CN101478955A - 包含胶体二氧化硅的丸剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含胶体二氧化硅(CSD)以及表面活性剂和/或增塑剂的丸剂。本发明还提供了生产所述丸剂的方法。

Description

包含胶体二氧化硅的丸剂
发明领域
本发明涉及化合物及其在丸剂、尤其是在药物制剂中的用途。
发明背景
通过挤出/滚圆法制备了若干主要的药物丸剂。将活性成分和赋形剂与液体(通常为水)混合以形成糊，随后将其经由筛孔挤压出以形成条状物。然后将这些条状物置于在圆筒中旋转的水平板上，这造成其断裂并滚圆成球形小丸。将小丸干燥并且，若需要，可用例如肠溶衣包衣。
商业上的丸剂通常包括作为赋形剂的微晶纤维素(MCC)。尽管已提出了某些替代的赋形剂，如粉末化的纤维素(Lindner et al，J.Pharm.Pharmacol，1994，46，2-7)，蜡、淀粉和麦芽糊精的组合(Zhou et al，Int.J.Pharm.，1996，133，155-160)，羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素(Chatlapalli et al，Int.J.Pharm.，1998，161，179-193)，β-环糊精(Gazzaniga et al，Drug Dev.Ind.Pharm.，1998，24，869-873)，果胶酯酸(Tho et al，Eur.J.Pharm.Sci，2002，54，95-99)，壳聚糖(Steckel et al，Eur.J.Pharm.Biopharm.，2004，57，197-114)，单硬脂酸甘油酯(Newton et al，Pharm.Technol.Eur.，2004，16(10)21-27)以及淀粉-糊精(AlmeidaPrieto et al，Eur.J.Pharm.Biopharm.，2005，59，511-521)，这些材料均未成为MCC的令人满意的替代品。在MCC通常用作丸剂中的赋形剂的同时，它与诸如雷尼替丁的某些药物不相容。
胶体二氧化硅(CSD)是通过诸如四氯化硅的硅化合物的气相水解而制备的气相二氧化硅。产物本身通常是可由多种来源商购的亚微米级的、蓬松的、轻的、松散的、蓝白色的、无气味的并且无味道的无定形粉末，所述来源包括Cabot Corporation(商品名为Cab-O-Sil)；Degussa，Inc.(商品名为Aerosil)；Huber Engineered Materials(HuberGL100和GL200)；Wacker(Wacker HDK
Figure A200780024682D0007084258QIETU
)；以及E.I.DuPont & Co.。CSD还称为胶体硅石、气相硅石、轻质无水硅酸、硅酸酐以及气相二氧化硅，等等。通过不同的制造方法产生各种商品级的CSD。
CSD在片剂和胶囊制剂中被用作助流剂，即，被加入以改善粉末流动性的物质。包括在片剂和胶囊剂中的二氧化硅的量通常非常有限，如，0.1％至0.5％重量比。这部分地是由于增加用于制造片剂和胶囊剂的粉末混合物中的二氧化硅的量会导致混合物流动性太好，造成片剂或胶囊的重量变化以及含量分布不均匀。
发明概述
本发明至少部分是基于下列发现：当与一种或多种表面活性剂和/或增塑剂组合时，CSD尤其适于用作制剂中的赋形剂，尤其是丸剂中的赋形剂。更具体地，发现CSD与表面活性剂和/或增塑剂的组合可替代MCC作为丸剂的滚圆助剂。
因此，本发明提供了包含CSD以及表面活性剂和/或增塑剂的丸剂。
本发明还提供了制备本发明的丸剂的方法，包括将胶体二氧化硅(CSD)与表面活性剂和/或增塑剂混合，以及由得到的混合物形成一个或多个小丸。
具体地，可通过挤出/滚圆法获得所述制剂。这可涉及通过将CSD与含有表面活性剂和/或增塑剂的水溶液以及任选的一种或多种其它成分混合而形成湿的团或糊，所述其它成分例如选自治疗剂、诊断剂、除草剂、杀虫剂、肥料、动物饲料。湿团还可包含一种或多种其它成分，其例如选自填充剂、崩解剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂和粘合剂。然后能够使用筛孔或筛网或长模具系统(如推出机、旋转圆筒或旋转齿轮)将湿团挤出。然后，能够将挤出的物质滚圆并如果有必要则干燥以产生一个或多个小丸，其能够例如被包衣和/或被装入胶囊中。
本发明的制剂可以是药物制剂，或者可适于在农业或园艺中使用。例如，该制剂可用于输送治疗剂(包括疫苗)、诊断剂、除草剂、杀虫剂、肥料和动物饲料。与等同的基于MCC的制剂相比，本发明的药物制剂能够更迅速地释放其药物成分；已发现与MCC相比，含有CSD的小丸在水中崩解的速率更快。
各种实施方案的描述
本发明提供含有与表面活性剂和/或增塑剂组合的CSD的丸剂。该制剂可以是药物制剂。小丸可被用于生产固体制剂，如胶囊或封装。
CSD可以以各种形式存在，包括亲水形式和疏水形式。CSD可包含颗粒，其尺寸基于平均原始粒径为约1纳米(nm)至约100微米(μm)；赋形剂，其含水量为约0.5％至2.5％干燥失重(LOD)，特别是约0.5％至约1.8％LOD，更特别是0.8％至1.5％LOD，尤其是约0.8％至约1.2％LOD。
CSD的表面积可以是约50m2/gm至约500m2/gm。平均原始粒径可以是约5nm至约50nm。在商品化胶体二氧化硅产品中，这些颗粒以不同程度团聚或聚集。CSD的堆密度可以是约20g/l至约100g/l。
CSD可以是轻质或致密的形式。轻质CSD通常具有约40g/l至约80g/l(如约50g/l至约60g/l)的堆积密度值，而致密CSD通常具有约80g/l至约200g/l(如约90g/l至约120g/l)的堆积密度值。轻质CSD的实例包括Cab-O-Sil M-5(36.8g/l，Cabot)和Cab-O-Sil S-17(72g/l，Cabot)。致密CSD的实例包括Aerosil 200VV(134g/l，Degussa)、Aerosil130VV(118g/l，Degussa)、Aerosil R972V(115g/l，Degussa)、AerosilR974V(105g/l，Degussa)、Cab-O-Sil M-7D(100g/l，Cabot)、WackerHDK H2000(220g/l)、H2015(200g/l)以及H2050(200g/l)。
可商购的CSD产品具有例如约50±15m2/gm(Aerosil OX50)至约400±20m2/gm(Cab-O-Sil S-17)或390±-40m2/gm(Cab-O-Sil EH-5)的BET比表面积。可商购的粒径范围为7nm的名义粒径(如Cab-O-SilS-17或Cab-O-Sil EH-5)至40nm的平均原始粒径(Aerosil OX50)。这些产品在4％水分散体中的pH为pH 3.5至pH 4.5。描述这些可商购产品是为了例示可商购CSD材料的性质，而不应被理解为任何限制。
所提及的是基本不含MCC的制剂，尤其是其中不存在MCC的制剂。
该制剂可包含一种或多种表面活性剂(即表面活性试剂)，其可选自非离子型、离子型和或两性表面活性剂。非离子型表面活性剂的实例包括聚氧乙烯蓖麻油(cremophores)(如Cremophor ELP
Figure A200780024682D0007084258QIETU
(聚氧乙烯蓖麻油甘油醚))、普朗尼克化合物、吐温化合物(如吐温80
Figure A200780024682D0007084258QIETU
)及其混合物。离子型表面活性剂可以是阴离子型或阳离子型表面活性剂。阴离子型表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠、脂肪酸皂、烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、醚磷酸盐、碱性氨基酸的脂肪酸盐；三乙醇胺皂以及烷基季铵盐，而示例性阳离子型表面活性剂是西曲溴铵。两性表面活性剂包括卵磷脂、甜菜碱和氨基羧酸盐。该制剂可包含表面活性剂的水溶液。
制剂可包含一种或多种增塑剂，例如甘油酯，如甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物。
制剂可包含一种或多种蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯(如失水山梨糖醇三油酸酯)、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甲氧基聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺、聚氧乙烯烷基硫醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯丙二醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸烷基醇酰胺和烷基胺氧化物；以及胆汁酸及其盐(如鹅脱氧胆酸、胆酸、脱氧胆酸、脱氢胆酸及其盐以及其甘氨酸轭合物或牛磺酸轭合物)。
制剂可包含表面活性剂和增塑剂。特别提及的是使用含有表面活性剂以及一种或多种上述增塑剂、尤其是甘油酯的水溶液而获得的制剂。
制剂是小丸(或滚圆)的形式，即制剂包含一个或多个小丸，所述小丸包含CSD以及表面活性剂和/或增塑剂。制剂可包含多个小丸。在一实施方案中，所述小丸或每一小丸基本是球形的。以实例的方式，所述小丸或每一小丸的直径可为约0.1mm至约5.0mm，如约0.5mm至约5.0mm，特别是约0.5mm至约2.5mm，更特别是约0.8mm至约1.5mm。小丸可用于生产挤出物、胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂等等。
本发明的丸剂可通过将CSD与表面活性剂和/或增塑剂混合，并且由得到的混合物形成一个或多个小丸而获得。能够通过改变CSD以及表面活性剂和/或增塑剂的量而优化丸剂的性质。在下文给出的实施例中非限制性地说明了组分的适当比例。在实施方案中，CSD的用量为至少1％重量比，例如约5％至约50％重量比，特别是约10％至约40％重量比。
可使用本领域已知的适当技术生产制剂，这样的技术包括挤出/滚圆法、旋转盘法、离心旋转加工法、流化床团聚法、造粒/滚圆法和直接滚圆法。
特别地，制剂可通过挤出/滚圆法获得。挤出/滚圆法通常涉及下列步骤：干成分(如药物和赋形剂)的干混，干混合物的湿法制粒和湿团经由筛孔挤出以产生致密的圆柱形条状物，以及在滚圆机中将该条状物滚圆。通常，首先制备组合物的干混合物。然后在连续搅拌下缓慢加入水，直至获得所需一致性的制粒。或者，若药物或其它活性成分是水溶性的，则可将其溶解在水中，并将该溶液加入到具体组合物中。将湿法制粒经由适当尺寸的筛孔挤出并使用具有磨削表面的旋转圆盘滚圆。滚圆装置通常由具有水平转盘的中空圆筒组成，其通常具有沟槽或是锯齿状的。将丝断裂成短的段，将其在该转盘的上表面上转变成球形或类球形的颗粒，转盘的速度通常为约200rpm至约2000rpm。应当理解，所需的速度可以低于或高于这些示例性数值，并且通常取决于滚圆盘、尺寸和设计，以及加载量。在旋转盘的类似翻滚/捆绑(roping)的作用下，将圆柱形条状物断裂成更小的段，其经历平滑化和磨圆以形成球状体，然后将球状体干燥。滚圆的颗粒可以以任何合适的方式干燥，例如空气干燥或在静态条件下干燥或者其结合。特别地，可将球在流化床或常规烘箱中干燥，通常干燥至约0.5％至约5％的含水量。可就此使用该颗粒，或者将其包衣以获得用于片剂、胶囊剂、小包或其它制剂的颗粒。
制剂可包含一种或多种包衣或外壳，例如肠溶衣和本领域公知的其它包衣。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以是组合物的形式，使得它们仅释放活性成分，或者优先在肠道的某些部分中和/或以缓释的方式释放活性成分。制剂可以是非pareil制剂，其中活性成分被包被在包含CSD和表面活性剂的核上。
制剂可包含亲水性包衣或疏水性包衣。适于用作亲水性包衣的材料的实例为羟丙基甲基纤维素(如Opadry
Figure A200780024682D0007084258QIETU
，可商购自Colorcon，WestPoint，Pa.；以及Kollicoat SR30)。可用作疏水性包衣的材料包括丙烯酸衍生物(如丙烯酸酯、甲基丙烯酸、以及其共聚物)、纤维素及其衍生物(如乙基纤维素)、聚乙烯醇等等。
可以以本领域技术人员已知的任何方式应用包衣。例如，在一实施方案中，经由流化床或包衣锅应用包衣。
制剂还可以包含一种或多种下列物质：a)填充剂或膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，包括无机化合物，如铁氧化物、硫酸钡和碳酸钙；e)溶解阻滞剂，如蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，如十六醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。制剂还可以包含缓冲剂。
制剂尤其是药物制剂。因此本发明的制剂可以包含一种或多种药物活性成分。药物制剂通常会是固体形式。特别提及用于口服给药的制剂。小丸可以用于生产药物制剂，实例包括胶囊剂、片剂、粉剂和颗粒剂。制剂可以是pareil制剂或非pareil制剂。
对于药物制剂，制剂中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得对于特定的患者、组合物和给药方式有效地达到期望的治疗反应的活性成分的量。所选的剂量水平会取决于具体化合物的活性、给药途径、待治疗的疾病状态的严重性以及待治疗的患者的状况和先前的病历。然而，从低于为达到期望的疗效所需的化合物剂量开始并逐步增加剂量直至达到期望的效果是在本领域技术范围内。
活性成分的示例性剂量水平是约0.01至约500mg每公斤患者体重每天，其能够以单次剂量或多剂量给药。特别地，剂量水平可以是约0.1至约250mg/kg每天，如约0.5至约100mg/kg每天。适当的剂量水平可以是约0.01至250mg/kg每天，约0.05至100mg/kg每天，或者约0.1至50mg/kg每天。在该范围内，剂量可以是0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg每天。对于口服给药，制剂可含有1.0至1000毫克活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，根据症状调节给予待治疗的患者的剂量。制剂可以以每天1至4次的方案给药，优选每天一次或两次。可调整剂量方案以提供最佳的治疗反应。
制剂可包含一种或多种活性成分，所述活性成分选自全身活性治疗剂、局部活性治疗剂、消毒剂、化学浸渍剂、清洁剂、除臭剂、芳香剂、染料、兽用驱虫剂、驱虫剂、肥料、杀虫剂、除草剂、杀真菌剂以及植物生长刺激剂等等。活性成分在制剂中存在的比例可以是约0.001％至约90％，尤其是约0.1％至约60％。
多种治疗剂能够与本发明结合使用。用于本发明的组合物中的治疗剂(如药物)可包括水溶性和水不溶性药物。适当的试剂的实例包括抗组胺药(如茶苯海明、苯海拉明、氯苯那敏和马来酸右氯苯那敏)、镇痛剂(如阿司匹林、可待因、吗啡、二氢吗啡、羟考酮等)、非甾体抗炎药(如萘普生、双氯酚酸、吲哚美辛、布洛芬、舒林酸)、止吐药(如甲氧氯普胺)、抗癫痫药(如苯妥英、甲丙氨酯和硝西泮)、血管扩张剂(如硝苯地平、罂粟碱、地尔硫卓和尼卡地平)、镇咳药和祛痰药(如磷酸可待因)、平喘药(如茶碱)、抗酸药、解痉药(如阿托品、东莨菪碱)、抗糖尿病药(如胰岛素)、利尿剂(如依他尼酸、苄氟噻嗪)、抗低血压药(如普萘洛尔、可乐定)、抗高血压药(如可乐定、甲基多巴)、支气管扩张药(如沙丁胺醇)、类固醇(如氢化可的松、曲安奈德、泼尼松)、抗生素(如四环素)、治痔疮药、催眠药、精神药物、止泻药、粘液溶解剂、镇静药、解充血药、轻泻药、维生素、刺激剂(包括食欲抑制剂，如苯丙醇胺)。特别提及的活性成分是盐酸麻黄碱，其可以被用作解鼻腔充血药，或者用于治疗咳嗽和感冒。还提及对乙酰氨基酚、布洛芬和雷尼替丁。
能够使用大量的局部活性剂，包括水溶性和水不溶性试剂。可包括在本发明的控释制剂中的局部活性剂旨在于诸如口腔的应用环境中发挥其作用，尽管在某些情况下活性剂还可通过经由周围粘膜吸收入血而具有全身活性。局部活性剂包括抗真菌剂(如两性霉素B、克霉唑、制霉菌素、酮康唑、咪康唑等)、抗菌剂(青霉素、头孢菌素、红霉素、四环素、氨基糖苷等)、抗病毒剂(如阿昔洛韦、碘苷等)、口气清新剂(如叶绿素)、镇咳药(如盐酸右美沙芬)、防龋齿化合物(如氟的金属盐、单氟磷酸钠、氟化亚锡、氟化胺类)、镇痛剂(如水杨酸甲酯、水杨酸等)、局部麻醉剂(如苯佐卡因)、口腔杀菌剂(如氯己定及其盐、己基间苯二酚、地喹氯铵、十六烷基氯化吡啶)、抗炎剂(如地塞米松、倍他米松、泼尼松、泼尼松、曲安奈德、氢化可的松等)、激素类药物(雌三醇)、抗菌斑生成剂(如氯已定及其盐、奥替尼啶，以及百里酚、薄荷脑、水杨酸甲酯、桉树脑的混合物)、酸性降低剂(如缓冲剂，例如磷酸氢二钾、碳酸钙、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾等)以及牙齿脱敏剂(如硝酸钾)。本发明的制剂还可以包括其它局部活性剂，如香料和甜味剂。
下列实施例阐述了本发明。
实施例1
将下列成分混合以形成糊：
 
组分 量
胶体二氧化硅 25g
等量的Tween 80和甘油单酯与甘油二酯混合物的5％水溶液 60g
然后将混合物经由1mm直径的模具挤出，长度为4mm，在500rpm下在12.5cm盘上滚圆5分钟并在60℃下干燥至恒重以产生丸剂。
实施例2
将下列成分混合以形成糊：
 
组分 量
胶体二氧化硅 20g
碳酸镁 20g
甘油单酯与甘油二酯的混合物 3g
盐酸麻黄碱 20g
水 45.6g
然后将混合物经由1.5mm筛网挤出，在12.5cm盘上以低速滚圆，并且干燥至恒重以产生丸剂。
实施例3
按照如实施例2中所述的操作制备了含有下列组分的丸剂：
 
组分 量
胶体二氧化硅 20g
乳糖一水合物 20g
Cremophor ELP 2.08g
甘油单酯与甘油二酯的混合物 3.0g
盐酸麻黄碱 20g
水 41.6g
实施例4
按照如实施例2中所述的操作制备了含有下列组分的丸剂：
 
组分 量
胶体二氧化硅 20g
碳酸镁 20g
Cremophor ELP 2.28g
盐酸麻黄碱 20g
水 45.6g
实施例5
生产了多种含有CSD的丸剂。起始物质和用于制备每一制剂的方法总结于下表：
Figure A200780024682D00161
在每一制剂中使用亲水级CSD(Aerosil 200
Figure A200780024682D0007084258QIETU
，Degussa)。乳糖是BP级的乳糖一水合物。表面活性剂组成了CMP溶液，其包含蒸馏水中的5％的Cremophor ELP(BASF)。Imwitor 742
Figure A200780024682D0017084526QIETU
被用作增塑剂。制剂1至5、11和12中所用的药物是盐酸麻黄碱。在制剂15和16中，药物是对乙酰氨基酚，而在制剂17中使用布洛芬。
每一种情况下使用的滚圆机包含低速设置下的12.5cm具有网纹网状线的盘。上表中所示的滚圆机速度是以设备单位(equipment unit)测量的。制剂1至14的滚圆时间是10分钟。对于制剂15至18，滚圆时间是5分钟。使用1.5mm辐射状筛网以及包含直径为1mm并且长度为4mm的长模具的推出机。
每一丸剂的性质总结于下表中。制剂1、2、3、4、11和12的溶出谱如图1所示。对于每一制剂，达到70％溶出所需的时间不超过10分钟。BP 2005和所有其它欧洲、美国和日本药典的共同标准是对于70％溶出所需的时间最高为45分钟。
Figure A200780024682D00181

Claims (43)

1.丸剂，其包含胶体二氧化硅(CSD)以及表面活性剂和/或增塑剂。
2.如权利要求1所述的丸剂，其中所述丸剂包含一个或多个小丸并且其中所述小丸或每一小丸的直径为约0.5mm至约5.0mm。
3.如权利要求2所述的丸剂，其中所述小丸或每一小丸的直径为约0.5mm至约2.5mm。
4.如前述任一权利要求所述的丸剂，其包含表面活性剂。
5.如权利要求4所述的丸剂，其包含非离子型表面活性剂。
6.如权利要求5所述的丸剂，其包含聚氧乙烯蓖麻油或普朗尼克化合物。
7.如权利要求6所述的丸剂，其包含Cremophor 
Figure A200780024682C0002110048QIETU
。
8.如权利要求5至7中任一权利要求所述的丸剂，其包含吐温80
Figure A200780024682C0002110102QIETU
。
9.如权利要求4至8中任一权利要求所述的丸剂，其包含离子型表面活性剂。
10.如权利要求9所述的丸剂，其包含阴离子型表面活性剂。
11.如权利要求10所述的丸剂，其包含月桂基硫酸钠。
12.如权利要求9所述的丸剂，其包含阳离子型表面活性剂。
13.如权利要求12所述的丸剂，其包含西曲溴铵。
14.如权利要求4至13中任一权利要求所述的丸剂，其包含两性表面活性剂。
15.如权利要求14所述的丸剂，其包含卵磷脂。
16.如前述任一权利要求所述的丸剂，其包含增塑剂。
17.如权利要求16所述的丸剂，其包含甘油酯，例如甘油单酯、甘油二酯或其混合物。
18.如前述任一权利要求所述的丸剂，其包含表面活性剂和增塑剂。
19.如前述任一权利要求所述的丸剂，其中所述CSD是亲水的。
20.如前述任一权利要求所述的丸剂，其中所述CSD是疏水的。
21.如前述任一权利要求所述的丸剂，其还包含赋形剂。
22.如权利要求21所述的丸剂，其中所述赋形剂是碳酸镁或乳糖一水合物。
23.如前述任一权利要求所述的丸剂，其基本不含微晶纤维素(MCC)。
24.如前述任一权利要求所述的丸剂，其包含治疗剂。
25.如权利要求24所述的丸剂，其包含盐酸麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬或雷尼替丁。
26.如权利要求1至23中任一权利要求所述的丸剂，其包含诊断剂、除草剂、杀虫剂、肥料或动物饲料。
27.如权利要求24或25所述的丸剂，其用于治疗。
28.生产权利要求1至26中任一权利要求所述的丸剂的方法，其包含将胶体二氧化硅(CSD)与表面活性剂和/或增塑剂混合，以及由得到的混合物形成一个或多个小丸。
29.如权利要求27所述的方法，其包含将所述CSD与所述表面活性剂和/或增塑剂以及一种或多种选自如下的成分混合：治疗剂、诊断剂、除草剂、杀虫剂、肥料和动物饲料。
30.如权利要求28或29所述的方法，其包含将所述CSD与所述表面活性剂和/或增塑剂以及一种或多种选自如下的成分混合：填充剂、崩解剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂和粘合剂。
31.如权利要求28至30中任一权利要求所述的方法，其中所述增塑剂是甘油酯。
32.如权利要求28所述的方法，其包含将所述CSD与含有表面活性剂和/或增塑剂的溶液(如水溶液)混合以形成湿团或糊。
33.如权利要求32所述的方法，其包含将所述CSD与所述溶液以及一种或多种如权利要求29至31中任一权利要求所指定的成分混合。
34.如权利要求32或33所述的方法，其还包含将所述湿团或糊挤出。
35.如权利要求34所述的方法，其中使用筛孔或筛网或者长模具系统(如推出机、旋转圆筒或旋转齿轮)将所述湿团或糊挤出。
36.如权利要求34或35所述的方法，其还包含将所挤出的物质滚圆以形成一个或多个小丸。
37.如权利要求28至36中任一权利要求所述的方法，其中所述小丸或每一小丸的直径为约0.5mm至约5.0mm。
38.如权利要求28至37中任一权利要求所述的方法，其还包含向所述小丸应用包衣。
39.如权利要求28至38中任一权利要求所述的方法，其中所述表面活性剂如权利要求5至15中任一权利要求所定义。
40.胶体二氧化硅(CSD)在含有表面活性剂和/或增塑剂的丸剂中作为赋形剂的用途。
41.如权利要求40所述的用途，其中所述丸剂包含治疗剂、诊断剂、除草剂、杀虫剂、肥料或动物饲料。
42.胶体二氧化硅(CSD)在丸剂的制备中作为滚圆助剂的用途。
43.权利要求1至25中任一权利要求所述的丸剂在生产药物制剂中的用途。
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