JP2021506984A - トリガーパルス薬物放出を有する胃内滞留型raft形成システムを含む放出調節薬物粉末組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
スであり、少なくとも約3時間、少なくとも1つの薬物を胃内に保持するが、但し、本組成物が、ガンマヒドロキシブチレートおよびその塩、水和物、互変異性体、もしくは溶媒和物、またはそれらの複合体を含まないものとする。
WO2007/109104およびUS2007/0215511A1(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。ある特定の実施形態では、これは、活性薬物(複数可)およびイオン交換樹脂が水性媒体において一緒に混合されて、薬物の塩とイオン交換樹脂の「イオン」との間の「交換」および複合体の形成を容易にするときに生じる複合体化を説明する。特に指定のない限り、薬物−イオン交換樹脂複合体は、コーティングされなくてもコーティングされてもよい。ある特定の実施形態では、薬物−イオン交換樹脂複合体は、同じイオン交換樹脂に複合された2つ以上の異なる薬物を有し得る。ある特定の実施形態では、薬物−イオン交換樹脂複合体は、ガンマヒドロキシブチレート、その塩、水和物、互変異性体、もしくは溶媒和物、またはそれらの複合体を含有しない。
dosage forms through the small intestine Gut,1986,27,886−892を参照されたい。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物は、第1のパルスおよびトリガーパルスである少なくとも第2のパルス、の少なくとも2つのパルスを有するように設計される。任意選択的に、本組成物は、追加のパルス放出を提供し得る。好適に、第1のパルスの活性部分(例えば、1つ以上の薬物)の量:第2のパルスの活性部分(例えば、1つ以上の薬物)の量の比率は、その遊離形態の活性部分の重量に基づいて(すなわち、任意の塩または複合体構成成分の重量を含まない)、2:98〜85:15であり得る。ある特定の実施形態では、比率は、約1:10〜約10:1、または約1:1、約1:20、約2:1、約1:4、約4:1であり得る。それらの間の値が容易に選択され得る。
ることに留意されたい。ある特定の実施形態では、部分(例えば、薬物)は、遊離塩基もしくは酸API、またはその薬学的に許容される塩として送達される。ある特定の実施形態では、部分は、放出調節コーティングなしの薬物−イオン交換複合体中にある。ある特定の実施形態では、第1のパルスのための部分は、放出調節コーティングなしの粒子、顆粒中にあるか、または球体上に重ねられる。
ある特定の実施形態では、本組成物は、少なくとも1つの生物学的活性部分、ならびに(i)ヒドロゲル形成ポリマーから選択される少なくとも1つのゲル化剤、(ii)以下の超崩壊剤の非限定的なリストから選択される少なくとも1つの膨張増強剤、(iii)少なくとも1つの透水性拡散バリアコーティング、(iv)任意選択的に、発泡剤、および(v)任意選択的に、増量剤、例えば、微結晶セルロース(MCC)(例えば、特に、ケイ化MCC、マンニトールを含む)を含有する。
分により、コートが除去されたときの迅速な薬物放出が確実となる。
を含む。好ましくは、コーティングされた複合体に基づいてコーティング層の約5重量%〜約10重量%の範囲の可塑剤が最も望ましい特性を提供する。好適な可塑剤は、水溶性および水不溶性である。好適な可塑剤の例は、例えば、セバシン酸ジブチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン 、およびSoluphor P、ならびにこれらの混合物を含む。他の可塑剤は、特許出願公開第US2003/0099711A1号、May 29,2003、ページ4(0041)に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも1つの生物学的活性部分、(i)本明細書で定義される少なくとも1つのゲル化剤、(ii)浸透性物質の非限定的なリストからの少なくとも1つの浸透性物質、(iii)少なくとも1つの透水性拡散バリアコーティング、(iv)任意選択的な発泡剤、および(v)任意選択的に増量剤を含有する。
を促進すると考えられる。ゲル化剤によりヒドロゲルの形成および膨張が開始され、コートを押し始める。コア賦形剤とコート厚さの相対的割合は、コートが膨張により2時間後かつ6時間前に完全に除去されるように最適化される。第2のパルスの開始は、浸透性物質とゲル化剤の相対的割合を調節することにより、およびコート厚さを調節することにより調整される。高い割合の膨張増強剤および低いゲル化剤部分により、コートが除去されたときの迅速な薬物放出が確実となる。
このパルストリガーシステムは、少なくとも1つの生物学的活性部分(例えば、API、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物)+(i)逆腸溶性コーティングされた有機酸、(ii)任意選択的な発泡剤、(iii)任意選択的に、増量剤、(iii)少なくとも1つのpH依存性、水不溶性、透水性拡散バリアコーティングポリマー、例えば、メタクリル酸アンモニオコポリマー、タイプA(例えば、Eudragit RL)およびメタクリル酸アンモニオコポリマー、タイプB(例えば、Eudragit RS))を含む。ある特定の実施形態では、このパルストリガーシステムは、薬物−イオン交換樹脂複合体の形態で少なくとも1つの生物学的活性部分(このパルストリガーシステムの約60%w/w、10%w/w〜80%w/w)+(i)逆腸溶性コーティングされた有機酸(約8%w/w、3%w/w〜25%w/w)、(ii)任意選択的な発泡剤(約5%w/w、0〜10%w/w)、(iii)任意選択的に、増量剤(約5%、0〜30%w/w)、(iii)少なくとも1つのpH依存性、水不溶性、透水性拡散バリアコーティングポリマー、例えば、メタクリル酸アンモニオコポリマー、タイプB(約20%、10%w/w〜60%w/w)を含む。典型的には、希釈剤で造粒した後に、有機酸が逆腸溶性ポリマー(例えば、Eudragit(登録商標)EPO)でコーティングされる。これらの顆粒は、API(ならびに任意選択的に発泡剤および増量剤)とさらに混合され、造粒される。これらの顆粒は、pH依存性、水不溶性、透水性拡散バリアコーティングポリマー(例えば、Eudragit(登録商標)RS/RLまたはブレンド)でコーティングされる。理論に拘束されないが、胃液と接触すると、コーティングされた粒子に入る酸性媒体が微小環境pHに影響を及ぼすと考えられる。これにより、有機酸顆粒上の逆腸溶性コートの透過性が増加し、有機酸の放出が可能となる。有機酸のpKaに基づいて、および微小環境pHに基づいて、有機酸が解離される。解離された酸は、バリア
コートに存在するメタクリル酸アンモニオコポリマー、タイプA、メタクリル酸アンモニオ、タイプB、またはその両方(Eudragit RS/RL/両方)と反応し、コートの透過性を増加させ、第2のパルスを発生するS字状薬物放出をもたらす。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも1つのトリガー侵食システムを含む。このシステムは、(i)少なくとも1つの生物学的活性部分(例えば、API、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物)、(ii)非限定的なリスト:HPMC、HEC、他のセルロースエーテル、グアーガムから選択される少なくとも1つの
侵食バリア形成ポリマー、(iii)任意選択的な発泡剤、(iv)任意選択的に、増量剤を含む。好適に、活性部分および賦形剤は、侵食可能なバリアでコーティングされる。ある特定の実施形態では、侵食可能なトリガーシステムは、(i)少なくとも1つの生物学的活性部分(例えば、API、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物)(約60%w/w、5%w/w〜80%/w/w)、(ii)非限定的なリスト:HPMC、HEC、他のセルロースエーテル、グアーガムから選択される少なくとも1つの侵食バリア形成ポリマー(約15%、5%w/w〜20%w/w)、(iii)任意選択的な発泡剤(約7%、0〜15%w/w)、(iv)任意選択的に、増量剤(約15%w/w、0〜75%w/w)を含む。好適に、活性部分および賦形剤は、侵食可能なバリアでコーティングされる。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、最低でも、(i)少なくとも1つの生物学的活性部分(例えば、薬物、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物)、(ii)少なくとも1つのpH調整剤、(iii)任意選択的に膨張剤を含有する顆粒を含む。顆粒は、少なくとも1つの腸溶性ポリマーでコーティングされ、コーティングされた顆粒は、任意選択的に逆腸溶性ポリマーでさらにコーティングされる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、最低でも、(i)少なくとも1つの生物学的活性部分(例えば、薬物、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物)(約40%、10%w/w〜75%w/w)、(ii)少なくとも1つのpH調整剤(約20%、5%w/w〜50%w/w)、(iii)任意選択的に膨張剤(約10%w/w、5%w/w〜25%w/w)を含有する顆粒を含む。顆粒は、少なくとも1つの腸溶性ポリマーでコーティングされ、コーティングされた顆粒は、任意選択的に逆腸溶性ポリマーでさらにコーティングされる。
リマーを選択することができる。
本発明の組成物における少なくとも2つのパルス薬物放出システムに加えて、本組成物は、他の構成成分の中でも、1つ以上の胃内滞留型raft形成システムをさらに含有する。そのようなraft形成システムは、ガスの存在下でインビボ(インサイツ)で形成し、そのうちの少なくとも1つがトリガーパルスシステムである1つ以上のパルスを封入するように設計される。任意選択的に、第1(または即時放出)のパルスは、組成物によって提供されるが、raft内に封入されない。様々なraft形成システムが選択され得る。
ある特定の実施形態では、イオン架橋に基づくraft形成システムが選択される。このシステムは、raft形成システムの約2%w/w〜約75%w/w、または約2%w/w〜約50%w/w、または約5%w/w〜約40%w/w、または約10%w/w〜約30%w/w、または約10%w/w〜約75%w/w、または約15%w/w〜約65%w/w、または約20%w/w〜約55%w/w、または約25%w/w〜約45%w/wの量で、少なくとも1つのアニオン性ポリマーを含む。1つ以上のアニオン性ポリマー(複数可)は、以下の非限定的なリストから選択され得る:アルギン酸ナトリウム、カラギーナンI、ペクチン、ゲランガム、アルギン酸、カラギーナンk、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはキサンタンガム;以下の二価および三価の金属塩の非限定的なリストから選択される少なくとも1つの架橋剤:炭酸カルシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウムのようなカルシウム塩;マグネシウム塩、第一鉄塩、第二鉄塩、アルミニウム塩、および/または亜鉛塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸カルシウム、酸および/もしくは亜硫酸と反応すると二酸化炭素ガスを発生する炭酸ナトリウムのような少なくとも1つの発泡剤;ならびに任意選択的に発泡性結合体(effervescent couple)。
酸、および2つのβ−D−グルクロン酸残基の四糖反復単位を有するアニオン性脱アセチル化細胞外多糖である。カラギーナンは、直鎖状硫酸化多糖類のファミリーである。硫酸化度が異なる、主に3つの種類のカラギーナンがある。カッパ−カラギーナンは、二糖あたり1つの硫酸基を有し、イオタ−カラギーナンは2つの硫酸基を有し、そしてラムダ−カラギーナンは3つの硫酸基を有する。イオタカラギーナンは二価のカチオンにより架橋されるが、カッパカラギーナンは一価のカチオンにより架橋される。キサンタンガムは、2:2:1のモル比のグルコース、マンノース、およびグルクロン酸を含む互糖反復単位で構成されるアニオン性多糖である。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される組成物は、膨張に基づくraft形成システムを含む。このシステムは、(i)pH依存性膨張剤(例えば、ポリ(アクリル酸)(PAA)(例えば、Carbopol(登録商標)971P)、他のカルボマー、キトサンのような)、pH依存性膨張剤(例えば、polyox、HPMC、他のセルロースエーテルのような)の非限定的なリストから選択される少なくとも1つの膨張剤、(ii)任意選択的に少なくとも1つの発泡剤、(iii)任意選択的に1つ以上のpH調整剤、(iv)任意選択的な発泡性結合体を含む。例えば、1つの膨張raftシステムは、(i)少なくとも1つの膨張剤(raftの約30%、10%w/w〜75%w/w)、(ii)少なくとも1つの発泡剤;炭酸水素カリウム(約10%、5%w/w〜約30%w/w)、(iii)任意選択的に1つ以上のpH調整剤;端歳水素ナトリウム(約10%w/w、5%w/w〜約30%w/w)を含む。例えば別の膨張raftシステムは、(i)少なくとも1つの膨張剤(raftの約30%w/w、10%w/w〜約75%w/w)(例えば、約30%のPolyox)、(ii)少なくとも1つの発泡剤(5%w/w〜30%w/w、または約10%(例えば、炭酸水素カリウム)を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、温度依存性ゲル化raft形成システムを含む。そのようなシステムは、(i)任意選択的に、37℃でゲル化するが、室温で溶解されたままである少なくとも1つのゲル化剤(例えば、raft形成システムの約25%w/w〜約80%w/w、30%w/w〜約75%w/w、または約40%w/w〜約65%w/w、または約45%w/w〜約55%w/w)を含み得る。好適なゲル化剤の例としては、以下の非限定的なリスト:キシログルカン、ポロキサマー188、ポロキサマー407、およびそれらの組み合わせから選択され得る。本システムは、(ii)少なくとも1つの発泡剤(例えば、raft形成システムの約10%w/w〜約40%w/w、または約15%w/w〜約35%w/w、または約20%w/w〜約30%w/w)、および加えて、任意選択的な発泡性結合体をさらに含有する。例えば、1つの温度依存性ゲル化に基づくraft形成システムは、ポロキサマー407(raft形成システムの約50%、25%w/w〜80%w/w、炭酸水素ナトリウム(約25%、10%w/w〜40%w/w)を含む。別の例では、温度依存性ゲル化に基づくraft形成システムは、ポロキサマー188(raft形成システムの40%、205〜80%w/w、炭酸水素ナトリウム(約25%、10%w/w〜40%w/w)を含む。
ある特定の実施形態では、本組成物は、少なくとも1つの架橋ガラクトマンナンベースのraft形成システムを含む。このシステムは、典型的には、(i)次の非限定的なリスト:グアーガム、コロハガム、ローカストビーンガムから選択され得る、raft形成システムの約30%w/w〜約80%w/w、または約30%w/w〜約60%w/w、または約35%w/w〜約55%w/wの量で、少なくとも1つのガラクトマンナン多糖、(ii)次の非限定的なリスト:ホウ砂、グルタルアルデヒド、二価の金属塩、三価の金属塩から選択され得る、raft形成システムの約5%w/w〜約20%w/w、または約5%w/w〜約15%w/w、または約10%w/wの量で、少なくとも1つの架橋剤、(iii)任意選択的に、約2%w/w〜約20%w/w、または約2%w/w〜約15%w/w、または約2%w/w〜約10%w/w、または約5%w/w〜約20%w/w、または約10%w/w〜約20%w/wの量で、少なくとも1つの発泡剤、および(iv)任意選択的に、ガラクトマンナン架橋を促進するために添加され得るpH調整剤を含む。ある特定の実施形態では、架橋されたガラクトマンナンベースのraft形成システムは、グアーガム(約50%w/w、30%w/w〜80%w/w)、ホウ砂(約10%、6%w/w〜16%w/w)、二塩基性リン酸カルシウム脱水和物(約5%、2%w/w〜20%w/w)を含む。ある特定の実施形態では、架橋されたガラクトマンナンベースのraft形成システムは、コロハガム(約50%、30%w/w〜80%w/w)、ホウ砂(約10%、6%w/w〜16%w/w)、メグルミン(約5%、2%w/w〜20%w/w)を含む。
ンノース対ガラクトース比の数を増加させるために、コロハガム、マンノース:ガラクトース約1:1;グアーガム、マンノース:ガラクトース約2:1;タラガム、マンノース:ガラクトース約3:1;ローカストビーンガムまたはカロブガム、マンノース:ガラクトース約4:1が挙げられる。これらは、有用であり、以下に同定されるものを含む様々な源から得ることができるガラクトマンナンに限定されない。
ある特定の実施形態では、本組成物は、少なくとも1つの液晶ベースのraft形成システムを含む。そのようなシステムは、典型的には、(i)raft形成システムの約30%w/w〜約80%w/w、または約35%w/w〜約70%w/w、または約40%w/w〜約60%w/w、または約50%w/wの量で、少なくとも1つの液晶形成物質、(ii)約10%w/w〜約25%w/w、または約15%w/w〜約25%w/w、または約10%w/w〜約20%w/w、または約15%w/w)の量で、少なくとも1つの発泡剤、およびiii)任意選択的に希釈剤を含む。液晶形成物質の例としては、モノオレイン酸グリセリル(GMO、オレイン酸2,3−ジヒドロキシプロリル)が挙げられる。他の好適な液晶形成物質には、例えば、フィタントリオール(PT,3,7,11,15−テトラメチル−1,2,3−ヘキサデカントリオール)および他の脂質、例えば、モノリノレイン、モノエライジン、ホスファチジルエタノールアミン、オレオイルエタノールアミド、リン脂質、PEG化リン脂質、D−α−ポリエチレングリコール、グリセリン酸アルキル、および糖脂質;グリセリン酸オレイル(OG、2,3−ジヒドロキシプロピオン酸オクタデカ−9−エニルエステル)およびグリセリン酸フィタニル(PG、2,3−ジヒドロキシプロピオン酸3,7,11,15−テトラメチル−ヘキサデシルエステル)が含まれ得る。ある特定の実施形態では、液晶ベースのraft形成システムは、D−α−ポリエチレングリコール(TPGS)(raft形成システムの約50%w/w、30%w/w〜約80%w/w)、炭酸水素ナトリウム(約15%、10%w/w〜25%w/w)を含む。ある特定の実施形態では、液晶ベースのraft形成システムは、GMO(約50%w/w、30%w/w〜80%w/w)、炭酸水素ナトリウム(約15%w/w、10%w/w〜25%w/w)、微結晶セルロース(MCC)(約15%、10%w/w〜約25%w/w)を含む。
本明細書に提供される組成物は、少なくとも1つの生物学的活性部分を送達するのに有用である。それらが本組成物に組み込まれる形態にかかわらず、本組成物に含めるために選択される、選択された生物学的に有用な部分またはそれらの粒子、顆粒、複合体などは、大きさが約500ミクロン未満、好ましくは約425ミクロン未満の平均的大きさを有する。しかしながら、大きさがより大きい部分(粒子、顆粒、複合体など)が、送達される総重量(用量)により、および/または発泡剤の量を調節することにより選択され得る。
ブタバルビタール、ブタクラモール塩酸塩、ブテドロナート四ナトリウム、ブトプロジン塩酸塩、ブトルファノール、ブトキサミン塩酸塩、ブトリプチリン塩酸塩、カンデサルタン、カンジシジン、カプトプリル、カルバスピリンカルシウム、カルベニシリンカリウム、カルベノキソロンナトリウム、カルビドパ、カルビドパ−レボドパ、マレイン酸カルビノキサミン、カルビフェン塩酸塩、カルブテロール塩酸塩、マレイン酸カルフェナジン、カルプロフェン、カルテオロール塩酸塩、カルビシン塩酸塩、カルモナムナトリウム、カルベジロール、カルボトロリン塩酸塩(carvotroline hydrochloride)、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファパロール、セファトリジン、セファザフルールナトリウム、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペンピボキシル、セフダロキシムペンテキシルトシレート(cefdaloxime pentexil tosilate)、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフェピム、カレタケル(caretaker)、セフェテコール、セフィキシム、セフルプレナム、セフィネノキシム塩酸塩(cefinenoxime hydrochloride)、セフィネタゾール(cefinetazole)、セフミンロックス(cefminlox)、セフォジジム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラミド(ceforamide)、セフォセリス、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セタベンナトリウム、塩化セタルコニウム、セタモロール塩酸塩、セチリジン、セトフェニコール、セトラキサート塩酸塩、クロフェジアノール塩酸塩、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロプロカイン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン、シラドパ塩酸塩、シラスタチンナトリウム、シナンセリン塩酸塩、マレイン酸シネパゼト、シプロフロキサシン、クラブラン酸カリウム、マレイン酸クレンチアゼム、臭化クリジニウム、クリナフロキサシン、塩酸クロミプラミン、クロニジン、クロロペロン塩酸塩、クロルプレナリン塩酸塩、クロキサシリン、コデイン、コレスチポール塩酸塩、シクロフェナジン塩酸塩、シクロホスファミド、シクロプラタム(cycloplatam)、ダポキセチン塩酸塩、ダルグリタゾンナトリウム、デシプラミン塩酸塩、マレイン酸デクスブロムフェニラミン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、デクスクラモール塩酸塩(dexclamol
hydrochloride)、デクスフェンフルラミン塩酸塩、デキストロアンフェタミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン塩酸塩、デキストロチロキシンナトリウム、デクスベラパミル、ジアセトロール塩酸塩、シクラミン酸ジアモカイン、ジアパミド、ジベンゼピン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、ジフロキサシン塩酸塩、ジフルアニン塩酸塩、ジレバロール塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ジメフリン塩酸塩、ジモキサミン塩酸塩、ジオキサドロール塩酸塩、ジピベフィン塩酸塩(dipivefin hydrochloride)、ジバルプロエクスナトリウム、マレイン酸ジゾシルピン、デュロキセチン塩酸塩、エフェドリン、エピネフリン、エプロサルタン、臭化水素酸エストラジノール、エタクリン酸ナトリウム、エタクリン酸、エタンブトール塩酸塩、エトドラク、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ホスカルネットナトリウム、フロセミド、ガベンチン(gabentin)、グリセタニルナトリウム、グリコピロレート、臭化水素酸ホマトロピン、ヒドララジン塩酸塩、重酒石酸ヒドロコドン、ヒドロモルホン塩酸塩、臭化水素酸ヒドロキシアンフェタミン、ヒドロキシジン塩酸塩、イブプロフェン、イミプラミン塩酸塩、インドラプリル塩酸塩、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、ナイアシネート(niacinate)、イソプロテレノール塩酸塩、ケトプロフェン、ケトロラク、ラベタロール塩酸塩、ラモトリギン、レチミド塩酸塩、レボフロキサシン、酒石酸レボルファノール、ロスラジン塩酸塩、メクロフェナム酸ナトリウム、メダゼパム塩酸塩、メフェナム酸、メフロキン塩酸塩、メマンチン塩酸塩、メペリジン塩酸塩、メトホルミン、メチシリンナトリウム、メトトレキサート、メチルフェニ
デート塩酸塩、モンテルカストナトリウム、モルヒネ、硫酸モルヒネ、ナドロール、ナフシリンナトリウム、ナフォキシジン塩酸塩、ニカルジピン塩酸塩、ニフェジピン、重酒石酸ノルエピネフリン、オフロキサシン、オクスプレノロール塩酸塩、塩化オキシブチニン、オキシコドン、オキシモルホン塩酸塩、パパベリン塩酸塩、パルギリン塩酸塩、パロキセチン、ペメドラク(pemedolac)、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGナトリウム、ペニシリンVカリウム、フェンメトラジン塩酸塩、フェノキシベンザミン塩酸塩、フェンテルミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、ピペラシリンナトリウム、マレイン酸ピペラミド、ピタバスタチン、プラゾシン塩酸塩、プレガバリン、プロメタジン塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、デスロラタジン/硫酸プソイドエフェドリン、ラミプリル、レマセミド塩酸塩、レミフェンタニル塩酸塩、ロピニロール、ロスバスタチン、タシアミン塩酸塩(taciamine hydrochloride)、タクリン塩酸塩、タランピシリン塩酸塩、タロプラム塩酸塩、タメトラリン塩酸塩、Nデスメチルタモキシフェン塩酸塩、フマル酸タンプラミン、タムスロシン塩酸塩、タンダミン塩酸塩、テルミサルタン、テロキサントロン塩酸塩、テルジピン塩酸塩、テマフロキサシン塩酸塩、チアパミル塩酸塩、チアラミド塩酸塩、チオペリドン塩酸塩、チプレノロール塩酸塩、チプロピジル塩酸塩、チキナミド塩酸塩、トラマドール塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩、トラゾドン塩酸塩、トラゾドン−hcl、トレベンゾミン塩酸塩、トレフェンタニル塩酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、バルサルタンバルデナフィル、ベンラファキシン、ベラドリン塩酸塩、ベラパミル塩酸塩、ベリロパム塩酸塩、ビロキサジン塩酸塩、ゾフェノプリルカルシウム、ゾラミン塩酸塩、ゾラゼパム塩酸塩から選択される少なくとも1つの薬物を含む、胃内滞留型パルス放出(GRPR)粉末、POS、および懸濁液に好適な薬物の例。他の好適な薬物は当業者に明らかであろう。
Heftmann,editor),van Nostrand Reinhold Company,New York(1975)の「Principles of Ion
Exchange」(pp:312−343)および「Techniques and
Applications of Ion−Exchange Chromatography」(pp:344−361)においてH.F.Waltonにより記載されている。本発明に使用され得るイオン交換樹脂は、約6ミリ当量(meq)/グラム、好ましくは約5.5meq/グラム以下の交換容量を有する。典型的には、イオン交換粒子の大きさは、約5ミクロン〜約750ミクロンであり、好ましくは粒子の大きさは、液体剤形については約40ミクロン〜約250ミクロンの範囲内であるが、最大約1,000ミクロンの粒子が固形剤形、例えば、錠剤、ペレット、粉末(懸濁用粉末を含む)、およびカプセルに使用され得る。実質的に下限を下回る粒子の大きさは、一般に、加工の全ステップにおいて取り扱いが困難である。一般に、コーティングされていない薬物−イオン交換樹脂粒子は、この範囲の下端にある傾向があるが、コーティングされた薬物−イオン交換樹脂粒子はこの範囲の上端にある傾向がある。しかしながら、コーティングされていないおよびコーティングされた両方の薬物−イオン交換樹脂粒子がこの大きさの範囲内で設計され得る。
束沸石である。ゼオライトの鉱物式の例は、Na2Al2Si3O10 2H2O(ソーダ沸石の式)である。
アクリル系ポリマーの例としては、例えば、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルを含むコポリマー(例えば、EUDRAGIT NE−30D)、またはEUDRAGIT RS、RL30D、RL100、もしくはNE(大部分はpH依存性ポリマー)が挙げられ、あまり望ましくはないが、EUDRAGITポリマーファミリーのある特定のpH依存性メンバー、例えば、L、S、およびEのポリマーを選択してもよい。任意の有意な放出遅延特性を提供しないポリマーおよび/またはポリマーシステムの例としては、例えば、米国特許第4,221,778号および公開された米国特許出願公開第US2003/009971A1号(それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる)に記載の含浸剤が挙げられる。好適な含浸剤の具体的な例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(例えば、KOLLIDON(登録商標)K30)マンニトール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびソルビトールが挙げられる。造粒剤の量は、典型的には、コーティングされていない薬物−イオン交換樹脂粒子の約3重量%〜約30重量%以上の範囲である。より好ましくは、使用される場合、造粒剤は、コーティングされていない薬物−イオン交換樹脂粒子の約5重量%〜約20重量%の範囲、最も好ましくは約10重量%〜約15重量%の範囲である。これらの造粒剤は、相当量の複合体形成が起こる前、起こっている最中、または起こった後のいずれかの、薬物−イオン交換樹脂複合体の形成中に添加され得る。より好ましい実施形態では、遅延剤は、薬物−イオン交換樹脂複合体の形成後に添加される。薬物−イオン交換樹脂複合体粒子と造粒剤とを混合したら、混合物を乾燥させ、適切に製粉する。場合によっては、製粉は、複合体を完全に乾燥する前に行い、その後再度さらに乾燥させ、続いて製粉して所望の大きさまたは他の所望の特徴を得ることができる。
本発明の組成物は、例えば、粉末、懸濁用粉末(POS)、カプセル中の粉末、または懸濁液であり得る。本組成物の賦形剤は適切に選択される。懸濁液および/またはER POS中の賦形剤には、懸濁剤ならびに/または増粘剤、湿潤剤、および/もしくは防腐剤が含まれ得る。賦形剤は後続のセクションにおいて考察される。
ン、オレイン酸エチル、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、レシチン、中鎖グリセリド、モノエタノールアミン、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロオキシエチレンヒマシ油グリコシド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸プロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸、ヒマワリ油、トリエタノールミン(triethanolmine)、またはそれらの組み合わせが挙げられる。酸味剤には、限定されないが、フマル酸一ナトリウムおよび/またはクエン酸が含まれる。本発明の組成物は、限定されないが、薬物−樹脂複合体で上述されるものなどの安定剤も含み得る。用いることができる好適なキレート剤は、本明細書において上で考察されている。好適な粘稠剤には、限定されないが、共処理された微結晶セルロース、例えば、限定されないが、Avicel RC591、Avicel CL−611、D−ソルビトール溶液、ポリアルキレンオキシド、例えば、限定されないが、ポリエチレンオキシド;セルロースエーテル、例えば、限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース;ガム、例えば、限定されないが、アルギン酸アラビアガム(gum arabic alginates)、アガー、アルギン酸ナトリウムグアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、タラ、アラビアガム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン(pusstulan)、ラミナリン、スクレログルカン(scleroglucan)、アラビアガム、イヌリン、カラヤ、ウェラン(whelan);ポリオール、例えば、限定されないが、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(PEG)、ソルビトール、およびグリセロール;carbopol、デンプンおよびデンプンベースのポリマー、例えば、限定されないが、アルファ化デンプン、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマー、ならびにそれらのエステル、無水マレイン酸ポリマー、ポリマレイン酸;ポリ(アクリルアミド);ポリ(オレフィンアルコール);ポリ(N−ビニルラクタム);ポリオキシエチレン化糖類;ポリオキサゾリン;ポリビニルアミン;ポリ酢酸ビニル;ポリイミン;ポビドン、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、およびポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの混合物、キチン、シクロデキストリン、ゼラチン、キトサンなど、またはそれらの任意の混合物が含まれる。好適な界面活性剤には、限定されないが、アニオン性、非イオン性、カチオン性、および双性界面活性剤、またはそれらの混合物が含まれる。本組成物に用いられる非イオン性界面活性剤には、限定されないが、エトキシ化脂肪酸エステル、エトキシ化脂肪酸エーテル、エトキシ化ソルビタンエーテル、エトキシ化アルキル−フェノール、グリセロールエステル、グリセロール糖エステル、モノラウリン酸ポリオキシエチレングリセロール、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセロール、ポリオキシエチレン−20−ステアリン酸セチル、ポリオキシエチレン−25−ステアリン酸セチル、ポリオキシエチレン(25)−モノステアリン酸オキシプロピレン、ポリオキシエチレン−20−モノパルミチン酸ソルビタン、ポリ−オキシエチレン−16−tert−オクチルフェノール、ポリオキシエチレン−20−セチルエーテル、ポリエチレングリコール(1000)モノセチルエーテル、エトキシ化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール−ラノリン誘導体、ポリオキシエチレン(25)プロピレングリコールステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、ポリオキシエチレン−20−モノパルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン−16−tert−オクチルフェノール、ポリオキシエチレン−20−セチルエーテル、ウンデシレン酸グリセリル(glycyeryl undecylenate)およびポリソルベート60、capmul(中鎖グリセリド)、peceol(モノオレイン酸グリセリル)、ラウリン酸グリセリルおよびカプリル酸グリセリル(Capmul MCM)、PEGソルビタン脂肪酸エステル様PEG−20モノラウリル酸ソルビタン(Tween 20)、PEG−20モノステアリン酸ソルビ
タン(Tween 60)、PEG−20モノオレイン酸ソルビタン(Tween 80)、ソルビタン脂肪酸エステル様モノラウリン酸ソルビタン(Span 20)、ステアリン酸グリセリル(Cithrol GMS)など、またはそれらの混合物が含まれ得る。好適なカチオン性界面活性剤には、限定されないが、第四級アンモニウム化合物、アルキルアミドアミン、および第四級エステル化合物、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ジミリスチルジメチルアンモニウム、塩化ジパルミチルジメチルアンモニウムなど、ならびにそれらの混合物が含まれる。好適なアニオン性界面活性剤には、限定されないが、脂肪アルコールサルフェート、アルファオレフィンスルホネート、スルホスクシネート、リン酸エステル、カルボキシレート、サルコシネート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキルスルホネート、オレフィンスルホネート、アルキルエーテルスルホネート、グリセロールエーテルスルホネート、a−メチルエステルスルホネート、スルホン脂肪酸(sulfonic fatty acids)、アルキルサルフェート、脂肪アルコールエーテルスルホネート、グリセロールエーテルスルホネート、混合ヒドロキシエーテルサルフェート、モノグリセリド(エーテル)サルフェート、脂肪酸アミド(エーテル)サルフェート、スルホスクシネート、スルホスクシナメート、スルホトリグリセリド、アミドセッケン、エーテルカルボン酸、イセチオネート、サルコシネート(sarcosinates)、タウリド(taurides)、アルキルオリゴグリコシドサルフェート、アルキル(エーテル)ホスフェートなど、およびそれらの混合物が含まれる。用いられる好適な双性界面活性剤には、限定されないが、N−アルキル−N,N−グリシン酸ジメチルアンモニウム、例えば、グリシン酸ココアルキルジメチルアンモニウム、N−アシルアミノプロピル−N,N−グリシン酸ジメチルアンモニウム、グリシン酸ココアシルアミノエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルなど、およびそれらの混合物が含まれる。さらに、本発明の組成物は、限定されないが、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、および安息香酸ナトリウムなどの防腐剤をさらに含み得る。使用され得る好適な共溶媒には、限定されないが、エタノールおよび多価アルコール、例えば、限定されないが、グリセリン、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物が含まれる。さらに、任意選択的に組み込まれ得る固化防止剤には、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、およびそれらの混合物が含まれる。好適な甘味剤には、限定されないが、アスパルテーム、ステビア抽出物、甘草、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファム、スクラロース、グリチルリチン酸二カリウム、ガラクトース、フルクトース、異性化糖、デキストロース、スクロース、糖、マルトース、部分加水分解デンプン、粉あめ、ソルビトール、キシリトール、マンニトールなど、またはそれらの混合物が含まれる。本組成物は、1つ以上の天然および/または人工風味剤、例えば、限定されないが、ミント風味剤、オレンジ風味剤、レモン風味剤、イチゴ香気、バニラ風味剤、ラズベリー香気、サクランボ風味剤、トゥッティフルッティ風味剤、magnasweet 135、キーライム風味剤、ブドウ風味剤、trusil art 511815、および果実抽出物などを含み得る。好適な着色料には、限定されないが、色素および染料、例えば、FD&C Red、FD&C Yellow、FD&C Green、およびFD&C Blueなど、またはそれらの組み合わせが含まれる。
変異性体、もしくは溶媒和物、またはそれらの複合体を含まないものとする。
ーティングされた顆粒は、逆腸溶性ポリマーでさらにコーティングされる。
の実施形態では、RAFTは、ゲル化剤を含み、このゲル化剤は、室温で液体であり、体温でゲル化し、キシログルカンまたはポロキサマーから選択される。ある特定の実施形態では、RAFTは、立方相形成脂質を含む。
好適に、本発明の組成物は、トリガーパルス放出を有するGR Raft形成システムを含有し、このシステムは、酸の存在下(例えば、胃または胃酸)で、インビボで形成される。ある特定の実施形態では、本組成物は、約3時間未満の第1のパルス、トリガーパルスである第2のパルス、および任意選択的に、またはさらに追加のパルスを有する、1つ以上の薬物(複数可)の時間調整パルス放出物を対象に提供する。
量を量ったグリコピロレートHBrを1000mlの水に溶解する。量を量った樹脂を、撹拌下で薬物溶液に添加し、4時間の間撹拌をさらに続ける。薬物−樹脂複合体を濾過により単離し、60℃で乾燥させる。薬物−樹脂複合体を#60のスクリーンに通す。
量を量った第2のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体を、量を量ったMCC、HPMCK4M、クロス−ポビドン、炭酸カルシウムと15分間混合し、10%w/vのPVP K30溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。撹拌下でトリアセチンを精製水に添加し、撹拌し続けて、透明な溶液を得る。トリアセチン溶液をKollicoat(登録商標)(登録商標)SR30D分散液に徐々に添加し、1時間撹拌し続ける。コーティング分散液をふるい#40を通してスクリーンにかける。調製した分散液を使用して、乾燥させた顆粒をコーティングし、コーティングプロセスの間中、撹拌し続ける。Fluid Bed Coaterにおいてコーティングを行い、コーティングした複合体を60℃で乾燥させる。コーティングした複合体を#40のスクリーンに通す。
量を量った第1のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体を、量を量ったカラギーナン
イオタ、カラギーナンカッパ、クエン酸カリウム、炭酸カルシウムと15分間混合し、10%w/vのコ−ポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。
I.浮遊期間の開始および期間
4.8mgのグリコピロレートHBr用量に等しい懸濁液量を、500mlのSGF(酵素なし)に添加する。raftが浮遊するのに必要な時間および浮遊期間が予想される:
4.8mgのグリコピロレートHBr用量に等しい懸濁液量を、500mlのSGF(酵素なし)0.1N HCl溶液に添加する。次に、これを、37℃および75rpmに設定された機械シェーカーを使用して撹拌する。予想所見:raftは、12時間の間完全性を保持する。
50rpmおよび37℃に設定されたUSP Apparatus Type II、ならびに媒体として500mlのSGF(酵素なし)を使用して、溶解研究を行う。予想される放出を図2に図示する。
量を量ったプロメタジンHClを1000mlの水に溶解する。量を量った樹脂を、撹拌下で薬物溶液に添加し、4時間の間撹拌をさらに続ける。薬物−樹脂複合体を濾過により単離し、60℃で乾燥させる。薬物−樹脂複合体を#60のスクリーンに通す。
量を量った第2のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体を、量を量ったMCC、HPMCK4M、マンニトール、炭酸カルシウムと15分間混合し、10%w/vのPVP K30溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。撹拌下でトリアセチンを精製水に添加し、撹拌し続けて、透明な溶液を得る。撹拌下でトリアセチン溶液をKollicoat(登録商標)SR30D分散液に徐々に添加し、1時間撹拌し続ける。コーティング分散液をふるい#40を通してスクリーンにかける。調製した分散液を使用して、乾燥させた顆粒をコーティングし、コーティングプロセスの間中、撹拌し続ける。Fluid Bed Coaterにおいてコーティングを行い、コーティングした複合体を60℃で乾燥させる。コーティングした複合体を#40のスクリーンに通す。
量を量った第1のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体を、量を量ったカラギーナンイオタ、カラギーナンカッパ、クエン酸カリウム、炭酸カルシウムと15分間混合し、10%w/vのコ−ポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。
I.浮遊期間の開始および期間
25mgのプロメタジンHClに等しい再構成した懸濁液量を、500mlのSGF(酵素なし)に添加する。raftが浮遊するのに必要な時間および浮遊期間が予想される:
25mgのプロメタジンHCl用量に等しい再構成した懸濁液量を、500mlのSGF(酵素なし)0.1N HCl溶液に添加する。次に、これを、37℃および75rpmに設定された機械シェーカーを使用して撹拌する。予想所見:raftは、12時間の間完全性を保持する。
50rpmおよび37℃に設定されたUSP Apparatus Type II、ならびに25mgのプロメタジンHCl用量に等しい再構成した懸濁液量を使用して、媒体として500mlのSGF(酵素なし)を使用して、溶解研究を行う。予想される溶解曲線を図3に提供する。
量を量ったプロプラノロールHClを1000mlの水に溶解する。量を量った樹脂を、撹拌下で薬物溶液に添加し、4時間の間撹拌をさらに続ける。薬物−樹脂複合体を濾過により単離し、60℃で乾燥させる。薬物−樹脂複合体を#60のスクリーンに通す。
量を量ったフマル酸および20gmのMCCを混合し、2gmのコポビドンを含有する水溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。トリアセチンを使用して可塑化したEudragit EPOを使用して、顆粒をコーティングする。コーティングした顆粒を#40のスクリーンに通す。これらの顆粒を、量を量った第2のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体および炭酸カルシウムと15分間混合し、10%w/vのコポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。トリアセチンを使用して可塑化したEudragit RSを使用して、顆粒をコーティングする。Fluid Bed Coaterにおいてコーティングを行い、コーティングした複合体を60℃で乾燥させる。コーティングした顆粒を#40のスクリーンに通す。
量を量ったカラギーナンイオタ、ペクチン、ゲランガム、炭酸水素ナトリウムを15分
間混合し、10%w/vのコ−ポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。
I.浮遊期間の開始および期間
80mgのプロプラノロールHClに等しい再構成した懸濁液量を、500mlのSGF(酵素なし)に添加する。raftが浮遊するのに必要な時間および浮遊期間が予想される:
80mgのプロプラノロールHCl用量に等しい再構成した懸濁液量を、500mlのSGF(酵素なし)0.1N HCl溶液に添加する。次に、これを、37℃および75rpmに設定された機械シェーカーを使用して撹拌する。予想所見:raftは、12時間の間完全性を保持する。
50rpmおよび37℃に設定されたUSP Apparatus Type II、ならびに25mgのプロメタジンHCl用量に等しい再構成した懸濁液量を使用して、媒体として500mlのSGF(酵素なし)を使用して、溶解研究を行う。予想される溶解曲線を図4に提供する。
量を量ったプレガバリンを1000mlの水に溶解する。量を量った樹脂を、撹拌下で薬物溶液に添加し、4時間の間撹拌をさらに続ける。薬物−樹脂複合体を濾過により単離し、60℃で乾燥させる。薬物−樹脂複合体を#60のスクリーンに通す。
量を量った第2のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体を、量を量ったMCC、HPMC K4M、炭酸カルシウムと15分間混合し、10%w/vのPVP K30溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。乾燥させた顆粒を、PEG400を使用して可塑化したHPMC K100LV使用して、流動床プロセッサにおいてコーティングする。コーティングした顆粒を60℃で乾燥させる。コーティングした顆粒を#30のスクリーンに通す。
量を量ったカラギーナンイオタ、ペクチン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、およびHPMC K100LVを15分間混合し、造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。
ラロースと15分間混合する。300mgのプレガバリン等価用量には、3870mgのPOSが、投与時に、30gmの精製水を使用して再構成される。
I.浮遊期間の開始および期間
300mgのプレガバリンに等しい再構成した懸濁液量を、500mlのSGF(酵素なし)に添加する。raftが浮遊するのに必要な時間および浮遊期間が以下の通り予想される:
300mgのプレガバリンに等しい再構成した懸濁液量を、500mlのSGF(酵素なし)0.1N HCl溶液に添加する。次に、これを、37℃および75rpmに設定された機械シェーカーを使用して撹拌する。予想所見:raftは、12時間の間完全性を保持する。
I.溶融顆粒の調製
量を量ったフマル酸および20gmのMCCを混合し、2gmのコポビドンを含有する水溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。トリアセチンを使用して可塑化したEudragit EPOを使用して、顆粒をコーティングする。コーティングした顆粒を#40のスクリーンに通す。これらの顆粒を、量を量った第2のパルス用のバサルタン(vasartan)溶融顆粒、MCC、および炭酸カルシウムと15分間混合し、10%w/vのコポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。トリアセチンを使用して可塑化したEudragit(登録商標)RSを使用して、顆粒をコーティングする。Fluid Bed Coaterにおいてコーティングを行い、コーティングした複合体を60℃で乾燥させる。コーティングした顆粒を#40のスクリーンに通す。
量を量ったカラギーナンイオタ、ペクチン、ゲランガム、炭酸水素ナトリウムを15分間混合し、10%w/vのコ−ポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。
の精製水を使用して再構成される。
I.浮遊期間の開始および期間
80mgのバルサルタンに等しい再構成した懸濁液量を、500mlのSGF(酵素なし)に添加する。raftが浮遊するのに必要な時間および浮遊期間が予想される:
80mgのバルサルタンに等しい再構成した懸濁液量を、500mlのSGF(酵素なし)0.1N HCl溶液に添加する。次に、これを、37℃および75rpmに設定された機械シェーカーを使用して撹拌する。予想所見:raftは、12時間の間完全性を保持する。
50rpmおよび37℃に設定されたUSP Apparatus Type II、ならびに80mgのバルサルタンに等しい再構成した懸濁液量を使用して、媒体として500mlのSGF(酵素なし)を使用して、溶解研究を行う。予想される溶解曲線を図5に提供する。
量を量ったプロプラノロールHClをMCCと混合し、10%w/vのコポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。
量を量ったコハク酸および20gmのMCCを混合し、2gmのコポビドンを含有する水溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。トリアセチンを使用して可塑化したEudragit EPOを使用して、顆粒をコーティングする。コーティングした顆粒を#40のスクリーンに通す。これらの顆粒を、量を量った第2のパルス用の薬物−イオン交換樹脂複合体および炭酸カルシウムと15分間混合し、10%w/vのコポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。トリアセチンを使用して可塑化したEudragit RSを使用して、顆粒をコーティングする。Fluid Bed Coaterにおいてコーティングを行い、コーティングした複合体を60℃で乾燥させる。コーティングした顆粒を#40のスクリーンに通す。
量を量ったカラギーナンイオタ、ペクチン、ゲランガム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸カルシウムを15分間混合し、10%w/vのコ−ポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。
I.浮遊期間の開始および期間
80mgのプロプラノロールHClに等しい再構成した懸濁液量を、500mlのSGF(酵素なし)に添加する。raftが浮遊するのに必要な時間および浮遊期間は、以下であると予想される:
80mgのプロプラノロールHCl用量に等しい再構成した懸濁液量を、500mlのSGF(酵素なし)0.1N HCl溶液に添加する。次に、これを、37℃および75rpmに設定された機械シェーカーを使用して撹拌する。予想所見:raftは、12時間の間完全性を保持する。
量を量ったトラマドール塩酸塩をMCCと15分間混合し、水中10%w/vのコ−ポビドン溶液を使用して造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させる。乾燥させた顆粒を#40のスクリーンに通す。
量を量った第2のパルスにおけるトラマドール塩酸塩を、量を量ったリン酸二カルシウム二水和物と混合し、PVP溶液を使用して造粒する。顆粒を乾燥させ、#60のスクリーンに通す。クエン酸トリエチルを使用して可塑化したEudragit L100−55で、顆粒をコーティングする。コーティングした顆粒を、TECによって可塑化されたEudragit EPOでさらにコーティングする。コーティングした顆粒を#40のスクリーンに通す。
量を量ったカラギーナンイオタ、ペクチン、ゲランガム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、HPMC K4Mを15分間混合し、造粒する。湿っている顆粒を60℃で乾燥させ、#40のスクリーンに通す。
合する。
I.浮遊期間の開始および期間
100mgのトラマドール塩酸塩に等しい再構成した懸濁液量を、500mlのSGF(酵素なし)に添加する。raftが浮遊するのに必要な時間および浮遊期間が以下の通り予想される:
100mgのトラマドール塩酸塩に等しい再構成した懸濁液量を、500mlのSGF(酵素なし)0.1N HCl溶液に添加する。次に、これを、37℃および75rpmに設定された機械シェーカーを使用して撹拌する。予想所見:raftは、12時間の間完全性を保持する。
50rpmおよび37℃に設定されたUSP Apparatus Type II、ならびに媒体として500mlのSGF(酵素なし)を使用して、溶解研究を行う。100mgのトラマドール塩酸塩に等しい再構成した懸濁液量を添加する。サンプリング点:1、2、3、4、6、8、10、12時間。予想される溶解曲線を図6に提供する。
Claims (19)
- 少なくとも2つのトリガーパルスを有する胃内滞留型RAFTを形成する、経口投与可能な薬物粉末組成物であって、
(a)約3時間未満で放出する、少なくとも1つの第1のパルス放出形態の薬物と、
(b)少なくとも1つのトリガー放出形態の薬物と、
(c)少なくとも1つの非毒性発泡剤と、
(d)RAFTシステムと、を含み、
経口摂取後、前記組成物が、その中に封入されている自己集合胃内滞留型RAFTと、(a)および(b)のうちの前記少なくとも1つの薬物と、前記非毒性発泡剤によりインサイツで生成されたガスと、を提供し、それにより、2重パルスシステムを有する浮遊性胃内滞留型RAFTを提供し、少なくとも第2のパルスが、トリガーパルスであり、少なくとも約3時間、前記少なくとも1つの薬物を胃内に保持するが、但し、前記組成物が、ガンマヒドロキシブチレートおよびその塩、水和物、互変異性体、もしくは溶媒和物、またはそれらの複合体を含まないものとする、経口投与可能な薬物粉末組成物。 - 前記組成物が、
(a)少なくとも1つの薬物、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの混合物;逆腸溶性コートでコーティングされた有機酸;任意選択的な発泡剤;任意選択的な増量剤と、
(b(a)の粒子上に少なくとも1つのpH非依存性、水不溶性、透水性の拡散バリアコーティングポリマーと、を含む、粒子を含む、S字状pH遅延型トリガーシステムを含み、前記コートが、(a)の前記有機酸の存在下で溶解し、それにより、摂取後に、酸の存在下で、(a)の前記薬物のためのS字状pH遅延型トリガーを含むRAFTが形成される、請求項1に記載の経口投与可能な粉末組成物。 - 前記組成物が、少なくとも1つの侵食バリア形成ポリマー;任意選択的な発泡剤;少なくとも1つの薬物、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの組み合わせ;および任意選択的な増量剤を含む、侵食遅延型トリガーシステムを含み、それにより、胃酸の存在下で、前記薬物のための前記侵食遅延型トリガーシステムを含むRAFTが形成される、請求項1に記載の経口投与可能な粉末組成物。
- 前記組成物が、(i)少なくとも1つの薬物、薬物−イオン交換樹脂複合体、またはそれらの複合体、少なくとも1つのpH調整剤、少なくとも1つの膨張剤、少なくとも1つの腸溶性ポリマーでコーティングされた任意選択的な発泡剤を含む顆粒、(ii)任意選択的に、(i)の前記顆粒上の逆腸溶性ポリマーコートを含む、pH膨張遅延型トリガーシステムを有し、それにより、胃酸の存在下で、(i)の前記薬物のための前記pH膨張遅延型トリガーシステムを含むRAFTが形成される、請求項1に記載の経口投与可能な粉末組成物。
- 前記組成物が、(i)少なくとも1つの薬物もしくは任意の薬物の塩、または薬物−イオン交換樹脂複合体、少なくとも1つのゲル化剤、少なくとも1つの膨張増強剤、胃酸の存在下で発泡する任意選択的な発泡剤、任意選択的に増量剤を含む、顆粒と、(ii)(i)の前記顆粒上の少なくとも1つの透水性拡散バリアコーティングと、を含む、膨張遅延型トリガーシステムを有し、それにより、胃酸の存在下で、(i)の前記薬物のための前記膨張遅延型トリガーシステムを含むRAFTが形成される、請求項1に記載の経口投与可能な粉末組成物。
- 前記組成物が、(i)少なくとも1つの薬物もしくは任意の薬物の塩、または薬物−イオン交換樹脂複合体、少なくとも1つのゲル化剤、少なくとも1つの浸透性物質(osm
ogent)、胃酸の存在下で発泡する任意選択的な発泡剤、任意選択的な増量剤を含む、顆粒と、(ii)(in)の前記顆粒上の少なくとも1つの透水性拡散バリアコーティングと、を含む、浸透遅延型トリガーシステムを有し、それにより、胃酸の存在下で、(i)の前記薬物のための前記浸透遅延型トリガーシステムを含むRAFTが形成される、請求項1に記載の経口投与可能な粉末組成物。 - 前記RAFTが、2つ以上の異なる遅延型トリガーパルス放出物を有する、請求項1〜6のいずれかに記載の経口投与可能な粉末組成物。
- 前記組成物が、2つ以上の異なる薬物を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の経口投与可能な粉末組成物。
- 前記RAFTが、2つ以上の異なる薬物を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の経口投与可能な粉末組成物。
- 前記RAFTが、3つ以上の異なる放出形態で同じ薬物を含む、請求項1〜9のいずれかに記載の経口投与可能な粉末組成物。
- 形成された前記RAFTが、最初は少なくとも15mmの大きさである、請求項1のいずれかに記載の経口投与可能な粉末組成物。
- 前記組成物が、2つ以上の異なるRAFTシステムを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の経口投与可能な粉末組成物。
- 前記raft形成システムが、少なくとも1つの架橋性多糖と、少なくとも1つの架橋剤と、胃酸と反応して、ガスを形成する少なくとも1つの発泡剤と、を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の経口投与可能な粉末組成物。
- 前記架橋性多糖が、グアーガム、コロハガム、またはローカストビーンガムから選択されるガラクトマンナンであり、前記少なくとも1つの架橋剤が、ホウ砂、グルタルアルデヒド、および/またはジルコニウムから選択される、請求項1に記載の経口投与可能な薬物組成物。
- 前記RAFTが、前記ゲル化剤を含み、前記ゲル化剤が、室温で液体であり、体温でゲル化し、キシログルカンまたはポロキサマーから選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の経口投与可能な薬物組成物。
- 前記RAFTが、立方相形成脂質を含む液晶RAFTである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の経口投与可能な薬物組成物。
- 前記発泡剤が、アルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、亜硫酸塩、またはそれらの組み合わせ、または発泡結合体を生じる酸源とのそれらの組み合わせから選択される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の経口投与可能な薬物組成物。
- アルカリまたはアルカリ土類金属の前記炭酸塩または炭酸水素塩が、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、グリシン炭酸ナトリウム(sodium glycine carbonate)、炭酸マグネシウム、または炭酸アルミニウムから選択される、請求項17に記載の経口投与可能な薬物組成物。
- 前記薬物が、アレルギー性鼻炎、関節リウマチおよび関連障害、喘息、がん、心血管疾患、炎症性障害、ならびに潰瘍のうちの1つ以上を治療するのに有用である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の経口投与可能な薬物組成物。
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