JP5515074B2 - 口腔内速崩壊性錠剤 - Google Patents
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Description
本発明は口腔内速崩壊性錠剤に関する。
近年、疾病の治療において、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）の改善を目的に、製剤学的工夫を凝らした製剤開発が盛んであり、口腔内速崩壊性錠剤は最も多く開発されている製剤である。口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内の少量の唾液でも瞬時に崩壊することから、服用が容易であり、通常の錠剤では嚥下が困難な高齢者や小児に最適な製剤である。また水なしで服用できるため服用の場所や時間が制限されない利点も有する。
更に口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内疾患への局所適用も可能である。また、口腔粘膜から生理活性物質を直接吸収させれば、肝臓での初回通過効果の回避や即効性等も期待されている。
これまで発明された口腔内速崩壊性錠剤の技術には、例えば、生理活性物質と乳糖やマンニトール等の糖類を、寒天水溶液に懸濁し、この懸濁液をＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）シートに充填し、ゼリー状に固化させた後、乾燥することで多孔質な錠剤を得る方法（特許文献１）や、崩壊性の良好な糖類と生理活性物質からなる粉体を、成形性の良好な糖類で造粒した後、低圧で圧縮成形する方法（特許文献２）、また糖類を主体とし、水溶性結合剤を添加した粉体を低圧で圧縮成形した後、錠剤を加湿下に置いて湿潤させ、これを乾燥させて錠剤とする製法（特許文献３、４）、水を少量含む糖類を主体とした湿潤顆粒を圧縮成形した後、乾燥し錠剤を製する方法（特許文献５、６）、更には遊離形として存在する生理活性物質にその医学的に許容しうる塩を配合する方法（特許文献７）が挙げられる。
更に口腔内速崩壊性錠剤は、口腔内疾患への局所適用も可能である。また、口腔粘膜から生理活性物質を直接吸収させれば、肝臓での初回通過効果の回避や即効性等も期待されている。
これまで発明された口腔内速崩壊性錠剤の技術には、例えば、生理活性物質と乳糖やマンニトール等の糖類を、寒天水溶液に懸濁し、この懸濁液をＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）シートに充填し、ゼリー状に固化させた後、乾燥することで多孔質な錠剤を得る方法（特許文献１）や、崩壊性の良好な糖類と生理活性物質からなる粉体を、成形性の良好な糖類で造粒した後、低圧で圧縮成形する方法（特許文献２）、また糖類を主体とし、水溶性結合剤を添加した粉体を低圧で圧縮成形した後、錠剤を加湿下に置いて湿潤させ、これを乾燥させて錠剤とする製法（特許文献３、４）、水を少量含む糖類を主体とした湿潤顆粒を圧縮成形した後、乾燥し錠剤を製する方法（特許文献５、６）、更には遊離形として存在する生理活性物質にその医学的に許容しうる塩を配合する方法（特許文献７）が挙げられる。
しかし、前述した従来技術による口腔内速崩壊性錠剤は、いずれも流通過程あるいは患者が取り扱うのに問題のない錠剤強度と、速やかな崩壊性を両立させるために、添加剤を多量に使用する必要があった。従って、錠剤形状が大型化し、服用性が損なわれるという不都合が生じていた。
また、特許文献７に報告されるように遊離形として存在する生理活性物質にその医学的に許容しうる塩を配合することにより医薬品添加剤に依存せず錠剤強度、速やかな崩壊性を両立させることは可能であるが、本文献記載の技術により調製した製剤は加湿条件下にて長期保存した場合に錠剤強度が低下が認められた。
本発明者らは、前記従来技術の問題点を解決すべく鋭意検討した結果、特定の粒径に調整した薬物を糖類と混合し、造粒・圧縮成型することで、速やかな崩壊性、優れた錠剤強度を有する高濃度の薬物を含有する小型製剤を調製可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
１）無味もしくは酸味を有する平均粒径０．１〜４０μｍの薬物（A）、単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）、および高甘味度甘味剤を含有する錠剤であって、薬物（A）および単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）を含有する造粒物を単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）が非晶質状態となるように製造した後、該造粒物を圧縮成型することを特徴とする口腔内速崩壊性錠剤、
２）前記造粒物が、実質的に薬物（A）および単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）からなるものである１）記載の口腔内速崩壊性錠剤、
３）圧縮成型後、さらに加湿処理および乾燥処理を行う１）または２）記載の口腔内速崩壊性錠剤、
４）薬物（A）が、アミノ酸またはアミノ酸誘導体である１）〜３）のいずれかに記載の口腔内速崩壊性錠剤、
５）薬物（A）が、Ｌ−カルボシステインである１）〜４）のいずれか記載の口腔内速崩壊性錠剤、
６）単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）が、トレハロースである１）〜５）のいずれかに記載の口腔内速崩壊性錠剤、である。
１）無味もしくは酸味を有する平均粒径０．１〜４０μｍの薬物（A）、単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）、および高甘味度甘味剤を含有する錠剤であって、薬物（A）および単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）を含有する造粒物を単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）が非晶質状態となるように製造した後、該造粒物を圧縮成型することを特徴とする口腔内速崩壊性錠剤、
２）前記造粒物が、実質的に薬物（A）および単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）からなるものである１）記載の口腔内速崩壊性錠剤、
３）圧縮成型後、さらに加湿処理および乾燥処理を行う１）または２）記載の口腔内速崩壊性錠剤、
４）薬物（A）が、アミノ酸またはアミノ酸誘導体である１）〜３）のいずれかに記載の口腔内速崩壊性錠剤、
５）薬物（A）が、Ｌ−カルボシステインである１）〜４）のいずれか記載の口腔内速崩壊性錠剤、
６）単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）が、トレハロースである１）〜５）のいずれかに記載の口腔内速崩壊性錠剤、である。
本発明により、高濃度の薬物を含有しながらも、錠剤強度、崩壊性に優れた小型製剤の提供が可能となった。
本発明において無味もしくは酸味を有する薬物（A）とは、無味もしくは酸味を有する薬物であれば特に限定はないが、例えば、Ｌ-カルボシステイン、ナブメトン、トルブタミド、沈降炭酸カルシウム、アスピリン、ユビデカレノンなどが挙げられる。アミノ酸またはアミノ酸誘導体が好ましく、特に好ましくはＬ−カルボシステインである。
薬物（A）の平均粒径は、０．１〜４０μｍであるが、錠剤強度、崩壊性の点から１〜３０μｍが好ましく、さらに好ましくは２〜２０μｍである。なお、薬物（A）の平均粒径は、レーザー回折・錯乱法により測定される。錠剤中の薬物（A）の含有量は、錠剤の小型化の点から錠剤中６０質量％以上が好ましく、さらに好ましくは７０〜９２質量％、特に好ましくは８０〜９０質量％である。
単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）としては、グルコース、フルクトース、マルトース、トレハロース、白糖、乳糖、還元パラチニット、ラクチトール、マルチトールなどが挙げられ、これら糖類は２種以上を混合して用いてもよい。
酸味を有する薬物としてＬ−カルボシステインを用いる場合、単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）は、トレハロースを使用することが好ましい。錠剤中の単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）の含有量は、錠剤中５〜１５質量％が好ましく、さらに好ましくは５〜１２質量％、特に好ましくは６〜１０質量％である。
本発明に用いられる高甘味度甘味剤（C）とは、ショ糖の１０倍以上の甘味度を有する甘味剤である。例えば、アスパルテーム、サッカリンおよびその塩類、グリチルリチン酸およびグリチルリチン酸二カリウム等のグリチルリチン酸の塩類、アセスルファムカリウム、ステビアなどが挙げられ、これらの高甘味度甘味剤は２種以上を用いてもよい。錠剤中の高甘味度甘味剤（C）の含有量は、１〜１５質量％が好ましく、さらに好ましくは２〜５質量％である。
無味もしくは酸味を有する薬物(A)と単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）を含有する造粒物は、噴霧乾燥造粒法，攪拌造粒法、流動層造粒法、転動流動層造粒法、噴霧凝固造粒法などにより製造可能であり、好ましくは噴霧乾燥造粒法、流動層造粒法である。噴霧乾燥造粒法の場合、単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）を溶解状態とした薬物(A)との懸濁液を噴霧乾燥し、水分を急速に乾燥させることで、得られる造粒物中の単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）を非晶質状態とすることができる。
圧縮成型は、通常５０〜５００ｋｇ／ｃｍ２の打錠圧で行うが、好ましくは１００〜３５０ｋｇ／ｃｍ２である。
本発明において口腔内崩壊性錠剤とは、口腔内で唾液の存在下、咀嚼なしに崩壊する固形医薬製剤であり、好ましくは４０秒以下で崩壊する固形医薬製剤、さらに好ましくは３０秒以下で崩壊する医薬固形製剤である。
実施例１
Ｌ−カルボシステインをジェットミル（パウレック製）で粉砕し、平均粒子系５μｍのカルボシステイン粉砕品を得た（日機装製，マイクロトラックEX3300型）。トレハロース４０ｇを水１１６０ｇに溶解し、さらにカルボシステイン粉砕品４００ｇを懸濁し、スプレードライヤー ＭＭ−０１（ニロアトマイザー製）で給気温度２２０℃、排気温度１２０℃、スプレー圧０．０２ＭＰａで噴霧乾燥造粒して造粒物を得た。得られた造粒物においてトレハロースが非結晶状態であることを粉末Ｘ線回折測定により確認した。この顆粒５５０ｇ、アスパルテーム（味の素ＫＫ）１５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１０ｇを加え混合後、単発打錠機（岡田精工製）を用いて打錠圧０．５ｋNにて錠径１４．５ｍｍ、カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５７５ｍｇの錠剤を製した。この錠剤を２５℃、湿度７５％に設定した恒温恒湿器（タバイ製）に２４時間保存した後、シリカゲルを充填したデシケーター内で４８時間乾燥して口腔内速崩錠を得た。得られた錠剤は、硬度７．３ｋｇ(ｎ＝６)、口腔内崩壊時間２２秒(ｎ＝５)を示した。
Ｌ−カルボシステインをジェットミル（パウレック製）で粉砕し、平均粒子系５μｍのカルボシステイン粉砕品を得た（日機装製，マイクロトラックEX3300型）。トレハロース４０ｇを水１１６０ｇに溶解し、さらにカルボシステイン粉砕品４００ｇを懸濁し、スプレードライヤー ＭＭ−０１（ニロアトマイザー製）で給気温度２２０℃、排気温度１２０℃、スプレー圧０．０２ＭＰａで噴霧乾燥造粒して造粒物を得た。得られた造粒物においてトレハロースが非結晶状態であることを粉末Ｘ線回折測定により確認した。この顆粒５５０ｇ、アスパルテーム（味の素ＫＫ）１５ｇを混合後、ステアリン酸マグネシウム植物性（太平化学産業）１０ｇを加え混合後、単発打錠機（岡田精工製）を用いて打錠圧０．５ｋNにて錠径１４．５ｍｍ、カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５７５ｍｇの錠剤を製した。この錠剤を２５℃、湿度７５％に設定した恒温恒湿器（タバイ製）に２４時間保存した後、シリカゲルを充填したデシケーター内で４８時間乾燥して口腔内速崩錠を得た。得られた錠剤は、硬度７．３ｋｇ(ｎ＝６)、口腔内崩壊時間２２秒(ｎ＝５)を示した。
実施例２
Ｌ−カルボシステインをジェットミル（パウレック製）で粉砕し、平均粒子系４μｍのカルボシステイン粉砕品を、ターボミル（マツボー製）で粉砕し、平均粒子系１８μｍのカルボシステイン粉砕品を、分級にて平均粒子系５１μｍのカルボシステインを得た。実施例１と同様にしてジェットミル粉砕したＬ−カルボシステインは打圧２４０ｋｇ／ｃｍ２、ターボミル粉砕Ｌ−カルボシステインは２７０ｋｇ／ｃｍ２、分級Ｌ−カルボシステインは１２０ｋｇ／ｃｍ２の打錠圧にて打錠し、実施例１と同様に加湿処理および乾燥処理を行うことにより、錠径１４．５ｍｍ、カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５７５ｍｇの口腔内速崩錠を得た。得られた錠剤は硬度、引張強度、口腔内崩壊時間を表１に示した。平均粒径４μｍおよび１８μｍの錠剤は、平均粒径５１μｍの錠剤と比較し、優れた硬度、引張強度および崩壊性を示した。
Ｌ−カルボシステインをジェットミル（パウレック製）で粉砕し、平均粒子系４μｍのカルボシステイン粉砕品を、ターボミル（マツボー製）で粉砕し、平均粒子系１８μｍのカルボシステイン粉砕品を、分級にて平均粒子系５１μｍのカルボシステインを得た。実施例１と同様にしてジェットミル粉砕したＬ−カルボシステインは打圧２４０ｋｇ／ｃｍ２、ターボミル粉砕Ｌ−カルボシステインは２７０ｋｇ／ｃｍ２、分級Ｌ−カルボシステインは１２０ｋｇ／ｃｍ２の打錠圧にて打錠し、実施例１と同様に加湿処理および乾燥処理を行うことにより、錠径１４．５ｍｍ、カルボシステイン５００ｍｇを含む質量５７５ｍｇの口腔内速崩錠を得た。得られた錠剤は硬度、引張強度、口腔内崩壊時間を表１に示した。平均粒径４μｍおよび１８μｍの錠剤は、平均粒径５１μｍの錠剤と比較し、優れた硬度、引張強度および崩壊性を示した。
実施例３
Ｌ−カルボシステインをジェットミル（パウレック製）で粉砕し、平均粒子系４μｍのカルボシステイン粉砕品を得た（日機装製，マイクロトラックEX3300型）。実施例１と同様な方法にて一錠中のカルボシステインが５００ｍｇ、トレハロースが７５ｍｇ（１２．５質量％）、５０ｍｇ（８．７質量％）、３７．５ｍｇ（６．７質量％）、２５ｍｇ（４．５質量％）の口腔内速崩錠を得た。得られた錠剤は硬度、引張強度、口腔内崩壊時間を表２に示した。トレハロースが６質量％以上の錠剤は、トレハロースが４．５質量％の錠剤と比較して優れた硬度および引張強度を示した。また、トレハロースが９％以下の錠剤は、トレハロースが１２．５質量％の錠剤と比較して優れた崩壊性を示した。
Ｌ−カルボシステインをジェットミル（パウレック製）で粉砕し、平均粒子系４μｍのカルボシステイン粉砕品を得た（日機装製，マイクロトラックEX3300型）。実施例１と同様な方法にて一錠中のカルボシステインが５００ｍｇ、トレハロースが７５ｍｇ（１２．５質量％）、５０ｍｇ（８．７質量％）、３７．５ｍｇ（６．７質量％）、２５ｍｇ（４．５質量％）の口腔内速崩錠を得た。得られた錠剤は硬度、引張強度、口腔内崩壊時間を表２に示した。トレハロースが６質量％以上の錠剤は、トレハロースが４．５質量％の錠剤と比較して優れた硬度および引張強度を示した。また、トレハロースが９％以下の錠剤は、トレハロースが１２．５質量％の錠剤と比較して優れた崩壊性を示した。
Claims (6)
- 無味もしくは酸味を有する平均粒径０．１〜４０μｍの薬物（A）、単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）、並びにアスパルテーム、サッカリンおよびその塩類、グリチルリチン酸およびグリチルリチン酸の塩類、アセスルファムカリウム及びステビアからなる群から選ばれる甘味剤、を含有する錠剤であって、薬物（A）および単糖若しくはオリゴ糖（B）を含有する造粒物を単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）が非晶質状態となるように製造した後、該造粒物を圧縮成型することを特徴とする口腔内速崩壊性錠剤。
- 前記造粒物が、薬物（A）および単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）からなるものである請求項１記載の口腔内速崩壊性錠剤。
- 圧縮成型後、さらに加湿処理および乾燥処理を行う請求項１または２記載の口腔内速崩壊性錠剤。
- 薬物（A）が、アミノ酸である請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内速崩壊性錠剤。
- 薬物（A）が、Ｌ-カルボシステインである請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内速崩壊性錠剤。
- 単糖、オリゴ糖若しくは糖アルコール（B）が、トレハロースである請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内速崩壊性錠剤。
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