JPH07508280A - 荷電樹脂を用いる球体形成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 荷電樹脂を用いる球体形成法 発明の分野 本発明は、荷電樹脂及び薬剤を含む医薬製剤から球体化粒子を製造する新規且つ 有用な方法に関する。これらの球体化粒子は、米国特許第４．７９５．６４４号 、第４．８１４．１８３号及び第４．９７６、９６７号に記載されているような 薬剤送出装置の製造に使用することが可能である。

驚くべきことには、荷電樹脂を組み込むことにより、効率が良く単純な球体形成 （５ｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）法が得られる。

この新規な方法においては、薬剤を荷電樹脂及び他の医薬賦形剤と混合する。該 混合物から湿潤顆粒を製造し、次いでスクリーンを通して該顆粒を押出して球体 化する。必要な場合には、得られた球状多粒子を乾燥する。

発明の背景 球体形成は、米国特許第５．０４９．３９４号に比較的複雑な技術として記載さ れている。「球体化Ｊ　（ｒｏｕｎｄ　ｍａｋｅｒ）を意味する、丸み形成（ｍ ａｒｕａ＋ｅｒｉｚａｔｉｏｎ）とも称されるこの技術は、最初にＮ、　Ｎａｋ ａｈａｒａ　（Ｉｌｉｃｋｓ、　Ｄ、Ｃ０及びＦｒｅｅｓｅ、　Ｈ。

Ｌ３．Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ　ａｎｄ　Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｉｎｇ　Ｅｑｕｉｐａ ＋ｅｎｔ、Ｐｈａｒｗａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｅ１ｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ　Ｔｅ ｃｈｎｏｌｏｇｙ、１．Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ編、　Ｍａｒｃｅｌ 　Ｄｅｋｋｅｒ、　Ｉｎｃ、　ＮＹ、ニューヨーク州、　１９８９．脚注１．　 Ｊ、Ｗ、　Ｃｏｎ１ｎｅ及びＨ，Ｒ，Ｈａｄｌｅｙ、”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ 　ｏｆ　ｓｍａｌｌ　５ｏｌｉｄ　５ｐｈｅｒｅｓ　ｆａｒ　ｐｈａｒＩＩｌａ ｃｅｕｔｉｃａｌ　ｕｓｅ”、改訂中、Ｅｌａｎｃｏ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｄｉ ｖｉｓｉｏｎ、Ｅｌｉ　Ｌｉ１ｌｙ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｄｆａｎａ ｐｏｌｉｓ、インディアナ州）によって記載された。該技術を用いることにより 、薬剤と賦形剤を組み合わせる方法が得られる。該方法は、球体化されるべき材 料を湿式顆粒化し、スクリーンを通して押出して、円柱状顆粒用ストランドを製 造する。次いでこれらのストランドを回転盤を含む装置である球体形成機（５ｐ ｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）上に置く。ストランドが回転盤に当たると、ストランドは 断片に破断する。

ストランドが短（なるにつれて、ストランドは球体を形成し始め、これを回収し て乾燥する。

医薬産業においては、高剪断顆粒形成、なべ顆粒形成、遠心顆粒形成及び回転流 動床顆粒形成のような池の球体形成技術も用いられてきた。これらの技術はいず れも、材料に適切な可塑性を与えるために、ＡＶＩＣＥＬ　（商標）のような微 晶質セルロースの特性に依存している。

球体形成は、球体形成工程の間は顆粒がその可塑性を維持しなければならず、さ もなければ該工程が機能しないという事実により複雑化されている。即ち、球体 化工程においては、顆粒は、押出加工後にもその展性及び円柱形体を保持してい なければならない。通常、種々の等級の微品質セルロースを顆粒に加えて適切な 可塑性を保持している。

一般に該混合物は、この方法（Ｇａｍｌｅｎ、　Ｍ、Ｊ、、　Ｍａｎｕｆ、　Ｃ ｈｅｍ、、１９８５年６月、５５ページ並びに０°Ｃｏｎｎｏｒ、　Ｒ，Ｅ、及 びＳｃｈｗａｒｔｓ、Ｊ、Ｂ、、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ、Ｉｎｄ、Ｐｈａｒｍ、ｎ、 １８３７．１９８５参照）により得られ得る形態を保つためには、微品質セルロ ースを１５〜２０％以上含んでいなければならない。しかし米国特許第５．０４ ９．３９４号には、エタノール水溶液を用いると、わずか１０％の微品質セルロ ースしか用いずに顆粒を製造したと記載されている。

特に微品質セルロースとは不適合の薬剤のための特定の制御放出投与影響及び工 程に球体化ビーズを用いる場合には、微品質セルロースの使用を避ける必要があ ることが多い。さらに、先ず無機塩、緩衝剤、界面活性剤又は浸透性活性剤を球 体内に取り込んで、使用環境下の流体に薬剤が溶解されるか、さもなければ薬剤 が流体に露出されるような球体内部の局在化環境の制御を支援するのが有利であ ろう。

驚くべきことには、押出／球体形成に適切な可塑性を与えるために、微品質セル ロースの代わりに荷電樹脂を用い得ることが見いだされた。該手順により、高度 に球状の多粒子が得られ、該多粒子は、そのまま又はフィルムコーティングして 、医薬上有用な薬剤送出製品の製造に使用し得る。

発明の要旨 本発明は、荷電樹脂を含む球状多粒子の新規な製造法に関する。荷電樹脂、医薬 賦形剤を、場合によって薬剤を加えて乾式混合して成分の均質混合物を得る。次 いで水又はアルコール若しくは製剤の可溶成分の中の１種の水溶液を用いて該混 合物を湿式顆粒化する。得られた湿潤顆粒をスクリーンを通して押出し、球体化 手順に必要とされる円柱形顆粒ストランドを製造する。次いでストランドを球体 化して球体を製造し、使用する前に乾燥する。

発明の説明 本発明の新規な方法は、荷電樹脂を用いる球状多粒子の製造に関する。該方法は 下記の段階を含む。

（ａ）荷電樹脂及び他の賦形剤を、場合によって薬剤と共に混合容器に加える段 階、 （ｂ）成分を混合して均質な混合物を得る段階、（Ｃ）顆粒形成溶液を添加する 段階、 （ｄ）均質な顆粒が得られるまで混合物を顆粒化する段階、（ｅ）ａ潤顆粒をス クリーンを通して押出し、顆粒ストランドを製造する段階、 （ｆ）顆粒ストランドを球体化して球状多粒子を製造する段階、及び （ｇ）球状多粒子を回収、乾燥する段階。

「球状多粒子」とは、粒径が約０．３１〜約釦ｍの範囲である球状又はほぼ球状 の凝集塊を意味する。

「荷電樹脂」とは、本発明の新規な装置において有用になるイオン化性官能基を 有するポリマーを意味する。荷電樹脂は、イオン化されるとカチオン性若しくは アニオン性高分子鎖を生成し得、且つ球体化を支持する任意のポリマーを広く包 含する。一般に、球状多粒子の約１０〜７０重量％は荷電樹脂である。

コレラノ荷電樹脂の例としては、Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　）ｌａａｓ、　Ｃｏ、。

Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ、ペンシルベニア州からＡＭＢＥＲＬＩＴＥ　ＩＲＰ −６９（商標）という商標名で販売されているポリスチレンスルホン酸ナトリウ ム、Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　ｌ１ａａｓ、　Ｃｏ、、　Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ。

ペンシルベニア州からＡＭＢＥＲＩＪＴＥ　ＩＲＰ−２７６（商標）として販売 されているコレスチラミン樹脂ＵＳＰの塩酸塩、Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ、 　Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ、ペンシルベニア州から＾ＭＢＥＲＬＩＴＥＩＲＰ −６４　（商標）として販売されている酸形態のメタクリル酸−ジビニルベンゼ ン、Ｂ、Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ、　Ｉｎｃ、、　Ｂｒｅｃｋｓｖｉｌｌｅ、オ ハイオ州からＣＡＲＢＯＰＯＬ　９７４Ｐ及びＣＡＲＢＯＰＯＬ　９３４Ｐとい う商標名で販売されているカルボキシポリメチレン、並びに日本の５ｅｉｔｅｔ ｓｕ　Ｋａｇａｋｕから＾ＱＵＡＫＥＥｒ’　Ｊ−５５０という商標名で販売さ れているポリアクリル酸ナトリウムが挙げられる。本願明細書及び添付請求の範 囲において、「薬剤」という用語には、動物において局所的又は全身的効果を生 成する生理学上又は医薬上有効な任意の物質が含まれる。

「動物」という用語には、哺乳類、ヒト、霊長類、並びに、羊、犬、猫、牛、馬 及び豚のような家畜用、家庭用、スポーツ用又は農場用の動物、並びに、マウス 、ネズミ及びモルモットのような実験用動物、並びに、魚類、鳥類、爬虫蹟及び 動物園の動物が含まれる。

本発明の装置によって送出し得る薬剤には、末梢神経、アドレナリン作用性受容 器、コリン作用性受容器、神経系、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液循環系、シ ナプス部位、神経エフェクター接合部位、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖 系、骨格系、局所ホルモン系、栄養及び排泄系、阻害性及びヒスタミン系に作用 する薬剤、並びに催眠剤及び鎮静剤のような中枢神経系に作用する物質を含むが それに限られぬ全ての無機及び有機化合物が含まれる。

有益な薬剤の例が、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、　Ｅａｔｏｎ、 ペンシルベニア州により出版されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、１６版、１９８０、ＭａｃＭｉｌｌａｎ　Ｃｏ ｍｐａｎｙ、Ｌｏｎｄｏｎにより出版されたＧｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎに よるＴｈｅ　Ｐｈａｒａ＋ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒ ａｐｅｕｔｉｃｓ、第６版、１９８０及びＭｅｒｃｋ　＆　ＣＯ，＋　Ｒａｈｗ ａｙ、ニューシャーシー州によって出版されたＴｈｅＭｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、 第１１版、　１９８９に開示されている。薬剤は、荷電分子、荷電分子複合体又 はイオン化性塩のような種々の形態であってよい。許容可能な塩としては、塩酸 塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリル酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩、硝酸塩、 ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、トロメタミン、酒石酸塩、オレ イン酸塩、サリチル酸塩、金属塩、及びアミン類又は有機カチオン、例えば、第 ４級アンモニウムが挙げられる。

さらに、適切な場合には、薬剤をポリマーの主鎖に取り込むか又は製剤に用いら れる荷電樹脂の主鎖に取り込んで、球体形成を行ってよい。

エステル、エーテル及びアミド類のような薬剤誘導体は、それらのイオン化及び 溶解度特性には関係なく、単独又は他の薬剤と混合して用いることが可能である 。さらに薬剤は、本発明の装置から放出されると直ぐ酵素によって転換され、身 体のｐＨ又は他の代謝プロセスによってその親形態に若しくは生物学的に活性な 形態に加水分解されるような形態で使用することができる。

使用に適合し得る薬剤の特定の例としては、ベントパルビタールナトリウム、フ エノバルビタール、セコバルビクール、チオベンタル及びその混合物のようなバ ルビッル酸塩、ジオキソピペリジン及びグルタルイミドのような複素環式催眠剤 、アミド及び尿素類、例えば、ジエチルイソバレルアミド及びα−ブロモイソバ レリル尿素のような催眠剤及び鎮静剤、催眠剤及び鎮静剤ウレタン並びにジスル ファン、イソカルボキサシト、ニアラミド、イミブラミン、塩酸アミトリブチリ ン、パルギリン及び塩酸プロトリブチリンのような精神興奮剤、クロロプロマシ ン、プロマシン、フルフェンザイン、レセルピン、デセルピジン及びメブロバメ ートのような精神安定剤、ジアゼパム及びクロロジアゼポキシドのようなベンゾ ジアゼピン類、プリミドン、フェニトイン及びエトサクシミドのような抗ａｌｌ 剤、メフエネシン、メトカルボマル、塩酸シクロベンザプリン、塩酸トリへキシ ルフェニジル、レボドパ／カルビドパ及びピペリデンのような筋肉弛緩剤及び抗 パーキンソン症候群剤、α−メチルドパ及びα−メチルドパのピパロイルオキシ エチルエステルのような抗高血圧剤、ニフェジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイ ン酸ジルチアゼム及び塩酸ベラパミルのようなカルシウム通路遮断剤、硫酸モル ヒネ、硫酸コディン、メペリジン及びナロルフィンのような鎮痛剤、アスピリン 、インドメタシン、イブプロフェン、ナトリウムインドメタンン三水化物、サリ チルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロフエン、スリンダック、ジ フルニサル、ジクロフェナック、インドプロフェン及びナトリウムサリチルアミ ドのような解熱剤及び抗炎症剤、プロ力イン、リドカイン、テトラカイン及びジ ブカインのような局所麻酔薬、アトロピン、スコポラミン、メトスコポラミン、 オキシフェノニウム、パパベリンのような抗痙牽剤及び筋肉収縮剤、ＰＧＥ、、 ＰＧＥ、　ＰＧＦ、、のようなプロスタグランジン類、ベニンジン、テトラサイ クリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、クロラムフエニコ ル、チアベンダゾール、イベルメクチン及びスルホンアミド類のような抗菌剤及 び駆虫剤、４−アミノキノリン類、８−アミノキノリン類及びピリメタミンのよ うな抗マラリャ剤、デキサメサゾン、プレドニソロン、コルチゾン、コルチゾー ル及びトリアムシノロンのようなホルモン及びステロイド剤、メチルテストステ ロンのようなアンドロゲン性ステロイド類、１７α−エストラジオール、α−エ ストラジオール、β−エストラジオール、エストリオール、α−エストラジオー ル−３−ベンゾエート及び１７−エチニルエストラジオール−３−メチルエーテ ルのような発情性ステロイド類、プロゲステロンのような黄体期ステロイド類、 エピネフリン、塩酸フェニルプロパツールアミン、アムフエタミン、エフェドリ ン及びルピネフリンのような交感神経興奮剤、ヒドララジンのような低血圧剤、 塩酸プロ力インアミド、硝酸アミル、ニトログリセリン、ジビリダモール、硝酸 ナトリウム及び硝酸マンニトールのような心血管剤、クロロチアジド、アセタゾ ラミド、メタシラミド、ヒドロクロロチアジド、塩酸アミロリド及びフルメチア ジド、エタクリン酸ナトリウム及びフロセミドのような利尿剤、ビフエニウム、 ヒドロキシナフトニート、ジクロロフェン及びダブジンのような駆虫剤、メクロ レタミン、ウラシルマスタード、５−フルオロウラシル、６−チオグアニン及び プロカルバジンのような抗腫傷薬、ピンドロール、プロプラノロール、メトプロ ロール、オクスブレノロール、チモロール、マレエート、アテノロールのような β−遮断剤、インスリン、異性雑種インスリン、亜鉛プロタミンインスリン懸濁 剤、亜鉛グロビンインスリン、亜鉛増量インスリン懸濁剤、トルブタミド、アセ トヘキサミド、トラザミド及びクロルプロパミドのような血糖低下剤、シメチジ ン、ラニチジン、ファモチジン及びオメブラゾールのような抗腫瘍剤、アスコル ビン酸、ナイアシン、ニコチンアミド、葉酸、コリン、ビオチン、パントテン酸 のような栄養剤、必須アミノ酸類、必須脂肪類、マレイン酸チモロール、硝酸ピ ロカルビン、塩酸ピロカルビン、硫酸アトロビン、スコポラミンのような眼薬、 グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、フッ化 ナトリウム、乳酸第一鉄、グルコン酸第−鉄、硫酸第一鉄、フマル酸第−鉄及び 乳酸ナトリウムのような電解質、及び、塩酸クロニジンのようなα−アドレナリ ン受容器に作用する薬剤、アセトアミノフェン、オキシコドン、ヒドロコドン及 びプロポキシフェンのような鎮痛薬、シンパスタチン、シラバスタチン、ロバス タチン及びジェムフィブロジルのような抗高コレステロール血症剤、セフオキシ チン、セファゾリン、セファレキシン、シプロフロキサシン、セファレキシン、 ノルフロキサシン、アンモニウム、アンピシリン、アンピシリン、セファクロー ル、エリスロマイシン、ニトロフラントイン、ミノサイクリン、ドキシサイクリ ン、セファドロキンル、ミコナゾール、クロトリマゾール、ツェナジピリジン、 クロルスロン、フルダラニン、ペンチリドン、ンラスチン、ホスホノマイシン、 イミペネムのような抗感染症剤、ベタネコール、クリジニウム、ジシクロミン、 メタリジン、プロクロルベリジン、トリメトベンズアミド、ロペラミド、ジフェ ノキシレート及びメトクロプラミドのような消化剤、ワルファリン、フェニンジ オン及びアニシンシオンのような抗凝結剤、並びに、トリエンチン、カムベンダ ゾル、ロニダゾル、ラフオキシニド、ダクチノマイシン、アスパラギナーゼ、ナ ロルフィン、リファマイシン、カルバメゼピン、メタラミノール、酸性酒石酸塩 、アロプリノール、プロベネシド、ジエチルプロピオン、二水素化バソカクアル カロイド類、ナイスクチン、ペンタゾシン、フェニルプロパツールアミン、フェ ニルフリン、シュードフェトリン、アレンドロナート、フイナステリド、トリメ トプリム及びイベルメクチンのような他の薬剤が挙げられる。

上記の薬剤リストは全てを網羅したものではない。他の多（の薬剤も本発明にお いて確実に機能するであろう。

薬剤は、分散体、粒子、顆粒又は粉末として存在してよい。さらに薬剤を、結合 剤、分散剤、乳剤又は湿潤剤及び染料と混合してもよい。

薬剤を含む場合に、該薬剤は、球体重量中の約０．０１％〜約９０％を構成して よい。

「医薬賦形剤」という用語は、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スター チ、ステアリン酸、リン酸カルシウム、グリセリンモノステアレート、スクロー ス、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ シメチルセルロース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールの ような化合物を意味し、一般に安定剤として用いられているか又は球体の製造を 支援するために使用される他の成分が存在してもよい。

樹脂に所望のイオン化度を保持させるために、顆粒形成及び球体化加工の間に酸 性又は塩基性環境をつくりだす薬剤を製剤中に含ませてよい。この効果を引き出 し得る化合物群には、酸類、塩基類、並びに、アジピン酸、クエン酸、フマル酸 、酒石酸、コハク酸、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム 、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸アンモニウム、 酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酒石酸ナトリウム、及びトルブタミド のような酸及び塩基の塩がある。い（つかの化合物を顆粒に添加して、荷電樹脂 、薬剤及び賦形剤の適切な水和度を確保してもよい。このような水和剤には、ラ クトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、 グルコース及びデキストロースのような糖類が含まれる。ポリエチレングリコー ルのようなポリマー並びに界面活性剤及び他の有機塩、無機塩もポリマーの水和 の調整に用いることが可能である。

混合容器は、製造すべき製剤のサイズと適合し得るいずれのサイズ及び形状のも のであってもよい。例えば、遊星回転式ミキサー、高剪断ミキサー又はツインコ ーン混合機（ｔｗｉｎ　ｃｏｎｅ　ｂｌｅｎｄｅｒ）のような重版の混合装置を 用いてよい。比較的少量の製剤を調製する場合、成分の混合には単純な乳鉢と乳 棒で充分であろう。混合容器のタイプは医薬業者には明らかであろう。

「均質混合」とは、混合成分が製剤全体に均質に分散されているように見えるこ とを意味する。乾燥成分は顆粒形成の前に混合して、均質な顆粒が得られるよう にする。この混合工程により、薬剤の各成分の適切な配分が確実に行われる。一 般に混合時間は、約１分〜約６０分の範囲が適切であろう。しかし、それ以上又 はそれ以下の混合時間も本発明の範囲に包含される。

「顆粒形成溶媒」とは、乾燥混合物を湿潤し得る液体を意味する。このような溶 媒としては、乾燥粉末混合物を次の押出及び丸み形成加工に利用可能なａ潤顆粒 に転換させる液体類が含まれる。一般に、水又は水溶液が用いられる。

アルコール類、典型的にはエタノール又はイソプロパツールを顆粒形成用水に含 ませて、顆粒形成の作業性を高めてもよい。本発明の他の実施態様においては、 先ず、製剤中の１種以上の成分を水に溶解し、この溶液を湿潤顆粒製造に用いる 。極めて低濃度で存在する有効成分又は賦形剤を最初に顆粒形成溶媒に溶解又は 懸濁して、製剤全体にわたってより均質に配分されるようにしてもよい。

湿式顆粒形成段階の目的は、押出及び丸み形成を可能にするに充分な可塑性を有 する均質顆粒が得られるようにすることである。「可塑性の」又は「可塑性」と は、材料が、押出後にもその円柱形態を保持し、且つ球体化操作の間に球体に変 形されるに充分なほどの展性を有していることを意味する。

湿潤顆粒をスクリーンを通して押出し、円柱形ストランドを製造する。スクリー ン開口の直径によって押出物の直径が決まる。このためには、約０．５ｍｍ〜約 ３ｍｍの範囲のスクリーンサイズが有用である。この工程の好ましい実施態様に おいては、約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍの範囲のスクリーンサイズが有用である 。押出加工は、スクリュー押出機、ふるい分は及びバスケット型押出機、ロール 押出機、ラム押出機又は他の全ての医薬」二許容可能な顆粒形成円柱形ストラン ド製造手段を用いて行ってよい。

ストランドは、押出工程を終えると、貯蔵されるか、又は直接球体形成装置に送 り込まれる。丸み形成球体形成工程の場合、球体形成機構は、内部に水平回転盤 又は摩擦板を設置した垂直中空シリンダーから構成される。押出物は、短い断片 に破断され、５００ｒｐｍ〜２００Ｏｒｐｍで回転する回転摩擦板の上で合体し て球体とされる。

球体は医薬上許容可能な任意の方法で乾燥してよい。該方法には、空気乾燥若し くは加熱の使用又はそれらの組み合わせが含まれる。球体を真空又は乾燥環境に 暴露することによって乾燥させてもよい。

球体をコーティングして、錠剤、カプセル剤及び他の医薬製剤に使用可能なビー ズを製造してもよい。例えば、本明細書に引用されて組み込まれている米国特許 第４．７９５．６４４号に記載のように、球体を水不溶性、透過性、律速ミクロ ポーラス壁でコーティングしてもよい。この壁は、（ａ）意図された使用環境下 の流体（通常、水ンに不溶である高分子材料、及び（ｂ）該環境下の流体に溶解 するか又は壁から浸出する他の添加賦形剤から構成される。浸出壁は、走査型電 子顕微鏡で見ると、空洞部が不連続に編み込まれたネットワークを形成する多数 の開放及び独立気泡から構成されたスポンジ状構造をなしている。

同様な方法で、他の組成の壁又はフィルムを球体に施してもよい。例えば、可溶 ポリマー又は他の材料を施して、味を隠すか、又は球体の内容物が、該球体が身 体の特定の部分に到着するまで生体利用されないようにすることが可能である。

下記を含む多粒子を以下のように製造した。

リン酸二ナトリウム　７．０ リン酸モノナトリウム　】、７ ドデシル硫酸ナトリウム　２１．７ 塩化すトリウム　１７．４ Ｐｏｖｉｄｏｎｅ　２９−３２Ｋ　８．７ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ　ＩＲＰ−６９（ 商標）３４．８ブチル化ヒドロキシアニソール　０．０００２上記製剤約５．７ ５ｋｇを遊星回転式ミキサー内で１５分間混合した。ブチル化ヒドロキシアニソ ールをエタノール６０ｃｃに溶解し、水を加え、最終溶液を１３３ｃｃの容量に した。この溶液を２分かけて遊星回転式ミキサーに加えた。次いで水２５ＯＣＣ ずつを７回、１５分かけて加えて、混合物を顆粒化した。このようにして形成さ れた顆粒を１．０ｍｍのスクリーンを通して押出し、各部分をそれぞれ約１０分 間約１２０Ｏｒｐｍで丸み形成することにより球体化した。次いで形成された球 状多粒子を５０℃で２４時間乾燥した。

実施例２ 下記のものからなる多粒子を製造した。

成分　重量／重量％ ＾ＭＢＥＲＬＩＴＥ　ＩＲＰ−２７６（商標）３５クエン酸　２５ クエン酸三ナトリウム　２５ Ｐｏｖｉｄｏｎｅ　９０Ｋ　５ ０バスタチン　１０ 成分（２００ｇ）を遊星回転式ミキサー内で１０分間混合する。

この混合物を３＝１の水：エタノール溶液（６０ｍ１）で顆粒化し、０．９ｍｍ のスクリーンを通して押出す。次いで得られた押出物を１３３Ｏｒｐｍで丸み形 成して球体化する。このようにして形成された球状多粒子を４０℃で３６時間乾 燥する。

実施例３ 下記のものから多粒子を形成した。

成分　重量／重量％ ドデシル硫酸ナトリウム　５６ ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ　ＩＲＰ−６４（商標）４０Ｐｏｖｉｄｏｎｅ　９０Ｋ　４ Ｐｏｖｉｄｏｎｅ　９０Ｋ　（１８ｇ）をエタノール５０ｃｃに溶解した。その 他の成分（４２８ｇ）を遊星回転式ミキサー内で合わせて、５分間混合した。溶 解したＰｏｖｉｄｏｎｅ　９０Ｋをゆつくり加え、この混合物に追加の水６０ｃ ｃを加えて顆粒化した。次いで得られた顆粒を０．５ｍｍのスクリーンを通して 押出し、球体化して、球状多粒子を製造した。

実施例４ 下記のものから多粒子を形成した。

成分　重量／重量％ ＣＡＲＢＯＰＯＬ　９７４Ｐ　（商標）１５アジピン酸　６５ ０バスタチン　ｌＯ 塩化ナトナトリウム　ｌＯ 塩化ナトナトリウム１０ｇ４０ｃｃに溶解した。その他の成分（９０ｇ）を乳鉢 中で乳棒を用いて混合した。溶解した塩化ナトリウムを乳鉢にゆっくり加え、混 合物を乳棒を用いて激しく混合した。得られた顆粒を１．　Ｑ＋＋ｍのスクリー ンを通して押出し、押出°物の球体形成が完了するまで約１ｌ１００ｒｐで球体 化した。次いで得られた多粒子を４０℃で２４時間乾燥した。

実施例５ 実施例４に記載の手順及び方法に従って、下記のものから多粒子を形成した。

成分　重量／重量％ ＾ＱＵＡ　ＫＥＥＰ　Ｊ−５５０１５ マンニトール　６５ ０バスタチン　ｌＯ 塩化ナトナトリウム　１０ 上記の全ての実施例により、医薬製剤における使用に好適な球体化粒子が形成さ れた。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第ｔｇ＋条の８）平成６年１畑２６日

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）荷電樹脂及び賦形剤を混合容器に加える段階、（ｂ）乾燥成分を混合 して均質な配合物を得る段階、（ｃ）顆粒形成溶液を添加する段階、 （ｄ）均質な顆粒が得られるまで混合物を顆粒化する段階、（ｅ）スクリーンを 通して湿潤顆粒を押出して顆粒ストランドを製造する段階、 （ｆ）顆粒ストランドを球体化して球状多粒子を製造する段階、及び （ｇ）球状多粒子を回収、乾燥する段階を含む、荷電樹脂を含む球状多粒子の製 造法。
2. ２．薬剤を乾燥成分に添加する請求項１に記載の方法。
3. ３．荷電樹脂が、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、コレスチラミン樹脂（米 国薬局方）の塩化物、酸形態のメタクリル酸−ジビニルベンゼン、スクロース若 しくはペンタエリスリトールのアリルエステルに架橋したアクリル酸から調製し たカルボキシポリメチレン類、並びにポリアクリル酸ナトリウムからなる群から 選択される請求項１に記載の球状多粒子の製造法。
4. ４．薬剤が、シンバスタチン、ロバスタチン、プラパスタチン、ジルチアゼム並 びにこれらの化合物の医薬的に活性な塩及び結晶形態から選択される請求項１に 記載の球状多粒子の製造法。
5. ５．賦形剤が浸透性活性剤である請求項１に記載の球状多粒子の製造法。
6. ６．浸透性活性剤が、塩化ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、リン酸二ナト リウム、リン酸モノナトリウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、アジピン酸 、マンニトール、スクロース及びラクトースからなる群から選択される請求項５ に記載の球状多粒子の製造法。
7. ７．湿式顆粒形成段階の前に製剤の成分を顆粒形成溶媒に溶解する請求項１に記 載の球状多粒子の製造法。
8. ８．約０．５ｍｍ〜約３ｍｍの開口を有するスクリーンを通して押出を行う請求 項１に記載の球状多粒子の製造法。
9. ９．球体化装置が約５００ｒｐｍ〜約２０００ｒｐｍの速度で回転する摩擦板を 含む請求項１に記載の球状多粒子の製造法。