CN113456604B - 一种枸橼酸西地那非口崩片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种枸橼酸西地那非制剂技术领域，具体涉及一种枸橼酸西地那非口崩片及其制备方法。口崩片包括以下重量百分比的组分：枸橼酸西地那非5‑15份，微晶纤维素2‑8份，

Description

一种枸橼酸西地那非口崩片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种枸橼酸西地那非制剂技术领域，具体涉及一种枸橼酸西地那非口崩片及其制备方法。
背景技术
枸橼酸西地那非片是全球首个治疗男性勃起功能障碍(ED)的磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，最早由辉瑞于1998年获得美国FDA批准，商品名为
Figure BDA0003154392760000011
是一种含有柠檬酸盐的薄膜包衣口服片剂，推荐起始剂量为50mg，日剂量为25-100mg，最大剂量为100mg。由于常规口服制剂存在溶散时限长、溶出度低、吸收较差、生物利用度较低，易发生肝肠首过效应等问题，从而影响药效的充分发挥。因此为了更快起效并减少食物的影响，咀嚼片，舌下片和口腔崩解片具有广阔的前景。
口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速崩碎，反射性随吞咽动作进入体内。其特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，服用方便。
目前CN1586483及CN103908434A等专利采用粉末包衣或采用湿法制粒技术，制备过程复杂，没有解决口崩片的易湿性问题，而口崩片含水量的高低对其稳定性有着直接的影响。
中国发明专利CN1254246C公开了西地那非及其药学上可接受的盐的口腔崩解片及其制备方法，该专利制备方法第一步为将西地那非及其盐粉末包衣得到西地那非即其盐粉末包衣颗粒，包被颗粒与其他组分间颗粒粒径大小差异较大，导致混合均匀度受影响。且包被对溶出度也有一定的影响，其溶出度、口感有待进一步提高。
中国发明专利CN101683324A公开了一种枸橼酸西地那非口腔崩解片及其制备方法，该方法采用湿法制粒压片，润湿剂的量不好控制，制粒颗粒干燥后存在结块或假性结块现象，影响片子成分含量的均一性。且API因水分的原因成片性能力较差，产品还存在稳定性问题。此外，该工艺复杂，成本控制还有待进一步提高。
采用流化制粒工艺复杂，对设备要求较高，现有的粉末直压技术因工艺简单更具成本优势，并可避免由枸橼酸西地那非易湿性导致的粉末较黏的问题。但在压片时极易出现含量不均的现象，也容易出现黏冲的现象。此外，微晶纤维素与西地那非也会产生吸附作用，进一步影响原料的流动性，最终影响成片含量的均一性。因此，良好的粉末流动性是该工艺生产出合格片剂的先决条件。
虽然可以通过加入润滑剂硬脂酸镁等改善流动性，但是因此类润滑剂具有疏水性，加入过多的润滑剂会降低药片的溶出率。因此，如何改善压片前混合后原料流动性、含量均一性及吸湿性，符合压片时所需的片剂机械强度要求，并满足掩味和快速崩解需求成了制备西地那非口腔崩解片急需解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术存在的不足，本发明提供一种压片过程不黏冲，含量均一性好，口感好，溶出符合要求的枸橼酸西地那非口崩片及其制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种枸橼酸西地那非口崩片，其原料包括以下组分：枸橼酸西地那非，微晶纤维素，
Figure BDA0003154392760000021
助流剂，崩解剂和润滑剂。
优选地，枸橼酸西地那非口崩片，包括以下重量百分比的组分：枸橼酸西地那非5-15份，微晶纤维素2-8份，
Figure BDA0003154392760000022
55-70份，助流剂2-8份，崩解剂3-6份，润滑剂2-4份；其中，助流剂为硅化微晶纤维素。
优选地，枸橼酸西地那非7-14份；优选地，枸橼酸西地那非7份或14份。
优选地，
Figure BDA0003154392760000023
含有甘露醇，聚醋酸乙烯酯，聚维酮和交联聚维酮。
更优选地，微晶纤维素为PH101，PH102，PH105，PH200，PH301，PH302，KG-802，KG-1000，UF-702或UF-711中的一种或者多种。
优选地，硅化微晶纤维素的原料包括微粉硅胶和微晶纤维素，微粉硅胶的质量占原料总质量的2-5％；优选地，硅化微晶纤维素为市售的
Figure BDA0003154392760000024
SMCC50或
Figure BDA0003154392760000025
SMCC90。
优选地，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮中的一种或多种。
优选地，润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。
优选地，口崩片的辅料还包括以下重量份数的组分：矫味剂为1.0-5.0份，着色剂为0.1-2.0份。
优选地，矫味剂为三氯蔗糖、焦糖粉末香精或柠檬粉末香精的中的一种或多种；
优选地，着色剂为靛蓝铝色淀。
本发明的另一目的是提供一种上述任意枸橼酸西地那非口崩片的制备方法，制备方法为粉末直压法。
优选地，制备方法包括如下步骤：
(1)将微晶纤维素、助流剂、崩解剂、矫味剂和着色剂混合过24-65目筛；
(2)称取枸橼酸西地那非和
Figure BDA0003154392760000026
混合过10-50目筛；
(3)将(1)和(2)混合；
(4)再将(3)体系中加入润滑剂混合；
(5)压片即得。
优选地，枸橼酸西地那非口崩片单片重100mg-500mg；
更优选地，枸橼酸西地那非口崩片单片重250mg-500mg；
更优选地，枸橼酸西地那非口崩片单片重250mg或500mg。
优选地，枸橼酸西地那非口崩片每片含有西地那非5-50mg；
更优选地，枸橼酸西地那非口崩片每片含有西地那非25-50mg；
更优选地，枸橼酸西地那非口崩片每片含有西地那非25mg或50mg。
本发明的有益效果：
(1)本发明采用粉末直压工艺，减少了产品不稳定的风险，且操作简单，便于大生产操作；
(2)本发明辅料在储藏期间均不易吸湿，可保证产品在储藏期间水分稳定，可减少水分变化对枸橼酸西地那非的影响。同时，本品中枸橼酸西地那非含量较高，原料药非常苦，本发明所用辅料能掩盖枸橼酸西地那非的苦味，提高适口性。
(3)本发明通过对原辅料的理论研究并结合实际情况，不断调整各辅料间的配比，得到崩解剂、
Figure BDA0003154392760000031
和微晶纤维素的最优配比，使其制备得到的口崩片含量均一性好、且具有良好的溶出度。
(4)因微晶纤维素具有吸附作用，会导致粉末流动性不好，片子含量均一性不佳。本发明加入特定的助流剂和润滑剂，减少了枸橼酸西地那非与其它辅料，尤其是微晶纤维素接触的机会，提高了口崩片的溶出度和均一性。但过多的加入疏水性的润滑剂将导致片子溶出偏慢。通过反复实验发现，当助流剂与润滑剂配比仅为0.5-4:1时，其制得的口崩片含量均一性更佳，溶出度适宜，且吸湿性更小，产品的稳定性更好。
(5)本发明对混合时间进行了考察，混合时间短，混合均匀度不达标；混合时间太长，混合均匀度提升不明显，且导致批次生产时间延长。
(6)本发明不需要包被，减少生产步骤和成本，且无包衣，各组分间粒径大小趋于一致，具有混合均匀度更好，溶出度更快等优势。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，以下结合实施例进行具体阐述。
以下实施例中辅料
Figure BDA0003154392760000032
SMCC90、
Figure BDA0003154392760000033
SMCC50、
Figure BDA0003154392760000034
购自上海风鸿药用辅料技术有限公司。
实施例1
本实施例原料处方见表1：
表1实施例1处方及配比
Figure BDA0003154392760000041
本实施例枸橼酸西地那非崩解片的制备方法：
1)将处方用量的硅化微晶纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、三氯蔗糖和靛蓝铝色淀、柠檬粉末香精混合过30目筛；
2)称取处方用量API、
Figure BDA0003154392760000043
混合过24目筛；
3)将上述混合物料倒料斗混合机内混合8min。
4)上述混合结束后，再加入处方用量的硬脂酸镁倒入料斗混合机内混合5min。
5)粉末直接压片，即得。
实施例2
本实施例原料处方见表2：
表2实施例2处方及配比
Figure BDA0003154392760000042
Figure BDA0003154392760000051
本实施例枸橼酸西地那非崩解片的制备方法：
1)将处方用量的硅化微晶纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、三氯蔗糖和靛蓝铝色淀、柠檬粉末香精混合过30目筛；
2)称取处方用量API、
Figure BDA0003154392760000052
混合过24目筛；
3)将上述混合物料倒料斗混合机内混合15min。
4)上述混合结束后，再加入处方用量的硬脂酸镁倒入料斗混合机内混合5min。
5)粉末直接压片，即得。
实施例3
本实施例原料处方见表3：
表3实施例3处方及配比
Figure BDA0003154392760000053
本实施例枸橼酸西地那非崩解片的制备方法：
1)将处方用量的硅化微晶纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖和靛蓝铝色淀、柠檬粉末香精混合过30目筛；
2)称取处方用量API、
Figure BDA0003154392760000054
混合过24目筛；
3)将上述混合物料倒料斗混合机内混合15min。
4)上述混合结束后，再加入处方用量的硬脂酸镁倒入料斗混合机内混合10min。
5)粉末直接压片，即得。
实施例4
本实施例原料处方见表4：
表4实施例4处方及配比
Figure BDA0003154392760000061
本实施例枸橼酸西地那非崩解片的制备方法：
1)将处方用量的硅化微晶纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、三氯蔗糖和靛蓝铝色淀、柠檬粉末香精混合过30目筛；
2)称取处方用量API、
Figure BDA0003154392760000062
混合过24目筛；
3)将上述混合物料倒料斗混合机内混合10min。
4)上述混合结束后，再加入处方用量的硬脂酸镁倒入料斗混合机内混合5min。
5)粉末直接压片，即得。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于，硅化微晶纤维素和硬脂酸镁的比值大于4:1，其余与实施例1一致。
本对比例原料处方见表5：
表5对比例1处方及配比
Figure BDA0003154392760000063
Figure BDA0003154392760000071
本对比例枸橼酸西地那非崩解片的制备方法：
1)将处方用量的硅化微晶纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、三氯蔗糖和靛蓝铝色淀、柠檬粉末香精混合过30目筛；
2)称取处方用量API、
Figure BDA0003154392760000072
混合过24目筛；
3)将上述混合物料倒料斗混合机内混合8min。
4)上述混合结束后，再加入处方用量的硬脂酸镁倒入料斗混合机内混合5min。
5)粉末直接压片，即得。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于，将
Figure BDA0003154392760000073
微晶纤维素和硅化微晶纤维素的份数进行了调整，其余与实施例1保持一致。
本对比例原料处方见表6：
表6对比例2处方及配比
Figure BDA0003154392760000074
本对比例枸橼酸西地那非崩解片的制备方法：
1)将处方用量的硅化微晶纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、三氯蔗糖和靛蓝铝色淀、柠檬粉末香精混合过30目筛；
2)称取处方用量API、
Figure BDA0003154392760000081
混合过24目筛；
3)将上述混合物料倒料斗混合机内混合10min。
4)上述混合结束后，再加入处方用量的硬脂酸镁倒入料斗混合机内混合5min。
5)粉末直接压片，即得。
对比例3
本对比例与实施例1的区别在于，将
Figure BDA0003154392760000082
和羧甲基淀粉钠的配比进行了调整，其余与实施例1保持一致。
本对比例原料处方见表7：
表7对比例3处方及配比
Figure BDA0003154392760000083
本对比例枸橼酸西地那非崩解片的制备方法：
1)将处方用量的硅化微晶纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、三氯蔗糖和靛蓝铝色淀、柠檬粉末香精混合过30目筛；
2)称取处方用量API、
Figure BDA0003154392760000084
混合过24目筛；
3)将上述混合物料倒料斗混合机内混合15min。
4)上述混合结束后，再加入处方用量的硬脂酸镁倒入料斗混合机内混合5min。
5)粉末直接压片，即得。
对比例4
本对比例与实施例1的区别在于，将硅化微晶纤维素调整为微粉硅胶。
本对比例原料处方见表8：
表8对比例4处方及配比
Figure BDA0003154392760000091
本对比例枸橼酸西地那非崩解片的制备方法：
1)将处方用量的微粉硅胶、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、三氯蔗糖和靛蓝铝色淀、柠檬粉末香精混合过30目筛；
2)称取处方用量API、
Figure BDA0003154392760000092
混合过24目筛；
3)将上述混合物料倒料斗混合机内混合8min。
4)上述混合结束后，再加入处方用量的硬脂酸镁倒入料斗混合机内混合5min。
5)粉末直接压片，即得。
对比例5
本对比例与实施例1的区别是，将羧甲基淀粉钠调整为低取代羟丙基甲基纤维素，其余与实施例1保持一致。
对比例6
本对比例与实施例1的区别是，
Figure BDA0003154392760000093
有所减少，矫味剂和着色剂的用量不同，其余与实施例1一致。
本对比例原料处方见表9：
表9对比例6处方及配比
Figure BDA0003154392760000094
Figure BDA0003154392760000101
本对比例枸橼酸西地那非崩解片的制备方法：
1)将处方用量的硅化微晶纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、三氯蔗糖和靛蓝铝色淀、柠檬粉末香精混合过30目筛；
2)称取处方用量API、
Figure BDA0003154392760000102
混合过24目筛；
3)将上述混合物料倒料斗混合机内混合8min。
4)上述混合结束后，再加入处方用量的硬脂酸镁倒入料斗混合机内混合5min。
5)粉末直接压片，即得。
效果例1
测试实施例1-4与对比例1-6制备过程中的黏冲情况、及压片后含量均一性情况，结果见表10。
表10各组压片质量检测结果
组别 压片质量 口感
实施例1 不黏冲，含量均一性好，含量RSD约为3％ 口感好
实施例2 不黏冲，含量均一性好，含量RSD约为4％ 口感好
实施例3 不黏冲，含量均一性好，含量RSD约为3％ 口感好
实施例4 不黏冲，含量均一性好，含量RSD约为5％ 口感好
对比例1 黏冲，含量不均一，含量RSD约为8％ 口感好
对比例2 轻微黏冲，含量均一性较好，含量RSD约为4％ 口感好
对比例3 轻微黏冲，含量均一性较好，含量RSD约为5％ 口感好
对比例4 黏冲，含量不均一，含量RSD约为9％ 口感好
对比例5 不黏冲，含量均一性好，含量RSD约为4％ 口感好
对比例6 不黏冲，含量均一性好，含量RSD约为4％ 口感不佳，稍微过酸
从以上数据可知，不含有硅化微晶纤维素的处方，压片黏冲，含量均一性差，采用本发明的辅料配比，压片不黏冲，含量均一性好。
效果例2
比较上述10个处方和参比制剂的溶出度试验(pH5.0，500ml,桨法50RPM)，结果见表11。其中参比制剂购自Fareva Amboise公司，批号为B425105I。
表11溶出度试验结果
Figure BDA0003154392760000111
上述所有实施例中产品单片重约为500mg，其中有效成分西地那非约为25mg或50mg。
综上结果可知，从黏冲、含量均一性和溶出度结果可以看出，实施例1-4处方既可以满足压片中抗黏冲、流动性、含量均一性的要求，同时口感好，且口崩片溶出度迅速。且用封口袋密封保存的口崩片，在检测取样过程及后续的存放留样6个月中均未见潮解现象。说明产品在储藏期间水分稳定，不吸湿，可减少水分变化对枸橼酸西地那非的影响。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种枸橼酸西地那非口崩片，其特征在于，包括以下重量份数的组分：枸橼酸西地那非5-15份，微晶纤维素2-8份，Ludiflash®55-70份，助流剂2-8份，崩解剂3-6份和润滑剂2-4份；其中，所述助流剂为硅化微晶纤维素；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述口崩片的辅料还包括以下重量份数的组分：矫味剂为1.0-5.0份，着色剂为0.1-2.0份。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口崩片，其特征在于，所述Ludiflash®含有甘露醇，聚醋酸乙烯酯，聚维酮和交联聚维酮。
3.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口崩片，其特征在于，所述硅化微晶纤维素的原料包括微粉硅胶和微晶纤维素，微粉硅胶的质量占原料总质量的2-5%。
4.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口崩片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。
5.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非口崩片，其特征在于，所述矫味剂为三氯蔗糖，焦糖粉末香精或柠檬粉末香精的中的一种或多种；所述着色剂为靛蓝铝色淀。
6.一种权利要求1-5任意一项所述的枸橼酸西地那非口崩片的制备方法，其特征在于，所述制备方法为粉末直压法。
7.根据权利要求6所述枸橼酸西地那非口崩片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将所述微晶纤维素、助流剂、崩解剂、矫味剂和着色剂混合过24-65目筛；
（2）称取所述枸橼酸西地那非和所述Ludiflash®混合过10-50目筛；
（3）将（1）和（2）混合；
（4）再将（3）体系中加入所述润滑剂混合；
（5）压片即得。
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