ES2340164T3 - Formulas orales de galantamina y sus aplicaciones. - Google Patents

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Abstract

Fármaco en forma de película para la administración por vía oral de la galantamina o de una sal o derivado de la misma, donde el fármaco presenta al menos una capa que contiene una sustancia activa colinérgica de acción central, o una combinación de al menos dos de dichas sustancias, de manera que la/las sustancia/s activas se elige/n del grupo que engloba la galantamina, las sales de galantamina aceptables farmacéuticamente, los derivados de galantamina y sus sales aceptables farmacéuticamente, y donde el medicamento en forma de película es soluble en medios acuosos o/y se desintegra totalmente o casi totalmente en medios acuosos a una temperatura de 37ºC durante unos 2 minutos, pero no es mucoadhesivo.

Description

Fórmulas orales de galantamina y sus aplicaciones.
La presente invención se refiere a medicamentos en forma de película o lámina para la administración en el vestíbulo de la boca de la galantamina, de sus sales y derivados, así como al empleo de estos medicamentos para el tratamiento de enfermedades o síntomas de enfermedades.
La galantamina (4a,5,9,11,12-hexahidro-3-metoxi-11-metil(6H)-benzofuro-(3a,3,2ef) (2) benzazepin-6-ol) es un inhibidor de la colinesterasa que actúa en el cerebro y es además un modulador de los receptores nicotínicos neuronales de la acetilcolina (nAChR). Estos se encuentran en las terminaciones presinápticas de distintas ramificaciones nerviosas, en particular las terminaciones nerviosas colinérgicas y dopaminérgicas y se pueden activar o bien por los ligandos naturales de la acetilcolina o por ligandos sintéticos. La galantamina en concentraciones bajas actúa directamente sobre un nAChR como el llamado ligando potenciador alostérico (APL), que refuerza la reacción de estos receptores a la acetilcolina. Puesto que la galantamina en este margen de concentración al mismo tiempo como inhibidor del enzima catabólico acetilcolinesterasa incrementa la concentración de acetilcolina en el intervalo sináptico, la galantamina es capaz de intensificar de forma pronunciada la neurotransmisión colinérgica.
Esta acción fuertemente colinérgica de la galantamina se utiliza para el tratamiento del déficit colinérgico central en la enfermedad de Alzheimer. La sal de hidrobromuro se acepta en forma de comprimidos que liberan directamente la sustancia activa (WO 97/47304) y de una solución bebible respectivamente bajo los nombres comerciales de Reminyl para la terapia de la demencia de Alzheimer de gravedad baja hasta media.
La galantamina y sus sales se emplean para el tratamiento de otras enfermedades y síntomas de enfermedades distintos, o bien se tienen en cuenta. A estas enfermedades y síntomas pertenecen:
-
Situaciones de parálisis como consecuencia de: poliomelitis, miastenia grave, traumatismo cerebral y de columna vertebral (Göpel y cols., Psychiat. Neurol. Med. Psych. 23, 712-718(1971));
-
Síndrome crónico de cansancio (EP-B-O 584 185);
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Esquizofrenia (EP-B-O 584 285);
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Trastornos del sueño, en particular ronquidos y apnea (WO 97/22339);
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Efectos del "jetlag" o desfase horario (EP-B-O 764 025);
-
Trastornos del sistema nervioso central o bien intoxicaciones, que son provocadas por la acción de sustancias psicotrópicas (DE-A-101 19 862), envenenamientos por neurotoxinas (DE-C-43 42 174);
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Alcoholismo (DE-C-40 10 079) o bien nicotinodependencia (DE-C-43 01 782; DE-A-101 34 038);
-
Como antídoto para la analgesia neuroléptica (Cozanitis y cols., J. Amer. Med. Assoc. 240, 108(1978)).
Puesto que la galantamina como hidrobromuro (o en forma de otra sal aceptable farmacológicamente) es por un lado reabsorbida totalmente del tracto gastrointestinal, pero por otro lado presenta un tiempo de vida media relativamente corto de unas 5 h en plasma, en la administración de las formas de presentación que se liberan directamente (es decir, no de forma retardada) se obtiene una evolución temporal similar a la de un diente de sierra de la concentración de galantamina en plasma, ya que para conseguir un esquema de administración en el vestíbulo de la boca de dos veces al día se deben administrar dosis no necesariamente altas, para que la concentración en plasma se mantenga en aproximadamente 10 hasta 25 ng/ml para un periodo de tiempo a ser posible grande entre las dosificaciones en el intervalo terapéuticamente activo. Con este esquema de administración se debe aceptar que directamente después de la administración del preparado de galantamina se alcanzan concentraciones en plasma claramente superiores a 40 ng/ml de forma incontrolada, lo que en particular en pacientes que todavía no han sido tratados con galantamina, puede conducir a efectos secundarios (dolores intestinales, hipotonía, diarrea), en particular efectos gastrointestinales y cardiovasculares.
Por tanto se han realizado ensayos en diferentes ocasiones para desarrollar formas de presentación con una liberación retardada controlada de galantamina, las cuales durante un periodo de tiempo de 24 hasta 48 h dan lugar a una evolución temporal de la concentración en plasma en forma de trapecio, donde el nivel de concentración durante aproximadamente 24 horas se puede mantener en la mayoría de pacientes en una zona libre de efectos secundarios y activa desde el punto de vista terapéutico. Un comprimido con liberación retardada de sustancia activa (descrito en WO-A-OO 38 686) se encuentra actualmente en un estadio de admisión para la indicación de la demencia Alzheimer. Como comprimidos estas formas de presentación tienen el inconveniente de que no son adecuados para los pacientes con molestias al tragar y que para su ingestión se necesita líquido.
Por otro lado también se ha desarrollado un sistema terapéutico transdérmico (TTS), que contiene galantamina en forma de su base libre (DE-C-43 01783, DE-C-40 10 079), y se ha comprobado clínicamente en particular en lo que se refiere a un empleo para la terapia del abuso de alcohol (DE-C-40 10 079). Puesto que las concentraciones en plasma óptimas desde el punto de vista terapéutico para la terapia de la adicción al alcohol son similares a las requeridas para la terapia de la demencia, dichos TTS que contienen galantamina se podrían emplear también para la terapia de la enfermedad de Alzheimer. En las fórmulas con liberación directa se consiguen concentraciones máximas en plasma de galantamina al cabo de 30 hasta 60 min, mientras que en las fórmulas descritas con liberación retardada estas aparecen al cabo de algunas horas.
Incluso la naturaleza del comportamiento adictivo con un anhelo o deseo repetitivo difícilmente dominable de la sustancia, a menudo después de un largo periodo de abstinencia, permite sin embargo que aparezcan formas de presentación que favorecen el inicio del efecto de la galantamina en pocos minutos. Incluso en el tratamiento de otras enfermedades o síntomas se puede desear un inicio de actividad más rápido. Sin embargo este no es el caso del TTS descrito.
El cometido de la presente invención consistía pues en preparar formas de presentación para la administración de galantamina (o de una sal o derivado de la misma) para el tratamiento de enfermedades y síntomas de enfermedad, provocados o acompañados de una falta de transmisión de impulsos provocada por la acetilcolina y/o con una disregulación de receptores nicotínicos neuronales, de manera que por un lado se deba conseguir un acción rápida sin que por ello aparezcan efectos secundarios inaceptables, y por otro lado se deban evitar los mencionados inconvenientes de las formas de presentación conocidas, en particular de los comprimidos.
Sorprendentemente se ha demostrado que estos cometidos se resuelven mediante medicamentos en forma de película para la administración en el vestíbulo de la boca conforme a la reivindicación 1 y las reivindicaciones dependientes de ella, así como mediante el empleo de dichos medicamentos para el tratamiento de las enfermedades y síntomas de enfermedad mencionados en las reivindicaciones 13 hasta 24.
Conforme a lo dicho anteriormente habría sido de esperar que el empleo de una fórmula de liberación rápida, en la cual la acción o el efecto aparecen al cabo de pocos minutos de su aplicación, tuviera que estar ligado a considerables efectos secundarios. Sorprendentemente se ha constatado que es posible configurar una forma de administración tal que la sustancia activa desarrolle en poco tiempo los efectos centrales deseados sin que se tengan que observar unos efectos secundarios periféricos inaceptables. Esto se consigue si el medicamento se formula en forma de una película para su administración en el vestíbulo de la boca. Por administración en el vestíbulo de la boca se entiende que el medicamento libera la sustancia o las sustancias activas que contiene en la zona de la cavidad bucal, de manera que la/las sustancia(s) activa(s) pueda/puedan ser reabsorbidas por la mucosa yugal (es decir por vía transmucosal). La consecuencia de esto es un efecto muy rápido. Durante el tiempo de aplicación se absorbe la pastilla en el líquido de la saliva y la sustancia activa se libera por difusión hacia fuera en la cavidad bucal y es reabsorbida por las mucosa yugal. En la zona de contacto del área de aplicación se puede liberar la sustancia activa de la pastilla directamente en la mucosa situada debajo. La liberación de sustancia activa se produce en seguida después de un tiempo de demora muy corto (aprox. 10 s hasta 5 min) tras el inicio de la aplicación.
Son especialmente apropiados los medicamentos del tipo mencionado que contienen una sal de galantamina fácilmente soluble en agua (o una sal de un derivado de galantamina fácilmente soluble en agua) en una matriz biocompatible (como depósito de sustancia activa), que se introduce en la cavidad bucal del paciente. Se prefiere que la matriz mencionada sea soluble en saliva.
Las fórmulas conforme a la invención tienen la otra ventaja de que se pueden administrar al paciente en cualquier momento, es decir, incluso cuando no se dispone de líquido, o cuando el paciente padece molestias al tragar. Además se puede realizar la toma de forma discreta como por ejemplo la ingestión de comprimidos, puesto que no se necesita líquido; esto aumenta la disposición del paciente a tomar el medicamento. La aplicación de un medicamento en forma de película sobre la mucosa yugal ingerir no produce molestias al paciente debido a su escaso grosor.
Además los medicamentos conforme a la invención para las terapias medicamentosas se emplean preferiblemente en veterinaria, en particular como formas de presentación mucoadhesivas.
En el caso de medicamentos en forma de película conforme a la invención se trata de formas de presentación planas, preferiblemente en forma de láminas delgadas o bien tipo oblea (conocidas también como "obleas"), que presentan preferiblemente un grosor de capa total del orden de 0,01 hasta 5 mm, en particular de 0,03 hasta 2 mm, especialmente de 0,05 hasta 1 mm. Los medicamentos en forma de película se aplican por vía oral y se configuran preferiblemente con propiedades mucoadhesivas, para facilitar una adherencia a la mucosa yugal (en particular yugal o sublingual, o en la zona de las encías o del paladar).
La oblea se puede presentar como una configuración gruesa donde el grosor se sitúa preferiblemente entre 0,3 g/cm^{3} y 1,7 g/cm^{3}, en particular entre 0,5 g/cm^{3} y 1,5 g/cm^{3}, especialmente entre 0,7 g/cm^{3} y 1,3 g/cm^{3}. La forma plana de cada una de las obleas puede ser preferiblemente redonda, oval, de tres, cuatro o hasta de muchos cantos o bien cualquier forma geométrica.
Además la invención también incluye las versiones en las cuales un lado o superficie de la oblea, o bien ambos lados presentan una multitud de estructuras y/o cavidades, por ejemplo, motas, nervios o surcos.
Preferiblemente los medicamentos contienen galantamina en forma de una de sus sales solubles en agua, aceptables farmacológicamente, o en forma de una sal compleja, donde se prefiere el hidrobromuro de galantamina. La galantamina también puede encontrarse en forma de su base libre. Además se pueden considerar también como sustancias activas los derivados de galantamina que tienen un efecto comparable a la galantamina, o más fuerte o más débil, siempre que no causen efectos secundarios inaceptables; así como las sales de dichos derivados aceptables farmacéuticamente.
Derivados de galantamina y sales adecuadas se han descrito por ejemplo en WO-A-01 74820, EP-B-O 854 873, EP-B O 853 624, EP-B-O 653 427, EP-B-O 648 771, EP-B-O 649 846, o bien en las patentes americanas 5 958 903, 6 093 815, 6 150 354, 6 268 358, 6 319 91.
La galantamina se puede aislar de las cebollas del tipo Galanthus, por ejemplo, mediante el método descrito en EP-B-O 815 112; alternativamente se puede fabricar galantamina por vía sintética (por ejemplo, Shimizu y cols., Heterocycles 8, 277-282 (1977)).
El contenido de los documentos mencionados corresponde al tema de la presente invención.
La invención incluye también el uso de mezclas racémicos de las sustancias mencionadas, como también de enantiómeros enriquecidos o aislados.
Los medicamentos conforme a la invención pueden contener una combinación de dos o más de los principios activos mencionados. El contenido total de sustancia activa respecto a las capas que contienen principio activo es preferiblemente del 0,1 hasta el 30% en peso, en particular del 1 hasta el 20% en peso, especialmente del 5 hasta el 15% en peso.
La dosis de sustancia activa contenida se sitúa preferiblemente entre 1 y 500 mg, en particular 10 y 100 mg.
Probablemente las obleas conforme a la invención pueden contener al menos otra sustancia activa del grupo de los inhibidores de la acetilcolinesterasa, que no se elige del grupo de la galantamina y sus derivados. Además las obleas conforme a la invención pueden contener al menos una sustancia activa que no sea del grupo de los inhibidores de la acetilcolinesterasa; por ejemplo, se pueden emplear obleas que se utilizan para el tratamiento del abuso de nicotina que contengan antagonistas de los opiáceos.
Los medicamentos en forma de película presentan una estructura de al menos una capa. La capa mencionada presenta preferiblemente una matriz polimérica que sirve de depósito de principio activo. El contenido polimérico se sitúa preferiblemente entre el 5 y el 95%, en particular entre el 15 y el 75% en peso, o en especial entre el 20 y el 50% en peso respecto a cualquier capa.
Para la fabricación de la matriz polimérica se prefieren especialmente los polímeros siguientes: éter de celulosa, en particular etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, propilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, mezclas de éteres de celulosa, acetato de celulosa, alcoholes de polivinilo (total o parcialmente hidrolizados), acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, polímeros de óxido de polietileno, polietilenglicoles, poliuretano, ácido poliacrílico, poliacrilatos, polimetacrilatos; poli(éter de metilvinilo-anhídrido de ácido maleico), por ejemplo, los tipos Gantrez® como Gantrez-AN, -S, -ES, -MS, en particular Gantrez® AN 119, Gantrez® AN 117, Gantrez® MS 955(Fa. ISP); alginatos, pectinas, gelatinas; polisacáridos, en particular almidones y derivados de almidón, por ejemplo, almidones de tapioca; gomas naturales.
Los componentes mencionados pueden emplearse también en combinación o bien como mezclas que contengan dos o varios de estos componentes.
Conforme a una forma preferida de la invención el medicamento en forma de película tiene la propiedad de que es soluble en medios acuosos y/o se desintegra rápidamente, pero no es mucoadhesivo.
Por medios acuosos se entiende agua y líquidos fisiológicos como saliva y moco.
Como películas que se desintegran se entiende aquellas que se desintegran totalmente en un medio acuoso en 2 minutos, preferiblemente 60 segundos, a una temperatura de 37ºC.
Según otra configuración preferida, los medicamentos en forma de película tienen propiedades mucoadhesivas, para facilitar una adherencia firme a la mucosa bucal durante el periodo de aplicación y en medios acuosos en las condiciones anteriormente mencionadas no ser o ser solo parcialmente solubles o desintegrables. "Mucoadhesivo" significa que al menos un lado de la superficie del medicamento en forma de lámina es mucoadhesivo; "solo parcialmente soluble o desintegrable" significa que durante la aplicación (aprox. 2 h hasta 24 h) menos del 50% en peso, preferiblemente menos del 70% en peso, en particular menos del 90% en peso del preparado (sin tener en cuenta la cantidad de sustancia activa liberada) se encuentra en un estado insoluble o no desintegrado.
Conforme a otra configuración preferida, los preparados en forma de películas se caracterizan por que son mucoadhesivos y solubles o desintegrables en medios acuosos, o por que son mucoadhesivos y capaces de inflarse en medios acuosos. El tiempo de disgregación oscila preferiblemente entre 10 y 12 h, en particular entre 1 min y 1 h, especialmente entre 3 min y 15 min.
Las propiedades mucoadhesivas así como las propiedades de desintegración y las características de solubilidad se determinan básicamente por el tipo de polímero/polímeros que forma la matriz, así como por el porcentaje relativo de este polímero.
Como polímeros formadores de la matriz que pueden ser componentes de una fórmula mucoadhesiva conforme a la invención se consideran los siguientes polímeros - sin excluir otras materias primas conocidas por el experto también adecuadas - que se podrán emplear solas o en distintas combinaciones: Alcoholes de polivinilo (por ejemplo, Mowiol®), derivados de celulosa como la hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Walocel®), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropiletilcelulosa; almidón y derivados del almidón; gelatinas (diferentes tipos); polivinilpirrolidona, goma arábiga y otras gomas; Pullulan; acrilato; poliacrilamida.
Como polímeros solubles en agua (o desintegrables) o/y capaces de inflarse y formadores de geles se destacan los del grupo siguiente: Almidones y derivados de almidón, dextrano; derivados de celulosa (como los descritos antes; así como la carboximetilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa); alcoholes de polivinilo, acetato de polivinilo, ácido poliacrílico, poliacrilatos, polivinilpirrolidona, polímeros de óxido de polietileno, poliacrilamidas, polietilenglicol, gelatinas, colágeno y otras proteínas formadoras de geles; alginatos, pectinas, pululano xantano, tragacanto, quitosano, ácido algínico, arabinogalactano, galactomanano, agar-agar, agarosa, carragenano, gomas naturales. Las sustancias mencionadas pueden emplearse solas o en diferentes combinaciones.
Los medicamentos en forma de película conforme a la invención pueden además fabricarse en forma de espumas solidificadas. Esta versión se prefiere especialmente en el caso de preparados en forma de película que se desintegran rápidamente en medios acuosos. Debido a su gran superficie interior y a la configuración relativamente rígida se caracterizan por un lado por una "mouthfeel" sorprendente, y por otro lado facilitan una liberación excepcionalmente rápida de la sustancia activa. El grosor de esta espuma seca se sitúa entre 0,01 y 0,9 g/cm^{3}, en particular entre 0,08 g/cm^{3} y 0,4 g/cm^{3}, especialmente entre 0,1 g/cm^{3} y 0,3 g/cm^{3}. El volumen empleado para el cálculo del grosor se ha definido con ayuda del volumen que ocupa el cuerpo total de la oblea. Este tipo de obleas en forma de espuma se pueden fabricar por ejemplo mediante el método descrito en DE-A-100 32 456.
La fabricación de los medicamentos en forma de película conforme a la invención se realiza en general de manera que inicialmente se prepara una masa de revestimiento, que contiene matrices poliméricas, sustancias activas y si fuera preciso sustancias auxiliares en un disolvente o mezcla, y esta masa se extiende sobre una base inerte respecto a una película húmeda, por ejemplo, por medio de un método de extrusión o pulverización, aplicación un rodillo o rasqueta. Esta película se seca (o se mantiene rígida) y se corta según se necesite en unidades de un tamaño deseado (y con un contenido en principio activo definido). Preferiblemente se corta la película secada en segmentos cuyo tamaño será inferior a 10 cm^{2}, preferiblemente menor de 8 cm^{2}, y en particular inferior a 4 cm^{2}. También se puede contemplar la fabricación de una masa fundida que contenga los componentes mencionados.
Conforme a una configuración preferida las obleas conforme a la invención se caracterizan por que en un periodo de tiempo de 30 min, en particular de unos 5 minutos, tras la aplicación del principio activo contenido se liberan en la cavidad bucal de tal forma que se consigue un nivel plasmático eficaz.
Además se ha previsto que el medicamento en forma de película tenga dos o varias capas, donde al menos una de las capas contiene principio activo. Cada una de las capas se puede diferenciar por medio de uno o varios de los siguientes parámetros: Composición polimérica, tipo de principios activos, concentración de principio activo, propiedades de solubilidad o desintegración, capacidad de inflado, propiedades mucoadhesivas, contenido en sustancias auxiliares. Las películas de varias capas pueden obtenerse por ejemplo de tal forma que inicialmente se fabrica una primera capa de película (tal como se ha descrito) y sobre esta después de su secado se aplica otra capa. De forma alternativa se puede fabricar dos o varias capas en etapas separadas y estas se colocan en láminas una sobre otra.
De acuerdo con una versión especialmente preferida, la capa de la oblea que contiene sustancia activa o al menos una de las capas presenta una evolución retardada de la liberación de principio activo. De este modo se consigue que el principio activo se vaya liberando durante un periodo de tiempo de hasta 6 horas, en particular de hasta 12 horas y en muchos casos de 24 horas. El retardo en la liberación se puede lograr siguiendo unas medidas conocidas por el experto, por ejemplo, mediante la composición (polímeros, sustancias auxiliares), grosor y solubilidad en agua de la capa matricial respectiva, a través de una membrana de control o por el encapsulado del principio activo en partículas poliméricas. La evolución o el curso de liberación de principio activo se pueden controlar fácilmente siguiendo estas medidas.
En el caso de preparados en forma de película de varias capas se prefiere que estas presenten una capa mucoadhesiva, que es preferiblemente soluble en agua o desintegrable, y contiene el/los principios activos. A esta capa sigue en dirección distal (es decir, respecto a la cavidad bucal) al menos otra capa, que presenta preferiblemente una liberación retardada del principio activo. De este modo por un lado se consigue un efecto rápido y por otro lado se facilita la administración de una dosis durante un periodo de tiempo más largo.
Además con ello se garantiza que al menos una de las capas distales se configura como una capa disgregable o soluble en medios acuosos, para lograr una liberación inicial rápida de principio activo. Además se puede configurar una de las capas, preferiblemente una de las capas distales, en particular la capa más externa, como capa barrera para evitar o hacer más lenta la difusión del agua y/o de la sustancia activa. Esta capa barrera no es soluble en medios acuosos y preferiblemente no tiene sustancias activas.
Las fórmulas conforme a la invención pueden contener además una o varias sustancias auxiliares, de los grupos siguientes:
Materiales de relleno (por ejemplo SiO_{2}, dióxido de titanio, óxido de zinc, creta, carbón activo, almidón de maíz); colorantes; emulgentes (por ejemplo, éster de ácido graso de sorbitano polietoxilado, alcoholes grasos polietoxilados, lecitina); plastificantes (por ejemplo, polietilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y otros alcoholes del azúcar, dexpantenol; polialcoholes como la glicerina, propanodiol, butanodiol, migliol; alcoholes superiores como el dodecanol, undecanol, octanol; triglicéridos), estimulador de la desintegración, agentes explosivos (mechas, por ejemplo Aerosil); reticulantes; aromáticos y edulcorantes (por ejemplo, menta, mentol, alcanfor); antioxidantes; medios conservantes (por ejemplo, ácido sórbico y sus sales, vitamina A y E); reguladores del pH; sustancias que estimulan la permeabilidad o la resorción (por ejemplo, ácidos grasos saturados o insaturados; ésteres de ácidos grasos, en particular éster con metanol, etanol e isopropanol, por ejemplo, éster etílico de ácido oleico, éster metílico de ácido oleico, éster etílico de ácido laúrico, éster metílico de ácido laúrico, éster metílico de ácido adípico, éster etílico de ácido adípico; alcoholes grasos y sus ésteres, en particular ésteres con ácido acético o láctico, por ejemplo, oleato de etilo, laurato de etilo, palmitato de etilo; alcoholes alifáticos polivalentes como el propanodiol o los polietilenglicoles; éster de ácido graso de sorbitano y sus derivados que se obtienen por etoxilación; etoxilatos de alcoholes grasos, ésteres de ácido graso de polioxietileno, dietanolamida de ácido laúrico, dietanolamida de ácido oleico; tocoferoles; éster hexílico de ácido laúrico; 2-octildodecanol, dexpantenol, isopropilidenglicerol, transcutol, DEET, Solketal; mentol y otros aceites o esencias etéricas o componentes de dichos aceites; así como combinaciones de los mismos).
Las sustancias auxiliares mencionadas pueden presentarse preferiblemente en una concentración total de hasta el 50% en peso, en particular en una concentración total del 1 hasta el 15% en peso, respecto a la(s) capa(s) que contienen sustancia activa. Modificando el tipo y la cantidad de sustancias auxiliares que se van a añadir se pueden ver influidas las propiedades físicas o químicas de las obleas, como, por ejemplo, la capacidad de disgregación, capacidad de inflado, las propiedades mucoadhesivas, las propiedades de difusión.
La invención se extiende además al empleo de al menos una sustancia activa colinérgica eficaz en el sistema nervioso central, procedente del grupo de la galantamina, las sales aceptables farmacológicamente de galantamina, los derivados de galantamina y sus sales, para la fabricación de medicamentos en forma de película para la administración transmucosal de la/s sustancia(s)activa(s) mencionada(s) para el tratamiento de enfermedades o síntomas de enfermedad que son provocados o bien acompañados de una deficiencia en la transmisión de impulsos conciliada por la acetilcolina y/o con una mala regulación de los receptores nicotínicos neuronales.
Además la presente invención incluye el uso de medicamentos en forma de película que se administran por vía oral con al menos un principio activo colinérgico eficaz en el sistema nervioso central procedente del grupo de la galantamina, las sales aceptables farmacológicamente de galantamina, los derivados de galantamina y sus sales, para la administración transmucosal de la/s sustancia(s)activa(s) mencionada(s) para el tratamiento de enfermedades o síntomas de enfermedad que son provocados o bien acompañados de una deficiencia en la transmisión de impulsos conciliada por la acetilcolina y/o con una mala regulación de los receptores nicotínicos neuronales.
En particular este preparado en forma de película conforme a la invención es adecuado para la terapia medicamentosa de las siguientes enfermedades y síntomas:
Enfermedad de Alzheimer (en todas las formas y estadios de aparición), en particular los trastornos de memoria (demencia Alzheimer); además del síndrome de Down, estadios tardíos del síndrome de Down (en particular demencia, pérdida de capacidades cognitivas); trastornos de memoria por otras causas.
Enfermedades neurológicas o síntomas, en particular estados de parálisis en o como consecuencia de: Poliomelitis, miastenia grave, lesiones del cerebro y de la médula ósea, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrópica, infarto de miocardio, traumas, enfermedades tumorales.
Síndrome de cansancio; esquizofrenia; manías; trastornos del sueño, en particular ronquidos y apnea; efectos del jetlag así como otros trastornos del ritmo fisiológico de las funciones corporales;
Trastornos del sistema nervioso central, que son provocados por la acción de sustancias psicotrópicas, en particular intoxicaciones por dichas sustancias; envenenamientos por toxinas o agresivos químicos (en particular sustancias orgánicas de fósforo);
Trastornos del sistema nervioso central, que aparecen como consecuencia de la acción de sustancias psicotrópicas como consecuencia del uso crónico o bien ocasional o del mal uso de medicamentos o medios para el ruido, adicción o bien como efecto secundario por el uso reiterado o de larga duración de medicamentos, o como consecuencia de un envenenamiento agudo, o por la acción crónica de toxinas; en particular trastornos de memoria así como la disminución de la percepción, disminución de la coordinación de movimientos; el alcoholismo o la dependencia de la nicotina, el mal uso de otras sustancias químicas; en particular un tratamiento para reducir el consumo de alcohol o para reducir la necesidad de nicotina. Para estos fines de tratamiento se puede administrar galantamina (o un derivado de la misma), preferiblemente en una forma de administración oral en forma de película de liberación rápida, incluso en combinación con otras sustancias activas terapéuticas para combatir el abuso en sus formas respectivas de administración, por ejemplo en combinación con antagonistas de opiáceos (como en DE-A-101 34 038) para el tratamiento del abuso de nicotina o en combinación con sustancias que actúan contra la excitación para el tratamiento del abuso de alcohol (como en DE-A-101 29 265). Las otras sustancias activas mencionadas pueden encontrarse también en combinación con galantamina (o un derivado de la misma) en una oblea conforme a la invención.
Las obleas conforme a la invención pueden emplearse además para el tratamiento antidótico o en el caso de una analgesia neuroléptica. También se pueden emplear para otros fines terapéuticos no mencionados.
La invención incluye otros métodos para el tratamiento de personas que padecen una de las enfermedades mencionadas o presentan uno de los síntomas mencionados o bien se han sometido a un tratamiento con un principio activo colinérgico eficaz en el sistema nervioso central por otros motivos. Por ello, la persona que va a ser tratada recibe una dosis eficaz desde el punto de vista terapéutico de al menos una sustancia activa colinérgica eficaz en el sistema nervioso central de galantamina, sales de galantamina aceptables farmacológicamente, derivados de galantamina y sus sales, en forma de un medicamento tipo película administrado por vía oral, tal como se ha descrito.
La administración se lleva a cabo colocando el preparado en forma de película en la cavidad bucal (bucal, sublingual) y en caso de películas mucoadhesivas, mediante su adherencia a la mucosa yugal o gingival o a otras zonas de la mucosa bucal (por ejemplo, paladar o sublingual).
Dependiendo del contenido en sustancia activa, de la velocidad de liberación, de las propiedades de disgregación y de la dosis necesaria se repite la aplicación en intervalos de preferiblemente 2 hasta 24 horas, en particular 6 hasta 12 horas.
La dosis diaria administrada de galantamina (y/o derivados de galantamina) oscila entre 10 y 750 mg, preferiblemente 50 y 500 mg, dependiendo del peso corporal de la persona y de otros factores.

Claims (22)

1. Fármaco en forma de película para la administración por vía oral de la galantamina o de una sal o derivado de la misma, donde el fármaco presenta al menos una capa que contiene una sustancia activa colinérgica de acción central, o una combinación de al menos dos de dichas sustancias, de manera que la/las sustancia/s activas se elige/n del grupo que engloba la galantamina, las sales de galantamina aceptables farmacéuticamente, los derivados de galantamina y sus sales aceptables farmacéuticamente, y donde el medicamento en forma de película es soluble en medios acuosos o/y se desintegra totalmente o casi totalmente en medios acuosos a una temperatura de 37ºC durante unos 2 minutos, pero no es mucoadhesivo.
2. Medicamento en forma de película conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza por que el medicamento en forma de película se desintegra totalmente o casi totalmente en medios acuosos a una temperatura de 37ºC durante 60 s, preferiblemente en 10 s.
3. Medicamento en forma de película conforme a la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza por que la capa mencionada o al menos una de las capas presenta una matriz polimérica, que sirve de depósito de sustancia activa, de manera que el porcentaje polimérico es del 5 hasta el 95%, preferiblemente del 15 hasta del 75% en peso, en particular del 20 hasta del 50% en peso.
4. Medicamento en forma de película conforme a una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que en unos 30 min, preferiblemente en un intervalo de 15 min, más preferiblemente de 5 min después de la aplicación se libera una cantidad tal de la sustancia activa contenida en la cavidad bucal, de manera que se consigue un nivel plasmático eficaz.
5. Medicamento en forma de película conforme a una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que se crean dos o más capas, donde al menos una capa contiene sustancia activa.
6. Medicamento en forma de película conforme a una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que al menos una de las capas presenta una liberación reducida de sustancia activa.
7. Medicamento en forma de película conforme a una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que el contenido en sustancia activa es del 0,1 hasta el 30% en peso, preferiblemente del 1 hasta el 20% en peso, respecto a la(s) capa(s) que contiene(n) sustancia activa.
8. Medicamento en forma de película conforme a una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que el medicamento contiene galantamina, o una sal o derivado de galantamina, en combinación con al menos otra sustancia activa farmacéutica, seleccionada preferiblemente del grupo de los inhibidores de acetilcolinesterasa.
9. Medicamento en forma de película conforme a una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que su grosor de capa es de 0,01 hasta 5 mm, preferiblemente de 0,03 hasta 2 mm, en particular de 0,05 hasta 1 mm.
10. Medicamento en forma de película conforme a una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que contiene una o varias sustancias auxiliares, elegidas del grupo formado por materiales de relleno, colorantes, emulgentes, plastificantes, impulsadores de la disgregación, explosivos (mecha), medios reticulantes, edulcorantes y aromatizantes, conservantes, reguladores del pH, sustancias que estimulan la permeabilidad y antioxidantes.
11. Uso de al menos una sustancia activa colinérgica que actúa en el sistema nervioso central elegida del grupo formado por la galantamina, sales de galantamina aceptables farmacéuticamente, derivados de galantamina y sus sales aceptables farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento de administración por vía oral en forma de película, para la administración transmucosal de la mencionada sustancia activa, que es soluble en los medios acuosos o/y se desintegra en medios acuosos a una temperatura de 37ºC en 2 min, total o casi totalmente, pero no es mucoadhesiva, para el tratamiento de enfermedades o síntomas de enfermedad, que van acompañados o son causados por una falta de transmisión de impulsos conciliada por la acetilcolina y/o con una mala regulación de los receptores nicotínicos neuronales.
12. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que el medicamento en forma de película se desintegra totalmente o casi totalmente en medios acuosos a una temperatura de 37ºC en un intervalo de 60 s, preferiblemente de 10 s.
13. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que en la enfermedad mencionada se trata de la enfermedad de Alzheimer, o bien en los síntomas mencionados se trata de los trastornos de memoria que aparecen en el curso de esta enfermedad.
14. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que en el tratamiento mencionado se trata de la terapia del abuso de alcohol, en particular de un tratamiento para reducir el deseo de alcohol, o bien se trata de la terapia del abuso de nicotina, en particular de un tratamiento para reducir el deseo de nicotina.
15. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que en el tratamiento mencionado se trata de un tratamiento antídoto tras la anestesia neuroléptica.
16. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que en el tratamiento mencionado se trata de una terapia de abuso de sustancias químicas o bien de la dependencia de dichas sustancias, especialmente de una terapia de intoxicación con sustancias psicotrópicas.
17. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que dichos síntomas o enfermedades son síntomas del jet lag u otros trastornos del ritmo fisiológico de las funciones corporales.
18. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que dichos síntomas o enfermedades son el síndrome de la fatiga crónica o sueño alterado.
19. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que dicha enfermedad es una esquizofrenia o manía.
20. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que dichas enfermedades o síntomas son enfermedades y síntomas neurológicos, especialmente síntomas de parálisis.
21. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que el medicamento se utiliza para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que ocurren como consecuencia de la acción de sustancias psicotrópicas causada por el uso crónico o bien ocasional o por el abuso de sustancias adictivas, narcóticos o medicamentos, o como un efecto secundario del uso de medicamentos como uso intencionado, especialmente reiterado o prolongado de medicamentos, o como una consecuencia de un envenenamiento agudo, o como una consecuencia de la acción crónica de las toxinas, en humanos u otros vertebrados.
22. Uso conforme a la reivindicación 11, que se caracteriza por que dichos síntomas son síntomas del grupo que comprende los trastornos cognitivos, en particular la memoria alterada, así como la alteración del funcionamiento de la memoria, la percepción alterada, la coordinación alterada de los movimientos.
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