ES2302650A1 - Composicion de rapida desintegracion en la cavidad bucal. - Google Patents
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Abstract
Comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal. La invención describe un comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal que contiene un medicamento y celulosa cristalina y un alcohol azúcar en una proporción especifíca, sin estar presente desintegrante alguno. El comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal según la presente invención se desintegra rápidamente cuando se introduce en la boca con una pequeña cantidad de agua y se traga suavemente sin que quede una sensación arenosa en la cavidad bucal, además presenta una excelente estabilidad de almacenamiento.
Description
Comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal.
La presente invención se refiere a un comprimido
que se desintegra rápidamente en la cavidad bucal, lo cual
significa que se desintegra muy rápidamente en la boca al ser
ingerida con una mínima cantidad de agua.
La ingesta de comprimidos se hace difícil cuando
se trata de personas mayores o niños debido a su menor capacidad
para tragar. Además, existe la necesidad de desarrollar
preparaciones farmacéuticas que sean fáciles de ingerir cuando se
administran a personas mayores, a niños o a adultos que tienen
disminuida su capacidad para tragar, preparaciones farmacéuticas
que, por otro lado, se desintegren rápidamente en la boca y sean
fáciles de tragar sin que dejen en la cavidad bucal una sensación
de arenilla. Tales preparaciones farmacéuticas ya son
conocidas.
Por ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa
Nº Sho 62-50445 describe una preparación
farmacéutica de rápida desintegración en la cavidad bucal que puede
obtenerse introduciendo en la cavidad del PTP
(press-through-packaged, blister) un
solución previamente preparada que contiene un medicamento, un
polímero como gelatina y manitol, y criosecando la solución. La WO
93/12769 describe una preparación farmacéutica de rápida
desintegración en la cavidad bucal que puede producirse rellenando
un molde con una suspensión que contiene un medicamento, un
sacárido tal como lactosa o manitol y una solución acuosa de agar,
solidificándose la suspensión para formar una gelatina y secándose
la gelatina obtenida. La Patente Japonesa Laid-Open
Nº 5-271054 describe un método para producir un
comprimido de disolución en la cavidad bucal que tiene una
estructura porosa, siendo la porosidad de aproximadamente el 20 al
80%, comprendiendo el método comprimir en un comprimido una mezcla
que contiene un medicamento, un sacárido y una cantidad de agua
apenas suficiente como para humedecer la superficie de las
partículas, a una presión de 3 a 160 kg/cm^{2}. La Publicación de
Patente Japonesa Nº 8-30005 presenta un comprimido
desintegrable que contiene, además de un componente activo
farmacéutico apenas soluble o de solubilización lenta y de un agente
desintegrante, partículas de relleno especiales (partículas de
relleno revestidas con una capa de coloide o pseudocoloide, o
gránulos fusionados que se obtienen fundiendo, enfriando y
aglomerando y de lenta disolución). La WO 97/38679 describe una
preparación farmacéutica de rápida desintegración en la cavidad
bucal que puede producirse mediante el relleno de un molde con una
solución mezcla que contiene un medicamento, un agente de carga tal
como manitol, un ligante y otras sustancias auxiliares, y
criosecando la solución mezcla obtenida. La Patente Japonesa
Laid-Open Nº 9-48726 describe un
comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal que puede
obtenerse humedeciendo una mezcla que contiene un medicamento y
sustancias tales como sacáridos, un alcohol azúcar y un polímero de
alta solubilidad en agua, mediante humidificación a baja densidad y
secado de la mezcla. Sin embargo, se puede considerar que estas
preparaciones farmacéuticas convencionales presentan diversas
desventajas en referencia a su producción y almacenamiento, por
ejemplo una escasa dureza, e implican un complicado proceso
de
producción.
producción.
Por otra parte, la Patente Japonesa
Laid-Open Nº 8-27033 describe una
preparación farmacéutica sólida que contiene un componente
medicinal y eritritol en un estado homogéneo. La Patente Japonesa
Laid-Open Nº 8-27033 cita que la
preparación farmacéutica sólida tiene propiedades tales como el
sabor refrescante del eritritol, una buena palatabilidad, baja
capacidad de absorción de la humedad y una buena estabilidad, y
además apenas absorbe humedad y es muy estable y fácil de ingerir.
Además, la Patente Japonesa Laid-Open Nº
8-27033 describe que la preparación farmacéutica
sólida presenta unas excelentes propiedades mecánicas referentes a
su capacidad para formarse en comprimidos o para compactarse, y con
ello su fácil producción en forma de comprimidos. Sin embargo, en
la Patente Japonesa Laid-Open Nº
8-27033 no aparece descripción alguna de la dureza
y de la capacidad de desintegración bucal de la preparación
farmacéutica sólida.
Teniendo en cuenta las circunstancias
anteriores, es evidente que existe la necesidad de un comprimido de
rápida desintegración en la cavidad bucal que sea fácil de producir
y que se desintegre rápidamente en la boca, pero que también tenga
la dureza necesaria para su producción y almacenamiento.
Igualmente, los comprimidos de desintegración rápida en la cavidad
bucal han de permitir que la sensación que la medicación produce en
la boca sea más agradable que en el caso de los comprimidos
pertenecientes al estado anterior de la técnica.
La presente invención se refiere a los
siguientes puntos 1 a 7:
- 1.
- Un comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal que comprende un medicamento, celulosa cristalina, un alcohol azúcar y que no contiene un desintegrante, la cual se produce comprimiendo una mezcla compuesta por el medicamento, la celulosa cristalina y el alcohol azúcar, caracterizada porque la celulosa cristalina y el alcohol azúcar se mezclan en una proporción en peso de 5:5 a 3,5:6,5.
- 2.
- Comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal según 1, que se produce mezclando el medicamento, la celulosa cristalina y el alcohol azúcar para obtener una mezcla y comprimiendo directamente dicha mezcla.
- 3.
- Comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal según 1, que se produce mezclando el medicamento, la celulosa cristalina y el alcohol azúcar para obtener una mezcla, sometiendo la mezcla a granulación en húmedo para obtener gránulos y comprimiendo dichos gránulos.
- 4.
- Comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal según 3, que se produce mezclando el medicamento, parte de la celulosa cristalina y el alcohol azúcar para obtener una mezcla, sometiendo la mezcla a granulación en húmedo para obtener gránulos, mezclando el resto de la celulosa cristalina con dichos gránulos y comprimiendo éstos mezclados con el resto de la celulosa cristalina.
- 5.
- Comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal según 1, que se produce mezclando el medicamento y el alcohol azúcar para obtener una mezcla, sometiendo la mezcla a granulación en húmedo para obtener gránulos, mezclando la celulosa cristalina con dichos gránulos y comprimiendo éstos junto con la celulosa cristalina.
- 6.
- Comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal según cualquiera de 1 a 5, donde el alcohol azúcar se selecciona de entre al menos uno del grupo formado por manitol, eritritol y xilitol.
- 7.
- Comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal según cualquiera de 1 a 5, donde el alcohol azúcar es manitol.
Un comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal según la presente invención contiene celulosa
cristalina y un alcohol azúcar en una proporción específica, no
contiene desintegrante alguno y se produce por moldeo compresivo.
Las características de la presente invención se describirán
posteriormente. En primer lugar, ejemplos de alcoholes azúcares a
emplear en la presente invención incluyen manitol, eritritol y
xilitol. Estos alcoholes azúcares pueden emplearse solos o como una
combinación de dos o más de ellos. Preferentemente se emplea
manitol.
La celulosa cristalina y los alcoholes azúcares
a utilizar en la presente invención no están particularmente
limitados ya que son aquellos que tienen una calidad adecuada para
su uso en preparaciones farmacéuticas en general. Ya que estos
materiales tienen diferentes formas, la proporción de mezcla entre
la celulosa cristalina y el alcohol azúcar o la combinación de
alcoholes azúcares se puede cambiar adecuadamente para obtener una
preparación farmacéutica excelente. Además, la cantidad a mezclar
de estos materiales puede determinarse fácilmente. Por ejemplo,
mezclando apropiadamente los componentes deseados con un
medicamento parta obtener una mezcla, sometiendo la mezcla a moldeo
compresivo y comprobando la dureza y la capacidad de desintegración
del material preformado resultante es posible determinar fácilmente
si la cantidad de los componentes deseados mezclada es o no la
adecuada.
El comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal según la presente invención se caracteriza porque la
celulosa cristalina y el alcohol azúcar se mezclan en una
proporción de 5:5 a 3,5:6,5, preferentemente de 5:5 a 4:6. Si la
proporción celulosa cristalina:alcohol azúcar excede el límite
superior, tras la desintegración del comprimido en la cavidad bucal
puede quedar una sensación de arenilla y de materia extraña
inherente a la celulosa cristalina, lo cual es desaconsejable para
una fácil ingestión. Por otra parte, si la proporción celulosa
cristalina:alcohol azúcar es menor que el límite inferior anterior,
disminuyen las características de conformado y desintegración,
provocando así problemas de forma y un aumento del tiempo necesario
para su desintegración en la boca.
En general, para que los comprimidos presenten
las propiedades deseadas de desintegración y solubilidad es
necesario que éstas incluyan un desintegrante (por ejemplo
croscarmelosa sódica, almidón de
carboximetil-sodio, hidroxipropilcelulosa poco
sustituida). Sin embargo y contrariamente a lo esperado, los
presentes inventores han encontrado que es posible obtener un
comprimido con unas características de desintegración adecuadas sin
emplear un desintegrante y comprimiendo una mezcla que contiene
celulosa cristalina y un alcohol azúcar en una proporción
específica. Cuando se añade un desintegrante de uso general al
comprimido de rápida desintegración bucal de la presente invención,
el tiempo necesario para la desintegración aumenta en lugar de
disminuir (véase el Ejemplo 6). Además, la adición de un
desintegrante no implica ventaja alguna para el comprimido de
rápida desintegración bucal de la presente invención.
El medicamento a utilizar en el comprimido de
rápida desintegración bucal de la presente invención no está
particularmente limitado con tal que pueda ser administrado vía
oral y no tenga un sabor desagradable, por ejemplo amargo y
astringente, para evitar que tal sabor en la boca haga difícil su
ingestión. Ejemplos de tales medicamentos incluyen antibióticos,
quimioterapéuticos, sedantes hipnóticos, ansiolíticos,
antiepilépticos, agentes analgésicos antipiréticos
antiinflamatorios, medicamentos contra el parkinson, psicotrópicos,
relajantes esqueleto-musculares, medicamentos que
actúan sobre el sistema nervioso autónomo, espasmolíticos,
cardiotónicos, arrítmicos, diuréticos, agentes hipotensivos,
protectores de capilaridad, vasoconstrictores, vasodilatadores,
antihiperlipidémicos, expectorantes antitusivos, broncodilatadores,
antidiarreicos, medicamentos para la función intestinal, para la
úlcera péptica, de estómago, antiácidos, colagogos, medicamentos
gastrointestinales, vitaminas, medicamentos para mejorar la
nutrición, para enfermedades hepáticas, antigota, antidiabéticos,
antitumorales, antihistamínicos, formulaciones galénicas y
medicamentos para la osteoporosis.
La proporción de mezcla en polvo entre la
celulosa cristalina y un alcohol azúcar no está particularmente
limitada. Sin embargo, teniendo en cuenta las características de
forma y desintegración, la cantidad de medicamento a mezclar es de
0,0001 a 2 partes en peso, preferentemente de 0,005 a 0,1 partes en
peso, en particular de 0,001 a 0,01 partes en peso por cada parte
en peso de la mezcla en polvo de celulosa cristalina y el alcohol
azúcar.
El comprimido de rápida desintegración bucal de
la presente invención puede contener también diversos aditivos de
uso general en la producción de comprimidos si es necesario. Estos
aditivos pueden emplearse por separado o en combinación de dos o
más de los mismos en cualquier proporción. Ejemplo de tales
aditivos son ligantes, fluidizantes, lubricantes, aromas,
edulcorantes, correctores y colorantes. Como ejemplos de ligantes
se incluyen goma arábiga en polvo, gelatina, pululano y alcohol
polivinílico. Entre ellos, preferentemente se emplean aquellos
ligantes en polvo que tienen enlaces débiles, por ejemplo pululano
y alcohol polivinílico. Ejemplo de fluidizantes son dióxido de
silicio hidratado y anhídrido silícico. Como ejemplos de lubricantes
se incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y
ésteres de sacarosa de ácidos grasos. Ejemplos de sabores son
naranja, fresa, yogurt, vainilla y mentol. Como ejemplos de
edulcorantes se incluyen aspartame, sacarina, glicirrinato de
dipotasio y estevia. Ejemplos de correctores son ácido cítrico,
ácido tartárico, ácido maleico, ácido ascórbico, citrato sódico,
cloruro sódico y 1-mentol. Como ejemplos de
colorantes se incluyen colorantes alimentarios como rojo Red Food
Dye Nº 3, amarillo Yellow Food Dye Nº 5 y azul Blue Food Dye Nº 1.
En general, estos componentes pueden emplearse por separado o en
combinación de dos o más de ellos y en cualquier cantidad siempre
que las características de disgregación y forma del comprimido de
rápida desintegración en la cavidad bucal de la presente invención
no se vean afectadas. Como ejemplo se puede mencionar la
combinación celulosa cristalina/manitol/anhídrido
silícico/aspartame/sabor a fresa.
De acuerdo con un método para preparar el
comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal de la
presente invención, un medicamento, celulosa cristalina y un
alcohol azúcar se mezclan y se adecuan en tamaño de la manera usual
obteniéndose un polvo para su moldeo compresivo. En la presente
invención, los tamaños de partícula del medicamento y del aditivo
no están particularmente limitados, pero, desde el punto de vista
una mejor sensación cuando se toma el comprimido, preferentemente
son pequeños. El método puede incluir el paso de granulación en
húmedo si es necesario. En este caso, se lleva a cabo una
granulación en lecho fluidizado, una granulación con agitación a
alta velocidad o similar, después de que el medicamento, la celulosa
cristalina y el alcohol azúcar se hayan mezclado de la forma
habitual. Entonces se añade un lubricante adecuado a los gránulos
obtenidos para preparar un polvo para su moldeo compresivo. De esta
forma es posible mejorar significativamente la capacidad de
fluencia sin necesidad de añadir un fuidizante, eliminando
igualmente problemas a la hora de formar las pastillas (véase el
Ejemplo 3). En caso de llevarse a cabo una granulación en húmedo,
no siempre es necesario añadir la cantidad total de celulosa
cristalina antes de la granulación, y parte o toda la celulosa
cristalina puede añadirse finalmente a los gránulos obtenidos por
granulación.
El polvo para compresión así obtenido se
alimenta a un molde y entonces se comprime a una presión de 200 a
1.500 kg de empuje, preferentemente de 400 a 800 kg de empuje. Si
la presión es menor que el valor del límite inferior, el comprimido
resultante tiene una escasa dureza no siendo suficiente como para
ser manejable. Por otra parte, si la presión supera el límite
superior establecido anteriormente, el tiempo de desintegración del
comprimido resultante aumenta, lo cual es una desventaja. El
comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal según la
invención puede prepararse en cualquier forma como un comprimido,
de forma esférica, elíptica, en forma de barra.
El comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal según la presente invención se desintegra rápidamente
cuando se introduce en la boca con una pequeña cantidad de agua (5
a 20 ml) y se traga suavemente sin que quede una sensación arenosa
en la cavidad bucal. El comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal según la presente invención normalmente se disuelve
en la boca en aproximadamente 1 a 30 segundos, preferentemente en 2
a 20 segundos aproximadamente, en particular en aproximadamente 8 a
16 segundos. Aunque es sabido que, en general, un comprimido
debería tener una dureza de aproximadamente 3,5 a 7 kg (valor
medido en un ensayo de dureza para comprimidos) y para prevenir la
aparición de problemas, la dureza del comprimido de rápida
desintegración en la cavidad bucal según la presente invención es
de aproximadamente 2 a 20 kg, preferentemente de aproximadamente 3
a 15 kg. También es sabido que, en general, la friabilidad adecuada
para un comprimido es del 0,8% o inferior; sin embargo, la
friabilidad del comprimido de rápida desintegración en la cavidad
bucal según la presente invención está muy por debajo del valor
citado (véase el Ejemplo 2).
En el caso en que la mezcla en polvo constituida
por un alcohol azúcar y la celulosa cristalina se someta a una
granulación en húmedo (por ejemplo en lecho fluidizado, de
agitación a alta velocidad) en el proceso de producción del
comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal según la
presente invención, el tiempo necesario para la desintegración del
comprimido resultante aumenta con el paso del tiempo tras haber
finalizado el proceso de formación del comprimido cuando en ésta se
emplea eritritol o xilitol. Por otro lado, cuando se emplea manitol
no se producen tales fenómenos (véase el Ejemplo 4). Por ello es por
lo que se utiliza preferentemente manitol, favorece la estabilidad.
Sin embargo, se ha encontrado que en el caso en que se mezcla un
medicamento, parte de la celulosa cristalina y un alcohol azúcar y
se somete a granulación en húmedo para obtener gránulos, y entonces
se añade el resto de la celulosa cristalina finalmente a los
gránulos obtenidos, o en el caso en que se mezcla un medicamento y
un alcohol azúcar y se someten a granulación en húmedo para obtener
gránulos y se añade la cantidad total de celulosa cristalina
finalmente a los gránulos obtenidos, el tiempo necesario para la
desintegración del comprimido resultante no aumenta con el paso del
tiempo incluso cuando se emplea eritritol o xilitol (véase el
Ejemplo 5). En estos casos, la cantidad de celulosa cristalina a
ser finalmente añadida preferentemente es el 75% en peso o más de
la cantidad total de celulosa
cristalina.
cristalina.
Como se ha descrito anteriormente, el comprimido
de rápida desintegración en la cavidad bucal según la presente
invención es fácil de producir y tiene la fuerza necesaria para su
producción y almacenamiento y una estabilidad frente al
almacenamiento de larga duración excelente. Además, el comprimido
de rápida desintegración en la cavidad bucal según la presente
invención se desintegra rápidamente en la boca y puede emplearse
como una preparación farmacéutica de fácil ingestión por personas
mayores o niños, siendo igualmente una preparación segura para
adultos. De igual forma que en el caso de una preparación
farmacéutica oral convencional que contenga el mismo medicamento, el
comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal según la
presente invención puede utilizarse para prevenir y tratar diversas
enfermedades.
De acuerdo con la presente invención, es posible
proporcionar un comprimido de rápida desintegración en la cavidad
bucal que es excelente en forma y dureza y simultáneamente tiene
una buena capacidad de desintegración. En particular, el comprimido
de rápida desintegración en la cavidad bucal según la presente
invención constituye una excelente preparación farmacéutica oral
que se desintegra con rapidez cuando se introduce en la boca con
una pequeña cantidad de agua y puede tragarse de forma suave sin
que quede una sensación de arenilla. Además, el comprimido de
rápida desintegración en la cavidad bucal es físicamente rígida y
también fácil de manejar. Por estas razones, el comprimido de
rápida desintegración en la cavidad bucal puede emplearse para
tratar o prevenir diversas enfermedades de los pacientes, en
especial de aquellos geriátricos o pediátricos, cambiando el
medicamento contenido en el comprimido. Igualmente, el comprimido de
rápida desintegración en la cavidad bucal según la presente
invención puede producirse de forma económica con un alto
rendimiento ya que no requiere de un desintegrante ni de equipo
especializado alguno. El comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal según la presente invención contiene un alcohol
azúcar que tiene un sabor dulce fuerte y refrescante, siendo además
fácil de ingerir.
A continuación se describe la presente invención
en detalle en referencia a los siguientes ejemplos, sin que se
limite la invención a los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
40 g de celulosa cristalina y 60 g de un alcohol
azúcar (cualquiera de entre D-manitol, xilitol y
eritritol) se mezclaron para obtener una mezcla y dicha mezcla fue
sometida a un procedimiento de adecuación habitual para obtener un
polvo fino. Entonces se cargaron 500 mg del polvo fino en un molde
de 11,3 mm de diámetro y se comprimió a una presión de 1.200 kg de
empuje aproximadamente. Por otro lado, se preparó de la misma
manera descrita una preparación farmacéutica control en la que se
empleó sacarosa en lugar del alcohol azúcar. Se llevó a cabo una
comparación de la dureza, desintegración y del tiempo de
desintegración en la boca entre ambas preparaciones farmacéuticas.
Debe decirse que la dureza se midió mediante un test de dureza para
comprimidos (Schleuniger), la desintegración se midió en agua según
el ensayo de desintegración descrito en la Farmacopea Japonesa XIII
y el tiempo de desintegración en la boca se determinó midiendo el
tiempo transcurrido hasta que un comprimido se había desintegrado
completamente en 20 ml de agua en la boca.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Con
los resultados se demuestra que el comprimido de rápida
desintegración en la cavidad bucal según la presente invención
tiene una excelente dureza y capacidad de desintegración.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
120,0 g de celulosa cristalina y 179,1 g de
D-manitol se mezclaron para obtener una mezcla, la
mezcla se sometió a granulación con agua empleando un granulador en
lecho fluidizado y los gránulos así obtenidos se secaron
adecuadamente. Junto con los gránulos se mezclaron finalmente 0,9 g
de estearato de magnesio, preparándose los gránulos para formar
comprimidos. Entonces se cargaron 250 mg de los gránulos para
comprimidos en un molde de 9 mm de diámetro y se sometieron a un
moldeo compresivo para generar el comprimido. De esta forma se
prepararon por compresión diversos comprimidos a diferentes
presiones (esto es, a diferentes presiones de obtención de
comprimidos). Se hicieron comparaciones de la dureza, la
desintegración y el tiempo de desintegración en la boca y la
friabilidad de estos diversos comprimidos. La dureza, la
desintegración y el tiempo de desintegración en la boca se midieron
de la misma forma que en el Ejemplo 1. La friabilidad se determinó
utilizando un tester de friabilidad de comprimidos con 20 de ellos
de la forma habitual. En particular, los 20 comprimidos se hicieron
girar en el tester de friabilidad a 100 revoluciones y se midió la
pérdida de peso debida a la abrasión.
Los resultados se muestran en la Tabla 2. De los
resultados de friabilidad se encuentra que el comprimido de rápida
desintegración en la cavidad bucal según la presente invención
tiene una excelente forma y es físicamente fuerte y además fácil de
manejar.
Ejemplo
3
Se mezclaron 80 g de celulosa cristalina y 120 g
de eritritol para obtener una mezcla y ésta se sometió a
granulación usando agua en un granulador de lecho fluidizado. Los
gránulos así obtenidos se secaron lo suficiente para preparar un
polvo adecuado para comprimidos. Por otro lado se mezclaron 80 g de
celulosa cristalina y 120 g de eritritol para obtener una mezcla y
ésta se adecuó en tamaño de la forma habitual para preparar un
polvo para comprimidos control. Se comparó la capacidad de fluencia
de ambos polvos para comprimidos. Se hace notar que la capacidad de
fluencia se midió según un método de poros con un instrumento para
medir un ángulo de reposo.
Los resultados se muestran en la Tabla 3. De
estos resultados se infiere que la capacidad de fluencia se mejora
significativamente cuando se lleva a cabo la granulación.
Ejemplo
4
Se cargaron en un granulador de lecho fluidizado
98,8 g de celulosa cristalina y 148,2 g de un alcohol azúcar
(cualquiera de entre D manitol, xilitol y eritritol), 1 g de
aspartame y 1 g de ácido ascórbico, y la mezcla se sometió a
granulación con agua. Los gránulos así obtenidos se secaron
adecuadamente. Entonces con 249 mg de los gránulos se mezclaron
0,75 mg de estearato de magnesio y 0,25 mg de aroma de limón y la
mezcla obtenida se cargó en un molde de 9 mm de diámetro. La mezcla
se comprimió a una presión de aproximadamente 400 kg de empuje para
obtener un comprimido. Se comparó la dureza y el tiempo de
desintegración bucal del comprimido justo después de su compresión
y después de haber sido almacenada a 25ºC, 61% de humedad relativa,
durante una semana. La dureza y el tiempo de desintegración bucal se
midieron como en el Ejemplo 1.
Los resultados se muestran en la Tabla 4. En el
caso de la preparación farmacéutica con D-manitol,
la dureza no aumentó y el tiempo de desintegración no cambió
incluso después de ser almacenado durante 1 semana. Por otro lado,
en el caso de la preparación farmacéutica con eritritol o xilitol,
el tiempo de desintegración aumentó tras un almacenamiento de 1
semana. Los resultados muestran que cuando se produce una
preparación farmacéutica mediante granulación en húmedo
(granulación en lecho fluidizado, de agitación a alta velocidad)
empleando un polvo mezcla de un alcohol azúcar y celulosa
cristalina, si la preparación farmacéutica contiene manitol tiene
mayor estabilidad de desintegración.
Ejemplo
5
Se cargaron en un granulador de lecho fluidizado
148,2 g de un alcohol azúcar (eritritol o xilitol), 1 g de
aspartame y 1 g de ácido ascórbico, y la mezcla se sometió a
granulación con agua. Los gránulos así obtenidos se secaron
adecuadamente. Entonces 150,2 mg de los gránulos se mezclaron con
98,8 mg de celulosa cristalina, 0,75 mg de estearato de magnesio y
0,25 mg de aroma de limón, y la mezcla así obtenida se cargó en un
molde de 9 mm de diámetro. La mezcla se comprimió a una presión de
aproximadamente 400 kg de empuje para obtener un comprimido. Se
comparó la dureza y el tiempo de desintegración bucal de la
pastilla justo después de su compresión y después de haber sido
almacenada a 25ºC, 61 % de humedad relativa, durante una semana. La
dureza y el tiempo de desintegración bucal se midieron como en el
Ejemplo 1.
Los resultados se muestran en la Tabla 5. De los
resultados se muestra que en el caso en que la celulosa cristalina
se añade finalmente a los gránulos obtenidos por granulación, la
dureza y el tiempo de desintegración no aumentan incluso tras un
almacenamiento de 1 semana.
Ejemplo
6
Se sometieron a granulación en agua en un
granulador de lecho fluidizado 200 g de un polvo mezcla obtenido
mezclando celulosa cristalina y D-manitol en una
proporción 4:6. Los gránulos así obtenidos se secaron
adecuadamente. Entonces se mezcló finalmente con los gránulos un
0,3% de estearato de magnesio para preparar gránulos para
comprimidos. 250 mg de los gránulos para comprimidos se cargaron en
un molde de 9 mm de diámetro y se comprimieron a una presión de
aproximadamente 800 kg de empuje para obtener un comprimido. Por
otro lado, se mezcló finalmente con los gránulos para comprimidos
anteriormente descritos, que contienen celulosa cristalina y
D-manitol, un 5,0% de un desintegrante (uno de
entre croscarmelosa sódica, almidón de
carboximetil-sodio e hidroxipropilcelulosa de baja
sustitución) y un 0,3% de estearato de magnesio, y 250 mg de los
gránulos para comprimidos se sometieron a compresión de la misma
forma anteriormente descrita para obtener un comprimido control. La
dureza y el tiempo de desintegración bucal se midieron como en el
Ejemplo 1 y se compararon entre ambos comprimidos.
Los resultados se muestran en la Tabla 6. Con
los resultados se demuestra que la adición un desintegrante aumenta
el tiempo de desintegración más que disminuirlo y que no es una
ventaja añadir el desintegrante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los anteriores Ejemplos 1 a 6, además de las
ventajas derivadas de los datos y consideraciones que de dichos
ejemplos se evidencia, la alta palatabilidad del comprimido de la
presente invención mejora en gran medida la sensación de frescor y
la ingesta. En especial, la sensación bucal del comprimido según la
invención es mucho más agradable que en caso de otros comprimidos
similares de la técnica anterior, por ejemplo en el caso de
comprender lactosa en vez de un alcohol azúcar, como es el caso de
la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
1
2 mg de etil idelazepato como agente principal,
140 mg de celulosa cristalina, 205,2 mg de xilitol, 0,7 mg de
anhídrido silícico, 1,75 mg de aspartame y 0,35 mg de aroma de
fresa se mezclaron juntos y se pulverizaron en un mortero. Entonces
se cargaron 350 mg del polvo fino así obtenido en un molde de 10 mm
de diámetro y se comprimió a una presión de aproximadamente 750 kg
de empuje para obtener un comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal según la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
2
0,4 mg de rolipram como agente principal, 140 mg
de celulosa cristalina, 206,8 mg de D-manitol, 0,7
mg dióxido de silicio anhidro, 1,75 mg de aspartame y 0,35 mg aroma
de naranja se mezclaron juntos y se pulverizaron en un mortero.
Entonces se cargaron 350 mg del polvo fino así obtenido en un molde
de 10 mm de diámetro y se comprimió a una presión de
aproximadamente 500 kg de empuje para obtener un comprimido de
rápida desintegración en la cavidad bucal según la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
3
2,5 mg de picosulfato sódico como agente
principal, 166,8 mg de celulosa cristalina, 60 mg de
D-manitol, 60 mg de eritritol, 60 mg de xilitol y
0,7 mg de anhídrido silícico se mezclaron juntos y se pulverizaron
en un mortero. Entonces se cargaron 350 mg del polvo fino así
obtenido en un molde de 10 mm de diámetro y se comprimió a una
presión de aproximadamente 400 kg de empuje para obtener un
comprimido de rápida desintegración en la cavidad bucal según la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
4
5 g de maleato de enalapril como agente
principal, 23,4 g de celulosa cristalina, 140,4 g de eritritol, 5 g
de aspartame y 5 g de ácido ascórbico se mezclaron juntos para
obtener una mezcla y ésta se sometió a granulación con agua en un
granulador de lecho fluidizado. Los gránulos así obtenidos se
secaron adecuadamente. Entonces se mezclaron con 178,8 g de los
gránulos 70,2 g de celulosa cristalina, 0,75 g de estearato de
magnesio y 0,25 g de aroma de vainilla para obtener una mezcla. La
mezcla se convirtió en comprimidos, mediante una máquina de
comprimidos rotatoria con una barra biselada, de 9 mm de diámetro a
una presión de 400 kg para proporcionar comprimidos de rápida
desintegración en la cavidad bucal según la presente invención de
250 mg de peso cada uno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
5
5 g de maleato de enalapril como agente
principal, 93,6 g de celulosa cristalina, 140,4 g de
D-manitol, 5 g de aspartame y 5 g de ácido cítrico
se mezclaron juntos para obtener una mezcla y ésta se sometió a
granulación con agua en un granulador. Los gránulos así obtenidos se
secaron adecuadamente. Entonces se mezclaron con 249,0 g de los
gránulos 0,75 g de estearato de magnesio y 0,25 g de aroma de
vainilla para obtener una mezcla. La mezcla se convirtió en
comprimidos, mediante una máquina de comprimidos rotatoria con una
barra biselada, de 9 mm de diámetro a una presión de 400 kg para
proporcionar comprimidos de rápida desintegración en la cavidad
bucal según la presente invención de 250 mg de peso cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
6
5 g de simvastatina como agente principal, 93,6
g de celulosa cristalina, 140,4 g de D-manitol, 5 g
de aspartame y 5 g de ácido cítrico se alimentaron en un granulador
de agitación de alta velocidad (mezclador de alta velocidad) y
fueron mezclados y sometidos a granulación utilizando una
disolución acuosa de etanol al 90%. Los gránulos así obtenidos se
secaron adecuadamente con un secador de aire caliente. Entonces se
mezclaron con 249,0 g de los gránulos 0,75 g de estearato de
magnesio y 0,25 g de aroma de naranja para obtener una mezcla. La
mezcla se convirtió en comprimidos, mediante una máquina de
comprimidos rotatoria con una barra biselada, de 9 mm de diámetro a
una presión de 400 kg para proporcionar comprimidos de rápida
desintegración en la cavidad bucal según la presente invención de
250 mg de peso cada uno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
7
2 g de maleato de
d-clorofeniramina como agente principal, 10 g de
clorhidrato de fenilefrina, 0,2 g de alcaloides belladonna y 141,78
g de eritritol se mezclaron juntos para obtener una mezcla y ésta
se sometió a granulación con agua en un granulador de lecho
fluidizado. Los gránulos así obtenidos se secaron adecuadamente.
Entonces se mezclaron con 153,98 g de los gránulos 94,52 g de
celulosa cristalina, 0,75 g de estearato de magnesio y 0,75 g de
1-mentol para obtener una mezcla. La mezcla se
convirtió en comprimidos, mediante una máquina de comprimidos
rotatoria con una barra biselada, de 9 mm de diámetro a una presión
de 500 kg para proporcionar comprimidos de rápida desintegración en
la cavidad bucal según la presente invención de 250 mg de peso cada
uno.
Claims (9)
1. Comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal que comprende un medicamento, celulosa cristalina, un
alcohol azúcar y ningún desintegrante, que se produce por
compresión de una mezcla compuesta por un medicamento (API), la
celulosa cristalina y el alcohol azúcar, caracterizada
porque la celulosa cristalina y el alcohol azúcar se mezclan en una
proporción de 5:5 a 3,5:6,5.
2. Comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal según la reivindicación 1, caracterizada
porque se produce mezclando el medicamento, la celulosa cristalina
y el alcohol azúcar para obtener una mezcla y después dicha mezcla
se comprime directamente.
3. Comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal según la reivindicación 1, caracterizada
porque se produce mezclando el medicamento, la celulosa cristalina
y el alcohol azúcar para obtener una mezcla, sometiendo la mezcla a
granulación en húmedo para obtener gránulos y después comprimiendo
los gránulos.
4. Comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal según la reivindicación 3, caracterizada
porque se produce mezclando el medicamento, parte de la celulosa
cristalina y el alcohol azúcar para obtener una mezcla, sometiendo
la mezcla a granulación en húmedo para obtener gránulos, mezclando
el resto de la celulosa cristalina con los gránulos y después
comprimiendo los gránulos que se han mezclado con el resto de la
celulosa cristalina.
5. Comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal según la reivindicación 1, caracterizada
porque se produce mezclando el medicamento y el alcohol azúcar para
obtener una mezcla, sometiendo la mezcla a granulación en húmedo
para obtener gránulos, mezclando la celulosa cristalina con los
gránulos y después comprimiendo los gránulos mezclados con la
celulosa cristalina.
6. Comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
caracterizada porque el alcohol azúcar es al menos uno
seleccionado de entre el grupo consistente en manitol, eritritol y
xilitol.
7. Comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
caracterizada porque el alcohol azúcar es manitol.
8. Comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores
caracterizada porque la cantidad de medicamento que
contiene, con respecto a una parte en peso de la mezcla en polvo de
celulosa cristalina y alcohol azúcar, es de 0,0001 a 2 partes en
peso, preferentemente de 0,005 a 0,1 partes en peso, en particular
de 0,001 a 0,01 partes en peso.
9. Comprimido de rápida desintegración en la
cavidad bucal según cualquiera de las reivindicaciones anteriores
caracterizada porque el medicamento se selecciona de entre
antibióticos, quimioterapéuticos, sedantes hipnóticos, ansiolíticos,
antiepilépticos, agentes analgésicos antipiréticos
antiinflamatorios, medicamentos contra el parkinson, psicotrópicos,
relajantes esqueleto-musculares, medicamentos que
actúan sobre el sistema nervioso autónomo, espasmolíticos,
cardiotónicos, arrítmicos, diuréticos, agentes hipotensivos,
protectores de capilaridad, vasoconstrictores, vasodilatadores,
antihiperlipidémicos, expectorantes antitusivos, broncodilatadores,
antidiarreicos, medicamentos para la función intestinal, para la
úlcera péptica, de estómago, antiácidos, colagogos, medicamentos
gastrointestinales, vitaminas, medicamentos para mejorar la
nutrición, para enfermedades hepáticas, antigota, antidiabéticos,
antitumorales, antihistamínicos, formulaciones galénicas y
medicamentos para la osteoporosis.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200700110A ES2302650B1 (es) | 2007-01-11 | 2007-01-11 | Composicion de rapida desintegracion en la cavidad bucal. |
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