CN101511346B - 可编制的漂浮递送技术 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于活性剂的空间和时间可编制的递送的系统。当经口给药时，该系统可在胃区域内保持达延长时段。该系统包括核心(I)、涂覆到核心上的一个或多个层(II、IV、V)和预先形成的空腔(III)。本发明还涉及制备该系统的方法，和通过对有需要的受试者给药本发明的系统进行的治疗/预防疾病的方法。

Description

可编制的漂浮递送技术
技术领域
本发明涉及药物科学领域。本发明涉及用于活性剂的空间和时间可编制的递送的系统。当经口给药时，该系统可在胃区域内被保持达延长时段。
背景技术
用于在胃肠道的上部递送活性剂的胃潴留系统是公知的。一些活性剂显示出在胃内或胃肠道近端部分内优先溶出和/或吸收。在此情况下，胃潴留系统可在活性剂的优选吸收部位递送活性剂，从而改善生物利用度和降低损耗。这种系统也可用于递送在胃和近肠区域内局部起作用的活性剂，诸如抗酸药、抗溃疡药等。其它应用包括递送吸收窗狭窄的活性剂，该活性剂在结肠内降解并且在碱性pH条件下的溶出性差。
多种手段已被用于配制显示延长胃潴留的系统。这些手段包括采用诸如以下的机制：生物粘附(Jackson等人，Comparative scintigraphicassessment of the intragastric distribution and residence of cholestyramine，Carbopol 934P and sucralfate，Int J Pharm，212，2001；美国专利No.6207197；美国专利申请No.20050064027)，溶胀(Chavanpatil M.等人，Development of sustained release gastroretentive drug delivery system forofloxacin：in vitro and in vivo evaluation，Int J Pharm，304(1-2)，2005)，漂浮(Arora S.等人，Floating Drug delivery systems：A review，AAPSPharmSciTech 6，(3)，Art.47，2005)，沉降、筏运(rafts)和展开系统(Hampson F.等人，Alginate rafts and their characterization，Int JPharm.294(1-2)，2005)和同时给药胃活性剂。
一种用于增加胃渚留时间的手段是产生漂浮系统。这些系统的密度低于胃液的密度，因此它们能漂浮，即，它们倾向于漂浮在胃中。因为幽门即通向肠的出口位于胃的下部，这些系统在较长时段内不排到肠中。
一种用于产生漂浮的机制是产生泡腾系统。(Dave等人，Gastroretentive Drug Delivery System of Ranitidine Hydrochloride：Formulation and In Vitro Evaluation，AAPS PharmSciTech，5，2，Article34，2004；Ichikawa M，等人，A new multiple unit oral floating dosagesystem I：Preparation and in vitro evaluation of floating andsustained-release kinetics，J Pharm Sci，80，1991；Ozdemir N等人，Studiesof floating dosage forms of furosemide：in vitro and in vivo evaluation ofbilayer tablet formulation，Drug Dev Ind Pharm.26，2000)。这些系统采用产生气体的材料诸如碳酸盐。当与胃酸反应时，这些材料产生二氧化碳，其使系统膨胀并允许系统漂浮。然而，这种系统为了成功发挥作用对胃条件诸如酸性的依赖性较高。一种使其不依赖胃酸的手段是并入可药用的酸性物质以及碱性物质到制剂中，并允许它们当系统接触到液体诸如胃液时发生反应。然而，这些系统通常变得易潮湿并且出现机械和化学稳定性问题，使得它们的生产和包装变得麻烦。
另一个手段是并入漂浮材料到系统中，这使得系统可漂浮。疏水性材料例如脂质、油类和蜡用于这些目的。(Sriamornsak P.等人，Morphology and Buoyancy of Oil-entrapped Calcium Pectinate Gel Beads，The AAPS Journal，6，3，2004；Shimpi S，等人，Preparation and evaluationof diltiazem hydrochloride-Gelucire 43/01floating granules prepared bymelt granulation，AAPS PharmSciTech.5，E43，2004)。
基质型系统和双分子层系统已知采用可膨胀材料诸如聚合物、水胶体等。(美国专利No.5232704)。可膨胀材料例如藻酸盐、聚合物、胶类当接触到液体时溶胀，降低系统的密度并使得系统发生漂浮。该系统的尺寸增加也可为防止排出通过幽门提供了一种机械障碍。然而，在实际应用时，这些系统通常表现出性能不充分、重现性问题或需要精细的工艺要求。另外，使用的功能性材料通常是不可生物降解的，结果是，系统中有一些发生残留，其可无变化地通过肠并导致不受欢迎的阻塞。
上述这些机制中的大多数要求液体的存在以激活其漂浮特征。它们倾向于依赖胃条件以有效发挥作用。但是胃肠条件固有地是高度变化的。所述条件根据许多生理学因素诸如饮食、液体摄取、年龄、性别、应激状态和疾病状态的不同而异。因此，尽管在体外条件下是成功的，但是许多这种系统在人体生理学条件下不能有效发挥作用。
为了克服上述的一些问题，已经配制了诸如空心的或轻质的微胶囊和小珠的剂型。(Kawashima等人，Hollow microspheres for use as afloating controlled drug delivery system in the sto mach，J P harm Sci，81，(2)，1992；Patel等人，In vitro Evaluation and Optimization of ControlledRelease Floating Drug Delivery System Of Metformin Hydrochloride，DARU，14，2，2006；Talukder R等人，Gastroretentive Delivery Systems：Hollow Beads，Drug Development and Industrial Pharmacy，30，4，2004；Streubel A等人，Floating microparticles based on low density foampowder，Int J Pharm，241，2002；美国专利No.6207197)。尽管这些系统对胃条件的依赖性较低，但是它们通常采用专门的和昂贵的原材料并牵涉精细的、复杂的、可变的和旷日持久的工艺，这样费用浩大并且也不适合规模扩大化。
气凝胶和泡沫材料已被用于制造漂浮系统。由于在其中空的空间内被夹带的空气和气体，它们固有地密度较低并因此浮在胃液上。美国专利No.5626876公开了一种可漂浮的经口治疗系统，其采用具有高的空隙比例的微孔材料用于获得较低比重。使用的材料是热塑性聚合物，天然聚合物和无机化合物，诸如玻璃和陶瓷材料。该发明涉及通过诸如造粒、热熔、压缩或成型的工艺来制备微孔材料。美国专利No.3976764公开了可漂浮在胃液中的固体治疗制剂，其中活性成分被渗透到具有高浮力的材料的空的球状壳或小的颗粒块状物内。该本发明的空壳是涂覆活性成分的明胶胶囊。该发明还公开了涂覆有活性成分的爆玉米型材料。微孔材料的使用倾向于增加系统的体积。在设计剂型和并入活性成分方面缺少灵活性。这些系统也是复杂的以及重现性较差。
本领域仍然需要配制可克服上述缺点中大多数的系统，但是该系统还是简单的、安全的、便于制造和可重复发挥作用。尤其是，需要一种不依赖胃条件而发挥其适当作用的系统。
发明目的
本发明的目的是提供了一种满足上面大多数要求的系统。
本发明的目的是提供以下系统：
i.可适合于提供活性剂的任何所需类型的递送，ii.当经口给药时，可提供延长的胃潴留并从而延长在胃肠道内的存在，
iii.当经口给药时，基本上独立于胃条件而发挥其适当作用，
iv.容易制造，可进行大规模生产，不需要先进设备，并使用生物可降解的、无毒的和生物相容的常用原材料。
本发明的另外的目的是提供关于被并入系统中的活性成分的多种类型方面是适用的系统；所述成分可为水溶性或非水溶性的，低剂量或高剂量的。
发明概述
本发明涉及这样一种系统，该系统提供活性剂的空间和时间可编制的递送。该系统包括核心、涂覆到核心上的一个或多个层和预先形成的空腔，其中活性剂存在于系统的核心或任何层中。预先形成的空腔，即，在系统生产期间形成的空腔存在于系统的两个或更多个层之间、或存在于系统的核心和一个或多个层之间。
当该系统经口给药时，其可在胃区域中保持达约1小时到约18小时的延长时段。
在某些实施方案中，该系统包括核心、聚合物层、涂覆到聚合物层上的包含活性剂的层和预先形成的空腔。
在优选方案中，该系统包括：
任选地包含活性剂的核心；
包含亲水性材料的第一聚合物层；
包含在胃液中大体上不溶的聚合物的第二聚合物层；
涂覆到第二聚合物层上的包含活性剂的层；和
预先形成的空腔，其大体上存在于第一聚合物层和第二聚合物层之间。
在某些实施方案中，该系统包括核心、涂覆到核心上的一个或多个聚合物层和预先形成的空腔，其中活性剂存在于核心内并且其中当该系统经口给药时活性剂在更下方的肠和/或结肠区域内被递送。
在某些备选实施方案中，该系统包括：
包含亲水性材料的核心；
包含在胃液中大体上不溶的聚合物的聚合物层；
包含活性剂的层；和
预先形成的空腔，其中预先形成的空腔大体上存在于核心和聚合物层之间。
在一实施方案中，本发明涉及在胃区域中保持达延长时段的系统，该系统包括核心、涂覆到核心上的一个或多个层和预先形成的空腔。活性剂存在于系统的核心或任何层中并且预先形成的空腔大体上存在于系统的两个或更多个层之间或存在于核心和一个或多个层之间。
本发明还涉及制造本发明的系统的方法，该方法包括以下步骤：
制造核心或使用预先形成的核心，该核心任选地包含活性剂；
任选地用亲水性材料涂覆核心形成第一聚合物层；
进一步用在胃液中大体上不同的聚合物涂覆该系统形成第二聚合物层；
在约几秒到约5小时的时段内施加能量和/或真空，导致第二聚合物层膨胀和产生空腔；和
任选地用活性剂涂覆上述系统形成包含活性剂的层。
本发明的方法是制造密度低于胃肠液的密度的系统，该方法包括由于系统的一个或多个隔室(compartments)的膨胀导致在系统内形成空腔的步骤。该膨胀由在系统内产生正压力或负压力所引起。正压是由于施加能量(优选热)而产生的蒸气压。负压力可由施加真空所产生。一个或多个隔室的膨胀优选是塑性膨胀，以便空腔在除去压力后保持完整。
本发明还涉及治疗和/或预防疾病的方法，该方法包括对有需要的受试者给药本发明的包含有效量的活性剂的系统的步骤。
附图说明
图1表示本发明的示例性的设计和实施方案。其描述了以下隔室：核心(I)，任选的第一聚合物层(II)，预先形成的空腔(III)，第二聚合物层(IV)，包含活性剂的层(V)。
图2表示得自实施例16C的卡维地洛(“供试”)的溶出曲线。
图3表示得自实施例17C的二甲双胍(“供试”)的溶出曲线，与Glumetza
Figure G200780032818XD00061
500mg(“参考”)的溶出曲线相比。
图4表示得自实施例18C的非诺贝特(“供试”)的溶出曲线。
图5表示得自实施例19B的氯雷他定(“供试”)的溶出曲线。
图6表示得自实施例19B的伪麻黄碱(“供试”)的溶出曲线。
图7表示得自实施例20C的巴氯芬(“供试”)的溶出曲线。
图8表示得自实施例21A的比卡鲁胺(“供试I”)和亮内瑞林(“供试II”)的溶出曲线。
图9表示得自实施例22B的他克莫司(“供试”)的溶出曲线。
图10表示得自实施例24的供试1B和2C与参考产品(2片Aulin
Figure G200780032818XD00071
100mg)的剂量归一化血浆浓度-时间曲线的图形比较。
发明详述
可以理解，在公开和描述本发明的组合物和方法之前，本发明不限于本文公开的具体系统、方法步骤和材料，因为其可由本领域技术人员来改变。还可理解的是，本文使用的术语的目的仅仅是用于描述具体实施方案，而不意在对本发明的范围构成限制，本发明的范围仅仅由权利要求书及其等价体进行限定。
必须注意的是，本说明书和权利要求书中使用的单数包括对复数的所指，除非上下文清楚地指出并非如此。因此，例如，使用术语“一种活性剂”包括对一种或多种活性剂的所指。
本文使用的“活性剂”是指当给药至动物特别是人时具有有益的生理学、预防学、药理学、诊断学和/或治疗学的性质的药剂、活性成分、物质或化合物。术语“活性剂”也包括其溶剂合物、水合物、活性代谢物、前体药物、衍生物、以及所有可药用的复合物和盐。
本文使用的“活性剂的空间和时间可编制的递送”是指本发明的系统可适合于有效地从特定的胃肠道区域(在空间上控制)并在特定时段内(在时间上控制)递送活性剂。该系统可适合于同时进行空间和时间上的可编制递送，或者该系统可适合于空间上递送或时间上递送。
本发明系统中的预先形成的“空腔”在系统生产期间产生。该空腔保持完整并且是稳定的并可填充有蒸气或空气或任何气态物质或局部真空。该空腔的形成通过在系统内产生正压力或负压力并随后使系统的特定隔室膨胀而进行。
本文使用的“漂浮”是指本发明的系统的密度可低于胃液的密度，导致该系统浮在胃液上。
本文使用的“延长的胃潴留”或“胃潴留达延长时段”是指在胃内的保留时段持续达几小时到约24小时，例如约1小时到约24小时，通常约1小时到约18小时，更通常多达约3-8小时。
本文使用的“调节释放”是指不是立即释放的释放，并且包括受控释放、持续释放、延长释放(prolonged release)、按时释放、推迟释放(retarded release)、延时释放(extended release)、脉冲释放和延迟释放(delayed release)。
本文使用的“系统”包括可优选经口给药至受试者的组合物、制剂、装置或组件，并且其可用于递送活性剂到受试者的体内。
本发明涉及一种系统，其可用于递送活性剂，该递送在空间上和时间上是可编制的，并提供了系统的生产方法。该系统包括核心、涂覆到核心上的一个或多个层和预先形成的空腔，其中活性剂存在于系统的核心或任何层内。预先形成的空腔，即，在系统生产期间形成的空腔存在于系统的两个或更多个层之间、或存在于系统的核心和一个或多个层之间。
优选地，当系统经口给药并且其可在胃区域中保持达约1小时到约18小时的延长时段。该系统可为任何形式，诸如片剂、胶囊、小珠(beads)或小丸(pellets)。
系统的结构和功能从以下的发明详述及其实施方案中变得显而易见。图1表示本发明的示例性的设计和实施方案。优选地，其包括以下隔室：核心(I)，任选的第一聚合物层(II)，空腔(III)，第二聚合物层(IV)和包含活性剂的层(V)。
通常存在于系统中的各个隔室如下详细描写。
核心：
系统的最内部区域是核心(I)。核心在固体单位剂型(如片剂)的情况下可为被压缩系统或成型系统，或者在多颗粒剂型中可为non-pareil籽粒(seeds)，预成型小丸或压缩系统。在一实施方案中，核心可通过造粒或通过挤出和滚圆被制成多粒子系统。作为替代，可使用预先形成的核心诸如non-pareil籽粒。在另一实施方案中，核心可通过压缩或成型为单个片剂被制备。这种制剂及其制备方法是本领域公知的并作为参考被包含在本文内。
核心包括本领域常用的一种或多种赋形剂，诸如填充剂，稀释剂，粘合剂，崩解剂，稳定剂，表面活性剂，润湿剂，缓冲剂，防腐剂，吸收增强剂，芯吸剂(wicking agents)，助流剂，润滑剂等。
稀释剂，又名填充剂，通常起到载体和增加系统体积的作用，以便提供用于制造诸如压片和形成小珠或颗粒的实际大小。适当的稀释剂包括例如乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，微晶纤维素，纤维素粉末，干淀粉，水解淀粉，预胶化淀粉，磷酸二钙，硫酸钙和二氧化钛。
粘合剂用于赋予系统以内聚性，从而确保系统的完整性。适当实例包括淀粉，预胶化淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，乙基纤维素，甲基纤维素，微晶纤维素，衍生化纤维素例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟基丙基纤维素，聚乙二醇，蜡，天然和合成的胶类如阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠和维格姆胶(veegum).
崩解剂用于促进系统在给药后的崩解。适当实例包括淀粉，淀粉羟基乙酸钠，聚羧乙烯，各种纤维素，羧甲基纤维素钠，粘土，胶类如琼脂、阿拉伯树胶、瓜尔胶、槐豆胶，以及交联聚合物如交联的PVP和交联的羧甲基纤维素。
润滑剂防止系统粘着并促进系统的顺利生产。适当实例包括硬脂酸镁，硬脂酸及其可药用的碱金属盐，硬脂酸钙，硬脂酸钠，硅石粉(Cab-O-Sil)，Syloid，聚乙二醇，十二烷基硫酸镁，十八烷基富马酸钠，植物油和滑石。
在包含具有低生物利用度的活性剂如蛋白质、肽及其它大分子的情况中，可在核心内并入吸收增强剂。这些增强剂帮助增加活性剂分子吸收通过胃肠粘膜并帮助改善其生物利用度。可使用的吸收增强剂属于诸如细胞被膜干扰化合物，溶剂，甾族洗涤剂，胆汁盐，螯合剂，表面活性剂，非表面活性剂，脂肪酸等。实例包括螯合剂例如EDTA、柠檬酸、水杨酸钠；表面活性剂例如十二烷基硫酸钠、苯扎氯铵、聚氧化乙烯、23-月桂基醚；胆汁盐例如脱氧胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠；脂肪酸例如油酸、癸酸、月桂酸；非表面活性剂例如环脲、环糊精；以及其它物质如聚山梨酸酯、抑肽酶、氮酮、烷基糖苷、脱乙酰壳多糖、薄荷脑、硫酸葡聚糖等。
在一实施方案中，当没有包围核心的第一聚合物层时，核心可另外包含亲水性材料如纤维素，烷基纤维素，羧烷基纤维素，天然、半合成或合成的多糖，丙烯酸及其盐，聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸共聚物，聚乙烯醇，乙烯基聚合物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，聚亚烷基氧化物，及其组合。
这种赋形剂的一览表的详细描写可参见Handbook ofPharmaceutical Excipients，3rd Edition，A.H.Kibbe，Editor，AmericanPharmaceutical Association，and Pharmaceutical Press(2000)。
在某些优选方案中，核心包含约10％到约99.5％w/w的稀释剂，约0％到约50％w/w的粘合剂和约0.05％到约10％w/w的润滑剂。核心通过使用本领域公知的压缩设备进行压缩而制备。具有任何所需形状的工具可用于压缩。然而，优选形状为诸如圆形、椭圆形、囊形、球形、圆柱形、三角形、正方形、矩形或多边形。
核心还可任选地包含一种或多种活性剂。如果存在活性剂的话，该活性剂当系统到达胃肠道的更下方如更下方的肠和/或结肠区域时被递送。作为替代，核心内的活性剂也可在特定延迟后在胃区域中被递送。该系统可被编制以突释方式或以调节释放的方式释放活性剂。获得这种释放模式的方法是本领域公知的。例如，对于立即释放，核心可包括帮助系统迅速崩解和递送活性剂的崩解剂。对于调节释放，使用速率控制聚合物或任何其它的速率控制赋形剂来达到这一目的。速率控制聚合物或赋形剂包括例如各种天然和合成的聚合物，植物、动物、矿物或合成来源的胶类，被取代的或未被取代的烃类，诸如脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，矿物和植物的油和蜡。
各种天然和合成的聚合物包括例如本领域已知的亲水性和疏水性的聚合物。
因此，在一实施方案中，本发明的系统包含在基质或覆层形式中的活性剂和速率控制材料。
活性剂可并入核心的基质内然后通过这些基质的侵蚀或扩散通过这些基质被适当。作为替代，活性剂在片剂、多粒子小珠或non-pareil籽粒上形成层，采用适当的粘合剂和溶剂体系。用于活性剂的这种加载和结合的方法是本领域公知的。
第一聚合物层：
与核心相邻的是任选的第一聚合物层(II)。第一聚合物层大体上包封核心。其包括一种或多种亲水性材料。这种材料的实例可为聚合物，其为纤维素和烷基纤维素，诸如甲基纤维素；羟烷基纤维素，例如羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟基丙基纤维素和羟基丁基纤维素；羟烷基烷基纤维素，诸如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；羧烷基纤维素，诸如羧甲纤维素；羧烷基纤维素的碱金属盐，诸如羧甲基纤维素钠；羧烷基烷基纤维素，诸如羧甲基乙基纤维素；羧烷基纤维素酯；其它天然、半合成或合成的多糖，诸如海藻酸、其碱金属盐和铵盐，角叉菜胶，半乳甘露聚糖，黄蓍胶，琼脂，阿拉伯树胶，瓜尔胶，黄原胶，淀粉，果胶诸如羧甲基戊基果胶钠，壳多糖衍生物例如脱乙酰壳多糖，多聚果糖(polyfructan)，菊糖；聚丙烯酸及其盐，聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸共聚物；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮的组合；聚亚烷基氧化物，诸如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯，以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。
第一聚合物层还可包括吸湿性或容易潮解的材料，诸如聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、氯化钠和其它的无机盐，或任何适当的其它材料。
尽管亲水性材料特别优选被用于这层中，但是本领域技术人员可理解在本发明中还可包含疏水性材料例如乙基纤维素、醋酸纤维素和某些丙烯酸酯；这些和这种其它修改是显而易见的并被包含在本发明的范围内。
该层还可包含用于涂覆组合物的助剂，如增塑剂、颜料、表面活性剂、填充剂、造孔剂、消泡剂、防粘剂等。
在某些优选方案中，该层包含亲水性材料例如聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和羟烷基纤维素如羟乙基纤维素，羟基丙基纤维素，占该层的约10％到约100％w/w。将亲水性材料溶解或分散在适当的含水溶剂体系中并在核心的表面上形成层，直到实现约2％约50％w/w的增重。层的形成借助喷涂设备诸如流化床包衣机和包衣锅进行。任选地，可将助剂例如增塑剂、防粘剂加入到聚合物层内以帮助顺利的制造和生产。
第二聚合物层：
第二聚合物层(IV)被涂覆到第一聚合物层上并大体上包封第一聚合物层。其主要包含在胃液中大体上不溶的聚合物。这种聚合物的溶解性可以是pH依赖性的或非pH依赖性的。
pH依赖性聚合物的实例包括肠溶纤维素衍生物，肠溶丙烯酸基共聚物，肠溶马来酸基共聚物，肠溶聚乙烯基衍生物，玉米蛋白，虫胶，可酶促降解的聚合物等。肠溶聚合物，正如本领域技术人员可理解的，在胃液的较低pH下溶解性较差，并且在胃肠道的更下方的较高pH环境中溶解性变得更高或者当系统通过胃肠道时慢慢地发生蚀刻。可酶促降解的聚合物被存在于胃肠道的更下方特别是结肠内的微生物酶被降解。这种聚合物的实例包括果胶、淀粉酶、脱乙酰壳多糖和瓜尔胶。
肠溶纤维素衍生物的具体实例包括但不限于醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，酞酸羟丙基甲基纤维素，酞酸羟甲基乙基纤维素，醋酞纤维素，醋酸琥珀酸纤维素，醋酸马来酸纤维素，苯甲酸酞酸纤维素，丙酸酞酸纤维素，酞酸甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素，酞酸乙基羟乙基纤维素等。
肠溶丙烯酸基共聚物的具体实例包括但不限于苯乙烯-丙烯酸共聚物，丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，商品名：Eudragit L 100
Figure G200780032818XD00141
Eudragit S
Figure G200780032818XD00142
等)，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(例如，产品名：Eudragit L100-55
Figure G200780032818XD00143
等)，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物等。
肠溶马来酸基共聚物的具体实例包括但不限于乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物，苯乙烯-马来酸酐共聚物，苯乙烯-马来酸单酯共聚物，乙烯基甲基醚-马来酸酐共聚物，乙烯-马来酸酐共聚物，乙烯基丁基醚-马来酸酐共聚物，丙烯腈-丙烯酸甲酯-马来酸酐共聚物，丙烯酸丁酯-苯乙烯-马来酸酐共聚物等。
肠溶聚乙烯基衍生物的具体实例包括但不限于聚酞酸乙烯酯，聚醋酸乙烯酞酸酯，聚丁酸乙烯酞酸酯，聚乙酰乙酸乙烯酞酸酯等。
上述的胃或肠pH依赖性聚合物可单独使用或以两种或更多中涂覆聚合物的组合形式使用。
非pH依赖性的非胃溶的聚合物的非限制性例子包括乙基纤维素，醋酸纤维素，某些丙烯酸酯和类似聚合物。
该层还可包含用于涂覆组合物的助剂，如增塑剂、颜料、表面活性剂、填充剂、造孔剂、消泡剂、防粘剂等。作为替代，该层可能同时包括一种或多种活性剂。
在某些优选方案中，该层包含诸如以下的聚合物，丙烯酸和甲基丙烯酸基聚合物和共聚物，如以商品名Eudragit
Figure G200780032818XD00144
获得的那些，乙基纤维素，醋酸纤维素，酞酸羟丙基甲基纤维素和醋酞纤维素。聚合物的含量为占该层的约10％到约99.9％w/w。通常存在增塑剂以降低覆层的脆性并且通常占聚合物干重的约1％到约50％。使用的典型的增塑剂的实例包括但不限于柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，乙酰柠檬酸三乙基酯，三醋汀，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯和癸二酸二丁酯。任选地，还可使用助剂，诸如稳定剂、缓冲剂、着色剂、填充剂、助流剂和消泡剂。所有组分被溶解/分散在适当的溶剂体系中并被涂覆到本发明的系统上。正如本领域技术人员可理解的那样，许多方法可用于剂型系统的聚合物包衣，例如，使用常规的包衣锅，无气喷涂技术，流态床包衣等。本领域技术人员通过评价所需的空间和/或时间上的控制和递送模式可容易地确定要实现的各成分的优选比例以及增重。优选地，聚合物可以该系统的约5％到约50％w/w被涂覆。
在某些优选方案中，第二聚合物层包含约10％到约100％w/w的聚合物，约0％到约40％w/w的增塑剂和约0％到约50％w/w的防粘剂。
包含活性剂的层：
包含活性剂的层(V)(下文称为“活性层”)被涂覆到第二聚合物层上。该层通过喷涂活性剂的溶液或悬浮液到系统上被施用。用于该目的的溶剂包含含水溶剂、有机溶剂或其混合物。包含在该系统内的一种或多种活性剂候选物作为单层被施用。作为替代，该层由多层组成，其中不同的活性剂作为不同层被施用或者与不同的赋形剂彼此交替。
活性层可适合于提供活性剂的任何所需类型的递送模式，这种递送在空间和时间上是可编制的。该系统可提供立即释放递送模式或调节释放递送模式。
在某些实施方案中，该层被配制成基质型系统，其中活性剂以与基质材料形成混合物的形式存在。使用的赋形剂是本领域的公知常识并且通常包括稀释剂、粘合剂、稳定剂等。当需要调节释放模式时优选使用速率控制材料。速率控制材料包括例如各种天然和合成的聚合物，植物、动物、矿物或合成来源的胶类，被取代或未被取代的烃类，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物和植物的油和蜡。所用材料的类型和数量根据所需的调节释放的形式的不同而异并且可由本领域技术人员容易地确定。例如，可使用的典型的速率控制材料包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、乙基纤维素、和聚甲基丙烯酸酯共聚物。
在某些实施方案中，当需要立即释放时，可使用赋形剂如表面活性剂如十二烷基硫酸钠，崩解剂例如交联羧甲纤维素钠等。
在生产期间，使用含水或可药用溶剂的介质将活性剂和一种或多种赋形剂涂覆到系统上。该覆层可采用本领域常用的任何包衣技术被施用到核心上，但是流态床包衣是特别有用的。
在某些实施方案中，调节释放通过涂覆活性剂和速率控制材料的功能性覆层的层而实现，其调节活性剂的释放模式。在该实施方案中，可理解的是速率控制材料的功能性覆层是活性层的一部分。
活性层可包含粘膜粘附物质，该物质借助其与胃肠粘膜表面粘附的性质进一步帮助系统保留在胃区域内，特别是当胃的液体水平较低时。可包括在内的粘膜粘附物质的非限制性实例是卡巴浦尔(各种级别)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚卡波非(NOVEON AA-1)，羟丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，藻酸钠，透明质酸钠，及其组合。
在一实施方案中，将附加层涂覆到活性层上。其包括亲水性材料。这些层用于以下目的：改善操纵特性，提供更好的物理和化学稳定性，屏障性质，美学作用等。在某些实施方案中，这种包含亲水性材料的附加层也可被涂覆到核心或第二聚合物层上。聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)的薄膜(例如用于Opadry Clear
Figure G200780032818XD00161
)可用于此目的，尽管通常优选HPMC，但是也可使用其它聚合物例如羟丙基纤维素(HPC)。任选地，该层可包括粘膜粘附聚合物。
活性剂：
本发明包含的活性剂包括任何可从并入该系统中获益的活性成分。这种活性剂的实例包括但不限于用于治疗阿尔茨海默病的活性剂，抗生素，抗溃疡药，抗毒蕈碱药，抗病毒药，麻醉药，肢端肥大治疗药，甾体和非甾体抗炎药，镇痛药，平喘药，抗癌药，抗凝血药和抗血栓形成药，抗惊厥药，抗糖尿病药，止吐药，酒精滥用制剂，抗青光眼药，抗变应性药，抗组胺药，抗感染药，抗震颤麻痹药，抗血小板药，抗风湿药，抗痉挛和抗胆碱能药，镇咳药，碳酸酐酶抑制药，心血管药，胆碱酯酶抑制剂，CNS病症治疗药，CNS兴奋药，避孕药，囊性纤维化治疗药，多巴胺受体激动剂，子宫内膜异位症治疗药，勃起机能障碍治疗药，尿路消毒剂，致育药，胃肠道药物，免疫调节剂和免疫抑制剂，维生素，营养物，记忆增强剂，偏头痛制剂，肌肉松弛药，核苷类似物，骨质疏松症治疗药，呼吸器官活性剂，拟副交感神经药，前列腺素，P-gp抑制剂，精神治疗药，镇静药，安眠药和镇定剂，用于清晨病理学的活性剂，大分子例如蛋白质、多肽、多糖、疫苗、抗原、抗体，用于皮肤疾病的活性剂，甾族化合物和激素，及其组合。
被并入活性层中的活性剂是那些可从优先递送进入胃和相邻肠区域中受益的活性剂。这种活性剂包括在胃pH下具有增强的溶出的那些，优先通过胃肠道相邻区域被吸收的那些，在胃肠道相邻区域具有吸收窗的那些，以胃肠道相邻区域作为局部作用部位的活性剂，以及由于肠pH和/或酶导致降解的那些。
被并入核心隔室内的活性剂是那些从优先递送进入胃肠道远端区域获益的那些。这种活性剂包括在胃的酸性pH下降解的那些，在胃肠道远侧区具有吸收窗的那些，在肠的更后部局部起作用的那些和用于在结肠递送在小肠内经历广泛的细胞色素P450代谢的活性剂。
蛋白质、肽、大分子活性剂也可通过并入核心隔室内被递送，以便它们在结肠内被靶向释放。在此情况下，吸收增强剂也被并入系统中以增加这些分子的生物利用度。
该系统还提供了活性剂的组合的递送，活性剂的组合可一起或单独地被包括在核心和活性层中。例如，一个实施方案涉及伊立替康和洛哌丁胺的组合。洛哌丁胺被并入活性层内并立即释放以对抗由随后从核心释放的伊立替康引起的恶心。
本发明的系统还可用于给药在宝力片(polypill)中的活性剂。例如，在一实施方案中，诸如他汀类、叶酸和双氢氯噻嗪的活性剂被并入活性层中，而阿司匹林、β-阻断剂和ACE抑制剂被并入核心隔室中。
本发明的系统包含了递送所有类型的活性剂。这些活性剂可为水溶性的或非水溶性、高剂量或低剂量的。可被并入本发明的系统的活性物的一览表可得自Merck，14th ed.2006。通常，活性剂的含量为系统的约0.5％到约85％w/w。
在某些实施方案中包含的活性剂包括尼美舒利、卡维地洛、非诺贝特、他克莫司、巴氯芬、二甲双胍、氯雷他定、伪麻黄碱硫酸盐、比卡鲁胺、曲马多、亮内瑞林、依那普利、卡托普利、贝那普利、赖诺普利、雷尼替丁、法莫替丁、地尔硫卓、普萘洛尔、维拉帕米、硝苯地平、阿昔洛韦、环丙沙星、辛伐他汀、阿托伐他汀、大沙替尼(dasatinib)、普伐他汀、洛伐他汀、司来吉兰、咪达唑仑、格列美脲、格列吡嗪和奈法唑酮。
本发明的系统的生产使用制备固体剂型时常用的方法和设备进行。系统的核心如下生产：将任选地包含活性剂的适当成分掺混，通过湿法造粒或干法造粒制备颗粒，然后压缩颗粒。作为替代，核心可通过直接压缩或通过成型生产。在多粒子系统中，核心可被制成小丸，或者可使用预成型材料，诸如non-pareil籽粒。所有这些方法，包括这些方法的各种变体，是本领域技术人员公知的并且作为参考并入本文。
在某些优选方案中，如此得到的核心用第一聚合物层包衣。第一聚合物层本质上是亲水的。将亲水性材料溶解在含水溶剂中并在适当的包衣设备中被喷到预温热的核心上，直到实现系统的约2％到约50％w/w的增重。该层随后用第二聚合物层包衣，该第二聚合物层包含在胃液中大体上不溶的或较少溶解的聚合物。将这种聚合物的增塑溶液或分散体喷到以上所述的被涂覆的核心上，直到实现系统的约5％到约50％w/w的增重。
在系统产生正压力或负压力的基团中，引起系统的一个或多个隔室膨胀，诸如引起第二聚合物层膨胀，导致在系统内形成空腔。正压力可为由于施加能量所产生的蒸气压，而负压力可为由于施加真空所产生的。
在某些优选方案中，施加的能量，优选热，根据所用聚合物的不同，加热范围为约40℃到150℃。这导致亲水性第一聚合物层内的湿气蒸发，产生足够的正蒸气压以施加力到第二聚合物层的内壁上。由于在第二聚合物层中存在增塑剂，因此第二聚合物层具有更低的玻璃化转变温度和降低的弹性模量。这导致第二聚合物层膨胀，导致形成空腔。在约几秒到约5小时内实施这一能量施加过程。
在某些实施方案中，第二层的膨胀是由施加真空引起的负压力的产生所导致。膨胀还可由能量和真空的组合施加被产生。尽管热是优选的，但是在本发明的范围内还包括使用其它类型的能量例如微波能。
系统的一个或多个隔室的膨胀优选是塑性膨胀。因此，当解除压力时，在该阶段第二聚合物层既不崩溃也不裂缝，该聚合物层变硬以提供具有良好的结构完整性的空腔。由于第二聚合物层的膨胀和随后变硬，第一聚合物层也可部分地或完全地膨胀和/或移动，从而在平衡后，该层粘附于核心或粘附于第二聚合物层或者保持独立。结果是，空腔可分布在三层之间的任何位置。空腔可存在于第一聚合物层和第二聚合物层之间，存在于核心和第一聚合物层之间，或存在于所有三个层之间。空腔可包含空气、蒸汽、气体、气体混合剂或局部真空。空腔可为连续的或非连续的，即，在空腔内部的系统各层可在单个点或多个点处粘附于空腔外部的各层。
在第二聚合物层变硬后，然后用活性层涂覆第二聚合物层。将活性剂与适当赋形剂的溶液或分散体喷到系统上。按照被包含的一种或多种活性剂以及所需的释放模式对活性层进行配制和制造。
所有的涂覆方法可采用常用设备如包衣锅、流化床包衣机、旋转蒸发器、真空干燥器或冻干机进行。本领域技术人员熟悉这些设备的操作和原理并且可容易地获得所需结果。
如此获得的本发明的系统具有在生产期间原地产生的空腔。这赋予系统以较低密度，以便当被摄取时，该系统由于其浮力而浮在胃液上。根据系统的制剂的不同，该系统可显示的胃潴留时段高达24小时，例如约1小时到约24小时，通常为约1小时到约18小时，更通常高达约3小时到8小时。这一时段是可变的，并且可通过改变系统的赋形剂和形状以及尺寸进行调节。在这期间，活性层内的活性剂被递送进入胃肠道的胃区域和/或肠上部区域内。由在胃液中大体上不溶的聚合物制成的第二聚合物层在胃条件下不溶解并保持系统的完整。当系统到达更下方的胃肠道并且当pH增加时，第二聚合物层开始蚀刻或溶解，暴露出内部的亲水性层和核心在胃肠环境下。最内部的核心中存在的活性剂然后根据所需的释放模式被递送进入下部的肠和/或结肠区域。任选地，核心可不包含任何的活性剂。
胃潴留系统的尺寸和形状可影响其胃渚留时间。本发明的系统可根据所需特征被定制成适当的大小与形状。本发明的系统优选具有的形状为圆形，椭圆形，囊形，球形，圆柱形，三角形，正方形，矩形或多边形。多粒子系统可被填充在胶囊内用于释放进入胃腔，或被压缩或成型为单位剂量形式。系统的尺寸也是重要的制剂参数。通常，中等大小的系统，诸如直径约7到8mm，发现其与更大的片剂相比具有更高的胃渚留。本发明的系统可具有适当的大小。
本发明的系统可被编制以提供任何所需类型的活性剂递送模式。该系统可被编制以提供活性剂的在空间上和时间上受控的释放。该系统可以是立即释放系统或调节释放系统。
根据本发明的实施方案，该系统经过配制使得核心是安慰剂，即，不含活性剂。系统从包含活性剂的层递送活性剂到胃和/或肠上部区域。
在一实施方案中，从上述系统递送活性剂大体上是立即进行的。
在另一实施方案中，从上述系统递送活性剂通过调节释放进行。
作为另外的实施方案，从上述系统进行调节释放通过扩散通过基质或通过基质的侵蚀来控制。
作为备选实施方案，从上述系统进行调节释放通过施加功能性覆层来控制。
根据本发明的实施方案，将系统配制为除了包含活性层之外还在核心内包含活性剂。这种系统从活性层递送活性剂到胃和/或肠上部区域并递送核心隔室内的活性剂到胃肠道更下方的肠和/或结肠区域。
因此该递送是脉冲方式，一个脉冲当给药时立即释放且另一个脉冲是在预定延迟后的释放。在不同的实施方案中，一个或两个脉冲可为调节释放脉冲。
在一些实施方案中，相同活性剂被包含在核心和活性层二者中。
在其它实施方案中，不同的活性剂被包含在核心和活性层中。
在本发明的某些实施方案中，该系统经过配制从而不存在被涂覆到聚合物层上的包含活性剂的层。因此，该系统包括核心、涂覆到核心上的一个或多个聚合物层以及预先形成的空腔。活性剂存在于核心中并且当该系统经口给药时被递送进入更下方的肠和/或结肠区域。释放可为立即释放或调节释放。
在备选的实施方案中，不存在第一聚合物层，并且包含在其中的亲水性材料被并入核心内。然后可制造核心以包含百分率很高的湿气并使得其表面对覆盖聚合物层的粘附性低。因此，该系统包括包含亲水性材料的核心、包含在胃液中大体上不溶的聚合物的聚合物层、包含活性剂的层和预先形成的空腔，该空腔大体上存在于核心和聚合物层之间。
任何这种和其它修改对于本领域技术人员而言基于本公开的教导是显而易见的，并且其落入本发明的精神和范围内，也被考虑涵盖在本发明的范围内。
从以上说明可知，本发明的系统具有如下的优点：
本发明的系统具有预先形成的空腔。其不要求胃液来激活其漂浮机制。因此，其大体上不依赖于胃条件来发挥其适当作用。该系统是完善的，但是简单，功能重新和可规模扩大化。其容易制造，可适合大规模生产，不要求先进设备，并使用生物可降解的、无毒的和生物相容的常见材料。
该系统在配制方面也具有灵活性并且可在空间和时间上被编制以显示任何类型的所需活性剂释放模式。其可通过单个系统提供具有不同的区域选择性吸收窗的两种不同的活性剂候选物。其关于被并入系统中的活性成分的多种类型方面是适用的；该活性剂可为水溶性的或非水溶性的、低剂量或高剂量的。
该系统还提供了活性剂在胃区域内的连续输入，导致血浆浓度曲线处在较窄的范围内，血浆水平波动较小，其对于具有窄治疗指数的活性剂特别重要。
可对本发明系统进行多种修改而不脱离本发明的精神或范围。以下的非限制性实施例说明了本发明的各种方案并且不构成对本发明范围的限制。
实施例1到8：
表1
Figure G200780032818XD00241
实施例9到15：
表2
实施例1到15说明了本发明的系统的核心、第一聚合物层和第二聚合物层的不同组成，将核心的各成分过筛并掺混。在湿法造粒的情况下，将粘合剂聚乙烯基吡咯烷酮或黄原胶溶解在纯净水中并将其加入到掺混物中直到达到造粒终点。将颗粒干燥，与助流剂/润滑剂掺混，然后在旋转压片机上压缩成核心。在实施例7、10和14的情况中，将各成分过筛，掺混，并然后直接压缩成核心片。
在每种情况下获得的核心片在适当的包衣设备中进行预温热。将聚合物在溶剂中的溶液喷到片上并进行涂覆直到实现所需的增重，增重最大为约50％w/w的增重，以形成第一聚合物层。对于第二聚合物层，将各成分例如聚合物、增塑剂和抗流动剂(如表1和2中给出的实施例中所提及的)的溶液/分散体涂覆到预热的核心片上，直到实现所需的增重，增重最大为约50％w/w的增重。
将热空气(约40℃到约150℃)施加到覆层片上直到约2小时，其导致聚合物层膨胀和变硬，随后的冷却导致在系统内形成完整的空腔，并降低系统的密度。
实施例16：
表3
  成分 量(mg/片)A 量(mg/片)B 量(mg/片)C 量(mg/片)D
  卡维地洛   6.25   6.25   6.25   6.25
  聚乙烯基吡咯烷酮   15.0   25.0   20.83   30.0
  聚乙二醇   3.125   6.25   3.125   6.25
  乙基纤维素   12.45   6.35   6.21   12.45
  癸二酸二丁酯   6.22   3.17   3.102   6.22
  聚乙烯基吡咯烷酮   6.51   7.0   6.51   8.5
  纯净水#   适量   适量   适量   适量
#不存在于最终产品中
在适当的包衣设备中将卡维地洛悬浮在聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇的含水溶液中并加载到实施例1到15中任何预先形成的中空系统中。将乙基纤维素与癸二酸二丁酯和聚乙烯基吡咯烷酮混合并涂覆到加载有活性剂的系统上。该系统进一步经过干燥。
在USP apparatus Type II，50rpm下，使系统在37℃下的900毫升的人工胃液中进行溶出研究，如图2所观察到的，供试产品显示出约12小时的延长释放。
实施例17：
表4
  成分 量(mg/片)A 量(mg/片)B 量(mg/片)C 量(mg/片)D 量(mg/片)E
  盐酸二甲双胍   500.0   500.0   500.0   500.0   500.0
  乙基纤维素   150.0   175.0   200.0   250.0   300.0
  癸二酸二丁酯   34.5   40.25   47.94   62.5   75.0
  纯净水#   适量   适量   适量   适量   适量
#不存在于最终产品中
将癸二酸二丁酯与乙基纤维素分散体混合。将盐酸二甲双胍溶解在纯净水中并将其加入到上面的分散体中然后在适当的包衣设备中将其加载到实施例1到15中所述的预先形成的中空系统中。
将系统在实施例16所述条件下在相似条件下进行溶出研究，溶出曲线与参考产品Glumetza
Figure G200780032818XD00271
比较。如图3所示，供试产品与参考产品表现为可比较的释放。
实施例18：
表5
  成分 量(mg/片)A 量(mg/片)B 量(mg/片)C 量(mg/片)D 量(mg/片)E
  非诺贝特   145.0   145.0   145.0   145.0   145.0
  十二烷基硫酸钠   2.9   3.0   4.0   3.5   4.5
  聚乙烯基吡咯烷酮   145.0   145.0   145.0   72.5   72.5
  聚乙二醇   29.0   30.0   40.0   35.0   45.0
  纯净水#   适量   适量   适量   适量   适量
#不存在于最终产品中
将十二烷基硫酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇溶解在水中。将非诺贝特加入到上述溶液中并混合。在适当的包衣设备中将所得混合物加载到实施例1到15中所述的任何预先形成的中空系统中。
在USP apparatus Type II、75rpm下，在37℃的900毫升的0.05M十二烷基硫酸钠中使系统经历溶出研究。在1小时内观察到疏水性非诺贝特的完全溶出如图4所示。
实施例19：
表6
  成分 量(mg/片)A 量(mg/片)B 量(mg/片)C 量(mg/片)D
  内层
  伪麻黄碱硫酸盐   240.0   240.0   240.0   240.0
  乙基纤维素   90.0   80.0   70.0   60.0
  柠檬酸乙酰基三丁酯   22.5   20.0   21.0   18.0
  聚维酮   15.0   16.0   17.5   18.0
  纯净水#   适量   适量   适量   适量
  外层
  氯雷他定   10.0   10.0   10.0   10.0
  聚乙烯基吡咯烷酮   5.0   5.0   10.0   15.0
  聚乙二醇   1.5   1.5   3.0   4.5
  纯净水#   适量   适量   适量   适量
#不存在于最终产品中
内层：将乙基纤维素分散体与柠檬酸乙酰基三丁酯和聚维酮在水中混合。在适当的包衣设备中将伪麻黄碱硫酸盐与上述物质混合并加载到在实施例1到15中所述的预先形成的中空系统中。
外层：将聚乙烯基吡咯烷酮溶解在水中并加入聚乙二醇。随后加入氯雷他定并混合。然后在适当的包衣设备中将溶液喷到加载有伪麻黄碱的系统上以得到双层产品。
两种活性剂的溶出曲线在图5和6中描述。如所观察到的，氯雷他定显示在2小时内的立即释放，而伪麻黄碱以调节方式在24小时内被释放。
实施例20：
表4
  成分 量(mg/片)A 量(mg/片)B 量(mg/片)C 量(mg/片)D 量(mg/片)E
  巴氯芬   40.0   40.0   40.0   40.0   40.0
  聚维酮   5.0   2.5   7.0   10.0   2.0
  聚乙二醇   1.0   0.5   1.4   2.0   2.0
  十二烷基硫酸钠   0.08   0.1   0.4   0.2   0.2
  纯净水#   适量   适量   适量   适量   适量
  聚甲基丙烯酸酯共聚物   25.5   30.0   20.5   35.2   40.0
  纯净水#   适量   适量   适量   适量   适量
#不存在于最终产品中
将巴氯芬溶解在聚维酮、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇在纯净水中的溶液中，在适当的包衣设备中将溶液加载到在实施例1到15中所述的预先形成的中空系统上。在适当的包衣设备中将加载有巴氯芬的核心进一步用聚甲基丙烯酸酯共聚物分散体包衣。将覆层片在适当温度下干燥2小时。
在USP apparatus Type II、50rpm下，在37℃的900毫升的模拟胃酸中使系统经历溶出研究。该系统显示出在约24小时内的延长释放，如图7所示。
实施例21：
表8
Figure G200780032818XD00301
#不存在于最终产品中
将醋酸亮内瑞林与微晶纤维素混合并进一步与交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁掺混。将掺混物在旋转压片机上压缩成片以形成核心。如此获得的核心进行预温热并在适当的包衣设备中用聚乙烯基吡咯烷酮溶液以形成第一聚合物层。在包衣设备中将系统进一步用丙烯酸共聚物在丙酮和异丙醇中的增塑溶液涂覆，以形成第二聚合物层。
将热空气(约40℃到约150℃)施加到覆层片上约1.5小时，其导致聚合物层膨胀和变硬，随后的冷却导致在系统内形成空腔。
在包衣设备中将比卡鲁胺在聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇中的溶液加载到系统上以形成活性层。
使用如下的pH改变方法使系统经历溶出研究：pH 1.2(750ml)2小时，pH 4.5-1小时，pH 6.8-3小时和pH 7.4缓冲液，在十二烷基硫酸钠(1000ml)中，在37℃下，USP Apparatus Type II，75rpm。从图8所示，比卡鲁胺在4小时内释放(供试I)，而亮内瑞林(被并入核心内)的释放在6小时之后开始并释放直到第10小时(供试II)。
实施例22：
表9
#不存在于最终产品中
将他克莫司溶解在羟丙基甲基纤维素在二氯甲烷和乙醇的溶液中，将混合物加载到一部分乳糖粉末上并干燥以除去溶剂。然后将上述混合物与剩余的乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁掺混。在旋转压片机上将掺混物压缩成片剂以形成核心。
如此获得的核心经过预温热并在适当的包衣设备中用聚乙烯基吡咯烷酮溶液涂覆，以形成第一聚合物层。在包衣设备中将该系统进一步用丙烯酸共聚物在丙酮和异丙醇中的增塑溶液涂覆以形成第二聚合物层。
将热空气(约40℃到约150℃)施加到覆层片上约4小时，其导致聚合物层膨胀和变硬，随后的冷却导致在系统内形成空腔。
在适当的包衣设备中将他克莫司和羟丙基甲基纤维素在二氯甲烷和乙醇中的溶液加载到上述片上以形成活性层。
使用以下的pH改变方法使系统经历溶出研究：pH 1.2-2小时，pH4.5-1小时，pH 6.8-1小时和pH 7.4缓冲液，在37℃，USP Apparatus TypeII，75rpm。如图9所示，他克莫司在12小时内释放。
实施例23
表10
Figure G200780032818XD00331
将乳糖一水合物和微晶纤维素在适当的搅拌器中一起混合，向上述粉末中进一步掺混硬脂酸镁，在旋转压片机上将混合物压缩以形成100毫克重的核心片。将核心片用乙烯基吡硌烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的含水/非水溶液涂覆。进一步施用丙烯酸酯聚合物/共聚物(EudragitL-100+Eudragit S-100)与作为增塑剂的柠檬酸三乙酯在丙酮/异丙醇混合物中的涂覆。将覆层片经历温度从40℃到150℃的加热。当被涂覆的层膨胀时，解除加热并用巴氯芬和聚乙烯基吡咯烷酮的含水溶液对片喷雾。
实施例24
表11：供试1
  编号   成分 量(mg/片)A 量(mg/片)B 量(mg/片)C 量(mg/片)D 量(mg/片)E
  1   尼美舒利   150.00.   150.00   150.00   150.00   150.00
  2   羟丙基甲基纤维素   30.0   22.62   33.25   20.55   42.5
  3   聚乙二醇   4.5   3.39   6.65   4.11   6.37
  4   纯净水#   适量   适量   适量   适量   适量
#不存在于最终产品中
表12：供试2
  编号   成分 量(mg/片)A 量(mg/片)B 量(mg/片)C 量(mg/片)D 量(mg/片)E
  1   尼美舒利   200.00   200.00   200.00   200.00   200.00
  2   羟丙基甲基纤维素   33.25   20.55   29.99   35.52   40.25
  3   聚乙二醇   4.98   4.11   4.49   5.32   8.05
  4   纯净水#   适量   适量   适量   适量   适量
#不存在于最终产品中
将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和尼美舒利溶解在纯净水中，在适当的包衣设备中将溶液加载到在实施例1到15中所述的预先形成的中空系统上。
在USP Apparatus Type II中，在75rpm下，在37℃下的在1％SLS中的0.001N HCl中使系统经历溶出研究。供试系统的溶出与作为参考的200毫克的Aulin片剂相比。如表13所观察到的，尽管参考产品在15分钟内显示完全溶出，但是两个供试系统(供试1B和供试2C)都显示约6小时的延长释放。
Figure G200780032818XD00352
在人志愿者中的生物研究：
标题：在6名健康、成年、男性的受试验的人中，在进食条件下，进行尼美舒利150mg片剂(供试1B)，和尼美舒利200毫克片剂(供试2C)，以及瑞士的Helsinn Healthcare SA的Aulin
Figure G200780032818XD00353
(尼美舒利100mg)2片(参照产品)的随机、开发标记、平衡的、三治疗、三周期、三序列、单剂量、交叉的生物等效研究。
采血：在每个时段，收集总共12个血样(各自为5毫升)。在给药前1小时收集第一个血样(0.0小时)，在给药后第0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、20.0和24.0小时收集随后的血样。
药代动力学参数：使用WinNonLin
Figure G200780032818XD00361
Enterprise 5.0.1.版本的非隔室模型进行尼美舒利的血浆浓度-时间数据的药代动力学分析。计算了以下药代动力学参数：Cmax，AUC0-t，AUC0-∞，Tmax，Kel和t1/2。
分析试验：通过采用LC-MS/MS的确实的分析法测量尼美舒利的血浆浓度。
统计分析：采用SAS
Figure G200780032818XD00362
统计软件(9.1版本，SAS Institute Inc.，USA)进行药代动力学参数的统计分析。
结果：
图10表示供试产品和参考产品的剂量归一化的血浆浓度-时间曲线的图形对比。
药代动力学参数(统计分析)：
表14：对于供试1B、供试2C和参考的剂量归一化的尼美舒利结果的统计比较的概述。
Figure G200780032818XD00371
1.用于In-转换数据的最小二乘几何法。
2.以供试产品的最小二乘法值除以参考产品的最小二乘法值计算得到的比。
*通过ANOVA(α＝0.05)检查比较的统计学显著性。
概括：与Tmax为2-3小时的尼美舒利的立即释放制剂相比，供试制剂的Tmax增加(8-10小时)。供试产品的Cmax与参考产品相比下降。供试产品和参考产品的AUC被发现是可比较的。

Claims (72)

1.用于活性剂的在空间和时间上可编制的递送的系统，该系统包括：核心、涂覆到核心上的一个或多个层和预先形成的空腔；其中活性剂存在于系统的核心或任何层中。
2.权利要求1的系统，其中预先形成的空腔存在于系统的两个或更多个层之间或存在于系统的核心和一个或多个层之间。
3.权利要求2的系统，其包括核心、聚合物层、涂覆到聚合物层上的包含活性剂的层和预先形成的空腔。
4.权利要求3的系统，包含涂覆到核心上的附加聚合物层。
5.权利要求3的系统，其中活性剂也存在于核心中。
6.权利要求5的系统，其中存在于包含活性剂的层和核心中的活性剂是相同的或不同的。
7.权利要求3的系统，其包括：
任选地包含活性剂的核心；
包含亲水性材料的第一聚合物层；
包含在胃液中不溶的聚合物的第二聚合物层；
涂覆到第二聚合物层上的包含活性剂的层；和
预先形成的空腔，其存在于第一聚合物层和第二聚合物层之间。
8.权利要求7的系统，进一步包括涂覆到包含活性剂的层上的附加层，其中附加层包含亲水性材料。
9.权利要求7的系统，进一步包括涂覆到核心或第二聚合物层上的附加层，其中附加层包含亲水性材料。
10.权利要求7的系统，其中核心是通过压缩或成型制备的片剂。
11.权利要求7的系统，其中核心包含10％到99.5％w/w的稀释剂，0％到50％w/w的粘合剂和0.05％到10％w/w的润滑剂。
12.权利要求7的系统，其中核心包含活性剂和吸收增强剂，其中吸收增强剂选自：细胞被膜扰乱化合物，溶剂，甾族洗涤剂，螯合剂；表面活性剂；胆汁盐；脂肪酸；非表面活性剂。
13.权利要求12的系统，其中螯合剂选自EDTA，柠檬酸和水杨酸钠。
14.权利要求12的系统，其中表面活性选自十二烷基硫酸钠，苯扎氯铵，聚氧化乙烯和23-月桂基醚。
15.权利要求12的系统，其中胆汁盐选自脱氧胆酸钠，甘胆酸钠和牛磺胆酸钠。
16.权利要求12的系统，其中脂肪酸选自油酸，癸酸和月桂酸。
17.权利要求12的系统，其中非表面活性剂选自环脲，环糊精；聚山梨酸酯，抑肽酶，氮酮，烷基糖苷，脱乙酰壳多糖，薄荷脑和硫酸葡聚糖。
18.权利要求7的系统，其中第一聚合物层的亲水性材料选自：纤维素，烷基纤维素，羧烷基纤维素的碱金属盐，多糖，聚丙烯酸及其盐，聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物，乙烯基聚合物和共聚物，聚亚烷基氧化物的聚合物和共聚物，和吸湿性或容易潮解的材料。
19.权利要求18的系统，其中第一聚合物层的亲水性材料选自占该层的10％到100％w/w的：聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和羟烷基纤维素。
20.权利要求7的系统，其中亲水性材料以占系统的2％到50％w/w的量被涂覆。
21.权利要求7的系统，其中第二聚合物层的聚合物选自：肠溶纤维素，肠溶丙烯酸基聚合物和共聚物，肠溶马来酸基聚合物和共聚物，聚酞酸乙烯酯，聚醋酸乙烯酞酸酯，聚丁酸乙烯酞酸酯，聚乙酰乙酸乙烯酞酸酯，玉米蛋白，虫胶，纤维素酯，乙基纤维素，醋酸纤维素，和可酶促降解的聚合物。
22.权利要求7的系统，其中第二聚合物层的聚合物选自：丙烯酸和甲基丙烯酸基聚合物和共聚物，乙基纤维素，醋酸纤维素，酞酸羟丙基甲基纤维素和醋酞纤维素。
23.权利要求7的系统，其中第二聚合物层包括占聚合物干重的高达50％w/w的量的增塑剂。
24.权利要求7的系统，其中第二聚合物层包含10％到100％w/w的聚合物，0％到40％w/w的增塑剂和0％到50％w/w的防粘剂。
25.权利要求7的系统，其中第二聚合物层的聚合物以占系统的5％到50％w/w的量被涂覆。
26.权利要求7的系统，其中包含活性剂的层包含活性剂和基质材料的混合物。
27.权利要求26的系统，其中基质材料是选自以下的速率控制材料：天然和合成的聚合物，植物、动物、矿物或合成来源的胶类，被取代的或未被取代的烃类，脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，矿物、植物的油和蜡。
28.权利要求7的系统，其中包含活性剂的层包含活性剂和速率控制材料包衣。
29.权利要求28的系统，其中速率控制材料选自：天然和合成的聚合物，植物、动物、矿物或合成来源的胶类，被取代的或未被取代的烃类，脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，矿物、植物的油和蜡。
30.权利要求27和29的系统，其中速率控制材料选自：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯共聚物。
31.权利要求7的系统，其中包含活性剂的层包含粘膜粘附物质。
32.权利要求2的系统，其中活性剂选自：治疗阿尔茨海默病的活性剂，抗生素，抗溃疡药，抗毒蕈碱药，抗病毒药，麻醉药，肢端肥大治疗药，甾体和非甾体抗炎药，镇痛药，平喘药，抗癌药，抗凝血药和抗血栓形成药，抗惊厥药，抗糖尿病药，止吐药，酒精滥用制剂，抗青光眼药，抗变应性药，抗组胺药，抗感染药，抗震颤麻痹药，抗血小板药，抗风湿药，抗痉挛和抗胆碱能药，镇咳药，碳酸酐酶抑制药，心血管药，胆碱酯酶抑制剂，CNS病症治疗药，CNS兴奋药，避孕药，囊性纤维化治疗药，多巴胺受体激动剂，子宫内膜异位症治疗药，勃起机能障碍治疗药，尿路消毒剂，致育药，胃肠道药物，免疫调节剂和免疫抑制剂，维生素，营养物，记忆增强剂，偏头痛制剂，肌肉松弛药，核苷类似物，骨质疏松症治疗药，呼吸器官活性剂，拟副交感神经药，前列腺素，P-gp抑制剂，精神治疗药，镇静药，安眠药和镇定剂，大分子，及其组合。
33.权利要求32的系统，其中大分子选自蛋白质、多肽、多糖、疫苗、抗原、抗体，用于皮肤疾病的活性剂，甾族化合物和激素及其组合。
34.权利要求2的系统，其中活性剂选自：尼美舒利、卡维地洛、非诺贝特、他克莫司、巴氯芬、二甲双胍、氯雷他定、伪麻黄碱硫酸盐、比卡鲁胺、曲马多、亮内瑞林、依那普利、卡托普利、贝那普利、赖诺普利、雷尼替丁、法莫替丁、地尔硫卓、普萘洛尔、维拉帕米、硝苯地平、阿昔洛韦、环丙沙星、辛伐他汀、阿托伐他汀、大沙替尼、普伐他汀、洛伐他汀、司来吉兰、咪达唑仑、格列美脲、格列吡嗪和奈法唑酮。
35.权利要求2的系统，其中活性剂选自在胃pH下具有增强的溶出的活性剂类别。
36.权利要求2的系统，其中活性剂选自优先被吸收通过胃肠道近端区域的活性剂类别。
37.权利要求2的系统，其中活性剂选自在胃肠道近端区域局部起作用的活性剂。
38.权利要求2的系统，其中活性剂选自由于肠pH和/或酶发生降解的活性剂类别。
39.权利要求2的系统，其中活性剂的存在量占系统的0.5％到85％w/w。
40.权利要求2的系统，其中当该系统经口给药时，该系统可在胃区域中保持1小时到18小时的时段。
41.权利要求2的系统，其中系统是立即释放系统。
42.权利要求2的系统，其中系统是调节释放系统。
43.权利要求5的系统，其中当该系统经口给药时，存在于包含活性剂的层中的活性剂在胃和/或肠上部区域内被递送并且存在于核心中的活性剂在更下方的肠和/或结肠区域内被递送。
44.权利要求43的系统，其中系统显示脉冲释放，一个脉冲当给药时被立即释放并且另一个脉冲在预定延迟后被适当。
45.权利要求44的系统，其中一个脉冲是调节释放脉冲。
46.权利要求44的系统，其中两个脉冲都是调节释放脉冲。
47.权利要求2的系统，其包括核心、涂覆到核心上的一个或多个聚合物层和预先形成的空腔，其中当该系统经口给药时，活性剂存在于核心中并且活性剂在更下方的肠和/或结肠区域内被递送。
48.权利要求47的系统，其中活性剂以立即释放方式被递送。
49.权利要求47的系统，其中活性剂以调节释放方式被递送。
50.权利要求2的系统，其包括包含活性剂的核心、涂覆到核心上的一个或多个层和预先形成的空腔；其中核心包含在基质或包衣形式内的速率控制材料。
51.权利要求2的系统，其包括：
包含亲水性材料的核心；
包含在胃液中不溶的聚合物层；
包含活性剂的层；和
预先形成的空腔，其中预先形成的空腔存在于核心和聚合物层之间。
52.权利要求2的系统，其中系统为片剂、胶囊、小珠或小丸的形式。
53.权利要求2的系统，其为片剂形式，其中片剂为圆形、椭圆形、囊形、球形、圆柱形或多边形。
54.权利要求53的系统，其中多边形为三角形、正方形或矩形。
55.权利要求3的系统，其包括：
任选地包含活性剂的核心；
包含疏水性材料的第一聚合物层；
包含在胃液中不溶的第二聚合物层；
涂覆到第二聚合物层上的包含活性剂的层；和
预先形成的空腔，其存在于第一聚合物层和第二聚合物层之间。
56.制备用于活性剂的在空间和时间上可编制的递送的系统的方法，该系统包括核心、涂覆到核心上的一个或多个层和预先形成的空腔，该方法包括以下步骤：
i.制造核心或使用预先形成的核心，核心任选地含活性剂；
ii.任选地用亲水性材料涂覆核心形成第一聚合物层；
iii.进一步用在胃液中不溶的聚合物涂覆系统形成第二聚合物层；
iv.施加能量和/或真空达几秒到5小时，导致第二聚合物层膨胀和空腔的产生；和
v.任选地用活性剂涂覆在步骤iv)中制备的系统以形成包含活性剂的层。
57.权利要求56的方法，其包括以下步骤：
i.制造片剂形式的核心，该核心任选地包含活性剂；
ii.用亲水性材料涂覆核心形成第一聚合物层；
iii.用在胃液中不溶的聚合物涂覆在步骤ii)中得到的系统；
iv.在步骤iii)后施加从40℃到150℃的热引起第二聚合物层膨胀并且随后冷却导致空腔的产生；和
v.用活性剂涂覆在步骤iv)中制备的系统形成包含活性剂的层。
58.权利要求56的方法，进一步包括在包含活性剂的层上涂覆附加层的步骤，其中附加层包含亲水性材料。
59.权利要求56的方法，进一步包括在核心上或在第二聚合物层上涂覆附加层的步骤，其中附加层包含亲水性材料。
60.权利要求56的方法，其中在步骤iv)期间第一聚合物层也膨胀。
61.权利要求56的方法，其中空腔包含空气或局部真空。
62.权利要求56的方法，其中包含活性剂的层作为活性剂和赋形剂的溶液或分散体被涂覆。
63.权利要求56的方法，其中包含活性剂的层通过涂覆活性剂层然后涂覆速率控制材料层来制造。
64.在胃区域中保持延长时段的系统，该系统包括核心、涂覆到核心上的一个或多个层和预先形成的空腔；其中活性剂存在于系统的核心或任何层内并且其中预先形成的空腔存在于系统的两个或更多个层之间或存在于系统的核心和一个或多个层之间。
65.制备具有的密度低于胃液的密度的系统的方法，该方法包括由于系统的一个或多个隔室膨胀而在系统内形成空腔的步骤，该膨胀由在系统内产生正压力或负压力引起。
66.权利要求65的方法，其中正压力是由施加能量所产生的蒸气压。
67.权利要求65的方法，其中负压力由施加真空所产生。
68.权利要求65的方法，其中膨胀由施加能量和真空的组合所产生。
69.权利要求65的方法，其中所述一个或多个隔室的膨胀是塑性膨胀，从而空腔在解除压力后保持完整性。
70.权利要求66的方法，其中能量是施加范围为40℃到150℃的热。
71.权利要求66的方法，其中能量在几秒到5小时的时段内被施加。
72.通过权利要求65的方法制备的系统，其中该系统包括核心、涂覆到核心上的一个或多个层和预先形成的空腔。
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