CN112888429A

CN112888429A - 大麻素的多颗粒配方

Info

Publication number: CN112888429A
Application number: CN201980062168.6A
Authority: CN
Inventors: R·诺瓦克; Z·伊克巴尔; M·塔利布; N·查文
Original assignee: Gorat LLC
Current assignee: Gorat LLC; Glatt GmbH
Priority date: 2018-07-18
Filing date: 2019-07-16
Publication date: 2021-06-01
Also published as: AU2019307847A1; EP3823595A1; CA3108112A1; AU2019306787A1; CA3108216A1; CA3108214A1; CN112770726A; WO2020016658A2; CN118105350A; WO2020016658A3; AU2019307846A1; US20210220278A1; US20200046787A1; US20200046642A1; CN112739328B; US20210052500A1; BR112021001350A2; US20200061022A1; US11918690B2; EP3823596A2

Abstract

用于速释，延长释放或持续释放两种或更多种活性剂的组合物，其中两种或更多种活性剂包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂。该组合物包含颗粒群，其中每个颗粒包含至少一种大麻素，至少一种非大麻素治疗剂，或其组合。

Description

大麻素的多颗粒配方

技术领域

本发明涉及用于口服施用一种或多种大麻素的多颗粒药物递送平台。本发明的药物递送系统实现了目标药代动力学特征，并在胃肠道中提供了均匀的药物分布。为了方便施用和处理，本发明的递送系统可以以胶囊，片剂，散剂或棒状包装的形式施用。

技术背景

大麻素是大麻和大麻烟的植物属，具有许多药用和精神活性，据报道它们可减轻与严重医疗条件有关的多种症状，同时比大多数目前的处方药提供更安全和更少的严重副作用。例如大麻已被用来对抗与癌症，厌食症，艾滋病，慢性疼痛，肌肉痉挛，青光眼，关节炎，偏头痛和许多其他疾病有关的症状。

大麻素是一类来自大麻植物的多种化学物质，它们作用于大麻素受体，可抑制大脑中神经递质的释放。Δ9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)是大麻中发现的两种最突出的大麻素。迄今为止，尽管科学家在大麻中发现了100多种不同的大麻素，但CBD和THC却是迄今为止研究最广泛和了解最多的大麻素。CBD和THC都与人体的内源性大麻素系统相互作用，后者是负责调节多种功能的重要信号系统。

THC是一种源自大麻的精神药物，它作用于人体的大麻素受体上，类似于人体天然产生的化学物质。THC是一种精神活性物质，可激活CB1和CB2受体并影响知觉，情绪，意识，认知和行为。在医学应用中，THC具有止痛和食欲兴奋剂的特性。据报道，THC会产生放松和幸福的状态，诱发睡眠并引起欣快感。这些作用已用于治疗各种健康问题，例如疼痛，炎症，恶心，睡眠呼吸暂停和压力障碍。此外，THC已被证明可抵抗化学疗法，多发性硬化症，青光眼，艾滋病和脊柱损伤的副作用和症状。

当前，只有三种由食品和药物管理局(FDA)批准用于THC的药品：

和

和

都含有屈大麻酚，这是一种合成的THC，不溶于水，pKA为10.6。

可作为剂量强度为2.5mg，5mg和10mg的软明胶胶囊而获得，

可作为口服溶液(5mg/ml)而获得。

和

均适用于治疗与艾滋病患者与体重减轻相关的厌食症，以及治疗对常规止吐疗法没有充分反应的患者的与癌症化学疗法相关的恶心和呕吐。

含有萘比隆，萘比隆是一种化学上类似于THC的合成大麻素。萘比隆为原料，为白色至类白色多晶型结晶粉末。在水性介质中，萘丁酮的溶解度小于0.5mg/L，pH值为1.2至7.0。

可以粉末填充的胶囊形式(1mg/胶囊)口服给药，适用于对常规止吐疗法没有充分反应的患者，用于治疗与癌症化学疗法有关的恶心和呕吐。然而，据报道，

口服后的效果会持续一段可变且不可预测的时间。例如停止治疗后，使用

引起的不良精神病反应会持续48至72小时。

CBD是另一种衍生自大麻的有效化学物质，其被患者广泛吸食大麻叶而被吸入。迄今为止，FDA仅批准了

(一种含有植物来源的CBD的口服溶液(100mg/ml))用于治疗两岁及以上的与两种罕见和严重形式的癫痫病(Lennox-gastaut syndrome综合征和Dravet syndrome综合征)相关的癫痫发作。CBD是白色至浅黄色的结晶固体。不溶于水，可溶于有机溶剂。CBD的主要医学应用是对抗严重和慢性疼痛，压力，抑郁，焦虑，癌症，癫痫病，精神分裂症，多发性硬化症，偏头痛，关节炎以及化学疗法的不利影响。

CBD的存在可以平衡THC的激动活性。THC激活大脑中存在的大麻素受体CB1和CB2，这些物质负责THC的精神活性，而CBD通过充当大麻素激动剂的间接拮抗剂来抑制CB1和CB2受体。因此，CBD通过类似THC的大麻素抑制了CB1和CB2受体的激活，从而产生了平衡的效果。

THC和CBD组合使用时，具有抗炎，食欲刺激，止吐，抗惊厥，抗氧化剂，神经保护和抗肿瘤作用。THC和CBD也可用于抵抗癫痫，抑郁，焦虑，精神分裂症，多发性硬化症，偏头痛和关节炎，并减轻癌症，艾滋病和脊柱损伤的症状；所有这些改善了那些使人虚弱的患者的生活质量。

因为THC和CBD会影响多种健康状况，所以THC和CBD的治疗是与其他治疗结合的理想选择。为此，本发明涉及单独或组合的THC和CBD的剂型，其可以与其他活性剂组合以治疗多种临床病症。

发明内容

本发明提供包含两种或更多种活性剂的多颗粒固体口服剂型，其中所述两种或更多种活性剂包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂。载药系统可包括直径范围可为约30μm至约1500μm或约50μm至约1000μm的颗粒(例如任何形状的颗粒，颗粒团块，珠子或丸粒)，并均匀加载。本发明的多颗粒固体口服剂型可以以提供两种或多种活性剂的立即、延长或持续释放的方式配制。还可以配制本发明的剂型以实现靶向的药代动力学特征并提供在胃肠道中的均匀分布。

所述多颗粒形式可以提供均匀的药物装载，并且可以压制成片剂(常规片剂，口服崩解片剂(ODT)，自崩解片剂，可咀嚼片剂)，填充入胶囊(常规硬明胶胶囊和易开胶囊喷洒)或装进棒状包装中，以洒在食物或水或其他液体饮料上。

本发明的一个方面涉及用于速释两种或更多种活性剂的组合物，其中所述两种或更多种活性剂包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂。在本发明的实施方案中，速释组合物可包含颗粒群，其中每个颗粒包含：至少一种活性剂，和一种或多种颗粒内赋形剂。至少一种活性剂可以包含至少一种大麻素，至少一种非大麻素治疗剂，或至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的组合。在每个颗粒不同时包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的实施方案中，速释组合物中的颗粒群可同时包含含有至少一种大麻素的颗粒和含有至少一种非大麻素治疗剂大麻素的颗粒。

在一些实施方案中，一种或多种颗粒内赋形剂可包含一种或多种稀释剂，粘合剂，填充剂，表面活性剂/乳化剂，崩解剂或其组合。在某些实施方案中，一种或多种颗粒内赋形剂可包含一种或多种纤维素衍生物稀释剂。纤维素衍生物稀释剂的实例可包括乳糖，异麦芽酮糖醇，纤维素，淀粉，环糊精，甘露醇和山梨糖醇。

在一些实施方案中，每个颗粒可以进一步包含一种或多种表面活性剂/乳化剂。

在本发明的实施方案中，速释组合物可包含颗粒群，其中每个颗粒包含至少一种活性剂和多孔珠芯。至少一种活性剂可以包含至少一种大麻素，至少一种非大麻素治疗剂，或至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的组合。在每个颗粒不同时包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的实施方案中，速释组合物中的颗粒群可同时包含含有至少一种大麻素的颗粒和含有至少一种非大麻素治疗剂大麻素的颗粒。

多孔珠粒芯可包含中孔二氧化硅珠粒或多孔可生物降解的玻璃珠粒。所述颗粒可具有约10μm和1000μm的直径。孔体积与粒度的比可以在约0.001至约0.8的范围内。每个颗粒可以进一步包含一种或多种表面活性剂/乳化剂。

本发明的一个方面涉及用于两种或多种活性剂的缓释的组合物，其中所述两种或多种活性剂包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂。在本发明的实施方案中，该缓释组合物可包含颗粒群，其中每个颗粒包含：至少一种活性剂，一种或多种药物释放剂和多孔核。在一些实施方案中，颗粒可包含至少一种活性剂，一种或多种药物释放剂，多孔核，一种或多种增溶剂和一种或多种表面活性剂。至少一种活性剂可以包含至少一种大麻素，至少一种非大麻素治疗剂，或至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的组合。在每个颗粒不同时包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的实施方案中，则延长释放组合物中的颗粒群可同时包含包含至少一种大麻素的颗粒和包含包含所述至少一种非大麻素治疗剂大麻素的颗粒。

在一些实施方案中，药物释放剂可包含一种或多种凝胶形成剂。一种或多种凝胶形成剂可以选自甘油单油酸酯，单硬脂酸甘油酯，大豆油，单棕榈酸硬脂酸丙二醇酯，纤维素基胶凝剂，羧聚亚甲基，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，壳聚糖，天然胶如阿拉伯胶，藻酸盐，角叉菜胶，瓜尔豆胶或其组合。一种或多种凝胶形成剂与一种或多种表面活性剂的比例(按重量计)可以为约10：1至约1:10，或约8：1至约1：8，或约5：1至约1：5。

在一些实施方案中，一种或多种增溶剂可包含油，甘油酯，醇或其组合。该油可以选自包括但不限于大麻油和芝麻油的油。在一些实施方案中，多孔核可包含多孔珠，例如中孔二氧化硅珠或多孔可生物降解的玻璃珠。

孔体积与粒度的重量比可以在约0.001至约0.8的范围内。在一些实施方案中，孔可包含至少一种活性剂和一种或多种药物释放剂。在某些实施方案中，孔可包含至少一种活性剂，一种或多种增溶剂，一种或多种表面活性剂和一种或多种药物释放剂。

在本发明的实施方案中，该缓释组合物可包含颗粒群，其中每个颗粒包含：至少一种活性剂，一种或多种药物释放剂和惰性核。在一些实施方案中，颗粒可包含至少一种活性剂，一种或多种药物释放剂，惰性核，一种或多种增溶剂和一种或多种表面活性剂。至少一种活性剂可以包含至少一种大麻素，至少一种非大麻素治疗剂，或至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的组合。在每个颗粒不同时包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的实施方案中，则延长释放组合物中的颗粒群可同时包含包含至少一种大麻素的颗粒和包含包含所述至少一种非大麻素治疗剂的颗粒。

在一些实施方案中，一种或多种药物释放剂可包含一种或多种控制释放的聚合物，一种或多种促进释放的聚合物(成孔剂)或其组合。在一些实施方案中，惰性芯可包含选自微晶纤维素，纤维素，淀粉，糖类及其混合物的惰性材料。在一些实施方案中，核可包括包含至少一种活性剂的包衣，一种或多种药物释放剂。在某些实施方案中，核可包括包含至少一种活性剂的包衣，一种或多种药物释放剂，一种或多种增溶剂和一种或多种表面活性剂。

在一些实施方案中，一种或多种增溶剂可包含油，甘油酯，醇或其组合。该油可以选自包括但不限于大麻油和芝麻油的油。

本发明的一个方面涉及用于持续释放两种或更多种活性剂的组合物，其中所述两种或更多种活性剂包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂。在本发明的实施方案中，持续释放组合物可包含颗粒群，所述颗粒群包含本发明的速释组合物的一种或多种颗粒，持续释放组合物也包括本发明的延长释放组合物的一种或多种颗粒。

在一些实施方案中，一种或多种大麻素可包含THC，CBD或其组合。

在一些实施方案中，一种或多种非大麻素治疗剂可包含一种或多种醇类去污剂，镇痛药和/或抗炎剂；解热药，厌食药和呼吸和中枢神经系统(CNS)兴奋剂，抗心律不齐药，抗胆碱能药，抗惊厥药，抗抑郁药，抗糖尿病药，抗腹泻药，解毒药，止吐药，抗痛风药，抗组胺药，抗感染药，抗偏头痛药，抗偏头痛药药物，抗帕金森病药物，抗精神病药，镇咳药，抗溃疡药和酸抑制剂，抗病毒药，抗焦虑药(例如镇静药和/或催眠药)，非典型抗精神病药，皮质类固醇，胃肠道药物，降压药，免疫抑制剂，其他治疗剂，单胺非氧化酶-炎症药物(NSAID)，鸦片激动剂，鸦片部分激动剂，呼吸道药物，骨骼肌松弛剂，甲状腺和抗甲状腺药物，三环类药物和其他去甲肾上腺素再摄取抑制剂，维生素，觉醒促进剂或其组合。

在一些实施方案中，本发明的速释，延长释放或持续释放组合物可以以诸如片剂(例如ODT，自崩解片剂或可咀嚼片剂)，胶囊，或口服棒状包装的剂型提供。

本发明的另一方面涉及制备本发明的速释组合物的方法。在本发明的实施方案中，制备颗粒的速释组合物的方法可包括将至少一种活性剂与一种或多种颗粒内赋形剂混合，并将该颗粒制粒以产生速释颗粒。在本发明的实施方案中，制备颗粒的速释组合物的方法可以包括将至少一种活性剂加载到多孔珠芯上。在每个颗粒不同时包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的实施方案中，制备本发明速释组合物的方法包括制备包含至少一种大麻素的速释颗粒并制备速溶制剂。释放包含至少一种非大麻素治疗剂的颗粒，然后将这些颗粒合并到一个群体中以速释组合物。这样的结合可以例如通过将包含至少一种大麻素的颗粒和包含至少一种非大麻素治疗剂的颗粒制粒成一种颗粒而生成。

或者，可以通过将包含至少一种大麻素的颗粒群与包含至少一种非大麻素治疗剂的颗粒群混合来生成这种组合。

本发明的另一方面涉及制备本发明的缓释组合物的方法。在本发明的实施方案中，制备颗粒的缓释组合物的方法可包括将至少一种活性剂在一种或多种增溶剂中与一种或多种凝胶形成剂(以及在一些实施方案中一种或多种表面活性剂，和可选地一种或多种稳定剂)混合，并将混合物加载到多孔核上。在本发明的其他实施方案中，制备颗粒的缓释组合物的方法可以包括将至少一种活性剂与一种或多种控制释放聚合物/或一种或多种促进释放的聚合物(和可选的一种或多种稳定剂)一起分散在一种或多种增溶剂(例如乙醇和水的混合物)中，然后将药物分散体施加到惰性核上。在每个颗粒不同时包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的实施方案中，制备本发明的缓释组合物的方法包括制备包含至少一种大麻素的缓释颗粒和制备包含至少一种非大麻素治疗剂的缓释颗粒，然后将这些颗粒合并到一个群体中以形成缓释组合物。

本发明的另一方面涉及制备本发明的持续释放组合物的方法。在本发明的实施方案中，该方法可以包括将本发明的速释组合物的颗粒与本发明的缓释组合物的颗粒混合。

最后，本发明的一个方面涉及在有需要的受试者中治疗健康问题的方法，其中所述方法包括施用本发明的速释组合物、本发明的缓释组合物或持续给药释放本发明的组合物。在一些实施方案中，健康问题可以选自疼痛，恶心，睡眠呼吸暂停，压力障碍，炎症，抑郁，焦虑，癫痫，精神分裂症，偏头痛，关节炎，体重减轻，食欲不振及其组合。在一些实施方案中，组合物可以口服施用。在某些实施方案中，在施用之前，可以将组合物撒在固体，半固体食物或营养物上或撒入液体；或水中；或其它类型的液体饮料中。

附图说明

为了更好地理解本发明，请参考以下对本发明实施例的描述以及附图，其中：

图1A和1B显示了使用动态光散射技术(美国，alvern仪器)的粒度分布：普通的Neusilin US2磁珠(图1A)和Neusilin US2磁珠在芝麻油和表面活性剂中装有普罗布考(图1B)。

图2A和2B显示了普通的Neusilin US2磁珠(图2A)和装有普罗布考在芝麻油和表面活性剂中的Neusilin US2磁珠(图2B)的扫描电子显微镜(SEM)图像。

图3示出了如实施例1中所述的根据本发明的实施方案的THC颗粒和CBD颗粒的粒度分布。

图4A和4B示出了根据本发明的实施方式的THC颗粒和CBD颗粒的30X(图4A)和75X(图4B)的放大的扫描电子显微镜(SEM)图像，如实施例1中所述。

图5示出了如实施例1中所述的根据本发明的实施方案的THC颗粒和CBD颗粒的溶出曲线。

图6示出了如实施例2中所述的根据本发明的实施方案的THC颗粒和CBD颗粒的粒度分布。

图7A和7B示出了如实施例2中所述的根据本发明的实施方案的THC颗粒和CBD颗粒在30X(图7A)和75X(图7B)的放大倍数下的SEM图像。

图8示出了如实施例3中所述的根据本发明的实施方案的THC颗粒和CBD颗粒的溶解曲线。

图9A示出了根据本发明的实施方式的THC颗粒和CBD颗粒的粒径分布，并且图9B示出了如实施例3中所述的空白多孔珠粒芯的粒径分布。

图10A-10F显示了如实施例3中所述的根据本发明实施方案的THC和CBD颗粒以及空白多孔珠芯颗粒的SEM图像。图10A-10C显示了190x(图10A)，1600x(图10B)和2200x(图10C)放大倍率下的THC和CBD颗粒的SEM图像。图10D-10F显示了220x(图10D)，1000x(图10E)和1600x(图10F)放大倍数的空白多孔珠芯。

图11示出了如实施例3中所述的根据本发明的实施方案的THC颗粒和CBD颗粒的溶解曲线。

图12A和12B显示了如实施例4中所述的根据本发明的IR参考组合物A-C的溶出曲线(图12A)和实施方案的延长释放的实施例组合物A-C的溶出曲线(图12B)。

图13显示了如实施例5中所述的根据本发明的实施方案的延长释放的实施例组合物D-H的溶出曲线。

图14A和14B显示了如实施例6中所述的根据本发明的实施方案的速释参考组合物D的溶出曲线(图14A)和缓释实施例组合物I的溶出曲线(图14B)。

图15A和15B显示了如实施例7中所述的根据本发明的实施方案的速释参考组合物E的溶出曲线(图15A)和缓释实施例组合物J的溶出曲线(图15B)。

图16A和16B显示了如实施例8中所述的根据本发明的实施方案的速释参考组合物F的溶出曲线(图16A)和缓释实施例组合物K的溶出曲线(图16B)。

图17A-17F示出了在220x(图17A)，1000x(图17B)和1600x(图17C)的放大率下的普通Neusilin US2磁珠的SEM图像；根据本发明的实施方案，放大倍数为190x(图17D)，1600x(图17E)和2200x(图17F)的在芝麻油中装载了THC和CBD的Neusilin US2磁珠的SEM图像。

图18A和18B示出了根据本发明的实施方式的在芝麻油中装载有THC和CBD的普通Neusilin US2磁珠的组合物(图18A)和Neusilin US2磁珠的组合物的粒度分布图(图18B)。

图19A和19B显示了实施例9的根据本发明实施方案的延长释放的实施例组合物L的溶出曲线(图19A)和根据本发明实施方案的延长释放的实施例组合物M的溶出曲线(图19B)。

图20显示了如实施例9中所述的根据本发明的实施方案的延长释放的实施例组合物L的颗粒的SEM图像。

图21A和21B显示了如实施例10中所述的根据本发明的实施方案的速释参考组合物F的溶出曲线(图21A)和缓释实施例组合物N的溶出曲线(图21B)。

图22A和22B显示了如实施例11中所述的根据本发明的实施方案的速释参考组合物G的溶出曲线(图22A)和缓释实施例组合物O的溶出曲线(图22B)。

图23A和23B显示了如实施例12中所述的根据本发明的实施方案的速释参考组合物H的溶出曲线(图23A)和缓释实施例组合物I的溶出曲线(图23B)。

图24A-24F以30x(图24A)，120x(图24B)和250x(图24C)的放大倍数显示了普通Cellets的SEM图像；根据本发明实施方案的放大倍数为50x(图24D)，120x(图24E)和450x(图24F)的在芝麻油中装载了THC和CBD的细胞的SEM图像。

图25A-25F以40x(图25A)，200x(图25B)和400x(图25C)的放大倍数显示了

的SEM图像；根据本发明实施方案的放大倍数为50x(图25D)，200x(图25E)和600x(图25F)在芝麻油中装载了THC和CBD的

的SEM图像。

图26A和26B示出了根据本发明实施例的普通Cellets(图26A)和装载了CBD的Cellets的粒度分布。

图27A和27B示出了根据本发明的实施方式的

(图27A)颗粒大小分布和载有CBD的

(图27B)的粒度分布。

具体实施方式

根据本发明，提供了用于施用两种或更多种活性剂的多颗粒剂型，其中两种或更多种活性剂包括至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂。在某些实施方案中，最终组合物可以包含约1％至约90％w/w或约5％至约50％w/w的量的两种或更多种活性剂。

本发明的一个方面涉及包含含有两种或更多种活性剂的颗粒群的速释，延长释放或持续释放组合物。这些组合物可以以剂型提供，例如片剂(例如ODT，自崩解片剂或可咀嚼片剂)，胶囊，或棒状包装。

本发明的其他方面涉及制备本发明的组合物的方法，以及涉及施用本发明的组合物的治疗方法。

本发明的组合物

本发明的组合物包含两种或更多种活性剂，其中所述两种或更多种活性剂包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂。至少一种大麻素可包含THC，CBD或其组合。

至少一种非大麻素治疗剂可选自活性剂，其可用于帮助治疗根据本发明的治疗方法所涵盖的各种健康状况。在一些实施例中，所述至少一种非大麻素治疗剂可选自醇阻滞剂，例如二硫仑、纳曲酮、阿卡姆帕酸、加巴喷丁和托吡酯；镇痛剂和/或抗炎剂，例如阿洛昔普林、金诺芬、阿扎普罗帕酮、苯诺利酯、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、氧苯丁氮酮、苯丁氮酮、吡罗昔康、舒林酸；退热药，如扑热息痛、阿司匹林、布洛芬、水杨酸钠、乙酰水杨酸和萘普生；厌食剂、呼吸和中枢神经系统兴奋剂，如卡芬尼、马吲哚、羧甲基纤维素、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、安非拉蒙、甲基苯丙胺、芬太明和扑尔敏；抗心律失常剂，如胺碘酮、二金字塔、醋酸氟卡胺和硫酸奎尼丁；抗胆碱药，如如阿米替林、阿托品、苯托品、氯苯那敏、氯丙嗪、氯丙咪嗪、氯氮平、环丙沙星、赛庚啶、地昔帕明、右氯苯那敏、双环胺、苯海拉明、多塞平、非索替罗定、羟嗪、莨菪碱、丙咪嗪、美利嗪、去甲替林、奥氮平、奥非那定、羟丁酸、帕罗西汀、奋乃静，丙氯哌嗪、异丙嗪、丙丙丙替林、盐酸伪麻黄碱/盐酸曲普利啶、东莨菪碱、硫立他嗪、托特罗定、三氟拉嗪和三苯丙胺；抗惊厥药，如乙酰唑胺、卡马西平、克洛巴兹、氯硝西泮、地西泮、乙氧肟胺、磷苯妥英钠、加巴喷丁、拉可沙胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、劳拉西泮、甲氧肟，硝西泮、奥卡西平、副醛、苯巴比妥、苯妥英钠、普瑞巴林、普里米酮、鲁非那胺、斯替里美妥、托吡酯、丙戊酸钠、维加巴林、非巴莫酸盐、盐酸硫加宾、唑尼沙胺；抗抑郁药，如阿莫沙平、环丙沙星、马普替林、米安色林、去甲替林、曲唑酮、马来酸曲米帕明、乙酰亚胺、氯丙酰胺、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、甲苯胺、甲苯磺丁脲；降糖药，如阿卡波糖、米格列醇、普兰肽、阿洛格列坦、利格列普坦、沙格列汀、西他列汀、阿比鲁肽、杜拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、胰岛素、那格列奈、瑞格列奈、二甲双胍、卡格列嗪、达帕格列嗪，恩帕利氟嗪、氯丙酰胺、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、甲苯胺、甲苯磺丁酰胺、罗格列酮和吡格列酮；止泻剂，如凹凸棒土、没食子酸铋、水杨酸铋、阿托品、洛哌丁胺和苯氧苄啶；解毒剂；止吐剂，如莨菪碱、甲东莨菪碱、东莨菪碱、环嗪，苯海拉明、羟嗪、美利嗪、异丙嗪、屈大麻酚、萘比隆、四氢大麻酚、氯丙嗪、丙氯哌嗪、阿洛司琼、多拉西酮、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、安普立明、福沙普坦、罗拉平、地塞米松、甲氧氯普胺、曲美苄胺；抗脱落剂，如丙磺舒、亚硫吡唑酮，别嘌呤醇和秋水仙碱；抗组胺药，如吖啶司汀、阿司咪唑、桂利嗪、环己嗪、赛庚啶、苯海拉明、氟桂利嗪、氯雷他定、甲氯嗪、奥沙托胺、特非那定和曲普利定；抗感染药，包括抗生素、抗真菌药、抗寄生虫药和抗病毒药物；抗移植物药，如甲磺酸二氢麦角胺、酒石酸麦角胺、马来酸甲硫酯、马来酸哌唑替芬和琥珀酸舒马曲普坦；抗肿瘤药物，包括烷基化剂、抗代谢剂、有丝分裂抑制剂和激素药物；抗帕金森病药物，如甲磺酸溴隐亭和马来酸溶血素；抗精神病药物，如氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯哌嗪、噻吩哒嗪、三氟拉嗪、氟哌啶醇、锂、洛沙平、莫林酮、吡莫嗪、阿立哌唑、阿塞那平、布瑞哌唑、卡利哌嗪、氯氮平、伊洛哌酮、卢拉西酮、奥氮平、帕利培酮、吡马凡林、奎硫平、利培酮、齐拉西酮；镇咳、抗溃疡药剂和抑酸剂、抗病毒药物、包括镇静剂和/或催眠药的抗焦虑药，例如阿普唑仑、戊巴比妥、巴比妥、苯他巴仑、溴氮西泮、溴哌利多、布洛替佐安、丁巴比妥、多溴马林、氯二氮卓、氯甲基噻唑、氯丙嗪、氯巴扎姆、克罗西泮、氯氮平、地西泮、氟哌利多、乙酰胺磷、氟茴香酮，氟硝西泮、氟丙嗪、癸酸氟哌尼泮、癸酸氟奋乃静、氟哌啶醇、氟哌啶醇、劳拉西泮、洛美西泮、美达西泮、甲氧喹酮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、戊巴比妥、奋乃静、哌嗪、舒必利、替马西泮、噻哒嗪、三唑仑和佐匹克隆；非典型抗精神病药，皮质类固醇，如倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸可的松、地塞米松、醋酸氟屈可的松、氟尼醇、氟可的松、氟替卡松、丙酸、氢化可的松、甲基强的松龙、强的松龙、强的松龙和曲安奈德；胃肠道药物、降压药，如氨氯地平，卡维地洛、贝尼地平、达罗地平、地尔硫卓、重氮嗪、非洛地平、醋酸胍苯酯、吲哚拉明、伊斯拉地平、米诺地尔、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、苯氧苄胺、哌唑嗪、利血平和特拉唑嗪；免疫抑制剂、其他治疗剂、单胺氧化酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID)，阿片类激动剂或阿片类部分激动剂，如可待因、右丙氧芬、吗啡、二氢可待因、美普他嗪、美沙酮、吗啡、纳布芬和戊氮嗪；呼吸道药物、骨骼肌松弛剂、甲状腺和抗甲状腺药物，如卡比咪唑和丙基硫氧嘧啶；三环类药物和其他去甲肾上腺素再摄取抑制剂、维生素、促醒剂、西地那非、他达拉非或其组合。

本发明的组合物可以是速释组合物，缓释组合物或缓释组合物。

速释成分

在本发明的实施方案中，本发明的速释组合物可包含颗粒，其中每个颗粒可包含至少一种活性剂和一种或多种颗粒内赋形剂。一种或多种颗粒内赋形剂可包含一种或多种稀释剂，一种或多种粘合剂，一种或多种填充剂，一种或多种表面活性剂/乳化剂，一种或多种崩解剂或其组合。

在本发明的实施方案中，本发明的速释组合物可包含颗粒，其中每个颗粒可包含至少一种活性剂和多孔珠芯。多孔珠粒芯可以是用于吸收和释放例如二氧化硅珠粒的液体的载体。在本发明的一些实施方案中，核可包含二氧化硅珠，可生物降解的玻璃珠或由本领域已知适合于口服施用的任何相容性材料制成的任何其他珠(例如多孔陶瓷，多孔碳酸钙颗粒，多孔沸石颗粒等)。

芯可以包括一个或多个从芯的表面延伸的孔。核心可包含一种或多种大麻素。根据一些实施方案，孔体积与核的粒径之比可以在约0.001至约0.8之间。

根据本发明，选择芯以实现自由流动的多颗粒系统。根据一些实施方案，芯可包含中孔二氧化硅(例如

3150(美国，格雷斯)，

LC150A(美国，格雷斯)，

US2(日本，富士化学))。

至少一种活性剂可包含至少一种大麻素，至少一种非大麻素治疗剂，或至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的组合。在每个颗粒不同时包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的实施方案中，速释组合物中的颗粒可以包含包含至少一种大麻素的颗粒和包含至少一种非大麻素治疗剂的颗粒两者。

本发明的速释组合物可以在一定时间内释放特定百分比的活性剂(即，至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂)，如通过溶解所确定的测试。

溶出试验可以在下表1中总结的条件下进行。

表1.根据本发明的实施方式的用于溶出度测试的条件。

参数	条件
		装置	USP II(桨式)
桨转速	100rpm
		介质	在蒸溜水(DW)中加入1％聚山梨酯80
介质体积	500ml
		浴温	37℃
采样时间点	15,30,60,240,360,720分钟

在一些实施方案中，从溶出度测试开始算起，本发明的组合物可在约30分钟(0.5小时)或更短的时间内，或约15分钟(0.25小时)或更短的时间内，或大约需要10分钟或更短的时间释放一种或多种大麻素的约30％或更多。在一些实施方案中，从溶出度测试开始算起，组合物可以在约60分钟(1小时)或更短，或约30分钟(0.5小时)或更短，或约15分钟(0.25小时)，或者大约10分钟或更短的时间段内释放约50％或更多的一种或多种大麻素。在一些实施方案中，从溶出度测试开始算起，组合物可以在约90分钟(1.5小时)或更短，或约60分钟(1小时)或更短，或约30分钟(0.5小时)，或约15分钟(0.25小时)或更少，或者约10分钟或更少的时间内释放约80％或更多的一种或多种大麻素。

本发明的组合物可以包含具有特定尺寸分布的颗粒。例如在一些实施方案中，约80％的颗粒的直径可在约20μm至约2000μm之间，或直径在约30μm至约1000μm之间，或在直径约40μm至约900μm之间。在一些实施方案中，约80％的颗粒的直径可在约2μm至约500μm之间，或直径在约4μm至约300μm之间，或直径在约5μm至约200μm之间。

延长释放成分

如本文所用，术语“延长释放”的特征在于，在延长的时间段内，任选地大于约30分钟，活性剂从组合物的颗粒中逐渐释放。在延长释放的情况下，控制活性剂从颗粒中的释放速率，以便在更长的时间内保持活性剂的治疗活性。在本发明的一些实施方案中，组合物可以在约6小时或更长时间内释放大于约40％的一种或多种活性剂。在某些实施方案中，组合物可以在约12小时至约24小时的时间内释放一种或多种活性剂。

如本文所用，术语“增溶剂”是指增加一种或多种活性剂的生物利用度的溶解度增强赋形剂。一种或多种增溶剂的目的是获得浓缩，均匀且稳定的溶液，以便以有效方式递送一种或多种活性剂。用于本发明的一种或多种增溶剂可以包括但不限于油，甘油酯，醇或其组合。该油可以选自大麻油，琉璃苣油，椰子油，棉籽油，大豆油，红花油，向日葵油，蓖麻油，玉米油，橄榄油，棕榈油，花生油，杏仁油，芝麻油。油，菜籽油，薄荷油，罂粟籽油，低芥酸菜子油，棕榈仁油，氢化大豆油，氢化植物油及其组合。甘油酯可以选自由甘油单酸酯，甘油二酸酯，甘油三酸酯，及其组合组成的组。该醇可以是一元醇，例如乙醇，甲醇或异丙醇。在一些实施方案中，一种或多种增溶剂可以是水醇混合物。

如本文所用，术语“药物释放剂”涉及控制药物递送以使活性剂以预先设计的方式释放的试剂。结果，药物释放剂有助于大麻素对人体的有效利用率和程度。

如本文所用，“稳定剂”可包括但不限于生育酚，没食子酸烷基酯，丁基化羟基茴香醚，丁基化羟基甲苯，抗坏血酸，异抗坏血酸，亚硫酸的钾盐(例如焦亚硫酸氢钾)，钠盐亚硫酸(例如亚硫酸氢钠)，维生素E，卵磷脂，抗坏血酸棕榈酸酯，乙二酸，乙二酸盐(例如EDTA)或其组合。稳定剂可以按重量计约0.001％至约5％的量存在于组合物中，或适当地存在以达到稳定的组合物。

在本发明的实施方案中，该缓释组合物可包含颗粒群，其中每个颗粒包含：至少一种活性剂，一种或多种基于脂质的凝胶形成剂和多孔核。在一些实施方案中，颗粒可包含至少一种活性剂，一种或多种基于脂质的凝胶形成剂，多孔核，一种或多种增溶剂和一种或多种表面活性剂。至少一种活性剂可以包含至少一种大麻素，至少一种非大麻素治疗剂，或至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的组合。在每个颗粒不同时包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的实施方案中，则延长释放组合物中的颗粒群可同时包含包含至少一种大麻素的颗粒和包含包含所述至少一种非大麻素治疗剂的颗粒。

在一些实施方案中，颗粒可以包含一种或多种稳定剂。

一种或多种凝胶形成剂可以选自甘油单油酸酯(例如Capmul GMO-50；美国AbitecCorp.)，单硬脂酸甘油酯(例如Geleol^TM单酸甘油酯和双酸甘油酯,嘉法狮(Gattefosse)，美国)，二硬脂酸甘油酯，聚甘油3-二油酸酯(

嘉法狮(Gattefosse)，美国)，大豆油，丙二醇单棕榈酸酯(例如Monosteol^TM；嘉法狮(Gattefosse)，美国)，纤维素基胶凝剂，羧基多亚甲基(例如卡巴浦尔

或卡波姆

)，羟丙基纤维素，羟丙基甲基甲基纤维素纤维素，羧甲基纤维素，壳聚糖，天然树胶(例如阿拉伯胶，藻酸盐，角叉菜胶，瓜尔豆胶)及其组合。在某些实施方案中，一种或多种凝胶形成剂可包含甘油单油酸酯。

在其中组合物包含一种或多种凝胶形成剂和一种或多种表面活性剂的实施方案中，一种或多种凝胶形成剂与一种或多种表面活性剂的重量比可以为约10：1至约1:10，或约8：1到约1：8，或约5：1到约1：5。根据某些实施方案，一种或多种凝胶形成剂与一种或多种表面活性剂的比例可以为约1：1。在某些实施方案中，可以在有或没有表面活性剂的情况下添加纤维素基和胶基胶凝剂。

多孔核可以与上述用于速释组合物的多孔珠核相同。核可包含至少一种活性剂，一种或多种增溶剂和一种或多种凝胶形成剂。根据一些实施方案，孔体积与核的粒径之比可以在约0.001至约0.8之间。在该范围内，可以配置孔，使得一种或多种凝胶形成剂位于比至少一种活性剂和一种或多种增溶剂更靠近核的表面的孔中。在其中一种或多种增溶剂和一种或多种表面活性剂存在于组合物中的实施方案中，可以配置孔使得一种或多种凝胶形成剂位于比至少一种活性剂，一种或多种增溶剂和一种或多种表面活性剂更靠近核的表面的孔中。

根据本发明，考虑到装载能力及其实现自由流动的多颗粒系统的能力来选择芯。根据一些实施方案，核包含中孔二氧化硅(例如

3150(美国，格雷斯)，

(美国，格雷斯)，

(日本，士化学))二氧化硅珠的粒度，孔体积和比表面积在下表2中给出。

表2.硅珠的物理性质

使用动态光散射技术确定孔体积与粒度的比率，并且对于Neusilin US2磁珠最高。Neusilin US2磁珠的粒径分布如图1A所示，其d90为108μm，具有双峰分布。当将丙丁酚(作为替代活性成分)，芝麻油，表面活性剂和形成凝胶的脂质赋形剂与二氧化硅以2：1的比例装载，Neusilin US2珠的粒径分布更改为d90为182μm，具有单峰分布曲线，如图1B所示。图2A和2B中显示了普通和装载的Neusilin US2磁珠的扫描电子显微镜图像。特别是，图2A描绘了普通的Neusilin US2磁珠，图2B描绘了在芝麻油和表面活性剂中载有普罗布考(probucol)(作为替代活性成分)的Neusilin US2磁珠。

硅珠的选择考虑了其在最大药物装载时的流动性。评估了芝麻油和表面活性剂中普罗布考(作为替代活性成分)与二氧化硅的重量比为2：1、3：1和4：1的最大药物载量，同时保留了二氧化硅珠的自由流动能力。如表1所示，

3150磁珠和

磁珠的休止角在35-40°之间，表示可通过的流动性。而

磁珠的休止角为30°，如表2所示。与

3150磁珠和

磁珠相比，它具有更好的流动性。在最大载药量下，当以在芝麻油，表面活性剂和形成凝胶的赋形剂中的普罗布考(probucol)(作为替代活性成分)与二氧化硅2：1重量比装载时，

3150磁珠和

磁珠显示出其流动性下降。

磁珠在芝麻油，表面活性剂和形成凝胶的赋形剂与二氧化硅的普罗布考(probucol)(作为替代活性成分)的重量比为2：1和3：1的情况下仍保持其自由流动的特性。但是，在4：1的比例下，

磁珠的流动性似乎降低了。因此，基于评估，

磁珠被鉴定在芝麻油，表面活性剂和凝胶形成赋形剂中的普罗布考(作为替代活性成分)与二氧化硅的优化药物载量为2：1和3：1的重量比的载体底物。然而，

XDP 3150和

LC150A载体基质仍然显示出有利于用作本发明组合物的核心的性能。

在本发明的实施方案中，在组合物中使用一种或多种表面活性剂。在本发明中，包括表面活性剂以使一种或多种活性剂从核的孔的完全释放最大化。活性剂可以是疏水的，它们在胃肠道的水性介质中溶解后的释放取决于各种内在因素，例如流体体积，蠕动，浓度梯度，食物效应，胆盐和转运时间。由于一种或多种活性剂在多孔核上的装载是通过毛细作用实现的，并且考虑到疏水性活性剂对核的更大亲和力，因此一种或多种活性剂从孔中的释放保证了乳化作用。

在本发明的实施方案中，该缓释组合物可包含颗粒群，其中每个颗粒包含：至少一种活性剂；一种或多种药物释放剂，其包含一种或多种控制释放的聚合物，一种或多种促进释放的聚合物或其组合；和惰性的核心。在一些实施方案中，颗粒可以包含至少一种活性剂；一种或多种药物释放剂，其包含一种或多种控制释放的聚合物，一种或多种促进释放的聚合物或其组合；惰性核心；和一种或多种增溶剂。至少一种活性剂可以包含至少一种大麻素，至少一种非大麻素治疗剂，或至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的组合。在每个颗粒不同时包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的实施方案中，则延长释放组合物中的颗粒群可同时包含包含至少一种大麻素的颗粒和包含包含所述至少一种非大麻素治疗剂的颗粒。

在一些实施方案中，颗粒可以包含一种或多种稳定剂。

一种或多种控制释放的聚合物可以选自例如乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯共聚物，衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的共聚物(例如

如

-30D，

-30D)，基于聚丙烯酸的聚合物，聚丙烯酸酯，甲基丙烯酸共聚物，聚乙酸乙烯酯(例如

SR-30D)，聚乙烯醇及其组合。一种或多种促进释放的聚合物可以选自水溶性的聚乙烯基吡咯烷酮或纤维素衍生物。这些成分的早期溶解会在惰性基材上涂覆的涂层材料上和周围留下孔，通过扩散，一种或多种活性剂会通过这些孔释放出来。扩散定义为药物从高浓度区域转移到低浓度区域的过程。

根据本发明的实施方案，核可包含选自微晶纤维素，纤维素，淀粉和糖的惰性材料；天然聚合物，包括但不限于壳聚糖，藻酸盐和胶原蛋白/多肽；基于合成聚合物的材料，包括但不限于聚乳酸，聚己内酯，聚乙醇酸和聚乳酸-共-乙醇酸；陶瓷，包括但不限于磷酸钙，羟基磷灰石和-磷酸三钙；玻璃包括但不限于硼酸盐基玻璃，硅酸盐基玻璃和磷酸盐基玻璃；及其组合。

在一些实施方案中，核可包含包含一种或多种活性剂的包衣；以及一种或多种控制释放的聚合物，一种或多种促进释放的聚合物，或它们的组合。

在本发明的实施方案中，本发明的组合物可以显示出具有延长释放特征的溶出曲线。在一些实施方案中，当经受水作为溶解介质时，本发明的组合物可以显示一种或多种活性剂的释放重量百分比:30分钟后，不超过约20％，或不超过约30％，或不超过约40％，或不大于约50％；60分钟后，不超过约30％，或不超过约40％，或不超过约50％，或不超过约60％；120分钟后，不超过约40％，或不超过约50％，或不超过约60％，或不超过约70％。

剂型

本发明的组合物可以呈各种剂型，例如在胶囊剂，片剂(包括常规片剂，ODT，自崩解片剂，可咀嚼片剂)，小袋，散剂或棒状包装中。为此，组合物可包含赋形剂，例如粘合剂，填充剂，润滑剂，崩解剂，抗氧化剂，润湿剂，调味剂/甜味剂或其组合。

辅料

本发明的组合物可以包含一种或多种赋形剂。如本文所述，在一些实施方案中，速释组合物可包含颗粒群，其中每个颗粒包括一种或多种颗粒内赋形剂，例如一种或多种稀释剂，一种或多种粘合剂，一种或多种填充剂，一种或多种表面活性剂/乳化剂，一种或多种崩解剂或其组合。同样，在一些实施方案中，缓释组合物可包含颗粒群，其中每个颗粒可包含一种或多种赋形剂，例如一种或多种表面活性剂。另外，组合物的剂型可包含一种或多种赋形剂，例如一种或多种粘合剂，填充剂，表面活性剂，润滑剂，崩解剂，抗氧化剂，湿润剂或调味剂/甜味剂。

稀释剂可以起到不同的作用，例如增加重量和改善含量均匀性，改善内聚性和/或促进流动。稀释剂的实例包括但不限于纤维素衍生物，例如乳糖，蔗糖，异麦芽酮糖醇，纤维素，淀粉，环糊精，甘露醇，微晶纤维素和山梨糖醇；碳酸钙纯或无水磷酸钙；磷酸氢钙；脱水二碱或三碱磷酸钙；碳酸镁；氧化镁；淀粉；氯化钠；及其组合。

粘合剂是赋形剂，其可以充当粘合剂以“结合在一起”颗粒，并且在某些情况下，可以赋予机械强度。另外，粘合剂也可以为组合物提供体积。粘合剂的实例可包括但不限于糖，例如蔗糖，乳糖和葡萄糖；和玉米糖浆；大豆多糖；明胶；聚维酮(例如

)；支链淀粉；纤维素衍生物，例如微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素(例如)，羟丙基纤维素(例如

)，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠和甲基纤维素；丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物；卡波姆(例如

)；聚乙烯基聚吡咯烷，聚乙二醇

药用釉；海藻酸盐，例如海藻酸和海藻酸钠；树胶，例如阿拉伯胶，瓜尔胶，和金合欢树胶；黄蓍胶,糊精和麦芽糊精；乳衍生物，如乳清；淀粉，例如预糊化淀粉和淀粉糊；氢化植物油；硅酸铝镁；及其组合。

填料可以增加组合物的体积并且可以使其更容易处理。填充剂的实例可以包括但不限于乳糖，右旋糖，蔗糖，纤维素，淀粉，磷酸钙，蔗糖，右旋糖，糊精，麦芽糊精，微晶纤维素(例如PH102或PH200，

)，超细纤维素，粉末状纤维素，预糊化淀粉(例如

)，二水合磷酸钙，大豆多糖(例如

)，明胶，二氧化硅，硫酸钙，碳酸钙，碳酸镁，氧化镁，山梨糖醇，甘露糖醇，高岭土，聚甲基丙烯酸甲酯(例如

)，氯化钾，氯化钠，滑石及其组合。

当暴露于水性环境中时，崩解剂可有助于破碎颗粒。崩解剂的实例可以包括但不限于改性的羟乙酸淀粉钠，交联的聚维酮或交聚维酮(例如

)，羟丙基纤维素，淀粉，藻酸，藻酸钠，羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，羧淀粉钠，羧甲基淀粉钠，马铃薯淀粉，小麦淀粉，玉米淀粉，大米淀粉，部分预糊化的淀粉，羟丙基淀粉，藻酸盐，碳酸盐及其组合。

表面活性剂/乳化剂促进自乳化。当形成乳液时，在两相之间产生表面积扩大。通过表面活性剂/乳化剂分子使乳液稳定，该表面活性剂/乳化剂分子在内相液滴周围形成薄膜。在乳液形成中，过量的表面自由能取决于液滴尺寸和界面张力。如果使用表面活性剂/乳化剂无法稳定乳液，则两相将分开，从而降低界面张力和自由能。包括自微乳化药物输送系统(“SMDDS”)的自乳化药物输送系统(“SEDDS”)是天然油或合成油，固体或液体表面活性剂/乳化剂，或者一种或多种亲水性溶剂和助溶剂/表面活性剂/乳化剂，能够在温和搅拌下形成水包油乳状液，然后在水性介质(如胃肠液)中稀释。表面活性剂/乳化剂的实例可包括但不限于脱水山梨糖醇酯，乙氧基化脱水山梨糖醇酯(

Sigma Aldrich，美国)，乙氧基化线性醇，乙氧基化烷基酚，脂肪酸酯，胺和酰胺衍生物，烷基聚葡糖苷，环氧乙烷/环氧丙烷共聚物，多元醇和乙氧基化多元醇，硫醇(例如硫醇)及其衍生物，泊洛沙姆，聚乙二醇脂肪酸酯，卵磷脂及其混合物。在某些实施方案中，表面活性剂/乳化剂可以选自聚山梨酸酯(

Sigma Aldrich，美国)和蓖麻油酸的聚乙二醇酯(

40，

EL；BASF，德国)。

润滑剂可以减少颗粒之间的摩擦并因此提高跟随性，并且在片剂压制中防止粘附到模具壁上并且在封装中促进粉末填充。润滑剂也可能有助于崩解时间和影响溶出速率。润滑剂的实例可包括但不限于硬脂酸钙，氢化蓖麻油，单硬脂酸甘油酯，山嵛酸甘油酯，硬脂酸镁，矿物油，聚乙二醇，泊洛沙姆407或188或普通，月桂基硫酸钠，苯甲酸钠，硬脂酸，硬脂富马酸钠，二氧化硅，滑石粉及其组合。

抗氧化剂可对组合物的稳定性和功效具有积极作用。抗氧化剂的实例可包括但不限于乙酰半胱氨酸，抗坏血酸棕榈酸酯，丁基化羟基茴香醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)，单硫代甘油，硝酸钾，抗坏血酸钠，甲醛次硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，维生素E或其衍生物，没食子酸丙酯，乙二胺四乙酸(EDTA)(例如乙二胺四乙酸二钠)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，三甘醇戊酸酯(NT)及其组合。抗氧化剂还可包含氨基酸，例如蛋氨酸，组氨酸，半胱氨酸和带有带电侧链的氨基酸，例如精氨酸，赖氨酸，天冬氨酸和谷氨酸。可以存在任何特定氨基酸(例如蛋氨酸，组氨酸，精氨酸，赖氨酸，异亮氨酸，天冬氨酸，色氨酸，苏氨酸及其组合)的任何立体异构体(例如L-，D-或其组合)或这些立体异构体的组合，只要该氨基酸以其游离碱形式或其盐形式存在即可。例如可存在L-立体异构体。

香料/甜味剂可以帮助使组合物更可口。调味剂/甜味剂的实例可包括但不限于糖，右旋糖，果糖，阿斯巴甜，甘油，甘露醇，蔗糖，糖精钠，乙酰磺胺酸钾，右旋糖，液体葡萄糖，麦芽糖醇，糖精，糖精钙；糖精钠，甜蜜素钠，山梨糖醇，甜叶菊，糖浆，木糖醇，及其组合。

缓释成分

如本文所用，术语“持续释放”的特征在于在延长的时间段内，任选地大于约60分钟，活性剂从组合物的颗粒中连续释放。

持续释放组合物可以包含颗粒群，所述颗粒包含本发明的速释组合物的一种或多种颗粒，以及本发明的延长释放组合物的一种或多种颗粒。速释组合物的颗粒和缓释组合物的颗粒的量可以基于预定的释放曲线。

在一些实施方案中，释放曲线可以包括活性剂的快速释放，随后是活性剂的更逐渐的释放。例如快速释放可以在约60分钟(1小时)或更短时间，或者大约30分钟或更短，或者大约15分钟或更短内释放按总活性剂的重量计约30％至约70％，或按总活性剂的重量计约40％至约60％。逐步释放可以包含约60分钟(1小时)后，或大约120分钟(2小时)之后，或大约180分钟(3小时)之后，或大约240分钟(4小时)之后释放残留的占全部活性剂重量的约30％至约70％，或占残留的总活性剂重量的约40％至约60％。在一些实施方案中，活性剂的释放可延长至1440分钟(24小时)，如预期用于治疗效果。

制备本发明组合物的方法

制备速释组合物的方法

在本发明的实施方案中，制备本发明的速释组合物的方法可包括(a)将至少一种活性剂与一种或多种颗粒内赋形剂组合，并将该组合物制粒以产生速释颗粒；或(b)将至少一种活性剂加载到多孔珠芯上以产生速释颗粒。

在以上方法中使用的至少一种活性剂可以包含至少一种大麻素，或至少一种非大麻素治疗剂，或至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的组合。在其中以上方法中使用的至少一种活性剂不是至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的组合的实施方案中，则所述方法可以包括制备包含所述至少一种的速释颗粒。大麻素作为至少一种活性剂，制备包含至少一种非大麻素治疗剂作为至少一种活性剂的速释颗粒，然后将包含至少一种大麻素的速释颗粒与包含至少一种大麻素的速释颗粒合并至少一种非大麻素治疗剂以形成速释组合物。这样的结合可以例如通过将包含至少一种大麻素的颗粒和包含至少一种非大麻素治疗剂的颗粒制粒成一种颗粒而生成。或者，可以通过将包含至少一种大麻素的颗粒群与包含至少一种非大麻素治疗剂的颗粒群混合来发生这种组合。

与一种或多种颗粒内赋形剂组合或加载到多孔珠粒芯上的至少一种活性剂可以在制粒液体中。造粒液体可以是乳液，悬浮液，水醇混合物或其组合。在一些实施方案中，制粒液体可包含一种或多种增溶剂。一种或多种增溶剂可以是油，甘油酯，醇，水醇溶液或其组合。油的实例可以包括但不限于芝麻油，大麻油，琉璃苣油，椰子油，棉籽油，大豆油，红花油，向日葵油，蓖麻油，玉米油，橄榄油，棕榈油，花生油，杏仁油，菜籽油，薄荷油，罂粟籽油，低芥酸菜子油，棕榈仁油，氢化大豆油，氢化植物油及其组合。甘油酯的实例可包括但不限于甘油单酯，甘油二酯，甘油三酯及其组合。醇的实例可包括但不限于一元醇，例如乙醇，甲醇或异丙醇。水醇混合物的实例可以包括但不限于以不同比例与水混合的异丙醇或与水混合的乙醇。

在一些实施方案中，制粒液体可进一步包含一种或多种表面活性剂/乳化剂。

在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括制备包含至少一种活性剂的造粒液体。制粒液体的制备可包括将至少一种活性剂与一种或多种增溶剂混合直至至少一种活性剂溶解。在一些实施方案中，制粒液体的制备可包括将其他组分，例如一种或多种表面活性剂/乳化剂，与至少一种活性剂和一种或多种增溶剂混合。内容物的混合可以通过本领域已知的方法进行。例如可以通过简单的混合来混合内容物，或者可以连续地，周期性地或以它们的组合与混合装置混合。混合装置的实例可包括但不限于磁力搅拌器，振动器，桨式混合器，均化器及其任何组合。

在其中颗粒包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的实施方案中，所述至少一种大麻素和所述至少一种非大麻素治疗剂可以在相同的制粒液体中，或者可以在不同的制粒液体中。

在其中颗粒同时包含THC和CBD的实施方案中，THC和CBD可以在相同的制粒液体中，或可以在不同的制粒液体中。

在本发明的实施方案中，可将制粒液体与一种或多种颗粒内赋形剂混合，并且可将所述组合造粒以产生速释颗粒。制粒液的结合可以在制粒之前进行，或者可以在制粒的全部或部分同时进行。

在其中颗粒包含至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂，并且其中至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂在不同的造粒液体中的实施方案中在与一种或多种颗粒内赋形剂结合之前，可以将制粒液体结合在一起。或者，可将制粒液体与一种或多种颗粒内赋形剂同时混合在一起。

在其中颗粒同时包含THC和CBD以及THC和CBD在不同的制粒液体中的实施方案中，可以在与一种或多种颗粒内赋形剂合并之前将制粒液体合并在一起。或者，可将制粒液体与一种或多种颗粒内赋形剂同时混合在一起。

在一些实施方案中，可以通过流化床制粒工艺来进行制粒液体与一种或多种颗粒内赋形剂的组合和制粒。可以将一种或多种颗粒内赋形剂装载到流化床制粒机的制粒机碗中并流化。可以将制粒液体添加到制粒机碗中并添加到一种或多种颗粒内赋形剂上。造粒液体的添加可以通过顶部喷雾，底部喷雾，切向喷雾或其等效方法进行。该过程的参数，包括使造粒机钵中的一种或多种赋形剂流态化所需的压力大小，造粒机钵内的进气温度，造粒机钵内的湿度，造粒液的喷雾速率，流化床喷嘴的大小和高度都可以由本领域普通技术人员确定。可以在本发明的这些方法中使用的流化床制粒机的实例可以包括由GlattGMBH，Sainty International Group，GEA Group，Senieer，LB Bohle，Robert BoschPackaging Technology GmbH和SPX FLOW Danmark制造的。

在一些实施方案中，可以通过湿法制粒工艺将一种或多种制粒液体与一种或多种颗粒内赋形剂的组合和制粒。在某些实施方案中，湿法制粒过程可以用高剪切制粒机进行。可以将一种或多种颗粒内赋形剂装入高剪切造粒机的碗中，并以约25rpm至约1000rpm，或约100rpm至约500rpm的速度混合。可以将制粒液体添加到制粒机钵中并添加到一种或多种颗粒内赋形剂中，并且在高剪切力下以约500rpm至约5000rpm，或约1000rpm至约3000rpm的速度混合制粒液体和一种或多种赋形剂的组合。该方法的参数，例如制粒液体的添加速率，都可以由本领域普通技术人员确定。在一些实施方案中，高剪切造粒机可以是立式高剪切造粒机。立式高剪切造粒机可以是顶部驱动的或底部驱动的。在其他实施方案中，高剪切造粒机可以是卧式高剪切造粒机。可以在本发明的这些方法中使用的高剪切造粒机的实例可以包括由Glatt GMBH，SERVOLiFT LLC，Sainty International Group，GEA Group，Senieer，LB Bohle和Robert Bosch Packaging Technology GmbH制造的。

在某些实施方案中，可以用Glatt CPS^TM技术(Complex Perfect SpheresTechnology)进行湿法制粒。CPS^TM是Glatt GMBH的一项专利技术，其中球形颗粒分两个阶段制造(i)粉末成核，其中溶剂充当粘合剂，在活性成分和填充剂(例如微晶纤维素)的颗粒之间形成桥连，导致团聚；和(ii)由于改性转子盘的同时纺丝而产生的离心力使颗粒球形化，从而产生光滑的球形颗粒/小丸。CPS技术在美国专利号6,354,728和PCT公开号WO04052607中公开，其通过引用并入本文。可以将一种或多种颗粒内赋形剂加载到碗中，并且可以将制粒液体添加到碗中并添加到一种或多种赋形剂上。

在某些实施方案中，可以通过挤出滚圆法进行湿法制粒工艺。可以将一种或多种颗粒内赋形剂加载到碗中，并且可以将制粒液体添加到碗中并添加到一种或多种颗粒内赋形剂上。可以将造粒液体和一种或多种赋形剂的组合进行混合，例如使用行星式混合器，如上所述的高剪切混合器或sigma叶片混合器(sigma blade mixer)。然后可以对组合混合物进行挤出，其中向组合混合物施加压力，直到它通过一个或多个孔口流出以产生挤出物。可以使用螺杆挤出机进行挤出，该螺杆挤出机使用螺杆产生必要的压力以迫使组合混合物流过一个或多个孔。筛子挤出机，其使用旋转或摆动臂将组合混合物压过筛子；篮式挤出机，它使用旋转或摆动臂将组合混合物压过筛子，该筛子是垂直圆柱壁的一部分；辊式挤出机，其中组合混合物在辊和多孔板或环之间送入；ram挤出机，其中组合混合物被位于圆柱体或通道内的活塞压缩并迫使通过一个或多个孔口；或本领域已知的其他类型的挤出机。然后可以将挤出的组合混合物进行滚圆化处理，其中将混合物破碎成均匀的长度，然后逐渐转变为球形。挤出滚圆法的参数可以由本领域普通技术人员之一确定。可以在本发明的这些方法中使用的挤出滚圆设备的实施例可以包括由Glatt GMBH，Sainty InternationalGroup，GEA Group，LB Bohle和Robert Bosch Packaging Technology GmbH制造的设备。

在某些实施方案中，可以使用本领域已知的方法，用连接混合机，辊式压实机或“V”型混合机进行湿法制粒。

在湿法制粒之后，可以使用本领域已知的方法例如使用流化床处理器将颗粒干燥。

在一些实施方案中，可通过喷雾制粒方法将制粒液体与一种或多种颗粒内赋形剂的组合和制粒。将包含一种或多种如上所述的表面活性剂的制粒液体与一种或多种颗粒内赋形剂充分混合，得到分散体。该分散体可包含约5％至约90％的固体含量。然后将分散体喷雾到流化床或喷射床上以产生颗粒。该过程的参数可以由本领域普通技术人员确定。可以在本发明的这些方法中使用的喷雾制粒机的实例可以包括由Glatt GMBH，GEA Group，LBBohle，Robert Bosch Packaging Technology GmbH和Allgaier Werke GmbH制造的。

在某些实施方案中，可以使用发芽床技术进行喷雾制粒过程。

技术在美国专利号7,993,595和8,597,685以及欧洲专利号1125629和1325775中公开，这些专利均通过引用并入本文。

在本发明的实施方案中，可以将包含至少一种活性剂的造粒液体加载到多孔珠芯上。可通过将制粒液体与芯混合，将制粒液体装载到多孔珠粒芯上。在某些实施方案中，可使用高剪切制粒机将制粒液体与多孔珠芯混合。在一些实施方案中，可以进行混合直到产生自由流动的粉末混合物。此后，形成根据本发明的组合物。

根据本发明的实施方案，可以根据本领域已知的方法对通过上述方法制备的包含至少一种活性剂的颗粒进行筛分，研磨和筛选。如上所述，可以将颗粒与颗粒外赋形剂混合，并且可以使用常规方法将所得的混合物加工成剂型，例如片剂，胶囊或棒状包装。在将它们加工成剂型之前，可以将包含不同活性剂的颗粒合并。

制备缓释组合物的方法

在本发明的实施方案中，制备本发明的缓释组合物的方法可包括(a)将至少一种活性剂在一种或多种增溶剂中与一种或多种凝胶形成剂混合(并且在一些实施方案中一种或多种表面活性剂，以及可选的一种或多种稳定剂)，并将混合物加载到多孔核上；或(b)将至少一种活性剂与一种或多种控制释放的聚合物和/或一种或多种促进释放的聚合物(和任选的一种或多种稳定剂)一起分散在一种或多种增溶剂中，并且药物分散液可以然后将其应用于惰性核(例如微晶小细胞或糖球)上。

在以上方法中使用的至少一种活性剂可包含至少一种大麻素，或至少一种非大麻素治疗剂，或至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的组合。在其中上述方法中使用的至少一种活性剂不是至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂的组合的实施方案中，则所述方法可以包括制备包含所述至少一种的延长释放颗粒。大麻素作为至少一种活性剂，制备包含至少一种非大麻素治疗剂作为至少一种活性剂的缓释颗粒，然后将包含至少一种大麻素的缓释颗粒与包含至少一种大麻素的缓释颗粒合并至少一种非大麻素治疗剂以形成延长释放组合物。

在本发明的实施方案中，该方法包括使用例如超声仪和/或涡旋混合器在一种或多种增溶剂中混合至少一种活性剂和一种或多种凝胶形成剂(和在一些实施方案中，一种或多种表面活性剂，和任选地一种或多种稳定剂)。这些组分可以以任何顺序在增溶剂中混合(例如首先将至少一种活性剂混合在一种或多种增溶剂中，然后添加一种或多种凝胶形成剂，并且在一些实施方式中，将一种或多种表面活性剂，或首先在一种或多种增溶剂中混合一种或多种表面活性剂，然后添加至少一种活性剂和一种或多种凝胶形成剂，或同时将每种成分一起添加和混合等)。在一些实施方案中，可将至少一种活性剂和一种或多种增溶剂与超声仪混合直至均匀，然后加入一种或多种表面活性剂(在一些实施方案中)和一种或多种凝胶形成剂(和任选地一种或更多的稳定剂)并使用涡旋混合器混合。然后可以通过将混合物与芯混合将混合物加载到多孔芯上。在某些实施方案中，可使用高剪切制粒机将至少一种活性剂/一种或多种凝胶形成剂/其他组分的混合物与多孔核混合。此后，形成根据本发明的组合物。

在本发明的实施方案中，该方法包括将至少一种活性剂在一种或多种增溶剂中混合以形成均匀的分散体。然后可以使用例如涡旋混合器将一种或多种控制释放的聚合物和/或一种或多种促进释放的聚合物(和任选地一种或多种稳定剂)与分散体混合，直到形成均匀混合物。然后可以将混合物加载到芯上。在一些实施方案中，可使用例如流化床处理器将混合物喷雾到芯上。可以缩小/调整芯的粒径和尺寸分布，以实现均匀的药物分布和目标递送曲线。

可以将颗粒与如上所述的颗粒外赋形剂混合，并且可以使用常规方法将所得的混合物加工成剂型，例如片剂，胶囊剂或棒状包装。在将它们加工成剂型之前，可以将包含不同活性剂的颗粒合并。

制备缓释组合物的方法

在本发明的实施方案中，制备本发明的持续释放组合物的方法可包括将本发明的速释组合物的颗粒与本发明的延长释放组合物的颗粒混合。速释组合物的颗粒的量和缓释组合物的颗粒的量可基于实现预定的释放曲线。

颗粒可以通过简单的混合来混合，或者可以与混合装置连续，周期性地或以其组合混合。混合装置的实例可包括但不限于磁力搅拌器，振动器，桨式混合器，均化器及其任何组合。

如上所述，可以将颗粒与颗粒外赋形剂混合，并且可以使用常规方法将所得的混合物加工成剂型，例如片剂，胶囊或棒状包装。在将它们加工成剂型之前，可以将包含不同活性剂的颗粒合并。

本发明的组合物的应用

本发明的一个方面涉及在有需要的受试者中治疗健康问题的方法，其中所述方法包括施用本发明的立即释放组合物，本发明的延长释放组合物或本发明的持续释放组合物。

本发明还涉及本发明的速释组合物，本发明的缓释组合物或本发明的持续释放组合物在需要治疗的受试者中治疗健康问题的用途。所述用途可包括将所述组合物施用于受试者。

本发明涉及本发明的速释组合物，本发明的缓释组合物或本发明的缓释组合物在制备用于治疗需要治疗的受试者健康问题的药物中的用途。

本发明进一步涉及本发明的速释组合物，本发明的缓释组合物或本发明的缓释组合物，其用于治疗有此需要的受试者的健康问题。所述用途可包括将所述组合物施用于受试者。

健康问题可以选自疼痛，恶心，睡眠呼吸暂停，压力障碍，炎症，抑郁，焦虑，癫痫，精神分裂症，偏头痛，关节炎，体重减轻，食欲不振及其组合。

在一些实施方案中，可以口服施用组合物。

在一些实施方案中，在施用之前，可以将组合物撒在固体，半固体或液体的食物或营养物上；水中或放入其他类型的液体饮料中。

实施例

例子1

进行了研究以制备和评估根据本发明的实施方案的组合物，其中该组合物既包含包含THC的颗粒又包含包含CBD的颗粒，如下表3所示。使用根据本发明的实施方式的顶部喷雾流化床造粒方法来制备颗粒。

表3.实施例1的成分。

使用动态光散射技术(Malvern设备，美国)获得图3所示的组合物的粒度分布。如图所示，超过70％的颗粒的直径在约100μm至约700μm之间。

使用电子扫描显微镜成像技术获得的颗粒的SEM图像显示在图4A和4B中。

使用纯水USP作为溶解介质，溶解体积为900ml的溶解试验。使用USP II型桨叶设备以75rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃，并且使用10μm的多孔过滤器取样等分试样。THC颗粒和CBD颗粒的最终溶出曲线如图5所示。THC颗粒和CBD颗粒的溶出均显示出速释的溶出曲线。

例子2

进行了研究以制备和评估根据本发明的实施方案的组合物，其中该组合物既包含包含THC的颗粒又包含包含CBD的颗粒，如下表4所示。根据本发明的实施方案，使用具有CPS技术的高剪切造粒工艺来制备颗粒。

表4.实施例2的组成。

使用动态光散射技术(Malvern设备，美国)获得图6所示的组合物的粒度分布。如图所示，超过70％的颗粒的直径在约80μm至约700μm之间。

使用电子扫描显微镜成像技术获得的颗粒的SEM图像显示在图7A和7B中。

使用在作为溶解介质的蒸馏水中的1％聚山梨酯80，溶解量为500ml进行溶解试验。使用USP II型桨叶设备以100rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃。

图8显示了THC颗粒和CBD颗粒的所得溶出曲线。THC颗粒和CBD颗粒的溶出均表现出速释的溶出曲线。

例子3

进行了研究以制备和评估根据本发明的实施方案的组合物，其中该组合物既包含包含THC的颗粒又包含包含CBD的颗粒，如下表5所示。根据本发明的实施方案，通过将THC和CBD加载到多孔珠粒芯上来制备颗粒。

表5.实施例3的组成。

使用动态光散射技术(Malvern设备，美国)获得了该组合物以及空白多孔珠芯的颗粒尺寸分布。如图9A和9B所示，组合物的超过70％的颗粒的直径在约20μm至约200μm之间(图9A)，而空白多孔珠粒芯的超过70％的颗粒在约2μm至约直径约100μm之间(图9B)。

使用电子扫描显微镜成像技术获得的颗粒的SEM图像显示在图10A-10F中。

使用在蒸馏水中的1％聚山梨酯80作为溶解介质，溶解量为500ml进行溶解试验。使用USP II型桨叶设备以100rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃。

图11示出了THC颗粒和CBD颗粒的所得溶出曲线。THC颗粒的溶出曲线与CBD颗粒的溶出曲线几乎相同，并且两种颗粒在不到20分钟内均实现了80％的释放。

例子4

进行了研究以评估包含不同表面活性剂的速释组合物(参考组合物A-C)和缓释组合物(实施例组合物A-C)。这项研究检查了组合物的溶出曲线，以评估每种表面活性剂的乳化能力，并评估了缓释组合物中的药物释放剂。

速释组合物是包含多孔二氧化硅珠核的颗粒；替代活性成分，普罗布考；以及选自

(参考组合物A)，

(参考组合物B)或

(参考组合物C)的表面活性剂。表6总结了这些组成，包括每种成分的量。在每种速释组合物中，芝麻油与表面活性剂的重量比为1：5。为了制备组合物，将普罗布考加入到玻璃烧杯中的芝麻油中，并使用超声仪获得均匀的混合物。将表面活性剂加入到混合物中，并使用涡旋混合器形成均匀的混合物。然后使用高剪切制粒机将混合物加载到

硅胶微珠的孔中，以获得均匀的药物加载微珠。

表6.组分汇总和参考组合物A-C的含量(％w/w)。

延长释放组合物是的颗粒，其包含多孔二氧化硅珠核；替代活性成分，普罗布考；作为凝胶形成剂的甘油单油酸酯；以及表面活性剂。其中，表面活性剂选自：与甘油单油酸酯(实施例组合物A)的重量比为1：1的

与甘油单油酸酯(实施例组合物B)的重量比为11.5：1的

和与甘油单油酸酯(实施例组合物C)的重量比为约5.25∶1的

表7汇总这些组成，包括每种成分的量。为了制备组合物，将普罗布考尔加入到玻璃烧杯中的芝麻油中，并使用超声仪获得均匀的混合物。将表面活性剂和甘油单油酸酯添加到混合物中，并使用涡旋混合器形成均匀的混合物。然后使用高剪切造粒机将混合物加载到

US2硅微珠的孔中。

表7.组分汇总及实施例组合物A-C的组分其量(％w/w)。

使用纯净水USP作为溶出介质，以900ml的溶出体积对组合物进行溶出试验。使用USP II型桨叶设备以75rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃，并且使用10μm的多孔过滤器取样等分试样。

每种速释参考组合物A-C的溶出曲线在表8和图12A中提供。如表8所示，表面活性剂

能够在15分钟内促进

在溶出介质中释放超过80％w/w的普罗布考，如表8所示。表面活性剂

40和

都能够在5分钟内促进从溶解介质中的

硅胶孔中释放80％w/w的芝麻油中的普罗布考，如表8所示。

表8.参考组合物A-C的溶出曲线。

图12A示出了所有评估的表面活性剂归因于在溶解介质中大于80％w/w的药物释放。

表现出最高的乳化能力，可在24小时后从二氧化硅孔中释放出100％w/w的药物，而

为85％w/w，而

为88％w/w。

表9和图12B中提供了每种延长释放的实施例组合物A-C的溶出曲线。使用

作为表面活性剂的实例组合物A的溶出曲线表明，药物释放在最初的6小时内被延长，以达到50％w/w的药物释放-从而零级释放-最多持续24小时(请参见表9和图12B)。

使用

作为表面活性剂的实施例组合物B的溶出度曲线显示，到5分钟时药物释放量超过80％w/w(参见表9和图12B)。类似地，使用

作为表面活性剂的实施例组合物C的溶出曲线显示5分钟时药物释放量为79％w/w，15分钟时药物释放量超过80％w/w(参见表9和图12B)。

表9.实施例组合物A-C的溶出曲线。

这些结果证明甘油单油酸酯作为凝胶形成剂能够提供延长的释放特性。另外，假设甘油单油酸酯的亲水性可能增加了珠的乳化作用，从而导致药物在溶出介质中的释放更高。

例子5

进行了研究以评估颗粒的五种缓释组合物(XR实施例组合物D-H)，其包含多孔二氧化硅珠核；替代活性成分普罗布考；作为凝胶形成剂的甘油单油酸酯；以及与甘油单油酸酯的比例不同的表面活性剂

表10汇总了这些成分，包括每种成分的数量。

为了制备组合物，将普罗布考尔加入到玻璃烧杯中的芝麻油中，并使用超声仪获得均匀的混合物。将

和甘油单油酸酯添加到混合物中，并使用涡旋混合器形成均匀的混合物。然后使用高剪切造粒机将混合物加载到

硅微珠的孔中。

在XR实施例组合物D-H上进行溶解试验，使用纯净水USP作为溶解介质，溶解体积为900ml。使用USP II型桨叶设备以75rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃，并且使用10μm的多孔过滤器取样等分试样。

表11和图13提供了每种组合物的溶出曲线。XR实施例组合物D-F的溶出曲线显示5分钟内90％w/w或更高的药物释放，这表明没有实现延长释放。XR实施例组合物G的溶出曲线在5分钟内显示出70％w/w的药物释放，但是在24小时内释放保持低于80％w/w。XR实施例组合物H的溶出曲线在5分钟时显示出50％w/w的药物释放，到120分钟时上升到80％w/w。

表10.XR实例组合物D-H的成分及其数量(％w/w)的汇总。

表11.XR实例组合物D-H的溶出曲线。

这些结果表明，甘油单油酸酯作为凝胶形成剂能够提供延长的释放特性。

例子6

进行了研究以比较颗粒的速释组合物(IR参考组合物D)和延长释放组合物(XR实施例组合物I)，其中颗粒包括包含多孔二氧化硅珠芯；大麻THC；和表面活性剂

表12汇结了这些组成，包括每种成分的量。

为了制备IR参考组合物D，将THC加入玻璃烧杯中的芝麻油中，并使用超声仪获得均匀的混合物。将表面活性剂

加入混合物中，并使用涡旋混合器形成均匀的混合物。然后使用高剪切造粒机将混合物加载到

硅微珠的孔中。

为了制备XR实施例组合物I，将THC加入到玻璃烧杯中的芝麻油中，并使用超声仪获得均匀的混合物。将表面活性剂

硅微珠的孔中。

使用纯净水USP作为溶出介质，对IR参考组合物D和XR实施例组合物I进行溶出试验，溶出体积为900ml。使用USP II型桨叶设备以75rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃，并且使用10μm的多孔过滤器取样等分试样。

表13以及图14A和14B提供了每种组合物的溶出曲线。IR参考组合物D的溶出曲线显示5分钟后80％w/w THC释放，到12小时时约100％w/w THC释放(参见表13和图14A)。相反，XR实施例组合物I的溶出曲线在5分钟后显示出小于20％w/w的THC释放，并且在12小时后显示小于60％w/w的药物释放(参见表13和图14B)。

表12.IR参考组合物D和XR实例组合物I的成分及其含量(％w/w)的汇总。

表13.IR参考组合物D和XR实例组合物I的溶出度曲线。

这些结果表明，甘油单油酸酯作为凝胶形成剂能够延长THC的释放。

例子7

进行研究以比较颗粒的速释组合物(IR参考组合物E)和延长释放组合物(XR实施例组合物J)，其中颗粒包含多孔二氧化硅珠芯；大麻CBD；和表面活性剂

所述延长释放组合物的颗粒通常包括作为凝胶形成剂的单油酸甘油酯。表14总结了这些组成，包括每种成分的量。

为了制备IR参考组合物E，将CBD添加到玻璃烧杯中的芝麻油中，并使用超声仪获得均匀的混合物。将表面活性剂

硅微珠的孔中。

为了制备XR实施例组合物J，将CBD添加到玻璃烧杯中的芝麻油中，并使用超声仪获得均匀的混合物。将表面活性剂

硅微珠的孔中。

使用纯水USP作为溶出介质，以900ml的溶出体积，对IR参考组合物E和XR实施例组合物J进行溶出试验。使用USP II型桨叶设备以75rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃，并且使用10μm的多孔过滤器取样等分试样。

表15以及图15A和15B提供了每种组合物的溶出曲线。IR参考组合物E的溶出曲线显示5分钟后释放出超过70％w/w的CBD，到15分钟时释放出超过90％w/w的CBD(请参阅表15和图15A)。相反，XR实施例组合物J的溶出曲线显示5分钟后小于25％w/w的CBD释放，和12小时后小于70％w/w的CBD释放(参见表15和图15B)。

表14.IR参考组合物E和XR实例组合物J的成分及其含量(％w/w)的汇总。

表15.IR参考组合物E和XR实例组合物J的溶出度曲线。

这些结果证明，甘油单油酸酯作为凝胶形成剂能够延长CBD的释放。

例子8

进行研究以比较颗粒的速释组合物(IR参考组合物F)和延长释放组合物(XR实施例组合物K)，其中颗粒包含多孔二氧化硅珠芯；大麻素THC和CBD；胶囊的表面活性剂

延长释放组合物的颗粒另外包含作为凝胶形成剂的甘油单油酸酯。表16总结了这些组成，包括每种成分的量。

为了制备IR参考组合物F，将THC和CBD添加到玻璃烧杯中的芝麻油中，并使用超声仪获得均匀的混合物。将表面活性剂

二氧化硅珠粒的孔中，并将所得颗粒放入胶囊中。

为了制备XR实施例组合物K，将THC和CBD添加到玻璃烧杯中的芝麻油中，并使用超声仪获得均匀的混合物。将表面活性剂

二氧化硅珠粒的孔中，并将所得颗粒放入胶囊中。

使用纯净水USP作为溶出介质，以900ml的溶出体积，对IR参考组合物F和XR实施例组合物K进行溶出试验。使用USP II型桨叶设备以75rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃，并且使用10μm的多孔过滤器取样等分试样。

表17(用于两种组合物的THC的释放)和表18(用于两种组合物的CBD的释放)和图16A(IR参考组合物F中THC和CBD的释放)和图16B(XR实施例组合物K中THC和CBD的释放)提供了每种组合物的溶出曲线。对于THC和CBD而言，IR参考组合物F的溶出度曲线显示，在30分钟内释放超过60％w/w，到12小时释放超过90％w/w(参见表17和18，以及图16A)。相反，对于THC和CBD而言，XR实例组合物K的溶出度曲线显示，30分钟后释放量小于5％w/w，12小时后释放量小于60％w/w(请参见表17和表18，和图16B)。

表16.IR参考组合物F和XR实施例组合物K的成分及其含量(％w/w)的摘要。

表17.IR参考组合物F和XR实例组合物K的THC溶出曲线。

表18.IR参考组合物F和XR实施例组合物K的CBD溶解曲线。

这些结果表明，甘油单油酸酯作为凝胶形成剂能够延长THC和CBD的释放。

还进行了分析以检查将THC和CBD装载到二氧化硅珠上对物理特性的影响。图17A-17C和图17D-17E分别比较了普通Neusilin US2二氧化硅珠和IR参考组合物F的颗粒的物理外观。与普通Neusilin US2二氧化硅微珠相比，装载有THC和CBD的颗粒具有更粗糙的表面。

另外，在图18A和18B中示出了普通Neusilin US2二氧化硅珠和IR参考组合物F的颗粒的粒度分布的比较。与IR参考组合物F的颗粒相比，普通的Neusilin US2二氧化硅微珠表现出更宽的粒径分布和更少的直径约40mm或更大的颗粒(参见图18A和图18B)。

例子9

使用超声波发生器在玻璃烧杯中的芝麻油中加入THC，以获得均匀的混合物。将

和凝胶形成剂甘油单油酸酯添加到混合物中，并使用涡旋混合器均匀混合。使用高剪切造粒机将混合物加载到

US2硅胶微珠的孔中，以获得均匀的药物加载微珠。

用作表面活性剂，甘油单油酸酯的比例为1：1。将所得的多颗粒装载到胶囊中。

例子10

使用超声波发生器在玻璃烧杯中的芝麻油中加入CBD，以获得均匀的混合物。将

US2硅胶微珠的孔中，以获得均匀的药物加载微珠。

用作表面活性剂，甘油单油酸酯的比例为1：1。将所得的多颗粒组合物压制成片剂。

例子11

使用超声仪将THC和CBD组合加入玻璃烧杯中的芝麻油中以获得均匀的混合物。将

US2硅胶微珠的孔中，以获得均匀的药物加载微珠。

用作表面活性剂，甘油单油酸酯的比例为1：1。将所得的含有CBD和THC的多颗粒填充到胶囊中。

例子12

进行了研究以评估颗粒的缓释组合物(XR实施例组合物L和M)，其中颗粒包含惰性核和具有以下物质的包衣：替代活性成分普罗布考；两种或多种控释聚合物；和促进释放的聚合物。表19总结了这些组成，包括每种成分的量。

为了制备组合物，在玻璃烧杯中将普罗布考尔与乙醇和水(50:50)混合以形成均匀的分散体。控制释放的聚合物(实施例组合物L中的

和

实施例组合物M中的

和

)和促进释放的聚合物(

)将加入到混合物中，并使用涡旋混合器形成均匀的混合物。然后将混合物在烧杯中施加到

(Glatt GmBH，德国)上，将包衣的颗粒干燥。

使用纯水USP作为溶解介质在XR实施例组合物L和M上进行溶解试验，溶解体积为900ml。使用USP II型桨叶设备以75rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃，并且使用10μm的多孔过滤器取样等分试样。

表20以及图19A和19B提供了每种组合物的溶出曲线。XR实施例组合物L的溶出曲线显示在15分钟内约13％w/w的药物释放和在120分钟时约38％w/w的药物释放(参见表20和图19A)。24小时释放的药物量达到66％w/w。图20是涂有普罗布考，控制释放的聚合物和促进释放的聚合物的细胞的SEM图像。XR实施例组合物M的溶出曲线在2小时内显示出约25％w/w的药物释放，并且延长释放曲线维持了24小时(参见表20，图19B)。

另外，对XR实施例组合物L和M进行了测定。结果示于表21中。

表19.XR实施例组合物L和M的成分及其数量(％w/w)的摘要。

表21.XR实施例组合物L和M的测定。

组合物	试验
		XR实施例组合物L	71％w/w
XR实施例组合物M	73％w/w

这些结果表明，

30D和

30D可用作涂料中的控释聚合物，以提供延长的释放特性。

例子13

进行了研究以比较颗粒的速释组合物(IR参考组合物F)和缓释组合物(XR实施例组合物N)，其中颗粒包含惰性核和具有大麻素THC的包衣。用于延长释放组合物的颗粒的包衣还包含控制释放的聚合物

30D和

30D。表22总结了这些组成，包括每种成分的量。

为了制备IR参考组合物F，将THC与甲醇在玻璃烧杯中混合以形成均匀的分散体。然后将分散体在烧杯中施加到

40/45上，将包衣的颗粒干燥。

为了制备XR实施例组合物N，将THC与甲醇在玻璃烧杯中混合以形成均匀的分散体。将

30D和

30D添加到混合物中，并使用涡旋混合器形成均匀的混合物。然后将混合物在烧杯中施加到

上，干燥包衣的颗粒。

使用纯净水USP作为溶出介质，以900ml的溶出体积，对IR参考组合物F和XR实施例组合物N进行溶出试验。使用USP II型桨叶设备以75rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃，并且使用10μm的多孔过滤器取样等分试样。

表23以及图21A和21B提供了每种组合物的溶出曲线。IR参考组合物F的溶出度在15分钟后显示将近70％w/w的THC释放，到120分钟时将释放95％w/w的THC(参见表23和图21A)。相反，XR实施例组合物N的溶出曲线在15分钟后显示小于25％w/w的THC释放，在120分钟后释放约60％w/w的THC，并且在24小时后释放小于75％w/w的THC。(请参见表23和图21B)。

表22.IR参考组合物F和XR实施例组合物N的组分及其量的汇总(％w/w)。

表23.IR参考组合物F和XR实施例组合物N的溶出曲线。

这些结果表明，

30D和

30D可用作包衣中的控释聚合物，以延长THC的释放。

例子14

进行了研究以比较颗粒的速释组合物(IR参考组合物G)和延长释放组合物(XR实施例组合物O)，其中颗粒包含惰性核和具有大麻素CBD的包衣。用于延长释放组合物的颗粒的包衣还包含控制释放的聚合物

30D和

30D。表24总结了这些组成，包括每种成分的量。

为了制备IR参考组合物G，在玻璃烧杯中将CBD与乙醇混合以形成均匀的分散体。然后将分散体在烧杯中施加到

40/45上，将包衣的颗粒干燥。

为了制备XR实施例组合物O，在玻璃烧杯中将CBD与乙醇混合以形成均匀的分散体。将

30D和

30D添加到混合物中，并使用涡旋混合器形成均匀的混合物。然后将混合物在烧杯中施用到

40/45上，将包衣的颗粒干燥。

使用纯净水USP作为溶出介质，以900ml的溶出体积，对IR参考组合物G和XR实施例组合物O进行溶出试验。使用USP II型桨叶设备以75rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃，并且使用10μm的多孔过滤器取样等分试样。

表25以及图22A和22B提供了每种组合物的溶出曲线。IR参考组合物G的溶出曲线显示5分钟后释放了近80％w/w的CBD，到15分钟时释放了超过90％w/w的CBD(请参阅表25和图22A)。相反，XR实施例组合物O的溶出曲线显示在60分钟内CBD释放小于20％w/w，而在240分钟后CBD释放小于40％w/w，尽管在24小时时释放约100％w/w。请参阅表25和图22B)。

表24.IR参考组合物G和XR实施例组合物O的成分及其数量(％w/w)的摘要。

表25.IR参考组合物G和XR实施例组合物O的溶出曲线。

这些结果表明，

30D和

30D可用包衣中的控释聚合物，以延长CBD的释放。

例子15

进行了研究以比较颗粒的速释组合物(IR参考组合物H)和缓释组合物(XR实施例组合物P)，其中颗粒包含惰性核和具有大麻素THC和CBD的包衣。用于延长释放组合物的颗粒的包衣还包含控制释放的聚合物

RS 30D和

RL30D。表26提供了这些组成的总结，包括每种成分的量。

为了制备IR参考组合物H，将THC和CBD在玻璃烧杯中与甲醇混合以形成均匀的分散体。然后将分散体在烧杯中施加到

40/45上，将包衣的颗粒干燥。

为了制备XR实施例组合物P，将THC和CBD在玻璃烧杯中与甲醇混合以形成均匀的分散体。将

RS 30D和

RL 30D添加到混合物中，并使用涡旋混合器形成均匀的混合物。然后将混合物在烧杯中施用到

40/45上，将包衣的颗粒干燥。

使用纯水USP作为溶出介质，对IR参考组合物H和XR实施例组合物P进行溶出试验，溶出体积为900ml。使用USP II型桨叶设备以75rpm的桨叶速度混合溶解介质。浴温为37℃，并且使用10μm的多孔过滤器取样等分试样。

表27(用于两种组合物的THC的释放)和表28(用于两种组合物的CBD的释放)和图23A(IR参考组合物H中THC和CBD的释放)和图23B(XR实施例组合物P中的THC和CBD释放)提供了每种组合物的溶出曲线。对于THC和CBD而言，IR参考组合物H的溶出曲线显示15分钟内约70％w/w或更高的释放，到120分钟时约95％w/w释放(参见表27和28，以及图23A)。相反，对于THC和CBD而言，XR实施例组合物P的溶出曲线显示15分钟后释放量少于30％w/w，120分钟后释放量少于70％w/w(请参见表27和表28，和图23B)。

表26.IR参考组合物H和XR实施例组合物P的成分及其数量(％w/w)的摘要。

表27.IR参考组合物H和XR实例组合物P的THC溶出曲线。

表28.IR参考组合物H和XR实施例组合物P的CBD的溶出曲线。

这些结果表明，作为释放控制聚合物的

30D和

30D可用于包衣中以延长THC和CBD的释放。

例子16

进行了研究以检查通过SEM成像将THC和CBD加载到选自Cellets和

的惰性核上对物理特性的影响。

为了制备装载有THC和CBD的小细胞，将THC和CBD与甲醇在玻璃烧杯中混合以形成均质的分散体。然后将该分散体施加到烧杯中的Cellets上，并将涂覆的粒料干燥。

为了制备装载有THC和CBD的

将THC和CBD与甲醇在玻璃烧杯中混合以形成均匀的分散体。然后将分散体在烧杯中施加到

上，将包衣的颗粒干燥。

图24A-24C和图24D-24E分别比较了普通Cellets和涂有THC和CBD的Cellets的物理外观。与普通Cellets相比，装有THC和CBD的Cellets具有涂层表面形态的外观。

图25A-25C和图25D-25E分别比较了涂有THC和CBD的纯(plain)

和

的物理外观。与纯的

相比，涂有THC和CBD的

具有涂层表面形态的外观。

实施例17

进行了研究以检查将CBD装载到选自Cellets和

的惰性核上对粒径分布的影响。

为了制备装载有CBD的小细胞，将CBD与乙醇在玻璃烧杯中混合以形成均匀的分散体。然后将该分散体施加到烧杯中的Cellets上，并将涂覆的粒料干燥。

为了制备装载有CBD的

将CBD与乙醇在玻璃烧杯中混合以形成均匀的分散体。然后将分散体在烧杯中施加到

上，将包衣的颗粒干燥。

图26A和26B比较了普通Cellets和装载了CBD的Cellets的粒度分布。如这些图所示，普通小细胞和装载了CBD的小细胞之间的粒度分布没有显着差异。

图27A和27B比较了普通的

和装有CBD的

的粒径分布。如这些图所示，与涂覆有CBD的

相比，普通的

的粒径分布略宽。

实施例18

THC在玻璃烧杯中与乙醇和水(50∶50)混合以形成均匀的分散体。将控制释放的聚合物

和

以及促进释放的聚合物

添加到混合物中，并使用涡旋混合器均匀混合。然后将混合物施加至烧杯中

上，将包衣的小丸干燥。然后将多颗粒填充到2号胶囊中。

实施例19

CBD在玻璃烧杯中与乙醇和水(50:50)混合以形成均匀的分散体。将控制释放的聚合物

和

与促进释放的聚合物

一起添加到混合物中，并使用涡旋混合器均匀混合。然后将混合物在烧杯中涂在

上，将包衣的小丸干燥。然后将多颗粒制成片剂。

实施例20

将THC和CBD组合在玻璃烧杯中与乙醇和水(50∶50)混合以形成均匀的分散体。将控制释放的聚合物

和

与促进释放的聚合物

上，将包衣的小丸干燥。然后将多颗粒装在小袋中。

实施例21

THC在玻璃烧杯中与乙醇和水(50∶50)混合以形成均匀的分散体。将控制释放的聚合物RS，

和

以及促进释放的聚合物

上，将包衣的小丸干燥。然后将多颗粒制成片剂。

实施例22

CBD在玻璃烧杯中与乙醇和水(50:50)混合以形成均匀的分散体。将控制释放的聚合物RS，

和

以及促进释放的聚合物

上，将包衣的小丸干燥。然后将所得的多颗粒提供在胶囊中，将其打开并在施用前与苹果酱混合。

实施例23

将THC和CBD组合在玻璃烧杯中与乙醇和水(50∶50)混合以形成均匀的分散体。将控制释放的聚合物RS，

和

以及促进释放的聚合物

上，将包衣的小丸干燥。

实施例24

将CBD和抗精神病药氯氮平溶于包含乙醇的水醇溶液中，然后与

混合。将混合物加载到

US2(Silica)上，并使用涡旋混合器均匀混合，以获得速释颗粒。

实施例25

将THC和CBD与芝麻油组合，在制粒机碗中喷雾到

200M(EU)(一氧化乳糖)，

和

(微晶纤维素)上，混合物进行流体处理床造粒。对所得颗粒进行筛分，研磨和筛选，以产生速释颗粒。

将THC和CBD组合在玻璃烧杯中与乙醇和水(50:50)混合以形成均匀的分散体。将控制释放的聚合物

和

与促进释放的聚合物

上，将包衣的小丸干燥以产生延长释放的颗粒。

然后将速释颗粒和缓释颗粒以50:50的重量比混合在一起以产生缓释组合物。

*****

尽管这里已经公开了本发明的特定实施例，但是本领域普通技术人员将理解，可以在不脱离本发明的精神的情况下对特定实施例进行改变。因此，本发明的范围不限于特定实施例。此外，意图是所附权利要求覆盖本发明范围内的任何和所有这样的应用，修改和实施例。

Claims

1.一种用于速释两种或更多种活性剂的组合物，其中所述两种或更多种活性剂包括至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂，

该组合物包含颗粒群，其中每个颗粒包含：

(a)至少一种大麻素，至少一种非大麻素治疗剂或其组合；

(b)一种或多种颗粒内赋形剂；

其中组合物在约30分钟或更短的时间内释放至少两种或多种活性物质的约30％。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述一种或多种颗粒内赋形剂包含一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂、一种或多种填充剂、一种或多种表面活性剂/乳化剂、一种或多种崩解剂，或其组合。

3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述一种或多种颗粒内赋形剂包含一种或多种纤维素衍生物。

4.根据权利要求3的组合物，其中一种或多种纤维素衍生物选自乳糖、异麦芽酮糖、纤维素、淀粉、环糊精、甘露醇、山梨糖醇，及其组合。

5.根据权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述组合物在约30分钟或更短的时间内释放出两种或多种活性物质的约30％。

6.根据权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述组合物在约60分钟或更短的时间内释放出两种或多种活性物的约50％。

7.根据权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述组合物在约90分钟或更短的时间内释放出两种或多种活性物质的约80％。

8.根据权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述组合物中约80％的颗粒的直径为约20μm至约2000μm。

9.根据权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述组合物中约80％的颗粒的直径为约30μm至约1000μm。

10.一种用于速释两种或更多种活性剂的组合物，其中所述两种或更多种活性剂包括至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂，

该组合物包含颗粒群，其中每个颗粒包含：

(a)至少一种大麻素，至少一种非大麻素治疗剂，或其组合；

(b)多孔珠芯；

11.根据权利要求10的组合物，其中所述多孔珠芯包括二氧化硅珠或多孔可生物降解的玻璃珠。

12.根据权利要求10或11的组合物，其中所述组合物在约15分钟或更短的时间内释放出两种或多种活性物质的约30％。

13.根据权利要求10-12中任一项的组合物，其中所述组合物在约30分钟或更短的时间内释放出两种或多种活性物质的约50％。

14.根据权利要求10-13中任一项的组合物，其中所述组合物在约60分钟或更短的时间内释放出两种或多种活性物质的约80％。

15.根据权利要求10-14中任一项的组合物，其中所述组合物中约80％的颗粒的直径为约2μm至约500μm。

16.根据权利要求10-15中任一项的组合物，其中所述组合物中约80％的颗粒的直径为约4μm至约300μm。

17.一种用于两种或更多种活性剂的缓释的组合物，其中所述两种或更多种活性剂包括至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂，

该组合物包含颗粒群，其中每个颗粒包含：

(a)至少一种大麻素，至少一种非大麻素治疗剂，或其组合；

(b)一种或多种药物释放剂；

(c)芯；和

(d)一种或多种表面活性剂；

其中组合物在至少6小时的时间内释放两种或多种活性物质。

18.根据权利要求17的组合物，其中所述一种或多种药物释放剂包括一种或多种基于脂质的凝胶形成剂。

19.根据权利要求17或18的组合物，其中所述一种或多种凝胶形成剂选自甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、大豆油、丙二醇单棕榈硬脂酸酯、羧聚亚甲基、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、阿拉伯胶、海藻酸盐、角叉菜胶，和瓜尔豆胶。

20.根据权利要求18或19所述的组合物，其中所述一种或多种凝胶形成剂包括甘油单油酸酯。

21.根据权利要求17-20中任一项的组合物，其中所述芯包含二氧化硅珠或多孔的可生物降解的玻璃珠。

22.根据权利要求17-21中任一项所述的组合物，其中所述芯包括从芯的表面延伸的一个或多个孔。

23.根据权利要求22所述的组合物，其中，所述孔的体积与所述芯的粒径之比为约0.001-0.8。

24.根据权利要求22或23所述的组合物，其中所述孔的体积与所述芯的粒径之比为约0.02。

25.根据权利要求22-25中任一项所述的组合物，其中所述一个或多个孔包含所述两种或多种活性剂，所述一种或多种药物释放剂，和所述一种或多种表面活性剂。

26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述孔配置以使得所述一种或多种药物释放剂位于比所述两种或更多种活性剂和所述一种或多种表面活性剂更靠近所述芯的表面的孔中。

27.根据权利要求17-26中任一项的组合物，其中表面活性剂：药物释放剂的比例为约1∶10至约10∶1。

28.根据权利要求17-27中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂：凝胶形成剂的比例为约1：1。

29.根据权利要求17-30中任一项所述的组合物，其中每个颗粒还包含一种或多种增溶剂。

30.根据权利要求17-31中任一项所述的组合物，其中所述颗粒配置为在约6小时或更长时间内释放出两种或多种活性物质的大于约40％。

31.根据权利要求17-33中任一项的组合物，其中超过50％的颗粒的直径为约30μm至约2000μm。

32.根据权利要求17-34中任一项所述的组合物，其中所述组合物在约12-24小时的时间内释放两种或更多种活性物质。

33.一种用于两种或更多种活性剂的缓释的组合物，其中所述两种或更多种活性剂包括至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂，

该组合物包含颗粒群，其中每个颗粒包含：

(a)至少一种大麻素，至少一种非大麻素治疗剂，或其组合；

(b)一种或多种药物释放剂；和

(c)芯，

其中所述组合物在至少6小时的时间内释放两种或更多种活性剂。

34.根据权利要求1的组合物，其中所述包含惰性材料的芯选自微晶纤维素、纤维素、淀粉、糖，或其混合物。

35.根据权利要求36或37所述的组合物，其中所述芯的包衣包含两种或更多种活性剂和所述一种或更多种药物释放剂。

36.根据权利要求36-38中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种药物释放剂包含一种或多种控制释放的聚合物、一种或多种促进释放的聚合物或其组合。

37.根据权利要求39所述的组合物，其中所述一种或多种控制释放的聚合物选自由乙基纤维素、基于聚乙酸乙烯酯的聚合物、基于聚乙酸乙烯酯的共聚物、基于聚丙烯酸的聚合物、基于聚丙烯酸的共聚物-聚合物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物共聚物、聚乙烯醇，及其组合。

38.根据权利要求36-40中任一项所述的组合物，其中每个颗粒还包含一种或多种增溶剂。

39.根据权利要求36-41中任一项所述的组合物，其中所述颗粒配置为在约6小时或更长时间内释放两种或更多种活性剂的大于约40％的。

40.根据权利要求36-42中任一项的组合物，其中超过50％的颗粒的直径为约30μm至约2000μm。

41.根据权利要求36-43中任一项所述的组合物，其中所述组合物在约12-24小时的时间内释放两种或更多种活性剂。

42.一种用于持续释放两种或更多种活性剂的组合物，其中所述两种或更多种活性剂包括至少一种大麻素和至少一种非大麻素治疗剂，

所述组合物包含根据权利要求1-16中任一项所述的组合物的颗粒和根据权利要求17-44中任一项所述的组合物的颗粒的组合。

43.根据权利要求1-45中任一项所述的组合物，其中所述颗粒以胶囊、片剂或小袋的形式提供。

44.根据权利要求1-46中任一项所述的组合物，其中所述至少一种大麻素包含Δ9-四氢大麻酚(THC)，大麻二酚(CBD)，或其组合。

45.根据权利要求1-47中任一项的组合物，其中所述至少一种非大麻素治疗剂选自一种或多种醇类去污剂、镇痛药和/或抗炎药、解热药、厌食药和呼吸和中枢神经系统兴奋剂、抗心律不齐药、抗胆碱能药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗腹泻药、解毒剂、止吐药、抗痛风药、抗组胺药、抗感染药、抗偏头痛药、抗肿瘤药剂、抗精神病药、镇咳药、抗溃疡药和酸抑制剂、抗病毒药、抗焦虑药(如镇静药和/或催眠药)、非典型抗精神病药、皮质类固醇、胃肠道药物、降压药、免疫抑制剂、其他治疗药、单胺氧化酶抑制剂、非甾体类药物(NSAID)、鸦片激动剂、鸦片部分激动剂、呼吸道药物、骨骼肌松弛剂、甲状腺和抗甲状腺药物、三环类和其他去甲肾上腺素再摄取抑制剂、维生素、觉醒促进剂，或其组合。