CN103313698A - 多颗粒胃滞留剂型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及内在低密度颗粒的制备方法,包含下列步骤:(i)提供包含溶胀剂的粉末混合物;(ii)用包含亲脂剂的制粒溶液将步骤(i)的粉末制成颗粒;和(iii)干燥步骤(ii)的颗粒。本发明还涉及包含可通过该方法得到的内在低密度颗粒的多颗粒口服胃滞留剂型。
Description
发明领域
本发明涉及新的药物组合物,其在胃或上胃肠道滞留以受控递送药物。本发明还提供了这些剂型的制备方法及其在治疗中的使用方法。
发明背景
判断治疗剂的功效与其给药方法紧密相关。当口服摄入时,药物与位于遍在胃肠道(GI)不同部分的特定吸收部位发生相互作用,导致一些活性剂仅在胃、上部或下部肠道吸收。因此,因为药物无法均匀地在全GI道长度内吸收,所以吸收速率可能并不恒定且无法得到最有效地治疗。当给药方法提供活性成分仅向所涉及的部位受控递送时,这些问题可以得到显著改善。
例如,有意义的是就一些药物而言延长特别地在胃中的停留时间:所述药物仅具有局部活性,例如抗酸药;在胃或上部肠道中具有吸收窗,例如L-Dopa或核黄素;在肠或结肠环境中不稳定,例如卡托普利;或在高pH值下显示低溶解度,例如地西泮或维拉帕米。这在居留在胃中的微生物的治疗中是重要的,因为减少药物到达它们的腔递送的三个主要因素在于胃排空、胃酸度和上皮粘膜层。这些剂型还可以用于释放生物标记以监测和鉴定胃条件。
在现有的速释剂型提供了反复给药的缺陷以及药物血浆水平的波动的情况下,有意义的是研发受控递药系统。
它们能够以这样的方式递送治疗剂,即将药物的水平维持在特定窗内,只要该剂型以恒定速率持续递送药物。此外,除减少所需的给药频率或维持安全血液水平外,存在与摄取控释剂型相关的其他有益性,例如副作用的严重性降低。
已经公开了各种控释剂型,正如Alexander Streubel,JuergenSiepmann & Roland Bodmeier在"Gastroretentive drug deliverysystems",Expert Opin.Drug Deliv.(2006)3(2):217-233或Bardonnet等人在“Gastroretentive dosage forms:Overview andspecial case of Helicobacter Pylori”,J.Control.Rel.,111(2006)1-18中概述的。它们基于不同的操作模式且由此以不同方式命名,例如,命名为溶出控制系统、扩散控制系统、离子交换树脂、渗透压控制系统、易蚀基质系统、不依赖于pH的制剂、生物粘合剂型、低密度系统、溶胀剂型等。
低密度系统一旦接触胃液则特别地飘浮且能够通过防止经幽门过早排空而延长进入胃的停留时间。它们通常由可生物降解材料制成,这些材料在确定时间期限后崩解且然后残留的剂型从胃中排空。递药系统的飘浮特性可能基于几个原理,包括内在低密度、因溶胀或气体发生导致的低密度。
例如,溶胀系统不仅面对其大小的增加因复杂的几何形状展开或可溶胀赋形剂膨胀导致高于幽门直径,而且面对其密度降低以提供飘浮特性。就气体发生系统而言,低密度获自接触体液后装置内形成二氧化碳。这些剂型的一些已经存在且通常结合有溶胀和气体发生现象。它们中的一些目前正在进行临床测试,例如 或已经得到了药品管理部门(Drug Regulatory Administration)批准,例如或然而,它们在直接给药后存在缺陷而无法溶胀/飘浮,因为这些系统需要时间达到期望的大小,且因气体发生过程而在为泡腾剂型时需要的时间甚至更长。
更有利地,在内在低密度系统中,一旦吞咽了剂型,则飘浮特性起效,使得基本上无滞留时间。它们一般由俘获气体、掺入低密度材料、泡沫体粉末或其组合提供。
例如,Desai和Bolton在US4,814,179中研发了具有油和气体的模塑琼脂凝胶片,其在干燥后替代蒸发的水。制备方法包括由活性成分的油状组合物和琼脂凝胶水溶液形成乳剂的步骤。将该乳剂倾入塑模,然后干燥。
和Bodmeier在“Development of a multifunctional matrixdrug delivery system surrounded by an impermeable cylinder”,J. Control.Release(1999)61:43-50中提出了飘浮装置,其由不渗透性中空聚丙烯圆筒组成,包含两种药物骨架片,它们各自封闭圆筒的一端,由此在两者之间生成充气的空间,生成低密度系统。
更近以来,研发产生了单一单元和多颗粒系统,其包含高度多孔性的聚丙烯泡沫体粉末和形成基质的聚合物,认为其提供低密度,极佳的体外飘浮性能和广谱的释放模式。例如,参见WO89/06956,其公开了飘浮药物,其中多孔结构成分例如泡沫体或中空体位于基质内且任选被压制成片剂剂型。另外参见Streubel,Siepmann & Bodmeier,“Floating matrix tablets based on low density foam powder”,Eur. J.Pharm.Sci.(2003)18:37-45;或Int.J.Pharm.(2002)241:279-292,该文献提供了形成这种基质的聚合物:羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸酯类、藻酸钠、玉米淀粉、角叉菜胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、乙基纤维素或聚甲基丙烯酸甲酯。
Iannucelli等人公开了另一种包含气室的多单元胃滞留递药系统,其中每个单一单元由藻酸钙芯组成,其通过干燥步骤过程中形成的气室与藻酸钙或藻酸钙/聚乙烯醇膜分隔。认为显示体外和体内均良好的飘浮性能且在芯和膜上加载药物/聚乙烯吡咯烷酮固体分散体时观察到适合的药物释放模式。
最终,通过在系统内掺入气泡和气体填充的中空间隙研发了一些包含气室的其他珠制剂。它们由Bulgarelli等人在“Effect of matrixcomposition and process conditions on casein-gelatin beadsfloating properties”,Int.J.Pharm.(2000)198:157-165和Talukder et Fassihi,“Gastroretentive delivery systems:hollowbeads”,Drug Dev.Ind.Pharm.(2004)30:405-412公开。然而,飘浮特性取决于胃的填充状态。
大部分上述组合物通过特定的媒介物将气体掺入剂型,例如预加工的泡沫体产品(例如聚丙烯泡沫体)。
上述技术问题的解决方式仍然不适合于任意类型的活性成分、不适应任意的加载速率和难以实施。
因此,对提供改善的特性和生物利用度的另一种内在缓释剂型仍然存在新需求。
在欧洲专利申请EP2133071中(其引入本申请参考),新方法能够制备提供了内在低密度的整体胃滞留剂型。可以使用疏水性赋形剂将不同类型的活性成分超颗粒化(overgranulate)成糊剂。在干燥时,在糊剂内形成的腔产生能够在接触胃液时飘浮的最终材料。因此,掺入剂型的气体来源于其制备过程的水。然而,该方法需要受约束的制备条件且超颗粒化糊剂保持难以在干燥步骤前模塑成适合的剂型。实际上,可能无法掺入得到适合的低密度所必需的水量,无法得到超颗粒化的糊剂。因此,现有技术的方法在实施时存在缺陷。
特别地,对提供改进的方法存在需求,该方法制备的剂型一旦接触胃液则即刻飘浮,以避免任何通过幽门的过早排空。该方法还应与不同浓度的不同的活性成分相容并且提供具有良好生物利用度和优化药物治疗效力的剂型。
最终,考虑到现有剂型的技术复杂性,仍然需要易于以工业化规模制备的系统。
发明概述
本发明的一个方面涉及低密度颗粒的制备方法,包含下列步骤:
(i)提供包含溶胀剂的粉末混合物;
(ii)用包含亲脂剂的制粒溶液将步骤(i)的粉末制成颗粒;
(iii)干燥步骤(ii)的颗粒。
根据另一个实施方案,该方法还包含压制步骤(iii)的颗粒的步骤(iv)。
根据另一个实施方案,权利要求1-2的方法还包含给从步骤(ii)或步骤(iii)得到的颗粒包衣的步骤(v)。
根据另一个实施方案,将活性成分加入步骤(i)的初始粉末和/或步骤(ii)的制粒溶液,优选加入步骤(i)的初始粉末和/或施加在步骤(iii)得到的颗粒上。
根据另一个实施方案,向步骤(i)的原料和/或步骤(ii)的制粒溶液中加入粘合剂,优选将该粘合剂加入步骤(i)的初始粉末。
根据另一个实施方案,溶胀剂是具有4,000-2,000,000分子量的纤维素衍生物、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、超多孔水凝胶类;聚氧化乙烯类、聚乙烯类;聚丙烯类;聚氯乙烯;聚碳酸酯类;聚苯乙烯类;聚丙烯酸酯类;羧乙烯聚合物;聚乙烯醇类;葡聚糖类;硬葡聚糖类(scleroglucans);脱乙酰壳多糖类;甘露聚糖类(mannas);半乳甘露聚糖类;树胶类;黄原胶类;角叉菜胶类;淀粉酶;藻酸类、丙烯酸酯类、甲基丙烯酸酯类、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚酸酐类、聚氨基酸类、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素衍生物及其共聚物或水溶性树脂及其混合物,最优选选自具有至少1,000,000的分子量的聚氧化乙烯类和具有至少100,000的分子量的羟丙基甲基纤维素及其组合。
根据另一个实施方案,制粒溶液是水溶液或分散液、有机溶剂、疏水性液体或水,优选水。
根据另一个实施方案,亲脂剂包含一种或多种高度亲脂性赋形剂,其选自疏水性粉尘性粉末(hydrophobic dusty powder)和脂类赋形剂,优选选自滑石粉、疏水性二氧化硅、硬脂酸镁、甘油酯类、脂肪酸酯类或脂肪酸,优选为滑石粉、硬脂酸甘油酯类及其混合物。
根据另一个实施方案,所述颗粒包含:
-0.01-90%、优选20-90%活性成分;
-1-99%、优选溶胀剂;
-1-60%、优选5-50%的亲脂剂;和任选
-1-20%、优选2-15%的粘合剂。
根据另一个实施方案,活性成分选自AIDS辅助剂、酒精滥用制剂、阿尔茨海默病控制剂、肌萎缩侧索硬化治疗剂、止痛药、麻醉药、抗酸药、抗心律失常药、抗生素类、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止吐药、解毒药、抗纤维化治疗剂、抗真菌药、抗组胺药、抗高血压药、抗感染药、抗微生物药、抗肿瘤药、抗精神病药、抗帕金森病药、抗风湿药、食欲刺激药、食欲抑制剂、生物应答调节剂、生物制剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心脏保护药、心血管药物、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、囊性纤维化控制剂、除臭剂、诊断剂、膳食补充剂、利尿药、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、脂肪酸类、胃肠病用药、高歇病控制剂、痛风制剂、顺势疗法用的药品、激素类、血钙过多控制剂、安眠药、血钙过少控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、离子交换树脂、左卡尼汀缺乏控制剂、肥大细胞稳定剂、偏头痛制剂、晕动病产品、多发性硬化控制剂、肌肉松弛药、麻醉性戒毒剂(narcotic detoxification agents)、麻醉品、核苷类似物、非类固醇抗炎药、肥胖控制剂、骨质疏松症制剂、催产药、抗副交感神经药、拟副交感神经药、磷酸盐(或酯)结合剂、卟啉症药、精神治疗药物、不透射线药、精神药物(psychotropics)、硬化药、镇静药、镰状细胞性贫血控制剂、戒烟助剂、类固醇、刺激剂、抗交感神经药、拟交感神经药、图雷特综合征药、震颤制剂、泌尿道药、阴道制剂、血管扩张剂、眩晕药、体重减轻药、肝豆状核变性控制剂及其混合物,且优选选自硫酸阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定、乙酰唑胺、对乙酰氨基酚、阿昔洛韦、阿苯达唑、沙丁胺醇、安体舒通、别嘌醇BP、碳酸铝、氢氧化铝、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、氨普那韦、青蒿琥酯、阿托伐醌、阿托伐醌和盐酸氯胍、苯磺阿曲库铵、巴氯芬、硫酸钡、丙酸倍氯米松、berlactone戊酸倍他米松、甜菜碱、次水杨酸铋、盐酸安非他酮、盐酸安非他酮SR、碳酸钙、卡马西平、卡比多巴、卡维地洛、醋酸卡泊芬净、头孢克洛、头孢唑林、头孢他啶、头孢呋辛、苯丁酸氮芥、氯喹、氯丙嗪、西咪替丁、盐酸西咪替丁、环丙沙星、苯磺顺阿曲库胺、丙酸氯倍他索、复方新诺明、棕榈胆磷、硫酸右苯丙胺、二噁英、二羟基青蒿素、多西环素、马来酸依那普利、依前列醇、艾美拉唑镁、丙酸氟替卡松、呋塞米、加巴喷丁、格列酮类、铝碳酸镁、氢可酮氢氯噻嗪/氨苯蝶啶、拉米夫定、拉莫三嗪、左旋多巴、碳酸锂、洛美沙星、氯沙坦钾、一水合铝酸镁美法仑、巯嘌呤、甲氟喹美沙拉嗪、二甲双胍、吗啡、莫匹罗星钙霜、萘丁美酮、那拉曲坦、诺氟沙星、氧氟沙星、奥美拉唑、盐酸昂丹司琼、ovine、奥昔康唑硝酸盐、羟考酮、盐酸帕罗西汀、培氟沙星、吡罗昔康、哌唑嗪(prazodin)、丙氯拉嗪、盐酸丙环啶、乙胺嘧啶、枸橼酸铋雷尼替丁、盐酸雷尼替丁、瑞格列奈、罗非昔布、盐酸罗匹尼罗、马来酸罗格列酮、沙美特罗昔萘酸酯、沙美特罗、丙酸氟替卡松、碳酸氢钠、无菌替卡西林钠/克拉维酸钾、西甲硅油、辛伐他汀、螺内酯、他汀类药物、氯化琥珀酰胆碱、舒马普坦、他喷他多、硫鸟嘌呤、盐酸替罗非班、盐酸托泊替康、曲马多、硫酸反苯环丙胺、盐酸三氟拉嗪、盐酸伐昔洛韦、长春瑞滨、扎来普隆、扎那米韦、齐多夫定、齐多夫定或拉米夫定、其相应的盐或其混合物,且最优选二甲双胍、格列酮类、曲马多、他喷他多、羟考酮、氢吗啡酮,且尤其是与对乙酰氨基酚组合。
根据另一个实施方案,所述低密度颗粒具有低于1、优选低于0.9且更优选低于0.8的密度且优选具有内在孔隙度。
根据另一个实施方案,将所述内在低密度颗粒进一步加工成片剂、胶囊或小药囊形式的口服固体胃酯类剂型。
本发明的另一个方面涉及片剂、胶囊或小药囊形式的多颗粒口服胃滞留剂型,其包含可通过本发明方法得到的低密度颗粒。
根据另一个实施方案,多颗粒缓释剂型是片剂形式。
根据另一个实施方案,所述颗粒具有占剂型体积10-80%、优选20-70%的孔隙度。
附图简述
图1是表示根据加入到初始粉末中的制粒液体的量的制粒方法的不同阶段的示意图。阶段3表示颗粒化的颗粒且阶段4是超颗粒化期。
本发明实施方案的详细描述
根据第一个方面,本发明涉及多颗粒低密度胃滞留剂型的改进的制备方法。
制粒技术广泛应用于工业且特别是用于制备药物剂型。例如,为了进行湿法制粒,在流化床或高剪切混合器或叶轮混合器中将具有低粘度(通常是水)和可能包含粘合剂的液体溶剂加入到整装散剂(bulkpowder)中,使得固体颗粒可以彼此连接并且形成聚结物和颗粒。
颗粒化现象如图1中所示,其显示当制粒溶液的量增加时固体颗粒之间的桥连形成。在最后阶段,一旦相对特殊的空隙空间被充满,则达到饱和(步骤IV),最终超颗粒化固体系统变成液体糊剂。每一步骤代表含湿量递增,聚集机理在于从三相阶段(气–液–固)(其中颗粒为摆动的(I)和索状的(II)状态)向两相(液–固)阶段(其中颗粒为毛细管(III)和微滴(IV)状态)逐步改变。
目前已知,当使用制粒液体作为掺入大量疏水性粉尘性粉末的媒介物时,通过超颗粒化颗粒,能够得到基于低密度的固体飘浮剂型。这种制粒液体在疏水性粉末分散体中的应用能够得到高孔隙度,然后得到低内在密度。将疏水性粉尘性粉末掺入制粒溶液生成了新“制粒分散体”,其能够得到飘浮颗粒。
然而,令人意外地发现,实际上在不必达到超颗粒化状态的情况下将所需的大量溶液掺入了颗粒中。实际上已经发现,溶胀剂在颗粒组合物中的应用能够在干燥时吸收足以生成内在孔隙度和低密度的大量水。因此,令人意外地观察到,仍然能够保持固态,同时掺入制粒液体。相当于液体外相的现有技术的超颗粒化糊剂目前变成相当于具有大量水和俘获在所述颗粒内的气体的半超颗粒化颗粒。
因此,目前能够避免现有技术方法的约束条件,即在高剪切混合器中混合和翻转制粒相的高能量需求和模塑液相的困难。本发明由此在于一方面有效湿润溶液和另一方面能够吸收几倍于其溶液重量的赋形剂的组合效应。尽管湿润溶液能够达到内在低密度,但是吸收赋形剂能够促使足够的湿润溶液到达系统。
该方法的第一步在于提供包含粉末形式的溶胀剂的粉末混合物。该粉末还可以包含粘合剂。以期望的比例混合它们,最终干燥掺合,得到均匀的粉末混合物。在这种情况中,优选转速适合于避免成分的分散体在容器壁上。优选地,如果预以使活性成分分散于内在低密度和高多孔性材料内部,则还应将其载入任选具有其他佐剂的粉末混合物。
另一方面,制粒混悬液包含分散于其中的亲脂剂。该混悬液还可以包含一部分的溶于其中的粘合剂。
该方法的第二步在于用上述制粒溶液、优选水溶液对上述粉末混合物制粒,进行至形成颗粒为止。适合的设备可以是对本领域技术人员而言任意常规的设备,例如行星式混合器或具有叶轮的高剪器。由于不再必须达到超颗粒化糊剂以提供内在低密度颗粒这一事实,所以混合条件不一定受到与现有技术一样的约束。
特别适合的制粒液体是水,不过,可以使用任意水溶液。任意其他常规的制粒液体可以是适合的,例如有机溶剂或在室温下为液体的疏水性材料。
湿润溶液可以包含部分或全部粘合剂和/或部分或全部活性成分(条件是它是水溶性的)和/或部分或全部表面活性剂(如果有的话)。所达到的溶液:粉末重量比明显地服从于粉末混合物的总体溶解性且一般高于0.3,典型地为约0.3:1-约3:1、优选约0.7:1-约2:1的范围。
根据优选的制粒方法,滴加水溶液。然后持续混合至混合物变成适合大小的颗粒为止。再次则转速不再需要与现有技术的方法一样高,其中超颗粒化糊剂需要150-1500rpm的转速。转速和湿润液体添加速率可以彼此适合。典型地,当粉末混合物达到本领域技术人员众所周知的《雪球外观》(snowball aspect)时,完成了制粒步骤。重要的是注意到,在本发明具体组合物方面且尤其是溶胀剂方面,能够在未达到超颗粒化糊剂的情况下持续掺入湿润混悬液。因此,制粒步骤适合于得到颗粒所需的最终特性,尤其是对物化特性而言并且考虑到了颗粒中的API。
这种制粒液体的关键量通常相当于原料重量的约80%重量。在干燥时,液体将保留在颗粒内部的腔中,从而为颗粒提供内在低密度。
该方法的最终步骤在于最终将制粒溶液提取至干,达到占总组合物约3%的最大含水量。这一结果通过冻干法或通过对本领域技术人员而言任意其他常规的技术实现,例如在通风烘箱、混合器、流化床系统等中干燥。
为了改善最终得到的材料的孔隙度,特别有意义的是在干燥步骤前的方法任意阶段加入气体发生剂,它可以将另外的气体掺入颗粒。
可以进行另外的加工步骤以根据常规技术制备多颗粒胃滞留剂型。例如,可以将得到的颗粒加工成压制片、小药囊或胶囊。
在本发明的另一个实施方案中,可以将颗粒压制成片剂而不失去其内在低密度。
为了有利于这一另外的步骤,还可以在制备过程中或结束时向进入初始粉末混合物的组合物中加入另外的佐剂,例如保护剂、湿润剂、抗静电剂或助流剂。任选地,还可以给干燥的颗粒包衣,然后进一步加工成胃滞留剂型。
在本发明的框架内,表述"保护剂"是指在片剂上压制过程中或填充胶囊或小药囊的过程中保护颗粒的任意赋形剂。保护是指吸收压制的主要效应、然后保护颗粒的孔隙度的能力。在这种情况中,片剂、胶囊、小药囊以适合的速度崩解将导致飘浮胃滞留颗粒释放。
在本发明的框架内,表述"润滑剂"是指使片剂易于从压片染料中射出的任意赋形剂,其中它通过压制形成并且改善粉末或颗粒形式的组合物的流动性。润滑剂的实例是二氧化硅、滑石粉、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸镁和山嵛酸甘油酯及其混合物。
根据另一种可替代的选择,用根据本发明方法得到的内在低密度颗粒给芯包衣,以提供具有低密度特性的得到的剂型。
因此,可以有利地通过易于在工业化规模下操作的改进技术制备本发明的多颗粒胃滞留剂型。
根据另一个实施方案,API包含在围绕具有剂型的有利的内在特性的芯的外层内或最终包含在一层或多层另外的层内。
因此,根据剂型结构和活性成分类型和/或所用的佐剂的不同,药物可以持续、受控或延长释放。
在另一个实施方案中,一种API可以分散于剂型内部,而另一种存在于外层内。优选外层中的API是速释剂型形式。一个实例可以是在芯中具有抗生素(例如环丙沙星)和在速释外层中具有苯并咪唑(例如奥美拉唑)的剂型。
此外,根据优选的实施方案,其中分散有API且用亲脂性赋形剂加工,得到的具备高孔隙度和低密度的颗粒化材料可以用于制备剂型。实际上,根据这些不同的实施方案,包含这种材料的任意口服剂型将具有所需的飘浮特性。
不同于现有的为待给予的特定药物所设计的缓释系统,本发明的固体剂型可以有利地结合任意适合的提供治疗作用的活性成分(API)。
因此,本发明能够根据亲脂剂和其他赋形剂的量制备持续、受控、延长缓释颗粒。而在本发明的另一个实施方案中,能够根据API特性及其在颗粒中的用量改变溶出特性。这些改变不仅可以通过制粒步骤实现,而且可以在制粒步骤之前或之后进行。例如,在极易溶于水或胃液的高含量API的情况中,能够使得第一次API(使用赋形剂)制粒或包衣具有足够的粒度,然后使用包衣的API进行制粒步骤。然后实现长期释放且颗粒化/包衣材料对颗粒的最终低密度无影响,因为制粒步骤与飘浮材料的配制密切相关。使用相同的手段,制粒步骤可以是第一步,然后可以对干燥颗粒进行进一步制粒/包衣步骤,以适合颗粒、片剂、小药囊、胶囊等中API的释放。这些第一步和最终的步骤可以单独地进行或与低密度制粒步骤一起进行,然后可以适用于不同的API。本发明的理念在于口服递送广泛的特征在于吸收窗窄的分子且特别对具有不同物化特性和分子大小的水溶性和难溶性分子有效。
适合的API的实例可以是、但不限于任意涉及如下的一种或多种:AIDS辅助剂、酒精滥用制剂、阿尔茨海默病控制剂、肌萎缩侧索硬化治疗剂、止痛药、麻醉药、抗酸药、抗心律失常药、抗生素类、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止吐药、解毒药、抗纤维化治疗剂、抗真菌药、抗组胺药、抗高血压药、抗感染药、抗微生物药、抗肿瘤药、抗精神病药、抗帕金森病药、抗风湿药、食欲刺激药、食欲抑制剂、生物应答调节剂、生物制剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心脏保护药、心血管药物、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、囊性纤维化控制剂、除臭剂、诊断剂、膳食补充剂、利尿药、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、脂肪酸类、胃肠病用药、高歇病控制剂、痛风制剂、顺势疗法用的药品、激素类、血钙过多控制剂、安眠药、血钙过少控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、失眠治疗药(insomnia)、离子交换树脂、左卡尼汀缺乏控制剂、肥大细胞稳定剂、偏头痛制剂、晕动病产品、多发性硬化控制剂、肌肉松弛药、麻醉性戒毒剂、麻醉品、核苷类似物、非类固醇抗炎药、肥胖控制剂、骨质疏松症制剂、催产药、抗副交感神经药、拟副交感神经药、磷酸盐(或酯)结合剂、卟啉症药、精神治疗药物、不透射线药、精神药物、硬化药、镇静药、镰状细胞性贫血控制剂、戒烟助剂、类固醇、刺激剂、抗交感神经药、拟交感神经药、图雷特综合征药、震颤制剂、泌尿道药、阴道制剂、血管扩张剂、眩晕药、体重减轻药、肝豆状核变性控制剂及其混合物。
适合的活性成分由此可以是、但不限于选自如下的一种或多种:硫酸阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定、对乙酰氨基酚、乙酰唑胺、阿昔洛韦、阿苯达唑、沙丁胺醇、安体舒通、别嘌醇BP、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、氨普那韦、青蒿琥酯、阿托伐醌、阿托伐醌和盐酸氯胍、苯磺阿曲库铵、巴氯芬、丙酸倍氯米松、berlactone戊酸倍他米松、甜菜碱、盐酸安非他酮、盐酸安非他酮SR、卡维地洛、醋酸卡泊芬净、卡马西平、卡比多巴、头孢克洛、头孢唑林、头孢他啶、头孢呋辛、苯丁酸氮芥、氯丙嗪、西咪替丁、盐酸西咪替丁、环丙沙星、苯磺顺阿曲库胺、丙酸氯倍他索、复方新诺明、可待因、棕榈胆磷、硫酸右苯丙胺、二羟基青蒿素、二噁英、多西环素、马来酸依那普利、依前列醇、艾美拉唑镁、丙酸氟替卡松、呋塞米、加巴喷丁、格列酮类、氢氯噻嗪/氨苯蝶啶、氢可酮、氢吗啡酮、拉米夫定、拉莫三嗪、左旋多巴、碳酸锂、洛美沙星、氯沙坦钾、美法仑、巯嘌呤、美沙拉嗪、二甲双胍、吗啡、莫匹罗星钙霜、萘丁美酮、那拉曲坦、诺氟沙星、氧氟沙星、奥美拉唑、盐酸昂丹司琼、ovine、奥昔康唑硝酸盐、羟考酮、盐酸帕罗西汀、培氟沙星、吡罗昔康、哌唑嗪、丙氯拉嗪、盐酸丙环啶、乙胺嘧啶、枸橼酸铋雷尼替丁、盐酸雷尼替丁、瑞格列奈、罗非昔布、盐酸罗匹尼罗、马来酸罗格列酮、沙美特罗昔萘酸酯、沙美特罗、丙酸氟替卡松、无菌替卡西林钠/克拉维酸钾、西甲硅油、辛伐他汀、螺内酯、他汀类药物、氯化琥珀酰胆碱、舒马普坦、他喷他多、硫鸟嘌呤、盐酸替罗非班、盐酸托泊替康、曲马多、硫酸反苯环丙胺、盐酸三氟拉嗪、盐酸伐昔洛韦、长春瑞滨、扎来普隆、扎那米韦、齐多夫定、齐多夫定或拉米夫定、其相应的盐或其混合物。
优选活性成分是选自如下的一种或多种API:抗菌剂类或抗生素类,例如诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、喹诺酮类、头孢克洛或其药学可接受的盐;止痛药,例如曲马多、吗啡或其药学可接受的盐;抗酸药,例如西甲硅油;和抗糖尿病药,例如二甲双胍或其药学可接受的盐。这些药物在上部肠道和胃中吸收时显示较高的治疗作用。
最优选的API可以是对泌尿系感染或疾病提供有益治疗作用的那些,例如环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星或其药学可接受的盐;或对糖尿病提供有益治疗作用的那些,例如二甲双胍或任意其药学可接受的盐。
另外的最优选的API可以是对2型糖尿病提供有益治疗作用的那些且尤其是与胃滞留二甲双胍、二甲双胍XR500、750、850和1000mg和DPP-4抑制剂、SGLT-2和格列酮类的组合。
另外的最优选的API可以是阿片类如曲马多、他喷他多、羟考酮、氢吗啡酮、可待因和氢可酮且尤其是与对乙酰氨基酚的组合。
本发明药物组合物中活性成分的量是治疗有效量。本发明的剂型比现有的缓释剂型具有高药物载量且治疗有效量一般是占组合物重量约0.01-约90%、优选约20-约90%和更优选约30-约85%范围内的量。应理解,存在于药物组合物中的活性成分的重量百分比可以较高或较低。在本文中所用的“治疗有效量”是指有效地有益治疗有此需要的患者的本发明药物组合物中活性成分的量。
本文所用的“可溶胀赋形剂”预以指任意的赋形剂,一旦它们接触胃液则大小增加且具有吸收制粒液体、而且在干燥步骤中加工时释放液体的能力。溶胀剂负责吸收一旦干燥则在颗粒结构内部生成腔的液体量。
适合的溶胀剂可以选自具有4,000-约2,000,000分子量的纤维素衍生物,即羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。
适合的溶胀剂还可以选自聚氧化乙烯类、聚乙烯类、聚丙烯类、聚氯乙烯类、聚碳酸酯类、聚苯乙烯类、聚丙烯酸酯类及其共聚物。优选的溶胀剂可以选自羧乙烯聚合物、聚乙烯醇类、葡聚糖类、硬葡聚糖类、脱乙酰壳多糖类、甘露聚糖类、半乳甘露聚糖类、树胶类、黄原胶类、角叉菜胶类、淀粉酶、藻酸及其盐、丙烯酸酯类、甲基丙烯酸酯类、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚酸酐类、聚氨基酸类、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素及其衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素及通常的纤维素衍生物、通常的超多孔水凝胶类及其混合物。
最优选的溶胀剂是具有至少1,000,000的分子量的聚氧化乙烯和具有至少100,000的分子量的羟丙基甲基纤维素及其组合。
基于最终组合物的总重,本发明方法和剂型所需的溶胀剂的量可以在1-99%范围内改变。溶胀剂的量优选从5%重量开始且更优选包含30-60%重量的范围。大量溶胀剂能够掺入大量制粒液体,也可以掺入大量亲脂剂,从而增强了多颗粒胃滞留剂型的最终飘浮特性。
本发明固体剂型的内在特性因干燥时包含在具有疏水剂的基质内的大量液体蒸发导致。
本文涉及赋形剂所用的“亲脂性”预以指常用于制剂的任意微溶性成分且典型地包括几乎不溶于水或水不溶性成分。典型的几乎不溶于水的实例是低于1mg/l,但不限于此。
对适合的亲脂赋形剂没有特别限制,因为本发明令人意外地因广泛不同赋形剂或其混合物的超颗粒化(overgranulation)而能够提供显示内在低密度和高孔隙度的材料。优选这些亲脂性赋形剂还具有疏水性,因为它们完全不能结合水分子。这种赋形剂通常是无极性的或显示低极性,这意味着它们也不能与水发生静电相互作用(例如Keesom力)。
这些赋形剂的具体的非限制性实例是疏水性粉尘性粉末,例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁和一般的脂类赋形剂,例如脂肪酯类、脂肪酸类,其中有硬脂酸或任意在室温下为固体的脂肪酸或其混合物。特别优选疏水性二氧化硅、滑石粉、脂肪酸和脂肪酸酯类或醚类或甘油酯类。
疏水性二氧化硅具有用于大量需要高度可分散性的应用的物理特性,包括其在调色剂组合物中的应用、作为防粘剂的应用、作为粘合调节剂的应用和作为聚合物填充剂的应用。未处理的二氧化硅颗粒因在未处理二氧化硅颗粒表面上存在硅烷醇基而是亲水性的。这种二氧化硅的实例是可商购的二氧化硅因此,作为二氧化硅处理的结果可以得到不同程度的疏水性,例如使用试剂在二氧化硅表面上引入无极性官能团,导致颗粒的亲水性下降。
滑石粉是由具有式H2Mg3(SiO3)4或Mg3Si4O10(OH)2的含水硅酸镁组成的矿物。在疏松的形式下,其称作滑石粉且应用于化妆品、作为润滑剂、作为造纸的填充剂,而且用作食品或药物添加剂。
亲脂性材料一般作为粉末或“极细粉”提供。粉末大小d50一般为10nm-500μm,优选10-100nm,最优选10-50nm。例如,发现滑石粉和具有15nm粉末大小的疏水性二氧化硅的混合物是特别适合的。亲脂性赋形剂的量一般是占组合物重量约0.01-约90%、优选约1-约60%和更优选约5-约50%范围内的量。实际上,约5-约40%且甚至降至约20%的比例仍能够在剂型中载入大量活性成分且仍然为最终剂型提供内在的飘浮特性。
最终,可以将另外的佐剂加入到本发明剂型的组合物中,且可以包括任意如下的成分:粘合剂、稀释剂、润滑剂、抗静电剂和任选的其他助剂,例如缓释剂、胶凝剂、崩解剂、表面活性剂。佐剂可以具有任意类型,因为它是一种或多种亲脂性赋形剂,其主要通过超颗粒化现象提供得到的飘浮材料。特别有用的佐剂是一旦在制粒步骤后干燥则在结构内部生成腔的那些佐剂,由此为最终剂型提供较高的孔隙度。这种佐剂的实例是,例如可溶胀赋形剂、胶凝剂、保护剂、崩解剂或稀释剂。
在本发明的框架内,表述“粘合剂”是指增强颗粒间连接的任意赋形剂,且包括、但不限于如下:纤维素衍生物,例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)、结晶纤维素、淀粉或预胶化淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、普鲁兰、糊精、阿拉伯胶树、树胶、赋形剂等及其组合。PVP是优选的粘合剂。组合物中使用的粘合剂的量在宽限范围内改变,例如1-20%重量,优选2-10%。
在本发明的框架内,表述“稀释剂”是指起稀释制剂的作用而不与制剂成分进行化学反应的任意赋形剂。本发明的稀释剂包括一般惰性的载体或媒介物,其为结晶或无定形。这种稀释剂的实例是糖衍生物,例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇等及其混合物。可以使用水解淀粉(麦芽糖糊精),优选少量使用。
赋形剂的一些实例可以同时是粘合剂和崩解剂。
另外的赋形剂公开在Handbook of Pharmaceutical excipients,第2版,1994,American Pharmaceutical Association,Washington,ISBN091730668,Wade A.,Weller PJ.)中。
本发明的另一个方面涉及新的多颗粒口服胃滞留剂型,所述颗粒均具有内在的和低的密度。
本发明的剂型还可以有利地包含几种活性成分和可以根据不同溶出特性释放的活性成分的组合。实际上,本发明的方法可以包括颗粒,其分别显示不同的溶出速率,从活性成分的速释到缓释(即至多8小时)。这种类型的剂型的实例是进入消化道的环丙沙星缓释颗粒与速释奥美拉唑或艾美拉唑的组合。
特别有利的是使用多颗粒飘浮剂型,其避免了“全部或完全不”排空效应,而始终在胃中保留大部分颗粒飘浮入胃液。
飘浮入胃的胃液中的能力通常是具有低于1.004的密度的装置所达到的。提供给颗粒的密度低于约1,优选低于0.9,更优选低于0.8,这取决于制剂和进行制粒工艺有多长时间和在干燥步骤前导入工艺的制粒液体量。优选本发明的剂型具有约0.6、更优选约0.5的密度。
从本发明得到的多颗粒剂型可以有利地适合于基于所给予的活性成分适合进入胃的停留时间,以便最大限度地达到治疗作用。因此,能够根据涉及进入制粒步骤的制粒液体的量预先确定胃滞留剂型的密度和由此预先确定胃滞留剂型的停留时间。
通过使本发明的固体口服剂型沉降入具有pH=1.2的液体或水或胃液或任意其他已知密度的液体测定密度。使固体剂型在灵活指示符(通过图2中的水平箭头和直尺)下的初始位置沉降,且它所生成的偏差能够根据如下公式计算其密度:
其中:ρc是片剂密度(单位:kg/m3);ρf是液体密度(单位:kg/m3);mc是片剂重量(单位:kg);δc是因存在片剂诱导的粉末偏差(单位:m);L是桁架长度(单位:m);w是桁架宽度(单位:m);h是桁架厚度(单位:m);E是固体的弹性系数(杨氏模量单位:Pa)
可以根据剂型的表观体积与真实体积相比计算孔隙度。尽管上述密度计算提供了表观体积V1(具有颗粒内孔体积的基质体积),但使用氦比重计的另一个测量值提供了真实体积V2(不含孔体积)。因此,孔体积通过Vp=V1-V2给出。孔隙度达到Vp/V1之比。孔隙度可以占10-80%的剂型总体积且优选20-70%的其体积。
本发明的固体剂型还可以包含气体发生剂和/或生物粘合剂。由于本发明的颗粒具有内在低密度,所以它们有利地在吞咽后即刻飘浮入胃且由此不依赖于应用另外的赋形剂。然而,这些可以改善系统进入胃的停留时间,且由此改善所给予的药物的生物利用度。
所述的层也可以包含气体发生剂以改善飘浮性。这些试剂在接触水性介质时形成无毒性气体,甚至更降低了药物剂型的密度并且提供了增补的飘浮特性,以延长进入胃的胃停留时间。气体发生剂的实例是碳酸氢钠,其单独使用或与酸联用。
还可以将生物粘合剂掺在固体剂型的外层上,从而使得药物剂型定位并且粘合胃或上胃肠道粘膜。
实施例
实施例1:本发明多颗粒口服胃滞留剂型的制备
可以根据如下的方法制备本发明的多颗粒口服胃滞留剂型,但不限于如下实施例。
一方面,将55g对乙酰氨基酚(活性成分)与40g HPMC和约5g PVPK30一起制成的粉末载入行星式混合器,在2min30sec过程中以150rpm掺合。另一方面,通过将约10g PVP K30溶于包含15g Aerosil R972的200ml水溶液制备制粒混悬液。通过使用Ultra turax混合器制备该混悬液。
通过将该混悬液以10ml/min的速率加入到所述粉末中以100rpm的转速启动制粒。在将约130ml溶液加入粉末后得到颗粒。然后再通风炉中在约50°C的温度下干燥产生的颗粒,直至颗粒的残留湿度达到10%。此时,用标准1mm大小筛对颗粒过筛,然后将它们完全干燥。
最终将由此得到的颗粒配制成小药囊、胶囊或压制成片剂。就这一最后的剂型而言,还可以向颗粒中加入另外的润滑助剂,以便将颗粒压制成40N硬度的片剂。
实施例2:飘浮性
测试了如下组成(基于总组成的重量)的5种不同类型的颗粒的飘浮性。使用疏水性赋形剂(Aerosil R972)制备1、4和5号类型,而使用亲水性赋形剂(Aerosil200)制备2和4号类型。结果如下表中所示。
结果由此显示颗粒的飘浮特性不能归因于只存在溶胀剂(即HPMC或MCC),因为包含亲水性材料的剂型不飘浮。因此,使用疏水性材料得到了颗粒的内在低密度。
此外,看起来HPMC的应用产生了具有低于使用MCC制备的那些剂型的密度的剂型。
Claims (15)
1.低密度颗粒的制备方法,包含下列步骤:
(i)提供包含溶胀剂的粉末混合物;
(ii)用包含亲脂剂的制粒溶液将步骤(i)的粉末制成颗粒;
(iii)干燥步骤(ii)的颗粒。
2.权利要求1的方法,还包含压制步骤(iii)的颗粒的步骤(iv)。
3.权利要求1-2任一项的方法,还包含给从步骤(ii)或步骤(iii)得到的颗粒包衣的步骤(v)。
4.权利要求1-3任一项的方法,其中将活性成分加入步骤(i)的初始粉末和/或步骤(ii)的制粒溶液,优选加入步骤(i)的初始粉末和/或施加在步骤(iii)得到的颗粒上。
5.权利要求1-4任一项的方法,其中向步骤(i)的原料和/或步骤(ii)的制粒溶液中加入粘合剂,优选将该粘合剂加入步骤(i)的初始粉末。
6.权利要求1-5任一项的方法,其中溶胀剂是具有4,000-2,000,000分子量的纤维素衍生物、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、超多孔水凝胶类;聚氧化乙烯类、聚乙烯类;聚丙烯类;聚氯乙烯;聚碳酸酯类;聚苯乙烯类;聚丙烯酸酯类;羧乙烯聚合物;聚乙烯醇类;葡聚糖类;硬葡聚糖类;脱乙酰壳多糖类;甘露聚糖类;半乳甘露聚糖类;树胶类;黄原胶类;角叉菜胶类;淀粉酶;藻酸类、丙烯酸酯类、甲基丙烯酸酯类、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、聚酸酐类、聚氨基酸类、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素衍生物及其共聚物或水溶性树脂及其混合物,最优选选自具有至少1,000,000的分子量的聚氧化乙烯类和具有至少100,000的分子量的羟丙基甲基纤维素及其组合。
7.权利要求1-6任一项的方法,其中制粒溶液是水溶液或分散液、有机溶剂、疏水性液体或水,优选水。
8.权利要求1-7任一项的方法,其中亲脂剂包含一种或多种高度亲脂性赋形剂,其选自疏水性粉尘性粉末和脂类赋形剂,优选选自滑石粉、疏水性二氧化硅、硬脂酸镁、甘油酯类、脂肪酸酯类或脂肪酸,优选滑石粉、硬脂酸甘油酯类及其混合物。
9.权利要求1-8任一项的方法,其中所述颗粒包含:
-0.01-90%、优选20-90%的活性成分;
-1-99%、优选的溶胀剂;
-1-60%、优选5-50%的亲脂剂;和任选
-1-20%、优选2-15%的粘合剂。
10.权利要求1-9任一项的方法,其中活性成分选自AIDS辅助剂、酒精滥用制剂、阿尔茨海默病控制剂、肌萎缩侧索硬化治疗剂、止痛药、麻醉药、抗酸药、抗心律失常药、抗生素类、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止吐药、解毒药、抗纤维化治疗剂、抗真菌药、抗组胺药、抗高血压药、抗感染药、抗微生物药、抗肿瘤药、抗精神病药、抗帕金森病药、抗风湿药、食欲刺激药、食欲抑制剂、生物应答调节剂、生物制剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心脏保护药、心血管药物、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、囊性纤维化控制剂、除臭剂、诊断剂、膳食补充剂、利尿药、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、脂肪酸类、胃肠病用药、高歇病控制剂、痛风制剂、顺势疗法用的药品、激素类、血钙过多控制剂、安眠药、血钙过少控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、离子交换树脂、左卡尼汀缺乏控制剂、肥大细胞稳定剂、偏头痛制剂、晕动病产品、多发性硬化控制剂、肌肉松弛药、麻醉性戒毒剂、麻醉品、核苷类似物、非类固醇抗炎药、肥胖控制剂、骨质疏松症制剂、催产药、抗副交感神经药、拟副交感神经药、磷酸盐(或酯)结合剂、卟啉症药、精神治疗药物、不透射线药、精神药物、硬化药、镇静药、镰状细胞性贫血控制剂、戒烟助剂、类固醇、刺激剂、抗交感神经药、拟交感神经药、图雷特综合征药、震颤制剂、泌尿道药、阴道制剂、血管扩张剂、眩晕药、体重减轻药、肝豆状核变性控制剂及其混合物,且优选选自硫酸阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定、乙酰唑胺、对乙酰氨基酚、阿昔洛韦、阿苯达唑、沙丁胺醇、安体舒通、别嘌醇BP、碳酸铝、氢氧化铝、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸钾、氨普那韦、青蒿琥酯、阿托伐醌、阿托伐醌和盐酸氯胍、苯磺阿曲库铵、巴氯芬、硫酸钡、丙酸倍氯米松、berlactone戊酸倍他米松、甜菜碱、次水杨酸铋、盐酸安非他酮、盐酸安非他酮SR、碳酸钙、卡马西平、卡比多巴、卡维地洛、醋酸卡泊芬净、头孢克洛、头孢唑林、头孢他啶、头孢呋辛、苯丁酸氮芥、氯喹、氯丙嗪、西咪替丁、盐酸西咪替丁、环丙沙星、苯磺顺阿曲库胺、丙酸氯倍他索、复方新诺明、棕榈胆磷、硫酸右苯丙胺、二噁英、二羟基青蒿素、多西环素、马来酸依那普利、依前列醇、艾美拉唑镁、丙酸氟替卡松、呋塞米、加巴喷丁、格列酮类、铝碳酸镁、氢可酮氢氯噻嗪/氨苯蝶啶、拉米夫定、拉莫三嗪、左旋多巴、碳酸锂、洛美沙星、氯沙坦钾、一水合铝酸镁美法仑、巯嘌呤、甲氟喹美沙拉嗪、二甲双胍、吗啡、莫匹罗星钙霜、萘丁美酮、那拉曲坦、诺氟沙星、氧氟沙星、奥美拉唑、盐酸昂丹司琼、ovine、奥昔康唑硝酸盐、羟考酮、盐酸帕罗西汀、培氟沙星、吡罗昔康、哌唑嗪、丙氯拉嗪、盐酸丙环啶、乙胺嘧啶、枸橼酸铋雷尼替丁、盐酸雷尼替丁、瑞格列奈、罗非昔布、盐酸罗匹尼罗、马来酸罗格列酮、沙美特罗昔萘酸酯、沙美特罗、丙酸氟替卡松、碳酸氢钠、无菌替卡西林钠/克拉维酸钾、西甲硅油、辛伐他汀、螺内酯、他汀类药物、氯化琥珀酰胆碱、舒马普坦、他喷他多、硫鸟嘌呤、盐酸替罗非班、盐酸托泊替康、曲马多、硫酸反苯环丙胺、盐酸三氟拉嗪、盐酸伐昔洛韦、长春瑞滨、扎来普隆、扎那米韦、齐多夫定、齐多夫定或拉米夫定、其相应的盐或其混合物,且最优选二甲双胍、格列酮类、曲马多、他喷他多、羟考酮、氢吗啡酮,且尤其是与对乙酰氨基酚组合。
11.权利要求1-10任一项的方法,其中内在低密度颗粒具有低于1、优选低于0.9且更优选低于0.8的密度且优选具有内在孔隙度。
12.权利要求1-11任一项的方法,其中将内在低密度颗粒进一步加工成片剂、胶囊或小药囊形式的口服固体胃滞留剂型。
13.片剂、胶囊或小药囊形式的多颗粒口服胃滞留剂型,包含可通过上述权利要求任一项的方法得到的低密度颗粒。
14.权利要求13的多颗粒缓释剂型,为片剂形式。
15.权利要求13或14任一项的多颗粒缓释剂型,其中所述颗粒具有占剂型体积10-80%、优选20-70%的孔隙度。
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