JP4608488B2 - メシル酸サキナビル経口投与剤型 - Google Patents
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Description
a)単位投与量あたり、(遊離塩基に換算して)約200〜約800mg量の微粉化メシル 酸サキナビルと、親水性担体および崩壊剤とを、高せん断造粒機中で混合する。
b)撹拌しながら、結合剤水溶液を、工程(a)からの粉末混合物に噴霧するか、または ゆっくり添加して最適造粒終点を達成させる。
c)工程(b)からの湿潤粒状物を、解砕して均一な粒状物にする。
d)工程(c)からの湿潤粒状物を、40〜50℃に設定した強制空気循環炉中で、または入口空気温度50〜60℃の流動床乾燥機中で、粒状物の湿分が1.5〜2%になるまで乾燥する。
e)工程(d)からの乾燥粒状物を摩砕する。
f)工程(e)からの摩砕粒状物を、適切な錠剤希釈剤、たとえば微晶質セルロース、お よび崩壊剤と混合する。
g)工程(f)からの混合物を、適切な滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウムで潤滑 する。
h)工程(g)からの最終混合物を、錠剤プレスで圧縮成形する。
i)工程(h)からの錠剤を、水性フィルムでコーティングする。
A)微粉化メシル酸サキナビル、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリトリウムの一部(クロスカルメロースナトリウム全量の約66.7%)を、高せん断造粒機中において、低速のインペラーおよび低速のアジテーターを用い、5分間混合した。
B)20重量%Povidone K30溶液の調製:ステンレス鋼容器の中で、Povidone K30を純 水(160mg/錠剤)にゆっくり加え、そしてプロペラミキサーを用いて混合した。
Povidone K30が完全に溶解するまで混合撹拌を続けた。
C)(1)高せん断造粒機中で、工程Aからの粉末混合物に、工程Bからの20重量%Povidone K30溶液を噴霧し、そして低速のインペラーおよび低速のアジテーターを用い、8〜10分間、継続的に混合することによって粉末混合物を造粒した。
C)(2)追加的な純水(約180mg/錠剤)を、工程C(1)からの粉末混合物に噴霧し、低速のインペラーおよび低速のアジテーターを用いて8〜10分間、継続的に混合した。粒状物の追加的な混練を実施して、最適造粒終点に到達させた。湿潤粒状物を、低速のインペラーおよび低速のアジテーターを用い、ポリエチレン内張り容器中に取り出した。
D)この湿潤粒状物を、19.05mm円形開口スクリーン(#750Q)を備えたCo-milに1,350rpmで通すか、または10mm円形開口スクリーンを備えたFrewitt回転ふるいに1,000〜2,000rpmで通して解砕した。
E)工程Dからの解砕された湿潤粒状物を、入口空気温度が65±10℃に設定されている流動床乾燥機中で、粒状物の湿分が1.8%未満(90℃に設定したOmnimark湿分分析計を用いた乾燥減量により測定)になるまで乾燥した。
F)工程Eからの乾燥粒状物を、1.27mm円形格子開口スクリーン(#050G)を備えたCo-milに4,500rpmで通すか、または2.0mm円形スクリーンを備えたFrewittハンマーミルに、粉砕刃を3,170rpm前進で用いて通し、粉砕した。
G)工程Fからの摩砕された粒状物、Avicel PH101、およびクロスカルメロースナトリウムの残部(クロスカルメロースナトリウム全体の約33.3%)を、PKブレンダーまたは等価の装置の中で10分間混合した。
H)工程GのPKブレンダーからの粒状物の約50%を取り除いた。
I)ステアリン酸マグネシウム(#30メッシュステンレス鋼スクリーンを通したもの)を、工程HのPKブレンダーに加えた。工程Hからの取り除いておいた粒状物をPKブレンダーに戻し、そして5分間混合した。
J)工程Iからの粒状物を、以下の仕様を用いて圧縮成形した:
パンチサイズ:長円形、8.74mm×18.75mm、標準凹面
錠剤重量: 800mg(760〜840mg)
錠剤硬さ: 30SCU(25〜35SCU)または210N(175〜245N)
A)フィルムコーティング用懸濁液の調製
ステンレス鋼容器の中で、トリアセチンおよびAquacoat ECD-30を、プロペラミキサーを用いて純水中に分散させ、45分間混合撹拌した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(6mPa・s{6cP})、タルク、二酸化チタン、酸化鉄イエロー、および酸化鉄レッドの粉末混合物を上記の分散液に加え、空気を巻き込まないように穏やかに混合した。混合撹拌をさらに60分間、または均一な懸濁液が得られるまで継続した。
I)(核剤の製造)の工程Jからの核剤を、穴のあいたコーティングパンの中に仕込んだ。入口空気温度を60±10℃まで徐々に上げて核剤を温め、断続的に転動させながら、出口温度を40±5℃に到達させた。
入口空気温度を60±10℃に保ったまま、核剤がパン内部で十分転動するようにパン回転速度を上げた。核剤に、上記II)Aからのフィルムコーティング用懸濁液を噴霧し、そしてエアスプレー系を継続的に使用しながら核剤を転動させた。製造物温度は45±5℃に維持した。錠剤1個あたり、乾燥基準でフィルムコート20mg(17〜23mgの範囲)を塗布した。
入口空気温度を50±5℃に、そしてパン回転速度を4±2rpmに下げた。コーティングされた錠剤の乾燥を、2〜4分間継続した。
入口空気温度を40±5℃に下げ、そしてコーティングされた錠剤を、錠剤湿分が2.0%未満(90℃に設定したOmnimark湿分分析計を用いた乾燥減量により測定)になるまで乾燥した。加熱を止め、そして錠剤を時々転動させることによって室温に冷却した。
B)Povidone K30溶液を、高せん断造粒機中で粉末混合物(工程A)に加え、そして継続的に混合してその粉末混合物を造粒した。
C)追加的な純水を、工程Bからの粉末混合物に加え、最適造粒終点が得られるまで継続的に混合した。湿潤粒状物をポリエチレン内張り容器中へ取り出した。
D)工程Cからの湿潤粒状物を、摩砕機を通して解砕した。
E)工程Dからの解砕された湿潤粒状物を、入口空気温度が65±10℃に設定された流動床乾燥機中で、粒状物の湿分が1.8%未満(90℃に設定したOmnimark湿分分析計を用いた乾燥減量により測定)になるまで乾燥した。
F)工程Eからの乾燥粒状物を、摩砕機に通した。
G)工程Fからの摩砕された粒状物を、ブレンダー中でグリコール酸デンプンナトリウムの一部(グリコール酸デンプンナトリウム全量の43.75%)、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。
H)工程Gからの最終混合物を、カプセル充填機を用い、カプセル(#0)の中に、目標充填重量408mgで封入した。
工程J)工程Iからの最終混合物を、カプセル充填機を用い、カプセル(#0)の中に、目標充填重量320mgで封入した。
工程H)工程Gからの粒状物を、以下の仕様を用いて圧縮成形した:
パンチサイズ:長円形、9.28mm×20.02mm、標準凹面
錠剤重量: 1,200mg(1,140〜1,260mg)
錠剤硬さ: 25〜35SCUまたは175〜245N
メシル酸サキナビルを含有する経口投与剤型(実施例1〜4)につき、37±0.5℃で平衡化された、クエン酸緩衝液(pH3)の900mL中で、パドル法(USP Apparatus 2)(50rpm)を用いて溶解性を評価した。異なる時間間隔で試料を分取し、紫外分光測光法により分析した。
Claims (21)
- メシル酸塩を基準にして60〜80%の微粉化メシル酸サキナビル、4〜8%のポリビニルピロリドン、3〜10%の、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンから選択される崩壊剤、および3〜10%のラクトース一水和物を含み、ここでそれぞれのパーセントは、その剤型の核剤重量の内訳パーセントである、メシル酸サキナビルの固形単位経口投与剤型。
- メシル酸サキナビルが、剤型の核剤重量の70〜75%である、請求項1記載の剤型。
- 剤型中のメシル酸サキナビルが、サキナビル遊離塩基に換算して200〜700mgの量で存在する、請求項1または2記載の剤型。
- 剤型中のメシル酸サキナビルが、サキナビル遊離塩基に換算して250〜700mgの量で存在する、請求項1〜3記載の剤型。
- 剤型中のメシル酸サキナビルが、サキナビル遊離塩基に換算して500mgの量で存在する、請求項1〜4記載の剤型。
- ラクトース一水和物が、100〜150μmの粒子サイズを有する、請求項1記載の剤型。
- 薬剤的に許容しうる崩壊剤が、核剤重量の3〜10%存在する、請求項1記載の剤型。
- さらに微晶質セルロースを含む、請求項1記載の剤型。
- 微晶質セルロースが、核剤重量の5〜20%存在する、請求項8記載の剤型。
- 剤型が、さらに滑剤を含む、請求項1記載の剤型。
- 滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項10記載の剤型。
- 剤型の核剤が、粒状物および粒状物外成分の混合物からなり、ここで、該粒状物は微粉化メシル酸サキナビル、結合剤、担体、および崩壊剤を含み、そして該粒状物外成分は崩壊剤を含み、粒状物中の崩壊剤と粒状物外成分中の崩壊剤との比が3:1〜1:1である、請求項1記載の剤型。
- さらに、核剤の粒状物外成分中に含まれる滑剤を含む、請求項12記載の剤型。
- 錠剤、カプセルおよびカプレットからなる群より選択される、請求項1〜13記載の剤型。
- 400mg〜1.5gの重さを有する、請求項1〜14記載の剤型。
- メシル酸サキナビルが結晶形態で存在する、請求項1〜15記載の固形単位経口投与剤型。
- 微粉化メシル酸サキナビル、薬剤的に許容しうる水溶性結合剤、薬剤的に許容しうる担体および医薬活性崩壊剤の混合物を微細造粒することを含み、そしてそれに続く摩砕工程を含む、請求項1〜16記載の固形単位経口投与剤型の製造方法。
- 工程:
a)単位投与量あたり、(遊離塩基に換算して)200〜800mg量の微粉化メシル酸サキナビルと、親水性担体および崩壊剤とを、高せん断造粒機中で混合し、
b)撹拌しながら、工程(a)からの粉末混合物に結合剤水溶液を噴霧するか、またはゆっくり添加して最適な造粒終点を達成させ、
c)工程(b)からの湿潤粒状物を解砕して均一な粒状物にし、
d)工程(c)からの湿潤粒状物を、40〜50℃に設定した強制空気循環炉の中で、または入口空気温度50〜60℃の流動床乾燥機の中で、粒状物の湿分が1.5〜2%になるまで乾燥し、
e)工程(d)からの乾燥粒状物を摩砕し、
f)工程(e)からの摩砕粒状物を、適切な錠剤希釈剤と混合し、
g)工程(f)からの混合物を、適切な滑剤で潤滑し、
h)工程(g)からの最終混合物を、錠剤プレス上で圧縮成形し、
i)工程(h)からの錠剤を、水性フィルムでコーティングする;
を含む、請求項17記載の方法。 - 治療に用いるための、請求項1〜16記載の固形単位経口投与剤型。
- HIV介在疾患の治療に用いるための、請求項1〜16記載の固形単位経口投与剤型。
- HIV介在疾患の治療用薬剤を製造するための、請求項1〜16記載の固形単位経口投与剤型の使用。
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