MX2009002371A - Tecnologia para administracion flotante programable. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un sistema para la administración espacialmente y temporalmente programable de un agente activo; cuando se administra oralmente, el sistema se puede retener en la región gástrica por un periodo de tiempo prolongado; éste comprende un núcleo (I), una o más capas (II, IV, V) recubiertas sobre el núcleo y un espacio hueco preformado (III); la invención también se refiere a un procedimiento para la preparación del sistema y un método para el tratamiento/prevención de las enfermedades, mediante la administración del sistema de la invención a un sujeto que necesita del mismo.

Description

TECNOLOGIA PARA ADMINISTRACION FLOTANTE PROGRAMABLE CAMPO DE LA INVENCION La invención se encuentra en el campo de la ciencia farmacéutica. Se refiere a un sistema para la administración espacialmente y temporalmente programable de un agente activo. Cuando se administra oralmente, el sistema puede ser retenido en la región gástrica por un periodo de tiempo prolongado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los sistemas de retención gástrica para la administración de agentes activos en la parte superior del tracto gastrointestinal se conocen bien. Algunos agentes activos muestran una solubilidad y/o absorción preferencial en el estómago o en la parte proximal del tracto gastrointestinal. En esos casos, los sistemas de retención gástrica pueden administrar agentes activos en sus sitios de absorción preferidos, mejorando así la biodisponibilidad y reduciendo el desperdicio. Dichos sistemas también encuentran aplicación para la administración de activos que actúan localmente en las regiones intestinales gástricas y proximales, tales como antácidos, agentes anti-úlcera etc. Otras aplicaciones incluyen la administración de agentes activos que exhiben una estrecha ventana de absorción, que se degradan en el colon y los cuales son escasamente solubles a un pH alcalino. Se han utilizado diversos métodos para formular sistemas que exhiben una prolongada retención gástrica. Estos métodos incluyen la utilización de mecanismos tales como bioadhesión (Jackson et al, Comparative scintigraphic assessment of the intragastric distribution and residence of cholestyramine, Carbopol 934P and sucralfate, Int J Pharm, 212, 2001 ; Patente de E.U.A. No. 6207197; Solicitud de Patente de E.U.A. No. 20050064027), hinchazón (Chavanpatil M. et al, Development of sustained reléase gastroretentive drug delivery system for ofloxacin: in vitro and ¡n vivo evaluation, Int J P harm, 304 ( 1 -2), 2005), flotación (Arora S. et al, Floating Drug delivery systems: A review, AAPS PharmSciTech 6, (3), Art. 47, 2005), sedimentación, balsas y sistemas no plegables (Hampson F. et al, Alginate rafts and their characterization, Int J Pharm. 294 (1 -2), 2005) y administración simultánea de agentes gastro activos. Un método para incrementar el tiempo de residencia gástrico es produciendo sistemas de flotación. Estos sistemas tienen una densidad menor que los fluidos gástricos y por lo tanto son flotantes, es decir tienden a flotar en el estómago. Puesto que el píloro es decir la salida hacia los intestinos, se localiza en la parte inferior del estómago, estos no se descargan hacia los intestinos por un largo periodo de tiempo. Un mecanismo para producir flotación es producir sistemas efervescentes. (Dave et al, Gastroretentive Drug Delivery System of Ranitidine Hydrochloride: Formulation and ln Vitro Evaluation, AAPS PharmSciTech, 5, 2, Artículo 34, 2004; lchikawa M, et al, A new múltiple unit oral floating dosage system. I : Preparation and in vitro evaluation of floating and sustained-release kinetics, J Pharm Sci, 80, 1991 ; Ozdemir N, et al, Studies of floating dosage forms of furosemide: in vitro and in vivo evaluation of bilayer tablet formulation, Drug Dev Ind Pharm. 26, 2000). Estos sistemas utilizan materiales generadores de gas, tales como carbonatos. Al reaccionar con los ácidos gástricos, los materiales generan dióxido de carbono, que infla a los sistemas y les permite flotar. Sin embargo, dichos sistemas son altamente dependientes de las condiciones gástricas, tales como acidez, para su funcionamiento exitoso. Un método para hacerlos independientes de los ácidos gástricos es incorporar sustancias ácidas farmacéuticamente aceptables, con sustancias básicas dentro de las formulaciones, y permitiéndoles reaccionar cuando el sistema se pone en contacto con un fluido, tal como el fluido gástrico. Sin embargo, generalmente estos sistemas se vuelven sensibles a la humedad y presentan problemas mecánicos y químicos de estabilidad, haciendo problemática su elaboración y empaquetamiento. Otro método es incorporar un material flotante dentro de un sistema, que ocasiona que flote. Los materiales hidrófobos, tales como lípidos, aceites y ceras se utilizan para estos propósitos. (Sriamornsak P. et al, Morphology and Buoyancy of Oil-entrapped Calcium Pectinate Gel Beads, The AAPS Journal, 6, 3, 2004; Shimpi S, et al, Preparation and evaluation of diltiazem hydrochIoride-Gelucire 43/01 floating granules prepared by melt granulation, AAPS PharmSciTech. 5, E43, 2004). Se conocen el tipo de matriz y los sistemas de bicapa que utilizan materiales que se pueden hinchar tales como polímeros, hidrocoloides etc. (Patente de E.U.A. No. 5232704). Los materiales que se pueden hinchar, tales como alginato, polímeros, gomas que se hinchan al contacto con fluidos, reducen la densidad del sistema y ocasionan que flote. El incremento en el tamaño del sistema también puede presentar una barrera mecánica que previene la salida a través del píloro. Sin embargo, en el uso práctico , estos sistemas frecuentemente exhiben un desempeño inadecuado, problemas de reproducibilidad o necesitan requerimientos de procesamiento elaborados. También, los materiales funcionales utilizados frecuentemente no son biodegradables. Como resultado, se observa un fantasma del sistema, el cual pasa a través de los intestinos sin cambio y ocasiona bloqueos inaceptables. La mayoría de estos mecanismos anteriormente mencionados requieren la presencia de fluidos para activar sus características de flotación. Estos tienden a ser dependientes de las condiciones gástricas para funcionar efectivamente. Pero las condiciones gastrointestinales son de manera inherente altamente variables. Las condiciones dependen de y varían con muchos factores fisiológicos tales como la dieta, la ingesta de fluido, edad, género, condiciones de estrés y estados de enfermedad. Por lo tanto, aunque son exitosos en condiciones in vitro, muchos de estos sistemas no pueden funcionar efectivamente en la fisiología humana.

Para superar algunos de los problemas anteriormente mencionados, se han formulado las formas de dosis tales como microcápsulas o glóbulos huecos o ligeros. (Kawashima et al, Hollow microspheres for use as a floating controlled drug delivery system in the stomach, J Pharm Sci, 81 , (2), 1992; Patel et al, In vitro Evaluation and Optimization of Controlled Reléase Floating Drug Delivery System Of Metformin Hydrochloride, DARU, 14, 2, 2006; Talukder R et al, Gastroretentive Delivery Systems: Hollow Beads, Drug Development and Industrial Pharmacy, 30, 4, 2004; Streubel A et al, Floating microparticles based on low density foam powder, Int J Pharm, 241 , 2002; Patente de E.U.A. No. 6207197). Aunque estos sistemas son menos dependientes de las condiciones gástricas, frecuentemente utilizan materias primas especializadas y costosas e incluyen procesos complejos elaborados, variables y consumidores de tiempo, que son costosos y no se pueden escalar fácilmente. Los aerogeles y materiales de espuma se han utilizado para producir sistemas de flotación. Debido al aire atrapado y a los gastos en sus espacios huecos, éstos son inherentemente menos densos y por lo tanto flotan en los fluidos gástricos. La Patente de E.U.A. No. 5626876 describe sistemas terapéuticos orales que flotan que utilizan materiales microporosos que tienen una alta proporción vacía para obtener una baja gravedad específica. Los materiales utilizados son polímeros termoplásticos, polímeros naturales y compuestos inorgánicos tales como vidrios y materiales cerámicos. La invención se refiere a la preparación de materiales microporosos mediante procedimientos tales como granulación, fundido en caliente, compresión o moldeado. La Patente de E.U.A. No. 3976764 describe preparaciones terapéuticas sólidas que son capaces de flotar en el jugo gástrico en donde el ingrediente activo se encuentra impregnado dentro de un cuerpo de cubierta globular vacia o un bulto granular pequeño de un material que tiene una alta flotabilidad. Las cubiertas vacías de la invención son cápsulas de gelatina recubiertas con ingredientes activos. La invención también describe materiales del tipo "maíz inflado" (pop-corn) o "arroz inflado" (pop-rice) recubiertos con ingredientes activos. El uso de materiales microporosos tiende a incrementar la masa de los sistemas. También existe una menor flexibilidad para el diseño de la forma de dosis y para la incorporación de los ingredientes activos. Dichos sistemas también pueden ser complejos y menos reproducibles. Existe una necesidad en la técnica para formular un sistema que supere la mayoría de las desventajas anteriormente mencionadas, y aún así sea simple, seguro, fácil de elaborar y funcionalmente reproducible. Especialmente, existe una necesidad para un sistema que no dependa de las condiciones gástricas para su funcionamiento adecuado.

OBJETIVOS DE LA PRESENTE INVENCION Es un objetivo de la presente invención proveer un sistema que cumpla la mayoría de las necesidades anteriormente mencionadas.

Es un objetivo de la presente invención proveer un sistema el cual: i. se pueda adaptar para proveer cualquier tipo de administración deseado de un agente activo, ii. cuando se proporciona oralmente, puede proveer una retención gástrica prolongada y por lo tanto una presencia prolongada en el tracto gastrointestinal, iii. cuando se proporciona oralmente, es sustancialmente independiente de las condiciones gástricas para su funcionamiento adecuado, iv. es fácil de elaborar, susceptible a producción a gran escala, no requiere equipos sofisticados y utilizan materias primas comunes que son biodegradables, no tóxicas y biocompatibles. Es un objetivo adicional de la presente invención proveer un sistema que es versátil con respecto a los tipo de ingredientes activos que se pueden incorporar en éste; los ingredientes pueden ser solubles en agua o insolubles, a baja dosis o a alta dosis.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se dirige a dicho sistema, en cual puede proveerse para una administración de un agente activo, la cual es tanto espaciaimente como temporalmente programable. El sistema comprende un núcleo, una o más capas recubiertas sobre el núcleo y un espacio hueco preformado, en donde el agente activo está presente en el núcleo o en cualquiera de las capas del sistema. El espacio hueco, que está preformado, es decir formado durante la elaboración del sistema, está presente entre dos o más capas o entre el núcleo y una o más capas del sistema. Cuando el sistema se administra oralmente, éste se puede retener en la región gástrica por un periodo de tiempo prolongado, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 18 horas. En ciertas modalidades, el sistema comprende un núcleo, una capa polimérica, una capa que contiene el agente activo recubierto sobre la capa polimérica y un espacio hueco preformado. En modalidades preferidas, el sistema comprende: un núcleo que opcionalmente comprende un agente activo; una primera capa polimérica que comprende un material hidrófilo; una segunda capa polimérica que comprende un polímero sustancialmente insoluble en el fluido gástrico; una capa que contiene el agente activo recubierto sobre la segunda capa polimérica; y un espacio hueco preformado sustancialmente presente entre la primera capa polimérica y la segunda capa polimérica. En ciertas modalidades, el sistema comprende un núcleo, una o más capas poliméricas recubiertas sobre el núcleo y un espacio hueco preformado, en donde el agente activo está presente en el núcleo y en donde el agente activo se administra en la región intestinal inferior y/o en la región colónica cuando el sistema se administra oralmente. En ciertas modalidades alternativas, el sistema comprende: un núcleo que comprende un material hidrófilo; una capa polimérica que comprende un polímero sustancialmente insoluble en el fluido gástrico; una capa que contiene el agente activo; y un espacio hueco preformado en donde el espacio hueco preformado está presente sustancialmente entre el núcleo y la capa polimérica. En una modalidad, la presente invención se refiere a un sistema retenido en la región gástrica por un periodo de tiempo prolongado que comprende un núcleo, una o más capas recubiertas sobre el núcleo y un espacio hueco preformado. El agente activo está presente en el núcleo o en cualquiera de las capas del sistema y el espacio hueco preformado está sustancialmente presente entre dos o más capas o entre el núcleo y una o más capas del sistema La presente invención también se dirige a un procedimiento para la elaboración del sistema de la invención que comprende los pasos de elaboración de un núcleo, o el uso de un núcleo preformado, opcionalmente con un agente activo; opcionalmente cubrir el núcleo con un material hidrófilo para formar la primera capa polimérica; cubrir adicionalmente el sistema con un polímero sustancialmente insoluble en el fluido gástrico para formar la segunda capa polimérica; suministrar energía y/o vacío durante un periodo que tiene un intervalo de aproximadamente unos pocos segundos a aproximadamente 5 horas, ocasionando la expansión de la segunda capa polimérica y la generación de un espacio hueco; y opcionalmente recubrir el sistema anteriormente mencionado con un agente activo para formar una capa que contiene el agente activo. El procedimiento de la presente invención es un procedimiento para la elaboración de un sistema que tiene una menor densidad que los fluidos gastrointestinales que comprende el paso de formación de un espacio hueco dentro del sistema debido a la expansión de uno o más de sus compartimentos. La expansión se ocasiona por la generación de una presión positiva o negativa dentro del sistema. La presión positiva es presión de vapor generado debido al suministro de energía, preferiblemente calor. La presión negativa se puede generar mediante el suministro de vacío. La expansión de uno o más compartimentos es preferiblemente una expansión plástica, de tal manera que el espacio hueco se mantiene íntegro después de la remoción de la presión. La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, que comprende el paso de administrar a un sujeto que necesita del mismo el sistema de la invención, que comprende el agente activo en una cantidad efectiva.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra un diseño ilustrativo y una modalidad de la invención. Ilustra los siguientes compartimentos: Núcleo (I), primera capa polimérica opcional (II), Espacio hueco preformado (Hl), Segunda capa polimérica (IV), Capa que contiene el agente activo (V). La figura 2 muestra el perfil de disolución del Carvedilol ("Prueba") a partir del ejemplo 16C. La figura 3 muestra el perfil de disolución de la Metformina ("Prueba") a partir del ejemplo 17C, en comparación con el perfil de disolución de Glumetza® 500 mg ("Referencia"). La figura 4 muestra el perfil de disolución del Fenofibrato ("Prueba") a partir del ejemplo 18C. La figura 5 muestra el perfil de disolución de la Loratidina ("Prueba") a partir del ejemplo 9B. La figura 6 muestra el perfil de disolución de la Pseudoefedrina ("Prueba") a partir del ejemplo 19B. La figura 7 muestra el perfil de disolución del Baclofen ("Prueba") a partir del ejemplo 20C.

La figura 8 muestra los perfiles de disolución de la Bicalutamida ("Prueba I") y Leuprolida ("Prueba II") a partir del ejemplo 21A. La figura 9 muestra el perfil de disolución de Tacrolimus ("Prueba") a partir del ejemplo 22B. La figura 10 muestra la comparación gráfica de los perfiles de concentración plasmática en tiempo a dosis normalizada de la prueba 1 B y 2C y del producto de referencia (2 tabletas de Aulin® 100 mg) de Nimesulida a partir del ejemplo 24.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Antes de que se revele y describa la composición y los procedimientos de la presente invención, se entiende que esta invención no se limita a los sistemas particulares, pasos del procedimiento, y materiales descritos en la presente invención puesto que se puede presentar la modificación de éstos por una persona experta en la técnica. También se debe entender que la terminología empleada en la presente invención se utiliza para el propósito de describir modalidades particulares solamente y no se pretende que sea limitante puesto que el alcance de la presente invención se limita la solamente por las reivindicaciones anexas y equivalentes de las mismas. Se debe señalar que como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto claramente indica lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, el uso del término "un agente activo" incluye las referencias a uno o más agentes activos. Por "agente activo" como se utiliza en la presente invención se entiende un agente, ingrediente tipo, sustancia o como puesto que tiene propiedades fisiológicas, profilácticas, farmacológicas, diagnósticas y/o terapéuticas benéficas cuando se administra a un animal, especialmente humanos. El término "agente activo" también incluye solvatos, hidratos, metabolitos activos, profármacos, derivados, y todos los complejos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. "Administración espacialmente y temporalmente programable de un agente activo" como se utiliza en la presente invención indica que el sistema de la invención se puede adaptar a la administración del agente activo efectivamente a partir de una región específica del tracto gastrointestinal (control espacial) y durante un periodo de tiempo específico (control temporal). El sistema se puede adaptar tanto para administración espacialmente como temporalmente programable al mismo tiempo o se puede adaptar ya sea para administración espacial o administración temporal. El "espacio hueco" preformado en el sistema de la presente invención se generó durante el procedimiento de elaboración del sistema. El espacio se mantuvo íntegro y estable y se puede llenar con vapor o aire o cualquier sustancia gaseosa o un vacío parcial. El espacio se forma mediante la generación de una presión positiva o negativa dentro del sistema y la expansión subsecuente de los compartimentos específicos del sistema. Por "flotante" como se utiliza en la presente invención se entiende que el sistema de la invención puede tener una densidad que es menor que la densidad del fluido gástrico, ocasionando que flote en el fluido. Por "retención gástrica prolongada" o "retención gástrica por un período de tiempo prolongado" como se utiliza en la presente invención se entiende la retención en el estómago por un periodo de tiempo que dura desde varias horas hasta aproximadamente 24 horas, es decir de aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas, usualmente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 18 horas, más comúnmente hasta aproximadamente 3 a 8 horas. Por "liberación modificada" como se utiliza en la presente invención se entiende la liberación, la cual no es liberación inmediata y se toma para que incluya la liberación controlada, liberación sostenida, liberación prolongada, liberación en tiempo, liberación retardada, liberación extendida, liberación pulsátil y liberación retrasada. "Sistema" como se utiliza en la presente invención incluye una composición, formulación, dispositivo o un ensamblaje que se puede administrar a un sujeto, preferiblemente oralmente, y que se puede utilizar para la administración de un agente activo dentro del cuerpo del sujeto. La presente invención se refiere a un sistema, el cual se puede proveer para la administración de un agente activo, que es tanto espacialmente como temporalmente programable y el procedimiento para su elaboración. El sistema comprende un núcleo, una o más capas recubiertas sobre el núcleo y un espacio hueco preformado, en donde el agente activo está presente en el núcleo o en cualquiera de las capas del sistema. El espacio hueco, que está preformado, es decir durante la elaboración del sistema, está presente entre dos o más capas o entre el núcleo y una o más capas del sistema. Preferiblemente, el sistema se administra oralmente y éste se puede retener en la región gástrica por un periodo de tiempo prolongado, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 18 horas. El sistema puede tener cualquier forma, tales como tabletas, cápsulas, glóbulos o concentrados. La estructura y función del sistema debe ser evidente a partir de la siguiente descripción de la invención y sus modalidades. La figura 1 muestra un diseño ilustrativo y una modalidad de la invención. Preferiblemente, comprende los siguientes compartimentos: un núcleo (I), una primera capa polimérica opcional (II), un espacio hueco (III), una segunda capa polimérica (IV) y una capa que contiene el agente activo (V). Cada compartimento generalmente presente en el sistema se describe en detalle como sigue.

Núcleo: El área más interna del sistema es el núcleo (I). El núcleo puede ser un sistema comprimido o moldeado como en el caso de las formas de dosis unitarias sólidas (por ejemplo una tableta) o pueden ser esferas de azúcar ("non-pareil seeds"), concentrados pre-formados o sistemas comprimidos como en el caso de las formas de dosis en múltiples partículas. En una modalidad, el núcleo se puede preparar como un sistema de múltiples partículas mediante la granulación o mediante la extrusión y la formación de esferas. Alternativamente, se pueden utilizar los núcleos preformados tales como esferas de azúcar. En otra modalidad, los núcleos se pueden preparar mediante compresión o moldeado como una tableta única. Dichas formulaciones y procedimientos para su preparación se conocen bien en la técnica y se incluyen en la presente invención como referencia. El núcleo está comprendido de uno o más excipientes normalmente encontrados en la técnica tales como rellenadores, diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, estabilizantes, agentes tensoactivos, agentes humectantes, agentes reguladores del pH, conservadores, potenciadores de la absorción, agentes absorbentes, deslizantes, lubricantes etc. Los diluyentes, también conocidos como rellenadores, típicamente funcionan como vehículos e incrementan la masa del sistema de manera que se provee un tamaño práctico para la elaboración, tal como la compresión de las tabletas y la formación de glóbulos o gránulos. Los diluyentes adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, mannitol, sorbitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón en seco, almidones hidrolizados, almidón pregelatínizado, fosfato dicálcico, sulfato de calcio y dióxido de titanio.

Los aglutinantes se utilizan para impartir cualidades cohesivas a un sistema, para asegurar su estado intacto. Los ejemplos adecuados incluyen almidón, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona, etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, una celulosa derivada, tales como carboximetil celulosa, carboximetil celulosa sódica, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, e hidroxipropil celulosa, polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, alginato de sodio y veegum. Los desintegrantes se utilizan para facilitar la desintegración del sistema después de la administración. Los ejemplos adecuados incluyen almidón, glicolato de almidón sódico, carbopol, diversas celulosas, carboximetil celulosa sódica, arcillas, gomas tales como agar, arábiga, guar, algarrobas y polímeros entrecruzados tales como PVP entrecruzado y carboximetil celulosa entrecruzada. Los lubricantes previenen la adhesión y facilitan la elaboración sin complicaciones de un sistema. Los ejemplos adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico y sus sales de metal alcalino farmacéuticamente aceptables, estearato de calcio, estearato de sodio, Cab-O-Sil, Siloid, polietilenglicol, lauril sulfato de magnesio, estearil fumarato de sodio, aceite vegetal y talco. En el caso de inclusión de agentes activos que exhiben una baja biodisponibilidad, tales como proteínas, péptidos y otras macromoléculas, se pueden incluir potenciadores de la absorción en el núcleo. Estos potenciadores ayudan a incrementar la absorción de las moléculas del agente activo a través de la mucosa gastrointestinal y mejoran su biodisponibilidad. Los potenciadores de la absorción que se pueden utilizar pertenecen a las categorías tales como compuestos que desordenan la cubierta celular, disolventes, detergentes esteroidales, sales biliares, quelantes, agentes tensoactivos, agentes no tensoactivos, ácidos grasos etc. Los ejemplos incluyen quelantes tales como EDTA, ácido cítrico, salicilato de sodio; agentes tensoactivos tales como lauril sulfato de sodio, cloruro de benzalconio, polioxietileno, 23-lauril etér; sales biliares tales como deoxicolato de sodio, glicocolato de sodio, taurocolato de sodio; ácidos grasos tales como ácido oléico, ácido cáprico, ácido láurico; no agentes tensoactivos tales como ureas cíclicas, ciclodextrinas; y otros tales como polisorbatos, aprotinina, azone, alquil glicósidos, quitosán, mentol, sulfato de dextrán etc. En una modalidad, cuando la primera capa polimérica que rodea el núcleo está ausente, el núcleo puede comprender adicionalmente los materiales hidrófilos tales como celulosas, alquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, polisacáridos naturales, semisintéticos, o sintéticos, ácidos acrílicos y las sales de los mismos, ácidos polimetacrílicos y las sales de los mismos, copolimeros de metacrilato, alcohol polivinílico, polímeros de vinilo, polivinilpirrolidona, copolimeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, óxidos de polialquileno y combinaciones de los mismos. Una lista completa de dichos excipientes descrita en detalle se puede encontrar en the Handbook of Pharmaceutical Excípients, 3a edición, A.

H. Kibbe, Editor, American Pharmaceutical Association, and Pharmaceutical Press (2000). En ciertas modalidades preferidas, el núcleo comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% p/p del diluyente, de aproximadamente 0% a aproximadamente 50% p/p del aglutinante y de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 10% p/p del lubricante. El núcleo se elabora mediante la compresión utilizan equipos para compresión comúnmente conocidos en la técnica. El empleo de herramientas de cualquier forma deseada se puede utilizar para compresión. Sin embargo, las formas preferidas son las formas redondas, ovales, cápsulas de forma esférica, cilindrica, triangular, cuadrada, rectangular o poligonal. El núcleo también puede comprender opcionalmente uno o más agentes activos. Si está presente, el agente activo se puede administrar cuando el sistema alcanza la porción inferior del tracto gastrointestinal, tales como la región intestinal inferior y/o la región colónica. Alternativamente, el agente activo en el núcleo también se puede administrar en la región gástrica, después de un retraso específico. El sistema se puede programar para liberar el agente activo ya sea de una sola vez o de una manera de liberación modificada. Los métodos para obtener dichos perfiles de liberación se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, para la liberación inmediata, el núcleo puede comprender desintegrantes los cuales ayudan a la rápida desintegración del sistema y a la administración de agentes activos. Para la liberación modificada, se emplea el uso de polímeros para el control de la velocidad o de cualesquiera otros excipientes para el control de la velocidad conocidos para dicho propósito. Los polímeros o excipientes para el control de la velocidad incluyen, por ejemplo, diversos polímeros naturales y sintéticos, gomas de origen vegetal, animal, mineral o sintético, hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras. Los diversos polímeros naturales y sintéticos incluyen, por ejemplo, tanto polímeros hidrófilos como hidrófobos conocidos en la técnica. Por lo tanto en una modalidad, el sistema de la invención comprende un agente activo y un material para el control de la velocidad en una forma de matriz o de recubrimiento. El agente activo se puede incorporar dentro de matrices del núcleo y luego se libera por la erosión de o la difusión a través de estas matrices. Alternativamente, los agentes activos son dispuestos en capas sobre tabletas, glóbulos de múltiples partículas o esferas de azúcar, utilizando sistemas aglutinantes y disolventes adecuados. Los métodos para dicha carga e incorporación de los agentes activos se conocen bien en la técnica.

Primera capa polimérica: Adyacente al núcleo se encuentran la primera capa polimérica (II) opcional. La primera capa polimérica sustancialmente encapsula al núcleo. Comprende uno o más materiales hidrófilos. Los ejemplos de dichos materiales pueden ser polímeros, los cuales son celulosas y alquilcelulosas, tales como, metil celulosa; hidroxialquilcelulosas, por ejemplo, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxibutil celulosa; hidroxlalquil alquilcelulosas, tales como, hidroxietil metil celulosa e hidroxipropil metil celulosa; carboxialquilcelulosas, tales como, carboximetllcelulosa; sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas, tales como, carboximetllcelulosa de sodio; carboxialquilalquilcelulosas, tales como, carboximetil etil celulosa; ésteres de carboxialquilcelulosa; otros polisacáridos naturales, semisintéticos, o sintéticos, tales como, ácido algínico, metal alcalino y sales de amonio de los mismos, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar, goma xantán, almidones, pectinas, tales como carboximetilamilopectina sódica, derivados de quitina tales como quitosán, polifructanos, inulina; ácidos poliacrilicos y las sales de los mismos, ácidos polimetacrilicos y las sales de los mismos, copolímeros de metacrilato; polímeros de vinilo y copolímeros tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona; óxidos de polialquileno tales como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. La primera capa polimérica también puede incluir materiales higroscópicos o delicuescentes tales como polietilenglícol, propilenglícol, polipropilenglicol, cloruro de sodio y otras sales inorgánicas, o cualesquiera otros materiales adecuados.

Aunque los materiales hidrófilos son particularmente preferidos para ser utilizados en esta capa, una persona experta en la técnica apreciará que también es posible la inclusión de materiales hidrófobos tales como etilcelulosa, acetato de celulosa y ciertos acrilatos en la presente invención; por lo tanto éstas y otras modificaciones son evidentes y se incluyen en el alcance de la invención. La capa también puede incluir agentes auxiliares útiles en las composiciones para recubrimiento tales como plastificantes, pigmentos, agentes tensoactivos, rellenadores, agentes para formación de poro, agentes anti-espuma, agentes anti-adhesión etc. En ciertas modalidades preferidas, la capa incluye materiales hidrófilos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo y hidroxialquilcelulosas tales como hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 100% p/p de la capa. Los materiales hidrófilos se disuelven o dispersan en sistemas disolventes acuosos adecuados y se disponen en capas sobre la superficie del núcleo hasta que se logra una ganancia de peso de aproximadamente 2% a aproximadamente 50% p/p. La disposición en capas se lleva a cabo por medio de equipos para recubrimiento por aspersión tales como aparatos para recubrimiento en cama fluida y aparatos para recubrimiento en bombo. Opcionalmente, también se pueden incluir agentes auxiliares tales como plastificantes, agentes anti-adhesión en la capa polimérica para facilitar el procesamiento y la elaboración sin complicaciones.

Segunda capa polimérica: La segunda capa polimérica (IV) está recubierta sobre la primera capa polimérica y sustancialmente la encapsula. Esta comprende principalmente polímeros que son sustancialmente insolubles en el fluido gástrico. La solubilidad de dichos polímeros puede ser dependiente del pH o independiente del pH. Los ejemplos de polímeros dependientes de pH incluían derivados de celulosa entérica, copolímeros entéricos basados en ácido acrílico, copolímeros entéricos basados en ácido maléico, derivados entéricos de polívinilo, zeína, goma laca, polímeros enzimáticamente degradables etc. Los polímeros entéricos, como se apreciará por aquéllos expertos en la técnica, son menos solubles en el pH bajo del fluido gástrico y se vuelven más solubles en un ambiente con mayor pH del tracto gastrointestinal inferior o se erosionan lentamente conforme el sistema pasa a través del tracto. Los polímeros enzimáticamente degradables se degradan por enzimas mícrobiales presentes en el tracto gastrointestinal inferior, especialmente el colon. Los ejemplos de dichos polímeros incluyen pectina, amilasa, quitosán y goma guar. Los ejemplos específicos de derivados entéricos de celulosa incluyen, pero no se limitan a, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroximetiletilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, succinato acetato de celulosa, maleato acetato de celulosa, ftalato benzoato de celulosa, ftalato propionato de celulosa, ftalato de metllcelulosa, carboximetlletilcelulosa, ftalato de etilhidroxietilcelulosa, etc. Los ejemplos específicos de copolímeros entéricos basados en ácido acrílico incluyen, pero no se limitan a, copolímeros de estireno-ácido acrílico, copolímeros de acrilato de metilo-ácido acrílico, copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico, copolímeros de acrilato de butilo-estireno-ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (por ejemplo, nombre del producto: Eudragit L 100®, Eudragit S®, etc.), copolímeros de ácido metacrílico-acrilato de etilo (por ejemplo, nombre del producto: Eudragit L100- 55®, etc.) copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico-acrilato de octilo, etc. Los ejemplos específicos de copolímeros entéricos basados en ácido maléico incluyen, pero no se limitan a, copolímeros de acetato de vinilo-anhídrido maléico, copolímeros de estíreno-anhídrido maléico, copolímeros de estireno-monoéster maléico, copolímeros de etér de vinil metilo-anhídrido maléico, copolímeros de etileno-anhídrido maléico, copolímeros de butil etér de vinilo-anhídrido maléico, copolímeros de acrilonitrilo-acrilato de metilo-anhídrido maléico, copolímeros de acrilato de butilo-estireno-anhídrido maléico, etc. Los ejemplos específicos de derivados entéricos de polivinilo incluyen, pero no se limitan a, ftalato de alcohol polivinílico, ftalato de polivinil acetilo, ftalato de polivinil butirato, ftalato de polivinil acetoacetal, etc.

Los polímeros gástricos o entéricos dependientes del pH anteriormente mencionados se pueden utilizar de manera particular o en una combinación de dos o más polímeros para recubrimiento. Los ejemplos no limitantes de polímeros insolubles en fluido gástrico independientes del pH incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa, ciertos acrilatos y polímeros similares. La capa también incluye agentes auxiliares útiles en composiciones para recubrimiento tales como plastificantes, pigmentos, agentes tensoactivos, rellenadores, agentes formadores del poro, agentes anti- espuma, anti-adhesión etc. Alternativamente, esta capa también puede incluir uno o más agentes activos. En ciertas modalidades preferidas, la capa constituye de polímeros tales como polímeros y copolímeros basados en ácido acrílico y ácido metacrílico, tales como aquéllos disponibles bajo el nombre registrado de Eudragit®, etilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa y ftalato de acetato de celulosa. Los polímeros están presentes en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.9% p/p de la capa. Un plastificante generalmente está presente para reducir la fragilidad del recubrimiento, y normalmente tendrá una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50% en relación con el peso seco del polímero. Los ejemplos de los plastificantes típicos utilizados incluyen, pero no se limitan a, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de trietil acetilo, triacetina, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo y sebacato de dibutilo. Opcionalmente, también se pueden utilizar agentes auxiliares, tales como estabilizantes, reguladores de pH, colorantes, rellenadores, deslizantes y agentes anti-espuma. Todos los componentes se disuelven/dispersan en sistemas disolventes adecuados y se recubren en el sistema de la presente invención. Como se apreciará por una persona experta en la técnica, están disponibles numerosos métodos para recubrimiento con polímero de un sistema de dosis, por ejemplo, utilizando un recubrimiento en bombo convencional, una técnica de aspersión sin aire, recubrimiento en cama fluida y los similares. La proporción preferida de ingredientes y de ganancia de peso a ser lograda se puede determinar fácilmente por aquéllos expertos en la técnica al evaluar el perfil espacial deseado y/o el perfil de control temporal y de administración requerido. Preferiblemente, el polímero se puede recubrir en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% p/p del sistema. En ciertas modalidades preferidas, la segunda capa polímérica comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 100% p/p del polímero, de aproximadamente 0% a aproximadamente 40% p/p del plastificante y de aproximadamente 0% a aproximadamente 50% p/p del agente anti-adhesión.

Capa que contiene el agente activo: La capa que contiene el agente activo (V) (en adelante referida como "capa activa") está recubierta sobre la segunda capa polimérica. Esta capa se aplica mediante la aspersión de una solución o suspensión del agente activo sobre el sistema. Los disolventes utilizados para el propósito incluyen disolventes acuosos, disolventes orgánicos o sus mezclas. Uno o más agentes activos candidatos incluidos en este sistema se aplican como una capa única. Alternativamente, esta capa se construye mediante la múltiple disposición de capas en donde diferentes agentes activos se aplican como diferentes capas o capas con diferentes excipientes se alternan entre sí. La capa activa se puede adaptar para proveer cualquier tipo deseado de perfil de administración del agente activo, el cual es tanto especialmente como temporalmente programable. El sistema puede proveer un perfil de administración de liberación inmediata o un perfil de administración de liberación modificada. En ciertas modalidades, la capa se formula como un sistema del tipo de matriz, en donde el agente activo está presente en una mezcla con un material matriz. Los excipientes utilizados se conocen comúnmente en la técnica y generalmente incluyen diluyentes, aglutinantes, estabilizantes etc. Los materiales que controlan la velocidad se utilizan preferiblemente cuando se desea un perfil de liberación modificada. Los materiales que controlan la velocidad incluyen, por ejemplo, diversos polímeros naturales y sintéticos, gomas de origen vegetal, animal, mineral o sintético, hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites mineral y vegetales y ceras. El tipo y cantidad del material utilizado depende de la naturaleza de la liberación modificada deseada y se determina fácilmente por la persona experta en la técnica. Por ejemplo, los materiales típicos para el control de la velocidad que se pueden utilizar incluyen co-polímeros de hidroxipropil metil celulosa, polivinilpirrolidona, etilcelulosa, y poli(metacrilato). En ciertas modalidades, en donde se desea liberación inmediata, se pueden utilizar excipientes como agentes tensoactivos tales como lauril sulfato de sodio, desintegrantes tales como croscarmelosa sódica etc. Durante la elaboración, un medio disolvente acuoso o medio disolvente farmacéuticamente aceptable se utiliza para recubrir el agente activo y uno o más excipientes en el sistema. El recubrimiento se puede aplicar al núcleo utilizando cualesquiera de las técnicas de recubrimiento comúnmente utilizadas en la industria, pero el recubrimiento en cama fluida es particularmente útil. En ciertas modalidades, la liberación modificada se logra mediante recubrimiento de una capa del agente activo con un recubrimiento funcional de materiales para el control de la velocidad, que modifica el perfil de liberación del agente activo. En dichas modalidades, se debe entender que el recubrimiento funcional de materiales para el control de la velocidad se considera parte de la capa activa. La capa activa puede contener sustancias mucoadhesivas pueden ayudar adicionalmente en la retención del sistema en la región gástrica en virtud de su propiedad de adhesión a la superficie mucosal gastrointestinal, especialmente cuando los niveles de fluido en el estómago son bajos. Los ejemplos no limitantes de mucoadhesivos que se pueden incluir son carbopol (diversos grados), carboxi metilcelulosa sódica, metilcelulosa, policarbófilo (NOVEON AA-1 ), hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, alginato de sodio, hialuronato de sodio, y combinaciones de los mismos. En una modalidad, una capa adicional está recubierta sobre la capa activa. Esta comprende un material hidrófilo. Dicha capa sirve para los propósitos de mejorar las características de manejo, proveer una mejor estabilidad física y química, propiedades de barrera, atracción estética etc. En ciertas modalidades, dicha capa adicional, que comprende materiales hidrófilos, también está recubierta sobre el núcleo o la segunda capa polimérica. Se puede utilizar una capa delgada de polímeros tales como hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) (para por ejemplo Opadry Clear®) para el propósito. Aunque típicamente se prefiere HPMC, también se pueden utilizar otros polímeros tales como hidroxipropilcelulosa (HPC). Opcionalmente, esta capa puede incluir polímeros mucoadhesivos.

Agentes activos: Los agentes activos abarcados por la invención incluyen cualesquiera ingredientes activos que benefician la incorporación dentro de dicho sistema. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, agentes activos utilizados para la enfermedad de Alzheimer, antibióticos, antiúlceras, agentes anti-muscarínicos, antivirales, anestésicos, agentes para acromegalia, agentes antiínflamatorios esteroideos y no esteroideos, analgésicos, antiasmáticos, agentes anticáncer, agentes anticoagulantes y antitrombóticos, anticonvulsivos, antidiabéticos, antieméticos, preparaciones para abuso del alcohol, antiglaucoma, antialérgicos, antihistaminas, agentes anti-infecciosos, antiparkinson, agentes antiplaquetas, agentes antireumáticos, agentes antiespasmódicos y anticolinérgicos, antitusivos, inhibidores de la anhidrasa carbónica, agentes cardiovasculares, inhibidores de la colinesterasa, tratamiento de trastornos del SNC, estimulantes del SNC, anticonceptivos, manejo de la fibrosis quística, agonistas del receptor de dopamina, manejo de la endometriosis, terapia para la disfunción eréctil, agentes para fertilidad desinfectantes del tracto urinario, agentes gastrointestinales, inmunomoduladores e inmunosupresores, vitaminas, elementos nutritivos, potenciadores de la memoria, preparaciones para la migraña, relajantes musculares, análogos de nucleósido, manejo de la osteoporosis, agentes activos para órganos respiratorios, parasimpatomiméticos, prostaglandinas, inhibidores de P-gp, agentes psicoterapéuticos, sedantes, hipnóticos y tranquilizantes, agentes utilizados para patologías que aparecen temprano en la mañana, macromoléculas tales como proteínas, polipéptidos, polisacáridos, vacunas, antígenos, anticuerpos, agentes activos utilizados para enfermedades de la piel, esteroides y hormonas y combinaciones de los mismos. Los agentes activos incorporados dentro de la capa activa son aquéllos que se benefician a partir de la administración preferencial dentro de las regiones gástrica y proximal intestinal. Dichos agentes incluyen aquellos que tienen solubilidad mejorada en el pH gástrico, aquellos que son preferiblemente absorbidos a través de las regiones proximales del tracto gastrointestinal, agentes que tienen una ventana de absorción en las regiones proximales del tracto gastrointestinal, agentes que tienen a una región proximal del tracto gastrointestinal como el sitio de acción local y aquellos que se degradan debido al pH intestinal y/o a las enzimas. Los agentes activos incorporados dentro del compartimiento del núcleo son aquéllos que se benefician a partir de la administración preferencial dentro de las regiones distales del tracto gastrointestinal. Dichos agentes incluyen aquellos degradados en el pH ácido del estómago, aquellos que tienen una ventana de absorción en las regiones distales del tracto gastrointestinal, agentes que actúan localmente en la parte posterior de los intestinos y para la administración en el colon de agentes que llevan a cabo una degradación metabólica extensa por el Citocromo P450 en el intestino delgado. Las proteínas, péptidos, agentes activos macromoleculares también se pueden administrar mediante la incorporación dentro del compartimiento del núcleo de tal manera que se administran para liberación en el colon. En dichos casos también se pueden incluir los potenciadores de la absorción en el sistema para incrementar la biodisponibilidad de dichas moléculas. El sistema también se provee para la administración de una combinación de agentes activos, que se pueden incluir juntos o separadamente en el núcleo y en la capa activa. Por ejemplo, una modalidad se refiere a una combinación de irinotecano y loperamida. La loperamida se incluye en la capa activa y se deberá inmediatamente, para contrarrestar la náusea ocasionada por el irinotecano cuando se libera subsecuentemente a partir del núcleo. El sistema de la invención también puede ser útil para la administración de agentes activos utilizados en polipíldora. Por ejemplo, en una modalidad, los agentes tales como una estatina, ácido fótico e hidroclortiazida se pueden incluir en la capa activa mientras que la aspirina, un bloqueador beta y un inhibidor de ACE se pueden incluir en el compartimento del núcleo. El sistema de la invención incluye la administración de todos los tipos de agentes activos. Estos pueden ser solubles o insolubles en agua, a alta dosis o a baja dosis. Una lista completa de los activos que se pueden incluir en el sistema de la presente invención se puede obtener a partir de the Merck Index., 14a edición, 2006. Generalmente, un agente activo está presente en una cantidad que tiene un intervalo de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 85% p/p del sistema. Los agentes activos incluidos en ciertas modalidades incluyen nimesulida, carvedilol, fenofibrato, tacrolimus, baclofen, metformina, loratidina, sulfato de pseudoefedrina, bicalutamida, tramadol, leuprolida, enalapril, captopril, benazepril, lisinopril, ranitidina, famotidina, diltiazem, propranolol, verapamil, nifedipina, aciclovir, ciprofloxacina, simvastatina, atorvastatina, dasatinib, pravastatina, lovastatina, selegilina, midazolam, glimepirida, glipizida y nefazodona. La elaboración del sistema de la presente invención se realiza utilizando procedimientos y equipos comúnmente utilizados en la elaboración de las formas de dosis sólidas. El núcleo del sistema se elabora mediante la mezcla de los ingredientes apropiados, opcionalmente incluyendo el agente activo, preparación de los gránulos mediante granulación en húmedo o granulación en seco seguido por la compresión de los gránulos. Alternativamente, el núcleo se elabora mediante la compresión directa o mediante moldeado. En el caso de sistemas de múltiples partículas, los núcleos se pueden elaborar como concentrados pequeños, o se pueden utilizar materiales pre-formados, tales como esferas de azúcar. Todos estos procedimientos, incluyendo sus diversas modificaciones, se conocen bien por una persona experta en la técnica y se incluyen en la presente invención como referencias. En ciertas modalidades preferidas, el núcleo así formado está recubierto con la primera capa polimérica. - La primera capa polimérica es de naturaleza hidrófila. Un material hidrófilo se disuelve en un disolvente acuoso y se asperja sobre los núcleos pre-calentados en un equipo adecuado para recubrimiento, hasta que se alcanza una ganancia de peso de aproximadamente 2% a aproximadamente 50% p/p del sistema. Esta capa se recubre subsecuentemente con la segunda capa polimérica que contiene polímeros sustancialmente insolubles o menos solubles en los fluidos gástricos. Una solución o dispersión plastificada de dicho polímero se asperja sobre los núcleos anteriormente recubiertos hasta que se alcanza una ganancia de peso de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% p/p del sistema. La generación de una presión positiva o negativa dentro del sistema en esta etapa ocasiona la expansión de uno o más de sus compartimentos, tales como la expansión de la segunda capa polimérica, llevando a la formación de un espacio hueco dentro del sistema. La presión positiva puede ser presión de vapor generada debido al suministro de energía, aunque la presión negativa se puede generar debido al suministro de vacío. En ciertas modalidades preferidas, se suministra energía, preferiblemente calor, en el intervalo de aproximadamente 40°C a aproximadamente 150°C, dependiendo de los polímeros utilizados. Esto ocasiona que se evapore la humedad en la primera capa polimérica hidrófila, generando suficiente presión de vapor positiva para ejercer fuerza en las paredes internas de la segunda capa polimérica. Debido a la presencia de los plastificantes en la segunda capa polimérica, tiene una menor temperatura de transición de vidrio y un módulo de elasticidad disminuido. Esto ocasiona que la segunda capa polimérica se expanda, llevando a la generación de un espacio hueco. El suministro de energía se realiza durante un periodo que tiene un intervalo de aproximadamente unos pocos segundos a aproximadamente 5 horas.

En ciertas modalidades, la expansión de la segunda capa se debe a la generación de una presión negativa ocasionada por un suministro de vacío. La expansión también se puede producir mediante un suministro combinado de energía y vacío. Aunque se prefiere el calor, también se incluye el uso de otros tipos de energía tales como la energía de microondas en el alcance de la invención. La expansión del compartimento/s del sistema es preferiblemente expansión plástica. Por lo tanto, después de la remoción de la presión, en una etapa en que la segunda capa polimérica ni colapsa, ni se fragmenta, la capa polimérica se endurece para proveer un espacio hueco con buena integridad estructural. Durante la expansión y el endurecimiento subsecuente de la segunda capa polimérica, la primera capa polimérica también se puede expandir y/o migrar parcialmente o completamente, de tal manera que después del equilibrio, la capa se adhiere ya sea al núcleo o a la segunda capa polimérica o permanece independiente. Como resultado el espacio hueco se puede distribuir en cualquier lugar entre las tres capas. Puede estar presente ya sea entre la primera capa polimérica y la segunda capa polimérica, entre el núcleo y la primera capa polimérica o entre las tres. El espacio puede contener aire, vapor, un gas, una mezcla de gases o un vacío parcial. El espacio puede ser continuo o discontinuo es decir, las capas del sistema dentro del espacio hueco puede adherirse a las capas fuera del espacio hueco en un solo punto o en múltiples puntos.

Después del endurecimiento de la segunda capa polirnérica, ésta se recubre entonces con la capa activa. Una solución o dispersión del agente activo, junto con excipientes adecuados, se asperja sobre el sistema. La capa activa se formula y se elabora de conformidad con el activo o activos incluidos y el perfil de liberación deseado. Todo el procedimiento de recubrimiento se puede llevar a cabo utilizando los equipos comúnmente utilizados tales como aparatos para recubrimiento en bombo, aparatos para recubrimiento de cama fluida, evaporadores rotatorios, secadores por vacío o secadores por congelación. Una persona experta en la técnica está bien versada con respecto al trabajo y funcionamiento de dichos equipos y puede obtener fácilmente los resultados deseados. El sistema de la invención así obtenido tiene un espacio hueco, generado in situ, durante el procedimiento de elaboración. Esto imparte una baja densidad al sistema, de tal manera que después de la ingestión, el sistema, debido a su flotabilidad, flota en el fluido gástrico. Dependiendo de su formulación, el sistema puede mostrar un periodo de represión gástrico de hasta 24 horas, es decir de aproximadamente una hora a aproximadamente 24 horas, usualmente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 18 horas, y más comúnmente de aproximadamente 3 a 8 horas. Este periodo es variable, y se puede ajustar mediante la variación de los excipientes y la forma y tamaño del sistema. Durante este periodo, el agente activo en la capa activa se administra en la región gástrica y/o en la región intestinal superior del tracto gastrointestinal. La segunda capa polimérica elaborada de pol ímeros sustancialmente insolubles en el fluido gástrico, no se disuelve en las condiciones gástricas y mantiene la integridad del sistema. Conforme el sistema alcanza la parte inferior del tracto gastrointestinal y conforme el pH se incrementa, la segunda capa polimérica empieza a erosionarse o disolverse, exponiendo la capa hidrófila interior y el núcleo al ambiente gastrointestinal. El agente activo presente en la parte más interna del núcleo se administra entonces a la región intestinal inferior y/o a la región colónica de conformidad con el perfil de liberación deseado. Opcionalmente el núcleo puede no contener ningún agente activo. El tamaño y forma de un sistema de retención gástrico puede afectar su tiempo de residencia gástrico. El sistema de la invención puede ser modificado hasta un tamaño y forma adecuado de conformidad con las características deseadas. El sistema de la invención puede estar preferiblemente la forma de conformaciones tales como redondas, ovales, cápsula de forma esférica, cilindrica, triangular, cuadrada, rectangular o poligonal. Los sistemas de múltiples partículas se pueden rellenar dentro de cápsulas para la liberación dentro de la cavidad gástrica, o se pueden comprimir o moldear hacia formas de dosis unitarias. El tamaño del sistema también es un parámetro de formulación importante. Generalmente, se encuentra que los sistema de tamaño medio, tales como con un diámetro de alrededor de 7 a 8 mm muestran una mejor residencia gástrica en comparación con las tabletas más grandes. El sistema de la invención puede ser de un tamaño adecuado. El sistema de la presente invención se puede programar para proveer cualquier tipo deseado de perfil de administración del agente activo. El sistema se puede programar para proveer tanto una liberación espacial como temporal controlada del agente activo. El sistema puede ser un sistema de liberación inmediata o un sistema de liberación modificada De conformidad con una modalidad de la invención, el sistema se formula de tal manera que el núcleo es un placebo es decir no contiene agente activo. El sistema suministra el agente activo a partir de la capa que contiene el agente activo hacia las regiones gástricas y/o intestinal superior. En una modalidad, la administración del agente activo a partir del sistema anteriormente mencionado es sustancialmente inmediata. En otra modalidad la administración del agente activo a partir del sistema anteriormente mencionado es mediante liberación modificada. Como una modalidad adicional, la liberación modificada a partir del sistema anteriormente mencionado se controla mediante difusión a través de o erosión de una matriz. Como una modalidad alternativa, la liberación modificada a partir del sistema anteriormente mencionado se controla mediante la aplicación de un recubrimiento funcional. De conformidad con una modalidad de la invención, el sistema se formula para que contenga un agente activo en el núcleo además de la capa activa. Dicho sistema suministra el agente activo a partir de la capa activa hacia las regiones gástrica y/o intestinal superior y el agente activo en el compartimento del núcleo hacia las regiones intestinal inferior y/o colónica del tracto gastrointestinal. Por lo tanto la administración se realiza de manera pulsátil, un pulso liberado inmediatamente después de la administración y el otro después de un retraso predeterminado. En diferentes modalidades, uno o ambos de los pulsos pueden ser pulsos de liberación modificada. En algunas modalidades, el mismo agente activo se incluye tanto en el núcleo como en la capa activa. En otras modalidades, se incluyen diferentes agentes activos en el núcleo y en la capa activa. En ciertas modalidades de la invención, el sistema se formula de tal manera que no existe una capa que contiene agente activo recubierto sobre la capa polimérica. Por lo tanto el sistema comprende un núcleo, una o más capas poliméricas recubiertas sobre el núcleo y un espacio hueco preformado. El agente activo está presente en el núcleo y se administra en la región intestinal inferior y/o la región colónica cuando el sistema se administra oralmente. La liberación puede ser inmediata o modificada. En una modalidad alternativa, la primera capa polimérica está ausente, y el material hidrófilo obtenido en ésta se incorpora dentro del núcleo. Por lo tanto el núcleo puede ser elaborado para que contenga altos porcentajes de humedad y también de tal manera que su superficie tenga una baja adherencia a la capa polimérica que yace por encima de éste. Por lo tanto el sistema comprende un núcleo que comprende un material hidrófilo, una capa polimérica que comprende un polímero sustancialmente insoluble en el fluido gástrico, una capa que contiene el agente activo y un espacio hueco preformado que está presente sustancialmente entre el núcleo y la capa polimérica. Cualquiera de dichas modificaciones y otras modificaciones que podrían ser evidentes a una persona experta en la técnica basándose en la descripción en la presente invención, y que caigan dentro del espíritu y alcance de la invención, también se consideran incluidas dentro de la invención. Como es evidente a partir de la descripción anteriormente mencionada, el sistema de la invención demuestra las siguientes ventajas: El sistema de la invención tiene un espacio hueco preformado. No requiere que el fluido gástrico active su mecanismo de flotación. Por lo tanto es sustancialmente independiente de las condiciones gástricas para su funcionamiento adecuado. El sistema es sofisticado, pero simple, funcionalmente reproducible y es escalable. Es fácil de elaborar, susceptible para una producción a gran escala, no requiere equipos sofisticados y utiliza materias primas comunes las cuales son biodegradables, no tóxicas y biocompatibles. El sistema también es flexible con respecto a la formulación y puede ser programado especialmente y temporalmente para exhibir cualquier tipo de perfil de liberación del agente activo deseado. Se puede proveer para la administración de dos agentes activos candidatos diferentes que tienen diferentes ventanas de absorción selectivas de la región a través de un sistema único. Es versátil con respecto al tipo de agente activo que puede ser incorporado en el mismo; el agente activo puede ser soluble o insoluble en agua, a baja dosis o a alta dosis. El sistema también puede proveer el ingreso continuo de un agente activo en la región gástrica, resultando en perfiles de concentración plasmática en un intervalo estrecho, y menos fluctuaciones en los niveles plasmáticos, lo cual es de especial importancia para los agentes con un índice terapéutico estrecho. Se pueden realizar diversas modificaciones del sistema de la invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran diversas modalidades de la invención y no deben considerarse limitantes del alcance de la invención.

EJEMPLOS 1 A 8 CUADRO 1 EJEMPLOS 9 A 15 CUADRO 2 Los ejemplos 1 a 15 ¡lustran diferentes composiciones del núcleo, la primera capa polimérica y la segunda capa polimérica del sistema de la presente invención. Los ingredientes del núcleo son tamizados y mezclados. En el caso de la granulación en húmedo, el aglutinante polivinilpirrolidona o goma xantán se disuelve en agua purificada y se añade a la mezcla hasta que se alcanza un punto final de granulación. Los gránulos se secan, se mezclan con deslizante/lubricante y luego se comprimen en una máquina rotatoria para compresión de tabletas hacia tabletas con división. En el caso de los ejemplos 7, 10 y 14, los ingredientes son tamizados, mezclados y luego se comprimieron directamente hacia tabletas con división. Las tabletas con división obtenidas en cada caso son pre-calentadas en un equipo adecuado para recubrimiento. Se asperjó una solución del polímero en el disolvente sobre las tabletas y el recubrimiento se llevó a cabo hasta que se alcanzó una ganancia de peso deseada, un máximo de aproximadamente 50% p/p de ganancia de peso, para formar la primera capa polimérica. Para la segunda capa polimérica, una solución/dispersión de los ingredientes tales como el polímero, plastificante y anti-deslizante (como se mencionó en los ejemplos proporcionados en los cuadros 1 y 2) se recubre sobre las tabletas pre-calentadas hasta que se alcanzó una ganancia de peso deseada, se alcanzó un máximo de aproximadamente 50% p/p. Se aplicó aire caliente (de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C) a las tabletas recubiertas hasta aproximadamente 2 horas, lo cual ocasionó la expansión y endurecimiento de la capa polimérica. El enfriamiento subsecuente lleva a la formación de un espacio hueco integral dentro del sistema, y disminuye la densidad del sistema.

EJEMPLO 16 CUADRO 3 # No presente en el producto final Carvedilol se suspendió en solución acuosa de polivinilpirrolidona y polietilenglicol y se cargó en cualquiera de los sistemas huecos preformados mencionados en los ejemplos 1 a 15, en un equipo adecuado para recubrimiento. Etil celulosa se mezcló con sebacato de dibutilo y polivinilpirrolidona y se recubre sobre el sistema cargado con el agente activo. El sistema se sometió adicionalmente a secado. El sistema se sometió a estudios de disolución en 900 mi de fluido gástrico estimulado a 37°C, en un instrumento USP tipo II, 50 rpm. Como se observó en la figura 2, el producto prueba exhibió una liberación prolongada durante un periodo de aproximadamente 12 horas.

EJEMPLO 17 CUADRO 4 Sebacato de dibutilo se mezcló con una dispersión de Etil celulosa. El clorhidrato de Metforminas se disolvió en agua purificada y se añadió a la dispersión anteriormente mencionada y luego se cargó sobre los sistemas huecos preformados mencionados en los ejemplos 1 a 15, en un equipo adecuado para recubrimiento. El sistema se sometió a estudios de disolución en condiciones similares como se mencionó en el ejemplo 16. El perfil de disolución se comparó con la referencia Glumetza® 500 mg. Como se observó en la figura 3, el producto prueba exhibió liberación comparable al producto de referencia.

EJEMPLO 18 CUADRO 5 Lauril sulfato de sodio, polivinil pirrolidona y polietilenglicol se disolvieron en agua. Fenofibrato se añadió a la solución anteriormente mencionada y se mezcló. La mezcla resultante se cargó en cualquiera de los sistemas huecos preformados mencionados en los ejemplos 1 a 15, en un equipo para recubrimiento adecuado. El sistema se sometió a estudios de disolución en 900 mi de lauril sulfato de sodio 0.05 M a 37°C, en un instrumento USP tipo II, 75 rpm. Se observó una disolución completa del fenofibrato hidrófobo dentro de la primera hora como se muestra en la figura 4.

EJEMPLO 19 CUADRO 6 # No presente en el producto final Capa interna: La dispersión de etil celulosa se mezcló con citrato de acetil tributilo y povidona en agua. Sulfato de pseudoefedrina se mezcló con lo anteriormente mencionado y se cargó sobre los sistemas huecos preformados mencionados en los ejemplos 1 a 15, en un equipo adecuado para recubrimiento.

Capa externa: Polivinilpirrolidona se disolvió en agua y se añadió polietilenglicol. Loratidina se añadió subsecuentemente y se mezcló. La solución se asperjó entonces sobre el sistema cargado con pseudoefedrina en un equipo adecuado para recubrimiento para obtener un producto en bicapa. Los perfiles de disolución de ambos agentes activos se ilustran en las figuras 5 y 6. Como se observó, la Loratidina demuestra una liberación inmediata dentro de las primeras 2 horas, mientras que la Pseudoefedrina se liberó de manera modificada, durante un periodo de 24 horas.

EJEMPLO 20 CUADRO 7 # No presente en el producto final Baclofen se disolvió en povidona, lauril sulfato de sodio y solución de polietilengücol en agua purificada. La solución se cargó sobre los sistemas huecos preformados mencionados en los ejemplos 1 a 15, en un equipo adecuado para recubrimiento. Los núcleos cargados con baclofen se cargaron adicionalmente con una dispersión de co-polímero de poli metacrilato en un equipo adecuado para recubrimiento. Las tabletas recubiertas se secaron a temperatura adecuada por un periodo de 2 horas. El sistema se sometió a estudios de disolución en 900 mi de fluido gástrico estimulado a 37°C, en un instrumento USP tipo II, 50 rpm. El sistema exhibió liberación prolongada durante un periodo aproximadamente 24 horas, como se observa en la figura 7.

EJEMPLO 21 CUADRO 8 # No presente en el producto final.

El acetato de leuprolida se mezcló con celulosa microcristalina y se mezcló adicionalmente con croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. La mezcla se comprimió hacia tabletas en una máquina rotatoria para compresión de tabletas para formar los núcleos. Los núcleos así obtenidos fueron pre-calentados y recubiertos con una solución de polivinil pirrotidona en un equipo adecuado para recubrimiento, para formar la primera capa polimérica. El sistema se recubrió adicionalmente con una solución plastificada de co-polímero de ácido acrílico en acetona y alcohol isopropílico en un equipo para recubrimiento para formar la segunda capa polimérica. Se aplicó aire caliente (de aproximadamente 40°C a 150°C) a las tabletas para recubrimiento por aproximadamente 1 .5 horas, lo cual ocasionó la expansión y el endurecimiento de la capa polimérica. En enfriamiento subsecuente llevó a la formación de un espacio hueco dentro del sistema. Bicalutamida en polivinil pirrolidona y una solución de polietilenglicol se cargó sobre el sistema en el equipo para recubrimiento para formar la capa activa. El sistema se sometió a estudios de disolución mediante el uso del siguiente método de cambio de pH: regulador de pH a pH 1 .2 (750 mi) 2 horas, pH 4.5 -1 hora, pH 6.8- 3 horas y pH 7.4 en lauril sulfato de sodio (1000 mi), a 37°C, instrumento USP tipo II, 75 rpm. Como se observa a partir de la figura 8, Bicalutamida se liberó dentro de las primeras cuatro horas (Prueba I), mientras que la liberación de Leuprolida, la cual se incluyó en el núcleo, comenzó después de 6 horas y se liberó hasta por 10 horas (Prueba II).

EJEMPLO 22 CUADRO 9 # No presente en el producto final Tacrolimus se disolvió en una solución de hidroxipropilmetil celulosa en diclorometano y etanol. La mezcla se cargó sobre parte de la lactosa en polvo y se secó para remover los disolventes. La mezcla anteriormente mencionada se mezcló entonces con la lactosa remanente, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. La mezcla se comprimió hacia tabletas en una máquina rotatoria para compresión de tableta para formar los núcleos.

Los núcleos asi obtenidos se pre-calentaron y se recubrieron con solución de polivinil pirrolidona en un equipo adecuado para recubrimiento, para formar la primera capa polimérica. El sistema se recubrió adicionalmente con solución plastificada de co-polímero de ácido acrílico en acetona y alcohol isopropílico en un equipo para recubrimiento para formar la segunda capa polimérica. Se aplicó aire caliente (de 40°C a 150°C) a las tabletas recubiertas por aproximadamente 4 horas, lo cual ocasionó la expansión y el endurecimiento de la capa polimérica. El enfriamiento subsecuente llevó a la formación de un espacio hueco dentro del sistema. La solución de tacrolimus y de hidroxipropil metil celulosa en diclorometano y etanol se cargó sobre las tabletas anteriormente mencionadas en un equipo adecuado para recubrimiento para formar la capa activa. El sistema se sometió a estudios de disolución mediante el uso del siguiente método de cambio de pH: regulador de pH a pH 1 .2 -2 horas, pH 4.5 -1 hora, pH 6.8- 1 hora y pH 7.4 a 37°C, instrumento USP tipo II, 75 rpm. Como se observa a partir de la figura 9, Tacrolimus se liberó durante un periodo de 12 horas.

EJEMPLO 23 CUADRO 10 Lactosa monohidratada y celulosa microcristalina se mezclaron juntas en una mezcladora adecuada. El estearato de magnesio se mezcló adicionalmente con la mezcla de polvo anteriormente mencionada. La mezcla se comprimió en una máquina rotatoria para compresión de tableta para formar tabletas núcleo de 100 mg en peso. Las tabletas fueron recubiertas con una solución acuosa/no acuosa de copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo. Se aplicó un recubrimiento adicional con polímeros/co-polímeros de acrilato (Eudragit L-100 + Eudragit S-100) con citrato de trietilo como plastificante en una mezcla de acetona/alcohol isopropílico. Las tabletas recubiertas se sometieron a calentamiento a temperaturas en el intervalo de 40°C a 150°C. Después de la expansión de la capa recubierta, se removió el calor y las tabletas fueron asperjadas con una solución acuosa de baclofen y polivinil pirrolidona. EJEMPLO 24 CUADRO 11 Prueba 1 # No presente en el producto final CUADRO 12 Prueba 2 # No presente en el producto final Hidroxipropil metil celulosa, polietilenglicol y nimesulida se disolvieron en agua purificada. La solución se cargó sobre un sistema hueco preformado mencionado en los ejemplos 1 a 15, en un equipo adecuado para recubrimientos. Los sistemas se sometieron a estudios de disolución en HCI 0.001 N en 1 % de SLS a 37°C, instrumento USP tipo II, 75 rpm. La disolución de los sistemas de prueba se comparó con la referencia de tabletas Aulin® 200 mg. Como se observa en el siguiente cuadro 13, aunque la referencia mostró una disolución completa dentro de los primeros 15 minutos, ambos sistemas de prueba (Prueba 1 B y Prueba 2C) demostraron una liberación prolongada durante un periodo de aproximadamente 6 horas.

CUADRO 13 Bioestudio en voluntarios humanos: Título: Un estudio al azar, de marcado abierto, balanceado, de tres tratamientos, tres periodos, tres secuencias, de dosis única, de bioequivalencia entrecruzada de tabletas de nimesulida 150 mg (Prueba 1 B), y tabletas de nimesulida 200 mg (Prueba 2C), con Aulin® (nimesulida 100 mg) 2 tabletas (producto de referencia) de Helsinn Healthcare SA, Suiza, en seis sujetos humanos sanos, adultos, varones, bajo condiciones de alimentación.

Toma de muestras sanguíneas: En cada periodo, un total de 12 muestras de sangre (de 5 mi cada una) se recolectaron. La primera muestra se recolectó dentro de la 1 hora antes de la administración del fármaco (0.0 hora) y las muestras subsecuente se recolectaron a las 0.5, 1 .0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 16.0, 20.0 y 24.0 horas después de la administración del fármaco.

Parámetros farmacocinéticos: El análisis farmacocinético se llevó a cabo sobre los datos de concentración plasmática y tiempo de la nimesulida utilizando el modelo no compartimental de WinNonLin® Enterprise versión 5.0.1 . Pharsight EUA. Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos. Cmax, AUC0-t, AUC0-8, Tmax, Ke1 y t 2 Ensayo analítico: Se midió la concentración plasmática de la nimesulida mediante un método analítico validado utilizando LC-MS/MS.

Análisis estadístico: Se llevó a cabo el análisis estadístico sobre los parámetros farmacocinéticos mediante el uso del software estadístico SAS® (Versión: 9.1 ; SAS Institute Inc., EUA).

Resultado: La figura 10 ilustra una comparación gráfica de los perfiles de concentración plasmática en tiempo a dosis normalizada de la Prueba y los productos de referencia.

Parámetros farmacocinéticos (análisis estadístico): CUADRO 14 Resumen de las comparaciones estadísticas de los resultados de nimesulida a dosis normalizada para la Prueba-1 B, Prueba 2C y Referencia 1 . Medias geométricas de mínimos cuadrados para los datos transformados de manera interna. 2. Relación calculada como media de mínimos cuadrados de la prueba dividida por la media de mínimos cuadrados de la referencia. *La comparación se detectó como estadísticamente significativa por ANOVA ( =0.05). Resumen: La Tmax de la formulación prueba se incrementó (8-10 horas) en comparación con la formulación de liberación inmediata de Nimesulide con Tmax de 2-3 horas. La Cmax de los productos prueba disminuyó en comparación con el producto de referencia. Se encontró que el AUC de la prueba y los productos de referencia eran comparables.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 . - Un sistema para la administración especialmente y temporalmente programable de un agente activo que comprende un núcleo, una o más capas recubiertas sobre el núcleo y un espacio hueco preformado; en donde el agente activo está presente en el núcleo o en cualquiera de las capas del sistema. 2. - El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el espacio hueco preformado está presente entre dos o más capas o entre el núcleo y una o más capas del sistema. 3. - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque comprende un núcleo, una capa polimérica, una capa que contiene el agente activo recubierto sobre la capa polimérica y un espacio hueco preformado. 4. - El sistema de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende una capa polimérica adicional recubierta sobre el núcleo. 5. - El sistema de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque un agente activo también está presente en el núcleo. 6. - El sistema de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el agente activo presente en la capa que contiene el agente activo y el núcleo es el mismo o es diferente. 7. - El sistema de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende un núcleo que opcionalmente comprende un agente activo; una primera capa polimérica que comprende un material hidrófilo; una segunda capa polimérica que comprende un polímero sustancialmente insoluble en el fluido gástrico; una capa que contiene el agente activo recubierto sobre la segunda capa polimérica; y un espacio hueco preformado sustancialmente presente entre la primera capa polimérica y la segunda capa polimérica. 8. - El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque comprende adicionalmente una capa adicional recubierta sobre la capa que contiene el agente activo, en donde la capa adicional comprende un material hidrófilo. 9. - El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque comprende adicionalmente una capa adicional recubierta sobre el núcleo o la segunda capa polimérica, en donde la capa adicional comprende un material hidrófilo. 10.- El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el núcleo es una tableta producida mediante compresión o moldeado. 1 1 . - El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el núcleo comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% p/p de diluyente, de aproximadamente 0% a aproximadamente 50% p/p de aglutinante y de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 10% p/p de lubricante. 12. - El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el núcleo comprende de un agente activo y un potenciador de la absorción, en donde el potenciador de la absorción se selecciona a partir del grupo de compuestos que desordenan la cubierta celular, disolventes, detergentes esferoidales, quelantes tales como EDTA, ácido cítrico, salicilato de sodio; agentes tensoactivos tales como lauril sulfato de sodio, cloruro de benzalconio, polioxietileno, 23-lauril etér; sales biliares tales como deoxicolato de sodio, glicocolato de sodio, taurocolato de sodio; ácidos grasos tales como ácido oléico, ácido cáprico, ácido láurico; agentes no tensoactivos tales como ureas cíclicas, ciclodextrinas; polisorbatos, aprotinina, azone, alquil glicósidos, quitosán, mentol y sulfato de dextrán. 13. - El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el material hidrófilo de la primera capa polimérica se selecciona a partir del grupo de celulosas, alquilcelulosas, sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas, polisacáridos, ácidos poliacrilicos y sus sales, ácidos polimetacrílicos y sus sales, copolímeros de metacrilato, polímeros y copolímeros de vinilo, polímeros y copolímeros de óxidos de polialquileno y materiales higroscópicos o delicuescentes. 14. - El sistema de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el material hidrófilo de la primera capa polimérica se selecciona a partir del grupo de alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo e hidroxialquilcelulosas en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 00% p/p de la capa. 15. - El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el material hidrófilo está recubierto en el intervalo de aproximadamente 2% a aproximadamente 50% p/p del sistema. 16.- El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el polímero de la segunda capa polimérica se selecciona a partir del grupo de derivados entéricos de celulosa, polímeros y copolímeros entéricos basados en ácido acrílico, polímeros y copolímeros entéricos basados en ácido maléico, derivados entéricos de polivinilo, zeína, goma laca, ésteres de celulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, y polímeros enzimáticamente degradables. 17.- El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el polímero de la segunda capa polimérica se selecciona a partir del grupo de polímeros y copolímeros basados en ácido acrílico y ácido metacrílico, etilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa y ftalato de acetato de celulosa. 18. - El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la segunda capa polimérica comprende un plastificante hasta aproximadamente 50% p/p de peso seco del polímero. 19. - El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la segunda capa polimérica comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 100% p/p de polímero, de aproximadamente 0% a aproximadamente 40% p/p de plastificante y de aproximadamente 0% a aproximadamente 50% p/p de agente anti-adhesión. 20. - El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el polímero de la segunda capa polimérica está recubierta en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% p/p del sistema. 21 . - El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la capa que contiene el agente activo comprende una mezcla de un agente activo y un material de matriz. 22. - El sistema de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el material matriz es un material que controla la velocidad seleccionado a partir del grupo de polímeros naturales y sintéticos, gomas de origen vegetal, animal, mineral o sintético, hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites minerales, vegetales y ceras. 23. - El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la capa que contiene el agente activo comprende un agente activo y un recubrimiento de un material que controla la velocidad. 24. - El sistema de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el material que controla la velocidad se selecciona a partir del grupo de polímeros naturales y sintéticos, gomas de origen vegetal, animal, mineral o sintético, hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites minerales, vegetales y ceras. 25. - El sistema de conformidad con las reivindicaciones 22 y 24, caracterizado además porque el material que controla la velocidad se selecciona a partir del grupo de co-polímeros de hidroxipropil metil celulosa, polivinil pirrolidona, etil celulosa, y poli(metacrilato). 26. - El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque la capa que contiene el agente activo comprende una sustancia mucoadhesiva. 27. - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agente activo se selecciona a partir del grupo de agentes activos utilizados para la enfermedad de Alzheimer, antibióticos, antiúlceras, agentes anti-muscarínicos, antivirales, anestésicos, agentes para acromegalia, agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, analgésicos, antiasmáticos, agentes anticáncer, agentes anticoagulantes y antitrombóticos, anticonvulsivos, antidiabéticos, antieméticos, preparaciones para abuso del alcohol, antiglaucoma, antialérgicos, antihistaminas, agentes anti-infecciosos, antiparkinson, agentes antiplaquetas, agentes antireumáticos, agentes antiespasmódicos y anticolinérgicos, antitusivos, inhibidores de la anhidrasa carbónica, agentes cardiovasculares, inhibidores de la colinesterasa, tratamiento de trastornos del SNC, estimulantes del SNC, anticonceptivos, manejo de la fibrosis quística, agonistas del receptor de dopamina, manejo de la endometriosis, terapia para la disfunción eréctil, agentes para fertilidad desinfectantes del tracto urinario, agentes gastrointestinales, inmunomoduladores e inmunosupresores, vitaminas, elementos nutritivos, potenciadores de la memoria, preparaciones para la migraña, relajantes musculares, análogos de nucleósido, manejo de la osteoporosis, agentes activos para órganos respiratorios, parasimpatomiméticos, prostaglandinas, inhibidores de P-gp, agentes psicoterapéuticos, sedantes, hipnóticos y tranquilizantes, agentes utilizados para patologías que aparecen temprano en la mañana, macromoléculas tales como proteínas, polipéptidos, polisacáridos, vacunas, antigenos, anticuerpos, agentes activos utilizados para enfermedades de la piel, esteroides y hormonas y combinaciones de los mismos. 28.- El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caractenzado además porque el agente activo se selecciona a partir del grupo de nimesulida, carvedilol, fenofibrato, tacrolimus, baclofen, metformina, loratidina, sulfato de pseudoefedrina, bicalutamida, tramadol, leuprolida, enalapril, captopril, benazepril, lisinopril, ranitidina, famotidina, diltiazem, propranolol, verapamil, nifedipina, aciclovir, ciprofloxacina, simvastatina, atorvastatina, dasatinib, pravastatina, lovastatina, selegilina, midazolam, glimepirida, glipizida y nefazodona. 29. - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agente activo se selecciona a partir de la clase de agentes activos que tienen solubilidad mejorada en el pH gástrico. 30. - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agente activo se selecciona a partir de la clase de agentes activos preferiblemente absorbidos a través de la región proximal del tracto gastrointestinal. 31 .- El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agente activo se selecciona a partir de la clase de agentes activos, que actúan localmente en la región proximal del tracto gastrointestinal. 32. - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agente activo se selecciona a partir de la clase de agentes activos degradados debido al pH intestinal y/o enzimas. 33. - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el agente activo está presente en una cantidad que tiene un intervalo de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 85% p/p del sistema. 34. - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se adapta para ser administrable oralmente y se retiene en la región gástrica por un periodo de tiempo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 18 horas. 35. - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el sistema es un sistema de liberación inmediata. 36. - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el sistema es un sistema de liberación modificada. 37. - El sistema de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el agente activo presente en la capa que contiene el agente activo se administra en la región gástrica y/o región intestinal superior y el agente activo presente en el núcleo se administra en la región intestinal inferior y/o la región colónica, cuando el sistema se administra oralmente. 38.- El sistema de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque el sistema exhibe liberación pulsátil, un pulso liberado durante la administración y el otro pulso se libera después de un retraso predeterminado. 39. - El sistema de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque un pulso es un pulso de liberación modificada. 40. - El sistema de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque ambos pulsos son pulsos de liberación modificada. 41 . - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque comprende un núcleo, una o más capas poliméricas recubiertas sobre el núcleo y un espacio hueco preformado, en donde el agente activo está presente en el núcleo y en donde el agente activo se administra en la región intestinal inferior y/o en la región colónica cuando el sistema se administra oralmente. 42. - El sistema de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el agente activo se administra como liberación inmediata. 43.- El sistema de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el agente activo se administra como liberación modificada. 44. - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque comprende un núcleo que comprende un agente activo, una o más capas recubiertas sobre el núcleo y un espacio hueco preformado; en donde el núcleo comprende un material para control de la velocidad en una matriz o de la forma de recubrimiento. 45. - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque comprende un núcleo que comprende un material hidrófilo; una capa polimérica que comprende un polímero sustancialmente insoluble en el fluido gástrico; una capa que contiene el agente activo; y un espacio hueco preformado en donde el espacio hueco preformado está presente sustancialmente entre el núcleo y la capa polimérica. 46. - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el sistema está en la forma de una tableta, cápsula, glóbulo o un concentrado. 47. - El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se encuentra en la forma de una tableta, en donde la tableta es redonda, oval, cápsula de forma esférica, cilindrica, triangular, cuadrada, rectangular o poligonal en forma. 48.- El sistema de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende un núcleo que opcionalmente comprende un agente activo; una primera capa polimérica que comprende un material hidrófobo; una segunda capa polimérica que comprende un polímero sustancialmente insoluble en el fluido gástrico; una capa que contiene el agente activo recubierto sobre la segunda capa polimérica; y un espacio hueco preformado sustancialmente presente entre la primera capa polimérica y la segunda capa polimérica. 49.- Un procedimiento para la elaboración de un sistema para la administración espacialmente y temporalmente programable de un agente activo, el sistema comprendiendo un núcleo, una o más capas recubiertas sobre el núcleo y un espacio hueco preformado, el procedimiento comprendiendo los pasos de: i. elaboración de un núcleo o el uso de un núcleo preformado, opcionalmente con un agente activo; ii. opcionalmente cubrir el núcleo con un material hidrófilo para formar la primera capa polimérica; iii. cubrir adicionalmente el sistema con un polímero sustancialmente insoluble en el fluido gástrico para formar la segunda capa polimérica; iv. suministrar energía y/o vacío durante un periodo que tiene un intervalo de aproximadamente unos pocos segundos a aproximadamente 5 horas, ocasionando la expansión de la segunda capa polimérica y la generación de un espacio hueco; y v. opcionalmente recubrir el sistema elaborado en el paso iv) con un agente activo para formar una capa que contiene el agente activo. 50.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque comprende los pasos de: i. elaboración de un núcleo en la forma de una tableta, opcionalmente con un agente activo; ii. recubrir el núcleo con un material hidrófilo para formar la primera capa polimérica; iii. recubrir el sistema elaborado en el paso ii) con un polímero sustancialmente insoluble en el fluido gástrico para formar la segunda capa polimérica; iv. suministrar calor en el intervalo de aproximadamente 40°C a aproximadamente 150°C después del paso iii), ocasionando la expansión de la segunda capa polimérica y el enfriamiento subsecuente llevando a la generación de un espacio hueco; y v. recubrir el sistema elaborado en el paso iv) con un agente activo para formar una capa que contiene el agente activo. 51 .- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque comprende adicionalmente el paso de recubrimiento de una capa adicional en la capa que contiene el agente activo, en donde la capa adicional comprende un material hidrófilo. 52. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque comprende adicionalmente el paso de recubrimiento de una capa adicional sobre el núcleo o sobre la segunda capa polimérica, en donde la capa adicional comprende un material hidrófilo. 53. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque durante el paso iv), la primera capa polimérica también se expande. 54.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque el espacio hueco comprende aire, vapor, un gas, una mezcla de gases o un vacío parcial. 55. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque la capa que contiene el agente activo está recubierta como una solución o dispersión de un agente activo y un excipiente. 56. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque la capa que contiene el agente activo se elabora mediante el recubrimiento de una capa de un agente activo seguido por recubrimiento de una capa de un material para el control de la velocidad. 57. - Un sistema retenido en la región gástrica por un periodo de tiempo prolongado que comprende un núcleo, una o más capas recubiertas sobre el núcleo y un espacio hueco preformado; en donde el agente activo está presente en el núcleo o en cualquiera de las capas del sistema y en donde el espacio hueco preformado está sustancialmente presente entre dos o más capas o entre el núcleo y una o más capas del sistema. 58. - Un procedimiento para la elaboración de un sistema que tiene una densidad menor que la del fluido gástrico que comprende el paso de formación de un espacio hueco dentro del sistema debido a la expansión de uno o más de sus compartimentos, la expansión siendo ocasionada por la generación de una presión positiva o negativa en el sistema. 59. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque la presión positiva es presión de vapor generada debido al suministro de energía. 60. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque la presión negativa se genera debido a un suministro de vacío. 61 .- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque la expansión se ocasiona por un suministro combinado de energía y vacío. 62.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque la expansión de dicho uno o más compartimentos es una expansión plástica, de tal manera que el espacio hueco se mantiene íntegro después de la remoción de la presión. 63. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque la energía es calor, el cual se suministra en el intervalo de aproximadamente 40°C a aproximadamente 150°C. 64. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque la energía se suministró durante un periodo que tiene un intervalo de aproximadamente unos pocos segundos a aproximadamente 5 horas. 65. - El uso del sistema como se reclama en la reivindicación 1 que comprende un agente activo, para preparar un medicamento útil para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades en un sujeto.