PT2238974E - Granulado para a formulação de comprimidos orodispersíveis - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "GRANULADO PARA A FORMULAÇÃO DE COMPRIMIDOS ORODISPERS íVEIS" Área da Invenção

Esta invenção relaciona-se com um granulado para a formulação de comprimidos orodispersíveis, em particular para a formulação de comprimidos orodispersíveis que compreendam ingredientes farmacêuticos ou nutricionais ativos.

Em particular, esta invenção relaciona-se com um granulado que compreende manitol e sorbitol numa razão em peso entre 70:30 e 97:3. Esta invenção também se relaciona com a utilização do referido granulado na preparação de comprimidos orodispersíveis, com comprimidos orodispersíveis obtidos usando o referido granulado e com um processo de produção para obtenção do referido granulado.

Os comprimidos orodispersíveis obtidos usando o granulado de acordo com esta invenção têm alta porosidade e podem compreender um elevado teor do ingrediente ativo em comparação com os comprimidos orodispersíveis conhecidos na técnica.

ESTADO DA TÉCNICA

Comprimidos orodispersíveis (OD) são comprimidos tomados oralmente que rapidamente se desintegram na boca através do efeito da ação de solvente da saliva e da ação mecânica da língua. Formulações de comprimidos OD têm melhor aceitação do que os tradicionais comprimidos deglutíveis, tanto em 2 pacientes com dificuldade na deglutição dos tais comprimidos convencionais (por exemplo crianças pequenas e os idosos), como em pacientes com sindromes gastrointestinais, que têm maiores problemas em absorver os ingredientes ativos a partir de formas farmacêuticas sólidas tomadas oralmente, podendo ser perturbados pela presença do comprimido sólido ainda não dissolvido no trato gastrointestinal. A desintegração de um comprimido OD não toma lugar através de um único mecanismo, mas envolve vários fenómenos tais como a expansão do agente desintegrante em contacto com a saliva, a formação de pequenos canais promovida pela presença de poros no comprimido, a presença de substâncias efervescentes, a ação mecânica da lingua, etc.

De qualquer modo, a penetração de água (saliva) dentro de um comprimido OD é o primeiro passo e o passo fundamental para a desintegração, e para isto, é necessário encontrar um compromisso entre as características físicas do comprimido e as propriedades químicas dos excipientes utilizados na formulação. A patente US 6,149,938 relaciona-se com um processo para obtenção de um granulado útil para a produção de uma forma sólida para uso oral que se desintegre rapidamente na cavidade bucal. Este granulado é preparado pela granulação em leito fluidizado de uma solução aquosa compreendendo um polímero solúvel em água ou dispersível em água, e um poliálcool que pode opcionalmente ser misturado com outros componentes sólidos, e secagem posterior num secador de leito fluidizado. 0 poliálcool preferencialmente utilizado é o sorbitol, mas podem também ser utilizados outros tais como manitol, xilitol, maltitol, etc.; a quantidade de poliálcool varia entre 50% e 90% em peso relativamente ao 3 peso total do comprimido obtido por compressão do granulado. Os comprimidos descritos nos exemplos incluem lubrificantes, têm um peso entre 1 e 2 gramas, e um tempo de desintegração entre 30 e 140 segundos. Não obstante o fato da Farmacopeia Oficial ter utilizado o termo comprimidos OD para definir comprimidos que se dispersam na boca em 3 minutos antes de expandirem, a FDA dos EUA definiu comprimidos OD como uma forma sólida que contém um ingrediente ativo que se desintegra rapidamente, normalmente numa questão de segundos, quando colocada na lingua. Geralmente a desintegração de um comprimido OD ocorre num período que varia entre alguns segundos e aproximadamente um minuto (Bandari et al., "Orodispersible tablet: An overview", Asian Journal of Pharmaceuticals, January 2008). Tomando um período de 20 a 30 segundos como um valor comercialmente aceitável para a definição de desintegração rápida, não se encontram no mercado nenhuns comprimidos com uma massa de mais de 600 mg porque um aumento de massa torna difícil a penetração da saliva no comprimido e por conseguinte inibe a função dos agentes desintegrantes, com consequente retardamento da desintegração.

Comprimidos OD convencionais (como por exemplo descrito na patente WO 03/009830 e na patente WO 00/27357) incluem sempre pelo menos um agente desintegrante que se expande como resultado da absorção de água e/ou formação de canais pela água. No entanto, a presença de um agente desintegrante, que é necessária para a desintegração de comprimidos OD convencionais, tem duas desvantagens - por um lado aumenta a massa do comprimido restringindo a possibilidade de adicionar o ingrediente ativo em doses maiores, e por outro absorve saliva, deixando uma sensação de secura na cavidade oral. 4 A patente EP 1 800 669 relaciona-se com uma composição farmacêutica sólida que compreende um núcleo central contendo o ingrediente ativo e excipientes para uma formulação orodispersivel e uma cobertura orodispersivel, para a administração oral, mucosa bucal ou sublingual de agomelatina. Mais detalhadamente, a cobertura orodispersivel é obtida com um diluente especifico para preparações orodispersiveis, ou utilizando um diluente convencional com um ou mais agentes desintegrantes adicionados. 0 diluente orodispersivel pode compreender grânulos obtidos pela coatomização de lactose e amido (Strarlac®) ou de um poliálcool atomizado, por exemplo sorbitol ou manitol, ou uma mistura atomizada à base de poliálcoois, por exemplo excipientes comercializados tais como Partek® e Pharmaburst®. Em comprimidos OD preparados utilizando este método e descritos nos exemplos, o poliálcool utilizado é o manitol para compressão direta ou o Starlac®. Os comprimidos obtidos utilizando este método têm um peso máximo de 350 mg e testes in vitro descrevem um tempo de desintegração de menos de 3 minutos.

Os métodos de preparação descritos acima para a produção de comprimidos OD (por exemplo na patente W02007/104771 e na patente US 5,866,163) incluem ambos os métodos utilizados para a produção de comprimidos convencionais e métodos alternativos, tais como processos de fusão ou liofilização em moldes, que já são conhecidos dos especialistas na técnica. A produção de comprimidos OD requer unidades de fabrico devidamente projetadas por causa das pobres propriedades mecânicas dos comprimidos. Os lubrificantes têm que ser adicionados para aumentar a compressibilidade e fluidez dos pós, mas há a desvantagem destes excipientes reduzirem a molhabilidade do comprimido e por conseguinte a velocidade de desintegração. 5 A patente WO 03/051338 relaciona-se com a dissolução rápida de formas de dosagem produzidas a partir da dissolução rápida de formulações que incluem um sistema de hidratos de carbono coprocessado. Em particular, a referida aplicação internacional divulga um método para produzir uma composição diretamente compressivel e altamente compactável, compreendendo manitol e sorbitol, que inclui dissolver pó de manitol e pó de sorbitol numa solução, secar a solução com um fluxo de ar, e formar uma composição que se dissolva completamente na cavidade oral em cerca de 60 segundos. A patente US 5,576,014 relaciona-se com uma moldagem por compressão para dissolução intrabucal que apresente rápida desintegração e dissolução na cavidade bucal e tem uma dureza suficiente para manter as suas formas de dosagem, o que compreende grânulos compreendendo um sacarideo de baixa moldabilidade, por exemplo selecionado de entre lactose, manitol, glucose, sucrose e xilitol, tendo sido granulado com um sacarideo de alta moldabilidade, por exemplo selecionado de entre maltose, maltitol, sorbitol e um oligossacárido. A patente US 6,165,511 relaciona-se com uma composição obtenivel por cosecagem por pulverização ou cogranulação em leito fluidizado, consistindo essencialmente de pelo menos dois polióis e, um agente aglomerante se apropriado, tendo um teor em pelo menos um poliol não-higroscópico de mais de 80% em peso, e a sua utilização como um auxiliar de marcação. O poliol não-higroscópico é selecionado do grupo que consiste em manitol, sorbitol, lactitol, isomaltitol, xilitol e eritritol. 6

SUMÁRIO DA INVENÇÃO 0 objetivo desta invenção é proporcionar um granulado para a formulação de comprimidos orodispersiveis que ultrapassem os problemas descritos, tal como divulgado nas reivindicações.

No decurso de extensas experiências, o Requerente teve que fazer uma seleção de componentes considerando vários parâmetros tais como, por exemplo, velocidade e segurança do fabrico, compressibilidade; palatabilidade, estabilidade, intolerâncias alimentares, solubilidade, custo de compra e disponibilidade no mercado. 0 Requerente verificou que um granulado que compreenda manitol e sorbitol numa razão em peso especifica torna possivel o fabrico de comprimidos OD que se desintegram rapidamente, em periodos inferiores a 30 segundos, em contacto com a saliva na cavidade oral, com boa palatabilidade.

Surpreendentemente, o Requerente verificou que o granulado de acordo com esta invenção, obtido pela combinação de manitol e sorbitol, dois poliálcoois prontamente disponíveis e baratos, tornou possivel obter um comprimido OD que ao mesmo tempo se desintegra e/ou dissolve na cavidade oral sem a necessidade de se adicionar um agente desintegrante. A ausência de agentes desintegrantes e a presença de poliálcoois assegura que os comprimidos são mais saborosos. De facto, em comprimidos OD convencionais, a quantidade de agente desintegrante é tal que absorve completamente a saliva presente na cavidade oral, porque a capacidade de absorção de água destes excipientes varia entre 3 e 10 7 vezes o seu peso, deixando o paciente tratado, com uma sensação de secura na boca (efeito de gesso). 0 manitol e o sorbitol são altamente higroscópicos e solúveis em água, o que é essencial para administração oral quando a quantidade de liquido (saliva) disponível para desintegração é uma fração de um mililitro. 0 Requerente verificou surpreendentemente que comprimidos OD obtidos com o granulado de acordo com esta invenção podem ter uma massa muito maior, até 2000 mg e até mais, em comparação com comprimidos OD convencionais compreendendo um agente desintegrante, ao mesmo tempo que mantêm tempos de desintegração abaixo dos 30 segundos. O Requerente observou por conseguinte, que a possibilidade de obter comprimidos com uma massa de mais de 2 g também inclui a possibilidade de adicionar uma maior quantidade do ingrediente ativo à formulação em comparação com comprimidos convencionais.

Além disso, o aumento no tamanho do comprimido torna possível aplicar menos pressão por unidade de área durante o passo de compressão, e como consequência, obter maior porosidade. O Requerente verificou que o granulado de acordo com esta invenção tem boas propriedades mecânicas, com alta compressibilidade e fluidez, o que significa que pode ser usado sem a adição de agentes lubrificantes.

Assim, num primeiro aspeto, esta invenção relaciona-se com um granulado de uma mistura de manitol e sorbitol numa razão em peso entre 70:30 e 97:3. 0 Requerente verificou que o uso do granulado de acordo com esta invenção torna possível obter comprimidos com um alto índice de compressibilidade. 0 índice de compressibilidade é dado pela razão entre a dureza do comprimido e a força de compressão. Para a mesma força de compressão os comprimidos obtidos usando o granulado de acordo com esta invenção possuem maior dureza e menor densidade. Maior dureza confere a força necessária ao comprimido para resistir aos esforços mecânicos durante os processos de produção e empacotamento sem se partir. Menor densidade confere maior porosidade no comprimido e por conseguinte uma maior velocidade de desintegração porque a água penetra no comprimido OD mais rapidamente.

Assim, num segundo aspeto, esta invenção relaciona-se com um comprimido OD que compreende um granulado de uma mistura de manitol e sorbitol numa razão em peso entre 70:30 e 97:3. O Requerente também observou que as características do granulado de acordo com esta invenção são obtidas de forma vantajosa através de um processo de granulação em leito fluidizado controlando as dimensões das partículas de manitol e sorbitol, a quantidade de água, e a temperatura e humidade do ar utilizados no processo de granulação.

Deste modo, num terceiro aspeto, esta invenção relaciona-se com um processo para produzir um granulado que compreende manitol e sorbitol, compreendendo o referido processo os seguintes passos: (i) proporcionar manitol e sorbitol na forma de pó, tendo preferencialmente os mesmos um tamanho médio de partícula de menos de 100 ym e entre 200 ym e 250 ym respetivamente, 9 (ii) proporcionar uma mistura do referido manitol e do referido sorbitol numa razão em peso entre 70:30 e 97:3, (iii) introduzir a referida mistura num granulador de leito fluidizado, (iv) granular a referida mistura sob as seguintes condições: (a) pulverizar uma quantidade de água entre 5% e 35% por peso relativamente ao peso da referida mistura, e (b) introduzir ar a uma temperatura abaixo dos 80°C com um teor em humidade de menos de 5000 ppm, de preferência igual ou inferior a 1000 ppm, durante menos de 30 minutos.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra os tempos de desintegração in vitro e in vivo dos comprimidos 10 de acordo com a invenção em função da dureza, e os comprimidos 11 de comparação descritos no Exemplo 5 abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Em pelo menos um dos aspetos supracitados esta invenção pode mostrar uma ou mais das caracteristicas preferidas descritas abaixo.

Preferencialmente o granulado de acordo com esta invenção compreende manitol e sorbitol numa razão em peso entre 80:20 e 95:5, e ainda mais preferencialmente 90:10.

De forma vantajosa, o granulado de acordo com esta invenção tem um tamanho médio de partícula entre 50 pm e 500 pm, preferencialmente entre 150 pm e 350 pm. Para valores abaixo de 50 pm o granulado tende a tornar-se compactado 10 por causa do predomínio de forças fracas (do tipo Van der Waals, dipolo-dipolo e de hidrogénio) sobre a força do peso da partícula e ocorrem problemas de baixa fluidez. A valores acima de 500 ym o granulado mostra um aumento nos espaços vazios entre as partículas, o que aumenta o volume aparente. 0 volume aparente define-se como o espaço ocupado por uma quantidade particular de granulado quando vertido e forçado a cair num contentor de forma cúbica ou romboide. À medida que aumenta o volume aparente, há um aumento no tempo de fluxo, o tempo que reflete a facilidade com que o granulado se distribui no contentor. À medida que o volume aparente e o tempo de fluxo aumentam, a variabilidade no tempo necessário para o granulado encher o contentor romboide e o contentor cúbico aumenta.

De acordo com um aspeto preferido, o granulado de acordo com esta invenção possui uma densidade de menos de 1 g/cm3, e mais preferencialmente de menos de 0.75 g/cm3. A baixa densidade do granulado é uma indicação da sua alta porosidade, e torna possível obter comprimidos OD com tempos de desintegração reduzidos, dureza aumentada (conferindo a capacidade de resistir a tensões mecânicas) e boa compressibilidade. O granulado de acordo com esta invenção tem um teor em humidade residual muito baixo, inferior a 0,20% por peso em relação ao peso do granulado. Mais preferencialmente, o granulado de acordo com esta invenção tem um teor em humidade residual igual ou inferior a 0,10% por peso em relação ao peso do granulado. O requerente observou que para valores de humidade residual ligeiramente acima do especificado (até 0,50%) se verifica 11 um aumento na dureza dos comprimidos ao longo do tempo, o que tem um efeito adverso na velocidade de desintegração na boca, enquanto que a valores de humidade residual muito além dos especificados (até 1,00% e mais), a estabilidade do comprimido final fica comprometida. 0 granulado de acordo com esta invenção é preparado usando uma técnica de granulação em leito fluidizado. Sob condições específicas, este tipo de granulação torna possível obter o produto com as características desejadas. 0 processo de produção do granulado de acordo com esta invenção compreende os seguintes passos: (i) proporcionar manitol e sorbitol na forma de pó, tendo preferencialmente os mesmos um tamanho médio de partícula de menos de 100 ym e entre 200 ym e 250 ym respetivamente, (ii) proporcionar uma mistura do referido manitol e do referido sorbitol numa razão por peso entre 70:30 e 97:3, (iii) introduzir a referida mistura num granulador de leito fluidizado, (iv) granular a referida mistura sob as seguintes condições: (a) pulverizar uma quantidade de água entre 5% e 35% por peso relativamente ao peso da referida mistura, e (b) introduzir ar a uma temperatura abaixo de 80°C com um teor em humidade de menos de 5000 ppm, de preferência igual ou inferior a 1000 ppm, durante menos de 30 minutos. O Requerente observou que o uso de uma mistura de manitol e sorbitol com um tamanho médio de partícula da mistura de menos de 200 ym, preferencialmente entre 100 ym e 150 ym, torna possível obter um granulado final tendo um maior índice de compressibilidade. Dado que o manitol é sempre o 12 componente principal na mistura (numa quantidade entre 7 0% e 97% por peso) relativamente ao sorbitol, que é sempre o componente secundário (numa quantidade entre 30% e 3% por peso), o último pode também ser utilizado na forma de um pó com um tamanho médio de particula de mais de 200 pm. Em particular, o Requerente verificou que se obtêm melhores resultados com uma mistura compreendendo manitol com um tamanho médio de menos de 100 pm e sorbitol com um tamanho médio entre 200 pm e 250 pm.

Para além disto, o Requerente observou que a utilização de água como solvente torna possivel uma melhor granulação e trabalhabilidade dos dois poliálcoois para além de serem não-tóxicos e não-perigosos.

De forma vantajosa, a quantidade preferida de água encontra-se entre 10% e 30% por peso, mais preferencialmente entre 15% e 25% por peso relativamente ao peso da mistura de manitol e sorbitol na referida mistura.

Preferencialmente, a temperatura do ar introduzido no granulador de leito fluidizado é superior a 60°C, mais preferencialmente entre 65°C e 75°C, e ainda mais preferencialmente à volta de 70°C. 0 teor de humidade relativa do ar introduzido no granulador de leito fluidizado é inferior a 5000 ppm, preferencialmente igual ou inferior a 1000 ppm. O requerente observou que temperaturas iguais ou superiores a 80°C podem causar modificações quimicas e fisicas no granulado, com a ocorrência de fusão ou amarelecimento. Por outro lado, o Requerente observou que temperaturas abaixo dos 60°C exigiriam grandes tempos de secagem, os quais, embora praticáveis em principio, não são convenientes do ponto de vista industrial. Em particular, o Requerente 13 observou que os tempos de secagem ótimos do ponto de vista industrial são inferiores a 30 minutos, preferencialmente iguais ou inferiores a 20 minutos. A escolha dos valores da humidade relativa para o ar introduzido no granulador de leito fluidizado também depende da temperatura e tempos de secagem, e do teor de humidade residual desejado. O granulado obtido pelo processo de acordo com esta invenção tem perfeita fluidez e tem um tamanho de partícula regular que permite uma dosagem precisa. 0 granulado obtido pelo processo de acordo com esta invenção também possui alta compressibilidade. A compressibilidade é medida como a razão entre a dureza do comprimido e a força de compressão aplicada com vista a obter essa dureza. Esta razão define-se como o "índice de Compressibilidade" (Cl). 0 Requerente verificou que o granulado de acordo com esta invenção tem um indice de compressibilidade de mais de 4,5, um valor que não se encontra para outros excipientes conhecidos para a produção de comprimidos orodispersiveis.

Um valor de Cl elevado significa que se pode obter maior dureza com menos força de compressão. Isto evita a adição de um lubrificante entre os excipientes, o qual, tal como sabido pelos especialistas na técnica, é utilizado para evitar que o granulado se cole aos perfuradores e paredes do molde durante o passo de compressão e assegura que as partículas que compreendem o granulado conseguem fluir.

Aplicar menos forças de compressão também significa obter uma densidade mais baixa e como consequência, maior porosidade do comprimido assim obtido. Isto significa uma 14 maior velocidade de penetração da água e um tempo de desintegração mais curto.

Mantendo-se os outros fatores iguais, a possibilidade de obter maior dureza confere melhores propriedades mecânicas aos comprimidos, o que assegura menos problemas durante os passos de produção e empacotamento da forma farmacêutica final.

Esta invenção também se relaciona com um comprimido OD compreendendo o granulado de acordo com esta invenção.

De forma vantajosa, o comprimido de acordo com esta invenção, compreende pelo menos 50% por peso de granulado, preferencialmente entre 50% e 99% por peso. A presença de uma quantidade de granulado de mais de 50% por peso assegura um bom rendimento de compressão independentemente das caracteristicas mecânicas do ingrediente ativo utilizado, e torna possivel atingir bons rendimentos de compressão mesmo com ingredientes ativos dificilmente compressiveis. Abaixo desta percentagem, o rendimento de compressão pode diminuir apreciavelmente por causa da falta de contacto entre as partículas do granulado de acordo com esta invenção. O Requerente também observou uma vantagem adicional dos comprimidos de acordo com esta invenção que está correlacionada com a ausência de agentes desintegrantes.

Em geral, observa-se que para compressão e dureza constantes, os comprimidos apresentam uma diminuição na densidade correspondente a um aumento no peso, e, por conseguinte, um aumento no seu volume e porosidade. Tecnicamente, se os valores de densidade (Y) e peso (X) de um comprimido obtido a pressão constante forem 15 representados num sistema de coordenadas, observa-se que a reta resultante tem um coeficiente angular negativo. Obtêm-se retas todas elas paralelas entre si para diferentes valores de pressão.

Em comprimidos convencionais que contêm agentes desintegrantes, o aumento em massa tem, porém, um limite associado tanto com o comprimento do caminho que a água (saliva) tem que percorrer para penetrar no comprimido e para promover o mecanismo de expansão do agente desintegrante, como com a quantidade de água (saliva) disponível na cavidade oral.

Pelo contrário, o fenómeno do aumento da porosidade com o aumento do volume resulta numa vantagem para os comprimidos de acordo com esta invenção. 0 Requerente observou com efeito, que utilizando o granulado de acordo com esta invenção, a massa dos comprimidos é maior, e a velocidade de desintegração é também maior. Isto acontece porque a desintegração do comprimido de acordo com a invenção depende apenas do contacto entre o granulado e a água (saliva) . Dado que a última pode penetrar nos comprimidos de maior porosidade mais rapidamente, o volume e, consequentemente a massa dos comprimidos, podem ser aumentados sem um correspondente aumento nos tempos de desintegração.

Os comprimidos de acordo com esta invenção podem compreender qualquer ingrediente ativo que seja adequado para administração oral. Exemplos dos ingredientes ativos que podem ser vantajosamente utilizados na preparação de comprimidos de acordo com esta invenção são medicamentos anti-inflamatórios não-esteroides (NSAIDs), ansiolíticos, 16 antieméticos, anti-histamínicos, inibidores da bomba de protões, etc.

Os ingredientes ativos formulados em comprimidos OD podem ser vantajosamente cobertos com um ou mais revestimentos de um polímero, para mascarar o sabor desagradável do ingrediente ativo ou para obter proteção gástrica ou libertação prolongada/retardada ao longo do tempo. Exemplos de polímeros que são utilizados vantajosamente para cobrir os ingredientes ativos utilizados na preparação de comprimidos de acordo com esta invenção, são por exemplo o Eudragit (Evonik), Methocel (Dow), Kollicoat (BASF), Klucel (Signet), Aqualon, Aquacoat, Lustreclear (FMC), Opadry (Colorcon), Spectracel, spectrablend (Sem-sient).

Estes revestimentos poliméricos são frágeis no passo de compressão. Os materiais de compressão e métodos convencionalmente utilizados requerem elevadas forças de compressão que podem comprometer a integridade e como consequência, o funcionamento do revestimento. Como resultado da sua elevada compressibilidade, o granulado de acordo com esta invenção torna possível reduzir o risco de quebra do revestimento de polímero porque não se requer nenhuma força de compressão elevada. Em particular, o Requerente observou que o granulado de acordo com esta invenção tem uma força final que é cinco vezes inferior à força final para o polímero do revestimento.

Adicionalmente a isto, a utilização de uma percentagem elevada de granulado de acordo com esta invenção, igual a pelo menos 50% do peso do comprimido, reduz fenómenos de adesão ao limitar o contacto entre os grânulos do ingrediente ativo revestido e, como consequência, a função do revestimento não é comprometido. 17 0 comprimido de acordo com esta invenção também pode compreender outros ingredientes tipicamente utilizados na preparação de comprimidos orodispersiveis tais como por exemplo diluentes, adoçantes, aromatizantes e semelhantes.

Exemplos de diluentes adequados compreendem a lactose, o amido, a dextrose, o xilitol, etc.

Exemplos de adoçantes adequados compreendem o aspartame, a sacarina, o acesulfame, etc.

Exemplos de aromatizantes adequados compreendem sabor a uva, sabor a framboesa, sabor a limão, sabor a laranja, sabor a caramelo, sabor a baunilha, sabor a natas, e outros semelhantes.

Pretende-se que os exemplos seguintes ilustrem aspetos preferidos da invenção, sem no entanto terem o objetivo de a restringir. Os especialistas na técnica serão capazes de encontrar várias modificações que se inserem no espirito da invenção e no âmbito das reivindicações. EXEMPLO 1

Uma mistura de manitol em pó (tamanho médio inferior a 100 ym) e sorbitol em pó (tamanho médio entre 200 ym e 250 ym) numa razão em peso de 9:1 foi utilizada para preparar o granulado utilizando diferentes métodos de granulação.

Utilizando a técnica da granulação a seco, a mistura foi primeiro compactada com um compressor de comprimidos em formato de bala com um diâmetro de aproximadamente 20-30 mm. Utilizando diferentes forças de compressão, obtiveram-se comprimidos em formato de bala TA, TB, Tc com uma dureza respetivamente de 20N, 50N e 120N. Os comprimidos em 18 formato de bala foram então quebrados utilizando um granulador oscilante e peneirados através de uma peneira de 1000 ym. Os granulados A, B e C obtidos a partir dos comprimidos em formato de bala TA, TB, TC respetivamente tinham os tamanhos médios e densidades indicados na Tabela 1.

Utilizando a técnica da granulação húmida, a mistura foi granulada em meio húmido com água purificada num granulador Erweka AR400. A pasta foi seca num leito fluidizado e peneirada através de uma rede de 1000 ym. O granulado D tinha um tamanho médio e uma densidade tal como indicados na Tabela 1 abaixo.

Utilizando a técnica do leito fluidizado, a mistura foi introduzida num granulador de leito fluidizado Glatt WCG-CD200, conjuntamente com ar quente seco a 70°C (teor em humidade residual inferior a 1.000 ppm) e pulverizou-se a água purificada numa quantidade de aproximadamente 20% por peso relativamente ao peso da mistura. O granulado E tinha um tamanho médio e uma densidade tal como indicados na Tabela 1 abaixo. TABELA 1

Granulado Densidade Tamanho médio A 0, 606 259 B 0, 645 234 C 0,714 231 D 0, 921 221 E 0,513 242

Os cinco granulados A a E assim obtidos foram utilizados para preparar respetivamente cinco comprimidos 1 a 5 numa 19 dose de 2,6 g num compressor de comprimidos equipado com perfuradores de diâmetro 25 mm, exercendo uma força de compressão de 65 KN. Os valores de dureza e espessura para os comprimidos assim obtidos estão apresentados na Tabela 2 abaixo. TABELA 2

Comprimido Dureza (N) Espessura (mm) 1 90 4,6 2 90 4,6 3 100 4,5 4 160 4,3 5 300 4,6

Os dados na Tabela 2 mostram claramente que o granulado E de acordo com esta invenção torna possível obter comprimidos com uma maior dureza para a mesma força de compressão. EXEMPLO 2 0 granulado E de acordo com esta invenção foi comparado com uma série de excipientes comerciais prontos para compressão. A comparação foi feita comparando uma série de comprimidos tal como descrito no Exemplo 1 e medindo a dureza resultante de cada comprimido obtido. Os resultados estão sumariados na Tabela 3 abaixo. TABELA 3

Excipiente Dureza (N) Cl Granulado E 300 4, 62 Xylitab 200 (Danisco) 285 4,38 Sorbitol (Roquette) 245 3,77 20

Maltodextrina 215 3,31 Isomalt (Diamalt) 214 3,29 Emdex (Mendell) 212 3,26 (continuação)

Ercawax 4000 (Erca) 196 3, 02 Pearlitol (Roquette) 163 2,51 Lactose DC 105 1, 62 Microtal (T&L) 92 1,42 Sacarose 75 1,15 Frutose 50 0,77 Ácido cítrico 45 0, 69

Os dados na Tabela 3 mostraram que o granulado E tem o melhor índice de compressibilidade (Cl) quando comparado com os excipientes conhecidos na técnica. EXEMPLO 3 O granulado E de acordo com esta invenção foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, variando as condições do processo (temperatura e humidade) do ar. Os resultados estão sumariados na Tabela 4 abaixo. TABELA 4

Temperatura (°C) Humidade relativa (%) Resultado 80 O 1—* Fusão e amarelecimento do granulado 70 0,1 Produto ótimo - teor em humidade de 0,1% após 20 minutos de secagem 50 0,1 Produto não conforme - teor em humidade no produto de 0,25% após 50 minutos de secagem (longa) 70 1 Produto conforme - teor em humidade no produto de 0,20% após 60 minutos de secagem (longa) 70 10 Produto conforme - teor em humidade no produto de 0,20% após 70 minutos de secagem (longa) 21 70 25 Produto não conforme - teor em humidade no produto de 0,25% após 70 minutos de secagem (longa) EXEMPLO 4

Três granulados teste F a H foram preparados utilizado o procedimento descrito no Exemplo 1, mas variando os tempos de secagem de modo a obter um teor em humidade residual diferente, tal como mostrado na Tabela 5. TABELA 5

Granulado Tempo (minutos) Teor em humidade residual (%) F 20 0,11 G 10 0,26 H 0 0,78

Os três granulados F a H assim obtidos foram utilizados para preparar três lotes de comprimidos, 6 a 8 respetivamente, com uma dosagem de 2,6 g numa máquina de fazer comprimidos com perfuradores 25 mm de diâmetro, exercendo uma força de compressão de 65 KN. Os valores de dureza dos comprimidos assim obtidos foram imediatamente medidos após preparação (TO), após um mês (Tl), e após três meses (T3). A Tabela 6 abaixo sumaria os valores obtidos. TABELA 6

Dureza (N) Comprimido T0 Tl T3 6 291,6 300,4 288,7 7 290,0 331,2 > 350 8 294,1 * * * 0 comprimido no lote 8 já estava degradado ao fim de um mês 22

Os dados na Tabela 6 mostraram claramente que o teor em humidade residual do granulado tem um efeito apreciável na dureza dos comprimidos ao longo do tempo. Os comprimidos nos lotes de comparação 7 e 8 mostraram-se inutilizáveis um mês e/ou três meses após preparação. 0 aumento da dureza dos comprimidos no lote 7 teve um efeito adverso na velocidade de desintegração na boca, enquanto os comprimidos no lote 8 já estavam degradados após um mês. Os comprimidos no lote 6, obtidos a partir do granulado de acordo com esta invenção mostraram valores constantes para a dureza ao longo do tempo e nenhuma degradação. EXEMPLO 5 0 granulado E de acordo com esta invenção foi utilizado para preparar comprimidos de diferentes durezas na presença ou ausência de agentes desintegrantes tal como mostrado na Tabela 7. TABELA 7

Comprimido 10a 10b 11a 11b Ingredientes (mg) Granulado E 1000 1000 925 925 Avicel PH200 50 50 Kollidon CL 25 25 Dureza (N) 25 45 25 45 0 tempo de desintegração para cada comprimido foi medido utilizando o método in vitro de acordo com a Farmacopeia Europeia, e o método in vivo. Os resultados estão sumariados na Tabela 8 abaixo. 23 TABELA 8

Tempo de desintegração (segundos) Comprimido Dureza Método in vitro Método in vivo 10a (i) 25 40 15 10b (i) 45 100 25 11 a (c) 25 30 20 11 b (c) 45 55 50

Os dados na Tabela 8 mostraram que o método in vitro de acordo com a Farmacopeia Europeia não prediz o comportamento in vivo dos comprimidos 10 de acordo com esta invenção.

Com efeito, os comprimidos 10 in vitro de acordo com a invenção mostraram um aumento no tempo de desintegração com o aumento da dureza (de 40 para 100 segundos) e em todos os casos sempre maiores que o tempo de desintegração dos comprimidos de comparação 11 (30 e 55 respetivamente). Resultados totalmente negativos também eram esperados do teste in vivo no seguimento destes resultados.

Vice-versa, in vivo, os comprimidos de comparação 11 comportaram-se consistentemente com os resultados in vitro, com tempos de desintegração semelhantes (20 e 50 respetivamente), enquanto os comprimidos 10 de acordo com a invenção mostraram tempos de desintegração completamente diferentes e positivos, muito mais curtos que para os comprimidos 11 (15 e 25 respetivamente). O gráfico da Figura 1 mostra as diferentes tendências apresentadas pelos comprimidos 10 de acordo com a invenção e os comprimidos 11 de comparação, in vitro e in vivo respetivamente, com o aumento da dureza. 24 EXEMPLO 6 O granulado E de acordo com esta invenção foi utilizado para preparar duas séries de comprimidos na presença ou ausência de agentes desintegrantes tal como mostrado na Tabela 9. Os comprimidos utilizados no teste foram produzidos para simular um comprimido que contém um ingrediente ativo (não presente na realidade) que requereria um revestimento (por exemplo para mascarar o seu sabor desagradável). Utilizou-se Syloid FP, laurilsulfato de sódio, ácido esteárico e Eudragit Epo para preparar o revestimento de polímero. TABELA 9

Comprimido Ingredientes (mg) 12 (c) 13 (i) Base para deposição do ingrediente ativo Polisorbato 20 1,0 1,0 Simeticona seca 1,0 1,0 Esferas de açúcar 60 250,0 250,0 Película de revestimento Syloid FP 30,2 30,2 Laurilsulfato de sódio 4,0 4,0 Ácido esteárico 6, 0 6, 0 Eudragit Epo 40,3 40,3 Agentes desintegrantes Avicel pH200 75, 0 - Kollidon CL 25, 0 - Outros excipientes Aspartame 15, 0 15, 0 Sabor a caramelo 20,0 20,0 Granulado E 532,4 632,4 Peso total 1.000,0 1.000,0 25 (i) invenção (c) comparação

Os comprimidos 12 e 13 foram utilizados num painel de teste de 25 voluntários para verificar a velocidade de desintegração in vivo e para ter uma avaliação objetiva da palatabilidade do produto. As caracteristicas organoléticas acerca das quais os participantes no teste tiveram de dar a sua opinião foram as seguintes: - facilidade de deglutição - sensação de secura na boca - presença persistente de resíduo - facilidade de desintegração - satisfação geral

Para expressarem as suas opiniões, os participantes no teste foram instruídos para utilizarem a escala apresentada na Tabela 10 e tomarem os comprimidos sem água e sem mastigar. Os comprimidos foram distribuídos aleatoriamente. TABELA. 10

Pontuação Significado 0 Nenhuma 1 Muito pouca 2 Pouca 3 Alguma 4 Bastante 5 Muita A Tabela 11 abaixo mostra os resultados obtidos. 26 TABELA. 11 13 (i) 12 (c) Valor médio Desvio padrão Valor médio Desvio padrão Tempo de desintegração (segundos) 11,5 3, 3 20,0 4,7 Facilidade de deglutição 4,8 0,4 4,5 0,7 Secura da boca 0,5 0,7 1,9 0,9 Presença de resíduo 0,4 0,7 1,2 0,9 Facilidade de desintegração 4, 9 0,3 4,5 0,5 Satisfação global 4,8 0,5 4,1 0,7

Os resultados foram recolhidos e analisados por processamento estatístico utilizando o teste t (duas caudas a = 0,05) através do qual se podem comparar as médias dos valores obtidos. Uma vez dado um primeiro valor para a média e o seu desvio padrão, este método pode ser utilizado para verificar se este primeiro valor médio difere de outro valor médio obtido. O tempo de desintegração para os comprimidos 13 de acordo com a invenção provaram ser significativamente menores que o tempo de desintegração para os comprimidos 12 de comparação contendo agentes desintegrantes. Para além disto, o comprimido 13 de acordo com a invenção provou ser globalmente mais aceitável, com um tempo de desintegração de quase 50% menos que o do comprimido 12 de comparação.

Lisboa, 28 de Junho de 2013

Claims (16)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um granulado que compreende uma mistura de manitol e sorbitol numa razão por peso entre 70:30 e 97:3, tendo o referido granulado um teor em humidade residual de menos de 0,20% por peso relativamente ao peso do mesmo granulado, obtido após granulação introduzindo ar a uma temperatura abaixo dos 80°C com um teor em humidade de menos de 5000 ppm durante menos de 30 minutos.

2. O granulado de acordo com a reivindicação 1, que compreende uma mistura de manitol e sorbitol numa razão por peso entre 80:20 e 95:5.

3. O granulado de acordo com a reivindicação 2, que compreende uma mistura de manitol e sorbitol numa razão por peso de 90:10.

4. O granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a referida mistura é formada por grânulos com um tamanho médio entre 50 ym e 500 ym.

5. O granulado de acordo com a reivindicação 4, em que a referida mistura é formada por grânulos com um tamanho médio entre 150 ym e 350 ym.

6. O granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por um teor em humidade residual igual ou inferior a 0,10% por peso.

7. Um comprimido orodispersivel que compreende pelo menos um ingrediente ativo disperso num granulado de acordo com a reivindicação 1. 2 8. 0 comprimido de acordo com a reivindicação 7, em que a quantidade do referido qranulado é iqual ou superior a 50% por peso relativamente ao peso do referido comprimido.

9. O comprimido de acordo com qualquer das reivindicação 7 ou 8, em que o referido ingrediente ativo é selecionado de entre o grupo que compreende medicamentos anti-inflamatórios não-esteroides (NSAIDs), ansioliticos, antieméticos, anti-histaminicos e inibidores da bomba de protões.

10. O comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, que compreende um excipiente adicional selecionado de entre o grupo consistindo de diluentes, adoçantes e aromatizantes.

11. Um processo para a produção de um granulado que compreende manitol e sorbitol, compreendendo o referido processo os seguintes passos: (i) proporcionar manitol e sorbitol na forma de pó, (ii) proporcionar uma mistura do referido manitol e do referido sorbitol numa razão por peso entre 70:30 e 97:3, (iii) introduzir a referida mistura num granulador de leito fluidizado, (iv) granular a referida mistura sob as seguintes condições: a) pulverizar uma quantidade de água entre 5% e 35% por peso relativamente ao peso da referida mistura, e 3 b) introduzir ar a uma temperatura abaixo dos 80°C com um teor em humidade de menos de 5000 ppm, durante menos de 30 minutos, obtendo-se assim um granulado com um teor em humidade residual inferior a 0,20% por peso relativamente ao peso do mesmo granulado.

12. O processo de acordo com a reivindicação 11, em que o referido manitol tem um tamanho médio de partícula de menos de 100 ym e em que o referido sorbitol tem um tamanho médio de partícula entre 200 ppm e 250 ym.

13. O processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que a referida mistura tem um tamanho médio de partícula de menos de 200 ym, preferencialmente entre 100 ym e 150 ym.

14. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, em que a referida mistura tem uma razão por peso entre o referido manitol e o referido sorbitol entre 80:20 e 95:5.

15. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, em que a quantidade de água se encontra entre 15% e 25% por peso relativamente ao peso da mistura.

16. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, em que o referido ar tem uma temperatura entre 65°C e 75°C.

17. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 16, em que o referido ar tem um teor em humidade relativa igual ou inferior a 1000 ppm. Lisboa, 28 de Junho de 2013