ES2645255T3 - Comprimidos orodispersables - Google Patents

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ES2645255T3 ES12198042.9T ES12198042T ES2645255T3 ES 2645255 T3 ES2645255 T3 ES 2645255T3 ES 12198042 T ES12198042 T ES 12198042T ES 2645255 T3 ES2645255 T3 ES 2645255T3
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Carmen ÚBEDA PÉREZ
Ignacio DÍEZ MARTÍN
Pablo Pablo Alba
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Laboratorios Lesvi SL
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Abstract

Un comprimido de disgregación oral que puede obtenerse mediante compresión directa de una mezcla en polvo seca, comprendiendo dicha mezcla: - silicato de calcio, - al menos 50 % en peso de un diluyente, - al menos un disgregante; y - al menos un principio activo farmacéutico, en el que el silicato de calcio es metasilicato de calcio y está presente en una cantidad de hasta 15 % en peso, en el que el diluyente se selecciona del grupo que consiste en un oligosacárido o un alcohol de azúcar seleccionado entre manitol y maltol; celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silificada o derivados de celulosa modificada químicamente seleccionados entre hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y mezclas de los mismos, y en el que el comprimido se disgrega en menos de 20 segundos tras la colocación en un papel de filtro humectado homogéneamente.

Description

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DESCRIPCION
Comprimidos orodispersables Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas solidas, en particular se refiere a un comprimido para administracion oral que se disgrega rapidamente por la accion de la saliva en la cavidad oral, que tiene tambien buenas propiedades de palatabilidad, friabilidad, resistencia mecanica y al empleo de un metodo de fabricacion convencional para obtenerlos.
Antecedentes de la invencion
El desarrollo de formulaciones solidas que se disgregan rapidamente en la boca sin requerir agua son muy interesantes debido a las ventajas que estas formulaciones farmaceuticas proporcionan a los pacientes que tienen dificultad para tragar, como ancianos, ninos, pacientes con problemas mentales y pacientes no cooperativos, asf como la poblacion en general; ya que hace posible que el farmaco se administre sin necesidad de agua. Ademas, puesto que la formulacion se disgrega dentro de la boca, el farmaco puede absorberse en las regiones oral, farmgea y gastrointestinal. La absorcion de farmacos pre-gastrica evita el metabolismo de primer paso hepatico.
En la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) 5a edicion, Suplemento 5.2, publicada en junio de 2004, los comprimidos orodispersables se definen como comprimidos no recubiertos para su colocacion en la boca que se disgregan rapidamente antes de ser ingeridos. Tambien establece 3 minutos como el tiempo en el cual deben disgregarse en la prueba de disgregacion para comprimidos y capsulas, de acuerdo con el metodo 2.9.1. de la Ph. Eur.
Existen diferentes tecnologfas para producir sistemas comerciales de disolucion rapida oral. Las tecnologfas se suelen agrupar de acuerdo con el metodo empleado en la preparacion: tecnologfas de liofilizacion (Zydis®, Quicksolv® y Lyoc®), moldeo (FlashDose®) y compactacion.
El secado por congelacion (liofilizacion) es un proceso en el que se elimina un disolvente de una solucion de farmaco o una suspension de farmaco que contiene excipientes formadores de estructura. Los comprimidos se caracterizan por una red altamente porosa; absorben rapidamente el agua y se disuelven, liberando el farmaco incorporado. El proceso de liofilizacion se produce a baja temperatura, lo que elimina las reacciones termicas adversas que pueden afectar a la estabilidad del farmaco. Sin embargo, el proceso de liofilizacion es muy caro y problematico cuando se aumenta la escala. Ademas, la forma farmaceutica resultante se caracteriza por alta friabilidad, baja estabilidad a altas temperaturas y niveles de humedad y por presentar propiedades mecanicas deficientes. Ademas, a veces es necesario un envase especial.
La tecnologfa de moldeo puede basarse en dos procesos diferentes: el metodo del disolvente y el metodo del calor. El proceso de moldeo con disolvente implica la preparacion de una solucion o suspension de farmaco que contiene un farmaco y los excipientes y la evaporacion del disolvente a presion ambiente y secado. En el metodo de moldeo por calor, los comprimidos se forman usando una matriz de algodon de azucar o de forma cortada (shearform), que esta compuesta de sacaridos o polisacaridos transformados en hilos amorfos por la accion simultanea de la fusion instantanea y fuerzas centnfugas. La tecnologfa de moldeo permite preparar comprimidos de dosis de farmaco altas y los comprimidos resultantes presentan una rapida disolucion. Sin embargo, debido a su baja resistencia mecanica, los comprimidos moldeados estan sometidos a erosion y rotura durante el manejo y apertura de las bolsas de blister. Por otra parte, el enmascaramiento del sabor es un requisito adicional con esta tecnologfa.
El proceso convencional utilizado para preparar comprimidos de disolucion rapida tiene algunas ventajas, tales como ser una tecnologfa bien establecida, que tiene un bajo coste de fabricacion y que permite una transferencia de tecnologfa sencilla (por ejemplo, facil de transferir a diferentes productores). Se han intentado muchas estrategias para desarrollar comprimidos con alta porosidad y resistencia mecanica adecuada, que incluyen: granulacion (granulacion en humedo, granulacion en seco y granulacion en molde) seguida por compresion; y compresion directa.
En el proceso de granulacion, los comprimidos de disolucion rapida se preparan mezclando los granulos con un superdisgregante y otros excipientes apropiados y compactando para obtener comprimidos capaces de disgregarse rapidamente en la boca con una cantidad limitada de saliva. La formulacion basada en esta tecnologfa es FlashTab® de Prographarm que se describe en la patente europea EP 0 548 356.
A este respecto, la patente EP1681048 describe un comprimido de disgregacion oral de olanzapina preparado con granulacion como etapa intermedia y posterior compresion de los granulos. Un metodo similar se divulga tambien en el documento DE102005009241 y en IP. Com. Journal, 2006, pero incorporan otros principios activos. El documento EP1488811 se refiere a comprimidos de pravastatina de disgregacion oral que se obtienen por moldeo por compresion de granulos preparados. La patente EP1674083 divulga comprimidos de disgregacion rapida preparados por granulacion inicial de una dispersion que contiene los ingredientes en un dispositivo de secado por pulverizacion,
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mezcla de los granulos obtenidos con el principio activo y estearato de magnesio y, finalmente, sometimiento de la mezcla a un proceso de formacion de comprimidos.
Aunque los comprimidos obtenidos mediante la metodolog^a de granulacion demuestran disolucion rapida, su velocidad se correlaciona con la dureza del comprimido y puede ser mas lenta que los comprimidos liofilizados. Ademas, los posibles problemas pueden estar relacionados con la estabilidad del farmaco despues de la granulacion.
La compresion directa representa la tecnica de fabricacion de comprimidos mas sencilla y rentable desde el punto de vista tecnologico. Los comprimidos de disolucion rapida se pueden preparar usando excipientes adecuados con propiedades mejoradas. Dos formulaciones conocidas basadas en esta tecnologfa son Ziplets® de Eurand que se describen en la solicitud de patente internacional WO 99/44580 y DuraSolv® de Cima descrito en la patente de EE. UU. US 6.024.981. Las tecnologfas basadas en compresion directa utilizan excipientes adecuados con propiedades mejoradas, sobre todo los superdisgregantes que aceleran la velocidad de disgregacion y, por tanto, la disolucion. Los excipientes solubles en agua y, a veces, los agentes efervescentes ayudan en el proceso de disgregacion. Adicion de compuestos insolubles que aumentan el rendimiento del superdisgregante: el tiempo de disgregacion disminuye a medida que aumenta la cantidad de compuesto hidrofilo insoluble.
La tecnologfa Ziplets® se utiliza para obtener el enmascaramiento del sabor y la liberacion rapida de farmacos solubles en agua o insolubles en agua a partir de microcapsulas y granulos. Los comprimidos de disolucion rapida resultantes se obtienen por compresion directa de mezclas que contienen al menos un excipiente inorganico que es insoluble en agua, por ejemplo, fosfato calcico, uno o mas disgregantes, por ejemplo crospovidona y opcionalmente excipientes solubles en agua. Sin embargo, las composiciones resultantes contienen un alto porcentaje de excipientes insolubles que dejan una gran cantidad de residuos en la boca y ponen en peligro su palatabilidad.
La tecnologfa DuraSolv® esta disenada para proporcionar comprimidos mas fuertes sin precauciones de envasado. Esta tecnologfa se basa en el empleo de rellenos convencionales de compresion no directa (tales como dextrosa, manitol, sorbitol, lactosa y sacarosa) en forma de partfculas finas que se disuelven rapidamente sin producir una sensacion aspera o arenosa en la boca.
Sin embargo, todos los procesos anteriores para obtener comprimidos orodispersables implican, en mayor o menor medida, los siguientes inconvenientes:
- un alto contenido en excipientes insolubles o principios activos microencapsulados que dan a la formula una sensacion aspera despues de haber sido disgregados en la cavidad oral y, en consecuencia, problemas de palatabilidad.
- tiempos de disgregacion excesivamente largos en comparacion con los liofilizados orales o las obleas que, en general, se disuelven en menos de 10 segundos.
- resistencia mecanica insuficiente para resistir las operaciones convencionales de envasado y transporte.
La patente americana US 6.610.266 describe la preparacion de metasilicatos de calcio con baja relacion de aspecto y su uso para preparar comprimidos de disgregacion rapida por compresion directa. Sin embargo, se requieren grandes cantidades de este excipiente, aproximadamente 40 % en peso, para preparar los comprimidos, afectando de este modo negativamente al tamano asf como a la palatabilidad del comprimido.
La Solicitud internacional WO03/030868 tambien divulga el uso de silicato calcico para preparar formulaciones farmaceuticas orales de fusion instantanea. En este caso, ademas de utilizar proporciones aun mayores de dicho excipiente, el proceso de fabricacion es mas complejo ya que comprende una granulacion previa de los ingredientes.
Por lo tanto, es un objeto de esta invencion proporcionar comprimidos orodispersables que se puedan disolver rapidamente en la cavidad oral, que presenten buenas propiedades de palatabilidad y que se puedan obtener por procesos convencionales, tales como compresion directa.
Breve sumario de la invencion
Los autores de la presente invencion han encontrado sorprendentemente que una formulacion a base de una mezcla en polvo seco que comprende hasta 15% en peso, al menos 50% en peso de un diluyente y un disgregante, permite preparar comprimidos orodispersables por compresion directa, con tiempos de disgregacion muy similares a los obtenidos utilizando tecnicas mas complejas. De hecho, los comprimidos orodispersables se pueden disgregar en la cavidad bucal en menos de 15 segundos, teniendo tambien una alta resistencia mecanica, una baja friabilidad e higroscopicidad, lo que implica importantes ventajas con respecto a otras tecnologfas que requieren la preparacion de comprimidos con baja resistencia y alta porosidad con el fin de obtener tiempos de disgregacion cortos.
La compresion directa proporciona ventajas importantes sobre otras tecnicas complejas puesto que el principio activo no esta sometido a condiciones de humedad (agua u otros disolventes) o a altas temperaturas, condiciones que se sabe que disminuyen la estabilidad de la formulacion oral. Ademas, debido a su simplicidad, solo requiere
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maquinaria sencilla que conduzca a una reduccion en los costes de fabricacion economicos y energeticos.
A diferencia de otras formulaciones tipicas utilizadas en compresion directa, que no solo son bastante caras sino tambien de naturaleza muy gruesa y granular, dando como resultado una dispersion gruesa en la boca, la formulacion utilizada en la invencion para preparar los comprimidos orodispersables proporciona una palatabilidad mejorada. Esta caractenstica tecnica se deriva principalmente de la incorporacion de silicato de calcio como excipiente que evita que los excipientes restantes se aglutinen formando aglomerados que dificultan la dispersion del comprimido en la boca provocando un sabor desagradable y, por lo tanto, una disminucion del cumplimiento del paciente.
Ademas, una de las principales ventajas conferidas por esta formulacion es la posibilidad de proporcionar comprimidos con un grosor inferior al 30 % de su diametro mayor, favoreciendo asf la disgregacion en la boca y tambien mejorando la palatabilidad. Estas caractensticas hacen aun mas facil la administracion de principios activos a los pacientes que tienen dificultad para tragar. Ademas, puesto que la cantidad de silicato calcico es muy baja, tambien es posible elaborar comprimidos con un alto contenido de principio activo, sin afectar al tamano final del comprimido.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invencion se refiere a un comprimido de disgregacion oral segun se define en la reivindicacion 1.
Ademas, los inventores han encontrado que mediante la incorporacion de un componente efervescente en la formulacion, se logra una mejora aun mayor en la palatabilidad de los comprimidos. Por consiguiente, la formulacion de la invencion puede comprender ademas un componente efervescente.
Un segundo aspecto de la presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un comprimido como se ha definido anteriormente, que comprende:
a) mezclar los ingredientes en polvo secos en la cantidad requerida y
b) aplicar compresion directa a la mezcla obtenida en la etapa a).
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a un comprimido de disgregacion oral como se define en la reivindicacion 1. Esta formulacion solida se disgrega rapidamente en la boca de un paciente, proporcionando tambien una sensacion organoleptica positiva puesto que los componentes no solubles en agua se reducen considerablemente.
El comprimido orodispersable se usa ventajosamente en casos en los que es necesaria la administracion sin agua, casos de administracion a pacientes que tienen dificultad para tragar comprimidos o casos de administracion a ancianos o a ninos en los que existe el temor de bloquear la faringe si el comprimido tiene una forma inusual. Los comprimidos orodispersables se pueden administrar por via oral de forma segura a los seres humanos.
Silicato de calcio
En el contexto de la presente invencion, por la expresion “silicato de calcio” se entiende un material, natural o sintetico, de formula CaSiO3, caracterizado por que tiene una relacion entre moles de calcio y moles de silicio de aproximadamente 1,0. En una realizacion particular, el silicato de calcio usado en la presente invencion es un mineral natural, tambien conocido como wollastonita, que tiene una relacion molar CaO/SiO2 que oscila de aproximadamente 0,8 a 1,3. Existen diferentes tipos cristalinos de mineral wollastonita como el tipo 1A (wollastonita), 2M (parawollastonita) y 7M (pseudowollastonita), siendo el tipo 1A la forma natural mas frecuente. Estos silicatos de calcio naturales tienen una forma cristalina y relaciones de aspecto altas (superiores a 3:1 e incluso superiores a 20:1), que proporcionan rigidez y resistencia.
El silicato de calcio puede estar en forma cristalina, tal como formas orto-, meta- y alfa-triclmica de silicato de calcio. Ejemplos de silicato de calcio alfa-triclmico cristalino son los comercializados por Aldrich Chemical, que cumplen las
siguientes especificaciones: area superficial 1,3 m2/g, densidad aparente 0,63 g/cc, densidad real 2,90 g/cc y
compuestos volatiles <1 % p/p, y los de J.M. Huber Inc., Tomita Pharmaceutical Co. y Aldrich Chemical que cumplen las siguientes especificaciones: area superficial 1,0 a 15 m2/g, densidad aparente 0,50 a 0,63 g/cc, densidad real 2,40 a 2,90 g/cc y compuestos volatiles <1 % p/p. Ejemplos de formas de orto- y meta-silicato de calcio estan disponibles en Alfa-Aesar y cubren el siguiente intervalo de especificaciones para el silicato de calcio: area
superficial 0,98 a 2,5 m2/g, densidad aparente 0,49 a 0,90 g/cc, densidad real 2,90 a 3,30 g/cc y compuestos
volatiles <1 % p/p. En la presente invencion, el silicato de calcio es metasilicato de calcio.
El silicato de calcio puede ser amorfo y generalmente se produce sinteticamente. La fuente de sflice puede seleccionarse entre formas puras naturales de dioxido de silicio cristalino o de dioxido de silicio amorfo sintetico. La forma preferida de sflice es dioxido de silicio amorfo, tal como sflice precipitada, gel de sflice, sflice pirogena o sflice coloidal. La fuente de calcio se puede seleccionar del grupo que incluye silicatos, oxidos, carbonatos, sulfatos,
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hidroxidos y sales o mezclas de los mismos.
Ejemplos de silicato de calcio amorfo son los comercializados por Celite Corp (micro-cel C) y J.M. Huber (Hubersorb 250NF y Hubersorb 600NF), que cubren las siguientes especificaciones: area superficial 190 a 210 m2/g, densidad aparente 0,07 a 0,13 g/cc, densidad real 1,70 a 2,5 g/cc y compuestos volatiles 1 % a 14 % p/p.
Tambien es posible utilizar en la formulacion metasilicatos de calcio sinteticos como los descritos en la solicitud de patente US 6.610.266. Dichos metasilicatos de calcio se caracterizan por tener una baja relacion de aspecto y formar agregados estructurados de partfculas uniformes que proporcionan altas caractensticas de absorcion de agua. Espedficamente, esta baja relacion de aspecto (promedio del diametro axial mayor/promedio del diametro axial menor) del metasilicato calcico esta entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 2,5:1, preferiblemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,5:1 y una absorcion de agua de aproximadamente 20 ml/100g a aproximadamente 220 ml/100 g, preferiblemente de aproximadamente 20 ml/100g a aproximadamente 100 ml/100 g. El eje mayor es perpendicular, aunque no necesariamente coplanario, con el eje menor. El metasilicato de calcio puede deshidratarse (o “calcinarse”).
La expresion silicato de calcio tambien incluye mezclas de las diferentes calidades de los silicatos de calcio mencionados anteriormente.
Diluyente
Ejemplos de diluyentes incluyen, sin limitacion, sacaridos tales como monosacaridos, oligosacaridos o polisacaridos, y/o sus formas oxidadas y/o reducidas; ribosa, lactosa en sus diversas formas, anhidra, monohidrato, formas aglomeradas o formas atomizadas; alcoholes de azucar tales como manitol, maltol, sorbitol, maltitol, xilitol, isomalt y eritritol, polvo de celulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silificada o derivados de celulosa modificada qmmicamente, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa; isomalt, almidon, sacarosa, compuestos inorganicos farmaceuticamente aceptables tales como fosfato de calcio dibasico, carbonatos de calcio o de magnesio, oxido de magnesio, alcoholes de azucares seleccionados de manitol, sorbitol, maltitol, maltol, isomalt, xilitol, eritritol, o mezclas de los mismos.
La formulacion de acuerdo con la presente invencion tambien comprende al menos un 50 % en peso de un diluyente seleccionado del grupo que consiste en un oligosacarido o un alcohol de azucar seleccionado entre manitol y maltol; celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silificada o derivados de celulosa modificada qmmicamente seleccionada entre hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y mezclas de los mismos. En una realizacion preferida, el diluyente es un oligosacarido o un alcohol de azucar de solubilidad media o baja seleccionado entre maltol y manitol y mezclas de los mismos. Mas preferiblemente, el diluyente se selecciona entre lactosa, lactosa monohidrato y manitol.
Disgregante
Por el termino “disgregante” se entiende un compuesto que facilita la disgregacion de un comprimido cuando se coloca en medio acuoso. Los disgregantes una vez en contacto con agua se hinchan, se hidratan, cambian de volumen o forma para producir una fuerza disruptiva que se opone a la eficiencia del o de los aglutinantes haciendo que el comprimido se rompa. Pertenecen a diferentes clases morfologicas y poseen diferentes propiedades de funcionalidad. Los adecuados para su uso en la formulacion de la invencion incluyen almidones naturales, tales como almidon de mafz y almidon de patata; almidones directamente compresibles tales como almidon 1500; almidones modificados o pregelatinizados tales como almidones de carboximetilo y almidon glicolato sodico; celulosa natural o qmmicamente modificada, especialmente carboximetil celulosa de sodio reticulada (croscarmelosa sodica) o hidroxipropil celulosa de baja sustitucion; celulosa microcristalina; goma, especialmente goma de agar y goma de guar; acido algmico o sus sales; acetatos y citratos; azucares (especialmente lactosa, manitol y sorbitol); oxido de aluminio; polfmeros sinteticos tales como polivinilpirrolidonas reticuladas, especialmente crospovidona.
En una realizacion preferida de la invencion, el agente disgregante es crospovidona y croscarmelosa sodica.
Principio activo
El principio activo puede incluir ingredientes farmaceuticos, vitaminas, minerales y suplementos dieteticos. En la presente invencion, el principio activo es un ingrediente farmaceutico. Los ingredientes farmaceuticos que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a, agentes acondicionadores de la funcion gastrointestinal, agentes antiinflamatorios, analgesicos, agentes para la terapia de la disfuncion erectil, antidepresivos, sedantes, hipnoticos, neurolepticos, antimigranosos, agentes antihistammicos, por ejemplo loratadina, desloratadina, pseudoefedrina, cetirizina y mezclas de los mismos, agentes anti-bacterianos, agentes antivirales, agentes cardiovasculares, diureticos, agentes antihipertensivos, agentes antihipolipidemicos, agentes antiulcerosos, antiemeticos, agentes antiasmaticos, antidepresivos, agentes antitromboticos, agentes quimioterapeuticos, hormonas, agentes antihelmmticos, agentes antidiabeticos, corticosteroides, peptidos, protemas, farmacos recombinantes y mezclas de los mismos.
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En una realizacion preferida, el ingrediente farmaceutico se selecciona del grupo que consiste en loratadina, desloratadina, aripiprazol, olanzapina, risperidona, ondansetron, zolmitriptan, rizatriptan, frovatriptan, eletriptan, almotriptan y sales de los mismos.
En una realizacion no cubierta por la invencion, el principio activo se selecciona entre una vitamina, un mineral, un suplemento dietetico y mezclas de los mismos.
Como se usa en esta divulgacion, el termino “vitamina” se refiere a sustancias organicas traza que se requieren en la alimentacion. Ejemplos de vitaminas incluyen, sin limitacion, tiamina, riboflavina, acido nicotmico, acido pantotenico, piridoxina, biotina, acido folico, vitamina B12, acido lipoico, acido ascorbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E y vitamina K. El termino vitamina tambien incluye colina, carnitina y alfa, beta y gamma carotenos.
El termino “mineral” se refiere a sustancias inorganicas, metales y similares requeridos en la alimentacion humana. Ejemplos de minerales incluyen, sin limitacion, calcio, hierro, zinc, selenio, cobre, yodo, magnesio, fosforo, cromo y similares y mezclas de los mismos.
El termino “suplemento dietetico” tal como se utiliza en la presente memoria significa una sustancia que tiene un efecto nutricional apreciable cuando se administra en pequenas cantidades. Los suplementos dieteticos incluyen, sin limitacion, ingredientes tales como polen, salvado, germen de trigo, quelpo, aceite de hngado de bacalao, ginseng, aceites de pescado, aminoacidos, protemas y mezclas de los mismos. Como se apreciara, los suplementos dieteticos pueden incorporar vitaminas y minerales.
En general, la cantidad de principio activo incorporado en la formulacion puede seleccionarse de acuerdo con principios conocidos de farmacia. Se contempla espedficamente una cantidad eficaz de ingrediente farmaceutico. Por el termino “cantidad eficaz” se entiende la cuantfa o cantidad de un farmaco o sustancia farmaceuticamente activa que es suficiente para provocar la respuesta terapeutica requerida. Tal como se utiliza con referencia a una vitamina o un mineral, la expresion “cantidad eficaz” significa una cantidad al menos aproximadamente del 10 % de la dosis diaria recomendada.
La cantidad del principio activo utilizado puede variar enormemente. Los expertos en la materia apreciaran que las caractensticas ffsicas del principio activo, el tamano del comprimido y los requisitos de otros ingredientes influiran directamente en su contenido limitante en la formulacion. Sin embargo, generalmente, el principio activo no excede del 30 % en peso, preferiblemente de 1 a aproximadamente 20 % en peso, lo mas preferiblemente de 1 a aproximadamente 15% en peso basado en el peso total de la formulacion. Ademas, los autores de la presente invencion han encontrado que mediante la incorporacion de un componente efervescente en la formulacion de la invencion se obtiene una mejora de la palatabilidad de los comprimidos, proporcionando asf una agradable sensacion organoleptica. Por lo tanto, la formulacion de la presente invencion puede comprender ademas un componente efervescente. Los componentes efervescentes adecuados que se pueden usar en la formulacion de la invencion son una mezcla que comprende un donador de CO2 y un acido organico. Los donadores de CO2 tfpicos incluyen carbonatos y bicarbonatos tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Ejemplos de acidos organicos incluyen, sin limitacion, acido cftrico, malico, tartarico, adfpico y fumarico.
La composicion farmaceutica de la presente invencion tambien puede incluir otros excipientes convencionales, como tensioactivos, agentes aromatizantes, lubricantes, edulcorantes, deslizantes, antiadherantes y mezclas de los mismos, que afectan a la elegancia y rendimiento de las composiciones farmaceuticas orodispersables. Los excipientes adicionales utilizados en dicha formulacion estan presentes en pequenas cantidades, por ej., generalmente menos del 10 %, preferiblemente 5 % de la masa total del comprimido.
El lubricante se utiliza aqrn como un excipiente adicional que puede afectar al rendimiento de una composicion farmaceutica orodispersable. Ejemplos adecuados de lubricantes incluyen, pero no se limitan a, talco, benzoato de sodio, estearil fumarato de sodio (Pruv), estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de zinc, behenato de glicerilo, acido estearico y monoestearato de glicerilo. El lubricante preferido para la composicion de la presente invencion es estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio o una combinacion de los mismos. Preferiblemente, el/los lubricante(s) de la presente invencion se utiliza(n) en una cantidad de aproximadamente 0,25 a 5 % en peso.
Agentes aromatizantes adecuados utilizados en la composicion de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, fresa, cereza, naranja, hierbabuena, grosella negra, platano, frambuesa, frutos rojos, bayas silvestres y sabor a caramelo. Preferiblemente, los agentes aromatizantes de la presente invencion se utilizan en una cantidad de menos del 2 % en peso.
El edulcorante se puede seleccionar del grupo que comprende especialmente aspartamo, acesulfamo de potasio, sacarinato de sodio, neohesperidina dihidrocalcona, sucralosa, sacarosa, fructosa, glicirricinato de monoamonio y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el edulcorante de la presente invencion se utiliza en una cantidad de aproximadamente 1 a 2 % en peso.
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El comprimido de disgregacion oral de la invencion puede disgregarse rapidamente en la boca, teniendo tambien una alta resistencia mecanica y baja friabilidad. El termino friabilidad se refiere a un mdice que proporciona una medida de la capacidad de un comprimido para resistir el choque y la abrasion sin desmenuzarse con el manejo de la fabricacion, envasado, envfo y uso del consumidor. El comprimido orodispersable de la presente invencion presenta una friabilidad no mayor que 1 %, preferiblemente no mayor que 0,8 %.
La formulacion utilizada en la invencion permite preparar comprimidos orodispersables con un grosor muy bajo, aumentando asf la superficie del comprimido y consecuentemente la velocidad de disgregacion. En una realizacion particular de la invencion, el comprimido orodispersable tiene un grosor inferior al 30 % de su diametro mayor. Este pequeno grosor facilita la disgregacion del comprimido asf como su palatabilidad. De este modo, el comprimido orodispersable de la invencion se disgrega en menos de 20 segundos, mas preferiblemente en menos de 15 segundos, incluso mas preferiblemente en menos de 10 segundos.
El comprimido de disgregacion oral de la presente invencion se prepara por compresion directa de una mezcla seca en polvo. La expresion “compresion directa” se usa en el contexto de la invencion para definir un proceso mediante el cual los comprimidos se comprimen directamente a partir de mezclas en polvo del principio activo y los excipientes (incluidos diluyentes, cargas, disgregantes y lubricantes) que fluyen uniformemente en una cavidad de matriz y forman un firme compacto. No se aplica pretratamiento de la mezcla en polvo mediante procesos de granulacion en humedo o en seco. Cuando se incorporan farmacos potentes en la formulacion, estos se pueden pulverizar de la solucion sobre uno de los excipientes.
Con la expresion “mezcla seca en polvo” se entiende una mezcla de ingredientes en forma de polvo, en la que dichos ingredientes han sido previamente e independientemente pasados a traves de un tamiz con un tamano de malla inferior a 650 pm, lo que garantiza un tamano medio de partfcula menor que ese tamano, sin haber sido sometido a ningun proceso de granulacion, disolucion o dispersion en un medio lfquido.
En una realizacion particular, el silicato de calcio, el diluyente, el agente disgregante y el principio activo se mezclan homogeneamente en forma de polvo para proporcionar una mezcla homogenea. A continuacion, la mezcla se somete a compresion directa para proporcionar una preparacion solida en forma de un comprimido. Por ejemplo, la mezcla en polvo se alimenta a la matriz de una prensa de comprimidos y se aplica presion suficiente para formar el comprimido solido. Dicha presion puede variar, y generalmente vana aproximadamente entre 1.000-20.000 N, siendo particularmente preferible 3.000-15.000 N. La compresion directa es la forma mas facil de fabricar comprimidos y tiene la gran ventaja de tener un bajo coste de fabricacion. Ademas, utiliza equipos convencionales, excipientes comunmente disponibles y un numero limitado de etapas de proceso.
La preparacion solida comprimida resultante posee una resistencia y dureza adecuadas y no se disgrega durante la distribucion y almacenamiento.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustraran adicionalmente realizaciones espedficas de la invencion. Sin embargo, no se pretende que limiten el alcance de la presente invencion de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se prepararon comprimidos orodispersables de acuerdo con el metodo definido a continuacion usando la formulacion que tema los ingredientes mostrados en la Tabla I:
Tabla I
mg % (P/P)
1. Olanzapina
10,00 mg 12,50 %
2. Lactosa monohidrato
54,61 mg 68,26 %
3. Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
3,20 mg 4,00 %
4. Crospovidona
2,40 mg 3,00 %
5. Silicato de calcio
7,20 mg 9,00 %
6. Aspartamo
1,07 mg 1,33 %
7. Saborizante de platano
0,16 mg 0,20 %
8. Saborizante de naranja
0,16 mg 0,20 %
9. Sflice coloidal anhidra
0,40 mg 0,50 %
10. Estearato de magnesio
0,80 mg 1,00 %
Total
80 mg 100 %
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Metodo de fabricacion
El comprimido orodispersable se obtuvo de acuerdo con el siguiente procedimiento:
a) se pesaron los componentes de la formulacion;
b) se tamizaron los componentes 4 y 5 a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,5 - 0,6 mm;
c) los materiales de la etapa “b” se mezclaron en un recipiente adecuado hasta que se obtuvo una mezcla homogenea;
d) los componentes 1, 2, 3, 6, 7, 8 y 9 se tamizaron a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,5 - 0,6 mm;
e) los materiales de la etapa “d” se mezclaron con la mezcla obtenida en la etapa “c” en un recipiente adecuado hasta que se obtuvo una mezcla homogenea;
f) el componente 10 se tamizo a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,3 - 0,4 mm, se incorporo en la mezcla homogenea obtenida en la seccion “e” y el conjunto se mezclo en un recipiente adecuado durante aproximadamente 5 minutos
g) la mezcla de polvo obtenida en la etapa “f” se comprimio en una maquina de fabricacion de comprimidos equipada con punzones adecuados.

Tiempo de disgregacion 10 s

Peso 80 mg

Resistencia a la rotura 33 N
Friabilidad <0,1 %
Espesor 1,77 mm
Tiempo de disgregacion
El tiempo de disgregacion se ha medido de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se coloco un papel de filtro en el fondo de la placa de Petri y despues se vertio agua purificada para conseguir una humectacion homogenea. El comprimido preparado como se ha definido anteriormente se coloco sobre el papel humectado y se midio el tiempo de disgregacion completa del comprimido. La prueba se realizo seis veces y se promediaron los resultados.
Peso del comprimido
Se pesaron 20 comprimidos en una balanza automatica y se calculo la masa media.
Resistencia a la rotura
La resistencia a la rotura de 10 comprimidos se determina de acuerdo con el equipo y el metodo descritos en la Ph. Eur. apartado 2.9.8.
Friabilidad
La friabilidad de los comprimidos se lleva a cabo de acuerdo con el equipo y metodo descritos en la Ph. Eur. apartado 2.9.7.
Espesor
El grosor de un comprimido es la distancia entre el punto medio de las dos superficies del comprimido y se mide con un micrometro.
Ejemplo 2
El comprimido se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito a continuacion usando la formulacion que tema los ingredientes mostrados en la Tabla II:
Tabla II
mg % (P/P)
1. Olanzapina
10,00 mg 13,33 %
2. Lactosa monohidrato
40,98 mg 54,63 %
3. Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
3,00 mg 4,00 %
4. Crospovidona
3,00 mg 4,00 %
5. Silicato de calcio
9,00 mg 12,00 %
6. Aspartamo
1,00 mg 1,33 %
7. Carbonato de calcio
3,00 mg 4,00 %
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mg % (P/P)
8. Acido tartarico
3,75 mg 5,00 %
9. Saborizante de platano
0,15 mg 0,20 %
10. Sflice coloidal anhidra
0,38 mg 0,50 %
11. Estearato de magnesio
0,75 mg 1,00 %
Total
75 mg 100 %
Metodo de fabricacion
El comprimido orodispersable se obtuvo de acuerdo con el siguiente procedimiento:
a) se pesaron los componentes de la formulacion;
b) se tamizaron los componentes 4 y 5 a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,5 - 0,6 mm;
c) los materiales de la etapa “b” se mezclaron en un recipiente adecuado hasta que se obtuvo una mezcla homogenea;
d) los componentes 1,2, 3, 6, 7, 8, 9 y 10 se tamizaron a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,5 - 0,6 mm;
e) los materiales de la etapa “d” se mezclaron con la mezcla obtenida en la etapa “c” en un recipiente adecuado hasta que se obtuvo una mezcla homogenea;
f) el componente 11 se tamizo a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,3 - 0,4 mm, se incorporo en la mezcla homogenea obtenida en la seccion “e” y el conjunto se mezclo en un recipiente adecuado durante aproximadamente 5 minutos;
g) la mezcla de polvo obtenida en la etapa “f” se comprimio en una maquina de fabricacion de comprimidos equipada con punzones adecuados.

Tiempo de disgregacion 11 s

Peso 75 mg

Resistencia a la rotura 36 N
Friabilidad 0,17%
Espesor 1,65 mm
Ejemplo 3
El comprimido se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito a continuacion usando la formulacion que tema los ingredientes mostrados en la Tabla III:
Tabla III
PR-42
mg % (P/P)
1. Zolmitriptan
2,5 2,77
2. Manitol granular
73,45 81,61
3. Crospovidona
4,5 5
4. Silicato de calcio
6,3 7
5. Aspartamo
0,9 1
6. Saborizante de naranja
0,9 1
7. Saborizante de fresa
0,1 0,11
8. Estearato de magnesio
1,35 1,5
Total
90 100
Metodo de fabricacion
El comprimido orodispersable se obtuvo de acuerdo con el siguiente procedimiento:
a) se pesaron los componentes de la formulacion;
b) componente 1, cantidad suficiente de 2 hasta alcanzar una mezcla homogenea, 3 y 4 se tamizaron a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,5 - 0,6 mm;
c) los materiales de la etapa “b” se mezclaron en un recipiente adecuado hasta que se obtuvo una mezcla homogenea;
d) el resto del componente 2, y los componentes 5, 6 y 7 se tamizaron a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,5 - 0,6 mm;
e) los materiales de la etapa “d” se mezclaron entre sf en un recipiente adecuado hasta que se obtuvo una mezcla homogenea;
f) el componente 8 se tamizo a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,5 - 0,6 mm, se incorporo en la mezcla homogenea obtenida en la seccion “e” y el conjunto se mezclo en un recipiente adecuado durante
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aproximadamente 2 minutos;
g) la mezcla de polvo obtenida en la etapa “f” se comprimio en una maquina de fabricacion de comprimidos equipada con punzones adecuados.

Tiempo de disgregacion 9 s

Peso medio del comprimido 90 mg

Resistencia a la rotura del comprimido 17 N
Friabilidad del comprimido 0,45 %
Espesor del comprimido 2,1 mm
Ejemplo 4
El comprimido se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito a continuacion usando la formulacion que tema los ingredientes mostrados en la Tabla IV:
Tabla IV
mg % (P/P)
1. Ondansetron base
4,00 mg 5,30 %
2. Manitol secado por pulverizacion
42,38 mg 56,50 %
3. Celulosa microcristalina
11,25 mg 15,00 %
4. Croscarmelosa sodica
2,25 mg 3,00 %
5. Silicato de calcio
6,75 mg 9,00 %
6. Aspartamo
1,00 mg 1,30 %
7. Carbonato de calcio
3,39 mg 4,52 %
8. Acido tartarico
2,24 mg 2,98 %
9. Saborizante de menta
1,00 mg 1,30 %
10. Estearato de magnesio
0,75 mg 1,0 %
Total
75 mg 100,00%
Metodo de fabricacion
El comprimido orodispersable se obtuvo de acuerdo con el siguiente procedimiento:
a) se pesaron los componentes de la formulacion;
b) los componentes 4 y 5 se tamizaron a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,5 - 0,6 mm;
c) los materiales de la etapa “b” se mezclaron en un recipiente adecuado hasta que se obtuvo una mezcla homogenea;
d) los componentes 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9 y 10 se tamizaron a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,5 - 0,6 mm;
e) los materiales de la etapa “d” se mezclaron con la mezcla obtenida en la etapa “c” en un recipiente adecuado hasta que se obtuvo una mezcla homogenea;
f) el componente 10 se tamizo a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,3 - 0,4 mm, se incorporo en la mezcla homogenea obtenida en la seccion “e” y el conjunto se mezclo en un recipiente adecuado durante aproximadamente 5 minutos;
g) la mezcla de polvo obtenida en la etapa “f” se comprimio en una maquina de fabricacion de comprimidos equipada con punzones adecuados.

Tiempo de disgregacion 9 s

Peso 75 mg

Resistencia a la rotura 34 N
Friabilidad 0,20 %
Espesor 1,65 mm
Ejemplo 5
El comprimido se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito a continuacion usando la formulacion que tema los ingredientes mostrados en la Tabla V:
Tabla V
mg % (P/P)
1. Ondansetron base
4,00 mg 10,00 %
2. Lactosa monohidrato
27,95 mg 69,88 %
3. Hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion
1,60 mg 4,00 %
5
10
15
20
25
30
35
40
mg % (P/P)
4. Crospovidona
1,20 mg 3,00 %
5. Silicato de calcio
3,60 mg 9,00 %
6. Aspartamo
0,53 mg 1,33 %
7. Saborizante de menta
0,52 mg 1,30 %
8. Sflice coloidal anhidra
0,20 mg 0,50 %
9. Estearato de magnesio
0,40 mg 1,00 %
Total
40 mg 100 %
Metodo de fabricacion
El comprimido orodispersable se obtuvo de acuerdo con el siguiente procedimiento:
a) se pesaron los componentes de la formulacion;
b) los componentes 4 y 5 se tamizaron a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,5 - 0,6 mm;
c) los materiales de la etapa “b” se mezclaron en un recipiente adecuado hasta que se obtuvo una mezcla homogenea;
d) los componentes 1, 2, 3, 6, 7 y 8 se tamizaron a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,5 - 0,6 mm;
e) los materiales de la etapa “d” se mezclaron con la mezcla obtenida en la etapa “c” en un recipiente adecuado hasta que se obtuvo una mezcla homogenea;
f) el componente 9 se tamizo a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,3 - 0,4 mm, se incorporo en la mezcla homogenea obtenida en la seccion “e” y el conjunto se mezclo en un recipiente adecuado durante aproximadamente 5 minutos;
g) la mezcla de polvo obtenida en la etapa “f” se comprimio en una maquina de fabricacion de comprimidos equipada con punzones adecuados.

Tiempo de disgregacion 6 s

Peso 40 mg

Resistencia a la rotura 21 N
Friabilidad 0,34 %
Espesor 1,02 mm
Ejemplo 6
El comprimido se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito a continuacion usando la formulacion que terna los ingredientes mostrados en la Tabla VI:
Tabla VI
mg % (P/P)
1. Risperidona
2,00 mg 2,50 %
2. Lactosa monohidrato
64,3 mg 80,40 %
3. Crospovidona
2,50 mg 3,10 %
4. Silicato de calcio
7,50 mg 9,40 %
5. Ciclamato de sodio
2,00 mg 2,50 %
6. Sabor cereza
0,40 mg 0,50 %
7. Sflice coloidal anhidra
0,40 mg 0,50 %
8. Estearato de magnesio
0,90 mg 1,10 %
Total
80 mg 100 %
Metodo de fabricacion
a) se pesaron los componentes de la formulacion;
b) los componentes 3 y 4 se tamizaron a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,5 - 0,6 mm;
c) los materiales de la etapa “b” se mezclaron en un recipiente adecuado hasta que se obtuvo una mezcla homogenea;
d) los componentes 1, 2, 5, 6 y 7 se tamizaron a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,5 - 0,6 mm;
e) los materiales de la etapa “d” se mezclaron con la mezcla obtenida en la etapa “c” en un recipiente adecuado hasta que se obtuvo una mezcla homogenea;
f) el componente 8 se tamizo a traves de un tamiz con un tamano de malla de 0,3 - 0,4 mm, se incorporo en la mezcla homogenea obtenida en la seccion “e” y el conjunto se mezclo en un recipiente adecuado durante aproximadamente 5 minutos
g) la mezcla de polvo obtenida en la etapa “f” se comprimio en una maquina de fabricacion de comprimidos equipada con punzones adecuados.
Tiempo de disgregacion Peso Resistencia a la rotura Friabilidad Espesor
12 s 80 mg 37 N <0,1 % 1,80 mm

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Un comprimido de disgregacion oral que puede obtenerse mediante compresion directa de una mezcla en polvo seca, comprendiendo dicha mezcla:
    - silicato de calcio,
    - al menos 50 % en peso de un diluyente,
    - al menos un disgregante; y
    - al menos un principio activo farmaceutico,
    en el que el silicato de calcio es metasilicato de calcio y esta presente en una cantidad de hasta 15 % en peso, en el que el diluyente se selecciona del grupo que consiste en un oligosacarido o un alcohol de azucar seleccionado entre manitol y maltol; celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silificada o derivados de celulosa modificada qmmicamente seleccionados entre hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; y mezclas de los mismos,
    y en el que el comprimido se disgrega en menos de 20 segundos tras la colocacion en un papel de filtro humectado homogeneamente.
  2. 2. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el silicato de calcio se selecciona del grupo que consiste en wollastonita y metasilicato de calcio sintetico.
  3. 3. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que su espesor es menor que 30 % de su diametro mayor.
  4. 4. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polvo seco comprende de 1 a 20 % en peso del principio activo farmaceutico.
  5. 5. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la proporcion en peso de silicato de calcio en la mezcla es de hasta 10 % en peso.
  6. 6. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente diluyente es un oligosacarido o un alcohol de azucar seleccionado de manitol, maltol y mezclas de los mismos, preferiblemente es lactosa o manitol.
  7. 7. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disgregante se selecciona del grupo que consiste en crospovidona, croscarmelosa sodica, glicolato de almidon sodico, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion y almidon pregelatinizado.
  8. 8. El comprimido de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el disgregante es crospovidona o croscarmelosa sodica.
  9. 9. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el principio activo farmaceutico se selecciona del grupo que consiste en agentes acondicionadores de la funcion gastrointestinal, agentes antiinflamatorios, analgesicos, agentes para la terapia de la disfuncion erectil, antidepresivos, sedantes, hipnoticos, neurolepticos, antimigranosos, agentes antihistammicos, por ejemplo loratadina, desloratadina, pseudoefedrina, cetirizina y sus mezclas, agentes antibacterianos, agentes antivirales, agentes cardiovasculares, diureticos, agentes antihipertensivos, agentes antihipolipidemicos, agentes antiulcerosos, antiemeticos, agentes antiasmaticos, antidepresivos, agentes antitromboticos, agentes quimioterapeuticos, hormonas, agentes antihelmmticos, agentes antidiabeticos, corticosteroides, peptidos, protemas, farmacos recombinantes y mezclas de los mismos.
  10. 10. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el principio activo farmaceutico se selecciona del grupo que consiste en loratadina, desloratadina, aripiprazol, olanzapina, risperidona, ondansetron, zolmitriptan, rizatriptan, frovatriptan, eletriptan, almotriptan, sales de los mismos y mezclas de los mismos.
  11. 11. El comprimido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla en polvo comprende ademas un componente efervescente.
  12. 12. Un proceso para la preparacion de un comprimido como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende:
    a) mezclar los ingredientes en polvo seco en la cantidad requerida y
    b) aplicar compresion directa a la mezcla obtenida en la etapa a).
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ899700A0 (en) 2000-07-25 2000-08-17 Borody, Thomas Julius Probiotic recolonisation therapy
AUPS088702A0 (en) * 2002-03-04 2002-03-28 Borody, Thomas Julius Electrolyte purgative
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
DE502008002621D1 (de) * 2008-07-21 2011-03-31 Falk Pharma Gmbh Pharmazeutische Formulierung zur Behandlung des oberen Verdauungstraktes
CA2775890C (en) 2009-09-30 2016-06-21 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
CN102114014A (zh) * 2009-12-30 2011-07-06 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种含有阿莫曲坦的药物组合物
US8906949B2 (en) * 2010-05-21 2014-12-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same
FR2962331B1 (fr) * 2010-07-06 2020-04-24 Ethypharm Forme pharmaceutique pour lutter contre la soumission chimique, methode la mettant en oeuvre
WO2012014012A1 (es) * 2010-07-27 2012-02-02 Laboratorios Andrómaco S.A. Procedimiento para preparar comprimidos de disolucion rapida oral que comprenden la forma i de olanzapina, los comprimidos obtenidos y su uso para el tratamiento de la esquizofrenia.
NZ618935A (en) 2010-08-04 2014-03-28 Karma Medical Prod Co Ltd Compositions for fecal floral transplantation and methods for making and using them and devices for delivering them
BR112013014827A2 (pt) 2010-12-13 2016-10-04 Antony Wettstein formulações gástricas e colônicas e métodos para produzir e usar as mesmas
BR112013022927A2 (pt) 2011-03-09 2016-12-06 Univ Minnesota composição, métodos para substituir ou suplementar ou modificar uma microbiota do cólon de um sujeito, e para tratar um sujeito, e, uso de uma composição
JP6208931B2 (ja) * 2011-09-07 2017-10-04 三菱商事フードテック株式会社 硬度を高めた口腔内崩壊錠およびその製造方法
WO2013095314A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-27 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations comprising risperidone
WO2013100876A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Mahmut Bilgic Risperidone formulations
WO2013172805A1 (en) * 2012-05-14 2013-11-21 Mahmut Bilgic New orodispersible tablet formulations of olanzapine
WO2013175508A2 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Medreich Limited Stable pharmaceutical composition of aripiprazole
WO2013176774A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Arizona Board Of Regents Microbiome markers and therapies for autism spectrum disorders
CA2875681A1 (en) 2012-06-04 2013-12-12 Gaurav Agrawal Compositions and methods for treating crohn's disease and related conditions and infections
EP2877163B1 (en) 2012-07-27 2019-03-20 Redhill Biopharma Ltd. Formulations and methods of manufacturing formulations for use in colonic evacuation
MX366159B (es) 2012-11-30 2019-07-01 Acura Pharmaceuticals Inc Liberacion autorregulada de ingrediente farmaceutico activo.
JP2016117651A (ja) * 2013-04-16 2016-06-30 株式会社ダイセル 小動物への投与に適した速崩壊錠とその簡便な製造方法
JP2016117652A (ja) * 2013-04-16 2016-06-30 株式会社ダイセル 小児への投与に適した速崩壊錠とその簡便な製造方法
CA2910983C (en) 2013-04-30 2021-11-02 Thomas Julius Borody Compositions and methods for treating microbiota-related psychotropic conditions and diseases
JP2014218472A (ja) * 2013-05-10 2014-11-20 エルメッド エーザイ株式会社 オランザピン乃至その塩含有錠剤
US20160136091A1 (en) * 2013-07-19 2016-05-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Orally Disintegrating Tablet
EP2845850A1 (en) 2013-09-10 2015-03-11 ObsEva S.A. Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists
WO2015045604A1 (ja) * 2013-09-30 2015-04-02 富士フイルム株式会社 口腔内崩壊錠
WO2015067313A1 (en) * 2013-11-07 2015-05-14 Synthon B.V. Orodispersible pharmaceutical compositions comprising aripiprazole
EP2886107A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-24 ObsEva S.A. Oral formulations of pyrrolydine derivatives
PL2886108T5 (pl) 2013-12-23 2023-02-27 Dr. Falk Pharma Gmbh Zoptymalizowana formulacja farmaceutyczna do leczenia zmian zapalnych przełyku
CA2943728C (en) 2014-03-26 2020-03-24 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release biphasic matrix solid dosage form
CA2953722C (en) 2014-07-02 2022-09-13 ObsEva SA Crystalline (3z,5s)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2'-methyl-1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one o-methyloxime, and methods of using the same
US20160008310A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Azanta A/S Misoprostol dispersible tablet
MX2017000399A (es) 2014-07-11 2017-08-10 Azanta Danmark As Tableta dispersable de misoprostol.
WO2016183577A1 (en) 2015-05-14 2016-11-17 Crestovo Llc Compositions for fecal floral transplantation and methods for making and using them and devices for delivering them
ES2909456T3 (es) 2015-05-22 2022-05-06 Univ Arizona State Métodos para tratar el trastorno del espectro autista y síntomas asociados
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
WO2017053327A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 San Diego State University (Sdsu) Foundation , Dba San Diego State University Research Foundation Antibacterial and protective bacteriophage formulations and methods for making and using them
US20170360848A1 (en) 2016-06-15 2017-12-21 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Methods for treating autism spectrum disorder and associated symptoms
US10849936B2 (en) 2016-07-01 2020-12-01 Regents Of The University Of Minnesota Compositions and methods for C. difficile treatment
US20180036352A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Crestovo Holdings Llc Methods for treating ulcerative colitis
US11026978B2 (en) 2016-10-11 2021-06-08 Finch Therapeutics Holdings Llc Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders
US11213549B2 (en) 2016-10-11 2022-01-04 Finch Therapeutics Holdings Llc Compositions and method for treating primary sclerosing cholangitis and related disorders
US10092601B2 (en) 2016-10-11 2018-10-09 Crestovo Holdings Llc Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders
WO2018187464A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Crestovo Holdings Llc Compositions and methods for treating diverticulitis and related disorders
US11433102B2 (en) 2017-04-05 2022-09-06 Finch Therapeutics Holdings Llc Compositions and methods for treating Parkinson's disease (PD) and related disorders
JP2020521760A (ja) 2017-05-26 2020-07-27 クレストヴォ・ホールディングス・エルエルシー 糞便微生物ベースの治療剤を含む凍結乾燥組成物ならびにそれを製造および使用する方法
CN111328284A (zh) 2017-08-07 2020-06-23 芬奇治疗公司 用于维持和恢复健康的肠道屏障的组合物和方法
US10288629B1 (en) * 2017-12-19 2019-05-14 Aeterna Zentaris, Inc. Method of assessing growth hormone deficiency in humans by a macimorelin containing composition
US11166990B2 (en) 2018-07-13 2021-11-09 Finch Therapeutics Holdings Llc Methods and compositions for treating ulcerative colitis
US11911419B2 (en) 2018-09-27 2024-02-27 Finch Therapeutics Holdings Llc Compositions and methods for treating epilepsy and related disorders
KR102084602B1 (ko) * 2018-11-08 2020-03-04 주식회사 서흥 발포성 및 안정성이 향상된 구강 세정용 발포정
MX2021005888A (es) 2018-11-26 2021-06-23 Procter & Gamble Preparacion farmaceutica solida que contiene acido lipoico y uso de esta.
EP3766483A1 (en) * 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan
CN110477378B (zh) * 2019-08-02 2022-11-29 大连医诺生物股份有限公司 含脂溶性成分的口溶型直饮粉及其制备方法
CN112546002B (zh) * 2020-12-07 2022-08-05 北京斯利安药业有限公司 一种生物素口崩片及其制备方法
KR102413426B1 (ko) 2020-12-21 2022-06-29 주식회사 씨엠지제약 나라트립탄을 포함하는 구강용해 필름 제형
WO2024144678A1 (en) * 2022-12-27 2024-07-04 Atatürk Üni̇versi̇tesi̇ Fi̇kri̇ Mülki̇yet Haklari Koordi̇natörlüğü Döner Sermaye İşletmesi̇ Orally disintegrating tablets (odt) formulations for the treatment of flu, common cold and allergic symptoms

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2679451B1 (fr) 1991-07-22 1994-09-09 Prographarm Laboratoires Comprime multiparticulaire a delitement rapide.
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
PT1058538E (pt) 1998-03-06 2002-11-29 Eurand Int Comprimidos de desintegracao rapida
US20020071864A1 (en) 1999-03-25 2002-06-13 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
US20030161879A1 (en) * 1999-06-29 2003-08-28 Shinji Ohmori Tablets quickly disintegrating in mouth
WO2003030868A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Flashmelt oral dosage formulation
US6583722B2 (en) 2000-12-12 2003-06-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Wetness signaling device
US6610266B2 (en) 2001-11-28 2003-08-26 Michael C. Withiam Calcium metasilicates and methods for making
US20050147666A1 (en) * 2002-03-06 2005-07-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tablets quickly disintegrating in oral cavity
US6984377B2 (en) * 2002-05-29 2006-01-10 J. M. Huber Corporation Oral care products comprising calcium metasilicates
ES2199061B1 (es) 2002-06-10 2005-02-16 Laboratorios Vita, S.A. Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
US8647668B2 (en) 2003-10-15 2014-02-11 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Tablet quickly disintegrating in oral cavity
US20050244347A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Mehra Dev K Oral care products comprising calcium phosphates
ES2255429B1 (es) 2004-10-25 2007-08-16 Italfarmaco, S.A. Composiciones farmaceuticas bucodispersables.
EP1681048A1 (en) 2005-01-14 2006-07-19 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Orally disintegrating composition of olanzapine or donepezil
DE102005009241A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
JP4944467B2 (ja) * 2005-03-24 2012-05-30 第一三共株式会社 医薬用組成物
CN101203246B (zh) * 2005-03-24 2011-02-02 第一三共株式会社 药物组合物
US20070202163A1 (en) * 2005-09-09 2007-08-30 Mutasem Rawas-Qalaji Fast-disintegrating epinephrine tablets for buccal or sublingual administration
BRPI0709909A2 (pt) 2006-03-31 2011-07-26 Rubicon Res Private Ltd tabletes de desintegraÇço oral
EP1977734A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-08 Royal College of Surgeons in Ireland A method of producing fast dissolving tablets
KR20100083767A (ko) 2007-09-19 2010-07-22 아사히비루 가부시키가이샤 한방 엑기스, 생약 엑기스 또는 천연물 추출 엑기스 또는 그러한 혼합물 등의 천연물 유래 물질을 함유 하는 과립물의 제조 방법 및 그 과립물로부터 제조되는 정제의 제조 방법

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Publication number Publication date
US9623010B2 (en) 2017-04-18
EP2572705A1 (en) 2013-03-27
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CA2703501C (en) 2017-06-13
EP2205213A2 (en) 2010-07-14
WO2009043844A3 (en) 2009-06-18
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KR101626873B1 (ko) 2016-06-02
ZA201002255B (en) 2011-12-28

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