KR20160034351A - 리팜피신, 이소니아지드, 에탐부톨 및 피라진아미드를 포함하는 항결핵 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

리팜피신, 이소니아지드, 에탐부톨 및 피라진아미드를 포함하는 항결핵 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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프라사 쿰
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Abstract

본 발명은 - 이소니아지드, 피라진아미드, 에탐부톨 또는 제약상 허용가능한 이의 염 및 1가지 이상의 과립화 결합제를 포함하는 과립, - 분말 형태의 리팜피신, - 과립외 부형제의 혼합물을 포함하는, 결핵 치료에서 사용하기 위한 단층 정제 (여기서, 모든 과립은 0.599 mm 미만, 바람직하게는 0.5 mm 미만, 더 바람직하게는 0.422 mm 미만의 입자 크기를 가짐), 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

리팜피신, 이소니아지드, 에탐부톨 및 피라진아미드를 포함하는 항결핵 조성물 및 그의 제조 방법{ANTITUBERCULAR COMPOSITION COMPRISING RIFAMPICIN, ISONIAZID, ETHAMBUTOL AND PYRAZINAMIDE AND ITS PROCESS OF PREPARATION}
서문
본 발명은 4가지 활성제, 즉, 리팜피신, 이소니아지드, 피라진아미드, 에탐부톨 또는 제약상 허용가능한 이의 염을 포함하는 단층 정제의 형태의 안정한 항결핵약 조성물에 관한 것이다.
결핵은 간균인 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 야기되는 감염병이다. 전형적으로 이것은 폐에서 발생하지만 다른 부위에서도 발생할 수 있다. WHO에 따르면, 세계 인구의 대략 1/3이 이 질환에 걸려 있다. 아시아 및 아프리카의 개발도상국이 대다수의 감염을 차지한다. 2011년에, 전세계적인 870만의 추산된 결핵 발생 사례가 있었다.
약물 내성 결핵의 출현은 주요한 공중 보건 상의 관심사이며, 그 이유는 이것이 결핵 관리의 미래의 성공을 위협하기 때문이다. 결핵 환자에 있어서의 약물 내성은 주로, 치료에서의 불량한 환자 순응도로 인한 것이다. 단일 약물 조성물을 이용할 때, 환자는 매일 공복에 6 내지 8개의 정제를 한 번에 먹도록 요구된다. 전부의 치료에서의 순응 실패는 결핵의 다중 약물 내성 주(strain)의 발달을 초래한다.
약물 내성 결핵의 출현의 관리를 위하여, WHO는 동일 제형 내에 4가지의 상이한 활성제, 즉, 리팜피신, 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨을 고정된 비율로 포함하는 정제 형태의 고정 용량 조합물(fixed dose combination; FDC)의 사용을 권고한다.
그러나, 그러한 FDC의 제조 및 사용은 하기 결점을 나타낸다:
- 정제의 크기가 매우 크며 이는 환자가 삼키는 것을 어렵게 함;
- 리팜피신의 생물학적 이용가능성은 그의 불량한 물 중 용해도, 타정 동안의 그의 결정학적 형태(crystallographic form)의 변화 및 상기 3가지의 다른 활성제, 특히 이소니아지드와의 그의 불상용성(incompatibility)으로 인하여 불만족스러울 수 있음.
상기 활성제들 사이의 바람직하지 않은 상호작용을 방지하는 1가지 방법으로는 각각의 불상용성 활성제를 상이한 층에 도입함으로써 또는 불상용성 활성제들을 별도로 과립화함으로써 활성제들을 물리적으로 분리하는 것이 있다.
타이완 바이오테크 컴퍼니, 리미티드(TAIWAN BIOTECH CO., LTD)의 명의의 미국특허출원공개 제2012/0027853호에는 이중층 정제 형태의, 리팜피신, 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨을 포함하는 조성물의 제조 방법이 개시되어 있으며, 여기서, 이소니아지드 및 리팜피신은 별도의 층에 있다.
루핀 래보러토리즈 리미티드(LUPIN LABORATORIES LIMITED)의 명의의 국제공개 제WO 02/087547호에는 단층 정제 형태의, 리팜피신, 에탐부톨, 이소니아지드 및 피라진아미드를 포함하는 항결핵 조성물의 제조 방법이 개시되어 있으며, 여기서, 상기 4가지 활성제는 각각 별도로 과립화되거나, 리팜피신 및 피라진아미드는 별도로 과립화되고 이소니아지드 및 에탐부톨은 함께 과립화된다.
이러한 출원에 개시된 조성물 및 방법은 만족스럽지 않으며, 그 이유는 이들이 시간 및 에너지 소비적인 많은 상이한 단계를 갖는 복합 제조 공정을 요구하기 때문이다.
판아세아 바이오테크 리미티드(PANACEA BIOTECH LIMITED)의 명의의 국제공개 제WO 02/11728호에는 단층 발포정의 형태의, 리팜피신, 에탐부톨, 이소니아지드 및 피라진아미드를 포함하는 항결핵 조성물이 개시되어 있으며, 여기서, 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨은 분말 형태인 반면 리팜피신은 장용 코팅 과립의 형태이다. 그러나, 장용 코팅의 존재는 가외의 비용을 추가하며, 장용 코팅 활성제의 생물학적 이용가능성은 위에서의 활성제의 방출의 생물학적 이용가능성과는 상이하다.
래보러토리즈 파르마(LABORATOIRES PHARMA)의 명의의 국제공개 제WO 2012/013756호에는 단층 정제 형태의, 리팜피신, 에탐부톨, 이소니아지드 및 피라진아미드를 포함하는 항결핵 조성물의 제조 방법이 개시되어 있으며, 여기서, 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨은 함께 과립화되고, 리팜피신은 분말 형태이다. 그러나, 이러한 출원에는 부형제의 양 및 생성된 정제의 크기와 같은 중요한 파라미터가 개시되어 있지 않다.
따라서, 하기 기준에 대응하는, 리팜피신, 이소니아지드, 피라진아미드, 에탐부톨 또는 제약상 허용가능한 이의 염을 포함하는 단층 정제 형태의 항결핵 조성물에 대한 필요성이 남아 있다:
- 정제의 크기는 환자에 의한 그의 섭취를 조장하기 위하여 가능한 한 작음;
- 조성물은 시간이 지나도 안정함;
- WHO 표준을 고려하면 각각의 활성 성분의 생물학적 이용가능성이 허용가능함;
- 제조 공정이 단순하고 비용-효율적임;
- 코팅정 중의, 리팜피신과 이소니아지드 사이의 바람직하지 않은 상호작용으로 인한 불순물 (3-포르밀-리팜피신-이소니아지드 부가물)의 양이 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 2개월의 에이징 후 1% 미만임.
본 출원인은 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨을 함께 과립화함으로써 그리고 리팜피신을 그의 분말 형태로 과립외적으로 첨가함으로써, 과립의 크기를 감소시킴으로써 그리고 과립과 과립외 매트릭스에서 사용되는 부형제의 양을 감소시킴으로써 그러한 정제의 제공이 가능해지게 만들 수 있음을 발견하였다.
발명
본 발명의 첫 번째 목적은 결핵 치료에서 사용하기 위한 단층 정제로서, 상기 정제는
- 이소니아지드, 피라진아미드, 에탐부톨 또는 제약상 허용가능한 이의 염 및 1가지 이상의 과립화 결합제를 포함하는 과립,
- 분말 형태의 리팜피신,
- 과립외 부형제
의 혼합물을 포함하며, 여기서, 모든 과립은 0.599 mm 미만, 바람직하게는 0.5 mm 미만, 더 바람직하게는 0.422 mm 미만의 크기인 입자를 갖는다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 정제의 제조 방법으로서, 상기 방법은 a) 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨을 과립화 결합제의 수성 용액으로 습식 과립화하여 과립을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 결핵 치료를 위하여 경구 투여하기에 적합한 단층 정제의 형태이다.
특정 실시 양태에 따르면, 정제는 1　100 mg 미만, 바람직하게는 850 내지 1　075 mg, 더 바람직하게는 1　000 내지 1　055 mg인 질량을 나타낸다.
본 단층 정제는 4가지 활성제, 즉, 리팜피신, 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨 또는 제약상 허용가능한 이의 염을 포함한다.
특별한 실시 양태에서, 본 발명에 따른 조성물에 도입되는 리팜피신은 0.3 내지 1, 바람직하게는 0.4 내지 0.8, 더 바람직하게는 0.5의 밀도를 나타낸다.
특정 실시 양태에서, 에탐부톨은 제약상 허용가능한 이의 염, 예컨대 에탐부톨 히드로클로라이드 또는 에탐부톨 히드로브로마이드, 바람직하게는 에탐부톨 히드로클로라이드의 형태로 조성물에 도입된다. 하기의 모든 것에서, 에탐부톨이라는 용어는 에탐부톨 또는 제약상 허용가능한 이의 염을 의미할 수 있다.
바람직하게는, 본 정제는 75 mg의 이소니아지드, 400 mg의 피라진아미드, 275 mg의 에탐부톨 히드로클로라이드 및 150 mg의 리팜피신을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 과립외 매트릭스에 분산된 과립을 포함한다. 과립은 3가지 활성제, 즉, 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨을 포함하며, 이외에도 과립화 결합제를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물의 모든 과립은 0.599 mm 미만, 바람직하게는 0.5 mm 미만, 더 바람직하게는 0.422 mm 미만인 입자 크기를 나타낸다.
특정 실시 양태에 따르면, 모든 과립은 0.075 mm 초과, 바람직하게는 0.08 mm 초과, 더 바람직하게는 0.085 mm 초과인 입자 크기를 나타낸다.
본 발명에 따르면, 특정 값 미만인 입자 크기는 과립이 통과할 수 있는 체 크기이며, 이는 본원에 기술된 시험 방법에 따라 측정될 수 있다.
본 발명에 따르면, 특정 값 초과인 입자 크기는 과립이 보유되는 체의 크기이며, 이는 본원에 기술된 시험 방법에 따라 측정될 수 있다.
본 발명에 따르면, "모든 과립"이라는 표현은 조성물 중의 과립 중 95%±5% (w/w)를 의미하고자 한다.
과립화 결합제는 습식 과립화에 의해 과립을 형성하기 위하여 분말 형태의 상기 3가지 활성제와 혼합하기 전에 물에 용해된다. 결합제의 사용은 결합제와 활성제 사이의 결합의 형성으로 인하여 일단 과립이 건조되면 부서지지 않는 저항성 과립의 형성을 허용한다. 과립화 결합제는 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 폴리비닐 알코올, 옥수수 전분, 예비 젤라틴화 전분으로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직한 실시 양태에 따르면, 과립화 결합제는 포비돈이다. 본 발명에 따른 조성물은 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.5 내지 1.5%, 더 바람직하게는 0.9 내지 1% (w/w)의 과립화 결합제를 포함할 수 있다.
달리 언급되지 않으면, 전술한 단락에서, 그리고 하기 단락에서, 백분율은 정제의 총 중량에 대한 중량으로 표현된다.
과립외 매트릭스는 상기 4가지 활성제, 즉, 리팜피신과, 과립외 부형제를 포함한다. 과립외 부형제는 적어도 붕해제를 포함한다. 추가의 과립외 부형제는 희석제, 활택제, 착향제, 착색제 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 특별한 실시 양태에서, 과립외 부형제는 붕해제, 희석제, 활택제 및 항산화제를 포함한다. 특정 실시 양태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 10 내지 17%, 바람직하게는 11 내지 15%, 더욱 더 바람직하게는 12.8 내지 13.3% (w/w)의 과립외 부형제를 포함한다.
적합한 희석제의 예로는 미정질 셀룰로오스, 예비 젤라틴화 전분, 인산이칼슘이 있다. 바람직하게는, 희석제는 미정질 셀룰로오스이다. 특정 실시 양태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 6 내지 12%, 바람직하게는 7 내지 10%, 더욱 더 바람직하게는 8.1 내지 8.6% (w/w)의 희석제를 포함한다.
적합한 붕해제의 예로는 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 예비 젤라틴화 전분, 옥수수 전분, 저 치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 알긴산이 있다. 바람직하게는, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 특정 실시 양태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 2 내지 6%, 바람직하게는 3 내지 5%, 더욱 더 바람직하게는 3.6 내지 3.9% (w/w)의 붕해제를 포함한다.
활택제는 고체 형태이며, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아르산아연, 글리세릴 베헤네이트로부터 선택된다. 바람직하게는, 활택제는 스테아르산마그네슘이다. 특정 실시 양태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.2 내지 1%, 더욱 더 바람직하게는 0.4 내지 0.5% (w/w)의 활택제를 포함한다.
항산화제는 고체 형태이며, 아스코르브산나트륨, 2,6-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔(BHT), 시트르산, 토코페롤, 메타중아황산나트륨으로부터 선택된다. 바람직하게는, 항산화제는 아스코르브산나트륨이다. 특정 실시 양태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.2 내지 1%, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 0.6% (w/w)의 항산화제를 포함한다.
소정 실시 양태에 따르면, 정제의 과립외 부형제는 하기를 포함한다:
- 6 내지 12%, 바람직하게는 7 내지 10%, 더욱 더 바람직하게는 8.1 내지 8.6% (w/w)의 희석제;
- 2 내지 6%, 바람직하게는 3 내지 5%, 더욱 더 바람직하게는 3.6 내지 3.9% (w/w)의 붕해제;
- 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.2 내지 1%, 더욱 더 바람직하게는 0.4 내지 0.5% (w/w)의 활택제; 및
- 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.2 내지 1%, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 0.6% (w/w)의 항산화제.
또 다른 실시 양태에 따르면, 정제의 과립외 부형제는 하기를 포함한다:
- 6 내지 12%, 바람직하게는 7 내지 10%, 더욱 더 바람직하게는 8.1 내지 8.6% (w/w)의 미정질 셀룰로오스;
- 2 내지 6%, 바람직하게는 3 내지 5%, 더욱 더 바람직하게는 3.6 내지 3.9% (w/w)의 크로스카르멜로스 소듐;
- 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.2 내지 1%, 더욱 더 바람직하게는 0.4 내지 0.5% (w/w)의 스테아르산마그네슘; 및
- 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.2 내지 1%, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 0.6% (w/w)의 아스코르브산나트륨.
소정 실시 양태에 따르면, 정제는 하기를 포함한다:
- 75 mg의 이소니아지드,
- 400 mg의 피라진아미드,
- 275 mg의 에탐부톨 히드로클로라이드
- 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.5 내지 1.5%, 더 바람직하게는 0.9 내지 1% (w/w)의 과립화 결합제 (여기서, 이소니아지드, 피라진아미드, 에탐부톨 히드로클로라이드 및 과립화 결합제는 과립의 형태임);
- 150 mg의 리팜피신;
- 6 내지 12%, 바람직하게는 7 내지 10%, 더욱 더 바람직하게는 8.1 내지 8.6% (w/w)의 희석제;
- 2 내지 6%, 바람직하게는 3 내지 5%, 더욱 더 바람직하게는 3.6 내지 3.9% (w/w)의 붕해제;
- 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.2 내지 1%, 더욱 더 바람직하게는 0.4 내지 0.5% (w/w)의 활택제; 및
- 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.2 내지 1%, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 0.6% (w/w)의 항산화제.
또 다른 실시 양태에 따르면, 정제는 하기를 포함한다:
- 75 mg의 이소니아지드,
- 400 mg의 피라진아미드,
- 275 mg의 에탐부톨 히드로클로라이드
- 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.5 내지 1.5%, 더 바람직하게는 0.9 내지 1% (w/w)의 포비돈 (여기서, 이소니아지드, 피라진아미드, 에탐부톨 히드로클로라이드 및 포비돈은 과립의 형태임);
- 150 mg의 리팜피신;
- 6 내지 12%, 바람직하게는 7 내지 10%, 더욱 더 바람직하게는 8.1 내지 8.6% (w/w)의 미정질 셀룰로오스;
- 2 내지 6%, 바람직하게는 3 내지 5%, 더욱 더 바람직하게는 3.6 내지 3.9% (w/w)의 크로스카르멜로스 소듐;
- 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.2 내지 1%, 더욱 더 바람직하게는 0.4 내지 0.5% (w/w)의 스테아르산마그네슘; 및
- 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.2 내지 1%, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 0.6% (w/w)의 아스코르브산나트륨.
비코팅 정제의 직경은 14.1 내지 14.9 mm, 바람직하게는 14.2 내지 14.8 mm, 더 바람직하게는 14.3 내지 14.7 mm일 수 있다.
비코팅 정제의 최대 두께는 6.2 내지 7 mm, 바람직하게는 6.3 내지 6.9 mm, 더 바람직하게는 6.4 내지 6.8 mm일 수 있다.
본원에 기술된 시험 방법에 따라 측정할 때 비코팅 정제의 마손도는 2.5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 더 바람직하게는 1.6% 미만일 수 있다.
본원에 기술된 시험 방법에 따라 측정할 때 비코팅 정제의 경도는 20 내지 100 N, 더 바람직하게는 40 내지 70　N, 더욱 더 바람직하게는 50 내지 60 N일 수 있다.
본원에 기술된 시험 방법에 따라 측정할 때 37℃에서의 물 중 비코팅 정제의 붕해 시간은 6분 미만, 바람직하게는 5분 30 미만, 더 바람직하게는 5분 미만일 수 있다.
바람직한 실시 양태에 따르면, 본 발명에 따른 정제에는 계면활성제가 없다. 정제에서 전통적으로 사용되고 본 발명의 조성물에는 존재하지 않는 계면활성제의 예로는 소듐 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노올레에이트가 있다. 실제, 종래 기술에서 발견될 수 있는 것과는 대조적으로, 본 출원인은 계면활성제가 리팜피신의 용해성 및 생물학적 이용가능성에 악영향을 미치기 때문에 계면활성제가 해롭다는 것을 관찰하였다.
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 본 발명의 정제에는 에탄올이 없다. 실제, 종래 기술에서 발견될 수 있는 것과는 대조적으로, 본 출원인은 본 발명의 정제가, 분해 또는 건조 문제의 관찰 없이, 구체적으로 습식 과립화 단계에서, 그리고 필름 코팅 단계에서 물을 유일한 용매로서 사용하는 방법에 따라 제조될 수 있음을 발견하였다.
본 발명에 따른 정제는 필름 코팅을 임의로 포함할 수 있는데, 상기 필름 코팅은 추가로 시간이 지나도 정제의 안정성을 향상시키고 환자가 정제를 삼키는 것을 쉽게 한다. 필름 코팅은 활성제의 제어된 방출성을 부여하지 않는다. 필름 코팅은 통상적인 필름 코팅이며, 예를 들어 이것은 활석, 황색 산화철, 대두 레시틴, 에프디엔씨 블루(FD&C Blue) #2/인디고 카민 알루미늄 레이크, 폴리비닐 알코올, 이산화티타늄 및 카민을 포함할 수 있다. 그러한 혼합물은 컬러콘(COLORCON)으로부터, 예를 들어 레퍼런스(reference) 오파드라이(Opadry)® II 퍼플(purple)로 구매가능하다.
바람직한 실시 양태에 따르면, 필름 코팅정의 질량은 1　150 mg 미만, 바람직하게는 1　125 mg 미만, 더 바람직하게는 1　100 mg 미만이다.
코팅정의 직경은 14.2 내지 15 mm, 바람직하게는 14.3 내지 14.9 mm, 더 바람직하게는 14.4 내지 14.8 mm일 수 있다.
코팅정의 최대 두께는 6.4 내지 7.2 mm, 바람직하게는 6.5 내지 7.1 mm, 더 바람직하게는 6.6 내지 7 mm일 수 있다.
본원에 기술된 시험 방법에 따라 측정할 때 코팅정의 경도는 100 내지 150 N, 더 바람직하게는 110 내지 140 N, 더욱 더 바람직하게는 125 내지 130 N일 수 있다.
본원에 기술된 시험 방법에 따라 측정할 때 37℃에서의 물에서의 코팅정의 붕해 시간은 7분 미만, 바람직하게는 6분 30 미만, 더 바람직하게는 6분 미만일 수 있다.
본원에 기술된 시험 방법에 따라 측정할 때 수성 매질에 100%의 4가지 활성제, 즉, 리팜피신, 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨이 용해되는 데 걸리는 시간에 상응하는 코팅정의 용해 시간은 45분 미만, 바람직하게는 40분 미만, 더 바람직하게는 35분 미만일 수 있다.
코팅정은 안정하다. 안정하다는 것은 정제 중의 각각의 활성 성분 및 각각의 불순물의 양이, 정제가 제조된 후 그리고 정제가 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2개월 동안 에이징된 후 실질적으로 동일함을 의미한다. 실질적으로 동일하다는 것은 양의 변동률이 2 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만임을 의미한다.
더욱이, 코팅정은 코팅정을 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2개월 동안 에이징한 후 코팅정의 중량에 대하여 5 중량% 미만, 바람직하게는 4 중량% 미만, 더 바람직하게는 3.5 중량% 미만의 전체 불순물을 포함한다. 더 구체적으로, 본 정제는 이것을 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2개월 동안 에이징한 후 코팅정의 중량에 대하여 하기 화학식 I에 대응하는 3-포르밀-리팜피신-이소니아지드 부가물 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.9 중량% 미만, 더 바람직하게는 0.81 중량% 미만을 포함한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
정제는 직사 일광에의 약물의 노출을 회피함으로써 최적의 안정성 조건을 수득하기 위하여, 임의의 적합한 패키징(packaging), 예를 들어 이중 알루미늄 블리스터(blister) 패키징에 패킹될 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 a) 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨을 과립화 결합제의 수성 용액으로 습식 과립화하여 과립을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 하기 단계를 추가로 포함할 수 있다:
b) 습윤 과립을 밀링하는(milling) 단계;
c) 과립을 건조시키는 단계;
d) 건조된 과립의 입자 크기를 0.599 mm 미만, 바람직하게는 0.5 mm 미만, 더 바람직하게는 0.422 mm 미만으로 감소시키는 단계;
e) 단계 d)의 과립을 리팜피신 및 과립외 부형제와 혼합하는 단계;
f) 단계 e)의 혼합물을 압축하여 정제를 수득하는 단계;
g) 임의로, 정제를 필름 코팅하는 단계.
본 방법의 작업 조건은 21 내지 25℃의 온도에서 그리고 60% 미만인 상대 습도에서 실시될 수 있다.
소정 실시 양태에 따르면, 단계 a)에서 습식 과립화되는 활성제를 예를 들어 0.599 mm 체를 통하여 체로 치며, 그 후, 건식 혼합하여 균질한 혼합물을 수득한다. 예를 들어, 체로 친 활성제는 10 내지 30분, 바람직하게는 20분의 시간 기간 동안 건식 혼합될 수 있다.
습식 과립화 단계는 분말 형태의 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨을 과립화 결합제의 수성 용액과 접촉시킴으로써 그리고 혼합함으로써 실시된다. 특정 실시 양태에 따르면, 결합제의 수성 용액의 양은 과립의 건조 성분, 즉, 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨의 총 중량을 기준으로 8 중량%, 바람직하게는 8.5 중량%를 나타낸다.
그 후, 습윤 과립은, 예를 들어 이를 스크린에 통과시킴으로써, 그의 크기의 감소를 위하여 그리고 전체 습윤 매스(mass) 전체에 걸쳐 물을 균일하게 분배하기 위하여 밀링된다. 바람직하게는, 밀링 단계에서 사용되는 스크린은 4.0 mm 스크린이다.
그 후, 과립은 여분의 물을 제거하기 위하여 건조된다. 과립은 적합한 건조기, 예컨대 유동층 건조기에서 건조될 수 있다. 건조기의 입구 온도는 40 내지 80℃, 바람직하게는 50 내지 70℃일 수 있다. 바람직한 실시 양태에 따르면, 과립은 본원에 기술된 시험 방법에 따라 측정할 때, 2% (w/w) 미만, 바람직하게는 1% (w/w) 미만, 더 바람직하게는 0.5% (w/w) 미만의 건조시 손실률(loss-on-drying; LOD)이 성취될 때까지 건조된다. 과립의 제조에 사용되는 물의 양이 적다는 것 덕분에 낮은 값의 LOD가 유리하게 수득된다.
일단 과립이 건조되면, 과립은 0.599 mm 미만, 바람직하게는 0.5 mm 미만, 더 바람직하게는 0.422 mm 미만인 입자 크기에 도달하기 위하여 크기를 감소시킨다. 예를 들어, 과립은 0.599 mm, 바람직하게는 0.5 mm, 더 바람직하게는 0.422 mm 스크린을 통하여 체로 칠 수 있다. 너무 많은 과립의 손실을 회피하기 위하여, 스크린에 의해 보유되는 과립을 예를 들어 1 mm 스크린을 통하여 밀링하고, 그 후 0.599 mm, 바람직하게는 0.5 mm, 더 바람직하게는 0.422 mm 체에 통과시킬 수 있다.
그 후, 생성된 과립을 과립외 매트릭스의 성분, 즉, 리팜피신 및 과립외 부형제와 혼합한다. 특정 실시 양태에 따르면, 과립외 부형제가 붕해제, 희석제, 활택제 및 항산화제를 포함할 경우, 과립을 먼저 리팜피신, 희석제, 붕해제 및 항산화제와 혼합하고, 활택제를 그 후에 첨가한다. 리팜피신, 희석제, 붕해제 및 항산화제를 과립에의 그의 첨가 전에 0.599 mm 체를 통하여 체로 칠 수 있다. 과립, 리팜피신, 희석제, 붕해제 및 항산화제를 포함하는 혼합물은 10 내지 30분, 바람직하게는 20분의 시간 기간 동안 혼합될 수 있다. 일단 혼합물이 균질해지면, 활택제가 첨가될 수 있다. 활택제는 과립, 리팜피신, 희석제, 붕해제 및 항산화제의 혼합물에의 그의 첨가 전에 예를 들어 0.251 mm 체를 통하여 체로 칠 수 있다. 생성된 혼합물은 1 내지 10분, 바람직하게는 5분의 시간 기간 동안 블렌딩된다.
그 후, 상기 혼합물은 예를 들어 타정 프레스를 이용하여 정제로 압축된다. 특정 실시 양태에 따르면, 상기 혼합물은 양면이 평평한 둥근 표준 오목 베벨-에지(standard concave bevelled-edge; SCBE) 펀치를 사용하여 압축된다. 따라서 압축 후 수득되는 정제는 둥근 베벨-에지 양볼록 형상을 나타낸다.
또 다른 실시 양태에 따르면, 압축된 정제는 그 후에 필름 코팅될 수 있다. 필름 코팅 단계는 임의의 적합한 코팅 장비, 예컨대 자동 코팅기에서 정제를 코팅제의 수성 분산액으로 코팅함으로써 실시될 수 있다. 바람직하게는 코팅은 30 내지 60℃, 바람직하게는 40 내지 50℃의 온도에서 실시된다. 코팅 단계는 4%, 바람직하게는 3.9%, 더욱 더 바람직하게는 3.81%의 중량 증가율이 달성될 때까지 실시된다.
바람직한 실시 양태에 따르면, 본 발명에 따른 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 이소니아지드, 피라진아미드, 에탐부톨 또는 제약상 허용가능한 이의 염을 체로 치고 혼합물을 건식 혼합하는 단계;
b) 과립화 결합제를 물에 용해시켜 과립화 용액을 수득하는 단계;
c) 단계 a)의 혼합물을 단계 b)의 과립화 용액으로 습윤시킴으로써 습식 과립화하여 과립을 수득하는 단계;
d) 과립을 습식 밀링하는 단계;
e) 과립을 건조시키는 단계;
f) 과립을 0.599 mm, 바람직하게는 0.5 mm, 더욱 더 바람직하게는 0.422 mm 스크린을 통하여 체로 치는 단계;
g) 리팜피신, 희석제, 붕해제 및 항산화제를 체로 치는 단계;
h) 단계 f)의 과립을 단계 g)의 혼합물과 혼합하는 단계;
i) 활택제를 체로 치고 단계 h)의 혼합물에 첨가하는 단계;
j) 혼합물을 블렌딩하는 단계;
k) 혼합물을 압축시켜 정제를 수득하는 단계;
l) 정제를 필름 코팅하는 단계.
본 발명은 단지 예시 목적으로 제공된 하기 실시예에서 더 상세하게 기술된다.
시험 방법
입자 크기
하향 순서로 하나가 다른 하나 위에 겹쳐서 배치된, 상이한 체 크기를 포함하는 진동체(vibratory sieve shaker)를 사용하여 입자 크기를 측정할 수 있다. 소정량의 과립을 상부 체 상에 첨가하며, 상기 장치는 고정된 지속 기간 동안 진동한다. 과립은 그의 크기를 기반으로 하여 체들 사이에 분포하며, 보유된 과립을 포함하는 체를 칭량함으로써 각각의 체 상에 보유된 과립의 백분율을 계산할 수 있다.
마손도
마손도를 마손도 시험기(Friabilator)로 공지된 표준 장비에서 측정할 수 있다. 20개의 정제 또는 6 g의 정제를 칭량하고, 상기 장치 내에 로딩한다. 상기 장치를 25 rpm에서 100의 회전수를 위하여 회전시킨다. 정제를 상기 장치로부터 꺼내고, 제진하고 칭량한다. 마손도 벡분율을 하기 식에 의해 결정할 수 있다:
(회전 전 중량-회전 후 정제의 중량)/초기 중량 X 100.
경도
경도를 경도계(Hardness Tester)로 공지된 표준 장비에서 측정할 수 있다. 정제를 2개의 아암(arm) 사이에 두며, 하나의 아암은 정적 아암이고, 다른 하나의 아암은 정제를 정적 아암에 대고 밀어서 정제를 파쇄시킨다. 정제의 파쇄를 위하여 인가되는 압력은 상기 장치에 의해 기록된다. 값은 뉴턴 또는 킬로파스칼 단위로 기록된다.
붕해 시간
각각의 튜브의 기저부에 2 mm 체가 갖추어져 있으며, pH가 6 내지 7이고 온도가 37℃인 물 900 mL로 충전된 6개의 튜브를 포함하는 표준 장비에서 붕해 시간을 측정할 수 있다. 정제를 각각의 튜브 내에 두고, 정제의 전 매스(complete mass)가 붕해되어 2 mm 체를 통과할 때까지 분당 30회의 침지의 빈도로 체를 상승시키고 하강시킨다.
건조시 손실률을 할로겐 수분 분석기에서 측정할 수 있다. 80℃로 유지한 상기 장치 내에 2 g의 과립을 로딩한다. 건조시 손실률을 측정하며, 이는 상기 분석기에 의해 디스플레이된다.
용해 시간
인산염 완충제를 이용하여 pH 6.8로 완충된 37℃의 물 900 mL에 1개의 정제 (중량: 1090 mg)를 도입함으로써 활성제의 용해 시간을 측정할 수 있으며, 여기서, 상기 매질을 100 rpm에서 패들을 이용하여 혼합한다. 7 g의 무수 제이인산나트륨을 5 L의 물에 용해시키고 인산을 이용하여 6.8의 pH로 조정함으로써 인산염 완충제를 제조한다. 주어진 시간에 용해된 활성제의 백분율을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정할 수 있다.
실시예
실시예 1: 본 발명에 따른 조성물
하기 표 1은 본 발명에 따른 정제 중 각각의 성분의 양 (mg 단위)을 나타낸다.
Figure pct00002
절차:
A. 정제용 블렌드의 제조
단계 1: 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨 HCl을 0.599 mm 체를 통하여 체로 친다.
단계 2: 단계 1의 물질을 믹서 과립기(Mixer Granulator) 내로 옮기고, 임펠러(impeller)를 저속으로 하고 초퍼(chopper)를 저속으로 하여 20분 동안 건식 혼합한다.
단계 3: 계속 교반하면서 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 용해시킨다.
단계 4: 적합한 과립화 종점이 수득될 때까지 단계 3의 용액을 이용하여 단계 2의 물질을 과립화한다.
단계 5: 4.0 mm 스크린을 통하여 과립을 습식 밀링하고, 과립을 유동층 건조기 내로 옮기고, 80℃에서 1.0% (w/w) 미만의 LOD가 달성될 때까지 60℃±10℃의 입구 온도에서 습윤 과립을 건조시킨다.
단계 6: 건조된 과립을 0.422 mm 스크린을 통하여 체로 치고, 1.0 mm 스크린을 통하여 보유된 과립을 밀링하고, 0.422 mm 체에 통과시켜 모든 과립의 입자 크기가 0.422 mm 미만인 과립을 수득한다. 과립의 수율을 기록하고, 수율에 따라 과립외 물질을 보충한다.
단계 7: 리팜피신, 아스코르브산나트륨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 미정질 셀룰로오스를 0.599 mm 체를 통하여 체로 친다.
단계 8: 빈 블렌더(Bin Blender)를 사용하여 18 rpm±1 rpm에서 20분 동안 단계 6의 것 및 단계 7의 것을 블렌딩한다.
단계 9: 스테아르산마그네슘을 0.251 mm 체를 통하여 체로 치고, 빈 블렌더에 존재하는 단계 8의 물질에 첨가하고, 블렌드를 18 rpm±1 rpm에서 에서 5분 동안 활택화한다.
B. 정제의 압축
단계 10: 하기 파라미터를 갖는 캐드마흐(Cadmach)® 리거시(Legacy) 타정 프레스를 이용하여 단계 9의 활택화 블렌드를 압축한다: 45 스테이션(station), 단일-스테이지, B-툴링(tooling) (14.5 mm 직경, 둥근 모양, SCBE, 양면이 평평함).
C. 코어 정제의 필름 코팅
단계 11: 45분 동안 계속 교반하면서 오파드라이® II 퍼플 85G20180을 정제수에 분산시킨다.
단계 12: 정제를 자동 코팅기 내에 로딩하고, 40 내지 50℃의 베드(bed) 온도를 달성하기에 충분한 입구 및 배기구 온도를 유지함으로써 적합한 팬 rpm에서 정제를 가온한다.
단계 13: 적합한 팬 rpm, 적합한 건에서 베드까지의 거리, 40 내지 50℃의 타정 베드 온도를 유지하기에 충분한 입구 및 배기구 온도 및 적합한 스프레이 속도에서 단계 1의 분산액을 이용하여 단계 2의 정제를 코팅한다.
단계 14: 3.81%의 중량 증가율이 달성될 때까지 코팅을 계속한다.
과립의 입자 크기 분포
표 2에 열거된 입자 크기를 본원에 기술된 시험 방법에 따라 수득한다.
Figure pct00003
물리적 파라미터
표 3에 열거된 파라미터를 본원에 기술된 시험 방법에 따라 비코팅 정제 및 코팅정에 대하여 수득한다.
Figure pct00004
안정성
표 4는 정제를 제조한 직후와, 정제를 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 및 2개월 동안 에이징한 후 코팅정에 존재하는 활성 성분의 목표량에 대하여 유효하게 측정된 활성 성분의 백분율을 나타낸다.
Figure pct00005
표 5는 정제를 제조한 직후와, 정제를 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 및 2개월 동안 에이징한 후 코팅정에 존재하는 불순물의 중량 백분율을 코팅정의 중량을 기반으로 하여 나타낸다.
Figure pct00006
이와 같이, 본 발명에 따라 수득된 정제는 시간이 지나도 안정하며, 불순물의 총 수준은 요구되는 표준보다 훨씬 더 낮다. 구체적으로, 정제 중 3-포르밀-리팜피신-이소니아지드 부가물의 백분율은 매우 낮으며, 이는 리팜피신과 이소니아지드 사이에 임의의 불리한 상호작용이 거의 없다는 것을 확인해 주는 것이다.
표 6은 정제를 제조한 직후와, 정제를 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 및 2개월 동안 에이징한 후 코팅정의 건조시 손실률 및 용해 시간을 나타낸다.
Figure pct00007
표 7은 본원에 개시된 용해 시간 시험에 따른 방출된 각각의 활성제의 누적 백분율을 제공한다.
Figure pct00008
이와 같이, 본 발명에 따라 수득된 정제는 시간이 지나도 안정하며, 건조시 손실률 및 용해 시간은 요구되는 표준 내에 있다.
비교예 - 붕해제의 대체
40 mg의 크로스카르멜로스 소듐을 40 mg의 크로스포비돈으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1에 개시된 바와 같이 비코팅 정제를 제조하였다.
표 8에 열거된 파라미터를 본원에 기술된 시험 방법에 따라 정제에 대하여 수득한다:
Figure pct00009
이와 같이, 크로스카르멜로스 소듐을 크로스포비돈으로 대체하면 실시예 1에 따른 정제와 비교하여 정제의 마손도 및 용해 시간이 더 커진다.
비교예 - 상이한 입자 크기
제조 공정의 단계 6에서 과립을 0.422 mm 스크린 대신 0.853 mm 스크린을 통하여 체로 치는 것을 제외하고는 실시예 1에 개시된 바와 같이 비코팅 정제를 제조하였다. 이와 같이, 모든 생성된 비교용 과립의 입자 크기는 0.853 mm 미만이다.
표 9에 열거된 파라미터를 본원에 기술된 시험 방법에 따라 정제에 대하여 수득한다:
Figure pct00010
이와 같이, 과립 크기를 변화시키면, 실시예 1에 따른 정제와 비교하여 정제의 경도가 감소하고 정제의 용해 시간이 더 커진다. 더욱이, 수득된 비교용 정제는 너무 잘 부서져서 코팅할 수 없다.

Claims (18)

  1. - 이소니아지드, 피라진아미드, 에탐부톨 또는 제약상 허용가능한 이의 염 및 1가지 이상의 과립화 결합제를 포함하는 과립,
    - 분말 형태의 리팜피신,
    - 과립외 부형제
    의 혼합물을 포함하며, 여기서, 모든 과립은 0.599 mm 미만, 바람직하게는 0.5 mm 미만, 더 바람직하게는 0.422 mm 미만인 입자 크기를 갖는, 결핵 치료에서 사용하기 위한 단층 정제.
  2. 제1항에 있어서, 1　100 mg 미만, 바람직하게는 850 내지 1　075 mg, 더 바람직하게는 1000 내지 1　055 mg인 질량을 나타내는 정제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 75 mg의 이소니아지드, 400 mg의 피라진아미드, 275 mg의 에탐부톨 히드로클로라이드 및 150 mg의 리팜피신을 포함하는 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 과립화 결합제는 포비돈, 폴리비닐 알코올, 옥수수 전분, 예비 젤라틴화 전분, 바람직하게는 포비돈에서 선택되는 정제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.5 내지 1.5%, 더 바람직하게는 0.9 내지 1% (w/w)의 과립화 결합제를 포함하는 정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 과립외 부형제는 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 옥수수 전분, 저 치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 알긴산, 바람직하게는 크로스카르멜로스 소듐으로부터 선택되는 붕해제를 포함하는 정제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 과립외 부형제는 희석제, 항산화제, 활택제, 착향제, 착색제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 정제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 10 내지 17%, 바람직하게는 11 내지 15%, 더욱 더 바람직하게는 12.8 내지 13.3% (w/w)의 과립외 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아르산아연, 글리세릴 베하네이트, 바람직하게는 스테아르산마그네슘으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.2 내지 1%, 더욱 더 바람직하게는 0.4 내지 0.5% (w/w)의 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제는 아스코르브산나트륨, 2,6-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔(BHT), 시트르산, 토코페롤, 메타중아황산나트륨, 바람직하게는 아스코르브산나트륨으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 2%, 바람직하게는 0.2 내지 1%, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 0.6% (w/w)의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 부재하는 것을 특징으로 하는 정제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  15. 제14항에 있어서, 1　150 mg 미만, 바람직하게는 1　125 mg 미만, 더 바람직하게는 1　100 mg 미만인 질량을 나타내는 정제.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2개월 동안 에이징한 후 코팅정의 중량에 대하여 5 중량% 미만, 바람직하게는 4 중량% 미만, 더 바람직하게는 3.5 중량% 미만의 전체 불순물을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 2개월 동안 에이징한 후 코팅정의 중량에 대하여 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.9 중량% 미만, 더 바람직하게는 0.81 중량% 미만의 화학식 I에 대응하는 3-포르밀-리팜피신-이소니아지드 부가물을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  18. a) 이소니아지드, 피라진아미드 및 에탐부톨을 과립화 결합제의 수성 용액으로 습식 과립화하여 과립을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 정제의 제조 방법.
KR1020167004156A 2013-07-26 2014-07-22 리팜피신, 이소니아지드, 에탐부톨 및 피라진아미드를 포함하는 항결핵 조성물 및 그의 제조 방법 KR20160034351A (ko)

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