ES2588430T3 - Microgránulos flotantes - Google Patents

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ES2588430T3 ES10761038.8T ES10761038T ES2588430T3 ES 2588430 T3 ES2588430 T3 ES 2588430T3 ES 10761038 T ES10761038 T ES 10761038T ES 2588430 T3 ES2588430 T3 ES 2588430T3
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Abstract

Gránulo del tipo núcleo - corteza que tiene un tamaño máximo de 3 mm y adaptado para flotar en la superficie del líquido estomacal que incluye: a) un núcleo neutro sólido b) una capa interna aplicado sobre dicho núcleo neutro y que contiene un principio activo cuyo lugar de absorción se sitúa muy arriba en el tubo digestivo, elegido del grupo constituido de furosemida, de tiaprida, de fuzosina, de captopril, de GHB, de metformina, de nifedipina, de buprenorfina, de modafinil, de metadona, de nalbufina, de tetrahidrocanabinol y un agente alcalino susceptible de generar una liberación gaseosa en presencia de dicho líquido estomacal, c) una capa externa de recubrimiento.

Description

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DESCRIPCION
Microgranulos flotantes
La presente invencion tiene por objeto microgranulos flotantes, as^ como su procedimiento de preparacion.
De todas las v^as de administracion, la via oral sigue siendo la via de eleccion y por lo tanto la mas utilizada en el ambito terapeutico.
A este respecto, la fisiologfa del tracto gastrointestinal se estudio de forma amplia con el fin de optimizar los fenomenos de absorcion y de eliminacion que regulan la farmacocinetica de un medicamento.
El tracto gastrointestinal se modelo as^ y se estudio segun distintos parametros (transito, pH, superficie, presencia de receptores o de transportadores espedficos). En funcion de sus caractensticas fisicoqmmicas intrmsecas, los principios activos contenidos en las formas medicamentosas se absorben a niveles bien precisos del tubo digestivo.
Se dispone asf de distintas formas orales en funcion del efecto buscado: forma de liberacion prolongada, forma de liberacion retardada, formas bioadhesivas que permiten controlar la duracion y la localizacion de la liberacion del principio activo.
Un parametro sigue siendo diffcil de controlar: se trata de la evacuacion gastrica; esta en efecto se somete a una fuerte variabilidad, lo que es perjudicial para la buena reproductividad del efecto terapeutico buscado. Este problema es relevante para las sustancias medicamentosas absorbidas muy arriba en el tubo digestivo y de ello resulta una perdida de biodisponibilidad.
Para remediar esto, se aportaron algunas soluciones galenicas, destinadas a aumentar el tiempo de residencia en el estomago: se desarrollaron asf distintas formas flotantes.
La solicitud de patente internacional WO 01/10417 describe una composicion farmaceutica que se presenta en forma de un comprimido flotante en el estomago, constituido de una fase activa que incluye un principio activo en asociacion con uno o varios excipientes y una fase no activa que incluye un sistema generador de gas (CO2) y un polfmero hidrofilo o un compuesto mineral poroso. Preferentemente, dicho sistema generador comprende, en mezcla mtima, un carbonato de metal alcalino o alcalinoterreo o un bicarbonato de metal alcalino, en asociacion con un acido elegido, en particular, entre los acidos mono y policarboxflicos. Esta mezcla mtima forma un par efervescente.
La solicitud de patente internacional WO 01/80822 se refiere a granulos efervescentes y a su procedimiento de preparacion. Estos granulos estan constituidos por un par efervescente y por un aglomerante extrudable termofusible. El par efervescente es una combinacion de un agente acido y de un agente alcalino, esto causando la formacion de un gas en presencia de agua. Asf, las formulaciones descritas en WO 01/80822 incluyen una combinacion agente acido/agente basico.
La solicitud de patente internacional WO 02/085336 se refiere a comprimidos orodispersables que incluyen al menos un principio activo, una mezcla de excipientes, granulos efervescentes constituidos de una mezcla de un agente acido, de un agente alcalino y de un aglomerante extruible en caliente. Estos comprimidos se desagregan en la cavidad bucal por el contacto con la saliva en menos de 60 segundos.
Los trabajos de Goole (International Journal of Pharmaceutics, 334, 2007, 35-41) describen minicomprimidos flotantes, de naturaleza matricial o recubierta, de liberacion prolongada. Estos minicomprimidos contienen como mmimo sistematicamente un agente activo, un agente aglomerante y una mezcla efervescente (acido tartarico, bicarbonato de sodio y carbonato de calcio).
Sheth y Tossounian (US 4.424.235) describen una capsula flotante de liberacion prolongada basada en la expansion de un derivado de celulosa en presencia de lfquido.
La patente US 4101 650 (UMEZAWA HAMAO) describe un producto activo localmente en el estomago de accion prolongada, siendo el tiempo de residencia de dicho producto en el estomago de 3-5 horas con una toma despues de la comida; no se trata por lo tanto de una forma de liberacion inmediata espedficamente contemplada por la firma solicitante.
La solicitud de patente internacional WO 2005/101983 (SUN PHARMACEUTICAL) es relativa a formas matriciales de una composicion farmaceutica, a saber un comprimido o una capsula de gelatina, en que el principio activo se puede situar indiferentemente en el nucleo de la formulacion, o en su superficie o en los dos, pero no describe ni sugiere una formulacion en que el principio activo y el agente generador de gas se mezclan en la capa superficial que rodea el nucleo. Tal estructura difiere de aquella de la firma solicitante.
El artmulo REDDY L H V ET AL “floating dosage systems in drug delivery”, CRITICAL REVIEWS IN THERAPEUTIC DRUG CARRIER SYSTEMS, BEGELL HOUSE PUBLISHING INC. vol. 19 n° 6, el 1 de enero de 2002 paginas 553585, describe un sistema de liberacion prolongada y no una formulacion de accion inmediata espedficamente contemplada por la firma solicitante.
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La solicitud de patente europea EP 0.235.718 (EISAI CO LTD) describe una formulacion en que el elemento alcalino que genera la efervescencia se situa en el exterior del nucleo de dicha formulacion en el cual el principio activo esta presente. Tal estructura difiere de aquella de la firma solicitante.
Asf, hasta ahora, la gran mayona de las composiciones listadas mas arriba se refieren a comprimidos que comprenden una mezcla acido/base para la efervescencia.
No obstante, la eleccion de la forma de comprimido en el desarrollo de una forma flotante no es optima ya que se trata de una forma monolftica que por lo tanto se somete a un fenomeno de todo o nada durante la evacuacion gastrica lo que anade tambien a la fuerte variabilidad.
La evacuacion gastrica depende en efecto de la naturaleza, del volumen, del tamano y de la digestibilidad de los elementos solidos presentes en el estomago. Los ftquidos, pero tambien las partfculas solidas de diametro inferior a 3-5 mm pasan facilmente el pftoro y se evacuaran por lo tanto rapidamente durante la fase digestiva. Este tipo de partfculas es por lo tanto a priori penalizador para los principios activos absorbidos muy arriba en el tubo digestivo. Para las partfculas de tamano mas importante tal como las formas monolfticas, son retenidas por la barrera pilorica y solo se evacuaran en los penodos inter-digestivos. Por ultimo, en funcion del momento del dfa (en ayunas o penodo despues de la comida), el transito gastrico para estas formas monolfticas sera mucho mas consecuente y podra variar de algunas decenas de minutos a varias horas.
Igualmente, debido a su forma y su peso intrmsecos, el comprimido resulta problematico para obtener una buena flotabilidad de la forma medicamentosa. Se hace necesario en este caso el uso de una cantidad importante de agente efervescente para obtener la flotabilidad deseada.
Los sistemas anteriormente mencionados deben entonces utilizar un par agente acido/agente basico capaz de provocar esta efervescencia lo que anade tambien al peso y a las dimensiones del comprimido y en consecuencia finalmente entorpece la flotabilidad deseada. Asf, los trabajos de Goole anteriormente mencionados consisten en desarrollar minicomprimidos de un diametro de tres miftmetros pero utilizando un par acido/base para la efervescencia.
La proximidad de un agente acido y de un agente basico en una misma forma medicamentosa es problematico, en particular, en terminos de estabilidad y en condiciones de humedad relativa elevada. Eso supone utilizar acondicionamientos adaptados (aluminio o PVDC, o incluso frascos con deshidratante).
La presente invencion tiene por objeto aportar una solucion a todos los inconvenientes anteriormente mencionados.
Tiene por lo tanto por objeto proporcionar una forma oral que permite mejorar la biodisponibilidad y la reproductividad del efecto terapeutico para los principios activos de estrecho ambito de absorcion o absorbidos en la parte de arriba del tubo digestivo.
Otro objetivo de la invencion consiste en proporcionar una forma multi-particular flotante de liberacion prolongada, especialmente util para disminuir la variabilidad y por lo tanto la reproductividad y que permite asegurarse de los inconvenientes observados con las formas monolfticas que son las capsulas o los comprimidos.
Otro objetivo de la presente invencion consiste en proporcionar una forma multiparticular flotante que preserva la pared del estomago disminuyendo los riesgos de intolerancia local.
La presente invencion consiste por lo tanto en proporcionar una composicion espedficamente elaborada para obtener una forma medicamentosa suficientemente titulada como principio activo que guarda al mismo tiempo un tamano suficientemente limitado para obtener una flotabilidad satisfactoria, y mas concretamente para los principios activos que presentan una alta absorcion en el tracto digestivo.
La presente invencion se refiere por lo tanto a granulos flotantes que incluyen un nucleo solido sobre el cual se soporta un principio activo, siendo dichos granulos caracterizados porque incluyen tambien un compuesto susceptible de generar una liberacion gaseosa constituida de un agente alcalino.
La presente invencion se refiere por lo tanto a granulos tales como se definen en las reivindicaciones.
Los granulos flotantes segun la invencion no utilizan por lo tanto mezcla agente acido/agente alcalino como habitualmente en el estado de la tecnica en el marco de la presente invencion, la flotabilidad es obtenida por reaccion del ftquido estomacal acido cuando difunde en la forma medicamentosa.
Los granulos flotantes segun la invencion son capaces de flotar suficientemente durante mucho tiempo en el estomago y la formulacion multicapas garantiza por otro lado una difusion prolongada del principio activo.
Segun la presente invencion, el agente alcalino anteriormente mencionado puede ser soportado tambien en dicho soporte solido. Asf, tales granulos flotantes segun la invencion incluyen, soportados sobre dicho nucleo solido, al menos un principio activo y un agente alcalino que es susceptible de generar una liberacion gaseosa.
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Segun la presente invencion, el agente alcalino anteriormente mencionado puede ser utilizado tambien directamente como soporte. As^ tales granulos flotantes segun la invencion incluyen, soportado sobre un nucleo solido constituido de un agente alcalino, al menos un principio activo.
Segun la presente invencion, se utiliza al agente alcalino como nucleo solido sobre el cual se soportan los principios activos o se incorpora en las capas constitutivas del granulo, a saber depositado en un soporte solido con el o los principios activos. Tambien descrito es un granulo en que el agente alcalino esta presente en una capa depositada por encima de la formada por los principios activos.
Los granulos flotantes de la invencion se caracterizan por lo tanto porque no incluyen agente acido susceptible de generar una liberacion gaseosa. Por “agente acido”, se designa cualquier acido mineral u organico, en forma de acido libre, de antudrido de acido o sal de acido susceptible de generar una liberacion gaseosa. Los granulos flotantes de la invencion no incluyen por lo tanto acido carboxflico susceptible de generar una liberacion gaseosa (es decir, no hay acido mono o policarboxflico).
Preferentemente, los granulos flotantes de la invencion no incluyen agente acido en una cantidad suficiente para permitir una liberacion gaseosa.
Los granulos flotantes de la invencion preferentemente se caracterizan por lo tanto porque no incluyen acido que presenta un pH inferior o igual a 4,5 a temperatura ambiente.
Preferentemente, los granulos flotantes de la invencion no incluyen acido tartarico, ni acido tartrico, ni acido cftrico, ni acido maleico, ni acido fumarico, ni acido maleico, ni acido adfpico, ni acido succmico, ni acido lactico, ni acido glicolico, ni alfahidroxi acido, ni acido ascorbico, ni aminoacidos, ni sales y derivados de estos acidos.
Los granulos flotantes segun la presente invencion presentan una estructura de multicapas en que el principio activo se deposita sobre un soporte y los otros excipientes se depositan a su vez alrededor de este nucleo.
Los granulos flotantes segun la presente invencion se caracterizan porque el agente alcalino, utilizado como compuesto susceptible de generar una liberacion gaseosa, no esta en contacto directo con un compuesto acido.
Asf, cuando los granulos flotantes segun la invencion incluyen un compuesto acido, el agente alcalino y dicho compuesto acido se separan por una capa intermedia.
Los granulos flotantes segun la presente invencion son granulos en los cuales no hay ningun contacto directo entre un compuesto de caracter acido y el agente alcalino utilizado como compuesto susceptible de generar una liberacion gaseosa, o cualquier otro compuesto alcalino. En efecto, si los granulos de la presente invencion incluyen un compuesto de caracter acido como excipiente, incluyen entonces pelfculas (o capas) intermedias entre dicho acido y dicho agente alcalino para evitar cualquier contacto entre sf y, por lo tanto, cualquier reaccion entre sf. La presencia de tales pelfculas intermedias permite por lo tanto obtener granulos estables. Estas pelfculas (o capas intermedias) desempenan el papel de pelfculas protectoras para mejorar la estabilidad.
Los granulos de la invencion se caracterizan por lo tanto por la presencia de capas “barreras” que aumentan la estabilidad de dichos granulos. Estas capas se utilizan para impedir cualquier reaccion entre los distintos constituyentes de dichos granulos. Permiten asf evitar la aparicion del fenomeno de efervescencia antes de la puesta en contacto de los granulos con el medio estomacal.
Segun un modo de realizacion de los granulos flotantes segun la presente invencion, se deposita al agente alcalino sobre el soporte solido: en tal caso, las partfculas de principio activo y del agente alcalino se distribuyen indiferentemente sobre el soporte. Segun otro modo de realizacion de los granulos flotantes el agente alcalino forma otra capa independiente de la capa formada por el principio activo.
El agente alcalino puede por lo tanto ser incorporado a distintos niveles de los granulos. Puede tambien ser utilizado directamente como soporte del granulo.
La expresion “granulo” designa una preparacion constituida de granos solidos secos, que forman cada uno un agregado de partfculas de polvo de una solidez suficiente para permitir distintas manipulaciones.
Desde el punto de vista ffsico, los granulos son agregados de distintas partfculas de polvos cristalizadas o amorfas.
Los granulos de la presente invencion se destinan, en particular, a una administracion por via oral, y mas concretamente a ser tragados tal cual.
Los granulos de la presente invencion presentan una estructura caractenstica de tipo nucleo-corteza, no siendo el nucleo de la misma naturaleza de los compuestos que forman la corteza.
Asf, estos granulos presentan una estructura de multicapas. En efecto, el principio activo se deposita sobre el nucleo y por lo tanto forma una capa (o corteza) depositada alrededor de este nucleo (o soporte).
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El nucleo de los granulos se puede tambien considerar como si fuera un soporte en el cual se van a fijar las partfculas del principio activo.
El nucleo esta constituido por partfculas solidas y el principio activo soportado por dicho nucleo esta tambien bajo forma solida.
La presente invencion por lo tanto se basa sobre el enfoque de una nueva forma oral multiparticular.
Los granulos de la invencion presentan una capa de principio activo.
En funcion de los parametros farmacologicos finales deseados, esta primera capa se puede cubrir por otras capas polimericas que utilizan distintos polfmeros de recubrimiento asf como los distintos adyuvantes generalmente utilizados (plastificantes, solubilizantes, lubricantes, antiadherentes, etc.). Estas capas pueden, por lo tanto, tal como se describe anteriormente, desempenar el papel de capas de proteccion, que evitan el contacto entre los compuestos acidos y alcalinos.
Los granulos flotantes de la invencion incluyen un nucleo solido elegido preferentemente entre los soportes insolubles, y mas concretamente elegido del grupo constituido de polioles, de gomas, de derivados de la sflice, de derivados de calcio o de potasio, de compuestos minerales tales como los fosfatos dicalcicos y los fosfatos tricalcicos, de la sacarosa, de derivados de celulosa, en particular, de la celulosa microcristalina, de la etilcelulosa y de la hidroxipropilmetilcelulosa, del almidon, de gluconatos, de silicatos, de cristales de azucar, y de mezclas de estos.
Segun un modo de realizacion particular, tal como se indica mas arriba, el nucleo solido se puede constituir del agente alcalino. Una familia particular de granulos segun la invencion esta por lo tanto constituida por granulos flotantes tales como se definen mas arriba en las cuales los principios activos se depositan sobre bicarbonato de sodio (constituyendo a la vez el nucleo de los granulos y el agente alcalino susceptible de generar una liberacion gaseosa).
El nucleo solido de los granulos puede tambien estar constituido por una mezcla de compuestos, en particular, de una mezcla de soportes insolubles. Asf, se puede, en particular, citar la mezcla formada por sacarosa y por almidon o por compuestos minerales derivados de la sflice o del calcio.
El nucleo solido puede tambien estar constituido por soportes solubles entre los cuales se pueden citar algunos grados solidos de PEG (en particular, PEG 4000 o Peg 6000).
La expresion “derivados de la sflice” designa la sflice asf como las sflices precipitadas obtenidas a partir de silicatos alcalinos, en particular, Aerosil®, o tambien el talco, la bentonita o el caolm.
La expresion “derivados de calcio” designa excipientes cristalinos derivados del hidroxido de calcio, de los productos insolubles en el agua utilizados en medicina como diluyentes, o de los agentes de cargas y tambien abrasivos.
La expresion “derivados de potasio” designa, en particular, el bicarbonato de potasio y el cloruro de potasio.
Entre los soportes insolubles que forman el nucleo de los granulos de la invencion, se pueden tambien citar los derivados del magnesio (en particular, carbonatos u oxidos).
Preferentemente, en los granulos flotantes segun la invencion, el agente alcalino es elegido del grupo constituido de los carbonatos y bicarbonatos, y se elije, en particular, del grupo constituido de bicarbonato de sodio, de carbonato de sodio, de carbonato de glicina de sodio, de bicarbonato de potasio, de carbonato de magnesio, de carbonato de calcio y de sus mezclas.
Los granulos de la invencion pueden tambien incluir un aglomerante.
El papel del aglomerante es unir entre sf las partfculas, es decir, en perfeccionar la cohesion del granulo. Asf, los aglomerantes permiten garantizar una buena cohesion del principio activo y del nucleo en los granulos.
Asf, los aglomerantes se encuentran, como el principio activo, depositados alrededor del nucleo de los granulos.
Como aglomerantes, se puede citar la mayona de los excipientes hidrofilos que dan soluciones viscosas: gomas arabiga y tragacanto, metilcelulosa y carboximetilcelulosa, gelatina, almidones, maltodextrinas, PEG 4000 y 6000 en solucion alcoholica, polividona en solucion acuosa o alcoholica, y tambien soluciones de sacarosa, de glucosa o de sorbitol.
Los aglomerantes de los granulos de la invencion se eligen preferentemente del grupo constituido de almidon, de sacarosa, de goma arabiga, de polivinilpirrolidona (PVP o polividona), de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), de goma traganto, de hidroxipropilcelulosa (HPC), de celulosa, de polialcoholes, de gliceridos poliglicolizados (Gelucire®) o de gliceridos de macrogol, en particular, de macrogolgliceridos de estearoilo, tambien derivados acnlicos, asf como de mezclas de estos.
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Entre los polioles, se pueden citar, en particular, el manitol, el sorbitol, el maltitol o el xilitol.
Segun un modo de realizacion particular, los aglomerantes se eligen preferentemente del grupo constituido de polivinilpirrolidona, de goma laca, de polioles, de gliceridos poliglicolizados (Gelucire®) o de gliceridos de macrogol, en particular, macrogolgliceridos de estearoilo, as^ como de las mezclas de estos.
Se puede tambien utilizar un aglomerante elegido de los grupos citados mas arriba para propiedades particulares; por ejemplo puede ser util utilizar como aglomerante los excipientes pH-dependientes tales como EUDRAGIT® L100 o la goma laca. Se puede tambien elegir utilizar preferentemente gliceridos poliglicolizados (Gelucire®) por su caracter hidrofobo.
Los granulos recubiertos estan constituidos por granos recubiertos de una o de varias capas de mezclas de excipientes diversos.
Asf, los granulos recubiertos preferidos segun la presente invencion incluyen una capa suplementaria constituida del agente de recubrimiento.
Preferentemente, los agentes de recubrimiento presentes en los granulos de la invencion no son acidos.
Los granulos de la invencion pueden tambien incluir una cubierta constituida por un agente de recubrimiento elegido del grupo constituido de los derivados de cera, de plastificantes (agentes filmogenos), de goma laca, de polivinilpirrolidona, de polietilenglicol, de derivados de celulosa tales como HPMC o HPC, de sacarosa, de gliceridos de acidos grasos y de polfmeros metacnlicos.
La expresion “derivados de cera” designa productos naturales o sinteticos constituidos de esteres de acidos grasos y de alcoholes, en general solidos a temperatura ambiente, utilizados a distintos tftulos en las preparaciones medicamentosas.
Los granulos flotantes de la invencion pueden tambien ser cubiertos por una pelfcula de recubrimiento en la cual se anaden uno o varios excipientes tales como lubricantes, colorantes, edulcorantes, plastificantes o agentes antiadherentes.
Los granulos de la invencion pueden tambien incluir un recubrimiento enterico, en particular, constituido por polfmeros metracnlicos, en particular, Eudragit® L, de goma laca o de HPMCP (hidroxipropilmetil-celulosaftalato - ftalato de hipromelosa). Tales granulos son por lo tanto gastro-resistentes.
La presencia de este recubrimiento enterico puede influir sobre la biodisponibilidad del principio activo, en particular, evitando su degradacion en medio acido.
Los granulos flotantes de la invencion pueden tambien incluir un recubrimiento para liberacion prolongada.
Tales granulos permiten una liberacion modificada o retardada de los principios activos (granulos de liberacion modificada).
Se obtiene tal recubrimiento con agentes de recubrimiento, en particular, constituidos de copolfmeros de metacrilatos y acrilatos Eudragit® S100, Eudragit® RS, Eudragit® rL, Eudragit® RS, Eudragit® 30d, Eudragit® RL30D, de goma laca, de derivados de la celulosa, en particular, de etilcelulosa, de ceras (en particular, Gelucire®) y de derivados acnlicos.
La presencia de esta recubrimiento para liberacion modificada influye sobre, en particular, la media vida aparente del principio activo.
Los granulos flotantes segun la presente invencion pueden tambien incluir un lubricante y/o un aroma y/o un edulcorante y/o un colorante.
Entre los lubricantes empleados en el marco de la presente invencion, se pueden, en particular, citar el talco, el estearato de magnesio, los derivados de sflice (en particular, Aerosil®) o las ceras.
Entre los aromas empleados en el marco de la presente invencion, se pueden citar los aromas clasicamente utilizados en los aditivos alimentarios.
Los edulcorantes aplicados en el marco de la presente invencion son, en particular, los listados en la Directiva 94/35/CE del 30 de junio de 1994 acerca de los edulcorantes destinados a ser empleados en los productos alimenticios (modificada por la Directiva 2006/25/CE del 5 de julio de 2006). Asf, se puede, en particular, citar el aspartamo E-951, el sorbitol E-420, el manitol E-421, el acesulfame-K E-950, la sacarina E-954, la stevia o la taumatina.
Los colorantes empleados en el marco de la presente invencion son, en particular, los listados en la Directiva 95/45/CE del 26 de julio de 1995 acerca de los colorantes que pueden ser empleado en los productos alimenticios
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(modificada por la Directiva 2006/33/CE del 20 de marzo de 2006). As^ se puede, en particular, citar los colorantes E-100 a E-180.
Los principios activos utilizados para la preparacion de los granulos flotantes de la invencion son principios activos con estrecho ambito de absorcion o absorbidos en la parte de arriba en el tubo digestivo, tales como reivindicados.
Preferentemente, los principios activos no son compuestos acidos.
Entre los principios activos utilizados para la preparacion de los granulos flotantes segun la invencion, se pueden citar en particular: la furosemida, la tiaprida, la alfuzosina, la captoprila, la GHB, la metformina, la nifedipina, la buprenorfina, el modafinilo, la metadona, la nalbufina o el tetrahidrocanabinol. Preferentemente, el principio activo no es el atenolol.
Se pueden tambien citar los principios activos que presentan una absorcion menos espedfica y de manera no exhaustiva las sustancias antivirales, los agentes antidepresores, los agentes citostaticos, los agentes hipocolesterolemiantes, los antalgicos, los analgesicos antiinflamatorios, los diureticos y cualquier otra clase terapeutica.
La forma galenica descrita aqu presenta tambien un interes en los ambitos veterinarios, nutraceuticos, cosmeticos y de la agricultura.
Entre los principios activos, se pueden citar los antalgicos y los analgesicos. Los analgesicos permiten eliminar el dolor del paciente. Entre las clases de analgesicos, se pueden, en particular, citar los analgesicos centrales morfmicos (derivados de morfina), los analgesicos centrales no morfmicos, los analgesicos perifericos y otros tales como las benzodiacepinas.
Se citan tambien el sulfato de morfina, el oxicodono, el acido gamma-hidroxibutmco o una de sus sales, el dextropropoxifeno, el tramadol, y las benzodiacepinas.
Segun un modo de realizacion preferido, los granulos flotantes segun la invencion incluyen de 0,5% a 60%, preferentemente de 15% a 50%, en peso de principio activo con respecto al peso total del granulo.
Preferentemente, los granulos flotantes de la invencion incluyen de 15% a 70%, preferentemente de 25% a 50%, en peso de agente alcalino con respecto al peso total del granulo.
Preferentemente, los granulos flotantes de la invencion se caracterizan porque el nucleo solido representa de 20% a 80% en peso con respecto al peso total del granulo.
Segun un modo de realizacion especialmente preferido, los granulos flotantes segun la invencion presentan un diametro inferior a 3 mm.
Este tamano inferior a tres milfmetros permite garantizar una buena flotabilidad en el lfquido estomacal.
Debido al pequeno diametro de los granulos de la invencion, y a fortiori de su bajo peso, estos pueden flotar muy facilmente en el lfquido estomacal, y esto sin requerir la presencia de una cantidad demasiado importante de compuesto susceptible de generar una liberacion gaseosa (agente alcalino). No obstante, se conoce que formas farmaceuticas de pequeno tamano presentan el inconveniente de tener tiempo de estancia muy corto en el estomago. Es por lo tanto inesperado que los granulos de la invencion no presenten este inconveniente. En efecto, estos presentan un tiempo de estancia en el estomago satisfactorio debido a su estructura espedfica y a las modificaciones qmmicas efectuadas (presencia de las capas 'aislantes' entre los acidos y las bases).
Asf, los granulos flotantes de la invencion se pueden tambien denominar“microgranulos flotantes”.
La presente invencion se refiere tambien a un procedimiento de preparacion de granulos flotantes tal como se define mas arriba, caracterizado porque comprende una etapa de aplicacion al triturar el principio activo en un soporte de partmulas solido.
El procedimiento incluye tambien una etapa que consiste en anadir el agente alcalino.
Segun un modo de realizacion particular, se anade el agente alcalino directamente en mezcla con el principio activo y se tritura en el soporte. Tal procedimiento consiste por lo tanto en aplicar por espolvoreado el principio activo y el agente alcalino sobre un soporte de partmulas solido.
Segun un modo de realizacion particular, se utiliza al agente alcalino como soporte solido. Asf, tal procedimiento consiste por lo tanto en aplicar por espolvoreado el principio activo sobre el agente alcalino que constituye un soporte de partmulas solido.
El procedimiento de la invencion puede tambien incluir, despues de la etapa de espolvoreado, una etapa de recubrimiento del granulo, en particular, depositando por peliculado al agente de recubrimiento en forma de pelmula
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sobre el granulo, seguido, cuando proceda, de una etapa de mezcla con un lubricante y/o un aroma y/o un edulcorante y/o un colorante.
La estructura de los granulos de la invencion esta vinculada al empleo de este procedimiento particular que permite la obtencion de granulos de estructura nucleo-corteza.
La etapa de espolvoreado anteriormente mencionada del procedimiento para la preparacion de los granulos de la invencion puede tambien incluir una etapa de pulverizacion de una solucion alcoholica o hidroalcoholica o acuosa de un aglomerante.
Esta etapa de pulverizacion y la etapa de espolvoreado se efectuan preferentemente de manera simultanea o alternada.
Preferentemente, la etapa de espolvoreado anteriormente mencionada se efectua de manera concomitante con una etapa de pulverizacion de un aglomerante en forma de solucion.
La combinacion de estas etapas permite garantizar una buena cohesion del principio activo sobre el nucleo de los granulos.
Un empleo ventajoso del procedimiento de la invencion consiste asf en aplicar el principio activo, mezclado o no con el agente alcalino, en forma de polvo sobre el soporte de partfculas anteriormente mencionado (o nucleo de los granulos) alternando secuencias de pulverizacion del aglomerante en forma de solucion.
El procedimiento de la invencion puede tambien incluir, despues de la etapa de espolvoreado, uno o varias etapas de recubrimiento del granulo, en particular, depositando por peliculado el o los agentes de recubrimiento en forma de pelfculas sobre el granulo.
Un modo de realizacion preferido del procedimiento de la invencion consiste en un procedimiento que incluye, despues de la etapa de recubrimiento, una etapa de mezcla con un lubricante y/o un aroma y/o un edulcorante y/o un colorante, pudiendo estos estar ellos mismos preparados en forma de granulos con el fin de mezclarse finalmente a los granulos activos.
No obstante los lubricantes, aromas, edulcorantes y colorantes se pueden tambien anadir antes de la etapa de espolvoreado anteriormente mencionada.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se citan como simples referencias y no estan cubiertas por las reivindicaciones.
Ejemplo 1: Granulos flotantes a base de furosemida
Materias primas Secas
mg %
Furosemida
60,000 18,13
Neutros con tamanos 550-750
100,000 30,211
PVP K30
20,000 6,04
Gelucera 50/02
30,000 9,06
Carbonato de calcio
30,000 9,06
Bicarbonato de Na
60,000 18,13
Aquacoat EC30D
25,000 7,55
Dibutilsebacato
6,000 1,81
Disolventes
(continuacion)
Materias primas Secas
mg %
Alcohol 96°
Qs
Agua purificada
Qs
Masa Teorica
Qs
Masa Seca Teoretica
331,000 100,00
Contenido Teoretico (mg/g)
181,27
Los granulos anteriormente mencionados se obtienen siguiendo el siguiente modo operativo:
5 En un primer tiempo, se efectuo una etapa de montaje por espolvoreado del principio activo furosemida sobre los neutros soportes con una pulverizacion intermitente de una solucion alcoholica del aglomerante PVP.
Se efectuo a continuacion una primer recubrimiento de los granulos obtenidos anteriormente anadiendo a los agentes alcalinos (carbonato de calcio y bicarbonato de sodio) asf como un compuesto de tipo cera (Gelucera®).
Finalmente, se efectuo un segundo recubrimiento de los granulos con una suspension acuosa que comprende un 10 plastificante (sebacato dibutflico) y el agente de recubrimiento Aquacoat® EC30D.
Ejemplo 2: Granulos flotantes a base de nifedipina
Materias primas Secas
Mg %
Nifedipina
30,000 11,26
Bicarbonato de Na
150,00 56,29
HPMC 603
40,00 15,01
Amarillo anaranjada S
3,320 1,24
Eudragit® FS30D
33,200 12,46
Trietilcitrato
3,320 1,24
Talco
6,640 2,50
Disolventes
Alcool 96°
Qs
Agua purificada
Qs
Masa Teoretica
Qs
Masa Seca Teoretica
266,480 100,00
Contenido Teoretico (mg/g)
112,57
Los granulos anteriormente mencionados se obtienen siguiendo el siguiente modo operativo:
En un primer tiempo, se preparo una suspension acuosa que contiene el principio activo (MOR 920) y el aglomerante (HPMC).
Dicha suspension se pulverizo a continuacion sobre el soporte constituido de bicarbonato de sodio (agente alcalino) y se secaron a continuacion los granulos en un lecho de aire fluidificado.
5 Se efectuo a continuacion un recubrimiento LP de los granulos obtenidos anteriormente con una suspension acuosa que comprende un plastificante (trietilcitrato), talco, agente de recubrimiento Eudragit® FS30D y colorante.
Ejemplo 3: Granulos flotantes a base de metformina
Materias primas Secas
mg %
Metformina
500,000 42,55
Pearlitol 400 DC
100,00 8,51
GLDB
150,000 12,77
Etilcelulosa/Eudragit® E100
100,000 8,51
Bicarbonato de Na
300,000 25,53
Precirol® ATO 5
25,000 2,13
Disolventes
Alcohol 96°
Qs
Masa Teoretfca
Qs
Masa Seca Teoretica 1
175,000 100,00
Contenido Teoretico (mg/g)
425,53
Los granulos anteriormente mencionados se obtienen siguiendo el siguiente modo operativo:
10 En un primer tiempo, se efectuo una etapa de montaje por espolvoreado del principio activo furosemida sobre el soporte manitol (Pearlitol 400 DC, Roquette) con una pulverizacion intermitente de una solucion alcoholica del aglomerante (goma laca - GLDB).
Los granulos se secaron a continuacion en un lecho de aire fluidificado.
Se efectuo a continuacion un recubrimiento de los granulos obtenidos anteriormente depositando el agente alcalino 15 (bicarbonato de sodio) y pulverizando una suspension alcoholica que comprende el agente de recubrimiento Eudragit® E100 con la etilcelulosa, y finalmente el compuesto Precirol® ATO 5 (Gattefosse).

Claims (10)

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    REIVINDICACIONES
    1. - Granulo del tipo nucleo - corteza que tiene un tamano maximo de 3 mm y adaptado para flotar en la superficie del Ifquido estomacal que incluye:
    a) un nucleo neutro solido
    b) una capa interna aplicado sobre dicho nucleo neutro y que contiene un principio activo cuyo lugar de absorcion se situa muy arriba en el tubo digestivo, elegido del grupo constituido de furosemida, de tiaprida, de fuzosina, de captopril, de GHB, de metformina, de nifedipina, de buprenorfina, de modafinil, de metadona, de nalbufina, de tetrahidrocanabinol y un agente alcalino susceptible de generar una liberacion gaseosa en presencia de dicho lfquido estomacal,
    c) una capa externa de recubrimiento.
  2. 2. - Granulo segun la reivindicacion 1, caracterizado porque se elige dicho agente alcalino del grupo constituido de los carbonatos y bicarbonatos, y se elige, en particular, del grupo constituido del bicarbonato de sodio, de carbonato de sodio, de carbonato de glicina de sodio, de bicarbonato de potasio, de carbonato de magnesio y de carbonato de calcio.
  3. 3. - Granulo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque dicho nucleo solido se elige entre los soportes insolubles, y mas concretamente del grupo constituido de los polioles, de gomas, de la sflice, de las sflices precipitadas obtenidas a partir de silicatos alcalinos, de talco, de bentonita, de caolm, de carbonato de calcio, de bicarbonato de potasio, de cloruro de potasio, de fosfatos dicalcicos o tricalcicos, de carbonato de magnesio, de oxido de magnesio, de sacarosa, de celulosa microcristalina, de etilo celulosa o de hidroxipropilmetilcelulosa, de almidon, de gluconatos, de silicatos, de cristales de azucar o de mezclas de estos.
  4. 4. - Granulo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho nucleo solido que soporta dicho principio activo tambien se constituye de dicho agente alcalino.
  5. 5. - Granulo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque incluye por otro lado un aglomerante elegido del grupo constituido de maltodextrinas, de almidon, de sacarosa, de polialcoholes, de goma arabiga, de polivinilpirrolidona, de celulosa, de hidroxipropilmetilcelulosa, de hidroxipropilcelulosa, de goma laca, o de sus mezclas.
  6. 6. - Granulo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque dicho recubrimiento externo se elige, en particular, del grupo constituido de goma laca, de polivinilpirrolidona, de polietilenglicol, de hidroxipropilmetilcelulosa, de hidroxipropilcelulosa, de sacarosa, de gliceridos grasos, o de sus mezclas.
  7. 7. - Granulo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque incluye de 0,5% a 60% en peso de principio activo con respecto al peso total del granulo.
  8. 8. - Granulo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque incluye de 15% a 70% en peso de agente alcalino con respecto al peso total del granulo.
  9. 9. - Granulo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el nucleo solido representa de 20% a 80% en peso con respecto al peso total del granulo.
  10. 10. - Composicion farmaceutica que se presenta en forma de granulos segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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