EA015349B1 - Твёрдая разовая пероральная фармацевтическая дозированная форма саквинавирмезилата и способ её изготовления - Google Patents

Твёрдая разовая пероральная фармацевтическая дозированная форма саквинавирмезилата и способ её изготовления Download PDF

Info

Publication number
EA015349B1
EA015349B1 EA200600156A EA200600156A EA015349B1 EA 015349 B1 EA015349 B1 EA 015349B1 EA 200600156 A EA200600156 A EA 200600156A EA 200600156 A EA200600156 A EA 200600156A EA 015349 B1 EA015349 B1 EA 015349B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dosage form
granulate
pharmaceutically acceptable
core
form according
Prior art date
Application number
EA200600156A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600156A1 (ru
Inventor
Антонио А. Альбано
Мартин Хауард Инфелд
Вантани Пхуапрадит
Навнит-Нарговиндас Шах
Линь Чжан
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34068244&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015349(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA200600156A1 publication Critical patent/EA200600156A1/ru
Publication of EA015349B1 publication Critical patent/EA015349B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

В изобретении описана твердая разовая пероральная фармацевтическая дозированная форма саквинавирмезилата, содержащая ядро и содержащий ядро элемент, выбранный из пленочного покрытия таблетки, капсулы или покрытия овальной таблетки, включающая от примерно 60 до примерно 80% микронизированного саквинавирмезилата в пересчете на мезилат, от примерно 4 до примерно 8% фармацевтически приемлемого растворимого в воде связующего, фармацевтически приемлемое вещество, обеспечивающее распадаемость, выбрано из группы, включающей натриевую соль кроскармелозы и кросповидон, и фармацевтически приемлемый носитель, обладающий размером частиц, составляющим от примерно 30 до примерно 200 мкм, где все выраженные в процентах значения приведены в пересчете на массу ядра фармацевтической дозировочной формы, где ядро фармацевтической дозированной формы включает смесь гранулята и дополнительного компонента гранулята, в которой указанный гранулят включает микронизированный саквинавирмезилат, связующее, носитель и вещество, обеспечивающее распадаемость, и дополнительный компонент гранулята включает вещество, обеспечивающее распадаемость, в которой отношение количества вещества, обеспечивающего распадаемость, содержащегося в грануляте, к количеству вещества, обеспечивающего распадаемость, содержащегося в дополнительном компоненте гранулята, составляет от примерно 3:1 до примерно 1:1.

Description

Саквинавирмезилат является одним из нескольких ингибиторов протеазы, применяющихся для ограничения репликации вирусов и улучшения иммунной функции ВИЧ-инфицированных лиц. Саквинавирмезилат имеется в продаже в виде капсул по 200 мг (в пересчете на свободное основание саквинавира). Он продается по названием ΙΝνίΚΑδΕ® компанией НоГГтапп-йа Воске, 1пс. и совместно с аналогом антиретровирусного нуклеозида показан для применения с целью лечения запущенной инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у некоторых пациентов.
Саквинавирмезилат представляет собой обладающий цветом от белого до почти белого очень мелкодисперсный кристаллический порошок. обладающий молекулярной массой. равной 766,96. Молекулярная масса свободного основания равна 670,86. Лекарственный препарат является сильно гигроскопичным. Капсулы ΙΝνίΒΑδΕ® (саквинавирмезилата) по 200 мг при пероральном введении обладают низкой биологической доступностью, что предположительно обусловлено его неполным всасыванием и значительным пресистемным метаболизмом [РйумОап'к Бекк ВеГегспсе, 57'1' Ε6. (2003)]. Саквинавирмезилат обладает очень низкой растворимостью в воде (т.е. 2,2 мг/мл в воде, 0,08 мг/мл в искусственном желудочном соке и практически не растворим в искусственном кишечном соке при 25°С). Кроме того, растворимость лекарственного препарата зависит от рН, и он обладает ограниченной растворимостью в искусственном желудочном соке и практически не растворим в искусственном кишечном соке. Для 8 добровольцев, получавших после завтрака с высоким содержанием жира разовую дозу саквинавира, составляющую 600 мг (3 капсулы по 200 мг), средняя биологическая доступность составляла 4% (коэффициент вариации 73%, диапазон: 1-9%). После приема высококалорийной пищи 24-часовая НИК (площадь под кривой) и Стах (п=6) были в среднем в 2 раза больше, чем после приема низкокалорийной пищи. Показано, что влияние пищи продолжается до 2 ч. Для сведения к минимуму межсубъектных различий и влияния пищи на саквинавирмезилат, которые обнаруживаются у людей, необходима пероральная дозированная форма, характеризующаяся равномерной и быстрой растворимостью саквинавирмезилата.
Уменьшение размера частиц является средством сведения к минимуму межсубъектных различий и улучшения биологической доступности. Для уменьшения размера частиц применяют микронизацию. После микронизации саквинавир обладает склонностью к агломерации и это приводит к уменьшению площади поверхности его первичных частиц, соприкасающихся с растворяющей средой. Микронизированный саквинавир обладает низкой скоростью растворения.
Для взрослых пациентов рекомендованная доза ΙΝνίΒΆδΕ® в комбинации с аналогом нуклеозида составляет 3 капсулы по 200 мг три раза в сутки через 2-4 ч после еды. Вследствие такого дозировочного режима необходимо заботиться о том, чтобы пациент его соблюдал. Успешность лечения можно повысить, создавая условия для лучшего соблюдения режима, например, путем уменьшения количества доз, которые необходимо принимать за сутки. Однако при увеличении содержания микронизированного саквинавирмезилата в лекарственном препарате усиливается агломерация лекарственного препарата.
Настоящее изобретение относится к твердой разовой пероральной фармацевтической дозированной форме саквинавирмезилата, содержащей ядро и содержащий ядро элемент, выбранный из пленочного покрытия таблетки, капсулы или покрытия овальной таблетки, включающая от примерно 60 до примерно 80% микронизированного саквинавирмезилата в пересчете на мезилат, от примерно 4 до примерно 8% фармацевтически приемлемого растворимого в воде связующего, фармацевтически приемлемое вещество, обеспечивающее распадаемость, выбрано из группы, включающей натриевую соль кроскармелозы и кросповидон, и фармацевтически приемлемый носитель, обладающий размером частиц, составляющим от примерно 30 до примерно 200 мкм, где все выраженные в процентах значения приведены в пересчете на массу ядра фармацевтической дозировочной формы, где ядро фармацевтической дозированной формы включает смесь гранулята и дополнительного компонента гранулята, в которой указанный гранулят включает микронизированный саквинавирмезилат, связующее, носитель и вещество, обеспечивающее распадаемость, и дополнительный компонент гранулята включает вещество, обеспечивающее распадаемость, в которой отношение количества вещества, обеспечивающего распадаемость, содержащегося в грануляте, к количеству вещества, обеспечивающего распадаемость, содержащегося в дополнительном компоненте гранулята, составляет от примерно 3:1 до примерно 1:1 (от примерно 60 до примерно 80% микронизированного саквинавирмезилата соответствует количеству, составляющему от примерно 200 до примерно 800 мг в пересчете на свободное основание саквинавирмезилата).
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения саквинавирмезилат составляет от примерно 70 до 75% от массы ядра твердой разовой пероральной фармацевтической дозированной формы.
Настоящее изобретение относится к твердой разовой пероральной фармацевтической дозированной форме саквинавирмезилата, включающей микронизированный саквинавирмезилат в количестве, составляющем от примерно 200 до примерно 800 мг в пересчете на свободное основание, фармацевтически приемлемое связующее, фармацевтически приемлемое вещество, обеспечивающее распадаемость, и фармацевтически приемлемый растворимый в воде носитель.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлены графики растворения композиции, предлагаемой в настоящем изобретении,
- 1 015349 в дозировочной форме в виде таблетки, пример 1 (500 мг в пересчете на свободное основание), свидетельствующие о воспроизводимости при переходе от партии к партии.
На фиг. 2 представлены графики растворения имеющейся в настоящее время в продаже композиции в дозированной форме в виде капсулы, пример 2 (200 мг в пересчете на свободное основание), свидетельствующие об изменчивости при переходе от партии к партии.
На фиг. 3 представлены графики растворения композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в дозировочной форме в виде таблетки (пример 1) при сопоставлении с данными для имеющейся в настоящее время в продаже композиции в дозированной форме в виде капсулы (пример 2) при дозе, равной 1000 мг саквинавира в пересчете на свободное основание.
На фиг. 4 представлены графики растворения композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в дозированной форме в виде капсулы (пример 3) при сопоставлении с данными для имеющейся в настоящее время в продаже композиции в дозированной форме в виде капсулы (пример 2) при дозе, равной 1000 мг саквинавира в пересчете на свободное основание.
На фиг. 5 представлены графики растворения композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в дозированной форме в виде таблетки, пример 1 (500 мг в пересчете на свободное основание саквинавира), свидетельствующие о хорошо воспроизводимом растворении независимо от прилагаемой прессующей силы.
На фиг. 6 представлены графики растворения композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в дозированной форме в виде таблетки (пример 1) при сопоставлении с данными для обычной композиции таблетки (пример 4) при дозе, равной 1000 мг саквинавира в пересчете на свободное основание.
На фиг. 7 представлены графики растворения композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в дозированной форме в виде таблетки, пример 1 (500 мг в пересчете на свободное основание), свидетельствующие о хорошо воспроизводимой растворимости независимо от конечной точки грануляции.
Фармацевтическая дозированная форма микронизированного саквинавирмезилата, предлагаемая в настоящем изобретении, обеспечивает быстрое и хорошо воспроизводимое растворение. Дозированная форма саквинавирмезилата, предлагаемая в настоящем изобретении, может применяться для лечения ВИЧ-инфицированных лиц. Предусматривается совместное введение с другими антиретровирусными лекарственными препаратами, например ритонавиром.
Настоящее изобретение относится к твердой разовой пероральной фармацевтической дозированной форме саквинавирмезилата, включающей микронизированный саквинавирмезилат в количестве, составляющем от примерно 200 до примерно 800 мг, предпочтительно от 200 до 700 мг, более предпочтительно от 250 до 700 мг, еще более предпочтительно 500 мг в пересчете на свободное основание саквинавира.
Твердая разовая пероральная фармацевтическая дозированная форма саквинавирмезилата дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель, который предпочтительно является растворимым в воде и который содержится в количестве, составляющем от примерно 3 до примерно 10%, предпочтительно от примерно 4 до 6 мас.% ядра. Фармацевтически приемлемый носитель предпочтительно обладает размером частиц, составляющим от примерно 30 до 200 мкм. Предпочтительным растворимым в воде носителем является моногидрат лактозы, обладающий размером частиц, составляющим от примерно 100 до 150 мкм.
Фармацевтически приемлемое растворимое в воде связующее содержится в количестве, составляющем от примерно 4 до 8%, предпочтительно от примерно 4 до 6 мас.% ядра. Предпочтительным растворимым в воде связующим является поливинилпирролидон. Также подходящими являются поливинилпирролидоны, продающиеся под торговым названием повидон, такой как повидон К30.
Фармацевтически приемлемое вещество, обеспечивающее распадаемость, содержится в количестве, составляющем от примерно 3 до 10%, предпочтительно от примерно 4 до 8 мас.% ядра. Предпочтительные фармацевтически приемлемые вещества, обеспечивающее распадаемость, выбраны из группы, включающей натриевую соль кроскармелозы и кросповидон.
Готовят гранулят саквинавирмезилата, носителя, связующего и по меньшей мере части вещества, обеспечивающего распадаемость. Этот гранулят содержит обладающие разными размерами частицы агломератов саквинавирмезилата, носителя, связующего и вещества, обеспечивающего распадаемость, и полученный порошок является сыпучим и обладает хорошими характеристиками уплотнения и смачивания. Если разовой дозировочной формой является таблетка, то таблетку частично получают из этих агломератов. Если таблетка подвергается воздействию желудочно-кишечных соков, то она распадается и выделяет микронизированный саквинавирмезилат для быстрого растворения.
После приготовления гранулята микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) можно прибавить в качестве дополнительного компонента гранулята, предназначенного для повышения механической прочности приготовленных таблеток. Предпочтительно, если МКЦ содержится в количестве, составляющем от примерно 5 до 20%, более предпочтительно от примерно 5 до 15 мас.% ядра.
В качестве дополнительного компонента гранулята можно прибавить смазывающее вещество, такое как стеарат магния, в количестве, составляющем от примерно 0,5 до 1,2 мас.% ядра.
Настоящее изобретение также относится к способу изготовления твердой разовой пероральной фармацевтической дозированной формы, включающему микрогрануляцию смеси микронизированного
- 2 015349 саквинавирмезилата, фармацевтически приемлемого растворимого в воде связующего, фармацевтически приемлемого носителя и фармацевтически приемлемого вещества, обеспечивающего распадаемость, и включает последующий размол, добавление дополнительного вещества, обеспечивающего распадаемость, и перевод смеси в пероральную дозированную форму.
Композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, в дозированной форме в виде таблетки или капсулы обладает относительно более быстрым и намного более воспроизводимым растворением, чем имеющаяся в настоящее время в продаже композиция в виде капсулы. Кроме того, пероральная дозированная форма, раскрытая в настоящем изобретении, обеспечивает быстрое и хорошо воспроизводимое растворение независимо от прессующей силы и конечной точки грануляции. Предпочтительно, если дозированная форма, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает массой, равной от примерно 400 мг до примерно 1,5 г.
Твердая разовая пероральная фармацевтическая дозированная форма, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит ядро и содержащий ядро элемент. Согласно настоящему изобретению ядро включает саквинавирмезилат, связующее, вещество, обеспечивающее распадаемость, и носитель. Ядро необязательно включает один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, например моногидрат лактозы. Ядро предпочтительно включает смесь гранулята и инертных наполнителей, прибавленных к грануляту (улучшенный гранулят). Содержащим ядро элементом может являться, например, пленочное покрытие таблетки, или капсула, или покрытие овальной таблетки.
Саквинавирмезилат, применяющийся в настоящем изобретении, микронизируется до частиц небольшого размера. Микронизированный саквинавирмезилат обычно представляет собой саквинавирмезилат, обладающий частицами с размерами от примерно 1 до примерно 20 мкм. При получении твердой разовой пероральной фармацевтической дозированной формы микронизированный саквинавирмезилат в пересчете на мезилат используется в количестве, таком как от примерно 60 до примерно 80 мас.% ядра. Это соответствует количеству микронизированного саквинавирмезилата в пересчете на свободное основание саквинавира, равному от примерно 200 до примерно 800 мг.
Фармацевтически приемлемые инертные наполнители, которые необязательно можно использовать в настоящем изобретении, кроме указанных включают другие типы инертных наполнителей. При этом процентное содержание, например, связующего и вещества, обеспечивающего распадаемость, в ядре остается таким, как указано. Фармацевтически приемлемые инертные наполнители, которые необязательно можно использовать в настоящем изобретении, включают микрокристаллическую целлюлозу и смазывающие вещества.
Смазывающие вещества включают, например, стеарат магния и тальк. Предпочтительным является стеарат магния. Смазывающее вещество можно использовать в качестве дополнительного гранулирующего ингредиента ядра. Предпочтительно, если смазывающее вещество содержится в количестве, составляющем от 0,5 до 1,2 мас.% ядра.
Инертный наполнитель, прибавляемый к размолотому, высушенному грануляту, можно выбрать из группы, включающей смазывающие вещества, вещества, обеспечивающие распадаемость, и разбавители. Фармацевтическим инертным наполнителем может быть, например, микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, стеарат магния и т.п. Для приготовления таблеток твердую дозировочную форму можно переработать в пероральную дозировочную форму путем грануляции, размола, смешивания, смазывания, прессования (таблетирования) и обычно нанесения покрытия с помощью водной системы.
Фармацевтическую дозированную форму, предлагаемую в настоящем изобретении, получают с помощью микрогрануляции микронизированного саквинавирмезилата с веществом, обеспечивающим распадаемость, гидрофильным связующим и носителем и размола. Предпочтительно, если гранулят смешивается со смазывающим веществом, таблетируется и покрывается пленкой на водной основе. Во время проведения микрогрануляции микронизированный саквинавирмезилат деагломерируется и смачивается гидрофильным связующим и носителем, что доводит до максимума площадь поверхности его первичных частиц, соприкасающихся с растворяющей средой.
Для получения однородного гранулята, предлагаемого в настоящем изобретении, предложен способ получения твердой разовой пероральной фармацевтической дозированной формы микронизированного саквинавирмезилата, включающий разбрызгивание раствора растворимого в воде связующего на смесь, содержащую от примерно 200 до примерно 800 мг микронизированного саквинавирмезилата в пересчете на свободное основание, вещество, обеспечивающее распадаемость, и фармацевтически приемлемый растворимый в воде носитель. Предпочтительно, если носителем является моногидрат лактозы и веществом, обеспечивающим распадаемость, является натриевая соль кроскармелозы.
Предпочтительно, если часть вещества, обеспечивающего распадаемость, включают в гранулят и оставшуюся часть вещества, обеспечивающего распадаемость, прибавляют в виде дополнительного компонента гранулята и смешивают. Отношение количества вещества, обеспечивающего распадаемость, содержащегося в грануляте, к количеству вещества, обеспечивающего распадаемость, содержащегося в дополнительном компоненте гранулята, составляет от примерно 3:1 до примерно 1:1. Предпочтительно, если это отношение составляет от примерно 2,5:1 до примерно 1,5:1. Более предпочтительно, если это отношение составляет примерно 2:1.
- 3 015349
Предпочтительно, если микрокристаллическую целлюлозу прибавляют в виде дополнительного компонента гранулята и смешивают с гранулятом для повышения механической прочности получаемых таблеток. Микрокристаллическая целлюлоза содержится в количестве, составляющем от примерно 5 до примерно 20 мас.% ядра, предпочтительно от примерно 5 до примерно 15%.
Предпочтительно, если смазывающее вещество, такое как стеарат магния, прибавляют к грануляту снаружи для обеспечения достаточного смазывания штампа для формирования таблеток во время прессования. Смазывающее вещество содержится в количестве, составляющем от примерно 0,5 до примерно 1,2 мас.% ядра.
В варианте выполнения настоящего изобретения таблетки получают следующим образом:
a) перемешивание микронизированного саквинавирмезилата в количестве, составляющем от примерно 200 до примерно 800 мг (в пересчете на свободное основание) в пересчете на разовую дозированную форму, с гидрофильным носителем и веществом, обеспечивающим распадаемость, в грануляторе с большим усилием сдвига,
b) разбрызгивание или медленное прибавление водного раствора связующего к порошкообразной смеси, полученной на стадии (а), при перемешивании для достижения оптимальной конечной точки грануляции, которую определяют путем визуального осмотра, как точки, в которой больше не происходит обнаруживаемого изменения размера частиц гранулята,
c) измельчение комков влажного гранулята, полученного на стадии (Ь), в однородный гранулят,
ά) сушка влажного гранулята, полученного на стадии (с), в сушильном шкафу с принудительной подачей воздуха, температура которого установлена равной от 40 до 50°С, или в сушилке с псевдоожиженным слоем с подачей воздуха, температура которого установлена равной от 50 до 60°С, пока влажность гранулята не станет равной 1,5-2%,
е) размол высушенного гранулята, полученного на стадии (ά),
ί) перемешивание размолотого гранулята, полученного на стадии (е), с подходящим разбавителем для таблеток,
д) смазывание смеси, полученной на стадии (ί), подходящим смазывающим веществом,
й) прессование готовой смеси, полученной на стадии (д), с помощью таблетирующего пресса и ΐ) нанесение пленки на водной основе на таблетку, полученную на стадии (й).
Примеры
В приведенных ниже примерах оптимальную конечную точку грануляции определяют путем визуального осмотра, как точку, в которой больше не происходит обнаруживаемого изменения размера частиц гранулята.
Пример 1.
Таблица 1 Таблетка, содержащая 500 мг саквинавирмезилата (композиция, предлагаемая в настоящем изобретении)
Ингредиенты мг/таблетка
Микронизированный саквинавирмезилат 571,50*
Моногидрат лактозы 38,50
Натриевая соль кроскармелозы 45,00
Повидон КЗО 40,00
Микрокристаллическая целлюлоза (АИсе1 РН 101) 95,00
Стеарат магния 10,00
МАССА ЯДРА 800,00
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 (6 сП) 7,01
Диоксид титана 4,32
Тальк 4,32
Желтый оксид железа 0,57
Красный оксид железа 0,08
Ингредиенты мг/таблетка
Дисперсия этилцеллюлозы. (твердой) 2,32 .
Триацетин 1,38
ПОЛНАЯ МАССА 820,00
* Эквивалентно 500 мг в пересчете на свободное основание
I. Приготовление ядер.
A. Микронизированный саквинавирмезилат, моногидрат лактозы и часть натриевой соли кроскармелозы (примерно 66,7% от полного количества натриевой соли кроскармелозы) перемешивали в грануляторе с большим усилием сдвига в течение 5 мин с использованием крыльчатого смесителя при низкой скорости и мешалки при низкой скорости.
B. Приготовление 20% мас./мас. раствора повидона К30.
В емкости, изготовленной из нержавеющей стали, повидон К30 медленно прибавляли к очищенной
- 4 015349 воде (160 мг/таблетка) и перемешивали с использованием пропеллерного смесителя. Перемешивание продолжали до полного растворения повидона К30.
С(1). Порошкообразную смесь, полученную на стадии А, гранулировали путем разбрызгивания 20%) мас./мас. раствора повидона К30, полученного на стадии В, на порошкообразную смесь, находящуюся в грануляторе с большим усилием сдвига, и непрерывно перемешивали с использованием крыльчатого смесителя при низкой скорости и мешалки при низкой скорости в течение 8-10 мин.
С(2). На порошкообразную смесь, полученную на стадии С(1), разбрызгивали дополнительное количество очищенной воды (примерно 180 мг/таблетка) и непрерывно перемешивали с использованием крыльчатого смесителя при низкой скорости и мешалки при низкой скорости в течение 8-10 мин. Для обеспечения оптимальной концевой точки грануляции проводили дополнительное перемешивание гранулята. С использованием крыльчатого смесителя при низкой скорости и мешалки при низкой скорости влажный гранулят выгружали в контейнер с покрытием из полиэтилена.
Ό. Комки влажного гранулята измельчали путем пропускания через размалывающее устройство СошИ, снабженное решеткой с круглыми отверстиями размером 19,05 мм (#7500). со скоростью 1350 об/мин или через ротационное сито Рге\\т11 снабженное решеткой с круглыми отверстиями размером 10 мм, со скоростью 1000-2000 об/мин.
Е. Измельченный влажный гранулят, полученный на стадии Ό, сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем с подачей воздуха, температура которого установлена равной 65±10°С, пока влажность гранулята, определенная по потере при сушке с помощью анализатора влажности Ошшшагк, температура которого установлена равной 90°С, не становилась равной менее 1,8%.
Р. Высушенный гранулят, полученный на стадии Е, измельчали путем пропускания через размалывающее устройство Со-шП, снабженное истирающей решеткой с круглыми отверстиями размером 1,27 мм (#0500), со скоростью 4500 об/мин или через молотковую мельницу Егс^1(1, снабженную решеткой с круглыми отверстиями размером 2,0 мм, при движении ножей в прямом направлении со скоростью 3170 об/мин.
О. Размолотый гранулят, полученный на стадии Р, Ау1ее1 РН 101 и оставшуюся часть натриевой соли кроскармелозы (примерно 33,3% от полного содержания натриевой слои кроскармелозы) перемешивали в смесителе РК или эквивалентном в течение 10 мин.
H. Из смесителя РК удаляли примерно 50% гранулята, полученного на стадии О.
I. В смеситель РК в состоянии стадии Н прибавляли стеарат магния (пропущенный через сито № 30, изготовленное из нержавеющей стали). Удаленный на стадии Н гранулят возвращали в смеситель РК и перемешивали в течение 5 мин.
I. Гранулят, полученный на стадии I, прессовали при следующих технических условиях.
Размер штампа: овальной формы, 8,74 мм х 18,75 мм, стандартный вогнутый
Масса таблетки: 800 мг (760-840 мг)
Твердость таблетки: 30 8СИ (25-35 8СИ) или 210 N (175-245 Ν)
II. Нанесение пленочного покрытия.
A. Приготовление суспензии пленочного покрытия.
В емкости, изготовленной из нержавеющей стали, триацетин и Ациаеоа! ЕСИ-30 диспергировали в очищенной воде с помощью пропеллерного смесителя и перемешивали в течение 45 мин.
К дисперсии прибавляли порошкообразную смесь гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (6 сП), талька, диоксида титана, желтого оксида железа и красного оксида железа и осторожно перемешивали так, чтобы исключить захват воздуха. Перемешивание продолжали еще 60 мин или до получения однородной суспензии.
B. Нанесение пленочного покрытия.
Ядра, полученные на стадии 1 в разделе I (Приготовление ядер), помещали в перфорированный бак для нанесения покрытий. Для нагревания ядер температуру воздуха на входе медленно повышали до 60±10°С в периодическом толчковом режиме, пока температура воздуха на выходе не становилась равной 40±5°С.
Когда температура воздуха на входе становилась равной 60±10°С, скорость вращения бака повышали, чтобы обеспечить достаточное вращение ядер в баке. На ядра разбрызгивали суспензию пленочного покрытия, полученную выше в разделе ПА, и непрерывно перемешивали с использованием системы воздушного разбрызгивания. Температуру продукта поддерживали равной 45±5°С. На 1 таблетку наносили 20 мг пленочного покрытия (диапазон 17-23 мг) в пересчете на сухое вещество.
Температуру воздуха на входе снижали до 50±5°С и скорость вращения бака до 4±2 об/мин. Сушку таблеток с покрытием продолжали в течение 2-4 мин.
Температуру воздуха на входе снижали до 40±5°С и таблетки с покрытием сушили в периодическом толчковом режиме, пока влажность таблеток, определенная по потере при сушке с помощью анализатора влажности Ошшшагк, температура которого установлена равной 90°С, не становилась равной менее 2,0%. Нагрев прекращали и таблетки охлаждали до комнатной температуры в периодическом толчковом режиме.
- 5 015349
Пример 2.
Таблица 2
Капсула, содержащая 200 мг саквинавирмезилата (композиция, имеющаяся в продаже)
Ингредиенты мг/капсула
Микронизированный саквинавирмезилат 228,70*
Натриевая соль гликолята крахмала 16,00
Ингредиенты мг/капсула ;
Безводная лактоза 63,30
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανΐοεί РН 60,00
102)
Повидон КЗО . 8,00
Стеарат магния 4,00
Тальк 28,00
ПОМЕЩАЕМАЯ В КАПСУЛУ МАССА 408,00
Оболочка капсулы (размер № 0) 96,00
ПОЛНАЯ МАССА 504,00
* Эквивалентно 200 мг в пересчете на свободное основание.
A. Микронизированный саквинавирмезилат, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и часть натриевой соли гликолята крахмала (56,25% от полного содержания натриевой соли гликолята крахмала) перемешивали в грануляторе с большим усилием сдвига.
B. К порошкообразной смеси, находящейся в грануляторе с большим усилием сдвига (стадия А), прибавляли раствор повидона К30 и непрерывно перемешивали для гранулирования порошкообразной смеси.
C. К порошкообразной смеси, полученной на стадии В, прибавляли дополнительное количество очищенной воды и непрерывно перемешивали до обеспечения оптимальной концевой точки грануляции. Влажный гранулят выгружали в контейнер с покрытием из полиэтилена.
[). Комки влажного гранулята, полученного на стадии С, измельчали с помощью мельницы.
Е. Измельченный влажный гранулят, полученный на стадии I), сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем с подачей воздуха, температура которого установлена равной 65±10°С, пока влажность гранулята, определенная по потере при сушке с помощью анализатора влажности Оштшагк, температура которого установлена равной 90°С, не становилась равной менее 1,8%.
Е. Высушенный гранулят, полученный на стадии Е, пропускали через мельницу.
О. Размолотый гранулят, полученный на стадии Е, в смесителе перемешивали с частью натриевой соли гликолята крахмала (43,75% от полного содержания натриевой соли гликолята крахмала), тальком и стеаратом магния).
Н. Готовую смесь, полученную на стадии О, с помощью машины для заполнения капсул помещали в капсулы (№ 0) при внесении в капсулы массы, равной 408 мг.
Пример 3.
Таблица 3 Капсула, содержащая 200 мг саквинавирмезилата (композиция, предлагаемая в настоящем изобретении)
Ингредиенты мг/капсула
Микронизированный саквинавирмезилат 228,70*
Моногидрат лактозы 15,30
Натриевая соль кроскармелозы 18,00
Повидон КЗО 16,00
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανΐοεί РН 101) 38,00
Стеарат магния 4,00
ПОМЕЩАЕМАЯ В КАПСУЛУ МАССА 320,00
Оболочка капсулы (размер № 0) 96,00
ПОЛНАЯ МАССА 416,00
* Эквивалентно 200 мг в пересчете на свободное основание
Для стадий от А до I применяли методики, описанные в примере 1.
Стадия 1. Готовую смесь, полученную на стадии I, с помощью машины для заполнения капсул помещали в капсулы (№ 0) при внесении в капсулы массы, равной 320 мг.
- 6 015349
Пример 4.
Таблица 4 мг/таблетка 571,50* 20,00 158,25 150,00
Таблетка, содержащая 500 мг саквинавирмезилата, изготовленная _____________по методике предшествующего уровня техники________ Ингредиенты___________________________
Микронизированный саквинавирмезилат Повидон КЗО___________________________
Безводная лактоза____________ г ______
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανΐοεί РН 102)_________________________ А
Натриевая соль гликолята крахмала ______
Тальк___________________________________
Стеарат магния___________________________
ПОЛНАЯ МАССА ТАБЛЕТКИ
40,00
70,00
10,00
1019,75 * Эквивалентно 500 мг в пересчете на свободное основание
Для стадий от А до О применяли методики, описанные в примере 2.
Стадия Н. Гранулят, полученный на стадии О, прессовали при следующих технических условиях.
Размер штампа: овальной формы, 9,28 мм х 20,02 мм, стандартный вогнутый
Масса таблетки: 1200 мг (1140-1260 мг)
Твердость таблетки:25-35 8СП или 175-245 N
Исследование растворения
Для пероральных дозировочных форм саквинавирмезилата (примеры 1-4) исследовали растворение в 900 мл цитратного буферного раствора, рН 3,0, приведенного в равновесие при 37±0,5°С, с использованием методики перемешивания лопастной мешалкой (Фармакопея США, аппарат 2) со скоростью 50 об/мин. Аликвоты образцов отбирали через разные промежутки времени и анализировали с помощью УФ-спектрофотометрии.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая разовая пероральная фармацевтическая дозированная форма саквинавирмезилата, содержащая ядро и включающий ядро элемент, выбранный из пленочного покрытия таблетки, капсулы или покрытия овальной таблетки, включающая от примерно 60 до примерно 80% микронизированного саквинавирмезилата в пересчете на мезилат, от примерно 4 до примерно 8% фармацевтически приемлемого растворимого в воде связующего, фармацевтически приемлемое вещество, обеспечивающее распадаемость, и выбранное из группы, включающей натриевую соль кроскармелозы и кросповидон, и фармацевтически приемлемый носитель с размером частиц от примерно 30 до примерно 200 мкм, где все выраженные в процентах значения приведены в пересчете на массу ядра дозировочной формы, где ядро дозированной формы включает смесь гранулята и дополнительного компонента, в которой гранулят содержит микронизированный саквинавирмезилат, связующее, носитель и вещество, обеспечивающее распадаемость, и дополнительный компонент включает вещество, обеспечивающее распадаемость, причем отношение количества вещества, обеспечивающего распадаемость, содержащегося в грануляте, к количеству вещества, обеспечивающего распадаемость, содержащегося в дополнительном компоненте, составляет от примерно 3:1 до примерно 1:1.
  2. 2. Дозированная форма по п.1, в которой саквинавирмезилат содержится в количестве от примерно 70 до примерно 75% от массы ядра дозированной формы.
  3. 3. Дозированная форма по п.1 или 2, в которой саквинавирмезилат содержится в количестве от примерно 200 до примерно 700 мг в пересчете на свободное основание саквинавира.
  4. 4. Дозированная форма по любому из пп.1-3, в которой саквинавирмезилат содержится в количестве от примерно 250 до примерно 700 мг в пересчете на свободное основание саквинавира.
  5. 5. Дозированная форма по любому из пп.1-4, в которой саквинавирмезилат содержится в количестве примерно 500 мг в пересчете на свободное основание саквинавира.
  6. 6. Дозированная форма по п.1, в которой фармацевтически приемлемый носитель является растворимым в воде.
  7. 7. Дозированная форма по п.6, в которой фармацевтически приемлемый носитель содержится в количестве от примерно 3 до примерно 10% от массы ядра.
  8. 8. Дозированная форма по п.6 или 7, в которой фармацевтически приемлемым носителем является моногидрат лактозы.
  9. 9. Дозированная форма по п.8, в которой моногидрат лактозы обладает размером частиц от примерно 100 до примерно 150 мкм.
  10. 10. Дозированная форма по п.9, в которой фармацевтически приемлемым растворимым в воде связующим является поливинилпирролидон.
    - 7 015349
  11. 11. Дозированная форма по п.1, в которой фармацевтически приемлемое вещество, обеспечивающее распадаемость, содержится в количестве от примерно 3 до примерно 10% от массы ядра.
  12. 12. Дозированная форма по п.1, дополнительно включающая микрокристаллическую целлюлозу.
  13. 13. Дозированная форма по п.12, в которой микрокристаллическая целлюлоза содержится в количестве от примерно 5 до примерно 20% от массы ядра.
  14. 14. Дозированная форма по п.1, в которой дозированная форма дополнительно включает смазывающее вещество.
  15. 15. Дозированная форма по п.14, в которой смазывающим веществом является стеарат магния.
  16. 16. Дозированная форма по п.1, дополнительно включающая смазывающее вещество, которое включено в гранулят ядра.
  17. 17. Дозированная форма по любому из пп.1-16, представляющая собой таблетку, капсулу или овальную таблетку.
  18. 18. Дозированная форма по любому из пп.1-16, обладающая массой от примерно 400 мг до примерно 1,5 г.
  19. 19. Твердая разовая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из пп.1-18, в которой саквинавирмезилат находится в кристаллической форме.
  20. 20. Способ изготовления твердой разовой пероральной фармацевтической дозированной формы по любому из пп.1-18, включающий микрогрануляцию смеси микронизированного саквинавирмезилата, фармацевтически приемлемого растворимого в воде связующего, фармацевтически приемлемого носителя и фармацевтически приемлемого вещества, обеспечивающего распадаемость, последующий размол, добавление дополнительного вещества, обеспечивающего распадаемость, и перевод смеси в пероральную дозированную форму.
  21. 21. Способ по п.20, включающий стадии:
    a) перемешивания микронизированного саквинавирмезилата в количестве от примерно 200 до примерно 800 мг в пересчете на свободное основание и на разовую дозированную форму с гидрофильным носителем и веществом, обеспечивающим распадаемость, в грануляторе с большим усилием сдвига,
    b) разбрызгивания или медленного прибавления водного раствора связующего к порошкообразной смеси, полученной на стадии (а), при перемешивании для достижения оптимальной конечной точки грануляции, которую определяют путем визуального осмотра, как точку, в которой больше не происходит обнаруживаемого изменения размера частиц гранулята,
    c) измельчения комков влажного гранулята, полученного на стадии (Ь), в однородный гранулят,
    б) сушки влажного гранулята, полученного на стадии (с), в сушильном шкафу с принудительной подачей воздуха, температура которого составляет от 40 до 50°С, или в сушилке с псевдоожиженным слоем с подачей воздуха, температура которого составляет от 50 до 60°С, пока влажность гранулята не станет равной 1,5-2%,
    е) размола высушенного гранулята, полученного на стадии (б),
    I) перемешивания размолотого гранулята, полученного на стадии (е), с подходящим разбавителем для таблеток,
    д) смазывания смеси, полученной на стадии (Г), подходящим смазывающим веществом,
    II) прессования готовой смеси, полученной на стадии (д), с помощью таблетирующего пресса и
    ί) нанесения пленки на водной основе на таблетку, полученную на стадии (1).
  22. 22. Твердая разовая пероральная фармацевтическая дозированная форма по любому из пп.1-19, предназначенная для применения при лечении ВИЧ-инфекции.
EA200600156A 2003-07-11 2004-07-05 Твёрдая разовая пероральная фармацевтическая дозированная форма саквинавирмезилата и способ её изготовления EA015349B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48660003P 2003-07-11 2003-07-11
US56820404P 2004-05-05 2004-05-05
PCT/EP2004/007309 WO2005004836A2 (en) 2003-07-11 2004-07-05 Saquinavir mesylate oral dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600156A1 EA200600156A1 (ru) 2006-08-25
EA015349B1 true EA015349B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=34068244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600156A EA015349B1 (ru) 2003-07-11 2004-07-05 Твёрдая разовая пероральная фармацевтическая дозированная форма саквинавирмезилата и способ её изготовления

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20050009811A1 (ru)
EP (1) EP1646369B1 (ru)
JP (2) JP4608488B2 (ru)
KR (2) KR20070087194A (ru)
AU (1) AU2004255436B2 (ru)
BR (1) BRPI0412523A (ru)
CA (1) CA2531486C (ru)
CO (1) CO5640069A2 (ru)
CR (1) CR8172A (ru)
EA (1) EA015349B1 (ru)
EC (1) ECSP066274A (ru)
HK (1) HK1089959A1 (ru)
IL (1) IL172890A (ru)
MA (1) MA27904A1 (ru)
MX (1) MXPA06000363A (ru)
MY (1) MY140413A (ru)
NO (1) NO20060313L (ru)
NZ (1) NZ544585A (ru)
PA (1) PA8606001A1 (ru)
PE (1) PE20050247A1 (ru)
RS (1) RS20060009A (ru)
TN (1) TNSN06003A1 (ru)
TW (1) TWI356711B (ru)
WO (1) WO2005004836A2 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2359945C (en) 1999-11-12 2011-04-26 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
WO2005004836A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Saquinavir mesylate oral dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
EP2168573A1 (en) * 2008-09-30 2010-03-31 LEK Pharmaceuticals D.D. Formulations comprising ezetimibe
JP5818219B2 (ja) 2012-05-14 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999012527A2 (en) * 1997-09-09 1999-03-18 Alza Corporation Dosage form comprising means for changing drug delivery shape
US6039975A (en) * 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
WO2003005944A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Cima Labs Inc. Sequential drug delivery systems

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4753801A (en) * 1985-10-25 1988-06-28 Eli Lilly And Company Sustained release tablets
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DE69322764T2 (de) * 1992-10-09 1999-05-06 Kanegafuchi Chemical Ind Herstellungsmethode für feines granulat
TW390813B (en) * 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US5585115A (en) * 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5608085A (en) * 1995-02-27 1997-03-04 The University Of Tennessee Research Corporation Synthesis of optically active calanolides A and B and enantiomers and related compounds
US6177460B1 (en) * 1995-04-12 2001-01-23 The Procter & Gamble Company Method of treatment for cancer or viral infections
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
CA2326349A1 (en) * 1998-04-09 1999-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the manufacture of (sub)micron sized particles by dissolving in compressed gas and surfactants
WO2000035419A2 (en) * 1998-12-17 2000-06-22 Alza Corporation Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
EP1247456A3 (en) * 2001-02-28 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
WO2005004836A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Saquinavir mesylate oral dosage form

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6039975A (en) * 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
WO1999012527A2 (en) * 1997-09-09 1999-03-18 Alza Corporation Dosage form comprising means for changing drug delivery shape
WO2003005944A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Cima Labs Inc. Sequential drug delivery systems

Also Published As

Publication number Publication date
JP4608488B2 (ja) 2011-01-12
CR8172A (es) 2006-10-04
PE20050247A1 (es) 2005-04-13
KR20060056320A (ko) 2006-05-24
CO5640069A2 (es) 2006-05-31
WO2005004836A2 (en) 2005-01-20
CA2531486C (en) 2012-10-02
NO20060313L (no) 2006-02-09
TWI356711B (en) 2012-01-21
IL172890A (en) 2013-11-28
KR20070087194A (ko) 2007-08-27
US20090054481A1 (en) 2009-02-26
AU2004255436A1 (en) 2005-01-20
TNSN06003A1 (en) 2007-10-03
PA8606001A1 (es) 2005-03-03
MXPA06000363A (es) 2006-03-28
TW200505504A (en) 2005-02-16
JP2009501694A (ja) 2009-01-22
RS20060009A (en) 2008-06-05
CA2531486A1 (en) 2005-01-20
ECSP066274A (es) 2006-10-25
MY140413A (en) 2009-12-31
US20050009811A1 (en) 2005-01-13
NZ544585A (en) 2008-04-30
AU2004255436B2 (en) 2006-11-30
IL172890A0 (en) 2006-06-11
WO2005004836A3 (en) 2005-05-12
KR100767271B1 (ko) 2007-10-17
EP1646369B1 (en) 2019-04-10
JP2010280707A (ja) 2010-12-16
HK1089959A1 (en) 2006-12-15
EP1646369A2 (en) 2006-04-19
EA200600156A1 (ru) 2006-08-25
MA27904A1 (fr) 2006-05-02
BRPI0412523A (pt) 2006-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9750756B2 (en) Celecoxib compositions
JP4920798B2 (ja) ２種以上の粒子を含有する口腔内速崩壊錠
JP5074190B2 (ja) 口腔内速崩壊性錠剤
IE53543B1 (en) New oral dipyridamole preparations
CN102655752A (zh) 包含整合酶抑制剂的固体药物组合物
JP5000504B2 (ja) トラネキサム酸製剤
AU2014295100B2 (en) Antitubercular composition comprising rifampicin, isoniazid, ethambutol and pyrazinamide and its process of preparation.
JP2010280707A (ja) メシル酸サキナビル経口投与剤型
WO2013082706A1 (en) Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of manufacturing
EP0599767B1 (en) Process to prepare water-dispersable tablets containing diclofenac
JP2010120872A (ja) 口腔内速崩錠の製造方法
AU2003267216A1 (en) Mannitol formulation for integrin receptor antagonist
CN1822822B (zh) 甲磺酸沙喹那韦口服剂型
WO2016202961A1 (en) Alogliptin formulation
WO2020049429A1 (en) Novel composition of lapatinib of oral solid dosage form and method of manufacturing thereof
KR20160034351A (ko) 리팜피신, 이소니아지드, 에탐부톨 및 피라진아미드를 포함하는 항결핵 조성물 및 그의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ