ES2340164T3 - Formulas orales de galantamina y sus aplicaciones. - Google Patents
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Abstract
Fármaco en forma de película para la administración por vía oral de la galantamina o de una sal o derivado de la misma, donde el fármaco presenta al menos una capa que contiene una sustancia activa colinérgica de acción central, o una combinación de al menos dos de dichas sustancias, de manera que la/las sustancia/s activas se elige/n del grupo que engloba la galantamina, las sales de galantamina aceptables farmacéuticamente, los derivados de galantamina y sus sales aceptables farmacéuticamente, y donde el medicamento en forma de película es soluble en medios acuosos o/y se desintegra totalmente o casi totalmente en medios acuosos a una temperatura de 37ºC durante unos 2 minutos, pero no es mucoadhesivo.
Description
Fórmulas orales de galantamina y sus
aplicaciones.
La presente invención se refiere a medicamentos
en forma de película o lámina para la administración en el
vestíbulo de la boca de la galantamina, de sus sales y derivados,
así como al empleo de estos medicamentos para el tratamiento de
enfermedades o síntomas de enfermedades.
La galantamina
(4a,5,9,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil(6H)-benzofuro-(3a,3,2ef)
(2) benzazepin-6-ol) es un
inhibidor de la colinesterasa que actúa en el cerebro y es además un
modulador de los receptores nicotínicos neuronales de la
acetilcolina (nAChR). Estos se encuentran en las terminaciones
presinápticas de distintas ramificaciones nerviosas, en particular
las terminaciones nerviosas colinérgicas y dopaminérgicas y se
pueden activar o bien por los ligandos naturales de la acetilcolina
o por ligandos sintéticos. La galantamina en concentraciones bajas
actúa directamente sobre un nAChR como el llamado ligando
potenciador alostérico (APL), que refuerza la reacción de estos
receptores a la acetilcolina. Puesto que la galantamina en este
margen de concentración al mismo tiempo como inhibidor del enzima
catabólico acetilcolinesterasa incrementa la concentración de
acetilcolina en el intervalo sináptico, la galantamina es capaz de
intensificar de forma pronunciada la neurotransmisión
colinérgica.
Esta acción fuertemente colinérgica de la
galantamina se utiliza para el tratamiento del déficit colinérgico
central en la enfermedad de Alzheimer. La sal de hidrobromuro se
acepta en forma de comprimidos que liberan directamente la
sustancia activa (WO 97/47304) y de una solución bebible
respectivamente bajo los nombres comerciales de Reminyl para la
terapia de la demencia de Alzheimer de gravedad baja hasta
media.
La galantamina y sus sales se emplean para el
tratamiento de otras enfermedades y síntomas de enfermedades
distintos, o bien se tienen en cuenta. A estas enfermedades y
síntomas pertenecen:
- -
- Situaciones de parálisis como consecuencia de: poliomelitis, miastenia grave, traumatismo cerebral y de columna vertebral (Göpel y cols., Psychiat. Neurol. Med. Psych. 23, 712-718(1971));
- -
- Síndrome crónico de cansancio (EP-B-O 584 185);
- -
- Esquizofrenia (EP-B-O 584 285);
- -
- Trastornos del sueño, en particular ronquidos y apnea (WO 97/22339);
- -
- Efectos del "jetlag" o desfase horario (EP-B-O 764 025);
- -
- Trastornos del sistema nervioso central o bien intoxicaciones, que son provocadas por la acción de sustancias psicotrópicas (DE-A-101 19 862), envenenamientos por neurotoxinas (DE-C-43 42 174);
- -
- Alcoholismo (DE-C-40 10 079) o bien nicotinodependencia (DE-C-43 01 782; DE-A-101 34 038);
- -
- Como antídoto para la analgesia neuroléptica (Cozanitis y cols., J. Amer. Med. Assoc. 240, 108(1978)).
Puesto que la galantamina como hidrobromuro (o
en forma de otra sal aceptable farmacológicamente) es por un lado
reabsorbida totalmente del tracto gastrointestinal, pero por otro
lado presenta un tiempo de vida media relativamente corto de unas 5
h en plasma, en la administración de las formas de presentación que
se liberan directamente (es decir, no de forma retardada) se
obtiene una evolución temporal similar a la de un diente de sierra
de la concentración de galantamina en plasma, ya que para conseguir
un esquema de administración en el vestíbulo de la boca de dos
veces al día se deben administrar dosis no necesariamente altas,
para que la concentración en plasma se mantenga en aproximadamente
10 hasta 25 ng/ml para un periodo de tiempo a ser posible grande
entre las dosificaciones en el intervalo terapéuticamente activo.
Con este esquema de administración se debe aceptar que directamente
después de la administración del preparado de galantamina se
alcanzan concentraciones en plasma claramente superiores a 40 ng/ml
de forma incontrolada, lo que en particular en pacientes que todavía
no han sido tratados con galantamina, puede conducir a efectos
secundarios (dolores intestinales, hipotonía, diarrea), en
particular efectos gastrointestinales y cardiovasculares.
Por tanto se han realizado ensayos en diferentes
ocasiones para desarrollar formas de presentación con una
liberación retardada controlada de galantamina, las cuales durante
un periodo de tiempo de 24 hasta 48 h dan lugar a una evolución
temporal de la concentración en plasma en forma de trapecio, donde
el nivel de concentración durante aproximadamente 24 horas se puede
mantener en la mayoría de pacientes en una zona libre de efectos
secundarios y activa desde el punto de vista terapéutico. Un
comprimido con liberación retardada de sustancia activa (descrito
en WO-A-OO 38 686) se encuentra
actualmente en un estadio de admisión para la indicación de la
demencia Alzheimer. Como comprimidos estas formas de presentación
tienen el inconveniente de que no son adecuados para los pacientes
con molestias al tragar y que para su ingestión se necesita
líquido.
Por otro lado también se ha desarrollado un
sistema terapéutico transdérmico (TTS), que contiene galantamina en
forma de su base libre (DE-C-43
01783, DE-C-40 10 079), y se ha
comprobado clínicamente en particular en lo que se refiere a un
empleo para la terapia del abuso de alcohol
(DE-C-40 10 079). Puesto que las
concentraciones en plasma óptimas desde el punto de vista
terapéutico para la terapia de la adicción al alcohol son similares
a las requeridas para la terapia de la demencia, dichos TTS que
contienen galantamina se podrían emplear también para la terapia de
la enfermedad de Alzheimer. En las fórmulas con liberación directa
se consiguen concentraciones máximas en plasma de galantamina al
cabo de 30 hasta 60 min, mientras que en las fórmulas descritas con
liberación retardada estas aparecen al cabo de algunas horas.
Incluso la naturaleza del comportamiento
adictivo con un anhelo o deseo repetitivo difícilmente dominable de
la sustancia, a menudo después de un largo periodo de abstinencia,
permite sin embargo que aparezcan formas de presentación que
favorecen el inicio del efecto de la galantamina en pocos minutos.
Incluso en el tratamiento de otras enfermedades o síntomas se puede
desear un inicio de actividad más rápido. Sin embargo este no es el
caso del TTS descrito.
El cometido de la presente invención consistía
pues en preparar formas de presentación para la administración de
galantamina (o de una sal o derivado de la misma) para el
tratamiento de enfermedades y síntomas de enfermedad, provocados o
acompañados de una falta de transmisión de impulsos provocada por la
acetilcolina y/o con una disregulación de receptores nicotínicos
neuronales, de manera que por un lado se deba conseguir un acción
rápida sin que por ello aparezcan efectos secundarios inaceptables,
y por otro lado se deban evitar los mencionados inconvenientes de
las formas de presentación conocidas, en particular de los
comprimidos.
Sorprendentemente se ha demostrado que estos
cometidos se resuelven mediante medicamentos en forma de película
para la administración en el vestíbulo de la boca conforme a la
reivindicación 1 y las reivindicaciones dependientes de ella, así
como mediante el empleo de dichos medicamentos para el tratamiento
de las enfermedades y síntomas de enfermedad mencionados en las
reivindicaciones 13 hasta 24.
Conforme a lo dicho anteriormente habría sido de
esperar que el empleo de una fórmula de liberación rápida, en la
cual la acción o el efecto aparecen al cabo de pocos minutos de su
aplicación, tuviera que estar ligado a considerables efectos
secundarios. Sorprendentemente se ha constatado que es posible
configurar una forma de administración tal que la sustancia activa
desarrolle en poco tiempo los efectos centrales deseados sin que se
tengan que observar unos efectos secundarios periféricos
inaceptables. Esto se consigue si el medicamento se formula en
forma de una película para su administración en el vestíbulo de la
boca. Por administración en el vestíbulo de la boca se entiende que
el medicamento libera la sustancia o las sustancias activas que
contiene en la zona de la cavidad bucal, de manera que la/las
sustancia(s) activa(s) pueda/puedan ser reabsorbidas
por la mucosa yugal (es decir por vía transmucosal). La consecuencia
de esto es un efecto muy rápido. Durante el tiempo de aplicación se
absorbe la pastilla en el líquido de la saliva y la sustancia activa
se libera por difusión hacia fuera en la cavidad bucal y es
reabsorbida por las mucosa yugal. En la zona de contacto del área
de aplicación se puede liberar la sustancia activa de la pastilla
directamente en la mucosa situada debajo. La liberación de
sustancia activa se produce en seguida después de un tiempo de
demora muy corto (aprox. 10 s hasta 5 min) tras el inicio de la
aplicación.
Son especialmente apropiados los medicamentos
del tipo mencionado que contienen una sal de galantamina fácilmente
soluble en agua (o una sal de un derivado de galantamina fácilmente
soluble en agua) en una matriz biocompatible (como depósito de
sustancia activa), que se introduce en la cavidad bucal del
paciente. Se prefiere que la matriz mencionada sea soluble en
saliva.
Las fórmulas conforme a la invención tienen la
otra ventaja de que se pueden administrar al paciente en cualquier
momento, es decir, incluso cuando no se dispone de líquido, o cuando
el paciente padece molestias al tragar. Además se puede realizar la
toma de forma discreta como por ejemplo la ingestión de comprimidos,
puesto que no se necesita líquido; esto aumenta la disposición del
paciente a tomar el medicamento. La aplicación de un medicamento en
forma de película sobre la mucosa yugal ingerir no produce molestias
al paciente debido a su escaso grosor.
Además los medicamentos conforme a la invención
para las terapias medicamentosas se emplean preferiblemente en
veterinaria, en particular como formas de presentación
mucoadhesivas.
En el caso de medicamentos en forma de película
conforme a la invención se trata de formas de presentación planas,
preferiblemente en forma de láminas delgadas o bien tipo oblea
(conocidas también como "obleas"), que presentan
preferiblemente un grosor de capa total del orden de 0,01 hasta 5
mm, en particular de 0,03 hasta 2 mm, especialmente de 0,05 hasta 1
mm. Los medicamentos en forma de película se aplican por vía oral y
se configuran preferiblemente con propiedades mucoadhesivas, para
facilitar una adherencia a la mucosa yugal (en particular yugal o
sublingual, o en la zona de las encías o del paladar).
La oblea se puede presentar como una
configuración gruesa donde el grosor se sitúa preferiblemente entre
0,3 g/cm^{3} y 1,7 g/cm^{3}, en particular entre 0,5 g/cm^{3}
y 1,5 g/cm^{3}, especialmente entre 0,7 g/cm^{3} y 1,3
g/cm^{3}. La forma plana de cada una de las obleas puede ser
preferiblemente redonda, oval, de tres, cuatro o hasta de muchos
cantos o bien cualquier forma geométrica.
Además la invención también incluye las
versiones en las cuales un lado o superficie de la oblea, o bien
ambos lados presentan una multitud de estructuras y/o cavidades,
por ejemplo, motas, nervios o surcos.
Preferiblemente los medicamentos contienen
galantamina en forma de una de sus sales solubles en agua,
aceptables farmacológicamente, o en forma de una sal compleja,
donde se prefiere el hidrobromuro de galantamina. La galantamina
también puede encontrarse en forma de su base libre. Además se
pueden considerar también como sustancias activas los derivados de
galantamina que tienen un efecto comparable a la galantamina, o más
fuerte o más débil, siempre que no causen efectos secundarios
inaceptables; así como las sales de dichos derivados aceptables
farmacéuticamente.
Derivados de galantamina y sales adecuadas se
han descrito por ejemplo en WO-A-01
74820, EP-B-O 854 873,
EP-B O 853 624,
EP-B-O 653 427,
EP-B-O 648 771,
EP-B-O 649 846, o bien en las
patentes americanas 5 958 903, 6 093 815, 6 150 354, 6 268 358, 6
319 91.
La galantamina se puede aislar de las cebollas
del tipo Galanthus, por ejemplo, mediante el método descrito en
EP-B-O 815 112; alternativamente se
puede fabricar galantamina por vía sintética (por ejemplo, Shimizu
y cols., Heterocycles 8, 277-282 (1977)).
El contenido de los documentos mencionados
corresponde al tema de la presente invención.
La invención incluye también el uso de mezclas
racémicos de las sustancias mencionadas, como también de
enantiómeros enriquecidos o aislados.
Los medicamentos conforme a la invención pueden
contener una combinación de dos o más de los principios activos
mencionados. El contenido total de sustancia activa respecto a las
capas que contienen principio activo es preferiblemente del 0,1
hasta el 30% en peso, en particular del 1 hasta el 20% en peso,
especialmente del 5 hasta el 15% en peso.
La dosis de sustancia activa contenida se sitúa
preferiblemente entre 1 y 500 mg, en particular 10 y 100 mg.
Probablemente las obleas conforme a la invención
pueden contener al menos otra sustancia activa del grupo de los
inhibidores de la acetilcolinesterasa, que no se elige del grupo de
la galantamina y sus derivados. Además las obleas conforme a la
invención pueden contener al menos una sustancia activa que no sea
del grupo de los inhibidores de la acetilcolinesterasa; por
ejemplo, se pueden emplear obleas que se utilizan para el
tratamiento del abuso de nicotina que contengan antagonistas de los
opiáceos.
Los medicamentos en forma de película presentan
una estructura de al menos una capa. La capa mencionada presenta
preferiblemente una matriz polimérica que sirve de depósito de
principio activo. El contenido polimérico se sitúa preferiblemente
entre el 5 y el 95%, en particular entre el 15 y el 75% en peso, o
en especial entre el 20 y el 50% en peso respecto a cualquier
capa.
Para la fabricación de la matriz polimérica se
prefieren especialmente los polímeros siguientes: éter de celulosa,
en particular etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, propilcelulosa,
carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropiletilcelulosa, mezclas de éteres de celulosa, acetato
de celulosa, alcoholes de polivinilo (total o parcialmente
hidrolizados), acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona,
polímeros de óxido de polietileno, polietilenglicoles, poliuretano,
ácido poliacrílico, poliacrilatos, polimetacrilatos; poli(éter de
metilvinilo-anhídrido de ácido maleico), por
ejemplo, los tipos Gantrez® como Gantrez-AN, -S,
-ES, -MS, en particular Gantrez® AN 119, Gantrez® AN 117, Gantrez®
MS 955(Fa. ISP); alginatos, pectinas, gelatinas;
polisacáridos, en particular almidones y derivados de almidón, por
ejemplo, almidones de tapioca; gomas naturales.
Los componentes mencionados pueden emplearse
también en combinación o bien como mezclas que contengan dos o
varios de estos componentes.
Conforme a una forma preferida de la invención
el medicamento en forma de película tiene la propiedad de que es
soluble en medios acuosos y/o se desintegra rápidamente, pero no es
mucoadhesivo.
Por medios acuosos se entiende agua y líquidos
fisiológicos como saliva y moco.
Como películas que se desintegran se entiende
aquellas que se desintegran totalmente en un medio acuoso en 2
minutos, preferiblemente 60 segundos, a una temperatura de 37ºC.
Según otra configuración preferida, los
medicamentos en forma de película tienen propiedades mucoadhesivas,
para facilitar una adherencia firme a la mucosa bucal durante el
periodo de aplicación y en medios acuosos en las condiciones
anteriormente mencionadas no ser o ser solo parcialmente solubles o
desintegrables. "Mucoadhesivo" significa que al menos un lado
de la superficie del medicamento en forma de lámina es mucoadhesivo;
"solo parcialmente soluble o desintegrable" significa que
durante la aplicación (aprox. 2 h hasta 24 h) menos del 50% en
peso, preferiblemente menos del 70% en peso, en particular menos del
90% en peso del preparado (sin tener en cuenta la cantidad de
sustancia activa liberada) se encuentra en un estado insoluble o no
desintegrado.
Conforme a otra configuración preferida, los
preparados en forma de películas se caracterizan por que son
mucoadhesivos y solubles o desintegrables en medios acuosos, o por
que son mucoadhesivos y capaces de inflarse en medios acuosos. El
tiempo de disgregación oscila preferiblemente entre 10 y 12 h, en
particular entre 1 min y 1 h, especialmente entre 3 min y 15
min.
Las propiedades mucoadhesivas así como las
propiedades de desintegración y las características de solubilidad
se determinan básicamente por el tipo de polímero/polímeros que
forma la matriz, así como por el porcentaje relativo de este
polímero.
Como polímeros formadores de la matriz que
pueden ser componentes de una fórmula mucoadhesiva conforme a la
invención se consideran los siguientes polímeros - sin excluir otras
materias primas conocidas por el experto también adecuadas - que se
podrán emplear solas o en distintas combinaciones: Alcoholes de
polivinilo (por ejemplo, Mowiol®), derivados de celulosa como la
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Walocel®),
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropiletilcelulosa;
almidón y derivados del almidón; gelatinas (diferentes tipos);
polivinilpirrolidona, goma arábiga y otras gomas; Pullulan;
acrilato; poliacrilamida.
Como polímeros solubles en agua (o
desintegrables) o/y capaces de inflarse y formadores de geles se
destacan los del grupo siguiente: Almidones y derivados de almidón,
dextrano; derivados de celulosa (como los descritos antes; así como
la carboximetilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa); alcoholes de
polivinilo, acetato de polivinilo, ácido poliacrílico,
poliacrilatos, polivinilpirrolidona, polímeros de óxido de
polietileno, poliacrilamidas, polietilenglicol, gelatinas, colágeno
y otras proteínas formadoras de geles; alginatos, pectinas, pululano
xantano, tragacanto, quitosano, ácido algínico, arabinogalactano,
galactomanano, agar-agar, agarosa, carragenano,
gomas naturales. Las sustancias mencionadas pueden emplearse solas o
en diferentes combinaciones.
Los medicamentos en forma de película conforme a
la invención pueden además fabricarse en forma de espumas
solidificadas. Esta versión se prefiere especialmente en el caso de
preparados en forma de película que se desintegran rápidamente en
medios acuosos. Debido a su gran superficie interior y a la
configuración relativamente rígida se caracterizan por un lado por
una "mouthfeel" sorprendente, y por otro lado facilitan una
liberación excepcionalmente rápida de la sustancia activa. El
grosor de esta espuma seca se sitúa entre 0,01 y 0,9 g/cm^{3}, en
particular entre 0,08 g/cm^{3} y 0,4 g/cm^{3}, especialmente
entre 0,1 g/cm^{3} y 0,3 g/cm^{3}. El volumen empleado para el
cálculo del grosor se ha definido con ayuda del volumen que ocupa el
cuerpo total de la oblea. Este tipo de obleas en forma de espuma se
pueden fabricar por ejemplo mediante el método descrito en
DE-A-100 32 456.
La fabricación de los medicamentos en forma de
película conforme a la invención se realiza en general de manera
que inicialmente se prepara una masa de revestimiento, que contiene
matrices poliméricas, sustancias activas y si fuera preciso
sustancias auxiliares en un disolvente o mezcla, y esta masa se
extiende sobre una base inerte respecto a una película húmeda, por
ejemplo, por medio de un método de extrusión o pulverización,
aplicación un rodillo o rasqueta. Esta película se seca (o se
mantiene rígida) y se corta según se necesite en unidades de un
tamaño deseado (y con un contenido en principio activo definido).
Preferiblemente se corta la película secada en segmentos cuyo
tamaño será inferior a 10 cm^{2}, preferiblemente menor de 8
cm^{2}, y en particular inferior a 4 cm^{2}. También se puede
contemplar la fabricación de una masa fundida que contenga los
componentes mencionados.
Conforme a una configuración preferida las
obleas conforme a la invención se caracterizan por que en un periodo
de tiempo de 30 min, en particular de unos 5 minutos, tras la
aplicación del principio activo contenido se liberan en la cavidad
bucal de tal forma que se consigue un nivel plasmático eficaz.
Además se ha previsto que el medicamento en
forma de película tenga dos o varias capas, donde al menos una de
las capas contiene principio activo. Cada una de las capas se puede
diferenciar por medio de uno o varios de los siguientes parámetros:
Composición polimérica, tipo de principios activos, concentración de
principio activo, propiedades de solubilidad o desintegración,
capacidad de inflado, propiedades mucoadhesivas, contenido en
sustancias auxiliares. Las películas de varias capas pueden
obtenerse por ejemplo de tal forma que inicialmente se fabrica una
primera capa de película (tal como se ha descrito) y sobre esta
después de su secado se aplica otra capa. De forma alternativa se
puede fabricar dos o varias capas en etapas separadas y estas se
colocan en láminas una sobre otra.
De acuerdo con una versión especialmente
preferida, la capa de la oblea que contiene sustancia activa o al
menos una de las capas presenta una evolución retardada de la
liberación de principio activo. De este modo se consigue que el
principio activo se vaya liberando durante un periodo de tiempo de
hasta 6 horas, en particular de hasta 12 horas y en muchos casos de
24 horas. El retardo en la liberación se puede lograr siguiendo unas
medidas conocidas por el experto, por ejemplo, mediante la
composición (polímeros, sustancias auxiliares), grosor y
solubilidad en agua de la capa matricial respectiva, a través de una
membrana de control o por el encapsulado del principio activo en
partículas poliméricas. La evolución o el curso de liberación de
principio activo se pueden controlar fácilmente siguiendo estas
medidas.
En el caso de preparados en forma de película de
varias capas se prefiere que estas presenten una capa mucoadhesiva,
que es preferiblemente soluble en agua o desintegrable, y contiene
el/los principios activos. A esta capa sigue en dirección distal
(es decir, respecto a la cavidad bucal) al menos otra capa, que
presenta preferiblemente una liberación retardada del principio
activo. De este modo por un lado se consigue un efecto rápido y por
otro lado se facilita la administración de una dosis durante un
periodo de tiempo más largo.
Además con ello se garantiza que al menos una de
las capas distales se configura como una capa disgregable o soluble
en medios acuosos, para lograr una liberación inicial rápida de
principio activo. Además se puede configurar una de las capas,
preferiblemente una de las capas distales, en particular la capa más
externa, como capa barrera para evitar o hacer más lenta la
difusión del agua y/o de la sustancia activa. Esta capa barrera no
es soluble en medios acuosos y preferiblemente no tiene sustancias
activas.
Las fórmulas conforme a la invención pueden
contener además una o varias sustancias auxiliares, de los grupos
siguientes:
Materiales de relleno (por ejemplo SiO_{2},
dióxido de titanio, óxido de zinc, creta, carbón activo, almidón de
maíz); colorantes; emulgentes (por ejemplo, éster de ácido graso de
sorbitano polietoxilado, alcoholes grasos polietoxilados,
lecitina); plastificantes (por ejemplo, polietilenglicol, glicerina,
sorbitol, manitol y otros alcoholes del azúcar, dexpantenol;
polialcoholes como la glicerina, propanodiol, butanodiol, migliol;
alcoholes superiores como el dodecanol, undecanol, octanol;
triglicéridos), estimulador de la desintegración, agentes
explosivos (mechas, por ejemplo Aerosil); reticulantes; aromáticos y
edulcorantes (por ejemplo, menta, mentol, alcanfor); antioxidantes;
medios conservantes (por ejemplo, ácido sórbico y sus sales,
vitamina A y E); reguladores del pH; sustancias que estimulan la
permeabilidad o la resorción (por ejemplo, ácidos grasos saturados
o insaturados; ésteres de ácidos grasos, en particular éster con
metanol, etanol e isopropanol, por ejemplo, éster etílico de ácido
oleico, éster metílico de ácido oleico, éster etílico de ácido
laúrico, éster metílico de ácido laúrico, éster metílico de ácido
adípico, éster etílico de ácido adípico; alcoholes grasos y sus
ésteres, en particular ésteres con ácido acético o láctico, por
ejemplo, oleato de etilo, laurato de etilo, palmitato de etilo;
alcoholes alifáticos polivalentes como el propanodiol o los
polietilenglicoles; éster de ácido graso de sorbitano y sus
derivados que se obtienen por etoxilación; etoxilatos de alcoholes
grasos, ésteres de ácido graso de polioxietileno, dietanolamida de
ácido laúrico, dietanolamida de ácido oleico; tocoferoles; éster
hexílico de ácido laúrico; 2-octildodecanol,
dexpantenol, isopropilidenglicerol, transcutol, DEET, Solketal;
mentol y otros aceites o esencias etéricas o componentes de dichos
aceites; así como combinaciones de los mismos).
Las sustancias auxiliares mencionadas pueden
presentarse preferiblemente en una concentración total de hasta el
50% en peso, en particular en una concentración total del 1 hasta el
15% en peso, respecto a la(s) capa(s) que contienen
sustancia activa. Modificando el tipo y la cantidad de sustancias
auxiliares que se van a añadir se pueden ver influidas las
propiedades físicas o químicas de las obleas, como, por ejemplo, la
capacidad de disgregación, capacidad de inflado, las propiedades
mucoadhesivas, las propiedades de difusión.
La invención se extiende además al empleo de al
menos una sustancia activa colinérgica eficaz en el sistema
nervioso central, procedente del grupo de la galantamina, las sales
aceptables farmacológicamente de galantamina, los derivados de
galantamina y sus sales, para la fabricación de medicamentos en
forma de película para la administración transmucosal de la/s
sustancia(s)activa(s) mencionada(s) para
el tratamiento de enfermedades o síntomas de enfermedad que son
provocados o bien acompañados de una deficiencia en la transmisión
de impulsos conciliada por la acetilcolina y/o con una mala
regulación de los receptores nicotínicos neuronales.
Además la presente invención incluye el uso de
medicamentos en forma de película que se administran por vía oral
con al menos un principio activo colinérgico eficaz en el sistema
nervioso central procedente del grupo de la galantamina, las sales
aceptables farmacológicamente de galantamina, los derivados de
galantamina y sus sales, para la administración transmucosal de
la/s sustancia(s)activa(s) mencionada(s)
para el tratamiento de enfermedades o síntomas de enfermedad que
son provocados o bien acompañados de una deficiencia en la
transmisión de impulsos conciliada por la acetilcolina y/o con una
mala regulación de los receptores nicotínicos neuronales.
En particular este preparado en forma de
película conforme a la invención es adecuado para la terapia
medicamentosa de las siguientes enfermedades y síntomas:
Enfermedad de Alzheimer (en todas las formas y
estadios de aparición), en particular los trastornos de memoria
(demencia Alzheimer); además del síndrome de Down, estadios tardíos
del síndrome de Down (en particular demencia, pérdida de
capacidades cognitivas); trastornos de memoria por otras causas.
Enfermedades neurológicas o síntomas, en
particular estados de parálisis en o como consecuencia de:
Poliomelitis, miastenia grave, lesiones del cerebro y de la médula
ósea, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrópica, infarto
de miocardio, traumas, enfermedades tumorales.
Síndrome de cansancio; esquizofrenia; manías;
trastornos del sueño, en particular ronquidos y apnea; efectos del
jetlag así como otros trastornos del ritmo fisiológico de las
funciones corporales;
Trastornos del sistema nervioso central, que son
provocados por la acción de sustancias psicotrópicas, en particular
intoxicaciones por dichas sustancias; envenenamientos por toxinas o
agresivos químicos (en particular sustancias orgánicas de
fósforo);
Trastornos del sistema nervioso central, que
aparecen como consecuencia de la acción de sustancias psicotrópicas
como consecuencia del uso crónico o bien ocasional o del mal uso de
medicamentos o medios para el ruido, adicción o bien como efecto
secundario por el uso reiterado o de larga duración de medicamentos,
o como consecuencia de un envenenamiento agudo, o por la acción
crónica de toxinas; en particular trastornos de memoria así como la
disminución de la percepción, disminución de la coordinación de
movimientos; el alcoholismo o la dependencia de la nicotina, el mal
uso de otras sustancias químicas; en particular un tratamiento para
reducir el consumo de alcohol o para reducir la necesidad de
nicotina. Para estos fines de tratamiento se puede administrar
galantamina (o un derivado de la misma), preferiblemente en una
forma de administración oral en forma de película de liberación
rápida, incluso en combinación con otras sustancias activas
terapéuticas para combatir el abuso en sus formas respectivas de
administración, por ejemplo en combinación con antagonistas de
opiáceos (como en DE-A-101 34 038)
para el tratamiento del abuso de nicotina o en combinación con
sustancias que actúan contra la excitación para el tratamiento del
abuso de alcohol (como en DE-A-101
29 265). Las otras sustancias activas mencionadas pueden
encontrarse también en combinación con galantamina (o un derivado de
la misma) en una oblea conforme a la invención.
Las obleas conforme a la invención pueden
emplearse además para el tratamiento antidótico o en el caso de una
analgesia neuroléptica. También se pueden emplear para otros fines
terapéuticos no mencionados.
La invención incluye otros métodos para el
tratamiento de personas que padecen una de las enfermedades
mencionadas o presentan uno de los síntomas mencionados o bien se
han sometido a un tratamiento con un principio activo colinérgico
eficaz en el sistema nervioso central por otros motivos. Por ello,
la persona que va a ser tratada recibe una dosis eficaz desde el
punto de vista terapéutico de al menos una sustancia activa
colinérgica eficaz en el sistema nervioso central de galantamina,
sales de galantamina aceptables farmacológicamente, derivados de
galantamina y sus sales, en forma de un medicamento tipo película
administrado por vía oral, tal como se ha descrito.
La administración se lleva a cabo colocando el
preparado en forma de película en la cavidad bucal (bucal,
sublingual) y en caso de películas mucoadhesivas, mediante su
adherencia a la mucosa yugal o gingival o a otras zonas de la
mucosa bucal (por ejemplo, paladar o sublingual).
Dependiendo del contenido en sustancia activa,
de la velocidad de liberación, de las propiedades de disgregación y
de la dosis necesaria se repite la aplicación en intervalos de
preferiblemente 2 hasta 24 horas, en particular 6 hasta 12
horas.
La dosis diaria administrada de galantamina (y/o
derivados de galantamina) oscila entre 10 y 750 mg, preferiblemente
50 y 500 mg, dependiendo del peso corporal de la persona y de otros
factores.
Claims (22)
1. Fármaco en forma de película para la
administración por vía oral de la galantamina o de una sal o
derivado de la misma, donde el fármaco presenta al menos una capa
que contiene una sustancia activa colinérgica de acción central, o
una combinación de al menos dos de dichas sustancias, de manera que
la/las sustancia/s activas se elige/n del grupo que engloba la
galantamina, las sales de galantamina aceptables farmacéuticamente,
los derivados de galantamina y sus sales aceptables
farmacéuticamente, y donde el medicamento en forma de película es
soluble en medios acuosos o/y se desintegra totalmente o casi
totalmente en medios acuosos a una temperatura de 37ºC durante unos
2 minutos, pero no es mucoadhesivo.
2. Medicamento en forma de película conforme a
la reivindicación 1, que se caracteriza por que el
medicamento en forma de película se desintegra totalmente o casi
totalmente en medios acuosos a una temperatura de 37ºC durante 60
s, preferiblemente en 10 s.
3. Medicamento en forma de película conforme a
la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza por que la capa
mencionada o al menos una de las capas presenta una matriz
polimérica, que sirve de depósito de sustancia activa, de manera
que el porcentaje polimérico es del 5 hasta el 95%, preferiblemente
del 15 hasta del 75% en peso, en particular del 20 hasta del 50% en
peso.
4. Medicamento en forma de película conforme a
una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza
por que en unos 30 min, preferiblemente en un intervalo de 15 min,
más preferiblemente de 5 min después de la aplicación se libera una
cantidad tal de la sustancia activa contenida en la cavidad bucal,
de manera que se consigue un nivel plasmático eficaz.
5. Medicamento en forma de película conforme a
una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza
por que se crean dos o más capas, donde al menos una capa contiene
sustancia activa.
6. Medicamento en forma de película conforme a
una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza
por que al menos una de las capas presenta una liberación reducida
de sustancia activa.
7. Medicamento en forma de película conforme a
una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza
por que el contenido en sustancia activa es del 0,1 hasta el 30% en
peso, preferiblemente del 1 hasta el 20% en peso, respecto a
la(s) capa(s) que contiene(n) sustancia
activa.
8. Medicamento en forma de película conforme a
una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza
por que el medicamento contiene galantamina, o una sal o derivado de
galantamina, en combinación con al menos otra sustancia activa
farmacéutica, seleccionada preferiblemente del grupo de los
inhibidores de acetilcolinesterasa.
9. Medicamento en forma de película conforme a
una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza
por que su grosor de capa es de 0,01 hasta 5 mm, preferiblemente de
0,03 hasta 2 mm, en particular de 0,05 hasta 1 mm.
10. Medicamento en forma de película conforme a
una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza
por que contiene una o varias sustancias auxiliares, elegidas del
grupo formado por materiales de relleno, colorantes, emulgentes,
plastificantes, impulsadores de la disgregación, explosivos (mecha),
medios reticulantes, edulcorantes y aromatizantes, conservantes,
reguladores del pH, sustancias que estimulan la permeabilidad y
antioxidantes.
11. Uso de al menos una sustancia activa
colinérgica que actúa en el sistema nervioso central elegida del
grupo formado por la galantamina, sales de galantamina aceptables
farmacéuticamente, derivados de galantamina y sus sales aceptables
farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento de
administración por vía oral en forma de película, para la
administración transmucosal de la mencionada sustancia activa, que
es soluble en los medios acuosos o/y se desintegra en medios
acuosos a una temperatura de 37ºC en 2 min, total o casi
totalmente, pero no es mucoadhesiva, para el tratamiento de
enfermedades o síntomas de enfermedad, que van acompañados o son
causados por una falta de transmisión de impulsos conciliada por la
acetilcolina y/o con una mala regulación de los receptores
nicotínicos neuronales.
12. Uso conforme a la reivindicación 11, que se
caracteriza por que el medicamento en forma de película se
desintegra totalmente o casi totalmente en medios acuosos a una
temperatura de 37ºC en un intervalo de 60 s, preferiblemente de 10
s.
13. Uso conforme a la reivindicación 11, que se
caracteriza por que en la enfermedad mencionada se trata de
la enfermedad de Alzheimer, o bien en los síntomas mencionados se
trata de los trastornos de memoria que aparecen en el curso de esta
enfermedad.
14. Uso conforme a la reivindicación 11, que se
caracteriza por que en el tratamiento mencionado se trata de
la terapia del abuso de alcohol, en particular de un tratamiento
para reducir el deseo de alcohol, o bien se trata de la terapia del
abuso de nicotina, en particular de un tratamiento para reducir el
deseo de nicotina.
15. Uso conforme a la reivindicación 11, que se
caracteriza por que en el tratamiento mencionado se trata de
un tratamiento antídoto tras la anestesia neuroléptica.
16. Uso conforme a la reivindicación 11, que se
caracteriza por que en el tratamiento mencionado se trata de
una terapia de abuso de sustancias químicas o bien de la dependencia
de dichas sustancias, especialmente de una terapia de intoxicación
con sustancias psicotrópicas.
17. Uso conforme a la reivindicación 11, que se
caracteriza por que dichos síntomas o enfermedades son
síntomas del jet lag u otros trastornos del ritmo fisiológico de
las funciones corporales.
18. Uso conforme a la reivindicación 11, que se
caracteriza por que dichos síntomas o enfermedades son el
síndrome de la fatiga crónica o sueño alterado.
19. Uso conforme a la reivindicación 11, que se
caracteriza por que dicha enfermedad es una esquizofrenia o
manía.
20. Uso conforme a la reivindicación 11, que se
caracteriza por que dichas enfermedades o síntomas son
enfermedades y síntomas neurológicos, especialmente síntomas de
parálisis.
21. Uso conforme a la reivindicación 11, que se
caracteriza por que el medicamento se utiliza para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que ocurren
como consecuencia de la acción de sustancias psicotrópicas causada
por el uso crónico o bien ocasional o por el abuso de sustancias
adictivas, narcóticos o medicamentos, o como un efecto secundario
del uso de medicamentos como uso intencionado, especialmente
reiterado o prolongado de medicamentos, o como una consecuencia de
un envenenamiento agudo, o como una consecuencia de la acción
crónica de las toxinas, en humanos u otros vertebrados.
22. Uso conforme a la reivindicación 11, que se
caracteriza por que dichos síntomas son síntomas del grupo
que comprende los trastornos cognitivos, en particular la memoria
alterada, así como la alteración del funcionamiento de la memoria,
la percepción alterada, la coordinación alterada de los
movimientos.
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