ES2286263T3 - Sistemas de suministro secuencial de farmacos. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo en una forma de dosificación que comprende una primera porción, una segunda porción y medios para liberación secuencial de dicha primera porción y dicha segunda porción en un sitio deseado; comprendiendo dicha primera porción una o más primeras sustancias de ajuste del pH para ajustar un entorno localizado de dicho ingrediente activo en dicho sitio deseado para promover la disolución de dicho ingrediente activo; comprendiendo dicha segunda porción una o más segundas sustancias de ajuste del pH para ajustar dicho entorno localizado de dicho ingrediente activo en dicho sitio deseado para promover la absorción de dicho ingrediente activo; y donde dichos medios para la liberación secuencial comprenden medios para controlar secuencialmente la actividad de dichas sustancias de ajuste del pH de modo que dicha primera sustancia de ajuste del pH alcance una actividad máxima en el entorno localizado del ingrediente activo antes de que dicha segunda sustancia de ajuste del pH alcance una actividad máxima en el entorno localizado, con lo que el entorno localizado del ingrediente activo alcanza un primer pH y después un segundo un pH; donde dichos medios para controlar secuencialmente la actividad de dichas sustancias de ajuste del pH comprenden al menos un recubrimiento que rodea a dicha segunda sustancia de ajuste del pH; estando dicha primera sustancia de ajuste del pH alrededor de dicho recubrimiento; caracterizada porque dicho ingrediente activo rodea a dicho recubrimiento en dicha forma de dosificación.
Description
Sistemas de suministro secuencial de
fármacos.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas y procedimientos para potenciar la biodisponibilidad
de ingredientes activos, y más particularmente a composiciones
farmacéuticas para potenciar la disolución y la absorción de
ingredientes activos.
El desarrollo de metodologías para potenciar la
disolución y la absorción de ingredientes activos es un campo
importante en la investigación de formulaciones farmacéuticas. Como
se define generalmente, la disolución es la velocidad y el grado en
el que un ingrediente activo entra en solución. La absorción se
define generalmente como la velocidad y el grado en el que el
ingrediente activo se mueve desde su sitio de administración al
sitio de acción o a la circulación general. La absorción implica
normalmente una difusión pasiva del ingrediente activo a través de
una membrana mucosa.
Aunque en algunos casos muy raros, partículas
muy finas no disueltas pueden absorberse en el cuerpo de un sujeto
mamífero mediante procesos especiales, en la mayoría de los casos
los ingredientes activos deben disolverse antes de que tenga lugar
la absorción. Sin embargo, en la formulación de composiciones
farmacéuticas, los objetivos de la absorción rápida y la disolución
de los ingredientes activos son a menudo difíciles de conciliar.
Por lo tanto, el entorno que favorece la disolución puede inhibir a
veces la absorción y viceversa.
Buenos ejemplos de esta relación a menudo de
competencia pueden encontrarse estudiando la influencia del pH, que
es la medida de la concentración de los iones H^{+} sobre la
disolución y/o absorción de ingredientes activos. Muchas técnicas
de formulación se centran en el pH de las composiciones
farmacéuticas y formas de dosificación, y/o en el entorno de pH en
diversos sitios en el cuerpo. Sin embargo, aunque el pH a menudo es
importante, la práctica farmacéutica convencional observa que los
requisitos de pH para disolución y absorción son en parte
contradictorios. Por ejemplo, el documento Physical Pharmacy de
Alfred Martin, Lea y Febiger 4ª Ed. (1993) muestra que un pH
inferior potencia la disolución de fármacos débilmente básicos
mientras que un pH superior potencia su absorción. De este modo, la
práctica farmacéutica implica a menudo seleccionar una forma de
dosificación farmacéutica con un pH que sea una solución intermedia
entre el pH que favorece la disolución y el pH que favorece la
absorción. Como alternativa, se selecciona el pH para favorecer la
disolución o la absorción, lo que se considere que es la etapa
determinante de la velocidad en el suministro del fármaco a su sitio
de acción.
Los fármacos que se benefician de dichos ajustes
de pH son normalmente compuestos poco ácidos o poco básicos.
Suponen una gran proporción de fármacos disponibles y están dentro
de numerosas clases terapéuticas. Normalmente, los fármacos se
suministran en forma líquida o sólida. Con respecto a las
preparaciones farmacéuticas líquidas, el pH del líquido puede
ajustarse directamente antes de la administración para alcanzar el
grado de disolución deseado del ingrediente activo. Con respecto a
los vehículos de suministro de fármacos sólidos, tales como las
formas de dosificación, la disolución tiene lugar típicamente in
vivo, y la modificación del pH se consigue normalmente
seleccionando el contenido de la forma de dosificación. Por ejemplo,
puede usarse una forma de sal apropiada del fármaco para mejorar la
disolución. En ambos modos de administración, sin embargo, el pH
seleccionado raramente es el óptimo para la disolución y la
absorción del ingrediente activo.
El documento
US-B-6 242 0021 describe unas
formulaciones efervescentes que comprenden un agente activo sensible
a una base, una base efervescente y una sal de un metal alcalino
del ácido cítrico.
El documento FR-A 2 732 217 y WO
91/04757 describe una forma de dosificación sólida oral que
comprende un agente activo recubierto en una primera porción y
carbonato cálcico de ácido cítrico en una segunda porción.
Por lo tanto, existe una necesidad de un método
de administración que facilite la absorción y la disolución de
ingredientes activos.
Esta necesidad se aborda mediante los métodos y
las composiciones de la presente invención.
La presente invención proporciona la composición
farmacéutica que tiene una primera porción y una segunda porción.
En el sitio deseado se libera la primera porción de la forma de
dosificación para promover la disolución del ingrediente activo
seguida de la liberación de la segunda porción de la forma de
dosificación para promover la absorción del ingrediente activo. El
sitio deseado puede incluir el sitio de administración y el sitio de
absorción.
Preferiblemente, la primera porción la forma de
dosificación incluye una o más primeras sustancias que promueven la
disolución del ingrediente activo y una o más segundas sustancias
que promueven su absorción. La primera sustancia puede incluir
sustancias de ajuste del pH, compuestos tensioactivos, disolventes
farmacéuticamente aceptables y aditivos envolventes. La segunda
sustancia puede incluir sustancias de ajuste del pH, potenciadores
de la penetración efervescentes, potenciadores de la penetración no
efervescentes y bioadhesivos.
La primera porción de la forma de dosificación
incluye una primera sustancia o sustancias de ajuste del pH de modo
que el ingrediente activo alcanza un primer estado de disociación
que promueve su disolución y una segunda porción de la forma de
dosificación incluye una segunda sustancia o sustancias de ajuste
del pH de modo que el ingrediente activo alcanza un segundo estado
de disociación que promueve la absorción.
La primera y segunda sustancia de ajuste del pH
puede ser, respectivamente un ácido y una base, una base y un ácido,
una base y una base o un ácido y un ácido.
La invención proporciona una composición
farmacéutica que incluye un ingrediente activo en una forma de
dosificación que tiene una primera porción, una segunda porción y
medios para liberación secuencial de la primera porción y la
segunda porción de la forma de dosificación en el sitio deseado,
mientras que el ingrediente activo rodea a los medios para la
liberación secuencial.
La primera porción de la forma de dosificación
incluye una o más primeras sustancias que promueven la disolución
del ingrediente activo y una o más segundas sustancias que promueven
su absorción. La primera sustancia es una primera sustancia de
ajuste del pH y la segunda sustancia es una segunda sustancia de
ajuste del pH; y los medios para la liberación secuencial son
medios para controlar secuencialmente la actividad de las sustancias
de ajuste del pH. La actividad de las sustancias de ajuste del pH
se controla de modo que la primera sustancia de ajuste del pH
alcanza una actividad máxima en el entorno localizado del
ingrediente activo antes que la segunda sustancia de ajuste del pH.
De este modo, el entorno localizado del ingrediente activo alcanza
un primer pH y después un segundo pH, con el primer pH promoviendo
la disolución del ingrediente activo y el segundo pH promoviendo su
absorción. En esta realización, la uno o más primeras sustancias
pueden ser sustancias de ajuste del pH o potenciadoras de la
disolución, mientras que la una o más segundas sustancias pueden
sustancias de ajuste del pH, potenciadores de penetración
efervescentes o potenciadores de la penetración no
efervescentes.
Preferiblemente, de acuerdo con la invención,
pueden administrarse diversos ingredientes activos tales como
analgésicos, anti-inflamatorios,
anti-piréticos, antibióticos,
anti-microbianos, laxantes, y anoréxicos,
antihistaminas, anti-asmáticos, antidiuréticos,
anti-flatulentos, agentes
anti-migraña, antiespasmódicos, sedantes,
anti-hiperactivos,
anti-hipertensivos, tranquilizantes, descongestivos,
betabloqueantes, péptidos, proteínas y oligonucleótidos. La vía de
administración puede incluir bucal, sublingual, gingival,
gastrointestinal, rectal, vaginal y nasal.
Cuando el ingrediente activo se administra en la
forma de dosificación, la forma de dosificación incluye medios para
la liberación secuencial de la primera y segunda porción, incluyendo
medios tales como recubrimientos, membranas, materiales de matriz,
precursores de ingredientes activos y precursores de sustancias de
ajuste del pH. En una variante, la segunda porción de la forma de
dosificación puede incluir la segunda sustancia de ajuste del pH
dispersada en un material de matriz controlado. En otra variante, la
primera porción de la forma de dosificación puede incluir el
ingrediente activo. En otra variante, la segunda porción de la forma
dosificación puede incluir la segunda sustancia de ajuste del pH
rodeada por un recubrimiento de modo que la primera sustancia de
ajuste del pH rodee al recubrimiento de la forma de dosificación. En
otra variante más, el ingrediente activo puede rodear al
recubrimiento en la forma de dosificación. En otra variante más, la
segunda porción de la dosificación incluye la segunda sustancia de
ajuste del pH rodeada por una membrana con la primera sustancia de
ajuste del pH rodeando a la membrana. En esta variante, el
ingrediente activo rodea a la membrana.
La Fig. 1 es un perfil de pH/tiempo esquemático
de la disolución/absorción de un ingrediente activo poco ácido de
acuerdo con una realización preferida de la invención;
La Fig. 2 es otro perfil de pH/tiempo
esquemático de la disolución/absorción de un ingrediente activo de
acuerdo con una realización preferida de la invención;
La Fig. 3 es un perfil de pH/tiempo esquemático
de la disolución/absorción de un ingrediente activo que utiliza una
combinación de sustancias de ajuste del pH de acuerdo con una
realización preferida de la invención.
La presente invención posibilita que los
objetivos que a menudo compiten de la mejora de la disolución y la
absorción de ingredientes activos puedan abordarse promoviendo de
forma secuencial la disolución y la absorción de un ingrediente
activo en un sitio deseado. Preferiblemente, el entorno localizado
del ingrediente activo se modifica secuencialmente para crear
secuencialmente condiciones favorables para su disolución y
absorción.
El entorno localizado puede incluir el contenido
y los fluidos en el sitio de la administración del fármaco,
liberación del fármaco o absorción del fármaco que están en contacto
directo con o que rodea inmediatamente el ingrediente activo en una
forma de dosificación o composición, así como cualquier porción del
ingrediente activo disuelto o separado de la forma de dosificación
o composición durante los procesos de la administración, liberación
de la forma de dosificación o disolución en los fluidos corporales.
El entorno localizado también puede incluir cualquier líquido que
ha penetrado en la forma de dosificación o composición, o que rodea
inmediatamente a la forma de dosificación o composición.
De acuerdo con la invención, puede usarse
cualquier método o mecanismo de modificación del entorno localizado
de un ingrediente activo. Los métodos y mecanismos adecuados para
promover la disolución de acuerdo con la invención pueden incluir,
por ejemplo, control del pH en el entorno localizado del ingrediente
activo y/o el uso de diversas sustancias potenciadoras de la
disolución, tales como compuestos tensioactivos, disolventes
farmacéuticamente aceptables, diversos aditivos envolventes, y
otros, incluyendo métodos y mecanismos conocidos por los
especialistas en la técnica. Los métodos y mecanismos adecuados para
promover la absorción de un ingrediente activo incluyen el control
del pH, uso de potenciadores de la penetración, efervescentes y no
efervescentes, bioadhesivos y otros, incluyendo métodos y
mecanismos conocidos por los especialistas en la técnica.
La modificación secuencial del entorno
localizado se desea especialmente cuando los objetivos de promover
la disolución y la absorción compiten, por ejemplo, cuando el cambio
en el entorno localizado que tiende a promover la disolución inhibe
la absorción y viceversa como se observa a menudo con respecto a las
modificaciones de pH. De acuerdo con la realización preferida de la
invención, la modificación secuencial del entorno localizado
implica el ajuste secuencial del pH. De acuerdo con esta
realización, la invención proporciona un sistema de ajuste
secuencial del pH que puede promover y preferiblemente promueve al
menos dos cambios de pH en el sitio de la liberación del fármaco,
el sitio de administración, el sitio de absorción o en múltiples
sitios. Preferiblemente, el sistema de ajuste del pH promueve los
al menos dos ajustes del pH en o cerca del sitio de absorción del
ingrediente activo, estando el alcance de los ajustes dentro de los
límites tolerables por el sujeto de administración.
El sistema de ajuste del pH secuencial incluye
preferiblemente dos o más sustancias de ajuste del pH, que se
seleccionan y se controlan para que alcancen sus actividades máximas
en momentos diferentes. La liberación o activación secuencial de
las sustancias de ajuste del pH disminuye y/o aumenta
secuencialmente el pH del entorno localizado. Cuando se liberan en
el sitio de administración o en el sitio de absorción, las
sustancias de ajuste del pH producen de forma secuencial al menos
dos ajustes de pH en el entorno localizado del ingrediente activo.
Una primera sustancia de ajuste del pH causa el primer ajuste del pH
que promueve la disolución del ingrediente activo y una segunda
sustancia de ajuste del pH causa el segundo ajuste del pH que
promueve la absorción. Cada ajuste del pH puede producirse también
mediante una combinación de sustancias de ajuste del pH. De este
modo, el primer ajuste del pH puede implicar el uso de más de una
sustancia de ajuste del pH, liberadas de forma simultánea o en
momentos diferentes para promover la disolución. Análogamente, el
segundo ajuste del pH puede incluir también el uso de más de una
sustancia de ajuste del pH.
Como se usa en este documento, la actividad de
una sustancia de ajuste del pH puede ser la actividad global
durante la administración, incluyendo el ajuste total del pH causado
por una sustancia de ajuste del pH. La actividad máxima de una
sustancia de ajuste del pH se refiere a la mayor magnitud de ajuste
del pH en el entorno localizado producido por la sustancia de ajuste
del pH.
Aunque la presente invención no se limita a
ninguna teoría de funcionamiento particular, se presenta la
siguiente descripción para ilustrar el funcionamiento de una
realización de la invención. Como se ha descrito anteriormente,
muchos ingredientes activos son ácidos o bases débiles, y por lo
tanto se cree que existen en equilibrio entre formas no ionizadas y
formas ionizadas. Por ejemplo, para el ingrediente activo poco ácido
HA, la ecuación de disociación puede representarse esquemáticamente
de la siguiente manera:
donde HA es la forma sin ionizar,
A^{-} es la forma ionizada y H^{+} es un protón. En la mayoría
de los casos, la solubilidad de la forma no ionizada es muy
inferior a la solubilidad de la forma ionizada del ingrediente
activo. De este modo, el grado de disociación a menudo controla la
disolución del ingrediente activo. En otras palabras, cuanto mayor
sea la proporción relativa de la forma ionizada (A^{-}) en
relación con la proporción de forma no ionizada (HA), mayor será el
grado de
disolución.
Al mismo tiempo, por definición, se cree que los
ácidos débiles se disocian a un grado bastante menor, es decir, la
concentración relativa de la forma ionizada normalmente es
relativamente baja. Además, la velocidad de disociación es
proporcional a la concentración de la forma no ionizada (HA) en la
solución. La velocidad del proceso inverso de asociación es
proporcional a la concentración de la forma ionizada A^{-} y la
concentración de los protones H^{+}. De acuerdo con el principio
de Le Chatelier, la adición de ácido externo (una fuente de
H^{+}) desplaza el equilibrio hacia la izquierda, disminuyendo de
este modo el grado y la velocidad de disociación. De este modo, la
adición de un ácido externo a la solución de un ingrediente activo
poco ácido es probable que inhiba la disolución. Por el contrario,
la adición de una base externa desplaza el equilibrio hacia la
derecha y promueve la disolución.
Por lo tanto, al administrar un ingrediente
activo poco ácido, la primera sustancia de ajuste del pH tiene
preferiblemente naturaleza básica para promover la disolución del
ingrediente activo ácido elevando el pH del entorno localizado,
desplazando el equilibrio hacia la derecha y convirtiendo de este
modo un mayor porcentaje del ingrediente activo en la forma
ionizada (A^{-}), del que sería el caso al pH fisiológico
normal.
Por otro lado, se piensa que la membrana mucosa
(o mucosa) generalmente es relativamente hidrófoba en comparación
con los medios de disolución esencialmente acuosos y por lo tanto
hidrófilos de las diversas cavidades corporales. De este modo, una
forma no ionizada del ingrediente activo, que típicamente es más
hidrófoba que la forma ionizada cargada, puede absorberse mejor a
través de la membrana mucosa especialmente mediante ciertas vías
transmucosales específicas tales como la vía de la membrana celular
(denominada absorción transcelular). Por lo tanto, para
ingredientes activos poco ácidos la segunda sustancia de ajuste del
pH tiene preferiblemente naturaleza ácida para rebajar el pH del
entorno localizado, desplazando el equilibrio hacia la izquierda y
convirtiendo de este modo un mayor porcentaje del ingrediente activo
en forma no ionizada (HA), del que sería el caso a pH fisiológico
normal.
Del mismo modo, para un ingrediente activo poco
básico, las ecuaciones de disociación pueden representarse
esquemáticamente como:
Dependiendo de la estructura del ingrediente
activo; donde BOH y B son las formas no ionizadas del ingrediente
activo, B^{+} y BH^{+} son las formas ionizadas del ingrediente
activo y OH^{-} es un ión hidroxilo. La adición de una base
externa desplaza el equilibrio hacia la izquierda, proporcionando
una fuente de iones HO^{-} o consumiendo los protones. Por otro
lado, la adición de un ácido externo desplaza el equilibrio hacia la
derecha.
De este modo, al administrar un ingrediente
activo poco básico la primera sustancia de ajuste del pH tiene
preferiblemente naturaleza ácida para promover la disolución del
ingrediente activo rebajando el pH del entorno localizado,
desplazando el equilibrio hacia la derecha y convirtiendo de este
modo un mayor porcentaje del ingrediente activo a una(s)
forma(s) ionizada(s) (B^{+} o BH^{+}) que en
ausencia del ajuste de pH. La segunda sustancia de ajuste del pH
tiene preferiblemente naturaleza básica para promover la absorción
del ingrediente activo a través de la mucosa elevando el pH del
entorno localizado, desplazando el equilibrio hacia la izquierda y
convirtiendo de este modo un mayor porcentaje del ingrediente activo
en la(s) forma(s) no ionizada(s) (BOH o B).
Puede usarse por lo tanto, una liberación
secuencial de la sustancias de ajuste del pH para ajustar el pH del
entorno localizado dentro de cierto intervalo de pH. Aunque para la
mayoría de los ingredientes activos se prefiere promover en primer
lugar el desplazamiento en el equilibrio de disociación hacia la
forma ionizada y después hacia la forma no ionizada, la secuencia
de los ajustes de pH puede variar. Dependiendo de los perfiles de
disolución y absorción del ingrediente activo deseado, el sistema de
ajuste del pH secuencial de la invención también puede producir
ajustes del pH que solamente favorezcan la forma ionizada o
solamente la forma no ionizada del ingrediente activo (por ejemplo,
cuando se favorece diferentes concentraciones de cada forma para la
disolución y la absorción). La secuencia de ajuste del pH también
puede invertirse, si se desea.
Diversos mecanismos pueden ser responsables de
la promoción de la disolución y absorción secuenciales de acuerdo
con la invención. De acuerdo con una realización de la invención, se
cree que el mecanismo principal implica el control del pH en las
concentraciones relativas de formas ionizada y no ionizada del
ingrediente activo. Sin embargo, también pueden estar implicados
otros mecanismos. Estos mecanismos pueden incluir, por ejemplo, la
reducción del grosor y/o viscosidad de la capa mucosa, cambios en la
estructura de la membrana celular, aumento en la hidrofobicidad
dentro de las membranas celulares, alteración de las uniones
estrechas, emparejamiento y complejación iónica u otras
modificaciones químicas, potenciación de mecanismos de transporte
activo; modificación de los mecanismos de flujo celular hacia el
exterior, cambios en la estabilidad de ingredientes activos con
respecto a enzimas u otros factores en el sitio de administración o
absorción y similares.
La actividad de la primera sustancia de ajuste
del pH puede solaparse con la actividad de la segunda sustancia de
ajuste del pH. Sin embargo, preferiblemente la actividad máxima de
la primera sustancia de ajuste del pH no coincide con la actividad
máxima de la segunda sustancia de ajuste del pH. De lo contrario, no
sería posible producir los al menos dos ajustes del pH descritos
anteriormente.
Con referencia a la Figura 1, el pH inicial del
entorno localizado es A. Típicamente, A es el pH
fisiológico en el sitio de disolución del ingrediente activo.
Después de la liberación de la primera sustancia de ajuste del pH,
(una base) en el tiempo 0, el pH del entorno localizado
aumenta hasta que la primera sustancia de ajuste del pH alcanza su
actividad máxima B en el tiempo 1. La segunda
sustancia de ajuste del pH (un ácido) se libera en el tiempo
2. En el tiempo 2, la primera sustancia de ajuste del
pH aún está activa en el entorno localizado del ingrediente activo.
Por lo tanto, en el tiempo 2, las actividades de la primera
y la segundas sustancias de ajuste del pH se solapan. El
solapamiento termina en el tiempo 3. En el tiempo 4,
la segunda sustancia de ajuste del pH alcanza su actividad máxima
C. En el tiempo 5, termina la actividad del sistema
de ajuste del pH. Preferiblemente, en el tiempo 5, la
absorción del ingrediente activo está completa.
\newpage
Como se ve en la Figura 1, aunque puede existir
algún solapamiento entre las actividades de las sustancias de
ajuste del pH, la actividad máxima B de la primera sustancia
de ajuste del pH ocurre preferiblemente antes de la actividad
máxima C de la segunda sustancia de ajuste del pH. La
diferencia de tiempo entre las actividad máximas de las sustancias
de ajuste del pH (por ejemplo con referencia a la Figura 1, tiempo
4 menos tiempo 1), la diferencia de tiempo entre el
final de la actividad de la primera sustancia de ajuste del pH y la
liberación de la segunda sustancia de ajuste del pH (por ejemplo,
tiempo 2 menos tiempo 3) y otros parámetros del
perfil pH/tiempo son cuestiones del diseño de la formulación, y
dependen de muchos factores. Preferiblemente, los tiempos de
liberación de actividad máxima de la segunda sustancia de ajuste
del pH se seleccionan para permitir la disolución de una porción
sustancial del ingrediente activo antes de la liberación de la
segunda sustancia de ajuste del pH. Al mismo tiempo, las diferencias
de tiempo son preferiblemente pequeñas de modo que el
desplazamiento de las especies más absorbibles se produzca lo más
pronto posible. De este modo, puede observarse comúnmente el
solapamiento que se muestra en la Figura 1.
Sin embargo, no se requiere el solapamiento
entre las actividades de la primera y la segundas sustancias de
ajuste del pH. En referencia a la Figura 2, la primera sustancia de
ajuste del pH alcanza su actividad máxima E en el tiempo
6 y termina su actividad en el tiempo 7. La segunda
sustancia de ajuste del pH se libera en el tiempo 8 y
alcanza su actividad máxima F en tiempo 9. Las
actividades máxima E y F no coinciden. Además, el
final de la actividad de la primera sustancia de ajuste del pH (7)
ocurre más pronto que la liberación de la segunda sustancia de
ajuste del pH (8). De este modo, no se observa solapamiento.
Como se ha descrito anteriormente, las
diferencias de tiempo reales entre el primer y el segundo ajuste del
pH dependen de muchos factores, por ejemplo la velocidad de
liberación y de disolución del ingrediente activo, la velocidad de
renovación de los fluidos de la cavidad corporal y la capacidad
tamponante del fluido corporal. Por ejemplo, puede ser necesaria
una diferencia temporal más pequeña para administración sublingual
que para administración rectal, debido principalmente a la
producción más rápida de saliva que de fluidos rectales y al hecho
de que el flujo de saliva tiende a eliminar el fármaco de la zona de
absorción. Preferiblemente, la diferencia temporal entre liberación
de la primera sustancia de ajuste del pH y de la segunda sustancia
de ajuste del pH es de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente
60 minutos. Más preferiblemente, la diferencia temporal es de
aproximadamente 3 a aproximadamente 15 minutos.
Para ingredientes activos que tienen una
velocidad de disolución y/o absorción naturalmente lenta, la
diferencia temporal es probable que sea más prolongada. Cuando la
concentración de la forma no ionizada de un ingrediente activo es
mayor que su solubilidad a un pH dado, el ingrediente activo puede,
en principio, precipitar de la solución. De este modo, puede ser
deseable la conversión rápida de la forma ionizada del ingrediente
activo a la forma no ionizada. En relación con la presente
invención, sin embargo la absorción del ingrediente activo en
tejidos biológicos elimina la forma no ionizada de la solución,
reduciendo de este modo su concentración y la posibilidad de
precipitación. Sin embargo, cuando se sabe que la velocidad de
absorción de un ingrediente activo es lenta, puede ser necesario
reducir la velocidad de liberación de la segunda sustancia de ajuste
del pH para controlar la velocidad de formación de las especies no
ionizadas.
Si se desea, pueden incorporarse disolventes
orgánicos en la forma de dosificación para reducir adicionalmente
el riesgo de precipitación. Los disolventes adicionales pueden
incluir por ejemplo etanol y otros alcoholes, polietilenglicol,
propilenglicol, miristato de isopropilo, glicerina y otros
disolventes farmacéuticamente aceptables. También pueden incluirse
disolvente o mezclas de disolventes comerciales diseñadas para
aumentar la solubilidad de sustancias químicas para uso humano. Un
ejemplo de dicho producto comercial es Arlasolv^{(TM)}. Los
disolventes adicionales se incorporan más fácilmente en formas de
dosificación líquidas o formas de dosificación que se convierten a
estado líquido inmediatamente antes de su uso. Por ejemplo, puede
suministrarse un líquido a un comprimido o polvo para
reconstitución para de este modo reconstituir la forma de
dosificación.
Se prefiere ampliamente que los ajustes del pH
sean tolerables para el sujeto de la administración del fármaco. De
este modo, a menudo no son deseables grandes cambios en el pH de los
fluidos corporales. Por ejemplo, dichos cambios pueden dar como
resultado la irritación de los tejidos adyacentes al entorno
localizado del ingrediente activo. Además, los ajustes del pH por
encima de una unidad de pH proporcionan generalmente una mejora
adicional de la disolución y/o absorción más pequeña o no existente
que la que proporciona un ajuste del pH de una unidad de pH. Por lo
tanto, se prefieren ajustes del pH de aproximadamente una unidad de
pH (por ejemplo, una unidad de pH por enzima del pK_{a} del
ingrediente activo y/o una unidad de pH por debajo del pK_{a}).
Sin embargo, puede haber casos en los que se prefieran ajustes del
pH de menos de una unidad de pH, por ejemplo, para disminuir la
irritación de tejidos sensibles o en base al perfil de disolución y
absorción de un ingrediente activo particular. Análogamente,
también pueden usarse ajustes mayores cuando sea apropiado y/o
ventajoso.
También pueden ser deseables los ajustes de pH
por etapas. Con este fin, el primer y/o segundo ajustes del pH
pueden incluir cada uno una serie de ajustes del pH para promover la
disolución y/o la absorción. Esto puede conseguirse, por ejemplo,
mediante la activación secuencial de dos o más sustancias de ajuste
del pH para promover la disolución y/o la activación secuencial de
dos o más sustancias de ajuste del pH para promover la absorción.
Como se muestra en la Figura 3, cuando se emplean combinaciones de
sustancias de ajuste del pH para promover la disolución (A1 y A2)
y/o la absorción (B1 y B2), las actividades máximas de las
sustancias de ajuste del pH empleadas para promover la disolución
(A1 y A2) preferiblemente no se solapan con las actividades máximas
de la sustancia de ajuste del pH empleada para promover la absorción
(B1 y B2).
Se usan diversos métodos para seleccionar
la(s) magnitud(es) de ajuste del pH deseada(s),
y las cantidades requeridas de la sustancias de ajuste del pH. De
acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbach, la
proporción de las formas ionizada (I) y no ionizada (U) del
ingrediente activo ([I]/[U]) es una función del pH de la solución
del entorno localizado y el pK_{a} del ingrediente activo. Por
ejemplo, para un ingrediente activo poco ácido HA
la ecuación de
Henderson-Hasselbach
es
donde [HA] es la concentración de
la forma no ionizada (U) y [A^{-}] es la concentración de la forma
ionizada (I) del ingrediente activo. De acuerdo con la ecuación de
Henderson-Hasselbach, se cree que un cambio de una
unidad en el pH del entorno localizado desplaza el equilibrio entre
las formas ionizada (I) y no ionizada (U) del ingrediente activo en
un factor de 10. Por ejemplo, si la proporción inicial
[HA]/[A^{-}] antes del ajuste del pH de una unidad de pH era 1:1,
se evalúa que la proporción después del ajuste es aproximadamente
10:1 ó 1:10, dependiendo de la dirección del
ajuste.
De este modo, conociendo el pK_{a} del
ingrediente activo y el grado deseado de su disociación ([A^{-}])
y/o asociación ([HA]), es posible evaluar el pH deseado del entorno
localizado, y de este modo estimar la(s) cantidad(es)
requerida(s) de sustancia(s) de ajuste del pH
apropiada(s). Pueden realizarse cálculos similares para
ingredientes activos básicos.
Preferiblemente, el intervalo total de los
ajustes del pH, incluyendo el primer y segundo ajustes del pH, se
selecciona para colocar el pK_{a} del ingrediente activo en el
centro del intervalo de ajuste. Como se ha explicado anteriormente,
no se prefieren grandes ajustes del pH, y puede que no se
requieran.
También pueden determinarse las cantidades de
sustancias de ajuste del pH necesarias, por ejemplo, usando modelo
de disolución y absorción in vitro adecuados. Por ejemplo,
puede determinarse la cantidad de una sustancia de ajuste del pH
necesaria para promover la disolución colocando una forma de
dosificación de una composición que contiene una cantidad
específica de la sustancia de ajuste del pH en un medio de
disolución líquido. El medio líquido preferido tiene una capacidad
tamponante y un pH similares a los del fluido corporal que emula.
Después se agita el medio líquido para estimular la disolución en el
fluido corporal seleccionado. A medida que avanza la disolución de
la forma de dosificación o composición, el pH del medio líquido se
mide en varios puntos temporales. La disolución del ingrediente
activo se evalúa por ejemplo, mediante inspección visual o mediante
medios químicos (por ejemplo, HPLC cuantitativa, RMN, IR o
similares). Se realizan formulaciones similares que contienen
cantidades variables de sustancia de ajuste del pH y se ensayan de
la misma manera. Los perfiles de disolución pH/tiempo recogidos en
diferentes cantidades de la sustancia de ajuste del pH se
convierten en la base para evaluar las formulaciones particulares.
Preferiblemente, se selecciona la cantidad de sustancia de ajuste
del pH que conduce a la magnitud de ajuste del pH deseada, al perfil
de pH/tiempo y a la velocidad de disolución óptimos, para formular
el ingrediente activo.
También pueden usarse modelos de absorción in
vitro adecuados para evaluar las cantidades de las segundas
sustancias de ajuste del pH. Por ejemplo, pueden usarse cultivos
tisulares, tales como tejido intestinal de rata o de conejo y
membranas artificiales bañadas en soluciones, que estimulan el pH y
la capacidad tamponante en el sitio de absorción, como modelos de
absorción in vitro. Para determinar las cantidades de las
segundas sustancias de ajuste del pH, puede ser necesario
considerar los efectos sobre el pH del primer ajuste o ajustes del
pH.
En la práctica, las cantidades de sustancias de
ajuste del pH se estiman normalmente de manera inicial en una base
teórica, usando cálculos basados en la ecuación de
Henderson-Hasselbach o expresiones teóricas
similares descritas en libros de texto científicos farmacéuticos
convencionales, por ejemplo, Physical Pharmacy de Alfred Martin,
Lea y Febiger, 4ª Ed. (1993), y después se ponen a punto mediante
experimentación.
Las sustancias de ajuste del pH pueden incluir
cualquier agente que promueva ajuste del pH en mamíferos.
Preferiblemente las sustancias de ajuste del pH son ácidos y bases,
derivados de ácidos y bases y otros productos químicos que se
convierten en ácidos y/o bases in vivo y son seguros para su
uso en mamíferos. Más preferiblemente, las sustancias de ajuste del
pH son ácidos débiles y/o bases débiles. Los ácidos débiles
adecuados incluyen por ejemplo, ácidos de los alimentos, tales como
cítrico, tartárico, amálico, fumárico, adípico, succínico y
combinaciones de los mismos. Las bases débiles adecuadas incluyen,
por ejemplo fuentes de carbonato, preferiblemente bicarbonato
sódico, carbonato sódico, bicarbonato potásico y carbonato potásico,
carbonato de magnesio y combinaciones de los mismos. La sustancia
de ajuste del pH también puede incluir precursores que se convierten
en ácidos o bases in vivo, incluyendo precursores que se
activan secuencialmente de acuerdo con propiedades del entorno
localizado.
\newpage
Para conseguir la modificación secuencial del
entorno localizado, el ingrediente activo se incluye preferiblemente
en una forma de dosificación o composición. De acuerdo con una
realización, la invención posibilita que el ingrediente activo
pueda administrarse suministrándolo, en una forma de dosificación a
un sitio deseado y después se libera secuencialmente una primera
porción de la forma de dosificación para promover la disolución del
ingrediente activo, seguida de una segunda porción de la forma de
dosificación para promover la absorción. Para realizar la
liberación secuencial de la primera y la segunda porciones de la
forma de dosificación, pueden usarse diversos mecanismos y métodos.
Los medios de liberación secuencial pueden incluir, por ejemplo,
recubrimientos, membranas y materiales de matriz.
En una realización preferida, las sustancias de
ajuste del pH y el ingrediente activo se combinan con uno o más
recubrimientos para controlar secuencialmente su liberación. Por
ejemplo, pueden combinarse un ingrediente activo no recubierto y
una primera sustancia de ajuste del pH no recubierta en una forma de
dosificación con una segunda sustancia de ajuste del pH recubierta.
El recubrimiento puede rodear sustancialmente a la segunda
sustancia de ajuste del pH. Después de la administración, la primera
sustancia de ajuste del pH y el ingrediente activo se incluyen en
la primera porción de la forma de dosificación a liberar. La primera
sustancia de ajuste del pH causa el cambio deseado del pH del
entorno localizado del ingrediente activo. Inicialmente, el
recubrimiento que rodea a la segunda sustancia de ajuste del pH
impide o limita su liberación. Posteriormente, cuando el
recubrimiento que rodea a la segunda sustancia de ajuste del pH se
disuelve o se elimina, la segunda porción de la forma de
dosificación que incluye a la segunda sustancia de ajuste del pH se
libera, promoviendo el segundo cambio de pH deseado.
También pueden utilizarse dos o más
recubrimientos que tienen propiedades y/o grosores variables. Por
ejemplo, un primer recubrimiento puede rodear a la primera
sustancia de ajuste del pH y al ingrediente activo y un segundo
recubrimiento puede rodear a la segunda sustancia de ajuste del pH.
El segundo recubrimiento puede diseñarse para que se disuelva
después que el primer recubrimiento, o puede colocarse en el
interior del primer recubrimiento y/o del ingrediente activo en la
forma de dosificación. Después de la administración, los
recubrimientos controlan la liberación secuencial de los
componentes de la forma de dosificación para producir los cambios
secuenciales deseados en el pH del entorno localizado.
Con respecto a la naturaleza de los
recubrimientos, puede usarse cualquier recubrimiento adecuado para
controlar la liberación de las sustancias de ajuste del pH,
incluyendo por ejemplo recubrimiento entéricos, recubrimientos
sensibles a cambios de pH, recubrimientos que son metabolizados por
las enzimas presentes específicamente o de forma predominante en el
entorno localizado del sitio diana de absorción y recubrimientos que
se disuelven después de un cierto periodo de tiempo o después de la
exposición a un cierto volumen de líquido, así como cualquier
recubrimiento conocido por los especialista en la técnica.
El(los) recubrimiento(s) puede(n) aplicarse a
toda la forma de dosificación o a una porción de la misma; el
recubrimiento puede rodear sustancialmente a la(s)
sustancia(s) de ajuste del pH, a una cualquiera o más capas
de un comprimido multicapa, a las partículas individuales o a
pequeños agregados. Pueden usarse la naturaleza y el grosor
del(los) recubrimiento(s) para controlar los tiempos
de liberación y similares. El grosor de los recubrimientos puede
regularse de cualquier manera conocida por los especialistas en la
técnica.
Preferiblemente, el ingrediente activo y la
primera sustancia de ajuste del pH no están recubiertos para
realizar la liberación inmediata del ingrediente activo desde la
forma de dosificación. Sin embargo, también puede ser deseable
proporcionar un recubrimiento o recubrimientos alrededor del
ingrediente activo y/o la primera sustancia de ajuste del pH, por
ejemplo, para fines de enmascaramiento del sabor o en formas de
dosificación de liberación retardada. Además, la liberación del
ingrediente activo puede tener que retardarse, por ejemplo, durante
el paso de la forma de dosificación a través de los segmentos del
tracto gastrointestinal que preceden al sitio de absorción deseado.
Por ejemplo, puede usarse un recubrimiento que rodea a toda la forma
de dosificación para prevenir una liberación prematura del
ingrediente activo hasta que la forma de dosificación alcance el
sitio diana de absorción, por ejemplo, duodeno, etc. De este modo,
un comprimido en capas puede incluir la primera sustancia de ajuste
del pH y el ingrediente activo situado en una capa en el exterior
del comprimido, estando abarcados sustancialmente por un primer
recubrimiento. La segunda sustancia de ajuste del pH puede situarse
en el interior del ingrediente activo y de la primera sustancia de
ajuste del pH, estando abarcada sustancialmente por un segundo
recubrimiento.
También pueden usarse membranas para controlar
la liberación de las sustancias de ajuste del pH. Por ejemplo,
pueden combinarse un ingrediente activo y una primera sustancia de
ajuste del pH en una forma de dosificación con una membrana y una
segunda sustancia de ajuste del pH. El ingrediente activo y la
primera sustancia de ajuste del pH pueden situarse rodeando a la
membrana. La segunda sustancia de ajuste del pH puede situarse en el
interior o rodeada por la membrana.
La sustancias de ajuste del pH también pueden
liberarse o activarse secuencialmente usando uno o más materiales
de matriz de liberación. Los materiales de matriz adecuados
incluyen, por ejemplo, materiales de matriz hidrófobos, plásticos o
hidrófilos. Los ejemplos adecuados de materiales de matriz
hidrófobos son cera de carnauba, alcohol estearílico y aceite de
ricino hidrogenado. Los ejemplos adecuados de materiales de matriz
plásticos son etilcelulosa y alcohol polivinílico. Los ejemplos
adecuados de materiales de matriz hidrófilos son
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa e hidroxipropiletilcelulosa.
Preferiblemente, cuando se utilizan materiales
de matriz, las sustancias de ajuste del pH se sitúan en diferentes
capas de un comprimido bicapa o multicapa. Por ejemplo, la primera
sustancia de ajuste del pH y el ingrediente activo pueden colocarse
en las capas externas superior e inferior de un comprimido de 3
capas, mientras que la segunda sustancia de ajuste del pH y el
material de matriz se colocan en la capa central. Puede usarse un
recubrimiento para mantener al comprimido sustancialmente intacto
hasta que alcance el sitio de absorción deseado. En el sitio
deseado, el ingrediente activo y la primera sustancia de ajuste del
pH se liberarán rápidamente, mientras que el material de matriz
retrasa la liberación de la segunda sustancia de ajuste del pH, por
ejemplo durante 10 minutos después de la liberación de las capas
externas, produciendo un ajuste del pH secuencial. Como
alternativa, puede colocarse una porción del ingrediente activo en
cada una de las capas, o también puede colocarse una cantidad más
pequeña del material de matriz en las capas externas.
El ajuste secuencial del entorno localizado
también puede implantarse usando precursores de los ingredientes
activos y/o de las sustancias de ajuste del pH. Los precursores de
los ingredientes activos típicamente no son básicos ni ácidos hasta
que se une normalmente un(os) grupo(s)
protector(es) a la(s) porción(es)
básica(s) o ácida(s) de la molécula. Los precursores,
por ejemplo compuestos pro-fármacos, se convierten
típicamente a la forma activa in vivo después de la
administración del precursor. Los ejemplos de dichos precursores
incluyen lactosas, que normalmente se convierten en ácidos libres
mediante la apertura del anillo de lactona y ésteres, que se
convierten en un ácido libre mediante la desterificación. In
vivo, se elimina(n) el(los) grupo(s)
protector(es) del compuesto precursor, produciendo una forma
desprotegida del ingrediente activo, que ahora puede ser más
sensible al ajuste del pH o a otra sustancia potenciadora de la
disolución y/o absorción en el entorno localizado. Típicamente, los
precursores se convierten en la forma activa o desprotegida mediante
enzimas, ácidos o bases.
Análogamente, las propias sustancias de ajuste
del pH pueden utilizarse en forma de precursores y activarse en el
entorno localizado del ingrediente activo. Por ejemplo, un
ingrediente activo poco ácido puede administrarse con la primera
sustancia de ajuste del pH ácida y un precursor de la segunda
sustancia de ajuste del pH, que puede convertirse en una base
después de la desprotección. Los tres componentes pueden
administrarse en una forma de dosificación y liberarse
simultáneamente en el sitio deseado. La primera sustancia de ajuste
del pH rebaja el pH del entorno localizado, promueve la disolución
del ingrediente activo y la activación de la segunda sustancia de
ajuste del pH (es decir, la conversión del precursor en una base). A
su vez, la base producida por la conversión del precursor, eleva el
pH y promueve la absorción del ingrediente activo.
Los materiales y mecanismos para controlar
secuencialmente la modificación del entorno localizado también
pueden combinarse. Por ejemplo, pueden usarse un recubrimiento y
material de matriz, un recubrimiento y una membrana y combinaciones
similares en la misma forma de dosificación.
Para diversos ingredientes activos, es posible
que haya que tener en cuenta diferentes factores cuando se
seleccionan el sistema de ajuste del pH apropiado. Por ejemplo, las
proteínas de aminoácidos pueden existir en forma de zwitteriones,
que alcanzan sus concentraciones más altas en el denominado punto
isoeléctrico. Los zwitteriones tienen grupos funcionales cargados
negativa y positivamente, y tienen comúnmente la solubilidad más
baja entre otras especies del mismo compuesto. Por lo tanto, para
compuestos que forman zwitteriones, debe considerarse el punto
isoeléctrico del compuesto a la hora de seleccionar el sistema de
ajuste del pH. Análogamente, también pueden considerarse el
pK_{a} del ingrediente activo, la biodisponibilidad del
ingrediente activo seleccionado, el pH en los sitios de absorción
y/o administración, cuestiones de transporte activo y muchos otros
factores.
Los ingredientes activos adecuados para su uso
en la presente invención incluyen ingredientes farmacéuticos
distribuibles de forma sistémica, vitaminas, minerales, suplementos
dietéticos, así como fármacos no distribuibles de forma sistémica.
Los ingredientes farmacéuticos pueden incluir, sin limitación,
analgésicos, anti-inflamatorios, antipiréticos,
antibióticos, antimicrobianos, laxantes, anoréxicos, antihistaminas,
antiasmáticos, antidiuréticos, antiflatulentos, agentes
anti-migraña, antiespasmódicos, sedantes,
antihiperactivos, antihipertensivos, tranquilizantes,
descongestivos, betabloqueantes; péptidos, proteínas,
oligonucleótidos y otras biomoléculas y combinaciones de los
mismos. El término biomoléculas se define como sustancias de origen
biológico que se producen de manera natural en el organismo vivo,
así como análogos sintéticos y modificaciones de las mismas.
Preferiblemente, los ingredientes activos son
fármacos que muestran malas características farmacocinéticas,
incluyendo una biodisponibilidad baja, absorción lenta o un
t_{max} prolongado incluyendo fármacos de molécula pequeña,
suplementos nutricionales (por ejemplo vitaminas y proteínas,
péptidos y otras biomoléculas).
La Tabla 1 muestra algunos ejemplos de fármacos
adecuados y su biodisponibilidad.
Los ingredientes activos que tienen una
biodisponibilidad especialmente mala cuando se administran mediante
los métodos y formulaciones conocidos comúnmente, especialmente
ácido y bases débiles son los candidatos más preferidos para la
administración de acuerdo con la invención.
Las composiciones de la presente invención
pueden administrarse mediante cualquier vía de administración
transmucosal adecuada, por ejemplo bucal, sublingual, y gingival
(manteniendo la forma de dosificación en la boca), gastrointestinal
(tragando la forma de dosificación), rectal (insertando la
composición en el recto), vaginal (insertando la composición en la
vagina) y nasal (aplicando la composición a la cavidad nasal).
Muchas vías de administración transmucosales,
incluyendo bucal, sublingual, gingival, rectal y vaginal tienen la
ventaja adicional de evitar la pérdida del ingrediente activo
resultante del efecto de los primeros pasos del metabolismo en el
hígado o del metabolismo en el tracto gastrointestinal. Además,
aunque no es práctico y puede no ser deseable cambiar el pH de
todos los contenidos del intestino delgado, es sin embargo, posible
alterar el pH del entorno local (contenido intestinal en contacto
íntimo con la forma de dosificación y cualquier ingrediente activo
que pueda disolverse a partir de ésta) de acuerdo con la presente
invención.
La elección de la vía de administración depende
de muchos factores, incluyendo el pH en el sitio de absorción. La
Tabla 2 muestra los valores de pH aproximados para diversas
cavidades y tejidos corporales:
Preferiblemente, se prefiere la cavidad corporal
que tiene un intervalo de pH fisiológico que se acerca al intervalo
de pH deseado para el ingrediente activo como se define en la
presente invención. Más preferiblemente, el pK_{a} del
ingrediente activo deseado está dentro del intervalo de pH de la
cavidad corporal seleccionada. Por ejemplo, como se ha descrito
anteriormente, es deseable minimizar el ajuste del pH para reducir
la irritación tisular. De este modo, la elección de la cavidad
corporal con un pH que no requiera un gran ajuste del pH para
realizar la disolución y/o la absorción puede reducir la posibilidad
de irritación tisular.
Por lo tanto, se prefieren diferentes sitios de
absorción y/o administración para diferentes ingredientes activos.
Por ejemplo, el esófago (pH = 5-6) tiene un pH más
ácido que la cavidad oral (pH = 7). De este modo, la disolución
deseada de un fármaco ácido con un pk_{a} de 5 en el esófago
requerirá un primer ajuste del pH más pequeño que la disolución del
mismo fármaco dentro de la cavidad oral.
Como ilustración, la Apomorfina (pK_{a} = 7)
es adecuada para la administración en la cavidad oral (pH = 7). El
primer ajuste del pH a aproximadamente 6 puede estar seguido por el
segundo ajuste del pH a aproximadamente pH 8, con el pk_{a} de la
Apomorfina y el pH inicial de la cavidad corporal estando en el
centro del intervalo de ajuste. La papaverina (pK_{a} = 5,9) es
adecuada para una administración vaginal (pH =
4-5,5). Los ajustes de una unidad de pH por encima
y por debajo del pK_{a} de la Papeverina es probable que no causen
una irritación tisular significativa. La Bromocriptina (pK_{a} =
4,9) también es adecuada para la administración vaginal.
Preferiblemente, las composiciones de la
invención se administran en una forma adecuada para el suministro
al sitio de administración seleccionado. Las formas de dosificación
adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, gránulos,
aglomerados, multiparticulados, cápsulas, minicomprimidos, perlas,
polvos, supositorios, geles y soluciones, fármacos líquidos,
emulsiones y microemulsiones. En general, las formas de dosificación
pueden prepararse mezclando los ingredientes usando técnicas bien
conocidas por los especialistas en la técnica.
Si se usan comprimidos, los comprimidos pueden
ser comprimidos de matriz, comprimidos en capas en los que los
diversos componentes se separan en diferentes capas u otras formas
especializadas de comprimidos, incluyendo formas no convencionales
y disposiciones geométricas. Puede utilizarse compresión directa,
granulación húmeda o cualquier técnica de fabricación de
comprimidos conocida en la técnica para fabricar los comprimidos.
Véase por ejemplo las Patentes de Estados Unidos Nº 5.178.878 y
5.223.264. Pueden usarse cargas excipientes para facilitar la
formación de los comprimidos. Es deseable que las cargas ayuden
también a la disolución rápida de la forma de dosificación. Los
ejemplos no limitantes de cargas adecuadas incluyen manitol,
dextrosa, lactosa y sacarosa.
Los aglomerados u otras formas de dosificación o
formulaciones multipartícula pueden fabricarse mediante técnicas de
granulación, o disposición en capas, extrusión y esferonización u
otros procedimientos de fabricación de aglomerados. Pueden usarse
procesos de granulación en seco o húmedo para preparar gránulos.
Puede usarse cualquier cápsula adecuada conocida
en la técnica, incluyendo por ejemplo, cápsulas de gelatina blanda,
cápsulas de gelatina dura y variaciones de las mismas. También
pueden usarse cápsulas de almidón o cápsulas preparadas a partir de
otros materiales adecuados. Las cápsulas pueden llenarse con un
polvo suelto compuesto por diversos componentes mezclados
adecuadamente, o una suspensión ligeramente comprimida de material
en polvo. Pueden incluirse cargas, diluyentes, agentes promotores
del flujo y lubricantes adecuados. Los diluyentes pueden incluir
por ejemplo lactosa, manitol, sacarosa, dextrosa, celulosa
microcristalina y sorbitol. Los agentes promotores del flujo pueden
incluir, por ejemplo dióxido de silicio y talco. Los ejemplos de
lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido
esteárico y behenato de glicerilo.
Los aglomerados gránulos y minicomprimidos
también pueden usarse para rellenar las cápsulas. Opcionalmente,
una cápsula puede contener una carga compuesta por más de un
componente, por ejemplo minicomprimidos y polvo. El polvo puede
contener la primera sustancia de ajuste del pH y el ingrediente
activo, mientras que el comprimido puede contener la segunda
sustancia de ajuste del pH.
La administración puede realizarse por medio de
una solución líquida, líquida/sólido o en polvo. Por ejemplo, puede
suministrarse un líquido en forma de polvo para reconstitución
mediante la adición de un volumen predeterminado de agua u otro
líquido que pueda co-envasarse junto con el polvo.
El polvo y el líquido se mezclan inmediatamente antes de la
administración. De esta manera, la primera sustancia de ajuste del
pH está disponible de inmediato (después de la reconstitución)
mientras que el segundo sistema de ajuste del pH se libera en algún
punto temporal después, de acuerdo con lo determinado por el
formulador. Las formulaciones líquidas contienen preferiblemente
potenciadores de la viscosidad y bioadhesivos.
Para la administración vaginal pueden usarse
comprimidos, y pueden prepararse como se ha descrito anteriormente.
Los comprimidos pueden tener opcionalmente formas especiales para
ayudar en la inserción de la forma de dosificación comprimida.
Estas formas incluyen comprimidos de forma oval, forma de cápsula y
forma de diamante. También puede suministrarse un dispositivo de
aplicación con los comprimidos para hacer más fácil la inserción y
para facilitar la inserción profunda en la cavidad vaginal. Dichos
aplicadores se usan comúnmente en la industria farmacéutica para
este fin.
La administración vaginal y rectal también puede
conseguirse por medio de supositorios. Éstos son unidades sólidas
moldeadas que se forman vertiendo en moldes adecuados una cera o
materia grasa fundida u otra sustancia adecuada como la base, en la
cual se disuelve o dispersa el fármaco, las sustancias de ajuste del
pH, los potenciadores de la penetración adicionales opcionales y
otros excipientes. Después de enfriarse, la base forma un sólido
que contiene el fármaco y los otros ingredientes dispersados.
Durante la solidificación, la base toma la forma del molde. Los
ejemplos de bases que pueden usarse son aceite de coco,
polietilenglicoles, polivinilpirrolidona, gelatina, combinaciones
de gelatina/glicerina, ácidos grasos esterificados,
polihexietilensorbitanos y ésteres de ácidos grasos de
polioxietilensorbitano. Pueden incorporarse diversos aditivos
incluyendo tensioactivos y potenciadores de la absorción tales como
ácido grasos de cadena media (C8 a C12) y ésteres de ácidos grasos
incluyendo mono-, di- y triésteres de glicerol. También están
disponibles diversas bases comerciales que pueden contener mezclas
de diferentes componentes. Los ejemplos de bases comerciales son
aquellas comercializadas con las marcas comerciales Imhausen,
Witepsol y Gelucire. Están disponibles diversas calidades de cada
una de éstas para aplicaciones específicas. También pueden
utilizarse mezclas de diversas bases para obtener un supositorio
con las propiedades requeridas. También pueden usarse otros métodos
de conformación para dar forma a los supositorios incluyendo
moldeado en frío y con presión.
Para el suministro de un ingrediente activo al
esófago, por ejemplo, se prefieren un comprimido o polvo para
reconstitución que contiene una sustancia de ajuste del pH de
liberación inmediata y una sustancia de ajuste del pH de liberación
lenta suspendida en forma de polvo fino en el líquido. El líquido
puede contener agua, conservantes para prevenir el crecimiento
microbiano, tensioactivos, potenciadores de la viscosidad,
mucoadhesivos y disolventes orgánicos adicionales. Los ejemplos no
limitantes de conservantes son metilparabeno y propilparabeno
usados a una concentración, respectivamente del 0,02% y el 0,002%.
Algunos de los ingredientes activos y otros componentes pueden
atravesar rápidamente el tramo del esófago y pasar al estómago. En
un sistema formulado y administrado apropiadamente, sin embargo,
una porción principal del ingrediente activo y de las sustancias de
ajuste del pH se mantienen en la pared del esófago donde el sistema
de ajuste del pH secuencial promueve la absorción del fármaco a
través del recubrimiento esofágico. La administración apropiada se
produce cuando el líquido viscoso se administra lentamente en el
dorso de la boca por medio de por ejemplo una medida de medicina
insertada profundamente en la boca y más particularmente en un
gotero de tipo pipeta (como se usa para la administración de
líquidos a los niños), o una pajita para bebidas de diámetro amplio
cada uno de los cuales se inserta en el dorso de la boca. Este modo
de administración disminuye la retención de la composición en la
boca y previene la dilución extensa de la composición con la
saliva.
Para la administración nasal, se emplean
preferiblemente soluciones similares a las descritas para el
esófago. Las soluciones incluyen preferiblemente agentes
bioadhesivos y potenciadores de la viscosidad. Para los fines de
esta invención, los geles nasales se consideran soluciones con
grandes cantidades de agentes potenciadores de la viscosidad. Los
agentes potenciadores de la viscosidad incluyen por ejemplo,
alginatos, quitosán, almidones y celulosas.
Para la absorción a través del duodeno, yeyuno e
ileon y otras áreas similares del tracto gastrointestinal, la forma
de dosificación debe tener un recubrimiento entérico. Los
recubrimientos entéricos adecuados incluyen, por ejemplo, un
recubrimiento que es insoluble en los jugos gástricos ácidos, pero
soluble en jugos digestivos básicos. Dicho recubrimiento permite
que la forma de dosificación intacta pase a través del estómago al
duodeno, etc., a partir de donde se absorbe el fármaco. Los
recubrimientos entéricos adecuados incluyen por ejemplo ftalato de
acetato de celulosa. Como alternativa, pueden usarse otros polímeros
entéricos conocidos en la técnica, tales como trimelitato de
acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, goma shellac,
carboximetilcelulosa, o ftalato de polivinilacetato (comercializado
con las marcas comerciales Opadry Aqueous Enteric y Opadry Enteric).
El recubrimiento puede realizarse de cualquier manera convencional
usando, por ejemplo, un polímero dependiente del pH para formar de
este modo una forma de dosificación sensible al pH.
Para el intestino grueso, el producto puede
contener materiales entéricos o puede combinarse en una matriz de
material que se degrade solamente en el intestino grueso, por
ejemplo, las bacterias presentes solamente en el colon disolverán el
material.
Aunque los sistemas de ajuste del pH
secuenciales se usan preferiblemente para formas de dosificación de
liberación inmediata, los sistemas de ajuste del pH secuenciales
también pueden usarse para diversas formas de dosificación de
liberación controlada. Como se usa en este contexto, una forma de
dosificación de liberación controlada es una en la que la
liberación del ingrediente activo está controlada entre
aproximadamente 1 a aproximadamente 2 minutos y varias horas, en
relación a la liberación del ingrediente activo de una forma de
dosificación regular (liberación no controlada) de propiedades
similares. Más comúnmente, para la administración en la cavidad
oral, la liberación controlada se producirá entre 3 y 60 minutos
después de la administración, mientras que la liberación controlada
en una forma de dosificación rectal se producirá entre 5 y 40
minutos. Como se usa en este contexto, "liberación inmediata"
significa que la forma de dosificación no contiene ningún mecanismo
manipulado intencionadamente para controlar la liberación del
ingrediente activo, es decir, las partículas del ingrediente activo
no están recubiertas o encerradas dentro de una matriz, por ejemplo,
para controlar la liberación del ingrediente activo. El ingrediente
activo se libera tan pronto, como por ejemplo, el comprimido se
disgrega o el supositorio se funde o se disuelve, etc. En los
sistemas de ajuste del pH secuencial descrito en la presente
invención, la liberación de una sustancia de ajuste del pH puede
retrasarse sin alejarse de esta definición de una forma
dosificación de liberación inmediata. "Liberación inmediata" en
el contexto de una forma de dosificación de liberación de
liberación inmediata se refiere a la liberación del ingrediente
activo.
La forma de dosificación también puede contener
agentes útiles para el suministro de un ingrediente activo al sitio
de absorción diana seleccionado y para ayudar en la penetración del
tejido biológico. Por ejemplo, dependiendo de la forma de
dosificación y del sitio diana de absorción, pueden usarse otros
materiales o técnicas con las presentes formas de dosificación para
potenciar la disolución y la absorción, para mejorar el perfil del
disgregación y/o para mejorar las propiedades organolépticas, cuando
sea adecuado. Estas incluyen, aunque sin limitación, el uso de
agentes disgregantes; potenciadores de la penetración química;
adsorción del fármaco sobre partículas finas para promover la
absorción por células especializadas dentro del tracto
gastrointestinal; emparejamiento o complejación iónica; y el uso de
lípidos y/o tensioactivos.
La técnica de potenciación seleccionada se
refiere preferiblemente a la vía de absorción del fármaco, es decir,
paracelular o transcelular y al sitio de absorción. Los materiales
usados para potenciar la disolución y la absorción, etc., también
pueden liberarse secuencialmente o hacerse activos en tiempos
diferentes en combinación con las sustancias de ajuste del pH de la
presente invención. Por ejemplo, pueden liberarse ingredientes
potenciadores de la disolución con la primera sustancia de ajuste
del pH y pueden liberarse ingredientes potenciadores de la absorción
con la segunda sustancia de ajuste del pH.
Los ejemplos no limitantes de agentes
disgregantes adecuados incluyen por ejemplo, celulosa
microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, almidones,
almidón de maíz, almidón de patata y almidones modificados de los
mismos, y arcillas tales como bentonita, alginatos, gomas tales como
agar, guar, de algarrobo, karaya, pecitina y goma tragacanto.
También puede incluirse un bioadhesivo en la
forma de dosificación para aumentar el área de contacto entre, y el
tiempo de residencia de, la forma de dosificación en el sitio de
administración o de absorción. Los ejemplos no limitantes de
bioadhesivos usados en la presente invención incluyen, por ejemplo
Carbopol 934 P, Na CMC, Methocel, Polycarbophil (Noveon
AA-1), HPMC, alginato de Na, Hialuronato de Na y
otros bioadhesivos naturales o sintéticos.
También pueden incluirse en la forma de
dosificación potenciadores de la penetración para mejorar la
absorción. Por ejemplo, una segunda porción de la forma de
dosificación puede incluir una segunda sustancia de ajuste del pH
y/o un potenciador de la penetración en un recubrimiento entérico.
Después de que la primera porción promueve la disolución del
ingrediente activo, el recubrimiento entérico se disuelve liberando
el potenciador de la penetración, que puede ser más estable o más
eficaz al pH necesario para promover la absorción que al pH
necesario para promover la disolución del ingrediente activo. Los
ejemplos no limitantes de potenciadores de la penetración incluyen
pares efervescentes (por ejemplo, la combinación de bicarbonatos
sódicos/anhídrido cítrico), sales biliares, salicilasa sódica,
aprotinina, glicerida y similares.
Las formas de dosificación también pueden
incluir emolientes, lubricantes, aglutinantes, excipientes y
similares, cuando sea apropiado. Los ejemplos de aglutinantes que
pueden usarse incluyen povidona, goma arábiga, goma tragacanto,
gelatina, almidón, materiales de celulosa tales como metilcelulosa y
carboximetilcelulosa sódica, ácidos algínicos y sales de los
mismos, silicato de magnesio aluminio, polietilenglicol, goma guar,
ácidos polisacárídicos, bentonitas, azúcares, azúcares inversos y
similares.
Además, si la forma de dosificación se pretende
para administración oral, las formas de dosificación también pueden
incluir edulcorantes aromatizantes y componentes colorantes. Puede
usarse cualquier componente edulcorante o aromatizante
convencional. Es probable que puedan usarse combinaciones de
edulcorantes, componentes aromatizantes o edulcorantes y
componentes aromatizantes. Los agentes colorantes pueden incluir
dióxido de titanio, y tintes adecuados para alimentos tales como
los conocidos tintes F.D. & C. y agentes colorantes naturales
tales como extracto de piel de uva, polvo de remolacha roja,
betacaroteno, annatto, carmín, curcuma, pimentón, etc. Los aromas
incorporados en la composición pueden seleccionarse entre aceites
aromáticos sintéticos y aceites aromatizantes aromáticos y/o
naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas y demás y
combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir aceite de canela,
aceite de gaulteria, aceite de menta, aceite de clavo, aceite de
bayas, aceite de anís, eucalipto, aceite de timo, aceite de hojas
de cedro, aceite de nuez de moscada, aceite de salvia, aceite de
almendra amarga, y aceite de canela china. También son útiles como
aromatizantes vainilla, aceite de cítricos, incluyendo limón,
naranja, uvas, lima, y pomelo y esencias de frutas, incluyendo
manzana, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña
tropical, albaricoque y demás. Los aromatizantes que se ha
descubierto que son particularmente útiles incluyen los
aromatizantes disponibles en el mercado de naranja, uva, cereza y
chicle y mezclas de los mismos. La cantidad de aromatizante puede
depender de varios factores incluyendo el efecto organoléptico
deseado.
También pueden usarse diversos potenciadores de
la penetración incluyendo sales biliares y sus derivados (por
ejemplo, taurocolato, desoxicolato y glicocolato); quelantes (por
ejemplo ácido cítrico, enaminas, EDTA); ácidos grasos y sus
derivados (por ejemplo ácido araquidónico, ácido oleico, caprilato
sódico, monooleina); tensioactivos (por ejemplo SDS,
polioxietilen-20-cetiléter); y no
tensioactivos (por ejemplo ureas insaturadas de
1-alquilalzacicloalcanona).
La realización preferida de la invención
descrita anteriormente se refiere principalmente a la modificación
del entorno localizado mediante el control del pH. Sin embargo,
también se contemplan otros mecanismos de ajuste. Por ejemplo, la
presencia de potenciadores de la penetración puede promover la
absorción. Los potenciadores de penetración efervescentes son
especialmente eficaces en este aspecto. Análogamente, los
potenciadores de la penetración no efervescentes, modificadores
hidrófobos y similares también pueden usarse para promover la
absorción. De mismo modo, la disolución puede promoverse mediante
diversos aditivos, tales como éteres corona farmacéuticamente
aceptables, diversos agentes complejantes, compuestos de liposomas,
derivados de polialcoxi tales como compuestos PEG y PPG y
similares.
A modo de ilustración, de acuerdo con una
realización de la invención, un primer recubrimiento entérico puede
envolver a la forma de dosificación, que puede incluir una primera
porción y una segunda porción dentro del recubrimiento. La primera
porción de la forma de dosificación puede incluir una parte
principal del ingrediente activo y un potenciador de la disolución.
La segunda porción de la forma de dosificación puede incluir el
resto del ingrediente activo y un potenciador de la penetración
efervescente en un segundo recubrimiento entérico. En el sitio
deseado, el primer recubrimiento entérico se disuelve y libera la
mayor parte del ingrediente activo y el potenciador de la
disolución, que promueve la disolución. El potenciador de la
disolución puede incluir por ejemplo una sustancia de ajuste del
pH, un derivado de PEG del ingrediente activo y similar. En lo
sucesivo, se disuelve el segundo recubrimiento entérico, liberando
el resto del ingrediente activo y el par efervescente, que promueve
la absorción del ingrediente activo a través de la membrana
mucosa.
Los siguientes ejemplos proféticos no limitantes
se incluyen en este documento para fines de ilustración.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo profético
uno
El saquinavir (pK_{a} = 7) se metaboliza en el
intestino y en el hígado. La administración transmucosal oral de
Saquinavir (suministro bucal o sublingual) evita el primer paso del
metabolismo y por lo tanto se prefiere. La Tabla 3 muestra una
formulación de mesilato de Saquinavir para administración
transmucosal oral. La formulación de la Tabla 3 incluye un sistema
de ajuste del pH para el ajuste del pH secuencial del entorno
localizado de mesilato de Saquinavir:
\vskip1.000000\baselineskip
El bicarbonato sódico está recubierto con la
solución que se muestra en la Tabla 4 hasta un aumento de peso del
4%:
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan todos los ingredientes excepto el
estearato de magnesio durante 20 minutos. Se añade el estearato de
magnesio y la mezcla se combina durante 5 minutos más. La
combinación se comprime directamente en comprimidos, pesando cada
uno 270 mg.
\newpage
Ejemplo profético
2
La tabla 5 muestra una formulación de
bromocriptina que incluye un sistema de ajuste del pH
secuencial:
\vskip1.000000\baselineskip
El bicarbonato sódico se recubre hasta un
aumento de peso del 5% con la solución descrita en la Tabla 4. Todos
los ingredientes excepto el estearato de magnesio se combinan en un
mezclador en V durante 20 minutos. Después se añade el estearato de
magnesio al mezclador y la mezcla se combina durante 5 minutos
adicionales. Se usan punzones en forma de diamante para comprimir
la mezcla hasta una dureza de 40-50 N, produciendo
comprimidos en forma de diamante para administración vaginal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo profético
3
La Tabla 6 muestra una formulación de
Procloroperazina para administración rectal:
\vskip1.000000\baselineskip
El carbonato sódico se recubre con la solución
de la Tabla 4 hasta un aumento de peso del 5%. Se funde
polietilenglicol 4000. Se añade polietilenglicol 1000 al material
fundido y la mezcla se calienta suavemente para mantener el estado
de fusión. Se añade el resto de los ingredientes a la mezcla fundida
con agitación y se mezcla minuciosamente. El material fundido se
vierte después en moldes de 1,5 g para producir supositorios de
Procloroperazina para administración rectal.
A menos que se indique lo contrario, cualquier
uso de las expresiones tales como "que incluye", "que
contiene", "que comprende", "que tiene" y similares,
significa "que incluye sin limitación" y no debe interpretarse
como que limita cualquier afirmación general que sigue a los
artículos o elementos específicos o similares que le siguen
inmediatamente. Las referencias a una "pluralidad" de elementos
significan al menos dos de los elementos.
Excepto donde el contexto indique lo contrario,
se pretende que todos los valores sean ficticios, no estén
relacionados con entidades reales, y se usen solamente para fines de
ilustración.
La mayoría de las realizaciones alternativas
anteriores no son mutuamente excluyentes, pero pueden implantarse
en diversas combinaciones para conseguir ventajas únicas. Puesto que
estas y otras variaciones y combinaciones de las características
descritas anteriormente pueden utilizarse sin alejarse de la
invención como la definen las reivindicaciones, la descripción
anterior de las realizaciones debe tomarse a modo de ilustración en
lugar de a modo de limitación de la invención como se define
mediante las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas y métodos para potenciar la biodisponibilidad de
ingredientes activos, y más particularmente a composiciones
farmacéuticas para potenciar la disolución y la absorción de
ingredientes activos.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
ingrediente activo en una forma de dosificación que comprende una
primera porción, una segunda porción y medios para liberación
secuencial de dicha primera porción y dicha segunda porción en un
sitio deseado;
comprendiendo dicha primera porción una o más
primeras sustancias de ajuste del pH para ajustar un entorno
localizado de dicho ingrediente activo en dicho sitio deseado para
promover la disolución de dicho ingrediente activo;
comprendiendo dicha segunda porción una o más
segundas sustancias de ajuste del pH para ajustar dicho entorno
localizado de dicho ingrediente activo en dicho sitio deseado para
promover la absorción de dicho ingrediente activo; y donde dichos
medios para la liberación secuencial comprenden medios para
controlar secuencialmente la actividad de dichas sustancias de
ajuste del pH de modo que dicha primera sustancia de ajuste del pH
alcance una actividad máxima en el entorno localizado del
ingrediente activo antes de que dicha segunda sustancia de ajuste
del pH alcance una actividad máxima en el entorno localizado, con lo
que el entorno localizado del ingrediente activo alcanza un primer
pH y después un segundo un pH;
donde dichos medios para controlar
secuencialmente la actividad de dichas sustancias de ajuste del pH
comprenden al menos un recubrimiento que rodea a dicha segunda
sustancia de ajuste del pH; estando dicha primera sustancia de
ajuste del pH alrededor de dicho recubrimiento;
caracterizada porque
dicho ingrediente activo rodea a dicho
recubrimiento en dicha forma de dosificación.
2. Una composición farmacéutica que comprende un
ingrediente activo en una forma de dosificación que comprende una
primera porción, una segunda porción y medios para la liberación
secuencial de dicha primera porción y dicha segunda porción en un
sitio deseado;
comprendiendo dicha primera porción una o más
primeras sustancias de ajuste del pH para ajustar un entorno
localizado de dicho ingrediente activo en dicho sitio deseado para
promover la disolución de dicho ingrediente activo;
comprendiendo dicha segunda porción una o más
segundas sustancias de ajuste del pH para ajustar dicho entorno
localizado de dicho ingrediente activo en dicho sitio deseado, para
promover la absorción de dicho ingrediente activo; y donde dichos
medios para la liberación secuencial comprenden medios para
controlar secuencialmente la actividad de dichas sustancias de
ajuste del pH de modo que dicha primera sustancia de ajuste del pH
alcance una actividad máxima en el entorno localizado del
ingrediente activo antes de que dicha segunda sustancia de ajuste
del pH alcance una actividad máxima en el entorno localizado, con lo
que el entorno localizado del ingrediente activo alcanza un primer
pH y después un segundo un pH;
donde dichos medios para controlar
secuencialmente la actividad de dichas sustancias de ajuste del pH
comprenden un material de matriz de liberación controlada en dicha
forma de dosificación, estando dicha segunda sustancia de ajuste del
pH dispersada en dicho material de matriz de liberación controlada y
estando dicha primera sustancia de ajuste del pH alrededor de dicho
material de matriz de liberación controlada;
caracterizada porque
dicho ingrediente activo rodea a dicho material
de matriz en dicha forma de dosificación.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
ingrediente activo en una forma dosificación que comprende una
primera porción, una segunda porción y medios para la liberación
secuencial de dicha primera porción y dicha segunda porción en un
sitio deseado;
comprendiendo dicha primera porción una o más
primeras sustancias de ajuste del pH para ajustar un entorno
localizado de dicho ingrediente activo en dicho sitio deseado para
promover la disolución de dicho ingrediente activo;
comprendiendo dicha segunda porción una o más
segundas sustancias de ajuste del pH para ajustar dicho entorno
localizado de dicho ingrediente activo en dicho sitio deseado para
promover la absorción de dicho ingrediente activo; y donde dichos
medios para la liberación secuencial comprenden medios para
controlar secuencialmente la actividad de dichas sustancias de
ajuste del pH de modo que dicha primera sustancia de ajuste del pH
alcance una actividad máxima en el entorno localizado del
ingrediente activo antes de que dicha segunda sustancia de ajuste
del pH alcance una actividad máxima en el entorno localizado, con lo
que el entorno localizado del ingrediente activo alcanza un primer
pH y después un segundo un pH;
donde dichos medios para controlar
secuencialmente las actividades máximas de dichas sustancias de
ajuste del pH comprenden al menos una membrana en dicha forma de
dosificación que rodea a dicha segunda sustancia de ajuste del pH,
estando dicha primera sustancia de ajuste del pH alrededor de dicha
membrana;
caracterizada porque
dicho ingrediente activo rodea a dicha membrana
en dicha forma de dosificación.
4. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha primera y segunda
sustancias de ajuste del pH son respectivamente un ácido y una
base.
5. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha primera y dicha
segunda sustancias de ajuste del pH son respectivamente una base y
un ácido.
6. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha primera y dicha
segunda sustancias de ajuste del pH son respectivamente una base y
una base.
7. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha primera y segunda
sustancias de ajuste del pH son respectivamente un ácido y un
ácido.
8. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dichos medios para la
liberación secuencial comprenden además medios seleccionados entre
el grupo compuesto por precursores de ingredientes activos,
precursores de sustancias de ajuste del pH y mezclas de los
mismos.
9. La composición farmacéutica de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho ingrediente activo se
selecciona entre el grupo compuesto por analgésicos,
anti-inflamatorios, antipiréticos, antibióticos,
antimicrobianos, laxantes, anoréxicos, antihistamínicos,
antiasmáticos, antidiuréticos, antiflatulentos, agentes antimigraña,
antiespasmódicos, sedantes, antihiperactivos, antihipertensivos,
tranquilizantes, descongestivos, betabloqueantes, péptidos,
proteínas y oligonucleótidos.
10. La composición farmacéutica de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha primera
porción comprende además una o más sustancias seleccionadas entre el
grupo compuesto por sustancias de ajuste del pH, compuestos
tensioactivos, disolventes y aditivos de envuelta farmacéuticamente
aceptables y dicha segunda porción comprende además una o más
sustancias seleccionadas entre el grupo compuesto por potenciadores
de la penetración efervescentes, potenciadores de la penetración no
efervescentes, enzimas y bioadhesivos.
11. La composición farmacéutica de la
reivindicación 8, que comprende además una sustancia seleccionada
entre el grupo compuesto por enzimas, ácidos y bases para convertir
dichos precursores en una forma activa.
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Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US6974590B2 (en) | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
US20080213363A1 (en) * | 2003-01-23 | 2008-09-04 | Singh Nikhilesh N | Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa |
EP1449525A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-08-25 | Cross Chem Llc | chewing gum in the form of multi-layer tablets |
KR100767271B1 (ko) * | 2003-07-11 | 2007-10-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태 |
UA81335C2 (uk) * | 2003-07-11 | 2007-12-25 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Оральна дозована форма саквінавіру мезилату |
JP5244318B2 (ja) * | 2003-12-31 | 2013-07-24 | シーマ・ラブス、インコーポレイテッド | 発泡性経口アヘン薬投薬形態およびアヘン薬の投与方法 |
KR101184138B1 (ko) | 2003-12-31 | 2012-09-19 | 시마 랩스 인크. | 일반적인 선형 발포성 경구 펜타닐 투약 제형 및 투여 방법 |
US7858121B2 (en) | 2003-12-31 | 2010-12-28 | Cima Labs, Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl |
US7658945B2 (en) * | 2004-02-17 | 2010-02-09 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof |
US7615028B2 (en) * | 2004-12-03 | 2009-11-10 | Chf Solutions Inc. | Extracorporeal blood treatment and system having reversible blood pumps |
GB0509317D0 (en) * | 2005-05-06 | 2005-06-15 | Clarke Anthony | Pharmaceutical formulation of apomorphine |
US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
AU2006249761A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Solid compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
US9066847B2 (en) | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8202535B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
US8252328B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US9289583B2 (en) | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
EP1980240A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-15 | Cephalon France | Lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same |
WO2009081411A2 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Rainbow Medical | Nitric oxide generation to treat female sexual dysfunction |
US20090198271A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Rainbow Medical Ltd. | Electrode based filter |
MX2011002515A (es) | 2008-09-09 | 2011-04-07 | Astrazeneca Ab | Metodo de administracion de una composicion farmaceutica a un paciente que lo necesita. |
US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
KR20120022895A (ko) * | 2009-04-09 | 2012-03-12 | 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 | 약물 전달 조성물 |
PT2952191T (pt) | 2009-06-12 | 2018-11-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Apomorfina sublingual |
MX2011013467A (es) | 2009-06-25 | 2012-02-13 | Astrazeneca Ab | Metodo para tratar un paciente que corre el riesgo de desarollar una ulcera asociada a antiinflamatorio no esteroide (aine). |
US20120141584A1 (en) * | 2009-08-26 | 2012-06-07 | Aptapharma, Inc. | Multilayer Minitablets |
US20110202108A1 (en) * | 2010-02-18 | 2011-08-18 | Rainbow Medical Ltd. | Electrical menorrhagia treatment |
US8529914B2 (en) * | 2010-06-28 | 2013-09-10 | Richard C. Fuisz | Bioactive dose having containing a material for modulating pH of a bodily fluid to help or hinder absorption of a bioactive |
BR112013015204A2 (pt) * | 2010-12-16 | 2019-10-01 | Arx Llc | composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual e uso da referida composição |
JP5902194B2 (ja) | 2010-12-16 | 2016-04-13 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | Glp−1アゴニストとn−(8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩とを含む固形組成物 |
ES2612278T3 (es) | 2011-04-12 | 2017-05-16 | Novo Nordisk A/S | Derivados de GLP-1 doble-acilados |
AU2012311293B2 (en) | 2011-09-19 | 2014-02-20 | Orexo Ab | New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence |
BR112014016085A8 (pt) | 2011-12-28 | 2017-07-04 | Pozen Inc | composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico |
PT2827845T (pt) | 2012-03-22 | 2019-03-29 | Novo Nordisk As | Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação |
JP6356660B2 (ja) | 2012-03-22 | 2018-07-11 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 送達剤を含む組成物およびその調製 |
ES2952874T3 (es) | 2012-03-22 | 2023-11-06 | Novo Nordisk As | Composiciones de péptidos GLP-1 y preparación de estas |
US10588857B2 (en) | 2012-03-29 | 2020-03-17 | Therabiome, Llc | Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix |
PE20142444A1 (es) | 2012-05-02 | 2015-01-09 | Orexo Ab | Nueva composicion de alfentanilo para el tratamiento del dolor agudo |
JP6517690B2 (ja) | 2012-06-20 | 2019-05-22 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤 |
BR112015023124A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-07-18 | Therabiome Llc | liberação de organismos probióticos e/ou agentes terapêuticos almejada para o trato gastrintestinal |
AU2015369710B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-09-17 | Vertical Pharmaceuticals, Llc | Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms |
CA3127926A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
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Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3131123A (en) * | 1959-03-13 | 1964-04-28 | Lab Francais De Therapeutique | Enteric tablets and manufacture thereof |
US4443428A (en) * | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
US4756710A (en) * | 1985-04-05 | 1988-07-12 | Merck & Co., Inc. | pH-Mediated drug delivery system |
US4764375A (en) | 1985-09-11 | 1988-08-16 | Kv Pharmaceutical Company | Sachet drug delivery system |
GB8820327D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
DE3838431A1 (de) * | 1988-11-12 | 1990-05-17 | Bayer Ag | Ibuprofen-brausezubereitungen |
ATE145551T1 (de) * | 1989-10-02 | 1996-12-15 | Cima Labs Inc | Brausedosisform sowie verfahren zu deren verabreichung |
US5178878A (en) * | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
IT1246382B (it) * | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
US5102666A (en) * | 1990-09-11 | 1992-04-07 | Oramed, Inc. | Calcium polycarbophil controlled release composition and method |
TW212139B (es) * | 1991-04-15 | 1993-09-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
US5503846A (en) * | 1993-03-17 | 1996-04-02 | Cima Labs, Inc. | Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same |
IT1270831B (it) | 1993-09-17 | 1997-05-13 | Romano Deghenghi | Composizioni farmaceutiche orali effervescenti contenenti estrone |
AU676430B2 (en) * | 1994-03-07 | 1997-03-06 | Theratech, Inc. | Drug-containing adhesive composite transdermal delivery device |
DE69535127T2 (de) * | 1994-03-18 | 2007-02-15 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Emulgierte arzneistoffabgabesysteme |
JP3170139B2 (ja) | 1994-04-08 | 2001-05-28 | エスエス製薬株式会社 | 発泡性錠剤 |
JPH09512006A (ja) * | 1994-04-13 | 1997-12-02 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | 時間的に調節された薬物供給システム |
EP0765157B1 (en) | 1994-06-15 | 1999-03-24 | Dumex-Alpharma A/S | Pellets |
GB9417524D0 (en) * | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical compositions |
CA2160423A1 (en) * | 1994-11-02 | 1996-05-03 | Hemant N. Joshi | Salts of nefazodone having improved dissolution rates |
FR2732217B1 (fr) | 1995-03-29 | 1997-06-06 | Hesnard Xavier | Forme d'administration solide a usage oral |
GB9510830D0 (en) * | 1995-05-27 | 1995-07-19 | Zeneca Ltd | Proteins |
US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
ATE219358T1 (de) | 1995-11-06 | 2002-07-15 | Somerset Pharmaceuticals Inc | Sublinguale und bukkale verabreichung von selegilin |
WO1999045934A1 (fr) | 1998-03-11 | 1999-09-16 | Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparations entero-solubles effervescentes |
US20030091629A1 (en) * | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US6974590B2 (en) * | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US20030118645A1 (en) * | 1998-04-29 | 2003-06-26 | Pather S. Indiran | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
US6200604B1 (en) * | 1998-03-27 | 2001-03-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US6350470B1 (en) * | 1998-04-29 | 2002-02-26 | Cima Labs Inc. | Effervescent drug delivery system for oral administration |
DE19814257A1 (de) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Brauseformulierungen |
US6312728B1 (en) * | 1998-07-07 | 2001-11-06 | Cascade Development, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation |
ATE462417T1 (de) | 1998-08-13 | 2010-04-15 | Cima Labs Inc | Microemulsionen als feste dosisformen zur oralen verabreichung |
WO2000035418A2 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Bayer Corporation | Chewable drug delivery system |
US6210699B1 (en) | 1999-04-01 | 2001-04-03 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity |
US6326384B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
US6264981B1 (en) * | 1999-10-27 | 2001-07-24 | Anesta Corporation | Oral transmucosal drug dosage using solid solution |
US20070036853A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-02-15 | Cima Labs Inc. | Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering |
US7858121B2 (en) * | 2003-12-31 | 2010-12-28 | Cima Labs, Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl |
JP5244318B2 (ja) * | 2003-12-31 | 2013-07-24 | シーマ・ラブス、インコーポレイテッド | 発泡性経口アヘン薬投薬形態およびアヘン薬の投与方法 |
KR101184138B1 (ko) * | 2003-12-31 | 2012-09-19 | 시마 랩스 인크. | 일반적인 선형 발포성 경구 펜타닐 투약 제형 및 투여 방법 |
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