JP2006501233A - 速溶解性かつ味覚を掩蔽したシルデナフィル配合経口投薬形態 - Google Patents
速溶解性かつ味覚を掩蔽したシルデナフィル配合経口投薬形態 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】本発明は,速溶解性で味覚を掩蔽した固形のシルデナフィル投薬形態が与える。
【解決手段】速溶解性で味覚を掩蔽した固形のシルデナフィル投薬形態は(i)少なくとも45重量%のシルデナフィルの塩、前記シルデナフィル塩の溶解抑制剤、及び随意に甘味料を含むシルデナフィル顆粒と(ii)少なくとも1種類の崩壊剤からなり、前記崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせは少なくとも50マイクロメーターの平均凝集粒子径の凝集体として存在し、本凝集体は少なくとも10重量%の崩壊剤からなる。
【解決手段】速溶解性で味覚を掩蔽した固形のシルデナフィル投薬形態は(i)少なくとも45重量%のシルデナフィルの塩、前記シルデナフィル塩の溶解抑制剤、及び随意に甘味料を含むシルデナフィル顆粒と(ii)少なくとも1種類の崩壊剤からなり、前記崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせは少なくとも50マイクロメーターの平均凝集粒子径の凝集体として存在し、本凝集体は少なくとも10重量%の崩壊剤からなる。
Description
本発明は、速溶解性かつ味覚を掩蔽したシルデナフィル塩を配合した投薬形態に関する。
経口投薬用の速崩壊性固形投薬形態は公知である。治療面からは、これらの投薬形態は活性成分の速やかな放出をもたらし、その結果、ある活性成分の吸収を増加させる。
速崩壊性の投薬形態を製造するのには凍結乾燥法がこれまで使われてきた。製造工程によっては、得られた製品は、活性成分が均質に分散された溶解性の支持剤(マンニトール、グリシン,乳糖,ジェラチン等)の多孔質の微細構造を呈する。この技術は水中又は口腔内で速やかに崩壊する製品を提供するが,機械的な構造の機械的な一体性に劣るので,ブリスター包装を形成する際などさらに製造操作を加える際に厳しい制約を受ける。
このような投薬形態を製造する際の凍結乾燥法のもう一つの重大な欠点は各凍結乾燥サイクル(通常24から48時間)に長時間を要するので製造コストが高いことである。製造プラントの複雑さはもう一つの重要な要因であって,このことは速崩壊性錠剤の開発にこの技術を大々的に使用することを嫌わせる。更に、各凍結乾燥サイクルの直接の結果としての熱衝撃がマイクロカプセル化した外皮膜の物理化学的性質を物理的に変質させる可能性がある。
速崩壊性錠剤は公知である。
国際公開公報99/47126は生理的に受け入れ可能な錠剤を開示している。この錠剤は体腔内に導入された際に速やかに崩壊する残留有機溶剤を含まない加圧成形された錠剤形態からなり,少なくとも一つの水溶性の非糖類高分子を含み,0.5から12.0キロポンドの破砕強度を持っている。
米国特許5576014は高い成形性を持った糖類と共に造粒された成形性が低い糖類を含む口内で可溶な圧縮成形体を開示する。この成形体は口腔内で速やかに崩壊し溶解すると共に適当な強度を持っている。
米国特許6024981は直接経口投薬用の硬い,圧縮され、かつ速溶解性の投薬形態を開示する。この投薬形態は活性成分と間接圧縮フィラーを含むマトリックスと潤滑剤を含み,この投薬形態は患者の口の中で速やかに溶解し活性成分を放出する。
国際公開公報91/04757は人間の患者に直接経口投与する固形投薬形態を開示する。この投薬形態は少なくとも一つの系統的に分配可能な成分の有効量を人間の患者に直接経口投与可能な大きさ及び形状の錠剤の形で含み,少なくとも一つの水又は唾液で活性化される発泡性の崩壊剤を含む。この錠剤は水又は唾液に触れるとほぼ完全に崩壊する。前記少なくとも1種類の発泡性崩壊剤は錠剤の速崩壊を助けかつ人間の患者の口中で錠剤が分解する際に明瞭な発泡の感覚を与えるのに有効な量存在する。
米国特許4886669は水分散性の錠剤を開示する。この錠剤は、
(a)少なくとも一つの薬学的に活性な成分を含む微粒子、
(b)少なくとも一つの崩壊剤と
(c)水と接触すると高粘度を生じかつグアールガム,キサンタンガム、アルギン酸塩類,デキストラン,ペクチン類,多糖類,カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルシウム、ヒドロキシプロピルセルローズ及びヒドロキシプロピルメチルセルローズから選ばれる一つの膨潤剤からなり,この錠剤は水中で速やかに崩壊し容易に嚥下可能な高粘度の均質な分散液を生ずる。
(a)少なくとも一つの薬学的に活性な成分を含む微粒子、
(b)少なくとも一つの崩壊剤と
(c)水と接触すると高粘度を生じかつグアールガム,キサンタンガム、アルギン酸塩類,デキストラン,ペクチン類,多糖類,カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルシウム、ヒドロキシプロピルセルローズ及びヒドロキシプロピルメチルセルローズから選ばれる一つの膨潤剤からなり,この錠剤は水中で速やかに崩壊し容易に嚥下可能な高粘度の均質な分散液を生ずる。
国際公開公報99/44580は速崩壊性錠剤の処方を開示している。この処方は多粒子形態の薬剤,少なくとも一つの非水溶性の賦形剤、少なくとも一つの崩壊剤と、任意に少なくとも一つの実質的に水溶性の賦形剤を含む。これらの成分の量は口の中での錠剤の崩壊時間が75秒以下になるような量である。以下の分類に従って適切な成分の量を選択すると優れた錠剤特性が達成できると述べられている。すなわち、
(a)不溶性成分:被覆されたまたは被覆されていない薬剤と不溶性の賦形剤の量を含む。不溶性の賦形剤には、フィラー希釈剤として使われる不溶性無機塩(例えば第二又は第3リン酸カルシウム),有機フィラー(例えば微結晶性セルローズ)又は非水溶性潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム,ステアリン酸又はグリセリルベへネート)及び流動促進剤(例えば滑石,酸化ケイ素など)が含まれる、
(b)実質的に可溶性の成分:圧縮用の糖分(例えば,乳糖),着香料,甘味料,結着剤及び界面活性剤などの量、及び
(c)崩壊剤:特にトウモロコシ澱粉又は加工澱粉,架橋したポリビニルピロリドン又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの超崩壊剤。
(a)不溶性成分:被覆されたまたは被覆されていない薬剤と不溶性の賦形剤の量を含む。不溶性の賦形剤には、フィラー希釈剤として使われる不溶性無機塩(例えば第二又は第3リン酸カルシウム),有機フィラー(例えば微結晶性セルローズ)又は非水溶性潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム,ステアリン酸又はグリセリルベへネート)及び流動促進剤(例えば滑石,酸化ケイ素など)が含まれる、
(b)実質的に可溶性の成分:圧縮用の糖分(例えば,乳糖),着香料,甘味料,結着剤及び界面活性剤などの量、及び
(c)崩壊剤:特にトウモロコシ澱粉又は加工澱粉,架橋したポリビニルピロリドン又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの超崩壊剤。
ここで、成分(a)及び(b)の一定比率に対して,崩壊剤の添加量を増やしていくと、通常、脆さが減り,崩壊時間が長くなる。これらのことを考慮すると(c)超崩壊剤の量は多すぎない方が良く,錠剤の重量に対して0.5から30重量%が好ましく,1から20重量%がより好ましく,最も好ましいのは2から15重量%である。
米国特許6106861は,口の中で40秒以内に崩壊し、被覆剤で被覆された微結晶状態の賦形剤と活性成分を含む速崩壊性の多粒子錠剤を開示する。この賦形剤は,錠剤の質量に対して,3から15重量%の少なくとの一つの崩壊剤と40から90重量%の少なくとも1種類の結合性があり13を超えない炭素原子を含むポリオールからなる可溶性希釈剤を含む。前記ポリオールは平均粒径が100から500マイクロメータの粒子からなる直接圧縮可能な形状か平均粒径が100マイクロメータを越えない粒子からなる粉末形状であり,前記ポリオールはマンニトール,キシリトール,ソルビトール及びマルチトールからなる群から選ばれる。但し,結合性の可溶性希釈剤が一つだけ使われる場合には,ソルビトールを除く直接圧縮可能な形状のポリオールであり,また,少なくとも二つの結合性の可溶性希釈剤が使われる場合は,一つは直接圧縮可能な形状のポリオールであり他は粉末形状の同じか別のポリオールからなり,直接圧縮可能なポリオールの粉末ポリオールに対する割合は99対1から50対50の範囲である。
国際公開公報00/09090は少なくとも一つの活性成分を、錠剤の重量に対して約10から約80%の活性成分を含むマイクロカプセル又は粉末形状で、投与するのに適した口腔内で崩壊可能な錠剤を開示する。前記のマイクロカプセル又は粉末は約50から3000マイクロメータの範囲の粒子径を持ち,患者の口の中で約3分以内に粘性があり,嚥下可能な,刺激が許容可能な程度の量のマイクロカプセルを生ずるに十分な量の少なくとも一つの口腔内粘度増強剤を含む。前記の口腔内粘度増強剤はメチルセルローズ,ヒドロキシプロピルメチルセルローズ,ヒドロキシエチルセルローズ,カルボポル及び二酸化珪素からなる群から選ばれ,任意に蔗糖,マンニトール,キシリトール,乳糖及び麦芽糖からなる群から選ばれる速可溶性の砂糖又は糖アルコールフィラーを錠剤に対して0から60%含み,任意に微結晶性セルローズとメチルセルローズからなる群から選ばれる結合剤を錠剤重量に対して0から約35%含み、任意に澱粉グリコール酸ナトリウムとクロスポビドンからなる群から選ばれる錠剤重量に対して0から約40%の崩壊剤を含み,かつ任意に錠剤重量に対して0から50%の発泡性の組み合わせを含む。
欧州特許914818は30マイクロメータを越えない平均粒径の糖アルコール又は糖類、活性成分及び崩壊剤を含む錠剤を開示している。好適な実施例において,精製された水,エタノールなどを用いる湿式造粒法が錠剤を調整するのに使われ,この方法では例えば,造粒は流動床造粒装置,回転攪拌式造粒装置又は押し出し造粒装置を用いて実施される。造粒された材料は乾燥し,潤滑剤と混合し,その後所定形状に圧縮する。結合剤,酸味料,発泡剤,甘味料,香料又は着色剤などを添加剤として加えることができる。
欧州特許1145711は薬剤と超崩壊剤,分散剤、分配剤及び結合剤からなる4つの賦形剤の組み合わせを含む瞬間溶融薬剤投薬形態を開示している。4つの賦形剤は薬剤及び適当な在来の成分と乾式造粒しても良い。
欧州特許0281200は両性のベータラクタム系抗生物質と崩壊剤としてセルローズ製品及び置換度の低いヒドロキシプロピルセルローズを含む薬の錠剤を開示している。ここで、セルローズ製品は微結晶又は微小セルローズ又はこの両者の混合物である。錠剤はベータラクタム系抗生物質と微結晶セルローズ及び・又は微細セルローズの顆粒を圧縮して得られる。
国際公開公報01/39746は超崩壊剤の圧縮性を改良する方法を開示する。この方法は超崩壊剤粒子の部分又は完全内部同時形質転換を生じさせ,一時的に上記の粒子を広げて、超崩壊剤の未加工の粒子に対して超崩壊剤の性質を強化する強化剤を添加する。超崩壊剤は活性成分と混合して固形の投薬形態に圧縮しても良いし、活性成分と湿式造粒処理しても良い。
超崩壊剤を錠剤に導入する可能な方法は以下のように分類出来る。即ち,
(1)混合―錠剤の全成分を混合圧縮して錠剤化する;
(2)外部造粒―超崩壊剤を除く錠剤の全成分を造粒し、この顆粒を超崩壊剤と混合圧縮して錠剤を形成する;
(3)内部造粒―錠剤の全成分を造粒し、この造粒した顆粒を圧縮して錠剤を形成する;及び
(4)顆粒状崩壊剤―本発明によると,超崩壊剤を活性成分とは別に,好ましくは単独で又は水溶性フィラーと共に造粒し,この超崩壊剤の顆粒と他の錠剤成分(顆粒状であっても良い)とを圧縮して錠剤化する。
(1)混合―錠剤の全成分を混合圧縮して錠剤化する;
(2)外部造粒―超崩壊剤を除く錠剤の全成分を造粒し、この顆粒を超崩壊剤と混合圧縮して錠剤を形成する;
(3)内部造粒―錠剤の全成分を造粒し、この造粒した顆粒を圧縮して錠剤を形成する;及び
(4)顆粒状崩壊剤―本発明によると,超崩壊剤を活性成分とは別に,好ましくは単独で又は水溶性フィラーと共に造粒し,この超崩壊剤の顆粒と他の錠剤成分(顆粒状であっても良い)とを圧縮して錠剤化する。
我々の同時継続国際出願GB2003/000844は活性成分と少なくとも一つの崩壊剤を含む速崩壊性錠剤を開示する。ここで,この錠剤は少なくとも50マイクロメータ凝集粒子サイズをもつ凝集粒子を含み、この凝集粒子は少なくとも10重量%のクロスカルメローズセルローズ,クロスポビドン及び澱粉グリコール酸ナトリウムから選ばれた超崩壊剤を含み活性成分は含まない。
このPCT出願は速崩壊性錠剤の製造方法を更に開示している。この方法は
(i)少なくとも50マイクロメータの平均凝集粒子サイズ持ちかつクロスカルメローズセルローズ、クロスポビドン及びグリコール酸澱粉ナトリウムから選ばれた少なくとも一つの超崩壊剤を含む凝集粒子を形成する工程、ここで前記凝集粒子は少なくとも10重量%の超崩壊剤を含み活性成分は含まない、
(ii)工程(i)で得た凝集粒子を活性成分及び随意の他の錠剤化賦形剤と混合する工程、及び(iii)工程(ii)で得た混合物を圧縮して錠剤を形成する工程
からなる。
(i)少なくとも50マイクロメータの平均凝集粒子サイズ持ちかつクロスカルメローズセルローズ、クロスポビドン及びグリコール酸澱粉ナトリウムから選ばれた少なくとも一つの超崩壊剤を含む凝集粒子を形成する工程、ここで前記凝集粒子は少なくとも10重量%の超崩壊剤を含み活性成分は含まない、
(ii)工程(i)で得た凝集粒子を活性成分及び随意の他の錠剤化賦形剤と混合する工程、及び(iii)工程(ii)で得た混合物を圧縮して錠剤を形成する工程
からなる。
速崩壊性投薬形態の開発が当面する特別な問題は多くの薬剤活性成分の不快な味である。この問題に上手く対処しなかったら,患者の薬剤服用遵守の面で重大な問題になる可能性がある。薬剤活性成分の味を掩蔽するために粒子被覆処理が良く使われている。
米国特許6106881は口中で40秒未満で崩壊し、賦形剤と活性成分を被覆剤で被覆した微結晶の形で含有する速崩壊性多粒子錠剤を開示している。
米国特許5876759は下記からなる圧縮された薬剤投薬形態を提供する。即ち,
(a)酢酸セルローズと酢酸酪酸セルローズから選ばれた第一のポリマーとポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルセルローズから選ばれる第二のポリマーの混合物からなる味覚掩蔽被膜で被覆され少なくとも一種類の薬剤成分からなる少なくとも一種類の被覆された粒子。ここで、第一のポリマーの第二のポリマーに対する比率は重量比で約90:10から約50:50の範囲である;
(b)マンニトール、ソルビトール、右旋性グルコーズ,キシリトール、乳糖、およびこれらの混合物から選ばれた水崩壊性かつ圧縮可能な炭水化物;及び
(c)セルローズ、ポリビニルピロリドン、澱粉、加工澱粉及びこれらの混合物から選ばれる結合剤,約1.0から3.0kpの硬度をもつ投薬形態であって、炭水化物は経口投薬後30秒以内に口腔内で崩壊して、前記被覆された粒子が嚥下される。
(a)酢酸セルローズと酢酸酪酸セルローズから選ばれた第一のポリマーとポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルセルローズから選ばれる第二のポリマーの混合物からなる味覚掩蔽被膜で被覆され少なくとも一種類の薬剤成分からなる少なくとも一種類の被覆された粒子。ここで、第一のポリマーの第二のポリマーに対する比率は重量比で約90:10から約50:50の範囲である;
(b)マンニトール、ソルビトール、右旋性グルコーズ,キシリトール、乳糖、およびこれらの混合物から選ばれた水崩壊性かつ圧縮可能な炭水化物;及び
(c)セルローズ、ポリビニルピロリドン、澱粉、加工澱粉及びこれらの混合物から選ばれる結合剤,約1.0から3.0kpの硬度をもつ投薬形態であって、炭水化物は経口投薬後30秒以内に口腔内で崩壊して、前記被覆された粒子が嚥下される。
被覆された粒子を圧縮すると被覆が破壊され、薬剤成分を早期に口腔内に放出させて口の内に不快な味覚を残すことは当業者に良く知られている。これらの粒子を不注意に咀嚼すると活性成分の早期放出を生ずることもある。同じか又は異なった組成物の多重被覆が被膜の破壊を低減するのに使われるが,活性成分の遅延放出といった望まない問題をもたらす可能性がある。
速溶解性投薬形態に被覆された粒子を導入することのもう一つの欠点は大きな被覆された粒子が口腔内に不快なザラザラ感を残すことである。
粒子被覆以外の味覚掩蔽法が知られている。
国際公開公報95/11671は速溶解性投薬形態に珪酸マグネシウムアルミニウムと少なくとも2種類の薬学的に許容可能な活性成分からなる吸収性組成物を使用することを開示する。
欧州特許0582396は構成成分の抗生物質の苦さに対して苦さを低減した薬剤組成物を開示する。この組成物はアザリド抗生物質,酸化マグネシウム(アルカリ土類剤として)及び薬学的に許容できる担体からなる。
薬学的に活性な成分を顆粒の形状で速溶解性投薬形態に導入することができる。
米国特許5464632は口の中で溶解し速やかに崩壊する錠剤の調整の際に使う顆粒の製造方法を開示する。この方法は以下の工程からなる。即ち,
(a)流動床で以下の成分を造粒する工程:(i)ポリアルコール,(ii)活性成分、(iii)1から30%の食用酸,この食用酸は酸と塩基からなる発泡性混合物には含まれない、(iv)随意に、潤滑剤、甘味料及び香料から選ばれる固形成分、及び(V)最終的には顆粒の1から10%となる水溶性又は水分散性ポリマーの水溶液又は水分散液;及び
(b)上記の顆粒を流動症で乾燥する工程。
(a)流動床で以下の成分を造粒する工程:(i)ポリアルコール,(ii)活性成分、(iii)1から30%の食用酸,この食用酸は酸と塩基からなる発泡性混合物には含まれない、(iv)随意に、潤滑剤、甘味料及び香料から選ばれる固形成分、及び(V)最終的には顆粒の1から10%となる水溶性又は水分散性ポリマーの水溶液又は水分散液;及び
(b)上記の顆粒を流動症で乾燥する工程。
国際公開公報98/01114は活性成分を含み,水中の溶解度1>10をもつ顆粒を水分散性のセルローズとの混合物として提供する。このセルローズは微結晶セルローズとナトリウムカルボキシメチルセルローズで、この中には水分散性のセルローズが活性成分の重量に対して15重量%以下存在する。
高分子材料を造粒媒体に導入することも活性成分の遅延放出を齎す。
クエン酸シルデナフィル(クエン酸1-[[3-(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピルー1H−ピラゾロ[4,3-d]ピリミヂン−5−yl)−4−エトキシフェニル]スルフォニル]−4−メチルピペラジン)は男性の勃起不全などの性的不全の治療に効果がある薬学的に活性な成分である。この勃起不全は、不安の亢進,自尊心の喪失,自信の欠如,緊張,及び連れ合いとの関係の困難等を頻繁に訴える患者の生活の質に重大な影響を及ぼす。勃起不全の発生率は年齢と関係があることが分かっている。完全な勃起不全の発生率は40歳で5%、70歳で15%と推定されている。シルデナフィルの投与は速崩壊性投薬形態を取ることで嚥下困難の老人患者及び薬剤吸収率の改善に寄与する可能性がある。しかしながら,クエン酸シルデナフィルには強烈な苦味があるので、シルデナフィルの速溶解性投薬形態の投与は不愉快な経験となる。
国際公開公報00/07596は水中で速やかに溶解され、活性成分としてV型ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤シルデナフィル又は薬学的に安全なそれの塩を含む薬の処方を開示する。口の中での感覚などこの処方の味についての記述は無い。
国際公開公報02/05820A1はクエン酸シルデナフィルとある種の水に溶けやすい糖分の固体分散物を提供し,この固体分散物はクエン酸シルデナフィルの水に対する溶解性を大いに改善する。これは固体分散物を調整するのに高度な工程を必要とする。
米国公開特許公報20020002172A1はシルデナフィルを含まない塩基と薬学的に許容できる担体とを含む口腔内で崩壊する薬剤製剤を提供する。このシルデナフィルを含まない塩基は水中の溶解度が低く実質的に味がないといわれている。
国際公開公報99/47126
米国特許5576014
米国特許6024981
国際公開公報91/04757
米国特許4886669
国際公開公報99/44580
米国特許6106861
国際公開公報00/09090
欧州特許914818
欧州特許1145711
欧州特許0281200
国際公開公報01/39746
国際出願GB2003/000844
米国特許6106881
米国特許5876759
国際公開公報95/11671
欧州特許0582396
米国特許5464632
国際公開公報98/01114
国際公開公報00/07596
国際公開公報02/05820A1
米国公開特許公報20020002172A1
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, edited by Herbert A.Lieberman et al.
口腔内で速やかに崩壊するシルデナフィルの塩を含み、苦味がなく気持ちよい感じを与え、かつ複雑な製造工程を必要としない効果のある薬剤投薬形態が必要である。
本発明によると,速溶解性かつ味を掩蔽されたシルデナフィル固体投薬形態が与えられる。この固体投薬形態は
i.少なくとも45重量%のシルデナフィルの塩、前記シルデナフィルの塩の溶解抑制剤、と随意の甘味料からなるシルデナフィル顆粒;と
ii.一種類以上の崩壊剤,ここでこの崩壊剤又はその組み合わせは少なくとも50マイクロメータの平均凝集粒子サイズを持った凝集粒子として存在し、その凝集粒子は少なくとも10重量%の崩壊剤を含む、
からなる。
i.少なくとも45重量%のシルデナフィルの塩、前記シルデナフィルの塩の溶解抑制剤、と随意の甘味料からなるシルデナフィル顆粒;と
ii.一種類以上の崩壊剤,ここでこの崩壊剤又はその組み合わせは少なくとも50マイクロメータの平均凝集粒子サイズを持った凝集粒子として存在し、その凝集粒子は少なくとも10重量%の崩壊剤を含む、
からなる。
この投薬形態は少なくとも一つ以上の水溶性フィラー、希釈剤、潤滑剤、甘味料、香料及び他の補助成分を更に含んでも良い。
本発明の投薬形態は口腔内で30秒以内,好ましくは15秒以内で急速に崩壊する。この投薬形態は感じの良い口当たりを持ち溶解抑制剤のお陰でシルデフィル特有の苦味がない。溶解抑制剤がないと,シルデフィル特有の苦味が甘味料だけでは掩蔽できないことが分かった。
崩壊剤の凝集化は単純かつ効果的に崩壊時間を改善する。本発明にしたがって製造された錠剤は滑らかな表面,ざらつきのない気持ちよい口当たりを持ち,標準的なヨーロッパ薬局方の崩壊試験によると、30秒以内,好ましくは15秒以内に崩壊する。
シルデナフィル(1−[[3−(6,7-ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミヂンー5−yl)−4−エトキシフェニル]スルフォニル]−4−メチルピペラジン)の塩の薬学的に許容可能なものはいずれも本発明に使用出来、例えば,塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩,リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩,クエン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩,マレイン酸塩、琥珀酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。中でも,クエン酸シルデナフィルが好ましい。
シルデナフィルの塩は一般的には一錠あたり5から150mg、好ましくは5から100mgを供給するような量存在する。
シルデナフィルの顆粒は当業界で公知の方法,例えば,湿式造粒、乾式造粒、溶融押し出し、押し出しー球状化、スプレイドライ、同時スプレイドライ、スプレイ凝集などの方法で調整できる。
シルデナフィル顆粒は少なくとも45%の適当なシルデナフィルの塩を含む。好ましくは、シルデナフィル顆粒は少なくとも55%の適当なシルデナフィルの塩を含む。より好ましくは、シルデナフィル顆粒は少なくとも65%の適当なシルデナフィルの塩を含む。
シルデナフィルの顆粒はシルデナフィルの溶解度を低下させる適当な薬品を含む。クエン酸シルデナフィルは摂氏23度の1ミリリットルの蒸留水中に3.5ミリグラムの割合で溶ける。
クエン酸シルデナフィルの溶解度はpH依存性があり、pH2.0で最大溶解度1ミリリットル当り約24ミリグラムを示す。したがって、シルデナフィルの溶解度を下げる有効な方法は溶解媒体中でのpHを上げることである。薬学的に許容できるpH上昇剤はいずれも使用できる。適当な例を挙げると、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウムなどがある。好ましいpH上昇剤は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムなどの緩衝能力を持っているものである。
溶解阻止剤はシルデナフィル塩の対立イオンを放出するような薬品、例えば、クエン酸シルデナフィルに対してはクエン酸ナトリウムを含む。好ましくは、溶解阻止剤は錠剤が崩壊した際に飽和溶液を生ずるのに必要な量存在する。
他の溶解阻止剤は系の疎水性を増す薬品を含み、それらによって、シルデナフィル塩を溶解するのに利用できる水の量を減らす。モノステアリン酸グリセリン、ワックス、ステアリル乳酸ナトリウムなどが挙げられる。
随意に、甘味料をシルデナフィル顆粒に含めることが出来る。適切な栄養甘味料としては蔗糖、果糖、ブドウ糖、トレハロース、ガラクト−ス、マンニトール、ソルビトール、及びキシリトール、また高甘味度甘味料としてはアスパルテーム、アセスルファム・ケイ、スクロロ−ス及びNHDCが挙げられる。
全ての崩壊剤が凝集体として存在するのが好ましい。しかし、崩壊剤の少なくとも50重量%、好ましくは少なくとも75重量%、より好ましくは少なくとも90重量%が凝集体であれば、残りの崩壊剤は非凝集形態であっても良い。
凝集体は少なくとも10重量%、好ましくは少なくとも25重量%、一般的には25から100重量%の崩壊剤を含んでいる。凝集体の残りは水溶性及び水不溶性のフィラーおよび・または希釈剤、活性成分、結合剤、香味料などを含む公知の錠剤化成分含んでも良い。好ましくは、凝集体は25から100重量%の崩壊剤を含み、残りは水溶性フィラー及び随意に結合剤、例えばクエン酸である。
本処方での使用に適した崩壊剤は水環境に置かれた場合に錠剤の分解を齎す薬剤賦形剤を含む。崩壊剤は一旦水に触れると、膨潤し、水和し、容積又は形状が変化し結合剤の効率に逆らう破壊力を生じ、圧縮された錠剤をバラバラにする。これらは異なった形態学的なクラスに属しかつ異なった機能性を持つ。本発明の処方に使用可能なクラスが異なる崩壊剤又はそれらの混合物のリストを以下に示すが、これらに限定されない:
(1)トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉などの天然澱粉;澱粉1500等の直接圧縮可能な澱粉;カルボキシメチル澱粉及びPRIMOJEL(R)、EXPLOTAB(R)、及びEXPLOSOLとして利用可能な澱粉グリコール酸ナトリウムなどの加工澱粉
(2)架橋ポリビニルピロリドン、例えばPOLYPLASDONE XL(R)及びKOLLIDON XL(R)として利用可能なクロスポビドンなど
(3)加工澱粉、例えばAC-DI-SOL(R)、PRIMELLOSE(R)、PHAEMACEL XL(R)、EXPOCEL(R)、及びNYMCEL ZSX(R)等として利用できる架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなど
(4)アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム
(5)微結晶セルロース、例えばAVICEL(R)、PHARMACEL(R)、EMCOCELL(R)及びVIVAPUR(R)
(6)例えばAMBERLITE(R)IRP-88などとして利用可能なメタアクリル酸−ジビニルベンゼン共重合体。
(1)トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉などの天然澱粉;澱粉1500等の直接圧縮可能な澱粉;カルボキシメチル澱粉及びPRIMOJEL(R)、EXPLOTAB(R)、及びEXPLOSOLとして利用可能な澱粉グリコール酸ナトリウムなどの加工澱粉
(2)架橋ポリビニルピロリドン、例えばPOLYPLASDONE XL(R)及びKOLLIDON XL(R)として利用可能なクロスポビドンなど
(3)加工澱粉、例えばAC-DI-SOL(R)、PRIMELLOSE(R)、PHAEMACEL XL(R)、EXPOCEL(R)、及びNYMCEL ZSX(R)等として利用できる架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなど
(4)アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム
(5)微結晶セルロース、例えばAVICEL(R)、PHARMACEL(R)、EMCOCELL(R)及びVIVAPUR(R)
(6)例えばAMBERLITE(R)IRP-88などとして利用可能なメタアクリル酸−ジビニルベンゼン共重合体。
本発明に使われる凝集体は以下から選ばれる超崩壊剤を含む:
(1)PRIMOJEL(R),EXPLOTAB(R)及びEXPLOSOLとして利用可能な澱粉グリコール酸ナトリウム;
(2)例えばPOLYPLASDONE XL(R)及びKOLLIDON XL(R)として利用可能なクロスポビドン;及び
(3)例えばAC-DI-SOL(R)、PRIMELLOSE(R)、PHARMACEL XL(R)、EXPLOCEL(R)及びNYMCEL ZSX(R)等のようなクロスカルメロースセルロース
本発明で使用しても良い実質的に水溶性の成分は例えば乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトールなどの砂糖又は可溶性フィラー;香味料;アスパルターム、サッカリンなどの甘味料;フマール酸、クエン酸、酢酸ナトリウムなどのpH調整剤;ポリエチレングリコール、可溶性ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン、ジェラチン、天然ゴムなどの結合剤;例えばソルビタンエステル、ドキュセート・ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セトリミド等の界面活性剤;及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム等の可溶性無機塩などである。
(1)PRIMOJEL(R),EXPLOTAB(R)及びEXPLOSOLとして利用可能な澱粉グリコール酸ナトリウム;
(2)例えばPOLYPLASDONE XL(R)及びKOLLIDON XL(R)として利用可能なクロスポビドン;及び
(3)例えばAC-DI-SOL(R)、PRIMELLOSE(R)、PHARMACEL XL(R)、EXPLOCEL(R)及びNYMCEL ZSX(R)等のようなクロスカルメロースセルロース
本発明で使用しても良い実質的に水溶性の成分は例えば乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトールなどの砂糖又は可溶性フィラー;香味料;アスパルターム、サッカリンなどの甘味料;フマール酸、クエン酸、酢酸ナトリウムなどのpH調整剤;ポリエチレングリコール、可溶性ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン、ジェラチン、天然ゴムなどの結合剤;例えばソルビタンエステル、ドキュセート・ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セトリミド等の界面活性剤;及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム等の可溶性無機塩などである。
実質的に水不溶性の無機賦形剤は、例えば、例えば、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、及び硫酸ニカルシウム等の塩等の水に不溶性のフィラー及び又は希釈剤を含む。水不溶性の無機賦形剤の粒子サイズは粒子の少なくとも35%が75マイクロメータより大きいのが有利である。粒子の少なくとも80%が75マイクロメータより大きいのが最も好ましい。
崩壊剤の量は一般的には錠剤の重量に対して少なくとも2%、好ましくは少なくとも4%であり、有用な範囲は4から20重量%である。崩壊剤の量を増やすと錠剤の破砕性が落ちる。
水溶性及び水不溶性の材料の量は、錠剤の望ましい性質に従って、広い範囲から選ばれる。
崩壊剤の凝集化は、例えば湿式造粒、乾式造粒、押し出し成形、スプレイドライ、同時スプレイドライ、スプレイ凝集などの当業界公知の方法で実施できる。凝集体の平均粒子サイズは少なくとも50マイクロメータである。サイズを大きくすると崩壊時間が短くなる。75から500マイクロメータ粒子サイズ範囲が有用である。大きな粒子サイズは錠剤の外観に悪影響を及ぼす。凝集体は活性成分を含まない。
本発明の錠剤は良く知られた錠剤化処理によって製造される。一般的な錠剤化処理では、凝集体と他の材料がキャビティー内に詰められ、少なくとも一つのパンチ部材をキャビティー内に進め、プレスされる材料と密接するようにして、圧縮力を加える。材料はこのようにしてパンチとキャビティーの形状に従うようにされる。このようにして、数百、数千もの錠剤が毎分製造される。当業者には良く知られた種種の錠剤化方法は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, edited by Herbert A.Lieberman et al., Copiright 1989 by Marcel Dekker, Inc., 並びに良く知られたテキストに、包括的に検討されている。
本発明は以下の実施例によって例示される。ここで使われる材料は以下の通り:
Polyplasdone(R) XL-10:約30マイクロメータの平均粒子径のクロスポビドン
マンニトール:約60マイクロメータの平均粒子径のマンニトール
Explotab(R):約40マイクロメータの平均粒子径の澱粉グリコール酸ナトリウム
特に言及しない限りは部及びパーセントは重量ベースである。
Polyplasdone(R) XL-10:約30マイクロメータの平均粒子径のクロスポビドン
マンニトール:約60マイクロメータの平均粒子径のマンニトール
Explotab(R):約40マイクロメータの平均粒子径の澱粉グリコール酸ナトリウム
特に言及しない限りは部及びパーセントは重量ベースである。
[試験手順:口内崩壊時間の決定]患者の舌の上に錠剤を1錠置いて錠剤の崩壊テストを実施した。患者は錠剤を噛まないように指導されたが口の中で静かに動かすことは許された。崩壊時間は錠剤を口内に入れた時と最後の認知できる顆粒が崩壊した時の間の時間として定義された。
[実施例]
実施例1(比較例)
シルデナフィル錠剤の処方。
実施例1(比較例)
シルデナフィル錠剤の処方。
シルデナフィルの顆粒は次の処方に従って調整された。
シルデナフィルの顆粒を調整するには、クエン酸とラクチトールを水に溶解した。クエン酸シルデナフィル、マンニトールSD200と澱粉グリコール酸ナトリウムを食品加工機で10分間混合し、これにクエン酸・ラクチトール溶液を加えて混合した。その結果得られたウエット顆粒をトレイ乾燥機を用いて摂氏50度で乾燥した。
凝集した崩壊剤顆粒は以下の処方に従って調整された。
凝集崩壊剤顆粒を調整するために、クエン酸とラクチトールを脱イオン水に溶解した、またマンニトールとPolyplasdoneは食品加工機を使って10分間乾式混合した。クエン酸・ラクチトール溶液を乾燥混合物に加えて湿式造粒した。湿った顆粒を強制空気乾燥機を使って摂氏50度で水分レベルが2%以下になるように乾燥した。乾燥した顆粒は篩いにかけ75から250マイクロメータの範囲を得た。
錠剤化:上記のシルデナフィル顆粒と凝集崩壊剤顆粒を適当な容器に投入した。アスパルタームとレモン香料を篩いにかけ上記の混合物に加えて10分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、上記の混合物に加えて更に2分間混合した。錠剤は3/8インチ(9.535ミリメーター)の通常のメス押し型16基を装着したStoke B2回転プレスを使って調整した。
錠剤の平均重量は252ミリグラムで平均の破砕強度は1.1キロパスカルであった。口内の崩壊時間は28秒で強い苦味が5分以上口内に残った。
実施例2(比較例)
濃縮したシルデナフィル顆粒を含む錠剤
シルデフィル錠剤の処方は以下の通り。
濃縮したシルデナフィル顆粒を含む錠剤
シルデフィル錠剤の処方は以下の通り。
シルデナフィル顆粒は以下の処方に従って調整された。
シルデナフィル顆粒を調整するのに、クエン酸とラクチトールを水に溶かした。クエン酸シルデナフィル、レモン香料及びアスパルタームを食品加工機で10分間混合し、クエン酸・ラクチトール溶液を加えて混合した。得られたウエット顆粒をトレイ乾燥機に入れて摂氏50度で乾燥した。
マンニトール顆粒は以下の処方に従って調整された。
マンニトール顆粒を調整するのに、クエン酸とラクチトールを脱イオン水に溶解し、またマンニトールとVivastarを食品加工機で10分間混合した。クエン酸・ラクチトール溶液をドライの混合物に添加しウエットの顆粒を作った。このウエットの顆粒を強制空気オーブン中摂氏50度で水分レベルが1%未満になるまで乾燥した。
凝集崩壊剤顆粒は実施例1に従って調整された。
錠剤化:上記のシルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒と凝集崩壊剤顆粒を適当な容器に投入した。アスパルタームとレモン香料を篩いにかけ上記の混合物に加えて10分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、上記の混合物に加えて更に2分間混合した。錠剤は10ミリメーターのメス押し型(クロムメッキ)4基を装着したColton204回転プレスを使って調整した。
錠剤の平均重量は252.5ミリグラムで平均の破砕強度は1.1キロパスカルであった。口内の崩壊時間は12秒で、濃縮したシルデナフィル顆粒を導入すると口内崩壊時間が顕著に改善された。錠剤は強い苦味があり5分以上口内に残った。
実施例3(比較例)
濃縮シルデナフィル顆粒を含み甘味料を増量した錠剤
シルデナフィル錠剤の処方。
濃縮シルデナフィル顆粒を含み甘味料を増量した錠剤
シルデナフィル錠剤の処方。
シルデナフィル顆粒は下記の処方に従って調整された。
シルデナフィル顆粒を調整するのに、クエン酸とラクチトールを水に溶かした。クエン酸シルデナフィル及びアセスルファム・ケイを食品加工機で10分間混合し、クエン酸・ラクチトール溶液を加えて混合し、生じたウエット顆粒をトレイ乾燥機に入れて摂氏50度で乾燥した。
マンニトール顆粒は実施例2に従って調整された。
凝集崩壊剤顆粒は実施例1に従って調整した。
錠剤化:上記のシルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒と凝集崩壊剤顆粒を適当な容器に投入した。レモン香料を篩いにかけ上記の混合物に加えて10分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、上記の混合物に加えて更に2分間混合した。錠剤は10ミリメーターの通常のメス押し型(クロムメッキ)4基を装着したColton204回転プレスを使って調整した。
錠剤の平均重量は251.1ミリグラムで平均の破砕強度は1.4キロパスカルであった。口内の崩壊時間は15秒で、濃縮シルデナフィル顆粒を導入すると口内崩壊時間が顕著に改善された。錠剤は強い苦味が5分以上口内に残った。このことは甘味料だけで苦味を十分に掩蔽できないことを示している。
実施例4(本発明)
濃縮シルデナフィル顆粒及び溶解抑制剤を含む錠剤
シルデナフィル錠剤の処方。
濃縮シルデナフィル顆粒及び溶解抑制剤を含む錠剤
シルデナフィル錠剤の処方。
シルデナフィル顆粒は下記の処方に従って調整された。
シルデナフィル顆粒を調整するのに、クエン酸とラクチトールを蒸留水に溶かした。クエン酸シルデナフィル、炭酸ナトリウム及びアセスルファム・ケイを食品加工機に入れて10分間混合し、これにクエン酸・ラクチトール溶液を加えて混合し、生じたウエット顆粒をトレイ乾燥機に入れて摂氏50度で乾燥した。
マンニトール顆粒は実施例2に従って調整された。
凝集崩壊剤顆粒は実施例1に従って調整した。
錠剤化:上記のシルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒と凝集崩壊剤顆粒を適当な容器に投入した。アセスルファム・ケイとレモン香料を篩いにかけ、上記の混合物に加えて10分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、上記の混合物に加えて更に2分間混合した。錠剤は10ミリメーターの通常のメス押し型(クロムメッキ)4基を装着したColton204回転プレスを使って調整された。
錠剤はほどよい甘味を持ちシルデナフィルの特徴的な苦味がなかった。このことは炭酸ナトリウムの味覚掩蔽機能を示すものである。口の中で発泡性が感知されなかった事は興味あることである。
実施例5(本発明)
濃縮シルデナフィル顆粒及び溶解抑制剤を含む錠剤
シルデナフィル錠剤の処方。
濃縮シルデナフィル顆粒及び溶解抑制剤を含む錠剤
シルデナフィル錠剤の処方。
シルデナフィル顆粒は下記の処方に従って調整された。
シルデナフィル顆粒を調整するのに、クエン酸シルデナフィル、炭酸ナトリウム及びアセスルファム・ケイを食品加工機に入れて10分間混合し、これに蒸留水を加えて混合した。生じたウエット顆粒をトレイ乾燥機に入れて摂氏50度で乾燥した。
マンニトール顆粒は実施例2に従って調整された。
凝集崩壊剤顆粒は実施例1に従って調整した。
錠剤化:上記のシルデナフィル顆粒、マンニトール顆粒と凝集崩壊剤顆粒を適当な容器に投入した。アセスルファム・ケイとレモン香料を篩いにかけ、上記の混合物に加えて10分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩いにかけ、上記の混合物に加えて更に2分間混合した。錠剤は10ミリメーターの通常のメス押し型(クロムメッキ)4基を装着したColton204回転プレスを使って調整した。
錠剤の平均重量は260.0ミリグラムで平均の破砕強度は0.9キロパスカルであった。口内の崩壊時間は10秒で、濃縮シルデナフィル顆粒を導入すると口内崩壊時間が顕著に改善された。錠剤は気持ちよい甘味を持ちシルデナフィルの特徴的な苦味がなかった。このことは炭酸ナトリウムの味覚掩蔽機能を示すものである。口腔内で発泡性が感知されなかった。
Claims (25)
- 速溶解性でかつ味覚を掩蔽した固形シルデナフィル投薬形態であって、
(i)少なくとも45重量%のシルデナフィルの塩、前記シルデナフィルの塩の溶解抑制剤、と随意に甘味料を含むシルデナフィル顆粒と、
(ii)少なくとも一種類の崩壊剤であって、この崩壊剤又は崩壊剤の組み合わせが少なくとも50マイクロメータの平均凝集粒子径を持ち、少なくとも10重量%の崩壊剤を含む凝集体の形で存在する崩壊剤と
を有する固形シルデナフィル投薬形態。 - 請求項1に記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記シルデナフィル顆粒は少なくとも55重量%のシルデナフィル塩を有する速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項2に記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記シルデナフィル顆粒は少なくとも65重量%のシルデナフィル塩を有する速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項1から3の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記シルデナフィル塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩及び酒石酸塩から選ばれる速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項1から4の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、溶解抑制剤は前記シルデナフィル顆粒が水系溶媒に溶解されるとそのpHを上げる速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項5に記載の速溶崩壊固形投薬形態であって、前記溶解抑制剤は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、隣酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウムから選ばれる速溶崩壊固形投薬形態。
- 請求項1から6の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記溶解抑制剤はシルデナフィル塩の対立イオンを放出する速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項1から7の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記溶解抑制剤は前記錠剤の疎水性を強くする速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項8に記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記溶解抑制剤はグリセリルモノステアレート、ワックス及びステアリル乳酸ナトリウムから選ばれる速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項1から9の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記シルデナフィル塩はシルデナフィルの固形投薬形態当り5から150ミリグラムを供給する量存在する速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項10に記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記シルデナフィル塩はシルデナフィルの固形投薬形態当り5から100ミリグラム供給する量存在する速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項1から11の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記凝集体は少なくとも25重量%の崩壊剤を含む速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項12に記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記凝集体は25から100重量%の崩壊剤を含む速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項1から13の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記崩壊剤の少なくとも50%が前記錠剤内に前記凝集体の形で存在する速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項14に記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記崩壊剤の少なくとも75重量%が前記凝集体の形で存在する速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項15に記載の速崩壊固形投薬形態であって、少なくとも90重量%の前記崩壊剤が前記凝集体の形で存在する速崩壊固形投薬形態。
- 請求項16に記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記錠剤内の全ての前記崩壊剤が前記凝集体の形で存在する速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項1から17の何れか一つに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記凝集体の平均粒子径は75から500マイクロメータの範囲にある速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項1から18の何れかに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記錠剤は少なくとも2重量%の崩壊剤を含む速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項19に記載された速崩壊性固形投薬形態であって、前記錠剤は4から20重量%の崩壊剤を含む速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項1から20の何れかに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記崩壊剤はクロスカルメローズセルローズ、クロスポビドン及び澱粉グリコール酸ナトリウムから選ばれる速崩壊性固形投薬形態。
- 請求項1から21の何れかに記載の速崩壊性固形投薬形態であって、前記錠剤は更に乳糖、蔗糖、右旋光性ブドウ糖及びマンニトールから選ばれる水溶性フィラー又は希釈剤を含む速崩壊性固形投薬形態。
- 速崩壊性固形投薬形態を製造する方法であって、
(i)少なくとも45重量%のシルデナフィル塩、前記シルデナフィル塩の溶解抑制剤及び随意に甘味料を含む顆粒を形成する工程と、
(ii)少なくとも50マイクロメータの平均凝集粒子径を持つ凝集体であって、少なくとも10重量%の崩壊剤を含み、少なくとも1種以上の崩壊剤を含む凝集体を形成する工程と、
(iii)前記工程(ii)の前記凝集体を前記工程(i)の前記顆粒及び随意に他の錠剤化賦形剤と混合する工程と、
(iv)前記工程(iii)の混合物を圧縮して固形投与形態を形成する工程と
を有する速溶解性固形投薬形態を製造する方法。 - 速崩壊性固形投薬形態を製造する方法であって、前記顆粒は湿式造粒、乾式造粒、溶融押し出し、押し出し−球状化、スプレイドライ、同時スプレイドライ又はスプレイ凝集化法によって調整される方法。
- 請求項23又は請求項24に記載の方法であって、前記工程(iv)で圧縮された混合物の成分は請求項2から22の何れかに於いて規定される方法。
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