢性発作に変化する部分的発作（全身発作に変化
する単純な部分的発作、全身発作に変化する複雑な部分的発作、及び複雑な部分
的発作に変化して、さらに全身発作に変化する単純な部分的発作）である。部分
的てんかんのキーとなる特徴は、前兆である。これらの生体感覚または特定の感
覚の症状は、上記に記載した刺激として出現し、発作の前に起こる。これにより
薬学的治療を行って部分的てんかんの頻度と重症度を減少させることができるが
、部分的てんかん患者の前兆刺激にほとんど、または全く影響を与えない場合が
ある。 全身性のてんかんは、1）非痙攣性の発作（発作がない、典型的でない発作、
筋間代性発作、または緊張性でないてんかん）、または2）痙攣性の発作（緊張
性-間代性発作、緊張性発作、または間代性発作）に分けられる。上記のカテゴ
リーに適合しない他の発作性の異常は、先天的発作及び乳児の発作のいくつかの
場合である。 発作性の異常を診断する場合に考慮しなくてはならない他のファクターがある
。全身性の発作は、睡眠障害、アルコールまたは鎮静剤の引き抜き、痙攣性薬物
の使用、熱、または急性の頭部外傷の結果的であるかもしれない。さらに可逆性
の毒性、感染性、または代謝性の処理が再発性の全身性けいれんを誘導すること
もある。乳児の熱性痙攣は乳児期及び幼少期の発作の例であり、それは将来のて
んかんの診断の指標となる場合もあるし、ならない場合もある。 後天的なてんかんは、先天的な障害、頭部の外傷、感染工程、脳腫瘍、脳血管
の疾患、全身性の毒性及び代謝性の障害、海馬の硬化症、及び種々雑多な疾患（
コラーゲン欠陥疾患、血液悪液質、大脳灰白質変性疾患（アレルギー性の脳障害
）、初老期または老年期の痴呆症）の結果である可能性もある。 てんかんは、失神、偏頭痛、または擬発作（非てんかん性心因性の発作）の臨
床的兆候及び症状と混同する可能性がある。通常、発作の起きている間と発作と
発作の間の期間に患者についてビデオ／EEGモニターをとると、訓練した人はこ
れらの他の臨床的な表像とてんかんを区別できる。
【０３６９】 II.てんかんの現在の医学的管理 大部分の患者に対するてんかん発作は抗てんかん剤治療（多くの場合、単一治
療）を用いてコントロールでき、そして一般に2年間という長い期間患者に発作
が起きていない場合に使用をやめられるであろう。何人かの患者は、治療に従順
であるにもかかわらず、てんかんから解放されない。しつこいてんかんは、健康
対して悪影響があるのは別として、心理社会的な行動、及び認識の重要性を持っ
ており、それはしばしば患者、患者の大切な人、及び社会に資金負担を押しつけ
ることがある。 発作のタイプと発作が関連する生理学を正確に診断したことに基づいて、発作
の頻度、重症度、及びてんかんが関連する行動を減少させるのに適切な治療法を
同定できる。てんかんの診断には、てんかんの症状と発作のタイプの両方の同定
が関与する。症候群は開始年齢、EEG記録分析、てんかん領域の位置、またはて
んかん原因の部位、発作のタイプに基づいて同定される。てんかんの医学的治療
に有用な薬物はクリニックでは使用法によって分類されており、すなわちてんか
んの共通する形態は、部分的または二次的に全身性になった強壮的な-間代性発
作の異常が別個に治療される。 現在の薬学的治療法は、三つの主たる作用機序を持っている。すなわち1）電
圧-活性化Ca++チャンネルの不活性化状態を促進することによって神経の持続的
な繰り返される発火を減少させる、2）神経伝達のシナプス前またはシナプス後
阻害を仲介するGABA作動性神経を高める、または3）特定の電圧-活性化Ca++チャ
ンネルの活性化（T電流）を制限する。これらの一般的な作用機序に続いて最近
の抗痙攣薬は、1）Na+チャンネルの不活性化を延長させることによって、高頻度
で発火する神経の能力を減少させること、2）GABAの代謝を減少させること、GAB
A受容体で作用させること、GABAの神経後応答でCl-の流入を高めること、または
シナプス前のGABA放出を促進することによってGABA作動性の神経伝達に影響を与
えること、または3）全身的な欠神発作におけるスパイク及びウエーブのタルミ
ック(thalmic)リズムにあるペースメーカーの電流を減少させるフローCa++T-タ
イプのカルシウムチャンネルを減少させることによって作用する。 てんかん及び関連する症候群のそれぞれのタイプに対しては、一般的に受け入
れられている第一線の薬物と第二線の薬物がある。部分的な発作に対してはそれ
らは、カルバマゼピン及びフェニトイン（第一線）と、ガバペンチン、ラモトリ
ジン、フェノバルビタール、プリミドン、タガビン、トピラメート及びバルプロ
ン酸（第二線）である。全身性の発作に対してはそれらは、欠神発作のエトスキ
シミド及びバルプロン酸（第一線）、ラモトリジン（第二線）、筋間代性発作の
バルプロン酸（第一線）、アセタゾラミド、クロナゼパム、ラモトリジン、また
はプリミドン（第二線））、強壮的な間代性発作のバルプロン酸、カルバマゼピ
ン、フェニトイン（第一線）、ラモトリジン、フェノバルビタール、プリミドン
（第二線）、子供時代に開始した欠神性てんかんのエトスキシミド（第一線）、
バルプロン酸、ラモトリジン（第二線）、青年期に開始した欠神性発作のバルプ
ロン酸（第一線）、エトスキシミド、ラモトリジン（第二線））、少年少女期の
筋間代性てんかんのバルプロン酸（第一線）、アセトゾラミド、クロナゼパム、
プリミドン、ラモトリジン（第二線）、乳児期の痙攣（ウエスト症候群のコルチ
コトロピン（第一線）、クロナゼパム、バルプロン酸））、レノックス-ガスト
ウ（Lennox-Gastaut）症候群のバルプロン酸、ラモトリジン（第一線）、カルバ
マゼピン（第二線）である。 部分的てんかん患者では抗療性のてんかんに対する危険が大きいため、新規な
別の治療法の開発に対し、より大きな要求があった。1993年以前では上記に述べ
たように、ラモトリジン、トピラメート、チアガビン、及びガバペンチンの導入
が部分的てんかんの医学的治療を変化させた。カルバマゼピンとフェニトインは
依然として主たる地位の治療法であるが、これらを抗てんかん薬の蓄積に追加す
ることで、てんかんの患者の部分集合に別の治療法が提供された。 AEDに加えて難治性のてんかんは、迷走神経を刺激するための装置のてんかん
誘発性すなわち移植部位を除去する外科的治療法を行って効果が得られる。皮質
組織を外科的に除去すると、ある選択されたてんかんの3分の2まで治療を成功さ
せることができ、そして他の場合では発作の頻度と重症度を減少させることがで
きる。しかしながら難治性のてんかんの外科的治療は十分に利用されてはおらず
、処理の遅れることがよくある。外科的な切除で効果を受けられるてんかん患者
は約50,000人いると見積もられているが、しかしながら毎年1,500人の外科手術
が行われているにすぎないと見積もられている。外科手術の候補者の潜在的な数
と、処置者の数との間に大きな違いがあることに対する潜在的な理由には、外科
的切除を行う外科チームの数が限られていること、潜在的な候補者を同定するこ
とや彼らを外科医局に紹介することに主治医が失敗すること、費用のかかる外科
手術前の診断テスト及び手段に対して適用を提供する第三者の支払い期間が不本
意であること、さらに皮質組織を自発的に選択除去することに患者の一部が不本
意であることが挙げられる。 何人かのてんかん患者を治療するに際して迷走神経を刺激することは安全であ
って、十分に耐えられると証明された。迷走神経を直接的に刺激するようプログ
ラムできる装置を上の4分円に埋め込む。この自律神経の刺激は、難治性の患者
の発作頻度を25%減少させると報告できるまで導いた。この装置は、部分的なて
んかん患者の集団に埋め込まれても明らかに同じ効力を奏するわけではない。外
科的に埋め込まれた装置を利用することは、既知の難治性の部分的てんかんを患
う12才以上の患者に対し、最近米国で認可されたにすぎない(1997年6月)。一時
的な嗄声は、迷走神経の過剰刺激の結果としてこの装置の持つ頻繁に起こる副作
用である。
【０３７０】 III.てんかんの最近の治療法の限界 現在のてんかんに対する医学的治療の限界は、1）てんかんに部分的に応答す
る、すなわち難治性のてんかん、2）望ましくない副作用、3）てんかん患者の難
治性または部分的反応性の医学的治療を続けること、及び4）非従順性である。
【０３７１】治療限界としての治療に対する部分的反応及び難治性のてんかん てんかん患者の約80%は、現在の薬学的治療法で医学的に管理される。残りの2
0%では、現在利用できる医薬品に対しててんかん発作の頻度と重症度は難治性で
ある。医療機関の職員は入手可能な抗痙攣治療の組み合わせ治療法を試みるに至
る。多数の抗痙攣薬治療の標準的な管理によると、望ましくない副作用を生じる
傾向が大きいことに悩まされる。興味深いことに、20%の主たる全身性てんかん
患者と35%の部分的てんかん患者は難治性である。抗てんかん治療に対する応答
性が小さいことは、多くの異なる治療の原因または診断原因の結果であろう。難
治性のてんかんの治療管理の焦点は組み合わせ抗てんかん薬治療であるため、効
果のある治療法とAEDの逆効果についての患者の過敏性とのバランスを適切にモ
ニターする必要がある。
【０３７２】治療限界としての望ましくない副作用または毒性 すべての抗てんかん剤または化合物は、望ましくない副作用を持っている。例
えば悪心、めまい、複視、運動失調、鎮静作用、障害のある物言い、活動亢進、
葉酸欠乏症、白血球減少症、血清アルカリホスファターゼレベルの増加、痒み、
血液の悪液質、多毛症、歯肉の過形成、粗雑の特徴、体重増加、及び脱毛症がさ
まざまな抗痙攣剤治療に対して記載されている。 てんかんの患者は、一般的な人々に比較して死亡率が増加していた。死亡率は
治療法と関連するとともに発作とも関連し、次の少なくとも一つを含むであろう
。すなわち、外傷、火傷、及び混乱、心配の疾患を伴う習慣性の発作、深刻な呼
吸、食べ物の塊、及び突然の予期しない死である。てんかん患者（SUDEP)の予期
しない突然死は、抗てんかん剤に難治性の270人の患者のうち1人で報告され、統
計値では自殺者を含まない。 望ましくない副作用が起きる大きな傾向の他に組み合わせ治療法の別の関心は
、代謝速度と組み合わせの血液レベルについての効果である。ある抗てんかん薬
が別の薬剤に与える効果については豊富な文献があり、例えばカルバマゼピンは
クランゼパム、エトスキシミド、メトスキシミド、プリミドン、チアガビン、ト
ピラメート、及びばれリン酸の血中レベルを減少させ、これに対してフェノバル
ビタールの血中レベルは増加させる。クロラゼパムはプリミドンの血中レベルを
減少させつつカルバマゼピンの血中レベルを減少させる。
【０３７３】治療限界としての連続的医学的管理 てんかんの抗てんかん薬(AED)治療は、連続的な医学的モニタリングを必要と
する。ライフスタイルが関係するファクターは、見たところ医学的に管理される
疾患を持つてんかんと診断された患者の誘因発作であろう。例えば感情的なスト
レス、睡眠妨害、生理周期、ちらちらする光及び他の感覚的な刺激、アルコール
の使用もしくは禁酒、または同時罹患（すなわち感染症）が発作を憤激させる可
能性がある。
【０３７４】現在の治療法を制限する不従順性 不従順性または患者の従順性は、単一治療または組み合わせ治療のどちらにお
いても大きな関心事である。緩和しているように見える患者の多くは、処方され
た治療法に従わなくなる傾向がある。一薬物または複数の薬物の血漿レベルを測
定することで従順性をモニターできるが、これによって患者と家族にさらなる負
担を負わせる。不従順性は別のファクターから始まる可能性もある。すなわち、
医薬品をなくしたり、医薬品の補充を怠ったり、服用管理が複雑であったり、記
憶力や視覚に問題があったり、模造品の混同があったり、医学的症状の否認があ
ったり、妊娠中で薬物または複数の薬物の催寄作用に心配があったり、医薬品の
作用（短期間と長期間の両方）について関心があったり、また医薬品を購入する
ことができなかったりなどである、 明らかに何人かの患者では、発作の頻度及び重症度の精巧な治療的管理を行う
ことで、臨床上の設定を上回って越える恩恵を受けることができる。組み合わせ
抗てんかん薬の管理を巧妙できる別の多くの治療法がなくては、てんかんはそれ
ぞれの患者の健康-関連の生活の質に衝撃を与え続ける。
【０３７５】 IV.てんかんに対する薬物の開発における薬学遺伝学の衝撃 てんかんの遺伝的機構については最近記述されている。しかしながら発作異常
の臨床的遺伝論はかなりゆっくりと進行する分野である。分子遺伝学のアプロー
チは、リンケージ分析で関与する複数の遺伝子または一つの遺伝子を同定するた
めに用いられてきた。 遺伝子の多形分析と抗てんかん薬治療の作用は最近、チロクロームp450 2C9及
び2C19遺伝子について記載されたが、これらの変化体はフェニトインの代謝速度
が異なっている。この研究で考えられた多形は、CYP2C9遺伝子のarg144cys及びi
le359leuと、CYP2C19の*1、*2、及び*3多形である。134人の日本人患者について
のこの研究では、フェニトインの平均的最大代謝速度はile359leu遺伝子型を持
つ人では42%低かった。この分析から、ile359leu遺伝子型を持つ患者は一日用量
の高いフェニトインに耐えることができず、医学的戦略を実行する前に遺伝子の
同定を行う必要があろう。 遺伝子の変異が抗てんかん薬の反応に影響を与える経路に関与するという証拠
は、他の遺伝子がさまざまな程度に同じ質を持つ見込みがあるという予想を示す
とともに支持している。薬物の探索及び開発がてんかんに対してさらに率先して
候補となる治療の介入を同定すべく押し進められるため、それらに対する遺伝子
型に基づいて、しかも変異体が相関するように階層分けした患者にとりうる利用
法がある。さらに詳細な説明に記載したように、対象の疾患の医学的管理を適切
に行うための候補の遺伝子及び遺伝子経路、階層分類、臨床試験の設計、並びに
遺伝子型作成の実行の同定を行う方法が、てんかんに対して容易に置き換えられ
る。下記のセクションVにおいて記載されたように、表2の遺伝子経路及び表7の
遺伝子経路と指標のマトリックスに概略が示されている遺伝子経路に似た遺伝子
経路がある。 さらにてんかん治療を仲介するGABA作動性とイオンチャンネルの調整を最適化
することにより、選択的AEDまたは薬剤がより効果的及びまたは安全であるよう
になっている病気に素因の遺伝子型を持つ潜在的なてんかん患者を選択できる利
用性が証明される。最適化プロトコールを考える場合、GABA作動性受容体、イオ
ンチャンネルもしくはイオンチャンネルが仲介する神経伝達機構、または薬物反
応に顕著に応答できるGABA作動性受容体が仲介する細胞内の作用機構を持つ変異
体及び変異体群を潜在的に予め決定するとよい。前述した遺伝子経路アプローチ
に着手することによって、てんかんに対する標的化薬物の開発プログラムで関連
遺伝子を決定することが技術的に可能である。 この技術分野で最近知られているてんかん症状の進行を抑制したり治療したり
するために良いと考えられる治療法、または開発中の治療法のサンプルが表29に
示されている。この表では候補の治療法が作用機序によって分類されて列挙され
ている。さらにこの製品の名称、薬学的な作用機序、化学物質名（もし特定でき
るのであれば）、及び指示がうまく列挙されている。
【０３７６】 V.新規なてんかん治療法についての作用機序の推測：遺伝子型の利用性 てんかんになる遺伝子要素があることを証明する更なる研究がある。これらの
遺伝子のファクターは、次の1）異常な発作作用に対する閾値の低さ、2）ある特
定の主たるてんかん異常に含まれる特性、及び3）発作を生じることに関連する
構造的欠陥が存在するCNSの疾患のうち一つまたはそれ以上を受け継いでいるこ
とによっててんかんになる人の素因となる可能性がある。上記に記載したように
、てんかんの医学的管理を行うための別の治療法を発見し、開発する緊急の必要
性がある。最近の研究及び開発プログラムには、次の代表的な仮定テストプログ
ラムが含まれる。一つ目の仮定では、グルタミン酸神経伝達経路が異常興奮性の
神経伝達に影響を与えていた。グルタミン酸及びアスパラギン酸は、N-メチル-D
-アスパルテート受容体とイノホール受容体（AMPA及びGlu 1-4）に結合している
。異常興奮性の神経シグナルの生産力を有する阻害剤であってもよいし、あるい
はてんかん源性の組織で欠陥のある神経調節機構を緩和するのに効果的であって
もよいようなグルタミン作動性の特定の拮抗剤を刺激することに研究に対する労
力が費やされた。 別の仮定にはグリシン作動性の経路が含まれる。グリシンは別の興奮性神経伝
達物質であるため、皮質組織において発作作用を抑制、減少、または除去する治
療上の効果のあるグリシン作動性の特定のリガンドを同定する努力がなされるの
であろう。三つ目の仮定は、興奮性の神経伝達を神経調節するのに用いることの
できるヒスタミン受容体リガンド及びタキキニン(tachykinin)受容体リガンドで
ある。 さらに、神経伝達物質の代謝に関与するか、あるいは種々の薬物または化合物
の代謝に関与するか、そのいずれかの経路に含まれる遺伝子があるかもしれない
。表1-6、12-17及び18-23には、遺伝子型に基づいたてんかんを持つと診断され
た患者の人々の同定及び階層化の際に重要となるであろう候補の遺伝子及び特定
の一本鎖ヌクレオチド多形が列挙されている。てんかんの治療上の恩恵に関連し
ていると思われる現在の経路には、グルタミン作動性、セロトニン作動性、ドー
パミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、プリン作動性、GABA作動性
、グリシン作動性、タウリン、オキシトシン、バソプレッシン、カルシウム、カ
リウム、またはナトリウムチャンネル、ミトコンドリアの維持、タンパク質の成
熟と崩壊、及び表1-6、12-17、18-23に列挙された二次メッセンジャーカスケー
ド遺伝子経路が含まれる。当業者は、てんかんの出現で関与している可能性があ
るか、新規な治療アプローチの候補の標的となりそうか、あるいはてんかんの治
療法に対する薬物反応で患者集団の違いを仲介することに関与する、これらの経
路の特定の遺伝子または遺伝子群を同定できる。
【０３７７】 これらのさまざまな仮定に基づくと、てんかんに対する開発ではたくさんの生
成物がある。下記の表29には、米国市場の承認がなされていない現在の治療法が
列挙されている。てんかん患者にこの列挙された候補の治療法を介入させた反応
は、上記の遺伝子の多形によって影響を受けるらしい。
【０３７８】実施例14 偏頭痛 I.偏頭痛の説明 偏頭痛は多重で複雑な出現を伴う神経学的症候群である。前兆があって、片側
がずきんずきんとし、関連して悪心を伴うことが偏頭痛の基本的な臨床上の症状
の出現である。兆候の段階は24時間までの場合もあるし、また前兆や気分、食欲
、視覚、感覚、もしくは運動機能の変化が関与する場合もある。偏頭痛は片側が
ずきんずきんとし、輝所恐怖症、聴力低下、多尿症、及び下痢と関連する。 偏頭痛には多くの臨床上のサブタイプがある。広い場合のこれらのサブタイプ
は前兆が現れるか現れないかによって区別できる。前兆のない偏頭痛は標準的な
タイプと定義される。前兆を伴う偏頭痛はさらに、1）典型的な前兆を伴う偏頭
痛、2）長い前兆を伴う偏頭痛、3）家族性半身不随の偏頭痛、4）頭蓋底の偏頭
痛、5）頭痛(headache)を伴わない偏頭痛、及び6）急激に襲来する前兆を伴う偏
頭痛に分類できる。別の偏頭痛のタイプには、眼科学の偏頭痛や網膜偏頭痛が含
まれる。
【０３７９】 II.偏頭痛の現在の治療法 偏頭痛の医学的治療法は、急性または予防的な特徴の治療に依存するとともに
、軽度か、並か、重症かに診断されたどの偏頭痛であるかに依存している。患者
の多くは、それぞれ別々の偏頭痛の攻撃に対して段階的なアプローチを採用する
とよく、毎週作用性の薬物を用いて開始し、そしてより効力の強い薬物に高めて
ゆく。重症の偏頭痛を患う患者に対する治療には、予防的な管理も含まれる。
【０３８０】急性の偏頭痛に対する治療法 軽傷の偏頭痛は悪心を伴うことのある頭痛であって、一方の側にずきずき感が
あり、処方箋なしで買える鎮痛薬によって治療できる。患者は頭痛部分によって
伝えられる障害レベルが弱くならず、かなり短い作用であるため、軽度の偏頭痛
に関心を持ってくれる神経科医にかかることがよくある。軽度の偏頭痛はこうし
て、アスピリン、アセトミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、硫酸ナ
プロキセンを用いて、またある場合には制吐作用のある薬物（ジフェンヒドラミ
ン、プロクロルペラジン、プロメタジン、及びメトクロルプラマイド）を用いて
治療される。 中程度の偏頭痛は一般に、軽度の偏頭痛と同じ症状に特徴があるが、頻度及び
または重症度は大きい。中程度の偏頭痛を持つ患者は通常、非-麻薬性の鎮痛薬
を用いて軽減されることはなく、アスピリンまたはアセトミノフェンを緩和な鎮
静剤もしくはα及びβアドレナリン作動性受容体が仲介する血管収縮剤と組み合
わせた医薬品を必要とする。 重症の偏頭痛は、軽度及び中程度の偏頭痛と同じ症状に特徴がある。しかしな
がら頭痛の重症度と頻度は弱まっている。患者は、急性段階の頭痛から解放され
るのを要求し、また予防的な維持療法を要求とすることも頻繁にある。急性の偏
頭痛の治療に用いられる薬物は、エルゴットアルカロイド属の一部、またはスミ
トリプタンである。 エルゴットアルカロイドはさまざまな受容体型、すなわちセロトニン作動性、
アドレナリン作動性、ドーパミン作動性、ムスカリン性、及びGABA作動性の受容
体の部分的作動薬と拮抗薬である。エルゴタミンに際だって似ている化学構造を
持つ合成生成物は、セロトニンサブタイプの1Dまたは1Bでの作動薬である。これ
ら二つのサブタイプはどちらも、皮質の神経でアデニリルシクラーゼ活性を阻害
することによって作用する。またエルゴタミンは血管収縮剤であり、この作用は
α1アドレナリン作動性受容体系の活性化により生じると考えられる。エルゴタ
ミンは不確定の経路によって代謝し、代謝物は主に胆汁中に放出される。エルゴ
タミンの生物学的利用性は、薬物を非経口投与した後の最初の通過作用が大きい
こと、個人の間で吸収が不規則であることに起因して、約1%である。 スミトリパンは急性で重症の偏頭痛発作に対して用いられるもう一つの薬物で
ある。スミトリパンはセロトニン1B、1D選択的受容体作動薬である。これらの受
容体のサブタイプは不随意受容体であるため、5HT1B及び5HT1D受容体の活性化は
セロトニンの放出と他の神経伝達物質の放出をコントロールすることによって機
能できる。スミトリプタンはまた、末梢血管の区域にある神経末端のレベルで前
炎症性受容体を遮断できるため、偏頭痛の治療に効力を持つのであろう。 急性で重症の偏頭痛の発作の補助的治療法として用いられる他の薬物は、皮質
ステロイドとオピオイド鎮痛薬である。中毒性の特徴のため、オピオイドまたは
麻薬性の鎮痛薬は急性で、滅多にない発作に制限される。
【０３８１】偏頭痛の予防的治療法 偏頭痛の予防的治療法として、現在では6クラスの標準的治療法がある。それ
らは1）三環性抗鬱薬（アミトリプチリン）、2）5HT拮抗薬（メチルセルジド）
、3）βアドレナリン作動性受容体の拮抗薬（プロプラノール、チモロール、ア
テノロール、メトロポロール、ナドロール）、4）モノアミンオキシダーゼ阻害
薬（デプラニール）、5）カルシウムチャンネル遮断薬（ベラパミル、フルナリ
ジン）、及び6）抗痙攣薬（ジバルプロエックスナトリウム、クロルプロマジン
）である。予防的治療法の選択基準は、1）患者は毎月6回またはそれ以上の回数
の頭痛があること、2）兆候に対する医薬品が禁忌であるか効果がないこと、3）
医薬品を1週間に二回以上必要とすること、及び4）例えば半身不随の偏頭痛、根
深い破滅を生じる頭痛、または卒中のリスクを伴う頭痛といった滅多にない発作
を抑制するために一部の患者で示された必要性があることである。予防的な薬物
療法の最終的な選択は、偏頭痛のタイプについて調べられた作用と、関連する副
作用に耐える患者の了解に基づいている。
【０３８２】 III.偏頭痛に対する現在の治療法の限界 偏頭痛の現在の治療法には、軽度と中程度と重症のカテゴリーの急性発作を管
理することが含まれる。重症の偏頭痛の治療はさらに、予防的な治療も含まれる
。急性または予防的な特徴のある治療法であるにもかかわらず、効力と毒性の両
方に限界があって、そこでは医学的管理の際に偏頭痛が依然として問題として残
っている。
【０３８３】急性の偏頭痛治療の毒性または望ましくなく副作用 エルゴタミン及びその誘導体は急性でひどい偏頭痛の発作を管理する際に有用
な薬物であるが、薬物の投与に付随して副作用が存在する。エルゴタミンはCNS
の催吐中枢の活性化剤であり、悪心と嘔吐は頻繁に起こる副作用であるが、それ
は偏頭痛発作の出現と混同する可能性がある。他の望ましくない副作用は、脚部
の虚弱、筋肉痛、つま先の麻痺と刺痛、及び一過性の頻脈または徐脈である。 スミトリプタンの既知の副作用は心臓の血管痙攣であり、したがって虚血性心
疾患またはプリンメンタルアンギナ(Prinzmental's angina)を患う患者では禁忌
を示す。
【０３８４】予防的偏頭痛治療の限界 偏頭痛の予防的治療によれば偏頭痛の発作の頻度と強さを減少させられるが、
劇的な改善に到達する患者もいるし、また50%の減少だけを達成できる患者もお
り、それはかなりの数のサブグループ集団にとって効力と恩恵に限界があること
を示している。これらの患者では、苦しさと効力があるため、毎日の予防的な投
薬を要求することが重要であるに違いない。 6つのカテゴリーの予防的薬剤はどれも、それぞれ患者個人にとって耐えるこ
とができたり、あるいは耐えることができないような副作用が関連している。そ
れらは、1）三環性の抗鬱薬：鎮静、口渇、体重増加、震せん、心臓の不整脈、
視覚が狭くなる緑内障の悪化、及び排尿困難、2）5HT拮抗薬：体重増加、筋肉の
痙攣、血管収縮、並びに後腹膜の、胸腹膜の及び心内膜下の繊維症、3）βアド
レナリン作動性受容体の拮抗薬：喘息の悪化、徐脈、低血圧、疲労、意気消沈、
糖尿病の症状の潜伏、4）モノアミンオキシダーゼ阻害剤：起立性低血圧、不眠
症及び吐き気、5）カルシウムチャンネル遮断剤：これは頻繁に用いられるわけ
ではないが、便秘と起立性低血圧が関連する、そして6）抗痙攣薬：吐き気、疲
労、体重増加、脱毛、震せん、肝不全、及び発生する胚における神経管の欠陥で
ある。 偏頭痛の長い予防的治療法についての最もささいな望まれる効果は、関連して
増加する頭痛の頻度である。頭痛は偏頭痛のタイプではなく、毎日起こる可能性
があって、急性の抗偏頭痛薬投与を頻繁に利用することをやめて回復することに
関連している。このタイプの頭痛パターンにおそわれている患者は変形型の偏頭
痛であると言われ、毎日の頭痛に重ね合わさって偏頭痛の一時的な発作がしばし
ば起こる。エルゴタミンは慢性的な毎日の頭痛に頻繁に関連し、トリプタンと同
じである。残念なことに毎日頭痛が起きている患者は急性の治療法、または何ら
かの他の抑制性の薬物療法に対する反応が小さいようである。偏頭痛の他の薬物
療法をやめると、患者は毎日の頭痛にさらに悩まされることになる。変形した偏
頭痛に関与することがわかっている薬物は一般に、一月に2回以上の偏頭痛が起
きる患者で時々使用することに限定される。それは、循環するスケジュールにの
せられる店頭の医薬品または処方された医薬品を必要としているずっと頻繁に頭
痛の起きている患者に対してさらに推奨される。
【０３８５】 IV.偏頭痛のための薬物開発における薬学遺伝学のインパクト 上記に記載したように、偏頭痛の患者集団における薬物治療に対し、効力と安
全性の異なる反応が存在することを示唆する証拠がある。これらの理由はすべて
ではないが遺伝子型の違いによると思われるが、遺伝子型に基づいて階層分けが
行われた場合、薬物反応と遺伝子型との間に妥当な相関があることが明らかにな
る。下記に記載したように、現在の薬物療法に関与している遺伝子経路や、将来
潜在的に関与する可能性のある遺伝子経路がある。詳細な説明に記載したように
、対象の疾患の医学的管理を適切に行うための候補の遺伝子及び遺伝子経路、階
層分類、臨床試験の設計、並びに遺伝子型作成の実行の同定を行う方法は、偏頭
痛及び偏頭痛と診断された患者用に容易に変換される。下記のセクションVにお
いて記載されたように、表2の遺伝子経路及び表7のマトリックスに概略が示され
ている遺伝子経路に似た遺伝子経路がある。 さらにセロトニン作動性で非ステロイドの抗炎症剤、または脳の血管収縮が仲
介する偏頭痛の治療機構を最適化することにより、選択的抗偏頭痛剤すなわち薬
剤がより効果的であり、及びまたはより望ましい安全なプロフィールを持つよう
になっている素因の遺伝子型を持つ潜在的な偏頭痛患者を選択できる利用性が証
明される。最適化プロトコールを考える場合、セロトニン作動性受容体経路、非
ステロイドの抗炎症経路、またはセロトニン受容体もしくは非ステロイド抗炎症
剤が仲介し、抗偏頭痛薬の反応に顕著に応答できる細胞内の作用機構を持つ変異
体及び変異体群を潜在的に予め決定するとよい。前述した遺伝子経路アプローチ
に着手することによって、偏頭痛に対する標的化薬物の開発プログラムで関連遺
伝子を決定することが技術的に可能である。 この技術分野で最近知られている偏頭痛の進行を抑制したり治療したりするた
めに良いと考えられる治療法、または開発中の治療法のサンプルが表31に示され
ている。この表では候補の治療法が作用機序によって分類されて列挙されている
。さらにこの製品の名称、薬学的な作用機序、化学物質名（もし特定できるので
あれば）、及び指示がうまく列挙されている。 これらの薬物についての薬学遺伝子学上の研究は、他の薬剤、薬物、化合物ま
たは候補の治療用介入についての研究と同様になされ、薬物の機能、すなわち限
定するわけではないが吸収、分布代謝、もしくは排出が含まれる機能、その薬物
と標的との相互作用と同じく潜在的な別の標的との相互作用、ある薬物のある標
的への結合性に対する細胞の応答、薬物の効力を増したり作用に限界を与えたり
する相補性、競合性またはアロステリック機構によって薬物の活性を変えられる
天然の化合物の代謝（合成、生物分布または排出）、及び特定のクラスの治療薬
に対する応答性を変える疾患の病因に関連のある遺伝子が関与する遺伝子を同定
することによって行われる。これは、薬力学に関与する遺伝子だけでなく、薬物
動態学に関与するタンパク質も広く含むことが当業者には認識できるであろう。
またこれには、上記の機能を運搬することがわかっているタンパク質に相同なタ
ンパク質をエンコードする遺伝子が含まれ、それらも同じ機能を運搬できるとし
て評価に値する。前述したタンパク質とともに、治療的介入に対する患者の応答
に影響を与える候補の遺伝子を構成する。上記に記載した方法を用いるとこれら
の遺伝子の変化体を同定でき、そして探索及び臨床的な研究を行うことにより薬
物の応答性または毒性と特定の変化体との間の関連を確立できる。
【０３８６】 V.将来の偏頭痛薬物開発について仮定できる作用機序の説明 偏頭痛の病原論には、次の理論が含まれる。すなわち、血管による、皮質の電
気的作用の低下、セロトニン作動性の異常、神経伝達調節の変化、及び神経内分
泌機構の調整である。これらは下記に簡単に説明されている。 偏頭痛の血管理論は、脳血流に異常があって、偏頭痛の臨床的症状に中枢的な
役割を明らかに果たしているという仮定である。研究により、偏頭痛の患者にお
いては前兆の際には脳の血流が減少し、頭痛が起きている際には血流が増加する
ことが示された。この理論は、前述したように急性偏頭痛の治療及び予防の薬学
的作用によって非直接的に幾分実証される。 皮質の電気的活性の広がりを抑制し、同時に起こる血流の変化の機構に向けら
れた別の研究がある。この理論は、電気的活性が病巣では減少し、それと同時に
血流が病巣で増加して1分間に2-3mmという速度で半円球を通って広がる。この広
がる仮定は、脳の皮質において判明している工程、すなわち二次的に皮質機能が
減少し、皮質の変形が減少し、及びまたは皮質の細動脈が血管収縮する工程とし
て偏頭痛の説明で詳細に論じられている。 多くの研究は、偏頭痛の病因論のセロトニン作動性機構の効果に向かっている
。これらの研究は、次の前提、すなわち1）血小板及び血漿中のセロトニンの濃
度が減少すると報告されたこと、2）尿中のセロトニン及びセロトニンの代謝物
のレベルが増加すること、3）最後に偏頭痛には生物起源のアミンの異常な放出
によって急に陥ること、すなわちレセルピン及びフェンフルラミンが偏頭痛発作
に急に陥らせるという事実の証拠となる理論を前提として用いた。 他の理論は、神経伝達系の変形、例えば一酸化窒素、グルタメート、及びオピ
オイド受容体が偏頭痛の病原性の一部であるらしいと提案している。さらにいく
つかの研究は、自律神経系が変化するだけでなく、縫線系及び脳血管に解剖学上
の違いが含まれていた。 偏頭痛の治療は、ずきずきする頭痛のタイプ、頻度、及び重症度に依存するの
と同じく、適切な診断に依存する。診断を行ってから誘因ファクターを同定し、
避けるように患者を教育することは、患者全員において重要な最初のステップで
ある。 誘因ファクターには、包括するわけではないが、アルコール（赤ワイン）、食
品（チョコレート、ある種のチーズ）、不規則な睡眠パターン、及びストレスレ
ベルの急激な変化が挙げられる。女性では生理の周期が偏頭痛発作の誘因となる
可能性がある。これらの誘因ファクターは、偏頭痛の病態生理学の仮定に含まれ
るような複合化ファクターがあること、またこれらの仮定が神経内分泌、内分泌
、及び他の代謝のファクターを含んでいてもよいことを示唆している。 さらに、神経伝達物質の代謝に関与するか、あるいは種々の薬物すなわち化合
物の代謝に関与するかのいずれかの経路に遺伝子が存在するらしい。表-6、12-1
7及び18-23においては、遺伝子型に基づいててんかんと診断された患者の集団を
同定し、階層分けするのに重要となるであろう候補の遺伝子と、特定の一本鎖ヌ
クレオチド多形とが列挙されている。偏頭痛の治療上の恩恵が改善されている現
在の経路には、グルタミン作動性、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、アド
レナリン作動性、コリン作動性、GABA作動性、一酸化窒素、ペプチドホルモン処
理、オピエート、タキシキニン、ブラジキニン、コルチコトロピン放出ホルモン
、カルシトニン／カルシトニン遺伝子関連ペプチド、カルシウムチャンネル、ヘ
モスタシス、及び二次メッセンジャーカスケード遺伝子経路が含まれ、それらは
表-6、12-17及び18-23に列挙されている。当業者は、偏頭痛の出現で関わってい
る可能性があり、新規の治療アプローチで標的候補となりそうで、偏頭痛の治療
に対する薬物反応で患者集団の違いを媒介することに関与するこれらの経路の特
定の遺伝子または遺伝子群を同定できる。
【０３８７】 上記に述べたようなこれらの種々の仮定に基づいて、偏頭痛に対して開発中の
多くの生成物がある。下記の表31には、米国市場の承認がまだなされていない現
在の治療法が列挙されている。
【０３８８】実施例15 精神病 精神病は、現実との接点を喪失することに特徴のある重い精神異常についての
一般的な用語であり、しばしば異常な考え、妄想、または錯覚が出現する。精神
病は、精神分裂病、躁鬱病、精神的な特徴を伴う重症の鬱病、臓器の精神的な異
常が、アルコールまたは薬物の中毒、及び急性の突発性精神性疾患と同様に含ま
れる数種の顕著な精神医学上の疾患の一部であろう。これらのうち最もよくある
のは精神分裂病である。また抗精神病薬は、非-精神医学的症状、例えば悪心及
び嘔吐、ハンチントン病やトレット症候群（Tourette's syndrome)といった神経
崩壊性疾患が関連する行動異常、痒み並びに慢性のしゃっくりなどの症状を治療
するためにも用いられる。実施例11は、精神分裂病に優先して焦点をあてている
が、多形と薬物応答の間の関係を確立するための関連経路、遺伝子、多形及び分
析的方法に置き換えて同様の分析を、抗精神病薬を用いて治療した他のすべての
疾患でも行える。精神分裂病及び他の精神病を診断するための基準は、抗精神病
薬を用いて治療した他の疾患についての診断基準とともに十分に確立されている
。（精神異常の診断と統計的マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders）、4th ed., American Psychiatric Association Press,
Washington, D. C., 1994）
【０３８９】 II．精神分裂病の現在の医学的管理法 15異常の薬物が米国で精神病の治療のために承認されている。それらにはいわ
ゆる従来からあるすなわち典型的な抗精神病薬と、より最近導入された非典型的
な抗精神病薬が含まれる。前者のクラスには、フェノチアジン（例えばクロルプ
ロマジン、広く用いられるようになった最初の抗精神病病薬）、チオキサンテン
類（例えばチオチキセン）、ブチロフェノン類（例えばハロペリドール、最もよ
く用いられる従来からある抗精神病薬の一つ）及び他のヘテロ環状化合物が含ま
れる。非典型的な抗精神病薬には、クロザリル（最初、このクラスで最も研究さ
れたもの）、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン及びイ
ロペリドンといった化合物が含まれる。ロキサピンのようないくつかの薬物は、
典型的な薬物と非典型的な薬物の間に薬学的な中間体を持っている。 典型的な抗精神病薬は、ドーパミン受容体、特にD2-ドーパミン受容体に拮抗
することによって優先的に作用すると考えられている。これらの医薬品は、精神
分裂病のポジティブな症状（錯覚、妄想）を減少させるのに有効であるが、ネガ
ティブな症状（引きこもり、平坦な情動、無快楽、意思の欠如）を解消するには
一般に効果がない。実際にネガティブな症状と認識機能は典型的な抗精神病薬で
は悪くなる可能性がある。典型的な抗精神病薬は薬物依存性を示すので、投与さ
れる患者に対する最適用量を、症状の適切なコントロールが達成される（受け入
れがたい副作用がない-下記参照）まで投与量を徐々に増加させつつ観察して決
定する必要がある。通常治療用量は、最初に治療を初めて2-3週間以内に到達す
る。 非典型的な抗精神病薬は、それらが精神分裂病のポジティブな症状はもちろん
、ネガティブな症状にも有効なインパクトを持っているため、また最近の研究に
基づくとそれらが認識機能を改善することもできるため、精神分裂病と他の精神
病の最前線の治療法として典型的な薬物に置き換わった。非典型的な薬物は、セ
ロトニン作動性神経伝達の調整-特定すると5HT2C受容体拮抗作用、すなわちドー
パミン作動性機能の調整とは別の顕著な効果を伴う多くの神経伝達系にも影響を
与える。このクラスの薬物のうち最もよく研究されたものはクロザピンであり、
それは低い親和性でドーパミン受容体と結合し、またムスカリン様、アドレナリ
ン様、セロトニン作動性、及びヒスタミン作動性受容体とも相互作用する。下記
の表には、従来からある薬物（ハロペリドール）と非典型的な薬物（クロザピン
）の相対的な受容体親和性（スケール5では0-5、ここで5は高い親和性の相互作
用を示す）が示されている。
【０３９０】 ハロペリドールおよびクロザピンにおける関連する受容体の親和性
【０３９１】 非典型的な抗精神病薬の有効性は、精神分裂病についてドーパミン過剰と極度
に単純化した仮定が不適当であることを示していた。非典型的な抗精神病薬の臨
床的効果は、さまざまな神経伝達受容体との複雑な相互作用のセットがまとめら
れたことを反映しているようである。これらの異なる受容体の機能、レベルまた
は解剖学的な分布について患者間の違いは、非典型的な薬物への応答性が患者間
で異なることについて実質的な分割の説明となるらしい。さらに受容体の機能、
レベル、及び解剖学的分布は、関連する生合成、異化作用、再生及びシグナル伝
達機構があるため、遺伝子によりかなりコントロールされている。薬物の効力に
対して大きく影響する特定の遺伝子変異体を理解することにより、適切な治療及
び用量について現在可能な選択よりもずっと精巧な選択が可能になる。
【０３９２】 III．現在の治療法の限界 抗精神病薬の主な限界は、(i)従来の神経遮断薬も非典型的な神経遮断薬も、
患者すべての精神分裂病の兆候及び症状を減少させないこと（精神病患者の3分
の1から4分の1が治療に対して耐性があると見られている）、(ii)深刻な有害作
用の範囲が広いことである。さらに、対象の患者の反応を予測することが不可能
であり、特定すると、ポジティブな症状、ネガティブな症状、認識の欠如、及び
副作用に対する薬物の作用が混合してしまう。結果的に治療法の選択は、現在で
は完全に観察に基づいている。このアプローチには犠牲がある。というのは、(i
)有効薬剤の最適用量に到達するまでに多数の医者が診察する必要があるため、(
ii)有効な薬剤管理法を決定した後でも、特定の患者に対する長期間の治療効果
が一般的に不明のままであるため、特に副作用に関して、(iii)これらの問題の
ため結果的に治療を用いた従順性の速度が遅くなってしまうためである。したが
って、特定の薬物に対して短期または長期の副作用を生じることなく反応しそう
な患者を将来同定できるツールが必要とされている。
【０３９３】効力の限界 精神病患者の治療を選択する精神科医及び他の臨床医が直面するジレンマつい
ては、Baldessarini in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of
Theraeutics (9th edition)によって次のように記載されている。「個々の患者
は別の薬剤よりもある薬剤を用いた方が良いらしいと思われるが、精神病患者の
グループにおける特定の複合化症状に対して選択的に作用する薬物または薬物の
組み合わせはなく、それは試行と間違いによってのみ決定できる」。したがって
新たに診断した精神病患者に対する治療法を選択する臨床医は通常、過去の経験
に基づいて苦痛のない化合物を選択する。その薬剤が効果がなければ、あるいは
副反応を生じる場合には、再び医者の臨床上の判断に全く基づいて続く二つ目の
薬剤が選択される。薬剤療法を最適化するためのこのアプローチは、医療上と経
済上の両方の欠点を持っている、医療上の観点から見ると、患者の屈従に付随す
る欠点を伴っている場合、必ずしも結果的に最適な治療法を選択することになら
ない。経済上の観点から見ると有効な薬物の有効量を得るために要求される医者
の診察の回数は必要以上に大きく、何人かの患者はさまざまな薬物管理がテスト
される場合の期間中入院する必要があろう。最適にいたらない治療を用いる場合
には別の犠牲がある。すなわち(i)患者は、普通の作業がこなせるようになる認
識症状の改善作用を最適の薬物に対しては体験できるであろうが、最適以下の治
療では、ポジティブな症状のコントロールが十分になされている場合であっても
、作業遂行が十分にできるようにならないかもしれないこと。(ii)最適な薬物は
副作用が小さく、従って医者の診察を減少できるが、一方、結果的により強度に
従順にすることにもなる。（非従順であると不幸なことにより長く入院させるこ
とになるようである。）抗精神病薬の最適用量を決定することは、これらの薬剤
を用いる治療についてもう一つの立ち向かうべき観点である。Baldessarini(Goo
dmann and Gilman, 9th ed.)は、「抗精神病薬の最適用量は、有効であって、十
分に耐えられ、かつ患者に受け入れられる用量を決定するために個別化する必要
がある。患者の変化してゆく反応を注意深く観察することが用量決定への最適の
道である。」上記に記載したように最適の薬剤を選択した場合、現在では最適用
量を決定するために医者の多数回の診察が必要となる。最適用量レベルが患者間
で異なるいくつかのフラクションは遺伝子によるものらしく、患者間の生化学的
な差異を結果的に生じる。このような差異には、薬力学的な作用を仲介する薬物
代謝酵素、すなわちタンパク質が関与するであろう。このようなタンパク質のリ
ストが表1-6に記載されている。多数の典型的な抗精神病薬はシトクロームP450
酵素によって代謝され、薬物動態のパラメータの患者間の大きな違いを結果的に
生じる。また多くの抗精神病薬は、治療作用または副作用を奏することのできる
活性な代謝産物に変換する。三環性の非典型的な薬物（クロザピン、オラノザピ
ン、及びクエチアピン）の代謝は、N＋-酸化、N-グルクロン酸化、及び尿から排
泄される前の最終的なグルクロン酸化を伴う相1及び2の代謝を経て起こる。非-
三環性の非典型的な抗精神病薬（例えば、リスペリドン、セルチンドール及びジ
ペラジドン）は多様な化学構造を持っていて、それらの代謝に対するデータはほ
とんどないが、種々の相1生物転換反応を含むと思われる。慣例として、従来よ
りある抗精神病薬はポジティブな症状（錯覚、妄想、幻覚）に対しては主に効果
があるが、ネガティブな症状（引きこもり及び起伏のない情動）は有意に緩和で
きない。それらは有害作用、特定すると超ピラミッド症状（extrapyramidal sym
ptoms）(EPS)や遅発性ジスキネジアの発病率が高いことにも関連している。非典
型的な抗精神病薬は有意の改善性を秘めており、その場合それらは、ポジティブ
な症状に対する従来の薬物と少なくとも同じ効果があって、ネガティブな症状に
対しても少なくとも幾分かの効果を示し、そして最近の研究によればそれらは、
精神分裂病に関連して起こる認識性の欠如（例えば、注意力、実行機能、短期及
び長期の記憶）にも改善性を示し、その際、超ピラミッド症状は実質的にほとん
ど引き起こさない。
【０３９４】毒性の限界 残念なことに従来の抗精神薬は、望ましくない用量-依存性の副作用と均一に
関連している。これらには、（限定するわけではないが）異常ピラミッド作用、
心電図の異常、鎮静作用、体重増加、認識性の欠如、性的すなわち生殖器の機能
不全、血液の疾患（特定すると、クロザピンに伴って起こるパーキンソン症候群
）、黄疸、皮膚反応、上皮角化症発病が含まれる。皮膚反応には、ウチカリア（
uticaria)や皮膚炎が含まれ、それらは通常、フェノチアジン類に関連している
。極端な場合にはこれらの作用は視覚に障害を与えるが、それらはクロルプロマ
ジンを中断することで一時的に消失する傾向にある。 従来の神経遮断薬の超ピラミッド的な副作用には、筋失調症（顔面のゆがみ、
斜頸、眼回発症）、神経衰弱（静止することのない、すなわち定常的な動きに至
る苦痛感または不快感）、及びパーキンソン症候群（静止時の強直及び震せん、
顔面の無表情）が含まれる。 遅発性ジスキネジアは従来の神経遮断薬を長期間使用した際のよくある副作用
である。遅発性ジスキネジアは不随意に繰り返される、痛みのない異常な動きの
症候群である。これらの動きは、覚醒レベルすなわち情動的な苦痛のレベルに応
じて時間がたつにつれて強さが変化する。典型的には舞踏病に似た（チック様の
）顔、まぶた（瞬きすなわち痙攣）、口（しかめつら）、舌、四肢、または胴体
のすばやい動きが起きる。従来の神経遮断薬の投与量を増加させると、超ピラミ
ッド作用を短期間に逆にできるが、長期のより重症なジスキネジアの犠牲を払う
ことになる。臨床医が用量関連遅延性ジスキネジアまたは他の超ピラミッド性の
副作用のために、適当にコントロールされた精神分裂病の患者に対して薬の変更
を仕方なくすることは多くないわけではない。 多くの抗精神病薬が持つ別の重要な副作用はQT波の延長作用であり、それは近
来的に非典型的な抗精神病性の化合物の中止に結果的に至る。抗精神病治療に付
随して起こる心臓の伝導異常は、おそらく血管の頻脈を引き起こすため、患者を
死に至らせた。この伝導異常の機構には、薬物が心臓のカリウムチャンネルに結
合し、結果的に再分極電流で妨害が起こることが関与するようである。セルチン
ドールは、HERG、すなわち心臓のカリウムチャンネルに高い親和性（状態に応じ
て3-14nM）で結合してそれを拮抗する新しい抗精神病薬の例である。これらの作
用に対する患者間の違いの程度は、十分に解明されていない。これらの違いの原
因となっているらしい遺伝子はカリウムチャンネル（これらの化合物の中心的な
作用における何らかの役割も持っているらしい）、ナトリウムチャンネルをエン
コードし、その遺伝子は長QT波症候群（QT1、QT2、QT3、QT4、QT5及びQT6）抑制
型と関連していた。 抗精神病薬のさらに別の重要な副作用は糖尿病に至る可能性のある体重増加で
ある。
【０３９５】 IV．精神分裂病に対する薬物開発で遺伝子型形成のインパクト 最も伝統的にある神経遮断薬は治療対毒性指数が狭く、したがって新規な抗精
神病薬は、精神病を治療する用量と不都合な作用を生じる用量との間の距離が実
質的に広くなるようにサーチした結果物である。インビトロでの結合プロフィー
ルは、米国食料薬品省(FDA)によって承認された非典型的な抗精神病薬-クロザピ
ン、オランザピン、及びリスペリドン、並びにFDA検査のもとにある薬-クエチア
ピン及びセルチンドールに対して作成されている。これらのプロフィールは典型
的な神経遮断性のハロペリドールのプロフィールと比較され、これらの薬物によ
って生じる不都合な作用を予測するためのガイダンスとなる。最も従来よりある
抗精神病薬は中枢神経系の作用を、特定すると超ピラミッド症状(EPS)及び遅延
型ジスキネジア、鎮静作用、認識の鈍化を持っている。典型的な抗精神病薬につ
いての他の不都合な作用には、神経遮断性の悪性症候群、起立性低血圧、肝機能
の変化、抗コリン性及び抗アドレナリン性の副作用、性的機能不全、及び体重増
加が含まれる。新しい薬剤はEPS及び遅延性ジスキネジアについては兆候が小さ
いが、これに対して体重増加と血圧の変化、及び肝機能のテストは新しい薬剤を
用いたことに付随した不都合な作用である。これらの新しい抗精神病薬について
の好都合な副作用プロフィールは、治療を続けようとする患者の意思を強くする
らしく、したがってこれらの薬物は、重症で慢性の心理的な病気にかかっている
患者を治療に向かわせる手段を示す。 このペーパーは、多受容体クロザピン類似の非典型的抗精神病薬（クロザピン
、オランザピン、及びクエチアピン）とセロトニン-ドーパミン拮抗剤の非典型
的抗精神病薬（リスペリドン、セルチンドール、及びジプラシドン）の両方の代
謝物を記載している最近の文献を再調査する事によって、臨床業務に関連するそ
れらのデータの重要性を強調できる。非典型的な抗精神病薬の前者のグループは
同様の三環性の核構造を持っていて、三つの主要なカテゴリーの代謝経路、すな
わちN+-酸化、N-グルクロン酸化、及び尿排泄される前の最終的なグルクロン酸
化を伴う相1及び2の生物転換を経て代謝される。 精神分裂病の患者で神経遮断作用に影響を与えるキーとなる遺伝子の多型につ
いての報告がある。例えば、ドーパミンD4受容体のサブタイプには、エキソン3
に含まれるタンデム反復配列が知られている。最近の研究では、シクロプロマジ
ンを維持用量で投与している精神分裂病患者を二つのグループ、すなわち2タン
デム塩基対の繰り返し配列を持つ一方のグループと4タンデム塩基対の繰り返し
配列を持つもう一方のグループとに階層化分けした。グループ1の3-4％の患者と
グループ2の62％の患者が、急性段階の治療の際にクロルプロマジン治療に対し
てうまく反応した。ドーパミンD4受容体のサブタイプのエキソン3にある両方の
対立遺伝子に相同的な4個の48塩基対の繰り返し配列が存在するため、恩恵のあ
るクロルプロマジン反応に関連するらしい。 最近、クロザピン治療に対して抗療性の患者のグループに存在しているセロト
ニン受容体のサブタイプ6、多型（T267T対C267T）についての研究が報告された
。この研究では、T267T遺伝子型の患者は、C267Tの遺伝子型の患者とともにそれ
らの患者を治療し続けたことに対する反応がより見込みがあると思われる。最近
の報告では、セロトニン5HTC2受容体のサブタイプの二対立遺伝子の多型と神経
遮断作用との相関関係が証明された。精神分裂病患者の有意な数が対立遺伝子C2
に対して相同性であり、彼らはコントロールと比較して抗精神病薬に対して満足
できないほどの反応しかしなかった。 セロトニン作動性受容体における三つの多型、すなわち5HT2A(T1002C)、5HT2C
(cys23ser)、及び5HT2A(his452tyr)は、抗精神病治療の効果とポジティブまたは
ネガティブな相関関係を持つと報告されている。この文献の不等は将来、精神分
裂病患者の集団に対してさらに検査が行われ、そして相関関係が発見されるであ
ろう。 遺伝子における変異体が神経遮断薬の反応に影響を与える経路で関与していた
という証拠は、他の遺伝子がさまざまな程度に同様の質を持つ見込みがあるとい
う理論を示すとともに、指示している。薬物の研究及び開発は精神分裂病に対し
てより主導的な候補の治療介入法を同定するために進行するため、これらに対し
て遺伝子型に基づいて患者を分ける際、それでも相関関係のある変異体になるよ
うに分ける際に利用可能性がある。さらに詳細な説明に記載したように、候補の
遺伝子、遺伝子経路、階層分類、臨床試験の設計、及び遺伝子型作成の実行の同
定を行う方法は、精神分裂病者に対して容易に変換される。下記のセクションV
において記載されたように、表2の遺伝子経路及び表7のマトリックスに概略が示
されている遺伝子経路に似た遺伝子経路がある。 病態生理学上の関連のある変異体または変異体群、及びそれらの対立遺伝子の
遺伝子型またはハプロタイプに影響を与える潜在的な治療法を同定することで薬
物の開発を加速できる。疾患及び症状の管理を標的とし、望ましくない副作用が
限られているかそのような副作用がない治療法に対する要求がある。精神分裂病
の病態生理学的な出現に関連した遺伝子、またこれらの臨床的な遺伝子の特定の
遺伝的多型において特定の一ワクチンまたは複数のワクチンを同定することによ
って、新規な神経遮断薬の開発と、これらの候補の治療の別法である治療から最
高の恩恵を受けられる可能性のある患者の同定を援助できる。 効力、安全性、またはその両方に非直接的に影響する遺伝子に含まれる対立遺
伝子の変異体またはハロタイプを同定することによって、従来の神経遮断作用、
非典型的な神経遮断作用、または新規な神経遮断作用という全体にわたる治療作
用に影響を与える特定の二次的な薬物または薬剤の治療効果が標的にされる。 当業者に最近既知になった精神分裂病の症状の進行を抑制するためもしくは治
療するための承認された治療法、または開発中の治療法のサンプルが表35に示さ
れている。この表においては候補の治療法が作用機序によって分類された列挙さ
れている。また製品の名称、薬理学的な作用機構、科学物質名（もし特定できる
であれば）、及び指示がうまく列挙されている。
【０３９６】 V．精神分裂病に対する新規な治療法の作用機序の仮定：遺伝子型の利用性 精神分裂病に含まれる病因論は確立されていないが、いくつかの神経伝達系を
調節することでその疾患にインパクトが与えられるという従わざるを得ない証拠
がある。上記で述べたように従来の抗精神病薬は精神分裂病の管理で効果がある
がそれはドーパミン拮抗剤、特定するとD-2受容体の拮抗剤であって前頭のドー
パミン作動性神経伝達を遮断する。さらにメスカリンやアンフェタミンといった
薬物はドーパミン作動性の経路を刺激することが知られており、精神病の症状を
誘導することが示された。精神分裂病でのセロトニン作動性神経伝達が機能不全
であることの証拠には、セロトニン受容体の密度が変化したこと、セロトニンの
代謝が変化したことについての証拠、またセロトニン受容体が非典型的な神経遮
断に対する重要な標的であるらしいという証拠が含まれる。 現在の知識に基づくと、精神分裂病の人々において遺伝子型多型分析の利用性
を強調する三つの仮定がある。一つ目は、内因性のドーパミンレベルと結果的に
起こるドーパミン作動性の感受性が精神分裂病の患者では変化していて、受容体
拮抗剤に対する反応性に影響があると考えることができる。これらの遺伝子のDN
Aは変化しているため、精神分裂病の患者においてドーパミン作動性の神経伝達
とドーパミン作動性受容体が仲介する細胞内機構について脳の神経伝達の調整に
影響を与えるらしい。二つ目の仮定では、遺伝子のDNA変異体がドーパミン受容
体の発現レベルと脳内分布に影響を与え、それが精神分裂病患者の薬物反応の変
化につながるのであろう。さらに他の内因性の神経伝達物質、すなわちセロトニ
ンのレベルと結果的な内因性神経伝達物質の感受性が精神分裂病の患者間で異な
り、神経伝達受容体のリガンドまたは神経伝達受容体が仲介する細胞内機構に対
する反応に影響を与えるという考察がある。 さらに、神経伝達物質の代謝に関与するか、あるいは種々の薬物または化合物
の代謝に関与するか、そのいずれかの経路に含まれる遺伝子があるかもしれない
。表1-6、12-17及び18-23には、遺伝子型に基づいたてんかんを持つと診断され
た患者の人々の同定及び階層化の際に重要となるであろう候補の遺伝子及び特定
の一本鎖ヌクレオチド多形が列挙されている。精神分裂病の治療上の恩恵に関連
していると思われる現在の経路には、グルタミン作動性、セロトニン作動性、ド
ーパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、ヒスタミン作動性、GABA
作動性、グリシン作動性、オピエート、コレシストキニン、ニューロテンシン、
タキキニン、カルシウムチャンネル、及び表1-6、12-17、18-23に列挙された二
次メッセンジャーカスケード遺伝子経路が含まれる。当業者は、精神分裂病の出
現で関与している可能性があるか、新規な治療アプローチの候補の標的となりそ
うか、あるいは精神分裂病の治療法に対する薬物反応で患者集団の違いを仲介す
ることに関与する、これらの経路の特定の遺伝子または遺伝子群を同定できる。
【０３９７】実施例16 薬剤および薬剤候補物質の有効性における薬物動態学的因子の効果 化合物の有効性は薬力学的および薬物動態学的な効果の組み合わせによって決
定される。いずれの効果も遺伝子の制御下にある。本発明においては、化合物の
有効性の遺伝学的な決定要因は薬物動態学的因子、即ち化合物の吸収、分布、代
謝および排出の原因となるタンパク質をコードする遺伝子の変異によって議論さ
れる。 化合物の有効性に影響する可能性のある薬力学的な因子には、吸収、分布、代
謝および排出が含まれる。これらの因子は、化合物が効果を発揮するべき部位に
おける該化合物の利用可能性を調節することにより、化合物の有効性に影響する
。患者間における化合物の該利用可能性の変動により投与量が過剰または不足す
ることになり、また、化合物やその代謝物の量によっては有害に作用することに
なる。したがって、薬物動態学的変動の原因となる遺伝子の差異は、薬物反応の
患者間変動の原因である可能性がある。
【０３９８】 薬物、化合物または薬剤候補物質の薬剤開発における遺伝子型に基づいた層別化
の影響 クロザピン（Clozapine）によって誘導される顆粒球減少症は、幾つかの報告
において特異的なHLAのハプロタイプや、HSP70の変異体に関連付けられている。
これらの報告では、HLA領域にある遺伝子がクロザピン療法による顆粒球減少症
に関連付けられると示唆している。最近の研究では、顆粒球減少症の遺伝子マー
カーについて2つの人種集団が解析された。クロザピン誘導顆粒球減少症を経験
した患者では高頻度で腫瘍壊死因子（Tumor Necrosis Factor）のd3およびb4マ
イクロサテライトが発見された。これらのデータはさらなる研究により確かめら
れる必要があるものの、クロザピン誘導顆粒球減少症に腫瘍壊死因子の多型が関
連付けられることを示唆している。 本発明において、我々は毒性反応の変動の原因となる、さらなる遺伝子および
遺伝子配列の変動を提供する。上述の「発明の詳細な説明」では、遺伝子候補や
遺伝子（例えば、遺伝子経路（gene pathway））、遺伝学的層別化、臨床治験の
デザイン、遺伝子型分類による診断が、どのように疾患の治療技術の改善および
/または薬物の認可、または認可済みの薬剤の使用範囲の拡大につながるかを説
明している。表1ないし表6、好ましくは表3に概説した遺伝子経路を含む（しか
しそれらに限定されない）遺伝子経路は、有効性の患者間変動の原因だけでなく
、表8の列見出しに要約した有害な現象を同定するのに有用である。上述の方法
を用いた臨床開発における薬物動態学的変動の分析のための典型的な候補遺伝子
について以下に議論する。
【０３９９】薬品の臨床開発における薬物動態学的層別化の取り入れの利点：有効性への影響 有効性、安全性またはその両方に直接影響する一次遺伝子とそれに関連した多
型的変動の例として、「発明の詳細な説明」に述べた遺伝子経路から選び、その
経路において遺伝子多型および治療有効性、安全性またはその両方を決定するこ
とができる。例えば、吸収、分布、第I相および第II相の代謝、および排出にか
かわる遺伝子について記載した表8を参照すると、患者が選択した薬品がより効
果的かつ/またはより安全であることの素因となるような遺伝子型をもっている
かどうか調べることで、効き目のあることが知られている薬品を用いた治療の最
適化ができる。最適化の方法を考える際、これらの有害な作用の症状に関する遺
伝型の特性や、薬剤に反応する顕著な原因となる遺伝子の特性を、前もって決定
することができる。すでに述べた遺伝子経路の方法を使用することよって、狙い
を定めた薬剤の開発計画などにおける適切な遺伝子の決定が実現可能になる。
【０４００】実施例17 薬剤により誘導される毒性：血液疾患 I.血液疾患の説明 血液疾患は、薬剤に関連した死亡の半数以上に見られる特徴であり、骨髄形成
不全、顆粒球減少症、再生不能性貧血、白血球減少症、リンパ球過形成、溶血性
貧血、血小板減少症を含むが、それに限定されない。これら症候群ではいずれも
汎血球減少がある程度みられる。 骨髄無形成は、骨髄の甚大な損失による汎血球減少症と定義される。骨髄無形
成を引き起こす薬剤としては、クロラムフェニコール、金塩、メフェニトイン、
ペニシラミン、フェニルブタゾン、トリメタジオンが含まれるが、それらに限定
はされない。一般にこれらの薬剤は骨髄形成不全症をまれに引き起こすため治療
の第一選択肢ではない。特異的な形態の形成不全症として。 顆粒球減少症は、多形核好中球の計数値500以下への減少と定義される。顆粒
球減少症は患者に主として細菌および真菌の感染の素因を作る。顆粒球減少症の
原因となる薬剤としては、カプトプリル、セファロスポリン、コーラルヒドレー
ト、クロルプロパミド、ペニシリン、フェノチアジン、フェニルブタゾン、フェ
ニトイン、プロカインアミド、プロプラノロール、トルブタミドが含まれるが、
それらに限定されない。 再生不能性貧血は、血液細胞の再生不能を伴う疾患であり、それゆえ、次の細
胞種のうち、一種類またはそれ以上の種類の枯渇がみられる：好中球、血小板、
網状赤血球。再生不能性貧血を引き起こすことに関連づけられる薬剤は：1）癌
の化学療法に用いられる細胞障害製の薬剤のような、骨髄を抑制する薬品や化合
物；2）例えばベンゼンのように、しばしば、しかし必然的に、骨髄形成不全を
引き起こす薬品や化合物；3）クロラムフェニコール、アンチプロトゾール、ス
ルホンアミドのように再生不能性貧血と関係付けられている薬品や化合物、であ
る。 再生不能性貧血は通常、血液幹細胞の障害の結果である。これらの細胞の破壊
には2つの考えられる経路：1）幹細胞のDNAの直接的障害、および、2）前駆細胞
の後期における細胞種依存的な枯渇、がある。一つ目の場合には薬剤や薬品は遺
伝的な物質に結合し、無作為に障害を与える。この種の形成不全症は、初期形成
不全症（即時性もしくは直接性の細胞障害）または後期形成不全症、および、白
血病に関係している。後者では、細胞分裂および代謝的が活発である前駆細胞が
選択的に影響を受け、前駆細胞の枯渇によって広範に転移した幹細胞の無制御な
増殖がおこる。 白血球減少症は、抹消循環血中の白血球数の計数値が5-10×109/Lを下回った
時と定義される。循環白血球は、好中球、単球、好塩基球、好酸球およびリンパ
球からなる。 好中球減少症は、抹消好中球数が2×109/Lを下回ったときと定義される。多く
の薬剤群が好中球減少症の原因となる。例えば、抗不整脈薬（プロカインアミド
、プロプラノロール、キニジン）、抗生物質（クロラムフェニコール、ペニシリ
ン、スルホンアミド、トリメトプリム、メトキサゾール、パラアミノサリチル酸
、リファンピン、バンコマイシン、イソニアジド、ニトロフラントイン）、抗マ
ラリア薬（ダプソン、キニン、ピリメタミン）、抗痙攣薬（フェニトイン、メフ
ェニトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、カルバマゼピン）、血糖降下剤
（トルブタミド、クロルプロパミド）、抗ヒスタミン薬（シメチジン、ブロムフ
ェニラミン、トリペレナミン）、抗高血圧薬（メチルドパ、カプトプリル）、抗
炎症薬（アミノピリン、フェニルブタゾン、金塩、イブプロフェン、インドメタ
シン）、利尿薬（アセタゾラミド、ヒドロクロロチアジド、クロルサリドン）、
フェノチアジン誘導体（クロルポルマジン、プロマジン、プロクロルペラジン）
、代謝拮抗薬、免疫抑制剤、細胞障害性の薬剤（アルキル化剤、代謝拮抗剤、ア
ントラサイクリン、ビンカアルカロイド、シスプラチン、ヒドロキシウレア、ア
クチノマイシンD）、その他の薬品（αおよびγインターフェロン、アロプリノ
ール、エタノール、レバミゾール、ペニシラミン）などであるが、これらに限定
されない。 リンパ球過形成症は、リンパ節の胚濾胞へのT細胞浸潤領域における反応性の
変化、時として目立たないことがあるが、によって特徴づけられる。これらの領
域においては、該T細胞は免疫芽細胞への進行性の形質転換がおこる。これらの
反応は、特に薬剤によって誘導された免疫反応においてみられる。リンパ球過形
成の原因となることが知られている薬物は、フェニトインとメフェニトインであ
る。 溶血性貧血は、赤血球の早期破壊によって特徴づけられ、ヘモグロビン代謝の
副産物の蓄積、および骨髄における顕著な赤血球形成がみられる。溶血性貧血の
原因となることが知られている薬物としては、メチルドパ、ペニシリン、スルホ
ンアミド、ビタミンE欠乏があるが、これらに限定されない。 血小板減少症は、循環血中の血小板値が10000/mm3を下回って減少することを
特徴とする。薬剤による血小板減少症はおそらく血小板の産生の減少もしくは血
小板の生存時間の低下、もしくはその両方によって引き起こされる。血小板減少
症の原因となることが知られている薬物としては、エタノール、アセトアミノフ
ェン、アセタゾラミド、アセチルサリチル酸、5-アミノサリチル酸、カルバマゼ
ピン、クロルフェニラミン、シメチジン、ジギトキシン、ジルチアゼム、エチク
ロリノール、金塩、ヘパリン、ヒダントイン、イソニアジド、レボドパ、メプロ
バメート、メチルドパ、ペニシラミン、フェニルブタゾン、プロカインアミド、
キニジン、キニン、ランチジン、インド蛇木アルカロイド、リファンピン、スル
ホンアミド、スルフォニルウレア、細胞障害性の薬物、およびチアジド系利尿薬
、があるが、これらに限定されない。
【０４０１】 II.血液疾患を引き起こす可能性のある薬剤、化合物もしくは薬剤候補物質の開
発における遺伝子型に基づく層別化の効果 クロザピンによって誘導される顆粒球減少症はクロザピン療法に反応したが顆
粒球減少症を発症した患者におけるHLAの型の違いおよびHSP70の変異型と関連づ
けらてれている。これは、MHC領域にある遺伝子がクロザピン療法における顆粒
球減少症の症状に関連付けられることを示唆している。最近の研究では、2つの
人種集団について下流急減少症の遺伝子マーカーの分析が行なわれた。腫瘍壊死
因子のd3およびb4マイクロサテライトがクロザピン誘導顆粒球減少症を経験した
患者で高頻度に見つかった。これらのデータは、腫瘍壊死因子の多型とクロザピ
ン誘導顆粒球減少症の関連を示唆する。 おそらく個々人間の遺伝子型の相違に帰すことのできる血液疾患の発症に関し
て、安全反応の違いがあることを示唆する証拠がある。本発明には、疾患の過程
またはその治療およびこの変動性をあたえる可能性のあるものに関係付けられた
遺伝子経路の例が提供されている。上述の「発明の詳細な説明」では、候補とな
る単一または複数の遺伝子および遺伝子経路の同定、層別化、臨床治験のデザイ
ン、および、疾患に対する適切な治療技術のための遺伝子型決定の実行が、どの
ようにして治療、新しい診断試験、疾病に対する新しい治療法、新しい薬剤製品
または処方における臨床反応の変動の遺伝学的原因を同定するために使用される
かについて説明している。表1ないし表6、好ましくは表3に概説されるもの、お
よび表8の経路行列、および以下に議論されるものを含む、ただしそれに限定さ
れない、遺伝子経路は上述の手法を用いた遺伝子分析および製品開発の候補であ
る。
【０４０２】血液疾患の原因となる薬品の臨床開発における薬理遺伝学的層別化の採用の利点 直接的に薬効、安全性またはその両方に影響を与える主要遺伝子および関連し
た多型変動の同定の例として、「発明の詳細な説明」に記述された遺伝子経路を
ひとつ選び、遺伝子多型の効果および治療効果、安全性、またはその両方を選ん
だ経路について決定することができるであろう。最適化の手順を考える際、あら
かじめこれらの有害な影響が現れることにかかわる遺伝子、または薬物反応の原
因であることが明らかな遺伝子の遺伝子型の性質をあらかじめ決定することがで
きるであろう。すでに述べた遺伝子経路の方法を使用することよって、狙いを定
めた薬剤の開発計画などにおける適切な遺伝子の決定が実現可能になる。
【０４０３】実施例18 薬物により誘導される毒性：皮膚毒性 薬物により誘導される皮膚毒性には、湿疹：光皮膚炎（光毒性、光アレルギー
性）、剥脱性皮膚炎；黄班丘疹性発疹；黄班燐片性反応：乾癬、苔癬もしくは粃
糠癪；小嚢水庖性反応；毒性表皮壊死症；膿疱挫瘡性反応；蕁麻疹および紅斑：
蕁麻疹、多様性紅斑；結節性病変：結節性紅斑、血管炎反応；毛細管拡張症およ
びループス・エリテマトーデス反応；色素反応；その他の皮膚反応：固定薬剤反
応、脱毛症、多毛症、斑、丘疹、血管浮腫、麻疹性斑丘疹性紅斑、毒性表皮壊死
症、多様性紅斑、結節性紅斑、接触性皮膚炎、小水疱、点状出血、剥離性皮膚炎
、固定薬剤発疹および、重症皮膚紅斑（Stevens-Johnson syndrome）が含まれる
が、これらに限定されない。 皮膚毒性に関係することが知られている薬剤には、抗悪性腫瘍薬、スルホンア
ミド、ヒダントインおよびそれぞれの型の毒性について列挙したその他の薬剤が
含まれるが、それらに限定されない。 蕁麻疹および血管浮腫は、隆起性紅斑性掻痒性膨疹もしくは蛇行性発疹の一過
性の出現によって定義される。蕁麻疹の出現は進行性の過敏反応により認められ
る。血管浮腫は蕁麻疹であるが、皮膚のより深い部位、もしくは皮下を含む。蕁
麻疹と血管浮腫は局所の後毛細管小静脈の拡張の結果のと思われる。皮膚のマス
ト細胞の脱顆粒が関係していると思われる。 蕁麻疹および血管浮腫に関係付けられる薬剤には、5-アミノサリチル酸、アミ
ノグリコシド、セファロスポリン、エタンブトール、イソニアジド、メトロニダ
ゾール、ミコナゾール、ナリジクス酸、ペニシリン、キニン、リファンピン、ス
ペクチノマイシン、スルホンミド、およびその他の薬剤：アスパラギナーゼ、ア
スピリンおよびその他の非ステロイド性抗炎症薬、カルシトニン、抱水クロラー
ル、クロラムブチル、シメチジン、シクロホスファミド、ダウノルビシン、エル
ゴタミン、エトクロルビノール、ドキソルビシン、エトサクシミド、エチレンジ
アミン、グルココルチコイド、メルファラン、ペニシラミン、フェノチアジン、
プロカインアミド、プロカルバジン、キニジン、タルタジン、チアジン、利尿薬
、チオテパ（これらには限定されない）を含む抗菌薬が含まれるが、これらには
限定されない。 麻疹性斑紋丘疹性紅斑は、結果として発疹にいたる紅斑、もしくは麻疹である
。 紅斑に関連付けられる薬剤としては、5-アミノサリチル酸、セファロスポリン
、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スル
ホンアミド、アロプリノール、バルビツレート、カプトプリル、クマリン、金塩
、ヒダントイン、チアジド系利尿剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０４０４】 毒性表皮壊死症、赤血球浮腫、剥離性皮膚炎 ある種の薬剤によって、皮膚性赤血球浮腫、浮腫、鱗片状剥脱、亀裂が起こり
うる。これらの型の皮膚反応に関連付けられる薬剤には、アロプリノール、アミ
カシン、カプトプリル、カルバマゼピン、抱水クロラール、クロラムブチル、ク
ロロキン、クロロプロマジン、シクロスポリン、ジルチアゼム、エタンブトール
、アチレンジアミン、グルテチミド、金塩、グリセオフルビン、ヒダントイン、
ヒドロキシクロロキン、ミノキシジル、ニフェジピン、非ステロイド性抗炎症剤
、ペニシリン、ペントバルビタール、リファンピン、スピロノラクトン、スルホ
ンアミド、トリメタジオン、トリメトプリム、トカインアミド、トカイニド、バ
ンコマイシン、ベラパミル、が含まれるがこれらには限定されない。 多様性紅斑は、皮膚血管の過敏反応によって特徴づけられる。過敏性は血管の
タンパク性成分と相互作用する小分子によって作られる免疫複合体が原因である
。口腔および目の粘膜が関係しているものは、Stevens-Johnson症候群として知
られている。典型的には口腔および目において、皮膚の損傷、庖疹、痛みを伴う
糜爛がみられる。 多様性紅斑と関連付けられる薬剤には、アロプリノール、アセトアミノフェン
、アミカシン、バルビツレート、カルバマゼピン、クロロキン、クロロポラミド
、クリンダマイシン、エタンブトール、エトスクシミド、金塩、グルココルチコ
イド、ヒダントイン、ヒドララジン、ヒドロキシウレア、メクロレタミン、メク
ロフェナン酸、ペニシリン、フェノチアジド、フェノールフタレイン、フェニル
ブタゾン、リファンピン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、スルホニルウ
レア、スリンダック、ワクチン、が含まれるが、これらに限定されない。
【０４０５】 固定薬剤発疹 固定薬剤発疹に関連付けられる薬剤には、アセトアミノフェン、5-アミノサリ
チル酸、アスピリン、バルピツレート、ベンゾジアゼピン、クロロキン、ダプソ
ン、ジメンヒドリナート、金塩、ヒドララジン、ペニシリン、フェノバルビター
ル、フェノールフタレイン、フェノチアジド、フェニルブタゾン、プロカルバジ
ン、シュードエフェドリン、キニン、サッカリン、スtレプトマイシン、スルホ
ンアミド、および、テトラサイクリンが含まれるが、これらに限定されない。 結節性紅斑は、皮下脂肪における炎症性反応であり、抗原性刺激に対して過敏
反応を示す。複数の赤い痛みを伴う結節は潰瘍化せず萎縮し黄-紫の挫傷を残す
。タンパク性の成分と相互作用する小分子が感作性の抗原を形成する。 結節性紅斑を生ずることと関連付けられる薬剤には、臭化物、経口避妊薬、ペ
ニシリンおよびスルホンアミドが含まれるが、これらに限定されない。 接触性皮膚炎は、組織学的分析において表皮細胞の細胞間浮腫（スポンジオー
シス）が認められる発疹により特徴づけられる。接触性皮膚炎は、アレルギー性
または刺激性の機構により引き起こされる。アレルギー性接触性皮膚炎は、皮膚
上のタンパク性成分に結合すると感作性抗原を生ずる多くの小分子に反応して起
こる遅延性過敏反応である。抗原は、T細胞に抗原を提示する皮膚中のランゲル
ハンス細胞によって処理される。刺激性皮膚炎は、皮膚に刺激を与える、もしく
は直接毒性を示す物質によって引き起こされる。 接触性皮膚炎に関連付けられる薬剤には、アンブロキソール、アミカシン、抗
ヒスタミン薬、バシトラシン、ベンザルコニウム、塩化物、ベンゾカイン、塩化
ベンジル、セチルアルコール、クロラムフェニコール、クロルプロマジン、クリ
オキノール、コロホニー、エチレンジアミン、フルオロウラシル、ホルムアルデ
ヒド、ゲンタマイシン、グルココルチコイド、グルタールアルデヒド、ヘパリン
、ヘキサクロロフェン、ヨードクロルヒドロキシキン、ラノリン、局所麻酔薬、
ミノキシジル、ナフチン、ナイマイシン、ニトロフラゾン、オピオイド、パラア
ミノ安息香酸、パラベン、ペニシリン、フェノチアジン、プロルフラビン、プロ
ピレングリコール、ストレプトマイシン、スルホンアミド、チメロサール、チモ
ロール、が含まれるが、これらに限定されない。
【０４０６】 皮膚反応を引き起こす可能性のある薬剤、化合物もしくは薬剤候補物質の開発に
おける遺伝子型に基づく層別化の効果 最近、B2ブラジキニン受容体遺伝子（B2BKR）には欠失多型が存在することが
述べられた。B2BKR遺伝子のエクソン1には9塩基ペアの欠失があり、血管浮腫を
経験した患者を調査したところ、血管浮腫の免疫科学的証拠のある患者はその部
位には欠失のないホモ接合体であった。これらの結果は、B2BKRの遺伝子型の臨
床的状態と血管浮腫の症状への影響を示唆している。 個人間の遺伝子型の差異に起因する皮膚反応の発生に関して、薬物療法に対す
る安全応答の違いがあるという証拠がある。本発明において、疾病過程もしくは
その治療に関係する遺伝子経路、およびこの変動の原因となりうるものの例が提
供されている。上述の「発明の詳細な説明」では、候補となる単一または複数の
遺伝子および遺伝子経路の同定、層別化、臨床治験のデザイン、および、疾患に
対する適切な治療技術のための遺伝子型決定の実行が、どのようにして治療、新
しい診断試験、疾病に対する新しい治療法、新しい薬剤製品または処方における
臨床反応の変動の遺伝学的原因を同定するために使用されるかについて説明して
いる。表1ないし表6、好ましくは表3に概説されるもの、および表8の経路行列、
および以下に議論されるものを含む、ただしそれに限定されない、遺伝子経路は
上述の手法を用いた遺伝子分析および製品開発の候補である。
【０４０７】皮膚反応の原因となる薬品の臨床開発における薬理遺伝学的層別化の採用の利点 直接的に薬効、安全性またはその両方に影響を与える主要遺伝子および関連し
た多型変動の同定の例として、「発明の詳細な説明」に記述された遺伝子経路を
ひとつ選び、遺伝子多型の効果および治療効果、安全性、またはその両方を選ん
だ経路について決定することができるであろう。最適化の手順を考える際、あら
かじめこれらの有害な影響が現れることにかかわる遺伝子、または薬物反応の原
因であることが明らかな遺伝子の遺伝子型の性質をあらかじめ決定することがで
きるであろう。すでに述べた遺伝子経路の方法を使用することよって、狙いを定
めた薬剤の開発計画などにおける適切な遺伝子の決定が実現可能になる。
【０４０８】実施例19 薬剤により誘導される中枢神経系（CNS）毒性 薬剤により誘導される中枢神経系（CNS）毒性はCNSの刺激または抑制を誘導す
る。CNS毒性の特徴には、耳鳴り、眩暈、急性ジストニー反応、パーキンソン病
、昏睡、痙攣、うつ病、精神病、発汗、瞳孔散大、異常高熱、中枢媒介性の心血
管疾患（高血圧、頻脈、期外収縮、不整脈、循環虚脱）、呼吸低下、頻呼吸、が
含まれるがこれらに限定されない。CNS毒性に関連付けられることが知られてい
る薬剤としては、サリチル酸塩、抗精神病薬、鎮静剤、コリン作動性薬、がある
がこれらに限定されない。 CNS毒性を引き起こす可能性のある薬剤、化合物もしくは薬剤候補物質の開発に
おける遺伝子型に基づく層別化の効果 おそらく個々人間の遺伝子型の相違に帰すことのできるCNS毒性の発症に関し
て、安全反応の違いがあることを示唆する証拠がある。本発明には、疾患の過程
またはその治療およびこの変動性をあたえる可能性のあるものに関係付けられた
遺伝子経路の例が提供されている。上述の「発明の詳細な説明」では、候補とな
る単一または複数の遺伝子および遺伝子経路の同定、層別化、臨床治験のデザイ
ン、および、疾患に対する適切な治療技術のための遺伝子型決定の実行が、どの
ようにして治療、新しい診断試験、疾病に対する新しい治療法、新しい薬剤製品
または処方における臨床反応の変動の遺伝学的原因を同定するために使用される
かについて説明している。表1ないし表6、好ましくは表3に概説されるもの、お
よび表8の経路行列、および以下に議論されるものを含む、ただしそれに限定さ
れない、遺伝子経路は上述の手法を用いた遺伝子分析および製品開発の候補であ
る。CNS毒性の原因となる薬品の臨床開発における薬理遺伝学的層別化の採用の利点 直接的に薬効、安全性またはその両方に影響を与える主要遺伝子および関連し
た多型変動の同定の例として、「発明の詳細な説明」に記述された遺伝子経路を
ひとつ選び、遺伝子多型の効果および治療効果、安全性、またはその両方を選ん
だ経路について決定することができるであろう。最適化の手順を考える際、あら
かじめこれらの有害な影響が現れることにかかわる遺伝子、または薬物反応の原
因であることが明らかな遺伝子の遺伝子型の性質をあらかじめ決定することがで
きるであろう。すでに述べた遺伝子経路の方法を使用することよって、狙いを定
めた薬剤の開発計画などにおける適切な遺伝子の決定が実現可能になる。
【０４０９】実施例20 薬剤により誘導される肝毒性 薬剤により誘導される肝臓病もしくは薬剤により誘導される肝臓毒性は、帯状
壊死、非特異的限局性肝炎、ウィルス性肝炎様反応、炎症性もしくは非炎症性の
胆汁欝帯、小液滴性もしくは大液滴性の脂肪肝、肉芽種、慢性肝炎、繊維症、腫
瘍、もしくは血管障害として症状が現れる。 薬剤により誘導される肝毒性として知られている主な症例では、薬剤は肝臓も
しくは肝臓外の機能にとって有害な形に代謝される。内因性もしくは外因性の化
合物で、肝臓により作られた有毒な代謝物による機構もしくは肝臓または肝臓外
の障害効果を緩和もしくは除去するものが存在する。 肝細胞の障害においては、おそらくフリーの酸素ラジカルが肝臓の代謝過程に
おいて作られ、それは細胞内小器官、DNAまたは代謝経路にとって有害である。
フリーラジカルによる障害を防ぐことができる内在性の物質、例えば、レチノイ
ド、フラビン、還元型グルタチオン、ビタミンE，S-アデニリルメチオニン、お
よびスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）という酵素、が存在する。SOD活性が
減弱しているもしくは存在しないような動物実験モデルでは、肝機能は正常であ
るが、毒物による攻撃に対する感受性が高まっていた。 胆汁欝帯による障害では、胆汁酸塩の取り込み、代謝、分泌または輸送が損な
われ、増加した残渣の胆汁酸塩濃度は肝細胞機能に有害である。胆汁酸塩の増加
は初期においては黄疸と掻痒症を引き起こし、進行すると膵炎、高ビリルビン血
症、胆嚢の硬変、肝性脳症を引き起こす主たる代謝障害である。 薬剤により誘導される肝毒性のいずれの場合においても、薬剤はまず吸収され
肝臓の循環に入る必要がある。さらに、胆汁欝帯性の障害が肝細胞性障害につな
がるのか、肝細胞性の障害が胆汁欝帯性の障害につながるのかを決定するのは臨
床的にはしばしば困難である。多くの場合、患者が症候をあらわすまで、潜在す
る肝臓病は臨床的に見過ごされる。薬剤により誘導される肝障害の症状があらわ
れたときには、それが肝細胞性であろうが胆汁欝帯性であろうが、またそれら両
方であろうが、障害は不可逆なものであろう。
【０４１０】 薬剤により誘導される肝毒性にかかわる遺伝子の同定 このように、薬剤や生体異物によって引き起こされる肝毒性の同定の過程にお
いて、当業者であれば、肝細胞性の障害もしくは胆汁欝帯もしくはそれらの組み
合わせとつながる、鍵となる代謝酵素または胆汁の運搬過程を同定するであろう
。 おそらく、肝細胞性障害は化学物質により媒介される直接的効果の結果であっ
て、重篤であり、通常、細胞内小器官、DNA、膜の障害と関係しているであろう
。臨床的には、SGOTとSGPTだけでなくその他の酵素の著明な上昇もある。胆汁欝
帯の場合、黄疸と掻痒症、胆汁酸塩およびアルカリホスファターゼ活性の上昇が
見られるが、SGOTやSGPTの上昇は見られない。毒性肝障害の場合には初期には根
底にある病因を決定することは難しい。臨床的には、症状は上述のようにははっ
きりしないかもしれない。さらに、障害の割合と程度に応じて、肝機能障害が胆
汁欝帯を引き起こすまで、肝細胞性障害は隠れてしまう、もしくは症状が出ない
かもしれない。 肝毒性を示す薬物は広く内因性の肝臓毒と特有の肝臓毒という2つのグループ
に分けられる可能性がある。内因性の肝臓毒は、暴露もしくは摂取後、急性の肝
臓障害を予想可能かつ用量依存的に引き起こす。一般に、暴露された全ての物質
は一様に兆候または症状を示す。この範疇においては、ヒトにおいて見られる影
響は動物モデルにおいても模擬できる。内在性の肝臓毒の例としては、4塩化炭
素、2-ニトロプロパン、トリクロロエタン、アマニタ・マッシュルーム種のオク
タペプチド毒、抗発熱薬であるアセトアミノフェンがあげられる。これらの場合
のいくつかにおいては、毒性のある代謝物が肝細胞の巨大分子や活性酸素中間体
のコバレントな修飾を起こし、細胞膜脂質または細胞内分子の過酸化を引き起こ
す。 対照的に、特有の肝臓毒は摂取または暴露後潜伏期間を経た後、予想できない
方法で非用量依存的に肝臓障害を引き起こす。動物モデルまたは実験データでは
一般にヒトでの影響を予測できない。さらに、特有の肝臓毒は集団に対して均一
に影響を与えない；集団のある一部は暴露後兆候や症状を現すかもしれないし現
さないかもしれない。症状の幅も穏やかなものから激しいものまであり、薬剤や
外来性異物の生体内変換経路や、免疫により媒介される薬剤感受性（薬剤アレル
ギー）の違いによると考えられる。特有の肝臓毒によって誘導される肝臓病、発
熱、関節炎、紅斑、好酸球増加症は、しばしば顕著であって、過敏反応を示す。
【０４１１】 肝臓毒性を引き起こす可能性のある薬剤、化合物もしくは薬剤候補物質の開発に
おける遺伝子型に基づく層別化の効果 薬剤または外来性異物の代謝にかかわる触媒機能を持ったタンパク質をコード
する遺伝子は下の表3および表8に列挙してある。そこにはさらに取り込み、輸送
、胆管への分泌に関係するタンパク質が列挙してある。以下はさらに特定の薬剤
特異的な肝臓への効果である。
【０４１２】 アセトアミノフェンにより誘導される肝臓疾患 アセトアミノフェンは容易に入手、投薬できる鎮痛剤であり、内在性の肝臓毒
の例である。この肝臓毒は帯状壊死および急性肝不全を引き起こし、腎不全とも
関係付けられる。明らかな肝臓障害が引き起こされるには高用量（10-15ミリグ
ラム）が必要であるが、最初の症状は経口摂取から数時間経つまで現れない。症
状は進行性の肝性脳炎、プロトロンビン時間の延長、低血糖、乳酸蓄積を伴う肝
不全を含んで進行する。肝臓障害はアセトアミノフェンの毒性のP450代謝系を介
した代謝物により引き起こされる。この毒性中間体は、低濃度ではグルタチオン
と結合する。しかし、毒性を示す用量では、結合酵素の蓄えが消耗し、反応性中
間体が細胞内タンパク質と反応し結果として細胞の機能障害および究極的には死
につながる。代謝の速度はP450とグルタチオンの濃度に依存する。この毒性経路
を加速することは、利用可能なP450を増加させるか、利用可能なグルタチオンの
濃度を減らすことを含むであろう。即ち、P450を誘導するエタノール、やフェノ
バルビタールといった物質や、グルタチオンの濃度を阻害する、エタノールや絶
食である。アセトアミノフェン毒性は薬剤を除去することにより完全に回復する
。慢性的な摂取は臨床的ではないまでも肝臓の障害を引き起こし、肝小葉の壊死
または慢性の肝炎を引き起こす。しかし、薬剤を取り除けば全て可逆的である。
【０４１３】 アミオダロンにより誘導される肝臓疾患 アミオダロンは不応性の不整脈に対して使用される。いくらかの患者に対して
アミオダロンは軽度から中程度の血清中のトランスアミナーゼの上昇を引き起こ
し、このとき一般にリソソームのリン脂質による充満を伴う。一部の患者では、
組織学的にはアルコール性肝炎に似た（肝細胞の脂肪浸潤、局所壊死、繊維症、
多型核白血球の浸潤およびマロリー体）、より重篤な肝障害が引き起こされる。
病変は門脈の高血圧および肝不全をともなう、微小結節の硬変に進行する可能性
がある。肝肥大が見られるが黄疸はまれである。 アミオダロンはリソソームに集積しリソソームのホスホリパーゼを阻害するが
、このメカニズムとアルコール性肝炎の組織病因学的つながりは不明である。不
運にも、アミオダロンの急激な停止は、心臓の不整脈のリスクを増やす。
【０４１４】 クロルプロマジンにより誘導される肝臓病 クロルプロマジンは抗精神病性の薬剤であり、一部の患者の集団では、胆汁欝
帯を引き起こす。症状は、発熱、食欲不振、関節炎、黄疸、および好中球増加症
が一般的である。この特有の型の肝毒性は過敏反応型の反応を示唆している。症
状は使用中止後一週間ほどで沈静化する。まれに、残渣の胆汁欝帯が起こり、掻
痒症の治療と脂溶性ビタミンの補充が必要とされるが、最終的にはほぼ常に回復
する。
【０４１５】 エリスロマイシンにより誘導される肝臓病 エリスロマイシンはスペクトルの広い抗生物質であり、胆汁欝帯を伴う。炎症
細胞の浸潤と肝細胞の壊死が起こりうる。肝細胞毒性は4分の1ほどが痛みと熱を
伴い、胆汁欝帯症状は変動する。予後は一様であり、再度薬剤を投与すると再び
起こる。そのメカニズムは不明である。
【０４１６】 ハロタンにより誘導される肝臓病 ハロタンは気体の麻酔であり、まれに、ウィルス性肝不全の症候群を引き起こ
す。重度の場合には、この肝毒性は致命的な大きな肝臓の壊死を引き起こす。重
度の反応は以前の、もしくは複数回ハロタンに暴露されたときに見られる。この
生体異物のP450代謝物が肝障害の原因であることが知られている。
【０４１７】 イソニアジドによって誘導される肝臓病 イソニアジドはツベルクリンの予防薬として単体で用いられる。INHを摂取し
ている人の10-20％において、無症状性の肝障害が起こる。INHからアセチルヒド
ラジンへの変換はアセチル化を介する。遅いアセチル化剤においては、INHはよ
り肝毒性がある。INHからアセチルヒドラジンそしてジアセチルヒドラジンと変
換されるのが阻害される。遅いアセチル化剤では、アセチルヒドラジンは不十分
に代謝され、さらにP450酵素の一つによって、酸化されて、毒性、反応性のある
分子となり、これが肝臓病の原因となる。この薬剤の中止は酵素のレベルを標準
に戻し、肝臓は機能を回復することができる。
【０４１８】 バルプロ酸塩により誘導される肝臓病 バルプロ酸塩は抗癲癇薬であり、小発作性の癲癇にたいして日常的に処方され
、重症の肝毒性の原因となる場合がある。INHと同様、バルプロ酸塩は、血清中
のトランスアミナーゼの高頻度の一過性の軽度の無症状性の増加を伴う。通常、
酵素活性の上昇は治療の数週間後に見られる。まれにみる重度の肝毒性の場合、
非特異的な全身性および消化性の症状に引き続き、黄疸、肝不全のみならず、脳
症および、凝固障害が見られる。肝毒性のメカニズムは不明であるが、特許薬剤
の代謝物によるミトコンドリアによる長鎖脂肪酸の酸化の阻害があるという理論
がある。症状は薬剤中止後、肝機能をほとんど損なわず鎮静化する。
【０４１９】 経口避妊薬により誘導される肝臓病 エストロゲン、プロゲステロンおよび組み合わせの経口避妊薬は肝胆系の幾つ
かの有害な効果の原因となる。すなわち、1）肝細胞性胆汁欝帯、2）肝細胞の異
常形成、3）コレステロール性および胆汁性胆石の素因の増加、4）肝静脈の血栓
である。これらの胆汁欝帯性肝毒性効果はエストロゲンの胆汁産生への影響が原
因とされるメカニズムは不明である。 おそらく個々人間の遺伝子型の相違に帰すことのできる薬剤により誘導される
肝毒性の発症に関して、安全反応の違いがあることを示唆する証拠がある。本発
明には、疾患の過程またはその治療およびこの変動性をあたえる可能性のあるも
のに関係付けられた遺伝子経路の例が提供されている。上述の「発明の詳細な説
明」では、候補となる単一または複数の遺伝子および遺伝子経路の同定、層別化
、臨床治験のデザイン、および、疾患に対する適切な治療技術のための遺伝子型
決定の実行が、どのようにして治療、新しい診断試験、疾病に対する新しい治療
法、新しい薬剤製品または処方における臨床反応の変動の遺伝学的原因を同定す
るために使用されるかについて説明している。表1ないし表6、好ましくは表3に
概説されるもの、および表8の経路行列、および以下に議論されるものを含む、
ただしそれに限定されない、遺伝子経路は上述の手法を用いた遺伝子分析および
製品開発の候補である。
【０４２０】肝毒性の原因となる薬品の臨床開発における薬理遺伝学的層別化の採用の利点 直接的に薬効、安全性またはその両方に影響を与える主要遺伝子および関連し
た多型変動の同定の例として、「発明の詳細な説明」に記述された遺伝子経路を
ひとつ選び、遺伝子多型の効果および治療効果、安全性、またはその両方を選ん
だ経路について決定することができるであろう。最適化の手順を考える際、あら
かじめこれらの有害な影響が現れることにかかわる遺伝子、または薬物反応の原
因であることが明らかな遺伝子の遺伝子型の性質をあらかじめ決定することがで
きるであろう。すでに述べた遺伝子経路の方法を使用することよって、狙いを定
めた薬剤の開発計画などにおける適切な遺伝子の決定が実現可能になる。
【０４２１】実施例21 薬剤により誘導される心血管毒性 薬剤により誘導される心血管毒性には、不整脈、頻脈、期外収縮、循環虚脱、
QT延長、心筋症、低血圧または高血圧、が含まれるが、これらに限定されない。
これらの種類の反応を引き起こすことが知られている薬剤としては、テオピリン
、ヒダントイン、ドキソルビシン、ダウノルビシンがあるがこれらに限定されな
い。 不整脈は、正常の一連の電気インパルスおよび心筋組織中の伝播が阻害された
とき、不整脈が起こる。大きくは、不整脈は次の3つの種類に分類される：遅不
整脈（インパルスが遅くなるもしくは無くなる）、心ブロック（結節または心房
または心室の筋を通っての伝播が損なわれる）、早不整脈（異常に早い心リズム
）。さらに細かい分類には：洞徐脈、房室ブロック（AVブロック）、洞頻脈、心
室頻脈、心房痙攣、多所性心房頻脈、QT延長を伴うまたは伴わない多型性心室頻
脈、高頻度もしくは難停止性の心室頻脈、AVブロックを伴う、または伴わない心
頻脈、心室二段脈、および心室細動が含まれる。これらの種類の不整脈を引き起
こすことが知られている薬剤としてはジギタリス、ベラパミル、ジルチアゼム、
βアドレナージック阻害剤、クロニジン、メチルドパ、キニジン、フレカイニド
、プロパフェノン、テオフィリン、ソタロール、プロカインアミド、ジソピラミ
ド、ある種の非心作用性薬およびアミオダロン。 心拍数、頻脈は、心拍数は交感神経および副交感神経の支配下にある。心拍数
の心拍出量への影響は最も大きい。心拍数に影響する薬剤には、交感神経模倣薬
、副交感神経模倣薬、およびこれら中枢性の2つの入力に影響する薬剤がふくま
れるがこれらに限定されない。 期外収縮は、早期の心筋の興奮と定義される。期外収縮には、心房性、洞性、
心室性が考えられる。その他の非同期症状はこれらの収縮期の結果として起こり
うる。期外収縮に関連付けられる薬剤としては、脱分極を延長する薬物、細胞内
の利用可能残渣カルシウム濃度を保つ薬物、または、K＋またはNa＋チャンネル
の活性の機能を変化させる薬物が含まれるがこれらに限定されない。 QT延長は、心電図における心室の活動電位の持続時間を示す間隔である。QT延
長はまとまりのない心房と心室の活動電位を引き起こす。これらのような遅れた
、もしくは延長した多型性心室後脱分極の状態において、結果として引き起こさ
れる異常で二次的なまとまりのない脱分極が起こりうる。これらの状況の2つは
次のように説明され潜在的な速いまたは遅い心拍数と関連付けられる：1）細胞
内の過剰な残渣カルシウム存在下（心筋虚血、アドレナリン作用性ストレス、ジ
ギタリス中毒）、および、2）心臓の活動電位の著明な延長の状況下（活動電位
の持続時間を延長する薬剤（抗不整脈薬、その他））。 心筋症は、3種類ある：拡張性、肥大性、拘束性。これらの心筋の疾患は機械
的もしくは後天的な由来のものである。 拡張性心筋症は一般に心筋の損傷によって生じ、結果として、収縮機能の抑制
と進行性の心室拡張が生じる。薬剤によって引き起こされる心筋症はエタノール
、化学療法剤、基本的な化合物、およびカテコールアミン模倣薬の存在下で起こ
りうるがこれらに限定されない。 肥大性心筋症は他の心臓もしくは全身性の疾患がない状態での非対称性（偏心
性）または対象性（求心性）の左心室の肥大であり、心室の容積の不釣合いな増
加を引き起こすことができる。薬剤によって引き起こされる肥大性心筋症では、
心筋の損傷または心臓以外に媒介された生理学的現象の結果として、左の心室の
代償性の肥大、過度のかつ/または継続的な高血圧または延長し減弱したまたは
不十分な心拍出量がみられる。 限局性心筋症は、心拡張機能の一次的な異常（充填の障害）によって起こる。
拡張機能の障害は形態学的に検出可能な心筋または心内膜心筋の疾患、組織内で
の異常な物質の析出（浸潤性物質）、細胞内での異常な部室の集積（蓄積病）ま
たは心内膜心筋の疾患の結果として起こりうる。最後の分類では、アントラサイ
クリンが拡張性と限局性の心筋症のどちらとも関連付けられている。 血圧は、神経と内分泌のメカニズムの複雑な相互作用によって調節されている
。これらのメカニズムは心拍出、血液成分の組織への運搬、および代謝副産物の
組織からの除去の生理的な調節を目的としている。 高血圧は、収縮期または拡張期またはその両方における動脈血圧の上昇と定義
される。二次的な高血圧は、シクロスポリン、経口避妊薬、グルココルチコイド
、ミネラルコルチコイド、交感神経模倣薬、チラミン、およびMAO阻害剤、を含
む薬剤と化学物質に関連付けられているがこれらに限定されない。 低血圧は血圧の低下として定義され、起立性低血圧、失神、頭部損傷、肝不全
、抗利尿、心筋の損傷および心臓性ショックと関連付けられる。薬剤によって引
き起こされる低血圧は副交感神経模倣薬、利尿薬、および直接的に働く心臓薬と
関連付けられるが、これらに限定されない。
【０４２２】心血管毒性の原因となる薬品の臨床開発における薬理遺伝学的層別化の採用の利 点 直接的に薬効、安全性またはその両方に影響を与える主要遺伝子および関連し
た多型変動の同定の例として、「発明の詳細な説明」に記述された遺伝子経路を
ひとつ選び、遺伝子多型の効果および治療効果、安全性、またはその両方を選ん
だ経路について決定することができるであろう。最適化の手順を考える際、あら
かじめこれらの有害な影響が現れることにかかわる遺伝子、または薬物反応の原
因であることが明らかな遺伝子の遺伝子型の性質をあらかじめ決定することがで
きるであろう。すでに述べた遺伝子経路の方法を使用することよって、狙いを定
めた薬剤の開発計画などにおける適切な遺伝子の決定が実現可能になる。
【０４２３】実施例22 薬剤によって誘導される肺毒性 薬剤によって誘導される肺毒性には喘息、急性肺炎、好酸球増加性肺炎、繊維
性および胸膜性反応、および、間質性繊維症が含まれるがこれらに限定されない
。肺毒性を引き起こすことが知られている薬剤としては、サリチル酸塩、ニトロ
フラトイン、ブサルファン、ブレオマイシンが含まれるが、これらに限定されな
い。
【０４２４】肺毒性の原因となる薬品の臨床開発における薬理遺伝学的層別化の採用の利点 直接的に薬効、安全性またはその両方に影響を与える主要遺伝子および関連し
た多型変動の同定の例として、「発明の詳細な説明」に記述された遺伝子経路を
ひとつ選び、遺伝子多型の効果および治療効果、安全性、またはその両方を選ん
だ経路について決定することができるであろう。最適化の手順を考える際、あら
かじめこれらの有害な影響が現れることにかかわる遺伝子、または薬物反応の原
因であることが明らかな遺伝子の遺伝子型の性質をあらかじめ決定することがで
きるであろう。すでに述べた遺伝子経路の方法を使用することよって、狙いを定
めた薬剤の開発計画などにおける適切な遺伝子の決定が実現可能になる。
【０４２５】実施例24 薬剤により誘導される腎毒性 薬剤により誘導される腎毒性には糸球体腎炎および尿細管壊死が含まれるがこ
れらに限定されない。腎毒性に関連付けられている薬剤にはペニシラミン、アミ
ノグリコシド、抗生物質、シクロスポリン、アンフォテリシンB、フェナセチン
およびサリチル酸塩が含まれるがこれらに限定されない。
【０４２６】腎毒性の原因となる薬品の臨床開発における薬理遺伝学的層別化の採用の利点 直接的に薬効、安全性またはその両方に影響を与える主要遺伝子および関連し
た多型変動の同定の例として、「発明の詳細な説明」に記述された遺伝子経路を
ひとつ選び、遺伝子多型の効果および治療効果、安全性、またはその両方を選ん
だ経路について決定することができるであろう。最適化の手順を考える際、あら
かじめこれらの有害な影響が現れることにかかわる遺伝子、または薬物反応の原
因であることが明らかな遺伝子の遺伝子型の性質をあらかじめ決定することがで
きるであろう。すでに述べた遺伝子経路の方法を使用することよって、狙いを定
めた薬剤の開発計画などにおける適切な遺伝子の決定が実現可能になる。
【０４２７】 実施例24 喘息 I.喘息の説明 喘息は急性および慢性の疾患で下気道が炎症を起こし、様々なレベルでの呼吸
困難を伴う。喘息の症状は個人によって異なり、その中には、喘鳴、息切れ、胸
部の絞扼感、制御の困難な咳、夜間に長く続く咳、更に作業や運動中またはその
後に呼吸困難となったり、これらの症状で夜間に起きてしまったりするものが含
まれる。これらの症状（喘息発作、再発、悪化といわれる）は、重度に気道が狭
窄し患者が呼吸困難、または不可能になった時に起こる。このような症状が出る
までに身体に警告のサインが出ることもあるが、突如予期せずに発作が起こるが
多い。 喘息患者は気道の炎症を起こしており、喘息を悪化させる様々なアレルゲン、
呼吸感染や公害などの喘息の誘発因子に過敏に反応する。喘息を誘発し気管支発
作となるものには、運動、刺激物、精神の不安やアスピリンなどがある。喘息発
作は、気道の粘膜の腫れや炎症、過剰の粘液分泌、可逆的な気管支発作を伴う。
慢性喘息においては、気道の粘膜に局在している白血球（好塩基球、好酸球、好
中球など）が持続的に活性化することにより慢性炎症を起こし、結果的に気道の
非可逆的な変化をもたらす。これらの非可逆的変化は、気道リモデリングの一部
である。 近年の研究により、気道炎症が喘息の主要な病因であることが判明し、この疾
患の重要性を示している。一仮説では、喘息は樹状細胞や他の抗原提示細胞を介
してTヘルパー細胞2（Th2)により引き起こされる慢性的な好酸球増加症であると
されている。この疾患の炎症は、マスト細胞、好酸球、マクロファージ、好塩基
球、リンパ球、好中球、上皮細胞など複数の細胞により産出される免疫グロブリ
ン、サイトカイン、ケモカイン、接着分子、プロティナーゼ、炎症メディエータ
ー、成長ホルモンなどが様々な段階で関与し、炎症反応を継続、増幅させている
。これらの相互的反応の結果、炎症は持続修復し、最終的に非可逆的な気道リモ
デリングへと導かれる。
【０４２８】 II.最新の喘息治療法 喘息は、様々な炎症メディエーターが複雑に作用しているため、最も効率的な
喘息治療薬は、これらのメディエーターの作用経路に影響を与えるものである。
急性および慢性喘息の場合、治療カテゴリーには、免疫抑制剤例えばグルココル
チコイド、ロイコトリエン受容体拮抗剤、マスト細胞安定剤（クロモリン硫酸）
、β-アドレナリン拮抗剤を含む気管支膨張剤、交感神経興奮剤、キサンチンそ
して咳や痰、粘液溶解物を含む過剰粘液を抑える治療薬などが含まれる。 コルチコステロイドはマスト細胞の増殖や発生の減少、アポトーシスの誘導、
IL-5や他のリンパ球産出の抑制、メディエーター放出の阻害、サイトカイン産出
の阻害、サイトカイン（IL-8,TNFa, プロトタイプの抗ウイルスケモカイン(RANT
ES, GM-CSF) 等）の転写阻害、そして一酸化窒素合成阻害などにより気道の炎症
に影響を与える。 β-アドレナリン拮抗および交感神経興奮は、すでによく知られているβ-アド
レナリン受容体のアデニルシクラーゼおよびcAMP非依存型機構の活性化を妨げる
ことにより肺の気道粘膜に作用する。気管支膨張剤は、即時に臨床効果を示すも
のである。 ロイコトリエン緩和剤は、5-リポキシゲナーゼやロイコトリエン合成経路の初
期段階の酵素の阻害したり、ロイコトリエン産出を低下させることにより好酸球
の移動や他のプロセスを妨げる。 コルチコステロイドはマスト細胞の増殖や発生の減少、アポトーシスの誘導、
IL-5や他のリンパ球産出の抑制、メディエーター放出の阻害、サイトカイン産出
の阻害、サイトカイン（IL-8,TNFa, プロトタイプの抗ウイルスケモカイン(RANT
ES, GM-CSF) 等）の転写阻害、そして一酸化窒素合成阻害などにより気道の炎症
に影響を与える。 コルチコステロイドは、長期作用性β-アドレナリン拮抗剤と同時に使用する
ことにより、配合剤治療として用いられる。 クロモンは、メディエーターの遊離抑制やマスト細胞の脱顆粒を阻害すること
により気道に作用していると考えられている。 キサンチンは、好酸球の移動阻害、 気管支膨張剤の ホスホジエステラーゼ阻
害によるβ-アドレナリン経路の強化などにより喘息の気道に作用していると考
えられている。 難治療喘息や治療抵抗性喘息は臨床医にとり困難な病気である。この中には困
難な急性、慢性喘息および慢性重篤、急性重篤、治療抵抗性、抑制困難なコルチ
コステロイド依存性喘息が含まれる。
【０４２９】 III.喘息の最新治療法の限界治療効力に関する限界 上記に挙げた治療法は、喘息の根底にある疾患経路を変えるものではない。単
に喘息の進行を遅延させるものである。気道が厚くなり、非可逆的になると治療
効果は限界に達する。従って、喘息の治療は、炎症の減少を目的とし、早期に（
しばしば小児期より）症状のコントロールを行うものである。 喘息の治療に用いられるアドレナリン拮抗剤の限界は、持続効果が短く、リガ
ンドが脱感作することである。短期持続性β-アドレナリン拮抗剤を過剰使用す
ると、喘息抑制性を失い、それに伴い罹病率および死亡率が増加すると報告され
ている。長期持続性気管支活性および気管支保護拮抗剤は、アドレナリン受容体
に作用し、短期持続性β拮抗剤の使用に変わってきている。 短期持続性β拮抗剤は主に急性の喘息症状を緩和するために使用されている。
しかしこれらを過剰に信頼することは、一般的に望ましくない。その理由として
、1）β-アドレナリン受容体が急速に脱感作を起こし、拮抗剤は気管支膨張剤の
効果を失うこと、2） 短期持続性β拮抗剤を繰返し多量投与をするとコルチコス
テロイド作用を阻害し、喘息の抑制に有害に効く可能性がある。この脱感作は、
G蛋白質受容体型キナーゼおよび（または）cAMP依存性キナーゼが関与すること
により起こる。またホスホジエステラーゼ活性によるcAMP分解が強化されること
も起こる。 グルココルチコイドに伴う副作用には食欲増進、体重増加、粘液停留、面皰、
斑状出血、クッシング様顔貌、高血圧症、高カリウム血症、糖尿病、高血糖症、
高浸透圧状態、高脂血症、肝臓脂肪症、アテローム硬化症、筋疾患、無菌性骨壊
死症、骨粗鬆症、潰瘍、膵炎、偽性脳腫瘍、精神病、緑内障、白内障、血管性壊
死症、感染感受性、視床下部-下垂体軸の障害、甲状腺ホルモン結成結合蛋白質
の減少、外傷治癒の減損等がある。 テオフィリンまたは他のホスホジエステラーゼ阻害剤は、治療域が狭く、致命
的な心臓不整脈を起こすことがある。 治療困難な喘息には、グルココルチコイドの投与に対し適用下限がある。吸入
または経口ステロイドによる部分的反応に対するステロイドの多量投与は副作用
のリスクを伴うことになる。 喘息症状の軽減に続く抗炎症治療法の結果は、治療を始めてから数週間から数
カ月後に明らかになる。このようなこれらの治療法による現れ方が遅いことは、
個々の患者に対し最適な治療法を迅速に決定したいと考えている臨床医には問題
である。様々な薬剤に対する反応を予測するための遺伝試験の開発は、従来の経
験による臨床的意志決定より短時間で最適の治療法を選択することができる。
【０４３０】毒性および有害な副作用に関する限界 上記の喘息の現状の治療法はモニタリングを必要とする毒性および有害な副作
用が伴う。喘息治療薬が、患者を死に至らしめたり、障害、疾病、あるいは胎児
に危険をもたらすことがある。有害な副作用や毒性は、上記に薬剤カテゴリー毎
に挙げてある。
【０４３１】 IV.喘息治療薬、化合物、治療介入候補ための遺伝型に基づく薬剤開発の層化の
効果 最近の報告において、喘息患者間の5-リポキシゲナーゼ（5-LO) プロモータ
ー遺伝子の変異が5-LO阻害剤の作用と関連があることが示されている（Drazen e
t al., Nature Genetics 22:1999)。 臨床試験において5-LO阻害剤（ABT-761)の
選択性力価の検査は突如中止された。非常に多くの患者に肝臓機能異常が認めら
れたからである。当初計画した患者数には満たなかったが、暫定的なデータから
少量投与およびプラシーボと比較し、多量投与をした場合に強制呼気量に関して
はこの薬剤の優れた力価が認められた。研究者らは、多量投与患者集団とプラセ
ーボ患者集団を5-LOプロモーター遺伝子の遺伝子型によって層化した。5-LOプロ
モーター遺伝子はSp-1結合モチーフが3-6個タンデムリピートしている。野生型
アレルでは5つのタンデムリピートが認められ、試験患者数内の頻度は0.772であ
った。 多量投与をしたヘテロ接合型の患者は、平均的に 強制呼気量が1週間以
内に改善され（23.3+6.0%）、野生型を持つ患者と同等の値を示した（18.8+3.6%
）。一方、変異型遺伝子を持った患者は、5-LO阻害剤の影響を受けなかった（-1
.2+2.9%）。下記の表は、多量投与およびプラシーボ治療を臨床試験として行い
、そのうちの2日間のデータを示したものである。 *データは発表論文より引用 約6%の喘息患者が5-LOコアプロモーター遺伝子座に野生型アレルを持っておら
ず、この結果からこれらの患者に5-LO阻害剤治療は有効でないことを示唆した。
更に、この結果は、5-LO遺伝型による層化などで患者の鑑定をすることは、喘息
患者に適切な治療を施すのに適当であることを示唆した。 β2-アドレナリン受容体多型の重要性を解析するために近年、二重盲検法でプ
ラシーボをコントロールとした交叉試験法を用いβ2-アドレナリン受容体多型の
遺伝薬理学的な後向き臨床試験が行われた（Tan et al. Lancet 350:995-999）
。それによるとインビトロの実験より、β2-アドレナリン受容体の多型が、β2
拮抗剤により誘導される脱感作に影響を与える可能性が示唆された。また22名の
中程度の症状を示す喘息患者を対象にホルモテロール（β2アドレナリン拮抗剤
）のプラセーボをコントロールとした交叉試験を行った。患者をアレルの変異に
よりグループ分けした：1）16番目のコドンがアルギニンのホモ接合型（n=4）、
アルギニン／グリシンのヘテロ接合型（n=8）、およびグリシンのホモ接合型（n
=10）、そして2）27番目のコドンが グルタミンのホモ接合型（n=5）、グルタ
ミン／グルタミン酸のヘテロ接合型（n=11）およびグルタミン酸のホモ接合型（
n=6）。遺伝型解析より、コドン16がグルタミンのホモ接合型である場合、コド
ン27もグルタミン酸のホモ接合型であることが明らかになった。結果を下記の表
に示した。 1データは発表論文より引用2 Gln27がホモ接合型のすべての患者は、Gly16がホモ接合型であった。 コドン16におけるグリシンのホモ接合型をもつ患者の方が、アルギニンを持つ
患者より気管支膨張剤に対し脱感作を起こす傾向があることが示された。FEV1脱
感作の平均値は、Gly16ホモ接合型では80%であったのに対し、Arg16ホモ接合型
では28%であった。同様の結果が6時間目と最高値のFEV1脱感作度でみられた。 コドン27の多型に関しては、Glu27ホモ接合型保持者の平均値の方がGln27ホモ
接合型保持者のそれより高い脱感作度を示した。 アレル変異では、コドン16のグリシンが潜在的な保護的効果のあるコドン27の
グルタミン酸に対し優位であるように見受けられる。 以上の結果より、β2拮抗剤におけるβ2-アドレナリン受容体の コドン16およ
びコドン27の多型の影響により、β2拮抗剤 を持続的または繰り返し使用するこ
とによりβ2アドレナリン受容体脱感作が起こっている患者群を見つけだすこと
ができると考えられる。 従って、当業者に公知の技術によりここに示した遺伝薬理学的手法を用い、β
-アドレナリン受容体または例えば表4、15、21に挙げられている受容体および7
回膜貫通型G蛋白質結合受容体等の遺伝子を含むがそれらに限定しないβ-アドレ
ナリン受容体と同様の他の受容体蛋白質のコーディング領域のアレル変異を同定
することが可能である。このように、当業者は詳細に記述された該方法、該実験
案、および該技術を用いることにより、遺伝子ターゲット、1つまたは複数のア
レル変異やこれらの経路に影響を及ぼす候補薬剤を同定することができる。更に
、一つまたは複数の遺伝子アレルによる遺伝型やハプロタイプを診断する試験を
含む計画たて、実行することもできる。そしてその遺伝型により患者群をグルー
プ分けをし、 β-アドレナリン拮抗剤や他の治療薬候補においてそのグループ内
の遺伝薬理学的相違に対する影響を試験することができる。 上述したように、個人の遺伝型の相違により喘息の治療薬に対する安全性が異
なるということが示唆される。該疾病の過程やその治療法に関与するいくつかの
遺伝子経路が、本発明の実施例に示されおり、この異変性を引き起こす原因とな
っている可能性がある。詳細な記載においては、1つまたは複数の候補遺伝子や
、その遺伝子経路の同定、層化、臨床試験の計画案、そしてある疾病に対する適
切な医学的管理を施すための遺伝型を決定することにより、これらの情報をもと
に治療法に対する臨床的反応の相違を遺伝的要因として同定したり、新規診断試
験、本疾病に対する新規治療法や治療のための新規薬剤や配合をすることに用い
ることができることを記載している。遺伝子経路とは、表1-6、好ましくは表4に
記載されている遺伝子経路および表9に記載されている経路のマトリックス（mat
rix)を含むがこれらに制限されない。また、遺伝学的解析および上記に記載した
方法に基づいた薬剤開発の候補について下記に記載した。 薬剤の効力、安全性またはその両者に直接影響を及ぼす第一次遺伝子およびそ
れに関連する多型変異の同定の一例として、明細書に記載されている通り遺伝子
経路を選択し、その経路における遺伝学的多型、治療抗力、安全性、およびその
両者に対する効果を決定することができる。例えば、表9によると下記の産物の
遺伝子が関連する。サイトカイン性免疫制御、非サイトカイン性免疫制御（サイ
クロヒィリン、コルチコステロイドを含む）、アポトーシスを含む細胞性炎症、
接着および移動、プロテアーゼおよびプロテアーゼ阻害剤、補体、脱顆粒（血小
板、マスト細胞、好中球、好酸球）、炎症モジュレータの放出（膜脂質、プロス
タグランジン、血小板、活性因子、ロイコトリエン、ヒスタミン、一酸化窒素を
含む）、血管新生メディエーター（エンドセリン、血管表皮細胞成長ホルモンを
含む）、神経伝達物質およびペプチドホルモン性炎症モジュレータ（アドレナリ
ン性、プリン性、コリン性、イオンチャンネル、タキキニン、ニューロキニン、
サブスタンスP、ブラジキニン、副甲状腺ホルモン、メラノコルチン、アデノコ
ルチコトロ性ホルモンを含む）および、一般的な細胞増殖経路のモジュレータ。
最適な治療薬は、選択された薬品に対し、より効果的、より安全な遺伝型を持っ
ているか否か決定することにより得ることができる。最適な実験法を考える場合
、これらの遺伝子に対する薬剤の有害効果や顕著な薬剤反応を明示したこれらの
遺伝子の遺伝型プロファイルを前もって決定することが可能である。また前述の
遺伝子経路方法を用いることにより、目的薬剤開発に関連する遺伝子を決定する
ことが技術的に可能である。
【０４３２】 将来の薬剤開発のための仮説作用メカニズムの記載 治療仲介の候補となるような潜在的メカニズムは数多く存在する。例えば、PD
E4に対するホスホジエステラーゼ阻害剤、T細胞-好酸球結合阻害剤、TH2(CD+4)
の分化制御および液性因子（サイトカイン(IL-4, IL-5)）による活性化制御に
関連する因子をターゲットとした薬剤補助刺激分子（B7-2/CD86）、および転写
因子（GATA-3, AP-1) などがある。これらは、喘息の炎症の初期段階でTH2細胞
の関与を制限するのに有効である。 好酸球接着を抑制し、肺への流入を阻害することは、喘息性気道の炎症を抑制
する。そのような阻害は、VLA-4 (very late antigen-4)に直接作用する阻害剤
やVLA-4 に直接作用するモノクローナル抗体、細胞内接着細胞1（ICAM1)、およ
びaフコース転位酵素（セレクチン機能を制御する酵素）などを介して行われる
。更に、接着分子（e-セレクチン、血管性細胞接着分子1(VCAM-1) やICAM1) の
発現を抑制する分子をターゲットにすることも可能である。 例えばIL-8のようにシステイン-X-システインモチーフを有するケモカイング
ループは、急性炎症の発現のエフェクターとして機能する。それに対し、システ
イン-システインモチーフをもつケモカイン マクロファージ阻害性ペプチド1（M
IP-1）、エオタキシン、RANTES,あるいはマクロファージケモタクテックペプチ
ド1(MIP-1）などは炎症の慢性的なメディエーターとして作用する。これらの分
子は、急性あるいは慢性炎症経路の阻害に適切なターゲットであると考えられる
。 システインロイコトリエンは、慢性喘息の発生に重要な役割を担っている。こ
の拮抗剤（例えばCysT1）はこのリガンド作用を除去する可能性がある。これら
の新規ロイコトリエン受容体拮抗剤は、抗炎症としての機能が期待される。特異
的な受容体サブセットETAおよびETBに対するエンドセリン拮抗剤を用いることに
よりエンドセリン受容体もまたターゲットとなる。炎症経路に関与する他の受容
体でターゲットとなる可能性のあるものに、タキキニンNK1受容体およびNK1/NK2
受容体に対する選択的リガンドなどがある。 シクロオキシゲナーゼの誘導およびそれに伴うプロスタグランジンの放出量の
増加は、炎症の発達に関与している。NK-kB, MBP（major basic protein）リポ
キシゲナーゼ、ロイコトリエンC4、LTC4シンターゼ、IL-4, IL-5, IL-8およびア
デノシンの遺伝子に直接作用するアンチセンスオリゴヌクレオチドが開発され、
これらの炎症反応メディエーターの遺伝子発現に直接作用し阻害する。 他の薬剤ターゲットの開発範囲として、気道の免疫生物学的アプローチがある
。例えばTH1,TH2およびそれらの免疫反応、免疫グロブリンの合成、IgE,インテ
グリン、aIL5およびaIL5モノクローナル抗体、液性IL4受容体、ニューロキニン
受容体拮抗体、ケモカイン阻害剤などである。 更に気道反応の潜在的アレルゲンとしてNO2、SO2、およびオゾンなどの炎症反
応に対する影響が見られている。また、その時の接着分子の発現、サイトカイン
産出、およびサイトカイン遺伝子の転写因子の発現等も同様に含む。 ステロイドまたは非ステロイドなどの抗炎症剤や喘息の病因に基づいた治療の
機構を目的とした薬剤の最適化は、更に喘息の素因を示す遺伝型を保持する潜在
的な喘息患者を選択し、それに対する特異的な抗喘息性薬剤あるいは他の薬剤を
効率良くそしてより望ましい安全性プロファイルに基づいて使用することが可能
であることを示した。最適な実験法を考える場合、非ステロイド系抗炎症経路、
ステロイド系抗炎症経路または顕著に抗喘息剤に反応し作用した細胞内メカニズ
ムなどに関与する遺伝型の変異を前もって決定することが可能である。また前述
の遺伝子経路方法を用いることにより、目的薬剤開発に関連する遺伝子を決定す
ることが技術的に可能である。 現在、当業者に公知の認可された喘息の治療法例あるいは開発中の喘息の進行
に対する治療法または阻害法が表4.7に示されている。この表は、候補となる治
療法が分類され、作用機構に基づいて列挙されている。更に、薬剤の名前、薬理
学的作用機構、化学名（特記されている場合のみ ）、および適応が示されてい
る。
【０４３３】実施例25 炎症性腸疾患炎症性腸疾患の説明 炎症性腸疾患（BD）は広義の臨床用語である。これには、突発性慢性腸疾患を
含み、この中にはクローン病（CD）および潰瘍性大腸炎（UC）が含まれ、憩室炎
、放射性腸炎、大腸炎、薬剤および毒物誘導性大腸炎、あるいは腸管炎など原因
が既知である炎症性腸疾患とは区別される。UCとは、広汎性、持続性、および表
在性を含む広義の大腸炎であり、直腸およびその隣接部より起こる。疾病は結腸
および大腸に限定されて起こり、小腸でも多少認められる。潰瘍性大腸炎では、
炎症は基本的に粘膜突起で認められ、これらの管腔外では起こらない。クローン
病は、病巣性、無症候性、および胃腸内のいづれの部分（口腔から肛門まで）に
おいても起こりうる管腔外炎症である。病巣の局在性および炎症の起こりうる範
囲の相違によりUCとCDを区別している。現在35-100人および10-100人の米国人が
それぞれUCあるいはCDと診断されている。 臨床学的にUCの患者は、便秘から下痢まで様々な便のかたさを経験している。
また微熱、倦怠感、吐き気、排便を伴う嘔吐、夜間発汗、関節痛、脱水、頻脈、
腹痛などの症状が見られる。また直腸出血、テネスムス（排尿後の疼痛）、粘液
排便などが起こりうる。 クローン病の患者は、消化器官の潰瘍、吐き気、嘔吐、上腸部の疼痛を経験す
る。管腔外炎症は、繊維症、管腔の狭窄を引き起こす。また、管腔の狭窄は、吐
き気、嘔吐、腹痛、排便の減少をともなう腸閉塞の兆候を導く。結腸CDの患者は
、腹痛、急激な腹痛、または局部的な疼痛、直腸出血、下痢等を経験する。CD患
者において、体重減少はよく見られる。これは、栄養の吸収不良および食後の起
こる症状の軽減をさせるために摂取する食事を減らしていることから起こるもの
である。 腸管外の炎症腸疾患では、栄養および代謝異常、血液異常、皮膚および粘膜異
常、筋骨格、肝臓および胆汁異常、直腸合併症、視覚障害等の症状が認められる
。これらの合併症は、直腸あるいは大腸の炎症に伴って起こる。これらの合併症
は、臨床学的に明らかにされており、関節の膨張および痛み、結節性紅斑、壊疽
性膿皮症、硬化性胆管炎、結膜炎およびぶどう膜炎などが起こりうる。 IBDの患者は、胃腸癌に発展する危険性が増えている。またUCおよびCDの両患
者とも、腸の腺癌となる危険性が増加している。これは、最初の発作の強度に関
係なく、その後の進行具合、特異的な医学的治療法により起こるものである。従
って、定期的に異形成症および腫瘍形成に対するスクリーニングが必要である。
【０４３４】最近の炎症性腸疾患の治療法 炎症性腸疾患の治療法として、抗炎症剤および免疫制御剤が挙げられる。 抗炎症剤には、グルココルチコイドとアミノサリチル酸の使用が含まれる。グ
ルココルチコイドは免疫反応の制御に作用する。コルチコステロイドはマスト細
胞の増殖や発生の減少、アポトーシスの誘導、IL-5や他のリンパ球産出の抑制、
メディエーター放出の阻害、サイトカイン産出の阻害、サイトカイン（IL-8,TNF
a, プロトタイプの抗ウイルスケモカイン(RANTES, GM-CSF) 等）の転写阻害、そ
して一酸化窒素合成阻害などにより胃腸の炎症に影響を与える。 5-アミノサリチル酸（5ASA）はサリチル酸であり、IBDの治療に用いられる。
経口投与では活性がなく、吸収されにくく、また腸内細菌で失活される。座薬ま
たは浣腸で投与される。経口投与により5ASAの作用場所である小腸へ送ることも
できる。アミノサリチル酸は抗炎症剤で、サイクロオキシゲナーゼ（COX）を阻
害することにより、プロスタグランジンやロイコトリエン経路においてこの酵素
は制限される。 免疫抑制剤もまた炎症および免疫反応を制限する。免疫抑制剤を4つの作用機
構の異なるカテゴリーに分けることができる。1）リボ核酸合成を阻害すること
により、T細胞クローンの増殖を阻害する（6-メルカプトプリン）、2）葉酸を阻
害することにより、T細胞、B細胞の機能を阻害し、IL-1, IL-6の活性を減少させ
る（メトトレキセート）3）T細胞受容体により活性化されるリンホカイン遺伝子
の転写阻害をすることにより、IL-2およびIL-2受容体産出の阻害および一部のサ
イトカインの阻害（サイクロスポリン、FK506）をする。および4）リンパ球の細
胞増殖抑制に関与するグアノシンヌクレオチド合成の阻害（マイコフェノレート
）をする。それぞれのカテゴリーの免疫抑制剤は、IBDの治療薬として用いられ
ている。 近年、キメラモノクローナル抗体が認可され、従来のクローン病の治療法では
効果のなかった中程度から重症患者の治療に使用されている。このモノクローナ
ル抗体は、TNFaに特異的に作用し、TFNを炎症部位に届く前に血管より消去する
ことが可能である。 クローン病は、疾病のレベルおよび程度が進行し手術により局部炎症部位の削
除が保証される場合がある。 腸閉塞の再発、複雑な痩孔、難治出血、医学的治
療の困難な疾病、治療による成長遅延、および癌の場合に手術は指示される。外
科的手術は、局部的な切除から胃腸内の疾病部位の大部分（結腸切除）の摘出ま
で様々である。炎症部位の切除あるいは遮断、穿孔、腫瘍または出血などの合併
症を治療することは、実質的な症状の軽減になる。
【０４３５】現在のIBD治療における制約 サリチル酸塩の使用には、消化不良、胃または小腸からの出血、潰瘍、腎不全
、錯乱、発疹、頭痛、肝臓での毒性など、副作用が伴う。NSAID類はさらに、血
小板の凝集を可逆的に阻害し、出血時間を延長させる。 また、グルココルチコイドは、食欲増進、体重増加、液体貯留、座瘡、斑状出
血、クッシング様面、高血圧、高カリウム血症、糖尿病、高血糖、高浸透圧症、
高脂血症、脂肪肝、動脈硬化、筋障害、無菌壊死、骨粗しょう症、潰瘍、膵臓炎
、偽脳腫瘍、精神病、緑内障、白内障、血管壊死、感染に対する抵抗力の低下、
視床下部-脳下垂体系の障害、血中の甲状腺ホルモン結合タンパク質量の低下、
創傷治癒力の低下などの副作用をもたらす。 また、免疫機能の修飾作用を持つ物質は、例えば、代謝拮抗物質のように、肝
繊維症などの肝機能障害、腹水、食道静脈瘤、肝硬変、肺炎、骨髄障害、などの
好ましくない副作用をもたらし、シクロスポリン（cyclosporine）等の免疫抑制
剤は、骨髄障害、腎不全、貧血、高血圧などの副作用をもたらす。 TNFに対するモノクローナル抗体を用いた治療においては、ヒト-マウス抗体反
応（human-antimouse antibody response: HAMA）を引き起こすことが知られて
いる。しかし、グルココルチコイドなどの免疫抑制剤を使用している患者では、
治療に用いられる抗体に対して抗体が作られる可能性は低い。キメラ抗体で治療
した患者の25％において最初の治療から2〜4年後に遅発性の過敏応答がみられて
いる。さらに、一部の患者では、発熱や関節の隆起などといった血清病反応がみ
られ、入院治療が必要となる。また、調査した患者の24-36％は、抗核抗体反応
（antinuclear antibody: ANA）において陽性であった。また、9％の患者で抗DN
A抗体の反応がみられ、1％を下回る患者では、ステロイド治療が必要な狼瘡様の
反応を呈した。 IBDの外科的治療においては、摘出術後に、75％の患者において炎症および病
態の再発がみられる。外科的切除術に続いてサリチル酸塩を用いる方法も試みら
れたが、そのようなグループの患者でも、52％に炎症の再発がみられた。
【０４３６】自己免疫症に関与するチオプリン-S-メチルトランスフェラーゼ（thiopurine S- methyltransferase (TPMT)）に対する、薬剤、化合物、あるいは候補となる治療 法の開発において、遺伝子型(genotype)に基づく層別化がもつ重要性 TPMT（チオプリン-S-メチルトランスフェラーゼ）は、細胞質に存在する酵素
で、その生理的役割は不明である。TPMTは、6-チオグアニン（6-thioganine）、
6-メルカプトプリン（6-mercaptopurine）、アザチオプリン（azathiopurine）
など、広く用いられている、免疫抑制剤あるいは細胞障害性チオプリン製剤の、
硫黄元素をメチル化する（S-methylation）(参考文献8)。TPMTのインビボでの活
性は、個人間、人種間で大きく異なることが特徴である。これは、TPMT遺伝子の
遺伝子多型によるもので、遺伝薬理学的手法を用いた解析により、高メチル化（
high; HM）、中間的メチル化（intermediate; IM）、および無メチル化（defici
ent; DM）の3つの主要な表現型が存在することが、明らかにされている。これに
より、個人間で、チオプリン製剤を6-メチルメルカプトプリンに変換し解毒する
能力、さらには、副作用の現れ方、治療効果の発現において大きな違いがみられ
ることがわかっている。Spire-Vayron de la Moureyreらは、ゲノム解析手法で
あるPCR-SSCP（polymerase chain reaction - single strand conformation pol
ymorphism）を用いて、191人のヨーロッパ人のグループにおけるTPMTの遺伝子変
異および対立遺伝子のスペクトルを明らかにした(参考文献9)。それによると、
対立遺伝子の多様性は、タンパク質コーディング配列の全域、エクソン-イント
ロンの境界、プロモーター領域、遺伝子の3’側領域で見出された。TPMT遺伝子
の全部で10あるエクソン中に、6つの遺伝子変異が見つかり、7つの対立遺伝子が
解析された。プロモーター領域内には、異なる数の反復配列（variable number
of repaets: VNTR）をもつ6つの対立遺伝子が見出された。87％のケースにおい
て、遺伝子型により、上記のTPMTの表現型が正確に予想できた。両対立遺伝子上
の反復配列の総数と、TPMT活性のレベルとの間には、明らかな負の相関関係が見
出された。つまり、VNTRは、個人間のTPMT活性の違いに寄与していることが明ら
かである。このVNTR多型は、実際のTPMT活性が、遺伝子型から予想されるより低
い、あるいは高いといった、表現型と遺伝子型とが不一致のケースにおいて、そ
の原因であると考えられる。例えば、表現型がHMで遺伝子型がIMだった9つのケ
ースのうち7つは、VNTR配列の総数が8つと少なく、このため、高いTPMT活性を持
っていると考えられる。 IBDの患者300人に1人は、TPMTがホモで二重に欠損している。これらの患者に
おいては、TPMTが6-MPを6-MMPに、またAZA化合物を6-TGに変換する酵素であると
いうことは、臨床上重要な意味をもつ。TPMTがホモで欠損している患者において
は、6-TGや6-MMPのレベルが高くなり、白血球減少症につながりやすい。一般に
、6-TGや6-MMPの産生量は、患者の内在性の酵素活性により決まる。6-TGの高い
レベルは、良い治療効果の現れであるが、白血球減少症をまねく。6-MMPの高い
レベルは、肝臓毒性をもたらし、最近の研究では、白血球減少症も引き起こすこ
とがわかっている。 上記TPMT遺伝子の例が示すように、IBDの薬物治療では、個人間の安全反応の
差異が遺伝子型の差異から生じているということが示唆されている。本発明は、
また、病気の進行度合いやその治療法に関与する他の遺伝子経路の例、およびこ
れらの多様性をもたらす可能性のある遺伝子型の例も提供する。上記の発明の詳
細な説明は、一ないし複数の候補遺伝子の同定から、その遺伝子経路の同定、層
別化、臨床試験のデザイン、および個々の病態の適切な医療処置を決めるために
実施される遺伝子型の決定といった一連のプロセスが、どのように、治療に対す
る臨床反応の差異の原因となる遺伝子の同定、新しい診断法や治療法の開発、お
よび新しい医薬品または処方の開発に、利用できるかを示す。上記の方法を用い
た遺伝子解析および製品開発の候補となる遺伝子経路には、表1〜6に概要を示し
た経路、好ましくは表4、ならびに表9および下記の遺伝子経路が含まれるが、そ
れに限定されない。
【０４３７】 V.作用機序の詳細、今後の製剤開発に対する仮説 腸炎に対する今後の治療行為の開発に関する仮説の多くが、胃腸管において炎
症を引き起こし、それを引き延ばす免疫作用の機序の理解に基づいている。最初
の引き金が何であるかは不明であるが、それに続く個々の免疫反応は調べられて
いる。胃腸のすべての腸細胞は、免疫機能を有しており、生理的条件下では、炎
症に応答して、CD8陽性である非特異的サプレッサー細胞を選択的に活性化する
。ところが、IBDの患者では、これらの腸細胞は、CD4陽性のヘルパーT細胞の成
長を選択的に促し、その結果、1）IL-2、IFN-gが活性化され、遅発性の過敏応答
および細胞免疫増強につながる、Th1反応や、2)IL-4、IL-5、IL-6、IL-10が活性
化され、抗体反応および液性免疫の増強といった、Th2反応を引き起こす。これ
ら二つの反応は、遺伝子制御されており、そのバランスは調節されている。つま
り、Th1反応が亢進すると、Th2反応が抑制され、またその逆も起きる。UCの患者
では、Th2反応が好ましく、CDの患者では、Th1反応が好ましいことが、示されて
いる。 TNFに対するキメラ抗体（75% human, 25% mouse）を、さらにヒト化した抗体
（95% human, 5% mouse）が現在開発されつつある。この抗体を使用した場合、
抗イデオタイプ抗体の産生は、ややみられるが、遅発性の過敏応答や、抗DNA抗
体の産生、狼瘡を引き起こすほどではない。 免疫応答に関与する物質、例えば、細胞間接着分子ICAM-1（intercellular ad
hesion molecule-1）の阻害剤（アンチセンス分子など）、IL-10、IL-11等が、
ヒトにおいて試験されている。さらに、CD4分子とHLAクラスII分子間の相互作用
をブロックし、抗原提示過程を阻害できる、抗CD4モノクローナル抗体も試験さ
れている。 サリドマイド(thalidomide)もまた、TNFのmRNAの分解を促し、TNFの作用を阻
害することから、その使用が検討されている。 タバコの喫煙者にIBDの患者が少ないことが注目されており、それにより、ニ
コチン作働性のコリン作働性経路と免疫応答との間の相関関係が研究されている
。 IBDの進行を阻止または治癒する、当技術分野において現在周知の、承認され
た治療法、あるいは開発中の治療法を、表48に示す。表中、候補となる治療法を
、作用機序により分類し、列挙した。また、製品名、薬理学的作用機序、化合物
名(特定の場合)、および指示も列挙した。
【０４３８】 実施例 C型肝炎 C型肝炎ウィルス感染患者の至適治療法の選択インターフェロン・αに対する応答にみられる、遺伝子的に決定された差異 インターフェロン・α(interferon a)を用いたC型肝炎ウィルス（hepatitis C
virus： HCV）感染の治療は、高額なため、一部の患者しか恩恵を受けられず、
また、多くの患者において副作用を伴う。リバビリン（ribavirin）を併用する
と、その治療効果を高めることができるが、この併用治療も、依然、高額である
ことに変わりはなく、また、ほとんどの場合、持続的な効果は得られない。した
がって、持続的治療効果の期待できる患者を、前もって同定できることが望まし
い。理想的には、個々の患者の診断テストにより、どのくらいの用量のインター
フェロン・αとリバビリンを、どのくらいの時間、投与すれば、もっとも高い確
率で持続的効果が得られるか、予測できるのが望ましい。また、深刻な副作用を
引き起こす可能性の高い患者を、治療開始前に同定できることは、望ましい。 インターフェロン・αを用いた治療における応答を予測するための方法で、現
在もっともよく調べられている予測法は、ウィルス負荷量、または、HCVの遺伝
子型を用いる方法である。例えば、治療前の、ウィルス負荷量が低い場合には、
陽性応答が予想される。また、治療開始後のウィルス負荷量の減少は、現在、も
っとも信頼性の高い予想とされている。しかしながら、治療後どの時点において
ウィルス量を測定するかについては共通認識がなく、2週間後から数ヶ月後にお
よぶ時期が提案されている。また、ウィルス負荷量による判定は、治療後半年以
内にHCV感染の再発(リバウンド)に苦しむ患者から、長期応答可能な患者を区別
するためには、あまり有効でない。さらに、理想的には、この種のテストは、あ
らゆる治療に先だって行なわれるべきであり、それにより、たとえ短期間であっ
ても相当額かかる治療費を節約することができる。予想に使える他の指標を求め
て、百を超える臨床試験が行なわれ、患者の応答群と非応答群におけるウィルス
あるいは宿主因子の差異が調べられている。その結果、HCVおよび複数の宿主遺
伝子の遺伝子差異が、独立に、患者のインターフェロン・αを用いた治療に対す
る応答性に影響していることが示された。ウィルスの遺伝子型が、治療に対する
応答におよぼす影響については、共通認識が得られているが、一方、宿主因子の
寄与については、研究が遅れている。最近の研究では、ヒトの免疫機能制御因子
の遺伝子多型とインターフェロン・αに対する応答との間に相関関係があること
が、多くの結果により示唆されており、今後の進展が期待される。
【０４３９】ウィルスゲノムの多型 HCVのゲノム配列を比較すると、その配列にかなりの多様性が見出され、少な
くとも6つの主要な型と12をはるかに超える数の頻度の低い(マイナー)型に区別
される。ウィルス型の地理的な分布は、ランダムでなく、おそらくHCV感染の歴
史的変遷における、見かけ上の人種間の差異を、一部反映していると考えられる
。HCVは、一人の患者においても、類縁のウィルス種の入り雑じった（ヘテロゲ
ナスな）集団として存在し、その雑じり具合も患者により様々である。これらの
複雑性にもかかわらず、主要なウィルスの型と治療に対する応答との間には、強
い相関関係が見出される。一般に、遺伝子型1（特に1b型）の患者は、インター
フェロン・αがほとんど効かず、多くの研究で、10％を下回る率でしか反応が得
られていない。一方、遺伝子型が2または3の型の患者では、インターフェロン・
αがよく効き、標準的に40％を超える反応率が得られる。ここで、ほとんどの場
合、ウィルスの遺伝子型は、短い可変性の配列に基づいて決定されるが、多様性
を示すウィルスゲノム配列は、他にも数多く知られており、いくつかの研究では
、これらを用いたより詳細な遺伝子型の決定、例えば、5’側の非翻訳領域を用
いた決定、により、治療に対する応答との間により強い相関関係が見出されるこ
とが報告されている。
【０４４０】ヒトゲノムの多型 最近の研究で、米国において、異なるHCVの遺伝子型による効果を考慮した上
でもさらに、人種間でインターフェロン・αに対する応答にかなりの差異がみら
れることが示されている。この結果は、宿主の遺伝子の多様性が重要であること
を示唆している。そこで、最近、多くの候補遺伝子のインターフェロン・αに対
する応答との相関性が調べられた。特に、IL-6、IL-10、TNFa等の免疫機能制御
因子はもっともよく調べられている。例えば、ある研究によると、IL-10を高発
現している患者（特定のハプロタイプによる）では、おそらく免疫応答の障害を
起こしており、インターフェロンが効かない傾向にある。また、IL-4、IL-12、T
GFbのレベルも一部の研究で(すべてではないが)、相関関係が見出されているが
、これらの遺伝子解析はまだ行なわれていない。同様に、肝臓におけるインター
フェロンa-b受容体の発現量と、インターフェロン・αに対する応答との間に相
関関係が見つかっているが、この発現量の差異が遺伝子多型に由来するかどうか
を確かめる遺伝子解析はまだなされていない。また、HLA対立遺伝子も、特にハ
ロタイプがA24-B54-DR2の場合、相関関係が認められる。この他にも多くの有力
な候補遺伝子がいまだ未解析のままである。例えば、最近の研究で、HCVは低密
度リポタンパク質受容体(low density lipoprotein receptor (LDL-R))を介して
細胞内に侵入することが明らかにされたが、もしそうならば、アミノ酸配列の多
型の解析が進んでいるLDL-Rが、病態の進行や治療に対する応答にどのような効
果を持つかを調べることは有意義であろう。また、リバビリンに対する応答も複
数の遺伝因子により影響されている可能性が高い。例えば、リバビリンがウィル
ス酵素の基質として作用するためには、細胞の形質膜を通過し、細胞内でリン酸
化される必要がある。したがって、これらの過程に関与する、輸送に関わるタン
パク質(トランスポーター）やリン酸化酵素の遺伝子解析は、重要であろう。 HCV感染の治療法を選択するための最適な判定法により、1）最適な治療のため
の処方（インターフェロン単独、インターフェロンとリバビリンの組み合わせ、
もしくは他との組み合わせ）、および、2）最適な用量および治療期間、が指示
され、患者が、3）持続的応答を示すか、短期応答するか、また4）深刻な副作用
を引き起こす可能性があるかどうかを、予測可能になる。インターフェロン・α
に対する応答をより高い精度で予測するためには、少なくとも3つの領域でさら
なる研究を進めなければならない。まず、従来の、5’側非翻訳領域にしぼった
ウィルス遺伝子型決定法が、ウィルスの生態に影響するすべてのウィルス配列の
多型を反映しているかどうか明らかでない。ウィルスの病原性を決定する更なる
遺伝子の研究が必要とされよう。次に、応答に関与するヒトの遺伝子多型をより
徹底的に調べ、候補対立遺伝子間の相互作用をはじめ、おそらくヒト遺伝子とウ
ィルス遺伝子間の相互作用も調べる必要があろう。3つ目は、最近の研究で示さ
れた、インターフェロンに対する応答に関与する、数多くの新しい宿主タンパク
質や、まだ研究が進んでいないリバビリンに対する応答に関わるタンパク質をコ
ードする遺伝子を十分に研究する必要があろう。候補遺伝子に関するより多くの
情報が利用できれば、理想的には既存の臨床試験で得られたデータを元に解析す
ることにより、まず、個々の候補遺伝子における多型の重要度を評価し、次に遺
伝子間の相互作用を調べ、最終的に試験数をかなり小さくしぼりこんで、確認の
ための前向きな臨床試験を計画することが可能になる。 表49に、現在開発中の、肝炎の治療法の候補を挙げる。等業者であれば、本明
細書に記された通り、本発明の方法を用いて、これら候補治療法において、その
効率、安全性、毒性に関わる可能性のある遺伝子で、炎症経路に関与する遺伝子
の存在を確かめることが可能である。
【０４４１】実施例27 PPARγ2遺伝子のPro12Ala置換はインスリンに対する感受性に影響する Peroxisome proliferator-activated receptors （PPARs）は、DNA結合転写因
子である、核内ホルモン受容体ファミリーに属する。PPARはレチノイドX受容体
（retinoid X receptors）とヘテロ二量体を形成し、コアクティβー（coactiva
tors；共役活性化因子）やコリプレッサー（corepressors；共役抑制因子）と協
調的に作用して、DNAに結合し、様々な遺伝子の転写を活性化する。PPARスーパ
ーファミリーには、天然の化合物や生体異物など様々な化学物質に応答してペル
オキシソームの大きさや数を変化させるのに関与する受容体も含まれる。PPARの
内在性のリガンドは、アラキドン酸やオレイン酸、脂肪酸あるいはステロイド類
のような内在性物質、C18不飽和脂肪酸、ペルオキシソーム成長活性化因子など
であると考えられている（表5参照）。また、PPARは、ハービサイド（herbicide
s）、ロイコトリエン拮抗剤、プラスチック化剤（plasticizers；プラスチック
ビニール合成に使用されるフタル酸エステル）、膠原繊維型の低脂血症誘導剤、
チアゾリディンジオン（thiazolidinediones）等、様々な化学物質によっても活
性化される。これら受容体は、その過剰刺激により、肝臓の腫大、肝臓過形成、
そして稀に、肝実質細胞癌を引き起こすことが知られている。PPARには、PPARα
、PPARγ、およびPPARδの3種が知られている。PPARαは脂肪酸酸化酵素の制御
と調節に関与していると考えられており、心臓、脂肪組織、および肝臓で高発現
している。PPARγは脂肪細胞の分化に関与していると考えられており、脂肪細胞
を含む組織に多く発現している。PPARδ（別名NUC1）は、脂肪生成に関与し、さ
らに初期発生にも関与する可能性のある一連のDNA結合タンパク質ファミリーと
して機能すると考えられている。PPARγの発現は、心臓、腎臓、および、肺にお
いて高いことが示されている。 PPARαは、脂肪酸酸化酵素の遺伝子発現の代謝的制御に関与している。複数の
異なる実験手法で得られたデータにより、以下のPPARαの作用機序に関する仮説
が支持されている。1）PPARαは、ペルオキシソーム成長因子に応答して起こる
、ペルオキシソームの生合成に必要である。2）PPARは、ミトコンドリア、ペル
オキシソーム、およびチトクロームp450を介した経路を含む、細胞内の脂肪酸酸
化経路に関与する酵素群を標的遺伝子とする。3）PPARαは、脂肪酸、あるいは
、ミトコンドリア内での長鎖脂肪酸の取り込み阻害剤により活性化される。PPAR
αはまた、脂肪代謝酵素、脂肪輸送タンパク質、あるいはアポリポタンパク質の
遺伝子発現を調節することが示されてる。また、高脂血症の動物モデルを用いた
実験では、PPARαの活性化因子が、肝臓細胞における脂肪合成を抑制することが
示されているが、一方で、PPARαの活性化は、同じ動物において発ガン促進作用
を有することが示されている。したがって、脂肪合成の抑制酵素を特異的に活性
化しながら、なおかつ、発ガン作用を持たない、リガンドは有用であると考えら
れる。 PPARγは、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化に関与していると考えられている。
非脂肪細胞性繊維芽細胞などの非脂肪細胞に、PPARγを過剰発現させると、PPAR
γに対するリガンドの添加により脂肪に満ちた脂肪細胞様の細胞に変換される。
脂肪の生合成に関与する他の転写因子ファミリーとしては、CAAT/エンハンサー
結合タンパク質、CEBPがある。CEBPaは、脂肪組織に高発現していて、最終分化
した脂肪細胞の表現型の確立・維持に直接関与している可能性がある。これは、
主に、CEBPaの発現が脂肪生合成の主要酵素群が誘導された後の後期にみられる
というデータに基づいている。他の研究において、PPARγとCEBPaの発現はとも
に、CEBPbおよびCEBPdにより誘導されることが示されている。また、PPARγおよ
びCEBPaはともに、お互いの遺伝子発現を誘導し、さらに脂肪細胞の増殖・分化
プログラムを活性化・維持することが可能である。 PPARγ遺伝子は、2つの転写開始点を持ち、PPARγ1およびPPARγ2の2つの異な
る翻訳産物が生じる。これはともに、脂肪組織において高発現される。他の核内
ホルモン受容体同様、PPARγは、リガンド依存的に活性化される。これまでに、
PPARγの生理的リガンドとして、15-デオキシ-デルタ12，14プロスタグランジン
J、その他のプロスタノイド、ならびに、酸化LDL（oxLDL）、HETE、13-HODE、お
よび、9-HODEなど、リノール酸経路の生成物が知られている。生体異物である、
トログリタゾン（troglitazone）、シグリタゾン（ciglitazone）、および、ピ
オグリタゾン（pioglitazone）等の、チアゾリジンジオン群の化合物も、PPARγ
を直接活性化することが知られている。 PPAR活性の調節は、乳がん、前立腺癌、および急性前骨髄性白血病などの癌、
ならびに、甲状腺病、および、真性糖尿病などの代謝病の治療のための製品開発
において、有効な手段であると考えられている。PPARγは、ヒトの初期および転
移性の乳腺癌において高発現している。PPARγの関与する転写経路により、悪性
の乳がん上皮細胞に最終分化を誘導することが可能であることを示す実験的証拠
が得られている。培養乳がん細胞を用いた研究により、PPARγを活性化するリガ
ンドには、脂肪の貯留を誘導し、増殖スピードを抑制し、細胞を、分化して悪性
度が低下した状態に戻す作用があることが示されている。さらに、PPARγの抑制
的制御因子である、MAPキナーゼの阻害は、活性化リガンド（チアゾリジンジオ
ンなど）に対するPPARγの感受性を高める効果がある。 糖尿病の動物モデルでは、肥満した個体の、上昇した血糖値が、PPARγを選択
的に活性化するリガンド（トログリタゾン）により、正常値に戻ることが示され
ている。NIDDM（non-insulin-dependent diabetes mellitus：インスリン非依存
性真性糖尿病）の治療における、チアゾリジンジオン類の有効性を確認する研究
も行なわれている。米国では、トログリタゾンの一製品（リズリン；Rizulin）
で、ヒトの治療目的に使用されることが承認されている。 最近の研究で、PPARγ遺伝子のコーディング領域の多型が、肥満、インスリン
感受性あるいは抵抗性、およびII型糖尿病に関係しているかどうか調べられた（
Deebら、Nature Genetics、（1998））。その結果、DNA上、単一の塩基置換（C/
G）が見出され、これにより、アミノ酸配列上、12番目のプロリンがアラニンに
置換される（Pro12Ala）ことが明らかになった。ここでは、フィンランド人と日
系アメリカ人の2種類の人種が調べられた。アラニン型変異対立遺伝子の相対的
頻度は、調べたフィンランド人の集団（糖尿病でない；一部、グルコース耐性の
障害の患者を含む）では、0．12であったが、一方、日系アメリカ人の集団では
、II型糖尿病の場合、0．022、グルコース耐性障害の患者において、0．039、健
常者では、0．093であった。また、両方の集団において、アラニン型変異対立遺
伝子の頻度は、飢餓時インスリンレベルの低さ、体重指標、ならびに、インスリ
ンに対する高感受性と相関していた。特にフィンランド人の集団では、得られた
値は、統計的に有意であった。 さらに、上記研究は、該集団において得られたデータと、インビトロでのPPAR
γ転写因子結合親和性との間に機能的な相関関係があることを示している。一連
の実験で、アラニン型のPPARγアイソフォームは、プロリン型のPPARγに比べ、
既知のペルオキシソーム活性化因子応答部位に対する親和性が、相対的に2〜5倍
低下しており、また解離速度も36％速いことが、明らかにされた。この結果は、
アラニン型のPPARγでは、PPARγリガンドによる転写活性化が低く検出されるこ
とから確認される。 また、PPARγのmRNAの発現レベルが、肥満した個人では、低下しており、PPAR
γのmRNAレベルと体重指標との間には正の相関関係があることを示唆するデータ
もある。 これらの結果は、アラニン型のPPARγ対立遺伝子多型は、転写活性化の抑制に
つながるということを示唆している。さらに、これら対立遺伝子の多型を持つ個
人では、観察される体重増加とインスリン感受性をもたらす分子機構があること
を示唆する。つまり、上記の報告データによれば、グルコース代謝・恒常性の制
御に関与する標的遺伝子の転写を抑制することにより、体重増加、インスリン感
受性等をコントロールすることが可能である。
【０４４２】実施例28 スルホニル尿素受容体のサイレント（アミノ酸に影響しない）多型とインスリン レベル メキシコ系アメリカ人の一部の集団で、II型糖尿病を通常のおよそ3倍の確率
で発症する集団では、血中インスリン濃度が高く、インスリン抵抗性を示す可能
性が高い。さらに、この集団では、高インスリン血症が、II型糖尿病発症の危険
因子であることが示されている。 高親和性のスルホニル尿素受容体（SUR1）は、インスリンの分泌制御に関与し
ていることが知られている。また、この受容体は、II型糖尿病に関与している可
能性が高い。SUR1遺伝子産物は、膵臓のβ細胞のカリウム・ATPイオンチャンネ
ルの機能部位の一部を構成する。すなわち、該チャンネル複合体は、スルホニル
尿素結合ドメインと、β細胞においてカリウムイオンの内向きの流入を調整する
カリウム・ATPイオンチャンネルの、二つのサブユニットから成る。β細胞内で
は、グルコースの代謝が引き金となって、ADP、ATPの相対濃度が変化し、カリウ
ム・ATPチャンネルの活性が抑制されるが、その結果、β細胞の形質膜の脱分極
がおこり、インスリンが細胞外に放出される。SUR1のヌクレオチド結合性折りた
たみ領域（nucleotide-binding fold region: NBF）には、臨床上において家族
性高インスリン血症を引き起こす、常染色体性の劣性変異が見出されている。SU
R1には他にも、Beckwith-Waldemann症候群に伴う悪性のインスリノーマの発症に
関与する変異が見つかっている。 SUR1遺伝子の31番目のエクソン上には、1272番目のアルギニン残基をコードす
るサイレント多型（AGG/AGA）が見つかっている。上記メキシコ系アメリカ人の
集団では、AGA型の遺伝子変異を持つ集団は、正常の遺伝子型の集団に比べ、飢
餓時および摂食2時間後の血中インスリン値がともに高く、また、プロインスリ
ン/インスリンの比率も、高かった。一方、飢餓時グルコースレベル、体重指標
、腰回りの長さは、両方の集団で同様であった。 ＊pmol/lにおける値 上記データを総合すると、SUR1対立遺伝子多型と、糖尿病になる危険性の高い
人種集団に属し、正常である個人における高インスリン血症との間に、相関関係
があることが示唆される。
【０４４３】実施例29 ビタミンDレセプター及びエストロゲンレセプター多形、及びホルモン置換治療
への反応 骨折の危険性を予測する、骨無機質密度（BMD）は、閉経後の女性において急
速に減少する。ホルモン置換治療（エストロゲン）は、BMDの減少率を軽減する
か、叉は、BMDの減少を防ぐ。BMDの変異の60％から80％が遺伝的因子に起因する
。近年の研究（Deng et al., Hum Genet 103: 576-585）において、ホルモンレ
セプターの多形は、年輩の女性のBMDに影響し、年輩の白人女性にける骨体積を
保持するためのホルモン置換治療（HRT）を処方する際に、遺伝子型が考慮され
るべきであることが示された。 108人の女性の集団が試験に参加した。彼女らの、ビタミンDレセプター（VDR
）及びエストロゲンレセプター（ER）の多形の違いについて遺伝子型を決定した
。これらの遺伝子内に特異的な制限エンドヌクレアーゼ部位を用いて、VDRは一
つの多形BsmI（B叉はb）部位を有し、ERはXbaI（X叉はx）及びPvuII（P叉はp）
の二つの多形部位を有することが決定された。プラシーボ群及びHRT群において
、VDR及びERの遺伝子型群は、有意にBMD測定に影響を及ぼした。遺伝子による遺
伝子への相互作用の分析により、有意レベルは減少した。VDR多形及びER多形に
起因するBMDにおける変異の量は、約1％（プラシーボ群叉はHRT群内の総体内骨
無機質量の変化について）から約18.7％（HRT群内で起こる脊椎無機質密度につ
いて）にわたった。有意な遺伝子型の影響は、試験期間中に骨体積のより大きな
減少を有していたxx群、PP群、叉はbb群において観察され、一方、XX群、pp群、
叉はBB群の遺伝子型は骨体積のより少ない減少（叉は、より多い増加）を伴って
いた。 本研究は、薬剤反応と遺伝子型と年齢/生殖状態の相互作用を示す。
【０４４４】実施例30 コレステロールエチルトランスフェラーゼ（CET ） よく研究された、コレステロールエステルトランスファータンパク質（CETP）
をコードする遺伝子の最初のイントロン内の多形は、劣性遺伝機作を通して薬剤
効能に影響を有する遺伝子の非コーディング領域における例を提供する。 高密度リポタタンパク質（HLD）コレステロールの濃度は、冠状動脈疾患の危
険性に逆に関係する。CETPは、HLD代謝において中心的な役割を担い、また、そ
れゆえ、アテローム性動脈硬化に対する感受性を変化させる可能性がある。アテ
ローム性動脈硬化を血管撮影して記録した807人の男性のDNAを、CETPコードする
遺伝子における多形の存在について分析した。TaqI制限酵素部位におけるDNA変
異の存在はB1と呼ばれ、またその不在はB2と呼ばれた。HMG CoA リダクターゼの
阻害し、それによりアテローム冠状動脈硬化の進行を止める、または、その回復
を誘導することにより、コレステロールを減少させるように設計された、プラバ
スタチン薬剤のコレステロール低下トライアルに参加した全ての患者に、無作為
に二年間プラバスタチンまたはプラシーボを用いた治療を行うように割り当てた
。CETP遺伝子のB1変異体は、高血漿CETP濃度（BIBI遺伝子型の1ミリリットルあ
たりの平均[±[標準偏差]、2.29±0.62μg 、対、B2B2遺伝子型の1ミリリットル
あたりの平均[±[標準偏差]、1.76±0.51μg ]、及び低コレステロール濃度（デ
シリットルあたり34.8±8mg、対39±10mg）に関連していた。さらに、プラシー
ボ群においては、CETPの遺伝子型と冠状アテローム性動脈硬化の進行との間に、
有意な用量依存的関連があった（B1B1遺伝子型では0.14±0.21mnの内腔直径、B1
B2遺伝子型では0.10±0.20mnの内腔直径、B2B2遺伝子型では0.05±0.22mnの内腔
直径）。この関連はプラバスタチンにより廃止された。プラバスタチン治療はB1
B1保有者においてはアテローム性冠状動脈硬化の進行を遅らせたが、B2B2保有者
（プラバスタチンを摂取する患者の16％にあたる）では、遅らせなかった。プラ
バスタチン治療と内腔直径の平均の減少（p=0.01）及び最少の内腔直径（p=0.05
）の間には有意な相互作用があった。プラシーボ群で観察されたような、B1対立
遺伝子とより大きな拡散アテローム性動脈硬化の進行（すなわち、平均内腔直径
のより大きな減少）との関連は、プラバスタチンの使用に影響された。実際、プ
ラバスタチンを施した患者において、B1対立遺伝子はより少ない進行と関連する
ことが明らかとなった。 冠状アテローム性動脈硬化を遅らせることにおいて、B1対立遺伝子とプラバス
タチンの効能との間には共優性関係があった。二つのB1対立遺伝子の保有者は、
プラバスタチンを用いた治療から最も恩恵を被った。プラシーボ群のB1B1の対照
者よりも、平均内腔直径の減少（P=0.002）及び最少内腔直径の減少（P=0.002）
が少ないことにより証明されるように、二つのB1対立遺伝子の保有者は、冠状ア
テローム性動脈硬化進行の有意な減少を有した。さらに、プラバスタチンを施さ
れた一つだけのB1対立遺伝子の保有者（B1B2）は、プラシーボ群のB1B1の対照者
よりも、有為に巣状アテローム性動脈硬化が少なかった（p=0.01）。最後に、B2
B2ホモ接合体は、プラシーボ群の対照者よりも、本実験の終わりには、非有為に
大きく進行を有していた。 プラシーボ群における、CETPTaqIB遺伝子型及び平均内腔直径の減少、又は最
少内腔直径との関連、及び遺伝子型とプラバスタチン治療の相互作用の両方は、
基線における平均内腔直径（叉は最少内腔直径）、基線HDLコレステロール濃度
、HDLコレステロール濃度の変化、及び肝臓リパーゼ及びリポタンパク質リパー
ゼの修正後も、有意なままであった。CETP遺伝子型変異体とプラバスタチン治療
の血管学反応の間の関連を強調する正確な分子機作は、本研究からは推測不可能
である。しかしながら、それはCETPの血漿濃度に関連する可能性がある。 本観察は、高CETP濃度、従って高レベルのCETP活性は、コレステロールエステ
ルのじゅく腫形成性リポタンパク質への移動の推進につながり、冠状動脈疾患の
危険性を増大させるHDLのプールの構造及び機能に負の効果を有する。この推論
はCETP濃度におけるプラバスタチン誘導減少が、高CETP濃度を有する患者、則ち
B1対立遺伝子に対してホモである患者における有益な血管学的効果に関連すると
いう観察に一致する。対照的に、遺伝的に決定された低CETP血漿濃度を有する患
者、則ちB2対立遺伝子に対してホモである患者における、プラバスタチンにより
誘導されたCETP濃度の減少は、冠状アテローム性動脈硬化進行遅滞の欠如と関連
していた。これらの結果及びCETP欠乏に対してヘテロである被験者での冠状動脈
疾患の増大した危険性の発見に基づき、CETP の臨界濃度が正常な逆コレステロ
ール輸送に必要であると考えられる。対照的に、プラシーボ処置したB1B1患者で
見られたような、CETP高血漿濃度は、じゅく腫形成性リポタンパク質のコレステ
ロール構成要素の増加により、アテローム性動脈硬化を促進する可能性がある。 当業者は、詳細な要約のセクションに記載のような技術を適応してCETP対立遺
伝子の違いの知識を応用できる。この方法で、上記の既知の対立遺伝子の違いを
同定し、CETP遺伝子内の他の対立遺伝子の違いを同定することができる。その後
、分子生物学的技術を使用し、志願者または患者の選択された群内の遺伝子型の
違いを同定するための診断試験を提供することが可能である。この方法で、詳細
な説明に記された臨床試験を選択し実施する方法を用いて、CETP遺伝子経路と相
互作用する叉は作用することが知られているプラバスタチン、他のスタチン、他
のコレルテロール低下剤、または他の候補剤に対する反応における、対立遺伝子
変異の重要性をさらに試験するための臨床試験を行うことが可能である。
【０４４５】実施例31 アンジオテンシン変換酵素（ACE ） ACE多形は、薬剤効能への影響を有する遺伝子の非コーディング領域における
変異の例を提供する。 当初、降圧薬として開発された、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤は
、徴候的及び非徴候的左心室機能不全を有する患者、及び急性心筋梗塞後の患者
の試験において、死亡率を下げることが示された。ACE 遺伝子のインロン16 に
おける287塩基対のAlu繰り返し配列から成る付加/欠失多形は、個体間の血清ACE
レベルにおける約半分の変異を予測することが示された。欠失対立遺伝子におけ
るホモ接合体（DD）は、付加対立遺伝子においてホモ接合体（II）平均の二倍の
ACEレベルを有し、一方、ヘテロ（ID）の群は中間のレベルを有していた。エナ
ラプリルによる急性ACE阻害後でさえも、遺伝子型は残留ACE活性を予測し続ける
ことが示された（Todd et al. Br J. Clin Pharmacol 1995; 39: 131-4）。典型
的な薬理遺伝学的段階1設計において、200人の健康な性常圧の男性の遺伝子型を
決定した後、ホモの健康な男性の2群、DD（n=12）とII（n=11）を比較すると、I
I ACE遺伝子型についてホモの男性においては、ACE阻害剤であるエナラプリン
の効果は有為に大きく、またより長く継続した（Ueda et al., Circulation 199
8, 98: 2148-2153）。
【０４４６】実施例32 糖タンパク質インテグリンβ3サブユニット及び糖タンパク質インテグリンα3サ ブユニット（GPIIIa/GPIIb） 糖タンパク質IIIa（GPIIIa）及びIIb（GPIIb）は、細胞粘着分子に結合するマ
ルチサブユニットインテグリンレセプターの一つのクラスに属する複合レセプタ
ー GPIIIa/GPIIb複合体を形成する。これらのレセプターはそれぞれ、GPIIb及び
GPIIIaと呼ばれる、αサブユニット及びβサブユニットから成る。GPIIIaβ及び
GPIIbαサブユニットは一緒に、血小板複合体レセプター、フィブロネクチンレ
セプター、ビトロネクチンレセプターの一部を形成し、凝血において重要な役割
を果たす。 GPIIIa遺伝子は、26残基のシグナルペプチド、カルボキシル末端近くの29残基
の膜貫通ドメイン、及び33〜38残基の4つのシステインリッチドメインを有する7
88アミノ酸ポリペプチドをコードする（Zymrin et al., J, Clin. Invest. 81:
1470-1475 (1988)）。二つの別々のGPIIIaの抗原の形態、アロ抗原PlA1及びアロ
抗原PlA2（Platelet Antigen 1 及び 2）は、記述されており、モノクローナル
抗体を用いて区別できる。GPIIIaの最も一般的な形態であるPlA1は、白人の集団
の98%に保有されている。まれなGPIIIaの形態であるPlA2は、塩基192 に点変異
または単一ヌクレオチド多形を保持し、コドンをCTGからCCGに変換し、それによ
りアミノ酸位置33のロイシンをプロリンに置換する（Newman et al., J. Clin.
Invest. 83: 1778-1781 (1989)））。 GPIIbポリペプチドはGPIIIa/GPIIb複合体の大きな方の要素であり、二つのジ
スルフィド結合した137及び871アミノ酸のサブユニットを含む。GPIIb の二つの
抗原の形態であるBaKa及びBaKbは、記載され、特異的な抗血清を使用して区別で
きる。GPIIbの稀な形態であるBaKbは、アミノ酸位置843でのイソロイシンからセ
リンの置換につながるTからGへの点変異を有することが示されている（Lyman et
al., Blood 75: 2343-2348 (1990)）。 GPIIIaDNAの192の位置にあるC-ヌクレオチドの存在は、この部位のC置換が新
たなMspI制限部位をつくり出すために、192の位置を含む領域のPCR増幅、その後
の増幅産物のMspI消化により容易に検出できる。あるいは、増幅産物の配列を用
いて変異のある部位での配列を決定し、特異化された位置のヌクレオチドを同定
することができる。 変異体GPIIbの形態は2622の位置のヌクレオチド（843の位置のアミノ酸に相当
する）を決定することにより、GPIIIaの変異体と同様の方法で検出できる。 GPIIIa及びGPIIbの上記の稀な変異体の配列はそれぞれ、それぞれ別々で、及
び一緒に、アルツハイマー病の進行に相関していた。変異体GPIIIa及びGPIIb対
立遺伝子は野生型と比較して、アルツハイマー病患者においてそれぞれ1.82倍及
び1.45倍であることが判明した。さらには、二つの変異体の対立遺伝子は、正常
な被験者と比較して、アルツハイマー患者では、3.74倍で二つ一緒に起こことが
判明した。 GPIIIa及びGPIIbは従って、コードされたポリペプチド内のアミノ酸の置換に
つながる変異配列の例を提供し、この変異配列は疾病または状態の発達に相関す
る。 同様に、GPIIIa及びGPIIbにおける他の配列の変異を分析することができる。G
PIIIaにおいては、これらは、例えばarg62term、leu117trpa、asp119tyr、ser16
2leu、arg214gln、arg214trp、cys374tyr、tro407ala、arg636cys及びser752tro
を含む。GPIIbにおいては、これらは、例えば他の変異はleu183trogly242aspthe
289serglu324lyserg327hisgly418asparg553trmfel565thrgln747trpser870及びte
rmを含む。GPIIbにおける他の変異には、leu183tro,gly242asp、the289ser 、gl
u324lys、erg327his、gly419ap、arg553trm、ile565thr、gln747trp、及びser87
0termが含まれる。これらの変異と心血管病との間の可能性のある相関もまた、
先に同定された変異のようにして決定できる。
【０４４７】実施例33 β2-アドレナリン性作用性レセプター多形と、うっ血性心不全の結果への影響 βアドレナリン性作用性レセプターをコードする遺伝子において数種の変異が
同定されている。変異の幾つかはレセプターの生理に影響することが示され、一
部、うっ血心不全の発生、発達及び治療の結果を説明することが可能であるかも
しれない。近年の研究では、βアドレナリン性作用性レセプターの多形は、うっ
血性心不全（CHF）患者の臨床的な経過に相関していた。βアドレナリン性作用
性レセプターで同定された三つのアミノ酸多形はCHFと診断された患者を分ける
ために使用された。Gln27glu（Glu27はレセプターダウンレギュレーションの減
少に関連する）、Arg16Gly（Gly 16はレセプターダウンレグレーションの増加に
関連する）、Thr164Ile（Ile 164はレセプターとGTP結合タンパク質とのカップ
リングの減少に関連する）。これらの多形の対立遺伝子の頻度は、正常者及びCH
F患者で類似しており、多形がCHF の原因学においては重要でないことを示して
いる。 164Ileと164Thr変異（より一般的な対立遺伝子）を有する患者の比較において
、試験期間中では、164Thr変異の方が、生存率が高いことを研究者らは決定した
。非調整の相対危険性は、3.69と比較して、4.81であった。164Ile遺伝子型を有
する個人のその後の生存率は、164Thr遺伝子型の76％に対して、42％であった。
登録の際には、二つの群は同様の臨床的な徴候や他の性質を有していたが、Ile1
64遺伝子型を有する患者ではより速く減少した。別の二つの多形部位（位置16及
び27）により、検出可能な違いはないことが明らかとなった。これらのデーター
をまとめると、薬理学的及び/叉は生理学的に重要なタンパク質におけるある多
形は、疾病の進行の経路に影響を与える可能性があることが示唆され、より早い
積極的な治療が保証される特異的な遺伝子型を有する個人を同定することができ
るために、遺伝子型の違いを決定することの重要性が確立した。
【０４４８】 実施例34アンソラシクリン抗体 I.アンソラシクリン抗体の説明 アンソラシクリン抗体は、様々な癌腫、肉腫、白血病及びリンパ腫に対するそ
の幅広い有効性のため、重要な抗癌剤の一つである。アンソラシクリン抗体、ダ
ウノルビシン、及びドクソルビシンは最初Syreptomyces peucetiousから単離さ
れ、数十年に渡って医療に利用されてきた。これらの化合物の有効性の結果、数
百の類似体が合成され、叉は、様々な微生物から単離され、これらには、近年開
発された化合物であるイダルビシンが含まれる。他の最近単離されたアンソラシ
クリンには、DA-125、モフロマイシン、 SM-5887、IT-62-B、WP631、KRN8602、
AD198、MX2（これらの全てはアンソラシクリン活性を示す）及び3'-O-ジメチル
ムタクチマイシン、4-O,3'-O-ジメチルムタクチマイシン、及びノスラミシン（
非シトレプトマイセス種から単離された）が含まれる。他の多くの化合物は当業
者に周知である。これらの化合物はDNAに挿入し、立体作用により、またトポイ
ソネラーゼ機能を妨害することにより、DNA複製及びRNA転写を妨害することがで
きる。このアンソラシクリンは、一重または二重鎖DNA鎖切断、及び間接的DNA及
びタンパク質のアルキル化を含む細胞成分へ損傷を誘導する、超酸化物を含む遊
離基の生産に関連している。遊離基の産生は、アンソラセンのバックボーン内の
隣の輪上の細胞チトクロムP450、及びキノン叉はヒドロキノン分子に依存する。
アンソラシクリンはまた、膜にも結合し、膜流体及び輸送をおそらく遊離基の形
成により変化させる。このアンソラシクリンは肝臓の酸化により多重アルコール
に代謝され、結果として脱グリコシル化、グルクロニドの形成、及び胆汁及び尿
の排出につながる。
【０４４９】 II.アンソラシクリン抗体及び誘導体の本適用 アンソラシクリン抗体及びその誘導体は現在、白血病、リンパ腫、肉腫、神経
芽腫、乳癌、甲状腺癌、及び、肺癌、胃癌、及び泌尿生殖系（子宮内膜、卵巣、
精巣）の癌を含む幅広い悪性腫瘍疾患に利用されている。合成されたより心臓に
対する害の少ないアンソラシクリン誘導体であるミトキサントロンは、急性非リ
ンパ球性白血病（ANLL）に対して適用され、また、非ホジキンリンパ腫及び乳癌
に対して有効である。
【０４５０】 III.アンソラシクリン誘導体抗体を利用する本治療の限界 アンソラシクリン誘導体の医療における使用は、用量制限、好中球減少、及び
粘膜炎により、また伝導及び律動異常、あるいはポンプ不全、及びうっ血性心不
全につながる心筋症の慢性症候群を特徴とする急性症候群を含む心臓毒性により
制限される。アンソラシクリンを様々な計画で静脈内投与する。かつて、服用は
3〜4週毎にiv丸薬によるものであったが、繰り返しの少量の用量や、継続したiv
灌流が、有効性の喪失の証拠無しに、特に心臓毒性において安全であることが認
められた。この化合物のファミリーの主な限界は、550mg/スクエアーを超える積
算用量が心筋症の危険性に患者をさらし、その結果うっ血性心不全に至ることで
ある。少なくとも、550mg/スクエアーの積算用量を施された患者の1から10％の
範囲で心筋症を発生する。より少量の積算用量を施された患者のより少ない分画
で心筋症を発生する。臨床試験された全てのアンソラシクリンは、幾つかのリン
パ腫および白血病に対して有効である。ドクソルビシンもまた、乳癌や肺がんの
ような特定の固体腫瘍及び幅広い肉腫に対して有効である。ドクソルビシンは転
移性甲状腺腫の治療に対して選択できる薬剤である。二つの治療が同時に投与さ
れない場合にさえ、あらかじめ照射された組織に重度の局部毒性を産出すること
が知られている。ミトキサントロンによる治療は、ドクソルビシンより悪心、吐
き気及び脱毛をあまり引き起こさず、また、急性骨髄抑制及び粘膜炎が頻繁に観
察される。
【０４５１】 IV.遺伝子型決定のアンソラシクリン薬剤開発への影響 アンソラシクリンのクラスの化学治療の有効性は、直接的な遊離基損傷または
トポイソメラーゼII機能の破壊を通じて、DNA損傷を引き起こす能力に関連する
と考えられている。広い範囲の重要な生物学的標的を攻撃する遊離基の他の作用
もまた重要ありそうである。治療への耐性は、幾つかの機作により起こることが
可能で、その幾つかは十分に研究されている。例えば（I）、トポイソメラーゼI
Iレベルの減少がアンソラシクリン耐性細胞において、頻繁に観察される。トポ
イソメラーゼII（TOP2α及びTOP2β遺伝子を含む）は、配列変異叉は（癌組織の
場合）、反応または毒性における患者間の変異に影響する、ヘテロ接合性により
影響される可能性がある。（2）トポイソメラーゼIII及びトポイソメラーゼIII
βのレベルまたは機能はアンソラシクリンに対する反応を変調させる可能性があ
る。実験系におけるアンソラシクリン耐性は、複薬剤耐性トランスポーザーMDR1
及び複薬剤耐性関連タンパク質1及び可能性としては、ATP結合カセットファミリ
ーの他のメンバー（MRP1から6）を含む薬剤流出タンパク質に媒介される。（3）
段階1酸化代謝、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、及びペルオキシダーゼ、
肺耐性関連タンパク質（LRR）、乳癌耐性タンパク質（BCRP）及びトポイソメラ
ーゼIIのレベル叉は機能における変異。アンソラシクリンの作用はDNA損傷を通
じて働くので、DNA損傷の検出及び修復に関連する酵素（色素性乾皮症相補群（X
P）、除去修復交差相補群（ERCC）、p53、毛細血管拡張性運動失調経路のメンバ
ーのような）もまた、効能及び毒性に影響をあたえるかもしれない。遺伝子産物
の酵素活性、遺伝子産物の量、または遺伝子産物とアンソラシクリン誘導体の相
互作用に影響するこれらの遺伝子経路すべてにおける多形は、治療に対する最初
の反応、叉は全身性毒性に影響することが予想される可能性がある。アンソラシ
クリンがMSI腫瘍に対して効果的でないという証拠がある。DNA損傷を検出する能
力、従って細胞死を活性化す能力が損なわれたこと、及び変異率の増加に起因す
る耐性。 L-カルニチンの投与は部分的に心臓毒性を回復させることが示されているため
、不可欠な遊離脂肪酸代謝の損傷は、治療効果及び心臓毒性に重要な役割を果た
すと考えられている。鉄キレート剤ADR-529での治療が保護的であるため、遊離
基損傷の介在者として働く鉄のレベルもまた、心臓毒性において重要な因子であ
る。酸化ストレスを制御する例えばスーパーオキシドジスミューターゼなどの酵
素のレベルは、アンソラシクリン毒性の重要な決定因しであることがわかってい
る。ドクソルビシン及びその代謝物のドクソルビシノールは、肉腫胞カルシウム
依存ATPase、SERCA1のような、心筋収縮に関係することが知られているイオンポ
ンプの活動を阻害することが知られている。 総酵素活性を変化させる、脂肪酸代謝、イオン代謝、カルシウム濃度、及び遊
離基キレーティングに関係する多形遺伝子産物は、全て、特にある遺伝子の発現
が心臓組織に限定される、叉は心臓組織に豊富である遺伝子産物内である場合（
つまりSERCAI）、毒性を予想することが期待される。さらには、明白な叉は隠れ
た心機能の低下に相関する全ての多形は、アンソラシクリン抗体叉はその誘導体
を施された患者に心筋毒性に係りやすいする可能性がある。
【０４５２】実施例35 抗微小管剤 I.ビンカ及びタクサスアルカロイド、及びその誘導体の説明 最初、ペリウィンクルVinca roseaから抽出されたビンカアルカロイド及び西
洋いちい、Taxus brevifoliaから単離されたタクサスアルカロイドのタキソール
はそれぞれ、細胞の構造及び分裂に関係する微小管構造の不安定化または重合化
の促進により薬剤効果を発揮する。ビンカアルカロイド及びより耐性の高い新し
い誘導体であるビノレルビンは、ヘテロ二重体構造及び複素環構造を有し、1:1
の化学量論でチューブリンに結合する。結合は分裂紡錘体機能及び正常な染色体
分離を阻害し、その結果細胞死を引き起こす。秋クロッカス、Colchicum autmna
le から単離されたアルカロイドであるコルチシニンは、この作用の機作を有す
るが、その使用は痛風の治療に限定されている。タキソール及びより可能性の高
いその誘導体のドセタキセルはタキサン輪核を有する複合テルペノイド化合物で
ある。タクサスアルカロイドでの治療は微小管凝集体の集積を引き起し、異常な
細胞形態及び体細胞分裂の間の細胞分裂停止につながる。細胞周期進行に対抗す
る、ドクソルビシンでの前処理は、治療効果を減少させ、毒性を増加させること
ができる。多水酸化されたアルカテトララクトンであるヂスコデルモリドは、タ
キソールと同じ位置で、チューブリンに結合し、同様の方法で細管の凝集を引き
起こす。Myxobacterium Soangium cellulosumから単離されたエポチロンA及びB
、及びより毒性の低い誘導体であるデソキシエポチロンBもまた、微小管の安定
化を通じて抗増殖効果を有することが知られている。ライゾキシン、コンブレタ
スタチンA4、及びアンフェチニルは近年同定された別の天然産物微小管剤阻害剤
である。
【０４５３】 II.抗微小管剤の本適用 ビンカアルカロイドは、抗癌作用及び、正常な組織への作用において有為に異
なっている。ビンクリスチンは小児白血病及び固体腫瘍治療用方式の標準的な構
成要素であり、成人のリンパ腫の治療に頻繁に利用される。ビンブラスチンは主
としてリンパ腫、神経芽腫、乳癌、及び慢性腫瘍及用に、また、様々な固体腫瘍
のセカンドライン治療用に利用される。最も重要なビオブラスチンの使用は、精
巣癌の治癒可能な治療におけるブレオマイシン及びシスプラチンとの連結である
。ビノレルビンは非小細胞肺癌及び乳癌の治療用の単独療法として上手く使用さ
れてきた。用量限定毒性が観察されるまで、治療は一週間毎に静脈灌流によりお
こなわれるか、または精巣癌のビンブラスチン治療の間は三週間毎に行われる。
【０４５４】 III.抗微小管剤使用した本治療の制限 ビンブラスチン及びビンレルビンは白血球減少を引き起こし、またビンクリス
チンは、不適当なバソプレシン分泌を通して高血圧を引き起こすことが可能であ
る。脱毛はビンクリスチンを投与された患者の20％で起こったが、しかししばし
ば治療を停止しないでも、可逆的である。すべての三つのビンカアルカロイドは
神経毒性を引き起こすことが可能だが、ビンクリスチンは予想可能な集積効果を
有する。神経毒の徴候には、しびれ、四肢のうずき、深い腱 反射作用の喪失、及び筋肉の弱体化が含まれ、後者は用量の中止またじは減少を
促進させる。 好中球減少及び粘膜炎は、用量制限毒性として見られる末梢性ストッキング手
袋知覚神経疾患とともに、タキソール治療中にしばしば観察される。多くの患者
が、投薬後7日間筋肉痛 を経験する。服用は短期（1〜6時間）及び長期（72〜96
時間）灌流で行うことができる。コルチコステロイド叉は抗ヒスタミン剤での前
処理は、短期服用計画で見られる高血圧反応を防ぐために利用され、また粘膜炎
は長期計画の頻繁な合併症である。 パクリタキセル及びドセタキセルはCYP2C8及びCYP3A4を通しての酸化肝代謝を
行い、肝機能が低下した患者には特に有害である。
【０４５５】 IV.遺伝子型決定の抗微小管剤薬剤開発への影響 抗微小管剤の有効性は、分泌小胞トランスロケーションを妨げ、また正常な細
胞構造をかき乱すことで、紡錘体の組み立て及び解体に影響して、体細胞分裂を
妨げる能力に関連する。治療への耐性は微小管関連タンパク質4（MAP4）、β細
管（TUBB）、複薬剤耐性輸送体（MDR1）、Bcl-X/Bcl-2結合タンパク質（BAD）及
びチロシンキナーゼ型レセプターHER2/NEUの変化により起こすことができる。遺
伝子産物の酵素活性、遺伝子産物の量、叉は遺伝子産物と抗微小管剤との相互作
用に影響するこれらの遺伝子経路の多形が治療の最初の反応に影響することが予
想される。 抗微小管剤のビンカ及びタキソールのクラスは微小管の重合状態に逆の影響を
及ぼすので、一つ薬剤のクラスへの耐性は、もう一方との二次的知覚化にしばし
ば関連している。同様に、微小管を安定化させるチューブリン叉はMAP4の多形は
ビンカやアルカロイド治療よりも、タキソール治療によりよく反応することが予
測される。微小管は、α及びβチューブリンサブウニットから成り、それぞれは
、拡散した、擬似遺伝子を含む、その発現が組織の副セットに限定されるマルチ
遺伝子ファミリーである15〜20のメンバーよりコードされる。例えば、α1及び
β2チューブリンは精巣に限定される。これらのサブユニットの多形は主に精巣
癌の治療用の抗微小管剤の効能に影響することが予想されるかもしれない。 タキソール誘導体は主としてチトクロムP450、CYP2C8及びCYP3A4により代謝さ
れる。これらの遺伝子産物の酵素活性叉は量に影響する多形は特に肝臓及び神経
の毒性を予測できると期待される。α3、β4、β5チューブリンサブユニットは
分化した神経組織に限定され、タンパク質レベル叉は微小管剤結合に影響するこ
れらの遺伝子の多形は、神経毒を予測できることが期待される可能性がある。
【０４５６】 実施例36トポイソメラーゼ阻害剤 I.トポイソメラーゼ阻害剤の説明 エトポシド及びテニポシド（teniposide）はメイアップル、Podophyllum pelt
atum、から得られた毒性アルカロイド、ポドフィロトキシンの二つの半合成グリ
コシド誘導体である。これらの化合物は類似の抗腫瘍活性を有し、DNA複製の際
に必要な酵素である細胞内トポイソメラーゼIIとの相互作用により細胞毒性を発
揮する。DNAトポイソメラーゼIIとエトポシドあるいはテニポシドとの複合体は
二重鎖DNAを切断することが可能であるが、DNA鎖の交換又はライゲーションする
ことはできない。この結果生じるDNAの損傷はアポトーシス性細胞死を引き起こ
す。投与されたエトポシドの大部分は変化されずに腎臓から排出されるが、約80
％のテニポシドは尿から代謝産物として回収されている。アムサクリン,4-（9-
アクリジニルアミノ）-N-（メタンスルホニル）-m-アニシジン、は急性骨髄性白
血病の多作用物質誘導化学療法の一部として臨床試験に入っている更なるDNAト
ポイソメラーゼII阻害剤である。 元来Camptotheca acuminataの樹皮より単離されたカンプトセシンの誘導体で
あるトポテカン（topotecan）及びイリノテカンはDNAトポイソメラーゼIと結合
しDNAを切断し、ポドフィロトキシンと全く類似の方法でアポトーシス性細胞死
を引き起こす。トポテカンは腎臓から排出される前に更に肝臓シトクロムにより
酸化される。イリノテカンはプロドラッグでありカルボキシエステラーゼによる
活性代謝物、SN-38、への活性化が必要である。肝酸化後の排出は胆嚢排出を経
由する。
【０４５７】 II.トポイソメラーゼ阻害剤の現在の適用 エトポシド及びテニポシドは精巣腫、小型細胞肺腫、種々のリンパ腫、急性顆
粒球の白血病、及びカポジ肉腫を含む広範囲の種類の腫瘍に対して活性を持つ。
精巣腫にはシスプラチン及びブレオマイシンと併用、小型細胞肺癌にはシスプラ
チンと併用すれば、これらの化合物は好ましい治療法となる。投与法としては経
口（エトポシド）も可能であるが2、3日おきに静脈内への投与を繰り返すのが好
ましい。テニポシドはエトポシドと比べ易感染性腎機能を有する患者に許容され
る。 トポテカンは主に卵巣及び小型細胞肺癌の治療に使用され、静脈注入により3
日間以上毎日投与される。イリノテカンは結腸直腸癌の治療に適用されており、
投与は毎週1回4週間にわたりゆっくりと静脈注入し、その後2週間の回復期をお
く。この投与周期が必要とされる治療の終わりまで繰り返される。
【０４５８】 III.トポイソメラーゼ阻害剤を使用する現在の治療法の限界 エトポシドの投薬を制限する毒性は白血球減少症であり、治療開始から約2週
間後にピークに達する。吐気、嘔吐、口内炎、下痢はエトポシドを静脈から投与
されている患者の15％、経口投与の場合は55％の患者に起こる。また肝臓毒性、
静脈炎、皮膚炎、可逆性脱毛症も見られる。小児急性リンパ芽球白血病（ALL）
のエトポシド治療は治療の1年から3年後に現れる二次性骨髄性/リンパ性又は混
合した系統の白血病との関連が示されており、これらは多能性幹細胞分化に関係
する領域、11q23、において起こる転座が関与している。テニポシドは難治性ALL
の治療にも使用されており、骨髄抑制、吐気、及び嘔吐と関連している。トポテ
カン及びイリノテカン治療の好ましくない効果はトポイソメラーゼ阻害剤のもの
と似ている。イリノテカンに関連する吐気はしばしば治療を必要とする程厳しい
ものである。
【０４５９】 IV.トポイソメラーゼ阻害剤開発における遺伝子型の影響 トポイソメラーゼI及びII阻害剤治療に対する耐性は、トポイソメラーゼ活性
、トポイソメラーゼレベルの変化、あるいは阻害剤の蓄積により起こり得る（MD
R1）。多発性アミノ酸多形性は、潜在的に酵素活性、薬剤結合、あるいはタンパ
ク質レベルに影響を及ぼし得る両方のトポイソメラーゼ（表3）において報告さ
れている。更に、機能的な二重鎖DNA破損/切断修復に関与しているKu86タンパク
を欠損している細胞系がエトポシドに過敏であることが見出され、正常な組織あ
るいは腫瘍においてこのタンパクのレベルあるいは活性に影響を及ぼす多形性は
それぞれ毒性及び有効性の決定要素として重要であることが示唆された。 ALLのエトポシド治療における深刻な望ましくない結果は治療に関連する二次
性非リンパ性白血病の発病である。エトポシドは既知の変異誘発物質でありなが
ら、治療中の変異頻度は顕著に高まらず、二次性白血病を発病する患者はそれを
発病し易い体質であることが示唆された。二次性急性髄性単球あるいは前骨髄球
白血病の出現は、ショウジョウバエ（Drosophila）トリソラックスホメオボック
ス転写因子ホモログMLLを含む11q23領域あるいはPML遺伝子を含む15q22領域に関
係するDNA転座に関連し、その結果得られた生産物が転写因子共通要素を含む。
後述の転座はハイブリッドタンパクを生産し、それはレチノイン酸受容体αタン
パクのホルモン結合部分に融合したPMLタンパクのDNA結合部位を含む。11q23領
域はホレート感受性脆弱部位FRA11Bを含むことが知られており、ホレート代謝に
関与する遺伝子の多形性は二次性白血病の出現に寄与する役割を果たしているこ
とが示唆されている。非病理学的DNA再配列に関与している遺伝子における多形
性はエトポシド治療に関連する二次性白血病の発症のしやすさに関わる遺伝子の
候補となり、例えば免疫グロブリン及びT細胞受容体再編成（即ち、毛細管拡張
性運動失調、DNAリガーゼ、Ku86、Ku70、等）はその遺伝子産物の量あるいは活
性を変化させる。
【０４６０】 実施例37白金配位錯体 I.白金配位錯体の説明 白金化合物の細胞毒性は1965年に初めて大腸菌において見出され、アンモニウ
ム及び塩化物イオンとの無機白金付加物に由来する。幾千個もの白金誘導体が合
成され試された中で、シスプラチン（シス-ジアミノジクロロ白金II）及びカル
ボプラチン（ジアミノシクロブタンジアカルボキシラト白金II）は医療現場にお
いて最も価値のあることが証明された。それらの白金錯体は拡散により細胞内に
入り加水分解により水和のジアミノ白金II陽イオン種となり活性化され、拡散や
タンパクと反応すると考えられている。グアニンのN7位は特に変形し易く、鎖内
及び鎖間のDNAにおいて近接したグアニン塩基同士、更にアデニン及びグアニン
塩基間で架橋結合が形成される。それらの付加物はDNA複製及び転写を阻害し、
アポトーシス性細胞死へと導く。化合物の大部分は尿中へそのまま排出される。
【０４６１】 II.白金配位錯体の現在の適用 シスプラチンは広範囲の癌、例えば膀胱、頭部と頚部、子宮内膜、及び小型細
胞肺等の癌に対して良い反応を示す。また、単独で、あるいはパクリタクセル、
シクロホスファミド、あるいはドキソルビシンと併用することで卵巣癌の治療に
も使用され、更にブレオマイシン、エトポシド、及びビンクリスチンとの併用に
より約85％の精巣癌に対して治療効果がある。更に白金化合物は放射線治療の増
感剤としても使用されている。先ずは腎臓毒性を最小化するため食塩水で水和し
、その後静脈内注入にて投与される。処方計画としては20mg/m2を連日5日間、あ
るいは100mg/m2を4週間毎に1度投与する。
【０４６２】 III.白金配位錯体を利用した現在の治療法の限界 著しい吐気及び嘔吐が治療を受けた患者のほぼ全員に起こるが、オンダステロ
ン（ondasteron）あるいはコルチコステロイドにより制御が可能である。腎臓電
解質消耗は頻繁に起こりテタニーあるいは又発作を引き起こす可能性がある。そ
の結果として、白金化合物を投与されている患者において血漿マグネシウムのレ
ベルを定期的に監視することが薦められている。白金配位化合物療法で最も深刻
で有害なのは神経系への影響である。耳鳴り、高周波数領域の聴力損失は投与が
繰り返されるほど頻繁にそして厳しくなり、子供においてより多く見られる傾向
にある。シスプラチンによる神経障害は1980年代初期に初めて認識された。早期
の徴候は足指における振動感覚の低下、くるぶし反射の損失、及び腓腹神経応答
の損失である。末梢神経は軸索変性及び二次性ミエリン崩壊/分解を起こし得る
。シスプラチン誘引末梢神経障害は治療中止後も悪化する可能性があり、それは
治療停止後数ヶ月から数年にわたり長引く可能性もあり、死に至る可能性もある
。
【０４６３】 IV.白金配位錯体医薬品開発における遺伝子型の影響 白金化合物療法に対する抵抗力は一般的に腫瘍抑制タンパクp53の変異体の選
択獲得される。このタンパクはDNA損傷およびDNA損傷に関係する細胞周期の停止
及び断片化（アポトーシス）の検出に関与している。組織培養研究により変異体
は自然に出現し、白金治療後に初めて豊富になることが示された。多くのp53遺
伝子における多形化が報告されており、タンパク量あるいはDNA結合活性を低下
させるいずれかのものが治療効果の低下と相関関係を持つと考えられる。白金配
位錯体の細胞毒性がその電荷、及びDNAアルキル化能力と直接関係している為、D
NA損傷の検出及び修復に関与している酵素（例えば色素性乾皮症相補性郡に属す
るもの（XP）、除去修復交差相補性郡（ERCC）、Ku86/70、等）は同時に効力及
び毒性に影響を与え得る。その内幾つかの酵素のレベルの向上は白金抵抗性卵巣
腫瘍サンプルにおいて見出されている。多形性は、遺伝子産物の酵素活性、遺伝
子産物の量、あるいは遺伝子産物と白金誘引DNA付加物間の相互作用に影響を及
ぼすいずれの遺伝子経路も治療に対する初期反応あるいは全身における毒性に影
響を及ぼすことが予想される。 白金の神経毒性は遊離無機白金によるものと見られる。白金蓄積は神経節後根
に最も多く、血液脳関門に保護されている神経組織において最も少ない、したが
って主に末梢毒性を有する。グルタチオン、メタロチオネイン、神経成長因子、
ニューロトロフィン3、グルタミン酸塩、及びS-2-（3-アミノプロピルアミノ）-
エチルホスポロチオン酸（WR2721）を含む複数の作用物質は神経保護剤としての
有望性を動物モデルにおいて示した。 グルタチオンはシステイン、グルタミン酸塩、及びグリシンアミノ酸を使用し
、単一コピー遺伝子によりエンコードされ至る所に発現しているガンマー-グル
タミルシステイン合成酵素及びグルタチオン合成酵素の連続した作用により合成
される。グルタチオン合成に必要な遺伝子における多形性は主に白金化合物の効
力に影響を及ぼすと見込まれる。対照的に、メタロチオネインは10から12個から
なる多遺伝子族によりエンコードされている。メタロチオネイン3の発現は神経
組織に限られ、多形性は神経毒性と関連し得る。タンパクのレベルあるいは活性
に影響を及ぼすこれら遺伝子における多形性は神経毒性を予測する上で重要であ
ると予期される。
【０４６４】 実施例38ステロイドホルモン誘導体 I.ステロイドホルモン誘導体及び関連作用物質の説明 ステロイド物質は副腎皮質ステロイド及びその類縁体、副腎皮質ホルモン（AC
TH）レベルを制御するアミドグルテチミド等の薬物、抗エストロゲン薬のタモキ
シフェン等、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン及び酢酸メゲストロール等の
プロゲスチン薬、フルタミド等の抗アンドロゲン薬、及び性腺刺激ホルモン放出
ホルモン（GNRH）及びその類似物であるコセレリン及びロイプロリド等を含み、
それらは長期投与後に下垂体による黄体形成ホルモン（LH）及び卵胞刺激ホルモ
ン（FSH）の分泌を低下させる。FSH及びLHレベルの低下は順に男性においては循
環テストステロンを去勢レベルにまで低下させ、女性においてはエストロゲンを
閉経後のレベルまで低下させる。 フルタミド、タモキシフェン、パノミフィン（panomifene）、及びラロキシフ
ィン（raloxifene）は最近開発されたアンドロゲン及びエストロゲン受容体モデ
ュレーターであり、ホルモン応答組織の維持や機能に必要とされる転写活性化を
ブロックする。アンドロゲンあるいはエストロゲン誘発転写の非存在下において
転移性前立腺癌及び乳癌の増殖は大いに低下する。これらの物質は通常細胞毒性
化学療法剤であるアルキル化物質、白金化合物、アントラサイクリン、トポイソ
メラーゼ阻害剤、及び微小管重合/脱重合調節物質等と併用される。タモキシフ
ェン、シクロスポリンA、及びベラパミルはいずれもMDR1二関連する薬剤耐性を
逆転する効果を有するため医療現場において大いに注目された。
【０４６５】 II.ステロイドホルモン誘導体及び関連薬物における現在の適用 ステロイド物質及びステロイドレベルに間接的な影響を与える物質は限られた
数の腫瘍性疾患に対して使用されている。デキサメタゾン及びプレドニゾン等の
コルチコステロイドはリンパ球の急増を阻止できることから単独あるいはビンク
リスチン及びアントラサイクリン、更にメトトリキセート及びアスパラギナーゼ
の存在下又は非存在下で併用し、急性及び未分化リンパ芽球白血病の治療に使用
される。ヒドロコルチゾン補充を伴う転移性乳癌のアミノグルテチミド治療の大
部分はエストロゲン受容体シグナル伝達を直接的作用により制限するタモキシフ
ェンに取って代わった。経口投与可能なアロマターゼ阻害剤であるボロゾール、
レトロゾール、エグゼメスタン、フォルメスタン、及びアナストロゾールは現在
のところ進行乳癌治療において二次的療法として開発中である。 内分泌組織及びステロイド応答性組織から発生する腫瘍はしばしばステロイド
ホルモン応答性を初期の段階で保持する。これは乳房、前立腺、精巣、卵巣、及
び子宮内膜を起点とする腫瘍、更には、他のまれな癌に当てはまる。 局在化した前立腺癌の多くは外科的手術あるいはまた放射線治療により治療可
能であるが、転移性疾患における主なホルモン治療法はアンドロゲン欠如療法と
なる。治療は症状を軽減するが、結局は腫瘍の感受性が鈍くなるため、これは一
時的な緩和策にすぎない。血清アンドロゲンの低下は年齢の高い患者に限られて
行われる両側性精巣摘出、GNRHアナログによる治療、フルタミド単独利用あるい
はGNRHアナログとの併用治療法により達成可能である。フルタミドはGNRHアナロ
グ単独療法において一時的なLH増加により前立腺腫瘍成長の初期拡大を軽減させ
る。ロイプロリド及びゴセレリンは筋肉内及び皮下注射により投与され血流へと
徐々に放出され；どちらの物質も乳癌及び子宮内膜癌の治療に必要とされる。フ
ルタミドは一般的に1日3回毎日経口投与され、現在では併用療法においてのみ使
用されている。 タモキシフェンはジエチルスルベストロールに取って代わりエストロゲン受容
体関連乳癌の最良のホルモン療法である。タモキシフェン及びラロキシフェンは
最近、閉経後の骨密度低下予防に応用された。タモキシフェンは毎日二回経口投
与され、原発性乳癌の初期治療に続く補助剤療法において長期間使用されること
が多い。この医薬品は酸化及びグルクロニド形成により代謝され胆汁を経由し便
として排泄される。
【０４６６】 III.ステロイドホルモン誘導体及び関連薬物を利用した現在の治療法の限界 治療薬の種類として、ホルモン作用物質は非常によく許容されている。ロイプ
ロリド、ゴセレリン、及びフルタミド治療は幾つかの閉経に伴う症状、例えば体
のほてり、並びにリビドーの損失及びインポテンスを誘発し得るが、これらの合
併症はどれも用量を制限するものではない。推薦用量の20倍ものタモキシフェン
は網膜変性に関係しているが通常の用量は閉経に似た症状、体重の増加及び胃腸
障害を誘発するがいずれも用量を制限するものではない。アロマターゼ阻害剤は
類似の副作用を誘発する。補助的療法、化学防御、あるいは閉経後骨粗鬆症予防
の為のタモキシフェン長期使用は子宮内膜癌発症と関連がある。通常の用量のタ
モキシフェンを2年間投与された患者が子宮内膜癌を発症する確率は無処置対照
体と比べて2倍である。
【０４６７】 IV.ステロイドホルモン誘導体医薬品開発における遺伝子型の影響 化学療法における抗エストロゲン薬療法は一般的にエストロゲン受容体を有す
る腫瘍に対して処方される。タンパクレベル、DNA又はエストロゲンとの結合、
あるいは他の転写因子との相互作用に影響を及ぼすエストロゲン受容体多形は治
療の成果と相関を示すと期待される。より具体的には、これらのどの指標の低下
も効果を低下させる。表皮性成長因子受容体（EGFR）及びチロシンキナーゼ-型
細胞表面受容体HERに/NEU発現は、エストロゲン受容体陽性腫瘍においてもタモ
キシフェンに対する鈍い応答と関連しているが、EGFR及びHERに/NEUはどちらも
治療中増幅されていないと見られる。上記のように、HERに/NEU発現は抗微小管
物質による治療中、予後が良くないこととも関係し、成長因子受容体の異所性あ
るいは増幅発現が細胞毒性物質による成長阻害を克服することを示唆する。 ステロイドホルモン誘導体はシトクロムP-450及びフラビン含有モノオキシゲ
ナーゼを経由し代謝され、硫酸及びグルクロンサン塩と接合することにより除去
される。タモキシフェンの肝臓ミクロソーム分画による酸化的代謝は詳しく同定
されており4-ヒドロキシル、4'ヒドロキシル,N-オキサイド、N-デスメチル,3,4-
ジヒドロキシル、及び3,4-エポキシル誘導体を生成する。最後の反応活性エポキ
シド種はマウスあるいはヒトにおいては形成され無いが、ラットにおいては形成
され、肝臓における発癌向上の原因になっていると考えられる。N-オキサイド形
成はフラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO）によると考えられているが、他の
反応はシトクロム、特にCYP3A4（N-脱メチル化）及びにD6（N-水酸化）によると
見られる。FMO酵素1及び3-5（FMO2は不活性）、あるいはCYP3A4及びにD6,あるい
はスルホトランスフェラーゼ、あるいはグリコシルトランスフェラーゼをエンコ
ードする遺伝子におけるタンパク量あるいは活性に影響する多形性は、排泄の向
上あるいは低下により効果に影響を与えると予想される。 タンパク量あるいは活性に影響する3,4-エポキシド形成を担う酵素をエンコー
ドする遺伝子における多形性は、特に治療関連子宮内膜癌の発症から、タモキシ
フェンの変異原性と相関関係にあると予想される。
【０４６８】 実施例39生体情報伝達阻害剤 I.生体情報伝達阻害剤に関する記載 生体情報伝達は細胞外刺激が蛋白質発現の変化に変換される過程である。通常
連鎖する現象は（1）リガンドの細胞表面受容体との相互作用、（2）細胞膜の細
胞質面に伝送される、二量体化を含む受容体三次元構造のリガンド誘発性の変化
、（3）カスケードの他の蛋白質と相互作用する活性および能力を調節すること
になるカスケード内酵素のリン酸化状態の変化を一般的に伴う複雑な多酵素カス
ケードにおける、これらの変化の転写因子への伝送、（4）リン酸化状態、オリ
ゴマー状態、細胞内局在、合成、または分解における変化を通じての遺伝子特異
的転写因子の利用率と活性の調節である。 生体情報伝達過程における変化は悪性形質転換および新生物疾患の病因におい
て重大な役割を果たす。関与する酵素は通常、発生において複雑な一過性の制御
を示し、正常組織で差異的に発現されている、密接に関連した多酵素ファミリー
のメンバーである。これら経路の分子生物学的理解における最近の進展と、コン
ビナトリアル化学および高速スクリーニング両者の最近の技術的成功は、既知の
少数の自然界に存在する生体情報伝達阻害剤に新規の合成物質を追加することと
なった。 現在の生体情報伝達阻害剤は、蛋白質脱リン酸化酵素と同様に受容体リン酸化
酵素および可溶性リン酸化酵素に関連するリン酸化および脱リン酸化過程に影響
を与えている。蛋白質リン酸化酵素C（PKC）の多くの亜型選択的および非選択的
阻害剤は最初に自然界資源から単離された。これらは様々な放線菌種より最初に
単離された蛋白質リン酸化酵素C阻害剤であるスタウロスポリン（staurosuporin
）、herbimycin A、lavendustin A、およびエルブスタチン（erbstatin）、そ
してTalaromyces、放線菌、およびLupinusより単離されたチロシンリン酸化酵素
阻害剤であるemodin、cytovaricin B、angelmicin B、geldanamycin、およびg
enistein、そしてTalaromyces flavusから単離されたホスファチジルイノシト
ール3-リン酸化酵素阻害剤であるワートマニン（wortmannin）、黒海綿prorocen
trum oncauumから単離された蛋白質脱リン酸化酵素阻害剤であるオカダ酸、を
含む。PKCのATP結合部位に結合するエルブスタチンはまたトポイソメラーゼ1お
よび2に対しても活性を有する。より最近になり、安定性と有効性を増強したこ
れら化合物の無数の合成誘導体が新規化合物と同様に作成され、生物学系におい
て評価分析された。これらは、蛋白質リン酸化酵素C阻害剤であるL86-8275、H7
、LY333531（Eli Lily）、safignol（Sphinx/Eli Lily）およびCGP41251（Cib
a-Geigy）、そしてVEGF受容体関連チロシンリン酸化酵素特異的阻害剤であるSU5
416（Sugen）、EGF受容体関連チロシンリン酸化酵素特異的阻害剤であるZM25286
8、ZD1839（Zeneca）、PD153035（Parke-Davis）、およびCGP52411（Ciba-Geigy
）、そしてTRK型受容体関連チロシンリン酸化酵素特異的阻害剤であるCEP-701（
KT-5555）およびK252a、Ca＋＋/カルモジュリン依存性蛋白質リン酸化酵素2特異
的チロシンリン酸化酵素阻害剤であるKN-62、AG1714（4-ニトロベンジリデンマ
ロン酸ニトリル）により例証されるtyrphostinクラスのチロシンリン酸化酵素阻
害剤、3-デオキシ-D-ミオイノシトール1-リン酸塩/1-亜リン酸塩クラスのホスフ
ァチジルイノシトール3-リン酸化酵素阻害剤、蛋白質セリン/スレオニン脱リン
酸化酵素阻害剤であるendothall、およびチロシン脱リン酸化酵素阻害剤である
ビス（maltolato）オキソバナジウム（IV）を含む。 海水性海綿から最初に単離されたマクロラクトンであるブリオスタチンは現時
点では解明されていないが、PKCアイソザイムが関連している可能性が高い未知
の機構を介して生体情報伝達を阻害する。 上皮細胞成長因子受容体（EGFR）およびERB-Bファミリーのメンバーを含む膜
貫通受容体成長因子1ファミリーは、多くの種類の固形癌、特に頭頚部、肺、子
宮頚部の扁平上皮細胞癌にて過剰発現されている。プレ/プロB細胞リンパ腫に関
係している癌遺伝子CBLおよびその細胞側対応物であるC-CBLはEGFRメンバーの再
利用/分解を媒介する。EGFRメンバーは既に重要な治療標的であり、そしてC-CBL
は将来の重要な薬剤標的を示している。 RAS G蛋白質スーパーファミリーメンバーにおける変異は悪性形質転換の最も
共通したイニシエーターであり、結直腸癌の約40％、膵臓癌の約90％、肺腺癌の
約30％、および急性骨髄性白血病の約25％で生じている。RASファルネシル化阻
害剤は現在臨床試験中である。 細胞周期決定およびJanusリン酸化酵素（JUNK）による転写因子リン酸化のRAS
による調節は、分裂促進因子活性化型蛋白質リン酸化酵素（MAPK）およびホスフ
ァチジルイノシトール3-リン酸化酵素（PI3Ks）を含む少なくとも4種の異なる生
体情報経路により媒介される。これらの多遺伝子ファミリーのメンバーに対して
設計された阻害剤は現在開発初期段階にあり大きな将来性を示している。ミルク
アザミ（milk thistle）から単離されたフラボノイド抗酸化剤であるSilymarin
はMAPK調節因子でありマウスモデルにおける皮膚癌の化学的予防法において高い
効果を示した。
【０４６９】 II.生体情報伝達阻害剤の現在の適用 上述列記された多くの生体情報伝達阻害剤は組織培養および動物モデルにおい
て有望な抗腫瘍活性を示すが、数個の化合物が現在初期臨床開発段階にあるに過
ぎない。スタウロスポリノン誘導体であるUCN-01は進行性または難治性の固形癌
、リンパ増殖性疾患、およびリンパ性悪性腫瘍に対する活性が試験されており、
SU5416は5-フロロウラシルおよびロイコボリンとの併用療法で転移性結直腸癌に
対して試験されている。ブリオスタチンは単独またはシスプラチンおよびパクリ
タクセル（pacritaxel）との併用で切除不能の胃癌、食道癌、肛門癌、前立腺癌
、または非小細胞性肺癌を含む難治性および進行性悪性腫瘍に対して初期臨床試
験の段階にある。更なる開発においてこれらのクラスに属する薬剤のメンバーは
広範囲の腫瘍性疾患の治療に適用されるであろうことが期待される。ホスファチ
ジルイノシトール3-リン酸化酵素阻害剤であるワートマニンはインビトロにて放
射線増感剤として活性を有することが示されており、腫瘍に対する放射線療法に
おける潜在的な有用性を示唆している。
【０４７０】 III.生体情報伝達阻害剤の薬剤開発に対する遺伝子型判定の影響 MAPK経路の活性化はアンドロゲン除去療法抵抗性ならびに前立腺癌予後不良と
相関していることが示されている。結直腸および乳房の腫瘍の両者における悪性
腫瘍組織において発現が上昇しており、周辺の組織での発現は正常だった。MAPK
sの癌原性能はマウスモデルで示されており、そこではリジンのグルタミン酸へ
の変異が細胞形質転換を引き起こしているようである。これらの知見は全て腫瘍
性疾患におけるイニシエーションおよび進行に対するMAPK経路の重要な役割を強
調している。 PKC経路の腫瘍性疾患に対する直接の関与を示す証拠も存在する。すなわちア
スパラギン酸のグリシンへの置換につながるα蛋白質リン酸化酵素Cの294位の点
突然変異は下垂体腫瘍の浸潤性に関連付けられている。 EGFRの過剰発現は表在性から浸潤性の膀胱癌への移行に強く関連している。増
強された細胞運動性は浸潤の前提条件であり、インビトロモデルではホスファチ
ジルイノシトール3-リン酸化酵素の特異的阻害剤であるワートマニンにより阻害
することができ、このことはこのクラスの酵素の膀胱癌進行への関与を示唆して
いる。構造的に類似した運動失調毛細管拡張症遺伝子産物が変異すると悪性腫瘍
の素因を生じる。 上述された、および表1-3に記載された生体情報伝達経路に属する受容体およ
び蛋白質、または未同定の関連蛋白質をコードする遺伝子の多型で、蛋白質量、
活性、その他の蛋白質または薬剤との相互作用に影響を与える多型は、危険性評
価、治療有効性、および毒性に関して予後判定価値を有することを期待しうるで
あろう。
【０４７１】 実施例40細胞周期調節阻害剤 a）細胞周期調節阻害剤に関する記載 細胞分裂周期（CDC）蛋白質、CDCリン酸化酵素（CDCKs）、サイクリン、サイ
クリン依存性リン酸化酵素（CDKs）およびサイクリン依存性リン酸化酵素阻害因
子が中心である、上述されたような複雑な生体情報伝達経路を通して細胞周期進
行および細胞分裂の調節が行われる。全ては一過性の制御および組織特異的発現
を示す多遺伝子ファミリーのメンバーとして存在する。ユビキチンリガーゼおよ
びユビキチン化された蛋白質の蛋白質分解経路は細胞周期におけるサイクリンレ
ベルの調整に関与している。 様々なサイクリン依存性リン酸化酵素およびサイクリン依存性リン酸化酵素阻
害因子のレベルが正常組織と多種の腫瘍型間で異なっており、治療成果の予後判
定を示しうるであろうとの観察により、このクラスの高分子の薬剤開発標的とし
ての関心が誘発された。低値または0レベルのサイクリン依存性リン酸化酵素阻
害因子1B（p27、KIP1）は種々の腫瘍での予後不良を予測することが示されてい
る。ヒト脳腫瘍細胞でのKIP1の異所性発現は悪性形質転換の変化のいくつかを逆
戻りさせることが示されている。対照的にサイクリン依存性リン酸化酵素阻害因
子2A（p16、INK4、MTS1）レベルの上昇は前立腺癌および卵巣癌の進行と予後不
良に関連している。この蛋白質はまた体細胞突然変異の頻繁な標的でもある。 CDKおよびCDCK機能に対する自然界および合成されたいくつかの阻害剤が単離
されている。これらはフラボピリドール（flavopiridol）、butyrolactone、お
よびプリン誘導体aminopurvalanol、olomoucine、roscovitineを含む。
【０４７２】 II.細胞周期調節阻害剤の現在の適用 上述列記されたCDKおよびCDCK阻害剤は組織培養において多数の形質転換細胞
型に対して有効性を示しているが、フラボピリドールのみが難治性および再発性
の結直腸癌、前立腺腺癌、リンパ性白血病、非ホジキンおよびマントル細胞リン
パ腫に対して単独治療またはタキソールおよびシスプラチン化合物との併用で、
進行した臨床開発段階にある。更なる開発においてこれらのクラスに属する薬剤
のメンバーは広範囲の腫瘍性疾患および乾癬、再狭窄等の過増殖性疾患の治療に
適用されるであろうことが期待される。
【０４７３】 III.細胞周期調節阻害剤の薬剤開発に対する遺伝子型判定の影響 サイクリン依存性リン酸化酵素阻害因子1A（p21/WAF1）の発現はDNA傷害に反
応して癌抑制蛋白質p53により誘導され、その結果p53誘導性G1停止の媒介に直接
的な役割を果たしている。p21遺伝子の2種の多型、コドン31位のセリンからアル
ギニンへの変化と非翻訳配列のCからTへの塩基転位が前立腺腺癌および頭頚部扁
平上皮細胞癌において増加している。同様に低または0レベルのサイクリン依存
性リン酸化酵素阻害因子p27/KIP1は胃癌および結直腸癌における予後不良と関連
している。 サイクリンD1発現レベルもまた、非小細胞性肺癌、エストロゲン受容体陽性乳
癌、食道癌、および胃癌の進行と予後に関連している。しかしながらその相関は
癌型により正でも負でもあるために、サイクリンD1のレベルはこれらの癌におけ
る悪性形質転換に対して直接的な責任を有さないこと、そして一般的な癌におい
てこれらは乏しい予後指標である可能性が高いことを示している。しかしながら
扁平上皮細胞癌と診断された患者の分析により、サイクリンD1のエクソン4にお
けるG/Aサイレント多型のG/Gホモ接合体は、G/Aヘテロ接合体、A/Aホモ接合体に
比較して、低分化型腫瘍を示し、寛解期間が短いことが示された。これらの知見
は喉頭部、咽頭部を含む様々な腫瘍亜型に当てはまった。 細胞周期チェックポイント蛋白質、および上述または表1-3に記載された細胞
周期進行に関わる蛋白質、または未同定の関連蛋白質をコードする遺伝子の多型
で、蛋白量、活性、他の蛋白質または薬剤との相互作用に影響を与える多型は、
危険性評価、治療有効性、および毒性に関して予後判定価値を有することを期待
しうるであろう。
【０４７４】 実施例41血管新生阻害剤 I.血管新生阻害剤に関する記載 血管新生阻害剤の固形腫瘍に対する治療への利用は1980年にFolkmanとその仲
間により最初に認識された。血管系の創生である血管新生は組織や臓器が酸素と
栄養分を適切に供給され、有毒代謝物が効率的に除去されることを保証する過程
である。血管新生は、不適切な供給を受けている組織による成長因子勾配の分泌
、周辺血管系の受容体により媒介されるこれら因子への反応、そして組織再構築
に関係する蛋白質分解酵素および接着分子が関与している。新脈管形成および新
生血管形成、不適切または異常な血管新生は、通常は酸素欠乏または炎症の状況
において多くの病的状態により誘導され得る。 細胞集団が急増するにつれ固形腫瘍は大量の安定した酸素と栄養分の供給を必
要とする。より大きな癌では環流はしばしば不適切であり酸素欠乏および中心壊
死を引き起こす。生体情報伝達阻害剤（すなわちLY333531）、成長因子受容体阻
害剤（すなわちSU5416）、蛋白質分解酵素阻害剤（すなわちKB-R7785、マリマス
タット（Marimastat））、および接着阻害剤（castanospermine）を含む様々な
クラスの化合物が血管新生の様々なモデルおよび多種の固形腫瘍型に対して活性
を示している。モデルシステムにおいて有用性を示しているまたは現在開発中の
化合物はペプチドであるaplidine、血管内皮細胞成長阻害因子（VEGI）、脳特異
的血管新生阻害因子（BAI1）、K1-5（プラスミノーゲンのクリングルの1-5）、U
-995（サメ軟骨由来）、エンドスタチン、アンジオスタチン、抗血管内皮細胞成
長因子抗体、マクロファージ炎症蛋白質2（Macrophage Inflammatry Protein
2、MIP2、GRO2）、そしてステロイドおよびテルペノイドであるsqualamine、
ビタミンD3、レチノイン酸、そして抗生物質であるclarithromycinおよびcombre
tastatin A4、合成化合物であるSU5416（Sugen）、TNP-470、COL-3、IM862、PT
K787/ZK222584（Zeneca）、CT2584、KB-R7785、LY333531（Eli Lily）、BPHA（
Shionogi）、カルボキシアミドトリアゾール、5、6-ジメチルキサンテノン-4酢
酸、そしてポリアミン合成阻害剤であるジフルオロメチルオルニチン、を含む。
【０４７５】 II.血管新生阻害剤の現在の適用 抗血管新生剤の臨床試験は、カポジ肉腫、非ホジキンリンパ腫、星細胞腫、神
経膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、および腎腫瘍を含む多
種類の難治性および再発性の固形腫瘍型に対して進行中である。
【０４７６】 III.血管新生阻害剤の薬剤開発に対する遺伝子型判定の影響 血管内皮細胞成長因子（VEGF）遺伝子発現はk-RAS形質転換された結直腸細胞
において増加しており、VEGF発現はヌードマウスでの効率的な腫瘍形成には必要
であるが、細胞不死化には必要ではない。VEGF発現は結直腸癌の進行、浸潤、転
移に関連しており、原発腫瘍におけるVEGFmRNAの過剰発現は予後不良によく相関
している。処置前の高血清VEGFはシスプラチンとエトポソイドの併用化学療法に
よる治療を受けた肺小細胞癌の患者の、治療に対する反応性不良と不良な生存率
に相関している。これらの知見はこの成長因子の腫瘍増殖における重要性を示唆
し、VEGF蛋白質およびVEGF受容体多型が予後判定、治療有効性、および毒性に関
して潜在的に重要な決定因子として関与することを意味する。 プラスミノーゲン由来抗血管新生ペプチドであるアンジオスタチンは培養細胞
においてビトロネクチンに結合し、接着斑リン酸化酵素（Focal adhesion kin
ase、FAK1）活性を誘導する。FAK1は正常状態では細胞間接触またはコレシスト
キニン、ボンベシン、およびバソプレッシンを含むペプチドホルモン処理にのみ
反応してリン酸化される。この観察はアンジオスタチンの生物学的効果は内皮細
胞における接着斑形成を壊滅させることに関係しているかもしれないことを示唆
する。コラーゲン18由来抗血管新生ペプチドであるエンドスタチンはフィブリン
1および2に結合し、またFAK1活性も誘導する。 肝細胞腫瘍におけるマクロファージメタロプロテアーゼ（HME/MMP12）の発現
レベルはアンジオスタチンのレベルとよく相関し、それは次に生存率の予後不良
と逆相関する。腫瘍血管新生の重要な媒介因子である形質転換成長因子-β1は、
プラスミノーゲン活性化因子/プラスミノーゲン活性化因子阻害因子系の調整を
介して膵臓癌細胞株におけるアンジオスタチンの産生を阻害している。アンジオ
スタチンの産生にはまた未同定の分泌型ジスルフィド還元酵素が関与しているか
もしれない。 上述列記された、または表1-3に列記された、および血管成長因子、その受容
体をコードする未同定の類似遺伝子を含む遺伝子の多型、そして酵素量、活性、
または薬剤分子との相互作用に影響を与えるプロセスに関与する酵素の多型は、
抗血管新生治療の有効率および毒性とともに、腫瘍性疾患危険率および予後判定
に潜在的に影響を与えうるであろう。
【０４７７】 実施例42蛋白質分解酵素阻害剤 I.蛋白質分解酵素阻害剤に関する記載 細胞外蛋白質分解酵素は、成長因子、エラスチンおよびコラーゲン等の細胞外
基質成分の成熟化および分解を調整することにより、胚発生、成長、創傷治癒時
の正常組織再構築に重要な役割を果たしている。蛋白質分解酵素は血管新生にお
いても役割を担っている。すなわち強力な阻害因子であるアンジオスタチンおよ
びエンドスタチンは各々プラスミノーゲンおよびコラーゲン18A1の蛋白質分解断
片である。細胞外蛋白質分解酵素は、骨粗鬆症、そして慢性関節リウマチ、多発
性硬化症、腎炎を含む多発性炎症性疾患等の多様な病的状態の進行に関与してい
る。 原発腫瘍からリンパ管または血管を介して遠位部位に細胞が移動する腫瘍転移
は機構的にリンパ球がリンパ節から炎症部位に移動する過程に類似している。こ
の過程は、亜鉛要求性基質メタロプロテアーゼ（MMPs）の作用に依存しており、
そして対応する組織メタロプロテアーゼ阻害因子（TIMPs）により制御されてい
ることが知られている。基質メタロプロテアーゼおよびその阻害因子はともに巨
大に分散した多重遺伝子ファミリーを生じている。MMP1およびTIMP1のレベルは
乳癌、胃癌、結直腸癌の転移能および治療成績不良と相関している。そしてMMP2
およびTIMP2のレベルは、腎癌、尿路上皮癌、膀胱癌、および結直腸癌における
転移能および治療成績不良と相関している。腫瘍細胞による平滑筋細胞層への浸
潤はTIMPsにより阻害され、TIMP4のヒト乳癌細胞へのトランスフェクションはそ
の増殖能および転移能を減少させ、メタロプロテアーゼの転移への直接的な関与
を示唆する。 biphenyl sulfonyl-phenylalanine hydroxiamic acid（BPHA）、KB-R7785、お
よびR-94138を含むいくつかの基質メタロプロテアーゼ阻害剤は組織培養および
転移のインビボモデルにおいて有望な活性を示している。そしてマリマスタット
、batimastat、およびAG3340（Agouron）を含むいくつかの阻害剤は臨床開発の
様々な段階にある。
【０４７８】 II.蛋白質分解酵素阻害剤の現在の適用 蛋白質分解酵素阻害剤の進行中の臨床試験は、小細胞性および非小細胞性を含
む進行性肺癌、天幕上多形性神経膠芽腫、膠芽細胞腫、胃癌、膵臓癌、転移性乳
癌を標的とし、そしてミトキサントロンおよびプレドニゾンとの併用療法でホル
モン治療抵抗性前立腺癌を標的としている。Batimastatは腫瘍性胸膜滲出液の治
療に有望性を示している。 蛋白質分解酵素阻害剤は細胞傷害性を有さないので、抗癌治療での使用はアン
トラサイクリン系抗生物質、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤等の細胞傷
害性薬剤と併用して行われ、そこにおいて抗血管新生効果を介して腫瘍増殖を間
接的に抑制し、腫瘍分散に必要な酵素を阻害することにより直接的に腫瘍転移を
抑制する。 メタロプロテアーゼは腫瘍転移との関連が示唆されているので、標準的化学療
法期間中の原発腫瘍の予防的治療において（抵抗性の）腫瘍細胞が二次部位に移
動するのを抑制することに関して蛋白質分解酵素阻害剤は幅広い用途を見出しう
るかもしれない。
【０４７９】 III.蛋白質分解酵素阻害剤を使用する現在の治療法の限界 マリマスタットの試験期間において様々な種類の悪性腫瘍を有する患者により
報告された症状は、1日2回、50mg超の用量で60％超の患者を衰弱させる重度の関
節痛および筋肉痛を含んでいた。これらの症状は薬剤の中断により可逆的（訳補
足：に改善可能）であり、そして1日2回、10mgに用量を減らすことにより発生率
は低下した。
【０４８０】 IV.蛋白質分解酵素阻害剤の薬剤開発に対する遺伝子型判定の影響 蛋白質分解酵素阻害剤は腫瘍浸潤および分散を阻害する明らかな能力により腫
瘍性疾患の治療において優れた可能性を有する。この過程への関与が示唆されて
いる蛋白質分解酵素/蛋白質分解酵素阻害因子系は、基質メタロプロテアーゼ（M
MPs）およびその対応する組織メタロプロテアーゼ阻害因子（TIMPs）、カテプシ
ン（CTSs）、およびプラスミノーゲン活性化因子（PLAU）、プラスミノーゲン活
性化因子受容体（PLAUR）、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子（PAI1）を含
む。蛋白質分解酵素はまたコラーゲンおよびプラスミノーゲンからエンドスタチ
ンおよびアンジオスタチンという強力な血管新生因子阻害因子を放出させること
により腫瘍増殖に必要な血管新生の阻害にも関与しているので、蛋白質分解酵素
阻害療法の完全な可能性が認識されるには、これらの相反する過程に関与する蛋
白質分解酵素の生物学に対するより高度な理解が必要とされるであろう。 PLAU、PAI1、およびPLAURの血清レベルは前立腺癌および胃癌の進行および予
後判定の予測因子である。高いレベルは予後不良と相関し、高いレベルを示す患
者においては切除術後の予防的化学治療が正当化されるかもしれない。同様に低
いPAI1および低いカテプシンD（CTSD）を有するリンパ節転移陰性の乳癌患者の5
年再発率は13％であったが、一方これらの両分子に関して中央値よりも高い値を
有する患者の5年再発率は40％であった。これらのデータは少なくとも2つの異な
る蛋白質分解酵素系がリンパ節転移陰性乳癌の伝播において活性を有しており、
CTSDおよびPAI1のレベルを測定することはこれら患者に補助療法を提供する際の
決定を行うことを助けるかもしれない。カテプシンB（CTSB）は肺、前立腺、結
腸、乳房、および胃における腫瘍で過剰発現されている。CTSB蛋白質の細胞外で
の豊富な発現は免疫組織化学解析を用いて食道腺癌標本の40例中29例（72．5％
）において認められた。 付加的に導入されたグアニン（G）がEts転写因子結合部位を創出する基質メタ
ロプロテアーゼ1（MMP1）プロモーター内マイナス1607位の一塩基挿入多型は、
正常線維芽細胞およびメラノーマ細胞において有意に高い転写を示すアレルを創
出する。この多型は正常集団において30％の頻度で生じている。一方8種の腫瘍
細胞株ではおそらくMMP1レベルの増加はより侵略的な基質分解を可能にしそれに
より癌の進行を促進するために、この頻度は62．5％（P＜0．0001）に増加した
。 上述列記された、または表1-3に列記された、および蛋白質分解酵素、その基
質（接着蛋白質を含む）、阻害因子をコードする未同定の類似遺伝子を含む遺伝
子の多型、そして酵素量、活性、または薬剤分子との相互作用に影響を与えるプ
ロセスに関与する酵素の多型、は蛋白質分解酵素阻害剤療法の有効率および毒性
とともに、腫瘍性疾患危険率および予後判定に潜在的に影響を与えうるであろう
。
【０４８１】 実施例43予防的療法のための候補同定に関する遺伝子型情報の使用 i)不顕性疾患の検出と予防的療法 腫瘍性疾患の早期発見および早期治療は予後を大きく改善する。例えば乳癌化
学療法の予後はリンパ節の関与に逆相関を示す。腫瘍性疾患の危険性の増加に関
連することが知られている多型の遺伝子型判定は注意深いモニタリングまたは予
防的治療を正当化するであろう。患者と医師は、予防的治療の利点と関連する望
ましくない毒性を疾患発生の危険性と従来療法に対する反応性に照らして、注意
深く熟慮しなければならない。 遺伝子多型を癌の危険性に関連付ける事に関しては近年大きな進展が見られた
。そのほとんどは薬剤および生体外物質の代謝（主として第一相の代謝）に関与
する遺伝子の多型を種々の癌の出現に関連付けるものである。環境危険因子は調
節可能であるので、それらは先天的な危険性に関連する遺伝子多型の調節因子と
見ることもできる。これらは多型性があることが知られている下表内の遺伝子を
含み（これらに限定するものではない）、多型は科学文献において先天的なまた
は環境誘発性の癌危険度と関連付けられている。 表：癌危険度に関連付けられる多型性遺伝子。「癌」と名称づけられた列1は臓
器または細胞型により分類されたよく見られる腫瘍性疾患を示す。列1に列記さ
れた癌に多型が関連付けられている遺伝子が「関連する多型性遺伝子」の幅広見
出しの下に存在する。これらの遺伝子は体系的な名前「名前」、ゲンバンク識別
子「GID」、オンライン版ヒトメンデル遺伝の識別子「OMIM＿ID」、内部Variage
nics、Inc識別子「VGX＿Symbol」により識別される。加えてPubMedデータベース
識別子「PMID」も関連する文献を同定可能なように示されている。記載されたデ
ータベースのワールドワイドウエッブアドレスは「好ましい態様の詳細な説明」
の区分において「オンラインデータベース」の小見出し下に示す。 多型性および非多型性の複数遺伝子の相互作用が危険性に対して正および負両
方の関連を持って悪性形質転換の過程に関与している可能性は高い。しかし上記
表の列1に列記されたある癌型に対していくつかの素因因子を有する患者は、よ
り少ない素因因子を有する患者に比べてより高い危険度にあるであろう。例えば
グルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST）M3の発現レベルを低下させる多型を
有する患者は、もしGST M1も低いレベルで発現するならば、肺癌を発生する可
能性がより高くなる。種々の遺伝子多型と腫瘍性疾患に関連する危険率に関する
知識は、医師が習慣または環境の変更、予防的化学療法、疾患兆候の綿密な監視
、予防的手術を含む予防的治療が妥当かつ懸命であるか否かを判断することを可
能にするということを、当業者は認識するであろう。血液検査での高いコレステ
ロール値が心疾患の高いリスクを伴いそしてスタチン型薬剤（HMGCoA阻害剤）を
使用した治療を正当化するかもしれないのとほぼ同じ様式で、予防的治療の方針
を決定するために危険性に関連を持つ複数のアレル座位は遺伝子型判定をするこ
とができる。 年齢、性別（性特異的でない癌の場合）、民族背景、環境（食事、喫煙、アル
コール摂取を含む）が危険判定に強い影響を与え、そして一つの集団から別の集
団へ外挿する場合には相当な注意が払われなければならないこともまた、当業者
により認識されるであろう。
【０４８２】 II.治療後予防的治療 注：初期治療の成功後に新しい疾病の開始に対して先手を打つことが目的である
。例えば腫瘍の遺伝子型と転移能の相関等。KIP1多型、WAF1多型、EGFR多型、ER
BB2多型。
【０４８３】他の態様 ここに記載された発明は、表1-6、11-17、18-23に列記された遺伝子の患者の
アレル状態を決定することにより、神経系疾患および神経系機能障害を発生する
危険を有する患者を識別する、および、ある薬剤治療に反応するまたは薬剤治療
を許容する患者の能力を予測する方法を提供する。特に、ある多型の有無に基づ
いて神経系疾患および神経系機能障害の薬剤治療に対する患者の可能性の高い応
答を決定するための方法を本発明は提供する。記載された多型の予測価値がある
と仮定すれば、候補多型は他の薬理学的機構を介して作用する他の薬剤に対して
類似の予測価値を有する可能性が高い。したがって本発明の方法は、限定なしで
、血圧降下剤、抗肥満剤、抗高脂血症剤、または抗増殖剤、抗酸化剤、終末分化
増強剤を含む他の薬剤に対する患者の反応性を決定するために使用してもよい。 加えて、候補アレルの有無を決定することはある患者に対する薬剤の有効性を
決定する明確な予測因子である一方、酵素活性を減弱させる他のアレル変異体も
ここで記載された方法を用いて薬剤有効性を予測するものとして予見し得る。特
に、本発明の方法は、例えば合衆国出願番号09/300、747のStanton et al、表
3に記載されているような、全ての可能な多様性を有する患者を治療するのに用
いてもよい。 加えて、ここに記載された方法は好ましくはヒト患者の治療に用いられるが、
ヒト以外の動物（例えば、犬、猫、羊、牛、その他の牛属、豚、類人猿、その他
のヒト以外の霊長類等）を治療するためにもまた本発明の方法を用いてもよい。 本発明の範囲および意図から逸脱することなく、ここで開示された本発明に様
々な代用および修飾を行ってもよいことは当業者には容易に明らかであろう。例
えば、他の化合物および/または投与方法を用いることは全て現発明の範囲に含
まれる。したがってそのような付加的な実施様態は現発明および引き続く特許請
求の範囲に含まれる。 適当にこの中で例示して記載された本発明は、何らかの構成因子または複数の
構成因子がなくても、またここで特別に開示されていない制限または複数の制限
がなくても、実施されてもよい。したがって、例えばここでの各々の用例におい
て「〜を備える」、「基本的に〜からなる」、そして「〜からなる」のいずれの
用語も他の二つの用語のいずれとも置換してもよい。使用された用語および表現
は、記載のための用語として用いられており、制限を行うための用語としては用
いられておらず、そのような用語および表現を使用する際にも、表示および記載
された特徴のいかなる同等物、またはその一部も排除する意図はなく、しかし請
求された本発明の範囲内において様々な変更が可能であることは認識されている
。したがって現発明は好ましい態様および任意選択し得る特徴により具体的に開
示されているけれども、ここで開示された概念の変更および変化は同業者により
行われてもよいこと、そしてそのような変更および変化は添付された請求範囲で
定義される本発明の範囲内であると考えられることは、理解されるべきであろう
。 加えて、本発明の特性や様相はMarkushグループまたは他の代替しうるグルー
プの用語で記載されているが、本発明はまたMarkushグループまたは他のグルー
プの、いかなる個人メンバーまたはメンバーの亜集団の用語でもまたそれにより
記載されることは当業者が認識するであろう。
【０４８４】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【表５４】
【表５５】
【表５６】
【表５７】
【表５８】
【表５９】
【表６０】
【表６１】
【表６２】
【表６３】
【表６４】
【表６５】
【表６６】
【表６７】
【表６８】
【０４８５】 以下、発明の詳細な説明の末尾に列挙した表(Table)について補足的に説明する
。 「Table1.」は、「癌遺伝子リスト」についての表である。 「Table2.」は、「中枢神経系遺伝子リスト」についての表である。 「Table3.」は、「ADME及び毒物学遺伝子リスト」についての表である。 「Table4.」は、「炎症遺伝子リスト」についての表である。 「Table5.」は、「代謝及び内分泌学遺伝子リスト」についての表である。 「Table6.」は、「臓血管及び腎臓遺伝子リスト」についての表である。 「Table7.」は、「神経性の病気及び精紳病の指標」についての表である。 「Table8.」は、「毒物学的指標」についての表である。 「Table9.」は、「炎症指標」についての表である。 「Table10.」は、「代謝性あるいは内分泌性指標」についての表である。 「Table11.」は、「心臓血管性あるいは腎性の指標」についての表である。 「Table12.」は、「癌およびそれに関連する障害において同定された経路の遺伝
子における同定された変異」についての表である。 「Table13.」は、「神経学的および精神医学的な障害において同定された経路の
遺伝子における同定された変異」についての表である。 「Table14.」は、「候補治療薬の薬物動態学的および薬力学的パラメーターにお
いて同定された経路の遺伝子における同定された変異」についての表である。 「Table15.」は、「炎症および免疫疾患経路において同定された経路の遺伝子に
おける同定された変異」についての表である。 「Table16.」は、「内分泌腺と代謝病において同定された経路の遺伝子における
同定された変異」についての表である。 「Table17.」は、「内分泌腺と代謝病および関連する障害において同定された経
路の遺伝子における同定された変異」についての表である。 「Table18.」は、「癌およびそれに関与する障害に関係する、同定された遺伝子
の変異または関連経路」についての表である。 「Table19.」は、「神経学上あるいは精神医学的な障害に関係する、同定された
遺伝子の変異または関連経路」についての表である。 「Table20.」は、「治療上の処置の候補の薬物動態学的および薬力学に関与する
、同定された遺伝子の変異または関連経路」についての表である。 「Table21.」は、「炎症および免疫の障害に関係する、同定された遺伝子の変異
または関連経路」についての表である。 「Table22.」は、「内分泌腺と代謝病の障害に関係する、同定された遺伝子の変
異または関連経路」についての表である。 「Table23.」は、「心血管と腎臓部の障害に関係する、同定された遺伝子の変異
または関連経路」についての表である。 「Table24.」は、「癌の治療のための現在の治療上の処置の候補」についての表
である。 「Table25.」は、「筋萎縮性側索軟化症の治療のための現在の治療上の処置の候
補」についての表である。 「Table26.」は、「不安の治療のための現在の治療上の処置の候補」についての
表である。 「Table27.」は、「痴呆の治療のための現在の治療上の処置の候補」についての
表である。 「Table28.」は、「抑うつの治療のための現在の治療上の処置の候補」について
の表である。 「Table29.」は、「てんかんの治療のための現在の治療上の処置の候補」につい
ての表である。 「Table30.」は、「ハンチントン病の治療のための現在の治療上の処置の候補」
についての表である。 「Table31.」は、「偏頭痛の治療のための現在の治療上の処置の候補」について
の表である。 「Table32.」は、「多発性硬化症の治療のための現在の治療上の処置の候補」に
ついての表である。 「Table33.」は、「疼痛の治療のための現在の治療上の処置の候補」についての
表である。 「Table34.」は、「パーキンソン病の治療のための現在の治療上の処置の候補」
についての表である。 「Table35.」は、「精神分裂病(また他の精神病)の治療のための現在の治療上の
処置の候補」についての表である。 「Table36.」は、「痙性の治療のための現在の治療上の処置の候補」についての
表である。 「Table37.」は、「卒中の治療のための現在の治療上の処置の候補」についての
表である。 「Table38.」は、「関節炎の治療のための現在の治療上の処置の候補」について
の表である。 「Table39.」は、「慢性閉塞性肺疾患の治療のための現在の治療上の処置の候補
」についての表である。 「Table40.」は、「自己免疫疾患の治療のための現在の治療上の処置の候補」に
ついての表である。 「Table41.」は、「全身エリテマトーデスの治療のための現在の治療上の処置の
候補」についての表である。 「Table42.」は、「免疫抑制の治療のための現在の治療上の処置の候補」につい
ての表である。 「Table43.」は、「移植拒絶の治療のための現在の治療上の処置の候補」につい
ての表である。 「Table44.」は、「炎症関連疼痛の治療のための現在の治療上の処置の候補」に
ついての表である。 「Table45.」は、「乾癬の治療のための現在の治療上の処置の候補」についての
表である。 「Table46.」は、「アテローム性動脈硬化症の治療のための現在の治療上の処置
の候補」についての表である。 「Table47.」は、「喘息の治療のための現在の治療上の処置の候補」についての
表である。 「Table48.」は、「炎症性腸疾患の治療のための現在の治療上の処置の候補」に
ついての表である。 「Table49.」は、「肝炎の治療のための現在の治療上の処置の候補」についての
表である。 「Table50.」は、「糖尿病の治療のための現在の治療上の処置の候補」について
の表である。 「Table51.」は、「肥満の治療のための現在の治療上の処置の候補」についての
表である。 「Table52.」は、「避妊の治療のための現在の治療上の処置の候補」についての
表である。 「Table53.」は、「骨粗鬆症の治療のための現在の治療上の処置の候補」につい
ての表である。 「Table54.」は、「アクネの治療のための現在の治療上の処置の候補」について
の表である。 「Table55.」は、「脱毛の治療のための現在の治療上の処置の候補」についての
表である。 「Table56.」は、「代謝性Ｘ症候群(肥満、高脂血症および糖尿病を含む)の治療
のための現在の治療上の処置の候補」についての表である。 「Table57.」は、「貧血の治療のための現在の治療上の処置の候補」についての
表である。 「Table58.」は、「アンギナの治療のための現在の治療上の処置の候補」につい
ての表である。 「Table59.」は、「不整脈の治療のための現在の治療上の処置の候補」について
の表である。 「Table60.」は、「高血圧症の治療のための現在の治療上の処置の候補」につい
ての表である。 「Table61.」は、「体温低下の治療のための現在の治療上の処置の候補」につい
ての表である。 「Table62.」は、「心筋虚血の治療のための現在の治療上の処置の候補」につい
ての表である。 「Table63.」は、「心不全の治療のための現在の治療上の処置の候補」について
の表である。 「Table64.」は、「血栓症の治療のための現在の治療上の処置の候補」について
の表である。 「Table65.」は、「腎疾患、障害あるいは機能障害の治療のための現在の治療上
の処置の候補」についての表である。 「Table66.」は、「腎炎の治療のための現在の治療上の処置の候補介入」につい
ての表である。 「Table67.」は、「再狭窄の治療のための現在の治療上の処置の候補」について
の表である。 「Table68.」は、「末梢血管疾患の治療のための現在の治療上の処置の候補」に
ついての表である。
【０４８６】 尚、Table 中の表記については、以下の対照表を参照のこと。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 5/00 5/00 5/14 5/14 5/18 5/18 5/38 5/38 7/00 7/00 7/06 7/06 9/00 9/00 9/04 9/04 9/06 9/06 9/08 9/08 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 13/02 13/02 13/12 13/12 15/00 15/00 15/16 15/16 15/18 15/18 17/00 17/00 17/06 17/06 17/10 17/10 17/14 17/14 19/00 19/00 19/02 19/02 19/10 19/10 21/00 21/00 25/00 25/00 １０１ １０１ 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 37/02 37/02 Ｃ１２Ｑ 1/02 Ｃ１２Ｑ 1/02 1/68 Ａ 1/68 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (31)優先権主張番号 ０９／３５７，７４３ (32)優先日 平成11年７月20日(1999．7．20) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA11 CA04 DA02 HA12 HA19 4B063 QA19 QQ43 QR32 QR55 QR62 QS25 QS34 4C084 AA02 AA16 BA44 CA17 CA18 CA51 CA56 CA59 NA05 NA06 NA14 ZA022 ZA062 ZA082 ZA152 ZA182 ZA362 ZA392 ZA422 ZA452 ZA512 ZA592 ZA662 ZA702 ZA752 ZA812 ZA892 ZA922 ZA942 ZA962 ZA972 ZB072 ZB112 ZB262 ZC032 ZC062 ZC212 ZC352

Claims (149)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下を含む、神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしくは
    毒性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾患
    、または増殖性疾患、障害、もしくは病態を有する患者の治療を選択する方法： 遺伝子における少なくとも１つの分散の有無によって、上記の疾患、障害もし
    くは病態の上記の治療の有効性が示される、上記の患者の細胞が本明細書に記載
    の表の遺伝子において分散少なくとも１つを含むか否かを決定する段階。
  2. 【請求項２】 疾患、障害、もしくは病態が本明細書に記載の実施例または
    表に記載されている、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 上記の少なくとも１つの分散が存在すれば、上記の治療が上
    記の患者にとって有効であることが示される、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 上記の分散が存在すれば、上記の治療が上記の患者にとって
    無効または禁忌であることが示される、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 上記の少なくとも１つの分散が複数の分散を含む、請求項１
    記載の方法。
  6. 【請求項６】 上記の複数の分散が、ハプロタイプまたは複数のハプロタイ
    プを含む、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 治療を選択する上記の段階が、上記の少なくとも１つの分散
    を含む上記の遺伝子の１つの型を有する患者において異なるように活性を示す化
    合物を同定する段階をさらに含む、請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 上記の化合物が、本明細書に記載の表に記載される、または
    上記の表に記載される化合物と同じ化学クラスに属する化合物である、請求項７
    記載の方法。
  9. 【請求項９】 少なくとも１つの分散の有無によって、上記の治療が無効ま
    たは禁忌であることが示される、治療を選択する上記の段階が、治療を除外また
    は排除する段階をさらに含む、請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 上記の治療が、第一の治療と第二の治療とを含み、方法が
    以下の段階を含む、請求項１記載の方法： 上記の疾患、障害、もしくは病態を治療するために有効な上記の第一の治療を
    同定する段階；および 上記の第一の治療の有害な作用を減少させる、または有効性を促進する上記の
    第二の治療を同定する段階。
  11. 【請求項１１】 治療を選択する上記の段階が、患者における上記疾患、障
    害もしくは病態を治療するために有効な化合物の投与方法を選択する段階をさら
    に含み、上記の少なくとも１つの分散の有無によって、上記の化合物にとって適
    当な投与方法が示される、請求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 投与方法を選択する上記の段階が、化合物投与の適した用
    量レベルまたは投与回数を選択する段階を含む、請求項11記載の方法。
  13. 【請求項１３】 上記の遺伝子の発現レベル、または上記の遺伝子から発現
    されたポリペプチドを含む蛋白質の活性レベルを決定する段階をさらに含み、 上記の少なくとも１つの分散の有無を決定することと、活性レベルもしくは発
    現レベルを決定することの組合せによって上記の治療の有効性がさらに示される
    、請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 上記の患者の性別、年齢、人種、民族、および出身地の少
    なくとも１つを決定する段階をさらに含み、 上記の少なくとも１つの分散の有無の決定と、上記の患者の性別、年齢、人種
    、民族、および出身地の決定を組みあわせることが、上記の治療の有効性のさら
    なる指標を提供する、請求項１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 上記の疾患、障害または病態が、新生物障害、筋萎縮性側
    索硬化症、不安、痴呆、抑うつ、てんかん、ハンチントン病、偏頭痛、脱髄疾患
    、多発性硬化症、疼痛、パーキンソン病、精神分裂病、痙縮、精神病、および卒
    中、ならびに血液疾患、皮膚毒性、全身毒性、中枢神経系毒性、肝毒性、心血管
    毒性、肺毒性、および腎毒性からなる薬物誘発疾患、障害、もしくは毒性、関節
    炎、慢性閉塞性肺疾患、自己免疫疾患、移植、炎症関連疼痛、乾癬、アテローム
    性動脈硬化症、喘息、炎症性腸疾患、および肝炎、真性糖尿病、代謝性X症候群
    、尿崩症、肥満、避妊、不妊、加齢に関連したホルモン不全、骨粗鬆症、アクネ
    、脱毛、副腎機能障害、甲状腺機能障害、および副甲状腺機能障害、貧血、アン
    ギナ、不整脈、高血圧症、体温低下、虚血、心不全、血栓症、腎疾患、再狭窄、
    および末梢血管疾患からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
  16. 【請求項１６】 上記の少なくとも１つの分散の有無の検出が、上記の分散
    の少なくとも１つを含む核酸のセグメントを増幅する段階を含む、請求項１記載
    の方法。
  17. 【請求項１７】 核酸の上記のセグメントの長さが、500ヌクレオチドまた
    はそれ未満である、請求項16記載の方法。
  18. 【請求項１８】 核酸の上記のセグメントの長さが、100ヌクレオチドまた
    はそれ未満である、請求項16記載の方法。
  19. 【請求項１９】 核酸の上記のセグメントの長さが、45ヌクレオチドまたは
    それ未満である、請求項16記載の方法。
  20. 【請求項２０】 上記のセグメントが複数の分散を含む、請求項16記載の方
    法。
  21. 【請求項２１】 増幅が染色体の２本の鎖の１つから選択的に起こる、請求
    項17記載の方法。
  22. 【請求項２２】 核酸の上記のセグメントの長さが少なくとも500ヌクレオ
    チドである、請求項17記載の方法。
  23. 【請求項２３】 上記の少なくとも１つの分散の有無の検出が、分散部位を
    含む核酸を少なくとも１つの核酸プローブに接触させる段階を含み、上記の少な
    くとも１つのプローブが、上記の分散部位を含み、上記の分散部位で相補的塩基
    を含む核酸配列と、選択的なハイブリダイゼーション条件で選択的にハイブリダ
    イズする、請求項１記載の方法。
  24. 【請求項２４】 上記の少なくとも１つの分散の有無の検出が、少なくとも
    １つの核酸配列をシークエンシングする段階を含む、請求項１記載の方法。
  25. 【請求項２５】 上記の少なくとも１つの分散の有無の検出が、少なくとも
    １つの核酸配列の質量分析による決定を含む、請求項１記載の方法。
  26. 【請求項２６】 上記の少なくとも１つの分散の有無の検出が、遺伝子にお
    ける複数の分散のハプロタイプを決定する段階を含む、請求項１記載の方法。
  27. 【請求項２７】 以下を含む、治療方法を選択する方法： 神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしくは毒性、炎症もしくは免疫疾患、
    内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾患、または増殖性疾患もしくは病
    態を有する患者における表１〜６、12〜17、および18〜23からの少なくとも１つ
    の遺伝子における少なくとも１つの分散を、少なくとも１つの治療方法の有効性
    を示す上記の少なくとも１つの遺伝子における分散もしくはハプロタイプのリス
    トと比較する段階。
  28. 【請求項２８】 上記のリストが分散少なくとも５個を含む、請求項27記載
    の方法。
  29. 【請求項２９】 上記の少なくとも１つの分散が複数の分散を含む、請求項
    27記載の方法。
  30. 【請求項３０】 上記の分散のリストが複数の分散を含む、請求項27記載の
    方法。
  31. 【請求項３１】 少なくとも１つの上記の治療方法が、上記の疾患または病
    態に対して有効な化合物を患者に投与する段階を含む、請求項27記載の方法。
  32. 【請求項３２】 上記の化合物が、アゴニスト、アンタゴニスト、遮断剤、
    部分的アゴニスト、阻害剤、活性化剤、調節剤、負のアンタゴニスト、逆アゴニ
    スト、模倣剤、または表１に記載した少なくとも１つの遺伝子もしくは遺伝子経
    路の遺伝子産物に対して薬理活性を誘発する因子からなる群より選択される、請
    求項31記載の方法。
  33. 【請求項３３】 上記の遺伝子における少なくとも１つの分散またはハプロ
    タイプの有無によって、上記治療が上記患者において有効であることが示される
    、請求項27記載の方法。
  34. 【請求項３４】 上記の遺伝子における少なくとも１つの分散によって、上
    記の治療が無効または禁忌であることが示される、請求項27記載の方法。
  35. 【請求項３５】 上記の治療が第一の治療であって、上記の遺伝子における
    少なくとも１つの分散の有無によって、第二の治療が上記の第一の治療の有害な
    作用を減少させる、または有効性を促進するために有用であることが示される、
    請求項27記載の方法。
  36. 【請求項３６】 上記の少なくとも１つの治療方法が複数の治療方法である
    、請求項27記載の方法。
  37. 【請求項３７】 上記の選択する段階が、上記の複数の治療方法の少なくと
    ももう一つより有効であるか否かを決定する段階を含む、請求項36記載の方法。
  38. 【請求項３８】 上記の疾患が、新生物障害、筋萎縮性側索硬化症、不安、
    痴呆、抑うつ、てんかん、ハンチントン病、偏頭痛、脱髄疾患、多発性硬化症、
    疼痛、パーキンソン病、精神分裂病、痙縮、精神病、および卒中、ならびに血液
    疾患、皮膚毒性、全身毒性、中枢神経系毒性、肝毒性、心血管毒性、肺毒性、お
    よび腎毒性からなる薬物誘発疾患、障害、もしくは毒性、関節炎、慢性閉塞性肺
    疾患、自己免疫疾患、移植、炎症関連疼痛、乾癬、アテローム性動脈硬化症、喘
    息、炎症性腸疾患、および肝炎、真性糖尿病、代謝性X症候群、尿崩症、肥満、
    避妊、不妊、加齢に関連したホルモン不全、骨粗鬆症、アクネ、脱毛、副腎機能
    障害、甲状腺機能障害、および副甲状腺機能障害、貧血、アンギナ、不整脈、高
    血圧症、体温低下、虚血、心不全、血栓症、腎疾患、再狭窄、および末梢血管疾
    患からなる群より選択される、請求項27記載の方法。
  39. 【請求項３９】 以下を含む、上記の病態もしくは疾患を治療するために有
    効な化合物または複数の化合物にとって、神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患
    もしくは毒性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしく
    は腎疾患、または増殖性疾患もしくは病態を有する患者に対する投与方法を選択
    する方法； 表１〜６、12〜17、および18〜23からの遺伝子における少なくとも１つの分散
    が上記の患者の細胞に存在するか否かを決定し、上記の少なくとも１つの分散の
    有無によって上記の化合物にとって適当な投与方法であることが示される段階。
  40. 【請求項４０】 上記の神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしくは毒性
    、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾患、ま
    たは増殖性疾患もしくは病態が、本明細書の詳細な説明、実施例または表に記載
    される疾患または病態である、請求項39記載の方法。
  41. 【請求項４１】 上記の投与方法を選択する段階が、上記の化合物の投与レ
    ベルまたは投与回数を選択する段階を含む、請求項39記載の方法。
  42. 【請求項４２】 上記の化合物が、アゴニスト、アンタゴニスト、遮断剤、
    部分的アゴニスト、部分的アンタゴニスト、阻害剤、活性化剤、調節剤、負のア
    ンタゴニスト、逆アゴニスト、模倣剤、または表１に記載の遺伝子または遺伝子
    経路の少なくとも１つの遺伝子産物に対して薬理活性を誘発する因子からなる群
    より選択される、請求項39記載の方法。
  43. 【請求項４３】 上記の疾患が、新生物障害、筋萎縮性側索硬化症、不安、
    痴呆、抑うつ、てんかん、ハンチントン病、偏頭痛、脱髄疾患、多発性硬化症、
    疼痛、パーキンソン病、精神分裂病、痙縮、精神病、および卒中、ならびに血液
    疾患、皮膚毒性、全身毒性、中枢神経系毒性、肝毒性、心血管毒性、肺毒性、お
    よび腎毒性からなる薬物誘発疾患、障害、もしくは毒性、関節炎、慢性閉塞性肺
    疾患、自己免疫疾患、移植、炎症関連疼痛、乾癬、アテローム性動脈硬化症、喘
    息、炎症性腸疾患、および肝炎、真性糖尿病、代謝性X症候群、尿崩症、肥満、
    避妊、不妊、加齢に関連したホルモン不全、骨粗鬆症、アクネ、脱毛、副腎機能
    障害、甲状腺機能障害、および副甲状腺機能障害、貧血、アンギナ、不整脈、高
    血圧症、体温低下、虚血、心不全、血栓症、腎疾患、再狭窄、および末梢血管疾
    患からなる群より選択される、請求項39記載の方法。
  44. 【請求項４４】 以下を含む、治療の投与のために患者を選択する方法： 神経もしくは精神疾患、薬剤誘発疾患もしくは毒性、炎症もしくは免疫疾患、
    内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾患、または増殖性疾患もしくは病
    態を有する患者の細胞における表１〜６、12〜17、および18〜23の遺伝子におけ
    る少なくとも１つの分散もしくはハプロタイプの有無を、上記の少なくとも１つ
    の遺伝子における分散もしくはハプロタイプのリストと比較して、上記の細胞に
    おける上記の少なくとも１つの分散またはハプロタイプの有無によって、上記の
    治療が、上記の患者において有効、より有効、あまり有効でない、無効、または
    禁忌であることが示される段階；および 上記の細胞における少なくとも１つの上記の分散の有無に基づいて、上記の患
    者に上記の治療を行うか否かを決定する段階。
  45. 【請求項４５】 上記のリストが分散少なくとも５個を含む、請求項44記載
    の方法。
  46. 【請求項４６】 上記の治療方法が、上記の疾患もしくは病態に対して有効
    である化合物の投与を含む、請求項44記載の方法。
  47. 【請求項４７】 上記の化合物が、アゴニスト、アンタゴニスト、遮断剤、
    部分的アゴニスト、部分的アンタゴニスト、阻害剤、活性化剤、調節剤、負のア
    ンタゴニスト、逆アゴニスト、模倣剤、または表１に記載の遺伝子または遺伝子
    経路の少なくとも１つの遺伝子産物に対して薬理活性を誘発する因子からなる群
    より選択される、請求項46記載の方法。
  48. 【請求項４８】 以下を含む、個体の細胞における表１〜６、12〜17、およ
    び18〜23の遺伝子の少なくとも１つの型の有無を同定する方法： 上記の細胞における上記の遺伝子における少なくとも１つの分散の有無を決定
    する段階。
  49. 【請求項４９】 上記の少なくとも１つの分散が複数の分散である、請求項
    48記載の方法。
  50. 【請求項５０】 上記の複数の分散がハプロタイプを含む、請求項49記載の
    方法。
  51. 【請求項５１】 上記の個体が疾患もしくは病態を有する、請求項50記載の
    方法。
  52. 【請求項５２】 上記の少なくとも１つの分散の有無によって、上記の少な
    くとも１つの分散を含む細胞を有する患者における治療的治療の有効性が示され
    る、請求項50記載の方法。
  53. 【請求項５３】 上記の決定する段階が、少なくとも１つの分散の部位を含
    む、核酸のセグメントを増幅する段階を含む、請求項50記載の方法。
  54. 【請求項５４】 上記の決定する段階が、上記の分散に対応する分散の部位
    を含む核酸配列を、少なくとも１つの上記の分散を含む核酸分子に選択的な結合
    条件で特異的に結合するプローブと接触させる段階を含む、請求項50記載の方法
    。
  55. 【請求項５５】 上記の少なくとも１つの分散の有無の検出が少なくとも１
    つの核酸配列のシークエンシングを含む、請求項50記載の方法。
  56. 【請求項５６】 上記の少なくとも１つの分散の有無の検出が、少なくとも
    １つの核酸配列の質量分析による決定を含む、請求項50記載の方法。
  57. 【請求項５７】 上記の少なくとも１つの分散の有無の検出が、遺伝子にお
    ける複数の分散のハプロタイプを決定する段階を含む、請求項50記載の方法。
  58. 【請求項５８】 組成物が、少なくとも１つの分散を含む上記の遺伝子の型
    を含む細胞によって患者を治療するために選択的に有効である、以下を含む、薬
    学的組成物： 表１〜６、12〜17、および18〜23からの同定された遺伝子の特定の型のコピー
    少なくとも１つを有する患者において異なる作用を有する化合物；ならびに 薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤。
  59. 【請求項５９】 上記の組成物が、単位用量、さらなる活性成分の存在、上
    記の化合物と安定化成分との複合体形成、または上記の化合物の輸送を増強する
    もしくは排泄を遅らせる成分の封入、に基づいて選択的に有効となるように適合
    される、請求項58記載の方法。
  60. 【請求項６０】 上記の化合物が上記のコピー少なくとも１個を有する患者
    、または上記のコピー少なくとも１個を有しない患者に対して有害であるが、両
    者に対して同時に有害ではない、請求項58記載の組成物。
  61. 【請求項６１】 上記の患者が、新生物障害、筋萎縮性側索硬化症、不安、
    痴呆、抑うつ、てんかん、ハンチントン病、偏頭痛、脱髄疾患、多発性硬化症、
    疼痛、パーキンソン病、精神分裂病、痙縮、精神病、および卒中、ならびに血液
    疾患、皮膚毒性、全身毒性、中枢神経系毒性、肝毒性、心血管毒性、肺毒性、お
    よび腎毒性からなる薬物誘発疾患、障害、もしくは毒性、関節炎、慢性閉塞性肺
    疾患、自己免疫疾患、移植、炎症関連疼痛、乾癬、アテローム性動脈硬化症、喘
    息、炎症性腸疾患、および肝炎、真性糖尿病、代謝性X症候群、尿崩症、肥満、
    避妊、不妊、加齢に関連したホルモン不全、骨粗鬆症、アクネ、脱毛、副腎機能
    障害、甲状腺機能障害、および副甲状腺機能障害、貧血、アンギナ、不整脈、高
    血圧症、体温低下、虚血、心不全、血栓症、腎疾患、再狭窄、および末梢血管疾
    患からなる群より選択される、疾患もしくは病態を有する、請求項58記載の組成
    物。
  62. 【請求項６２】 上記の組成物が、上記の遺伝子における少なくとも１つの
    分散またはハプロタイプの有無を決定する診断試験の使用のために法的規制また
    は勧告を受ける、請求項58記載の薬学的組成物。
  63. 【請求項６３】 上記の薬学的組成物が、少なくとも１つの分散を含む遺伝
    子の１つの型のコピー少なくとも１つを有する患者に対して上記の薬学的組成物
    の使用の法的な制限、または使用を制限するもしくは制限を勧告する勧告を受け
    る、請求項58記載の薬学的組成物。
  64. 【請求項６４】 上記の薬学的組成物が、少なくとも１つの分散を含む遺伝
    子の１つの型のコピー少なくとも１つを有する患者において用いられないことを
    示す法的制限または勧告を受ける、請求項58記載の薬学的組成物。
  65. 【請求項６５】 上記の薬学的組成物が包装され、包装が、少なくとも１つ
    の分散またはハプロタイプを含む遺伝子の１つの型のコピー少なくとも１つを有
    する患者に対する上記の薬学的組成物の使用を制限するまたは制限を勧告するラ
    ベル、または添付文書を含む、請求項58記載の薬学的組成物。
  66. 【請求項６６】 上記の薬学的組成物が包装され、上記の包装が、上記の患
    者の細胞における少なくとも１つの分散の有無を決定するために試験の使用を必
    要とするまたは勧告するラベルまたは添付文書を含む、請求項58記載の薬学的組
    成物。
  67. 【請求項６７】 表１〜６、12〜17、および18〜23の遺伝子における少なく
    とも１つの分散を含む核酸配列と、選択的な結合条件で特異的に結合する長さが
    ７〜200ヌクレオチド塩基の核酸配列、またはそれと相補的な配列もしくはRNA同
    等物を含む核酸プローブ。
  68. 【請求項６８】 上記のプローブが、長さが500ヌクレオチドまたはそれよ
    り短い核酸配列を含む、請求項67記載のプローブ。
  69. 【請求項６９】 上記の核酸配列の長さが100ヌクレオチド塩基またはそれ
    未満である、請求項67記載のプローブ。
  70. 【請求項７０】 上記の核酸配列の長さが25ヌクレオチド塩基またはそれ未
    満である、請求項67記載のプローブ。
  71. 【請求項７１】 上記のプローブがDNAを含む、請求項67記載のプローブ。
  72. 【請求項７２】 上記のプローブがDNAと、少なくとも１つの核酸類似体と
    を含む請求項67記載のプローブ。
  73. 【請求項７３】 上記のプローブがペプチド核酸（PNA）を含む、請求項67
    記載のプローブ。
  74. 【請求項７４】 検出可能な標識をさらに含む請求項67記載のプローブ。
  75. 【請求項７５】 上記の検出可能な標識が蛍光標識である、請求項74記載の
    プローブ。
  76. 【請求項７６】 質量分析を用いて上記の個体の細胞からの少なくとも１つ
    の核酸配列を分析する段階を含み、核酸配列が、表１〜６、12〜17、および18〜
    23からの遺伝子の一部、またはその相補的配列である、個体の遺伝子型を決定す
    る方法。
  77. 【請求項７７】 上記の核酸配列を分析する段階が、上記の遺伝子における
    分散の有無を決定する段階を含む、請求項76記載の方法。
  78. 【請求項７８】 上記の核酸配列を分析する段階が、上記の少なくとも１つ
    の核酸配列のヌクレオチド配列を決定する段階を含む、請求項76記載の方法。
  79. 【請求項７９】 上記の少なくとも１つの核酸配列の長さが500ヌクレオチ
    ドまたはそれ未満である、請求項76記載の方法。
  80. 【請求項８０】 上記の少なくとも１つの核酸配列が上記の遺伝子において
    分散部位少なくとも１つを含む、請求項76記載の方法。
  81. 【請求項８１】 配列が、表１〜６、12〜17、および18〜23の遺伝子の対立
    遺伝子の一部の塩基配列を有する、少なくとも１つの分散部位を含む、長さが15
    〜500ヌクレオチドの単離、精製、または濃縮された核酸配列。
  82. 【請求項８２】 上記の核酸配列の長さが15〜100ヌクレオチド塩基である
    、請求項81記載の核酸配列。
  83. 【請求項８３】 上記の核酸配列の長さが15〜25ヌクレオチド塩基である、
    請求項81記載の核酸配列。
  84. 【請求項８４】 化合物が、以下を含む、表１〜６、12〜17、および18〜23
    からの遺伝子の少なくとも１つの異なる型を含む細胞に対して異なる作用を示す
    か否かを決定する方法： 第一の細胞と第二の細胞は、上記の遺伝子における少なくとも１つの分散の有
    無が異なる、第一の細胞と第二の細胞とを上記の化合物に接触させる段階；およ
    び 上記の反応における差が、上記の少なくとも１つの分散の有無による、上記の
    化合物に対する上記の第一の細胞および上記の第二の細胞の反応が異なるか否か
    を決定する段階。
  85. 【請求項８５】 上記の少なくとも１つの分散がハプロタイプを含む、請求
    項84記載の方法。
  86. 【請求項８６】 上記の第一の細胞と上記の第二の細胞の少なくとも１つが
    インビボで接触される、請求項84記載の方法。
  87. 【請求項８７】 上記の第一の細胞と上記の第二の細胞の少なくとも１つが
    インビトロで接触する、請求項85記載の方法。
  88. 【請求項８８】 上記の第一の細胞と上記の第二の細胞の少なくとも１つが
    、疾患または病態を有する複数の患者においてインビボで接触される、請求項87
    記載の方法。
  89. 【請求項８９】 以下を含む、神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしく
    は毒性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾
    患、または増殖性疾患もしくは病態を有する患者を治療する方法： a） 少なくとも１つの分散の有無によって、治療が上記患者において有効で
    あることが示される、上記患者の細胞が、少なくとも１つの分散を含む表１〜６
    、12〜17、および18〜23からの遺伝子の１つの型を含むか否かを決定する段階；
    ならびに b） 上記の治療を上記の患者に投与する段階。
  90. 【請求項９０】 上記遺伝子が表１に記載される、または本明細書の表１に
    記載される経路に存在する遺伝子である、請求項89記載の方法。
  91. 【請求項９１】 上記の疾患もしくは病態が、本明細書の詳細な説明、実施
    例または表に記載される、神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしくは毒性、
    炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾患、また
    は増殖性疾患もしくは病態である、請求項89記載の方法。
  92. 【請求項９２】 上記の疾患が、新生物障害、筋萎縮性側索硬化症、不安、
    痴呆、抑うつ、てんかん、ハンチントン病、偏頭痛、脱髄疾患、多発性硬化症、
    疼痛、パーキンソン病、精神分裂病、痙縮、精神病、および卒中、ならびに血液
    疾患、皮膚毒性、全身毒性、中枢神経系毒性、肝毒性、心血管毒性、肺毒性、お
    よび腎毒性からなる薬物誘発疾患、障害、もしくは毒性、関節炎、慢性閉塞性肺
    疾患、自己免疫疾患、移植、炎症関連疼痛、乾癬、アテローム性動脈硬化症、喘
    息、炎症性腸疾患、および肝炎、真性糖尿病、代謝性X症候群、尿崩症、肥満、
    避妊、不妊、加齢に関連したホルモン不全、骨粗鬆症、アクネ、脱毛、副腎機能
    障害、甲状腺機能障害、および副甲状腺機能障害、貧血、アンギナ、不整脈、高
    血圧症、体温低下、虚血、心不全、血栓症、腎疾患、再狭窄、および末梢血管疾
    患からなる群より選択される、請求項89記載の方法。
  93. 【請求項９３】 上記の少なくとも１つの分散の存在によって、上記の治療
    が上記の患者において有効であることが示される、請求項89記載の方法。
  94. 【請求項９４】 上記の治療が、上記の遺伝子における上記の少なくとも１
    つの分散を有する上記の患者における上記の病態または疾患にとって選択的に活
    性である化合物の投与を含む、請求項93記載の方法。
  95. 【請求項９５】 上記の化合物が、アゴニスト、アンタゴニスト、遮断剤、
    部分的アゴニスト、部分的アンタゴニスト、阻害剤、活性化剤、調節剤、負のア
    ンタゴニスト、逆アゴニスト、模倣剤、または表１に記載の遺伝子または遺伝子
    経路の少なくとも１つの遺伝子産物に対して薬理活性を誘発する因子からなる群
    より選択される、請求項94記載の方法。
  96. 【請求項９６】 上記の遺伝子における上記の少なくとも１つの分散の存在
    によって、上記の治療における化合物の投与の適当な用量または投与回数が示さ
    れる、請求項89記載の方法。
  97. 【請求項９７】 以下を含む、神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしく
    は毒性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾
    患、または増殖性疾患もしくは病態を有する患者を治療する方法： a） 上記疾患もしくは病態を有する患者の細胞における表１〜６、12〜17、
    および18〜23の遺伝子における少なくとも１つの分散の有無を、治療の少なくと
    も１つの方法の有効性を示す上記の遺伝子における分散のリストと比較する段階
    ； b） 上記の少なくとも１つの分散の少なくとも１つの有無によって、上記治
    療方法が上記患者において有効であることが示される、治療の少なくとも１つの
    方法から治療方法を選択する段階；および c） 上記治療方法を上記患者に投与する段階。
  98. 【請求項９８】 上記の少なくとも１つの遺伝子が、表１に記載の遺伝子を
    含む、または本明細書の表１に記載の経路に存在する遺伝子を含む、請求項97記
    載の方法。
  99. 【請求項９９】 上記の病態または疾患が本明細書の詳細な説明、実施例ま
    たは表に記載される病態または疾患である、請求項97記載の方法。
  100. 【請求項１００】 上記の患者の細胞における上記の少なくとも１つの分散
    の有無を決定する段階をさらに含む、請求項97記載の方法。
  101. 【請求項１０１】 上記の少なくとも１つの分散が複数の分散を含む、請求
    項97記載の方法。
  102. 【請求項１０２】 上記の分散のリストが複数の分散を含む、請求項97記載
    の方法。
  103. 【請求項１０３】 上記の複数の分散がハプロタイプまたは複数のハプロタ
    イプを含む、請求項102記載の方法。
  104. 【請求項１０４】 上記の治療方法が、上記の疾患または病態に対して有効
    な化合物の投与を含む、請求項97記載の方法。
  105. 【請求項１０５】 上記の治療が第一の治療であって、上記の遺伝子におけ
    る少なくとも１つの分散の有無によって、第二の治療が、上記の第一の治療の有
    害な作用を減少させる、または有効性を促進するために有用であることが示され
    る、請求項97記載の方法。
  106. 【請求項１０６】 上記の少なくとも１つの治療方法が複数の治療方法であ
    る、請求項97記載の方法。
  107. 【請求項１０７】 上記の疾患もしくは病態が、新生物障害、筋萎縮性側索
    硬化症、不安、痴呆、抑うつ、てんかん、ハンチントン病、偏頭痛、脱髄疾患、
    多発性硬化症、疼痛、パーキンソン病、精神分裂病、痙縮、精神病、および卒中
    、ならびに血液疾患、皮膚毒性、全身毒性、中枢神経系毒性、肝毒性、心血管毒
    性、肺毒性、および腎毒性からなる薬物誘発疾患、障害、もしくは毒性、関節炎
    、慢性閉塞性肺疾患、自己免疫疾患、移植、炎症関連疼痛、乾癬、アテローム性
    動脈硬化症、喘息、炎症性腸疾患、および肝炎、真性糖尿病、代謝性X症候群、
    尿崩症、肥満、避妊、不妊、加齢に関連したホルモン不全、骨粗鬆症、アクネ、
    脱毛、副腎機能障害、甲状腺機能障害、および副甲状腺機能障害、貧血、アンギ
    ナ、不整脈、高血圧症、体温低下、虚血、心不全、血栓症、腎疾患、再狭窄、お
    よび末梢血管疾患からなる群より選択される、請求項97記載の方法。
  108. 【請求項１０８】 以下を含む、神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もし
    くは毒性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎
    疾患、または増殖性疾患もしくは病態を有する患者を治療する方法： a） 上記疾患もしくは病態を有する患者の細胞における表１〜６、12〜17、
    および18〜23の遺伝子における少なくとも１つの分散の有無を、治療の少なくと
    も１つの方法の有効性を示す上記の遺伝子における分散のリストと比較する段階
    ； b） 上記の少なくとも１つの分散の少なくとも１つの有無によって、上記治
    療方法が上記患者において無効または禁忌であることが示される、治療の少なく
    とも１つの方法から１つの治療方法を消去する段階； c） 上記の神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしくは毒性、炎症もしく
    は免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾患、または増殖性疾
    患もしくは病態を治療するために有効なもう一つの治療方法を選択する段階；お
    よび d） 上記のもう一つの治療方法を上記患者に投与する段階。
  109. 【請求項１０９】 上記の患者の細胞における上記の少なくとも１つの分散
    の有無を決定する段階をさらに含む、請求項108記載の方法。
  110. 【請求項１１０】 上記の少なくとも１つの遺伝子が、アセチルコリン経路
    ；CNS脂質輸送／膜修復経路；プロスタグランジン、プロスタサイクリン、およ
    びトロンボキサン経路における遺伝子を含む、またはアルツハイマー病の神経原
    繊維プラーク形成、もしくはアルツハイマー病に対する感受性に関与している遺
    伝子を含む、請求項108記載の方法。
  111. 【請求項１１１】 上記の疾患もしくは病態が本明細書の詳細な説明、実施
    例、または表に記載の疾患もしくは病態である、請求項108記載の方法。
  112. 【請求項１１２】 以下を含む、薬学的組成物を生成する方法： a） 表１〜６、12〜17、および18〜23の遺伝子において少なくとも１つの分
    散を有する患者における神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしくは毒性、炎
    症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾患、または
    増殖性疾患もしくは病態に対して異なる活性を有する化合物を同定する段階； b） 上記の化合物と薬学的に許容される担体もしくは賦形剤もしくは希釈剤
    とを、上記の少なくとも１つの分散を有する患者において選択的に有効となるよ
    うに適合させて組みあわせることによって、上記薬学的組成物を合成する段階。
  113. 【請求項１１３】 以下を含む、薬剤を生成する方法： a） 表１〜６、12〜17、および18〜23の遺伝子において少なくとも１つの分
    散を有する患者における神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしくは毒性、炎
    症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾患、または
    増殖性疾患もしくは病態に対して異なる活性を有する化合物を同定する段階； b） 上記の神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしくは毒性、炎症もしく
    は免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾患、または増殖性疾
    患もしくは病態を有する患者において薬学的作用を提供するために十分な量で上
    記の化合物を合成する段階。
  114. 【請求項１１４】 少なくとも１つの分散の上記の有無と、上記の治療に対
    する上記の患者の反応との相関によって、上記の少なくとも１つの分散が多様な
    患者の反応を提供することが示される、以下を含む、表１〜６、12〜17、および
    18〜23の遺伝子における分散が、疾患もしくは病態の治療方法に対する多様な患
    者の反応を提供するか否かを決定する方法： 神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしくは毒性、炎症もしくは免疫疾患、
    内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾患、または増殖性疾患もしくは病
    態を有する第一の患者または患者の組の反応が、上記疾患もしくは病態を有する
    第二の患者または患者の組の反応と異なるか否かを決定する段階； 上記の遺伝子における少なくとも１つの分散の有無が、上記の第一の患者また
    は患者の組と上記の第二の患者または患者の組とのあいだで異なるか否かを決定
    する段階。
  115. 【請求項１１５】 上記の遺伝子における少なくとも１つの分散を同定する
    段階をさらに含む、請求項114記載の方法。
  116. 【請求項１１６】 治療反応と少なくとも１つの分散の有無との複数の対応
    のある比較が、複数の患者について実施される、請求項114記載の方法。
  117. 【請求項１１７】 少なくとも１つの遺伝子における少なくとも１つの分散
    の有無を決定する上記の段階が、上記の少なくとも１つの分散についてホモ接合
    である少なくとも１人の患者の反応と、上記の少なくとも１つの分散のもう一つ
    の型についてホモ接合である少なくとも１人の患者とを比較する段階を含む、請
    求項114記載の方法。
  118. 【請求項１１８】 少なくとも１つの遺伝子における少なくとも１つの分散
    の有無を決定する上記の段階が、上記の少なくとも１つの分散についてヘテロ接
    合である少なくとも１人の患者の反応と、上記の少なくとも１つの分散について
    ホモ接合である少なくとも１人の患者と比較する段階を含む、請求項114記載の
    方法。
  119. 【請求項１１９】 上記の治療方法に対する患者の反応が多様であることが
    既に知られている、請求項114記載の方法。
  120. 【請求項１２０】 上記の疾患もしくは病態が、本明細書に記載の詳細な説
    明、実施例または表に記載された疾患もしくは病態である、請求項114記載の方
    法。
  121. 【請求項１２１】 上記の疾患もしくは病態が、新生物障害、筋萎縮性側索
    硬化症、不安、痴呆、抑うつ、てんかん、ハンチントン病、偏頭痛、脱髄疾患、
    多発性硬化症、疼痛、パーキンソン病、精神分裂病、痙縮、精神病、および卒中
    、ならびに血液疾患、皮膚毒性、全身毒性、中枢神経系毒性、肝毒性、心血管毒
    性、肺毒性、および腎毒性からなる薬物誘発疾患、障害、もしくは毒性、関節炎
    、慢性閉塞性肺疾患、自己免疫疾患、移植、炎症関連疼痛、乾癬、アテローム性
    動脈硬化症、喘息、炎症性腸疾患、および肝炎、真性糖尿病、代謝性X症候群、
    尿崩症、肥満、避妊、不妊、加齢に関連したホルモン不全、骨粗鬆症、アクネ、
    脱毛、副腎機能障害、甲状腺機能障害、および副甲状腺機能障害、貧血、アンギ
    ナ、不整脈、高血圧症、体温低下、虚血、心不全、血栓症、腎疾患、再狭窄、お
    よび末梢血管疾患からなる群より選択される、請求項114記載の方法。
  122. 【請求項１２２】 上記の治療方法が、上記の疾患もしくは病態を治療する
    ために有効な化合物を投与することを含む、請求項114記載の方法。
  123. 【請求項１２３】 以下を含む、患者における神経もしくは精神疾患、薬物
    誘発疾患もしくは毒性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血
    管もしくは腎疾患、または増殖性疾患もしくは病態を治療する方法： a） 対立遺伝子が、上記の神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしくは毒
    性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾患、
    または増殖性疾患もしくは病態のより有効な治療に相関した少なくとも１つの分
    散を含む、その細胞が表１〜６、12〜17、および18〜23の遺伝子の対立遺伝子を
    含む患者を選択する段階；および b） 変化させる段階が治療効果を提供する、上記の対立遺伝子の産物の上記
    の患者の細胞における活性レベルを変化させる段階。
  124. 【請求項１２４】 以下を含む、患者の亜集団における疾患もしくは病態を
    治療するために有効な治療方法を決定する方法： 表１〜６、12〜17、および18〜23の遺伝子の対立遺伝子の産物の活性レベルを
    変化させる段階；ならびに 異なる作用の存在によって、上記の活性レベルを変化させる段階が、上記の亜
    集団における上記の疾患もしくは病態に対する有効な治療を含むことが示される
    、上記の変化させる段階が、少なくとも１つのもう一つの対立遺伝子と比較して
    疾患もしくは病態の減少または緩和に関連した異なる作用を提供するか否かを決
    定する段階。
  125. 【請求項１２５】 以下を含む、臨床試験または試験を実施する方法： 表１〜６、12〜17、および18〜23に明記された１つもしくはそれ以上の遺伝子
    の分散、複数の分散、もしくはハプロタイプを用いて患者を選択または階層化す
    る段階。
  126. 【請求項１２６】 臨床試験または試験の結果によって、上記のサブセット
    の患者における上記の治療のより高いもしくはより低い有効性、認容性、または
    安全性が、上記の遺伝子の１つまたはそれ以上における上記の分散、もしくは複
    数の分散、もしくはハプロタイプの如何なるものにも関連するか否かが示される
    、表１〜６、12〜17、および18〜23の遺伝子または複数の遺伝子における特定の
    分散、複数の分散、もしくはハプロタイプを有する患者のサブセットにおける治
    療の異なる有効性、認容性、または安全性が、臨床試験を実施する段階、および
    上記の遺伝子の１つまたはそれ以上における上記の分散またはハプロタイプのい
    かなるものの有無との関係が有効性、認容性または安全性のあいだに存在するか
    否かを評価するために統計試験を用いる段階を含む、請求項125記載の方法。
  127. 【請求項１２７】 健常な被験者または患者が、表１〜６、12〜17、および
    18〜23の分散、複数の分散、またはハプロタイプを用いて、登録基準として遺伝
    子型の使用を含む、異なる遺伝子型定義群における遺伝子型によってプロスペク
    ティブに層化され、その後生物学的または臨床反応変数が、異なる遺伝子型定義
    群のあいだで比較される、請求項125記載の方法。
  128. 【請求項１２８】 臨床試験または試験における健常被験者または患者が、
    異なる生物学的または臨床的定義群における生物学的または臨床反応変数によっ
    て層化され、その後、表１〜６、12〜17、および18〜23の分散、複数の分散、ま
    たはハプロタイプの頻度が異なる生物的または臨床的定義群において測定される
    、請求項125記載の方法。
  129. 【請求項１２９】 臨床試験または試験における健常被験者または患者が、
    性別、年齢、人種、民族、または出身地からなる群より選択される少なくとも１
    つの人口統計学的特徴によって層化される、請求項127または128記載の方法。
  130. 【請求項１３０】 上記の決定する段階が、上記の治療方法を受ける群、ま
    たは対照群に、上記患者を割付する段階を含む、請求項125記載の方法。
  131. 【請求項１３１】 少なくとも１つの分散の有無と上記の治療に対する上記
    の患者の反応との相関によって、上記の少なくとも１つの分散が多様な患者の反
    応を提供することが示される、遺伝子における分散が、以下を含む、疾患もしく
    は病態に対する治療方法に対する多様な患者の反応を提供するか否かを決定する
    方法： 神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしくは毒性、炎症もしくは免疫疾患、
    内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾患、または増殖性疾患もしくは病
    態を有する第一の患者または患者の組の反応が、上記の疾患もしくは病態を有す
    る第二の患者または患者の組の反応と異なるか否かを決定する段階； 表１〜６、12〜17、および18〜23の遺伝子における少なくとも１つの分散の有
    無が、上記の第一の患者または患者の組と、上記の第二の患者または患者の組と
    のあいだで異なるか否かを決定する段階。
  132. 【請求項１３２】 以下を含む、神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もし
    くは毒性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎
    疾患、または増殖性疾患もしくは病態のリスクを有する患者、または神経もしく
    は精神疾患、薬物誘発疾患もしくは毒性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしく
    は代謝疾患、心血管もしくは腎疾患、または増殖性疾患もしくは病態であると診
    断された患者を治療する方法： 上記の患者を特定して、表１〜６、12〜17、および18〜23の遺伝子に関して患
    者の遺伝子型対立遺伝子状態を決定する段階； 神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしくは毒性、炎症もしくは免疫疾患、
    内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾患、または増殖性疾患もしくは関
    連する病態に関して、治療の有効性および安全性の予測を提供するために、患者
    の遺伝子型状態を用いて治療プロトコールを決定する段階。
  133. 【請求項１３３】 以下を含む、神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もし
    くは毒性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎
    疾患、または増殖性疾患もしくは病態の治療のための治療方法の臨床試験に参加
    する患者を特定する方法： 疾患のリスクを有する患者を特定して、表１〜６、12〜17、および18〜23の同
    定された遺伝子について患者の遺伝子型、対立遺伝子状態を決定する段階。
  134. 【請求項１３４】 さらに以下を含む、請求項133記載の方法： 患者の対立遺伝子状態を決定して、神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もし
    くは毒性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎
    疾患、または増殖性疾患もしくは病態を発症する可能性がある候補者として、上
    記遺伝子の少なくとも１つの野生型対立遺伝子を有する患者を選択する段階。
  135. 【請求項１３５】 以下を含む、神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もし
    くは毒性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎
    疾患、または増殖性疾患もしくは病態のリスクを有する患者を治療する方法： 上記疾患のリスクを有する患者を特定する段階； 表１〜６、12〜17、および18〜23の少なくとも１つの遺伝子について患者の遺
    伝子型対立遺伝子状態を決定する段階；ならびに 遺伝子型対立遺伝子状態の決定と対照集団の対立遺伝子頻度とを比較すること
    を含み、それによって神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もしくは毒性、炎症
    もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎疾患、または増
    殖性疾患もしくは病態を有する患者のリスクの統計的計算が可能となる治療プロ
    トコールに、遺伝子型対立遺伝子状態を変換させる段階。
  136. 【請求項１３６】 以下を含む、神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もし
    くは毒性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎
    疾患、または増殖性疾患もしくは病態のリスクを有する、またはそれらを有する
    と診断された患者を治療する方法： 上記患者を特定する段階； 表１〜６、12〜17、および18〜23の少なくとも１つの遺伝子について患者の遺
    伝子型対立遺伝子状態を決定して、遺伝子型対立遺伝子状態の決定と対照集団の
    対立遺伝子頻度とを比較することを含み、それによって神経もしくは精神疾患、
    薬物誘発疾患もしくは毒性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、
    心血管もしくは腎疾患、または増殖性疾患もしくは病態を有する患者のリスクの
    統計的計算が可能となる治療プロトコールに、遺伝子型対立遺伝子状態を変換さ
    せる段階。
  137. 【請求項１３７】 以下を含む、神経もしくは精神疾患、薬物誘発疾患もし
    くは毒性、炎症もしくは免疫疾患、内分泌もしくは代謝疾患、心血管もしくは腎
    疾患、または増殖性疾患もしくは病態を有することに関連した候補治療の安全性
    を改善する方法： 表１〜６、17〜23、および18〜23に記載した遺伝子の１つまたは１つ以上にお
    いて異なる対立遺伝子を有する患者における候補治療介入の相対的安全性を比較
    して、それによって、候補治療介入の異なる安全性を有する患者のサブセットを
    特定する段階。
  138. 【請求項１３８】 以下を含む、表１〜６、12〜17、および18〜23のいずれ
    かにおいて同定された遺伝子における少なくとも１つの配列分散の有無を決定す
    るキット： 上記の遺伝子の一部に対応する核酸配列に選択的にハイブリダイズする少なく
    とも１つのプローブ、または上記の遺伝子の一部に対応する核酸配列もしくはそ
    の相補的配列を含む少なくとも１つのプライマー、または上記の少なくとも１つ
    のプローブと上記の少なくとも１つのプライマーの双方。
  139. 【請求項１３９】 群における反応に差があれば、上記の代理治療反応にお
    ける被験者間変動に対する遺伝子成分が存在することが示される、以下を含む、
    代理治療反応における被験者間変動に対する遺伝子成分が存在するか否かを決定
    する方法： a. 血縁がある健常被験者群と無関係な健常被験者群に対して上記治療を投与
    する段階； b. 上記被験者における代理薬動力学または薬物動態薬物反応を測定する段階
    ； c. 血縁がある健常被験者の上記の群における反応の変動を測定する統計学的
    検定を、上記の群または無関係な健常被験者において個別に実施する段階； d. 上記の群のあいだでの変動の程度またはパターン、またはその双方を比較
    して、差に関する既定の統計学的手段を用いて、上記の群の反応が異なるか否か
    を決定する段階。
  140. 【請求項１４０】 血縁がある群および無関係群の規模が、統計力の既定の
    程度を達成するために設定される、請求項129記載の方法。
  141. 【請求項１４１】 以下を含む、被験者における代理薬剤表現型に対する２
    つまたはそれ以上の分散の組合せ関与を評価する方法： a. 上記の２つまたはそれ以上の特異的遺伝子型が２つまたはそれ以上の遺伝
    子型定義群を定義する、特定の遺伝子型を有する被験者を特定するために２つま
    たはそれ以上の分散に関して化合物の臨床試験または試験に参加する無関係被験
    者の組の遺伝子型を決定する段階 b. 上記の２つまたはそれ以上の特異的遺伝子型を有する被験者に薬物を投与
    する段階； c. 上記の被験者における代理薬動力学または薬物動態薬物反応変数を測定す
    る段階； d. 上記の統計試験がそれぞれの上記の群の反応の変動の測定を提供する、上
    記の群における反応を個別に測定するために統計学検定を実施する段階； e. 上記の群における反応の変動の程度もしくはパターン、またはその双方を
    比較して、差に関する既定の統計学的手段を用いて、上記の群が異なるか否かを
    決定する段階。
  142. 【請求項１４２】 上記の臨床試験または試験がフェーズI臨床試験または
    試験である、請求項141記載の方法。
  143. 【請求項１４３】 上記の特異的遺伝子型が２つの変数に関してホモ接合遺
    伝子型である、請求項141記載の方法。
  144. 【請求項１４４】 比較が、３つまたはそれ以上の分散が異なる被験者の群
    のあいだで行われる、請求項141記載の方法。
  145. 【請求項１４５】 以下を含む、顧客に対する契約研究サービスを提供する
    方法： a. 薬物反応における変動に対する１つまたはそれ以上の分散またはハプロタ
    イプの関与を評価するために、上記被験者の遺伝子型を決定する目的に関して臨
    床薬物試験または試験に被験者を登録する段階； b. 上記の被験者における１つまたはそれ以上の分散の状態を決定するために
    上記の被験者の遺伝子型を決定する段階； c. 上記被験者に化合物を投与して、代理薬剤反応変数を測定する段階； d. 上記化合物に対する反応における個人間変動に対する遺伝子成分が存在す
    るか否かを決定するために、上記被験者の２つまたはそれ以上の遺伝子型既定群
    のあいだの反応を比較する段階；および e. 契約者に対して上記の臨床試験または試験の結果を報告する段階。
  146. 【請求項１４６】 上記の臨床薬剤試験または試験単位がフェーズI薬剤臨
    床試験または試験である、請求項145記載の方法。
  147. 【請求項１４７】 被験者の少なくとも数人が互いに血縁があることが開示
    され、上記の比較が血縁がある個人の群の比較を含む、請求項145記載の方法。
  148. 【請求項１４８】 血縁がある人が、その参加している親戚の数に比例して
    報酬を支払うことによって参加するように奨励される、請求項147記載の方法。
  149. 【請求項１４９】 被験者を上記臨床試験または試験に参加するように勧誘
    する段階； 上記の臨床試験または試験における参加に関して各被験者の同意書を得る段階
    ； 参加した血縁がある被験者数に基づいて、または血縁がある被験者の少なくと
    も最小特定数数の参加に基づくレベルで、上記の参加に関して血縁がある被験者
    の１人またはそれ以上に報酬を支払うことによって、上記臨床試験における参加
    に関してさらに血縁がある被験者を得る段階 を含む、薬剤反応に対する１つまたはそれ以上の分散もしくはハプロタイプの影
    響を調べる試験に関して臨床試験または試験集団を募集する方法であって、 新生物障害、筋萎縮性側索硬化症、不安、痴呆、抑うつ、てんかん、ハンチン
    トン病、偏頭痛、脱髄疾患、多発性硬化症、疼痛、パーキンソン病、精神分裂病
    、痙縮、精神病、および卒中、ならびに血液疾患、皮膚毒性、全身毒性、中枢神
    経系毒性、肝毒性、心血管毒性、肺毒性、および腎毒性からなる薬物誘発疾患、
    障害、もしくは毒性、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、自己免疫疾患、移植、炎症関
    連疼痛、乾癬、アテローム性動脈硬化症、喘息、炎症性腸疾患、および肝炎、真
    性糖尿病、代謝性X症候群、尿崩症、肥満、避妊、不妊、加齢に関連したホルモ
    ン不全、骨粗鬆症、アクネ、脱毛、副腎機能障害、甲状腺機能障害、および副甲
    状腺機能障害、貧血、アンギナ、不整脈、高血圧症、体温低下、虚血、心不全、
    血栓症、腎疾患、再狭窄、および末梢血管疾患からなる群より選択される方法。
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