CN1081877A - 用荷电树脂的球化方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了荷电树脂有利于颗粒通过球化制 备球状复合颗粒的方法。当选用荷电树脂后，可以革 除过去采用的用来提供颗粒可塑性的微晶纤维素和 其它物质。荷电树脂还具有调节药物组分从树脂介 导的运载体系中释放的功能。

Description

本发明涉及由包含有荷电树脂和药物的药用组合物制备球化颗粒的一种新而有用的方法。这种球化颗粒可以象美国专利4，795，644;4，814，183;和4，976，967中所描述的那样用于药物释放工具的生产。

令人惊奇的是，通过掺入荷电的树脂，可以导致一个有效而简单的球化方法。在这个新的方法中，将药物与荷电树脂和其它的药用赋形剂混合，由该混合物制备成湿的颗粒，然后经过一筛网挤出并球化。如有必要，将所得的球状复合颗粒干燥。

美国专利5，049，394中已将球化作用描述成一个比较复杂的技术。这一技术也被称作丸化作用（marumerization），意思是“圆形制造者”，它首先由N.Nakahara描述（Hicks，D.C和Freese，H.L，“挤压及球化设备，Pharmaceutical    Pelletization    Technology，ed.I.Ghebre-Sellassie，Marcel    Dekkes，Inc.NY，NY，1989，fn.1;J.W.Conine和H.R.Hadley，“药用固体小球颗粒的制备”，最新手稿，Elanco    Products    Divison，Eli    Lilly    and    Company，Indianapolis，Indiana）。这一技术提供一个药物与赋形剂的组合方法，用该方法将待球化物质湿制粒，并通过一筛网挤压形成粒状的圆柱条。然后将这些圆柱条放入球化器上，它是一种包含有旋转圆盘的装置。当圆柱条撞击旋转圆盘时，发生断裂，圆柱条变短时，它们开始形成球状，然后收集并干燥之。

其它的球化技术也已应用于制药工业中，例如，高速剪切颗粒化，盘颗粒化，离心颗粒化，旋转流化床颗粒化等。但是，这些技术都依赖于提供给该物质适宜可塑性的微晶纤维素[如AVICEL（TM）]。

这种球化过程非常复杂，因为在整个加工过程中颗粒必须保持它的可塑性，否则将不能工作。也就是说，在球化过程中，颗粒必须保持它的韧性并能在挤压后保持圆柱体形式。通常加入各种级别的结晶纤维素以确保颗粒具有合适的可塑性。一般情况下，混合物中至少必须含有15-20%的微晶纤维素以保持适合于该方法的一种形式（Gamlen，M.J.，Manuf.Chem.，June，1985，p55;也可参见：O′Connor，R.E.，and    Schwartz，J.B.，Drug    Dev.Ind.Pharm.Ⅱ，1837，1985）。但是，美国专利5，049，394已经报道了当用含水乙醇溶液制备颗粒时，微晶纤维素的用量可以少至10%。

有些情况下，特别是当球状颗粒用于药物的某些不能与微晶纤维素兼容的控释剂型和过程时，有必要避免使用微晶纤维素。另外，若在颗粒中掺入无机盐、缓冲液、表面活性剂或渗透活性剂等将有利于帮助控制药物的局部环境，在该环境中，药物开始溶解于球状颗粒中，否则将会暴露在所应用环境的液体中。

令人吃惊的是，已经发现荷电树脂可以替代微晶纤维素提供挤压/球化所需的可塑性。这种过程产生高度球化的复合颗粒，这些颗粒可以直接应用或包膜后应用以产生制药上有用的药物投放产品。

本发明涉及一种制备含有荷电树脂的球状复合颗粒的新方法。首先将荷电树脂、药物赋形剂及所选药物的干粉混合均匀，得到一种均一的药物混合物。然后将该混合物用水或醇的水溶液或配方中的一种可溶性组分湿制粒，再将所得到的湿颗粒经网筛挤出，得到球化方法中所需的粒状圆柱条，然后将该圆柱条球化得到球状颗粒，并在用前干燥。

本发明的新方法涉及用荷电树脂生产球状复合颗粒，该方法包括以下步骤：

（a）向混合器中加入荷电树脂和其它的赋形剂，任意地包括一种药物;

（b）混合各组分得到一均匀混合物;

（c）加入一种制粒溶液;

（d）将混合物制粒，直至得到一种均匀的颗粒;

（e）将湿颗粒通过网筛挤出，得到颗粒状圆柱条;

（f）使颗粒状园柱条球化，得到球状复合颗粒;

（g）收集并干燥得到的球状复合颗粒。

所谓“球状复合颗粒”意指直径范围在约0.3至约3毫米的球状或接近球状的制剂团聚体。

所谓“荷电树脂”意指带有电离的官能基团的聚合物，这些基团在本发明的球状复合颗粒中非常有用。这种树脂广泛地包括任何聚合物，所述聚合物电离时能产生阳离子或阴离子的多聚体链，并能支持球化。在球状复合颗粒中通常含有约10-70%（重量）的荷电树脂。

这些荷电树脂的解释性实例包括：聚苯乙烯磺酸钠，商品名是AMBERLITE    IRP-69（TM），由美国宾夕法尼亚州费城Rohm    and    Haas公司出售;盐酸盐型胆苯烯胺树脂USP，商品名为AMBERLITE    IRP-64（TM），由美国宾夕法尼亚州费城Rohn    and    Haas公司出售：羧基聚甲烯，商品名为（ARBOPOL        974P和CARBOPOL        934P，由B.F.Goodrich有限公司出售（俄亥俄州Brecksville）;聚丙烯酸钠，商品名AQUAKEEPJ-550，由日本Seitetsu    Kagaku出售。在说明书及权利要求书中所说的术语“药物”包括在动物体内能够产生一种或多种局部或全身作用的生理或药理活性物质。此处的“动物”包括：哺乳动物，人类，灵长动物，家禽，及家养、娱乐或农用动物，如羊、狗、猫、牛和猪等;实验动物，如小鼠、大鼠和豚鼠;鱼，鸟，爬行动物和动物园饲养动物等。

能被本发明载体转动的药物包括任何无机和有机化合物，其中包括作用于外周神经、肾上腺素神经受体、胆碱受体、神经系统、骨胳肌、心肌系统、平滑肌、血液循环系统、突触部位、神经效应器连接部位、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨胳系统、内分泌物系统、营养及排泄系统、抑制及组胺系统等的药物，和那些作用于中枢神经系统的物质，如催眠药和镇静剂等。

适宜的药物的实例公开于下列文献：Remington′s        Pharmaceutical        Sciences，16th    Ed，1980，美国宾夕法尼亚Eaton    Mack出版公司出版;The    Pharmacological    Basis    of    Therapeutis，Goodman    and    Gilman著，第六片，1980，伦敦MacMillan公司出版;以及The    Merck    Index，第11版，1989，Merck制药公司出版（新泽西州Rahway）。药物可以以多种形式存在，如带电荷分子，带电分子复合物或可电离盐。可以接受的盐包括（但不局限于）：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硼酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、氨基丁三醇盐、洒石酸盐、油酸盐、水杨酸盐、金属盐、胺盐或有机阳离子（如季铵离子）盐等。

另外，在适当的情况下，可以将药物掺入聚合物骨架中或者掺入用于制剂的荷电树脂的骨架中，以产生球化作用。

药物的衍生物（如酯、醚、酰胺等），不论其离子化和溶解度性质如何，都可以单独地或者与其它的药物混合使用。同样，一种药物也可以这样的形式应用，即当从载体中释放出来时，再经过酶、体液pH水解或其它的代谢途径转化成它们的母体或生物活性形式。

可以选用的药物的具体实例包括：巴比妥酸盐，如戊巴比妥钠、苯巴比妥、西可巴比妥、硫喷妥钠以及它们的混合物;杂环催眠剂，如二氧代哌啶和戊二酰亚胺;催眠剂和镇静剂，如酰胺和脲，例如二乙基异戊酰胺和α-溴代异戊酰脲;催化眠和镇静的脲烷和二硫烷;精神振奋剂，如异唑肼、尼阿拉米、丙米嗪、盐酸阿米替林、尤降宁（巴吉林）和盐酸普罗替林;安定药，如氯代10-（3-二甲氨基丙基）吩嗪、10-（3-二甲氨基丙基）吩嗪、羟哌氟丙嗪、利血平、脱甲氧利血平及安宁;苯并二氮杂

类，如安定和利眠宁;抗惊厥剂，如普奈米东、苯妥英、乙琥胺;肌肉松驰剂和抗帕金森剂，如麦酚生、氨甲酰甘油愈创木酚醚、胺苯环庚烯盐酸盐、盐酸苯海索（安坦）、左旋多巴/甲基多巴肼、及安克痉;抗高血压药，如α-甲基多巴和α-甲基多巴的异戊酰氧乙基酯;钙离子通道阻断剂，如利心平、硫氮

酮盐酸盐、硫氮

酮苹果酸盐及戊脉安;ACE（乙酰胆硷酯酶）抑制剂，如enalapril和巯甲丙脯酸;镇痛药，如硫酸吗啡啉、硫酸可待因、哌替啶及烯丙吗啡;解热药和消炎药，如阿司匹林、消炎痛、布洛芬、结晶消炎痛钠盐、水杨酰胺、奈普生、秋水仙碱、苯氧丙氨酸、苏灵大、二氟苯水杨酸、二氯苯胺苯乙酸、茚酮苯丙酸及水杨酰胺钠盐;局部麻醉药，如普鲁卡因、利多卡因、地卡因及地布卡因;镇痉药和肌肉收缩剂，如阿托品、东莨菪碱、甲基东莨菪碱、安胃灵、婴粟碱;前列腺素类，如前列腺素E1（PGE1）、前列腺素E2、前列腺素F2α;抗微生物和抗寄生虫药物，如青霉素、四环素、土霉素、氯四环素、氯霉素、噻苯哒唑、异阿凡曼菌素及氨苯磺胺;抗疟药，如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉和乙胺嘧啶;激素及甾体类药物，如氟美松、强的松、可的松、氢化可的松、去炎松;雄性甾类化合物，如甲基睾酮;雌性甾类化合物，如17α-雌二醇、α-雌二醇、β-雌二醇、雌三醇、3-苯甲酸-α-雌二醇、17-乙基雌二醇-3-甲基醚;孕酮类甾体化合物，如黄体酮;拟交感神经药，如肾上腺素，盐酸苯丙醇胺、苯丙胺、麻黄碱，去甲肾上腺素;降压药;如肼苯嗪;心血管药，如盐酸普鲁卡因酰胺、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、潘生丁、硝酸钠和硝酸甘露醇;利尿药，如氯噻嗪、乙酰唑胺、甲基唑胺、双氢氯噻嗪、氨氯吡咪盐酸盐、氟噻嗪、利尿酸钠、利尿磺胺;抗寄生虫药，如苄酚宁、羟基萘甲酸、双氯酚、氯苯砜;抗肿瘤药，如氮芥、尿嘧啶氮芥、5-氟尿嘧啶、6-硫代鸟嘌呤和甲基苄肼;β-阻断剂，如心得静、心得安、甲氧乙心安、烯丙氧心安、噻吗心安、马来酸、氧酰心安;低血糖药，如胰岛素、低精蛋白锌胰岛素、精蛋白锌胰岛素混悬液、球旦白锌胰岛素、扩展的胰岛素锌悬浮液、甲磺丁脲、醋磺环己脲、甲磺氮 脲和氯磺丙脲;抗溃疡药，如甲腈咪胍、呋喃硝胺、法莫替汀（famotidine）和奥米普拉唑（omepraxole）;营养剂，如抗坏血酸、烟酸、烟酰胺、叶酸、胆碱、生物素、泛酸、必需氨基酸;必需脂肪;眼药，如噻吗心安马来酸盐、硝酸毛果芸香碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、东莨菪碱;电解质，如葡萄糖酸钙、乳酸钙、氯化钾、硫酸钾、氟化钠、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、富马酸亚铁和乳酸钠;和作用于α-肾上腺素受体的药，如盐酸氯压定;止痛药，如扑热息痛、羟氢可待酮、二氢可待因酮、和丙氧酚;抗高胆固醇药，如simvastin、pravastin、lovastin、和二甲苯氧庚酸;抗感染药，如头霉噻吩、头孢唑啉、头孢氨噻、环丙氟氯青霉素、头孢氨苄、norfloxacin、氨丙嘧吡啶、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、头孢氯、红霉素、呋喃妥因、二甲胺四环素、强力霉素、头孢羟氨苄、双氯苯咪唑、克霉素、盐酸苯偶氮吡啶、clorsulon、氟氘丙氨酸、戊胺唑酮、cilastin、磷霉素、imipenem;胃肠道药物，如氨甲酰甲胆碱、奎环二苯酯、双环胺、氯苯甲嗪、甲哌氯丙嗪、三甲氧苯酰胺、氯苯哌酰胺、苯乙哌啶、和灭吐灵;抗凝血药，如苄丙酮香豆素、苯茚二酮、茴茚二酮;以及其它药物，如三乙撑四胺、噻苯咪唑酯、洛硝哒唑、氯苯磺柳胺、放线菌素、天冬酰胺酶、烯丙吗啡、利福霉素、氨甲酰氮

、间羟胺、双酒石酸、别嘌呤醇、羟苯磺胺、二乙胺苯丙酮、二氢麦角碱、制霉菌素、戊唑辛、苯基苯醇胺、苯福林、假麻黄碱、alendronate、finasteride、甲氧氨苄嘧啶、和异阿凡曼菌素。

以上并未列出所有的药物，许多其它药物也适合于本发明。

药物可以是分散体，微粒，颗粒或者粉末的形式存在。药物也可以与结合剂、分散剂、乳化剂或润湿剂和染料等混合。

对于含药物的球状颗粒来说，药物的含量可占总重量的约0.01%至约90%。

所谓“药用赋形剂”是指乳糖、硬脂酸镁、淀粉、硬脂酸、磷酸钙、甘油单硬脂酸酯、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇和其它通用的稳定剂或有助于球化过程的组分。

为了使树脂在颗粒化和球化过程中保持必要的离子化程度，可以在制剂配方中加入能产生酸性或碱性环境的试剂。能产生这种效应的化合物可以是酸、碱、以及酸和碱的盐，如己二酸、柠檬酸、反丁烯二酸、酒石酸、琥珀酸、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵、氧化镁、氢氧化镁、酒石酸钠、和氨基丁三醇。可以在颗粒中加入适当的化合物来保证荷电树脂、药物和赋形剂有适当的水合作用。这些水合剂包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、季戊四醇、葡萄糖和右旋糖等糖类化合物。一些聚合物（如聚乙二醇）及表面活性剂和其它的有机和无机盐也能用来调节聚合物的水化作用。

混合器可以是任何大小和形状的混合器，但要与待生产的药物制剂的量相一致。例如，市售的混合装置（如行星式混合器、高速切割混合器或双锥形混合器）都可使用。如果需要制备的药物制剂的量较少，一个简单的研钵和碾槌可能足以使组分混合。对于制药专业的专业人员来说，混合器的类型是显而易见的。

所谓“均一混合物”是指混合物中的各组分在整个制剂中均一地分散。干组分应在颗粒前混合以确保形成均匀颗粒。这种混合方法保证制剂中的各组分充分分散。一般情况下，混合时间约为1-60分钟。但是，更短和更长的混合时间也在本发明范围之内。

所谓“制粒溶剂”是指能够湿润干混合物的液体，包括那些能使干燥的粉末状混合物转变成适宜于过筛挤压成型的湿颗粒的液体。常用的典型液体是水或水溶液。用于制粒的水中也可以含有醇（特别是乙醇或异丙醇），以增进制粒的能力。在本发明的另一个实例中，将药物制剂中的一种或多种组分首先溶于水制得溶液，该溶液再用于制备湿颗粒。含量很低的活性成分或赋形剂可以溶解于或悬浮于制粒溶剂中，以保证它们能在整个制剂中均匀分布。

润制粒步骤的目的是保证得到均一的颗粒，该颗粒有足够的可塑性，能够进行过筛挤压和球化。所谓“可塑的”或“可塑性”意指该材料经挤压后能够保持它的圆柱条形式，并有足够的韧性保证在球化操作中转变成球形。

湿颗粒经网筛挤压后得到圆柱条，筛子网眼的直径决定了挤出物的直径。适用于本方法筛眼直径约是0.5～3毫米，在本方法的优选实例中采用的筛眼大小是约0.5～1.5毫米。用螺旋式挤压机、滤网和篮式挤压机、滚筒式挤压机、活塞式挤压机或者任何其它能生产粒状圆柱条的制药上可接受的手段来实施挤压。

当圆条挤出来后，可以将它们贮存起来或者直接送入球化器。在丸化球化方法中，球化机械包括一个垂直的空心圆桶，内有水平的旋转盘或摩擦平板。挤出的圆条被切割成小段，并且在旋转的摩擦平板上面磙动成球，旋转板的转速为每分钟500-2000转。

所得球粒可用制药上可接受的任何方式干燥。包括空气干燥或加热或二者的结合。也可以将球粒置减压条件或干燥环境中干燥。

所得球粒可以被包衣形成珠状，用于药片、胶囊和其它药物剂型。例如，球粒可以用水不溶的、可渗透的、并且可控制速度的微孔外膜包衣，具体描述可以参见作为参考文献并入本文的美国专利4，795，644。该外膜包括：（a）不溶于预期应用环境液体（通常是水）的多聚物;（b）其它添加的赋形剂，所述赋形剂能够溶于环境液体中或者能从外膜中浸出。若在电子扫描显微镜下观察，滤膜的结构类似于海棉，由很多开启和关闭的小室组成，构成一个不连续的空间编织网。

在一类似方法中，其它组成的外壁或外膜也能用于球粒。例如，可溶性聚合物或其它材料可用来保护味道或者保证球粒内的药物成份到达机体的特定部位之后才发挥生物活性。

实施例1

按照下述方法制备了含有以下组分的复合颗粒：

组分        百分比（重量/重量）

Simuvastatin        8.7

磷酸氢二钠        7.0

磷酸二氢钠        1.7

十二烷基硫酸钠        21.7

氯化钠        17.4

聚乙烯吡咯烷酮29-32K        8.7

AMBERLITE        IRP-69（TM）        34.8

丁基化的羟基苯甲醚        0.0002

将大约5.75千克上述药物组分置于行星式混合器中混合15分钟。将丁基化羟基苯甲醚溶于60毫升乙醇中，并用水稀释至总体积为133毫升。然后将该溶液加入行星式混合器中，用2分钟时间加毕。然后用15分钟时间再加入7份250毫升水，使混合物颗粒化。所得颗粒通过一个1.0毫米的网筛挤出后，经过球化器球化，每次球化的时间是约10分钟，球化器转速是每分钟约1200转。形成的球状复合颗粒在50℃干燥24小时。

实施例2

制备了下列组成的复合颗粒：

组成成分        百分含量（重量/重量）

AMBERLITE        IRP-276（TM）        35

柠檬酸        25

柠檬酸三钠盐        25

聚乙烯吡咯烷酮29-32K        5

Lovastatin        10

将上述各组分（200克）在行星式混合器中混合10分钟，所得混合物用3∶1的水∶乙醇溶液（60毫升）颗粒化并经0.9毫米的网筛挤压，然后将挤压产物置1330转/分钟的球化器中球化;所得到的球状复合颗粒置40℃干燥36小时。

实施例3

制备了下列组成的复合颗粒：

组成成分        百分含量（重量/重量）

十二烷基硫酸钠        56

AMBERLITE        IRP-64（TM）        40

聚乙烯吡咯烷酮90K        4

将18克聚乙烯吡咯烷酮90k溶于50毫升乙醇中，其余组分（共428克）置于行星式混合器中混合5分钟。将聚乙烯吡呼烷酮90K溶液加入所得混合物中，并补加60毫升水使混合物颗粒化。所得颗粒经过0.5毫米网筛挤出后并球化得到球状复合颗粒。

实施例4

制备了下列组成的复合颗粒：

组成成分        百分含量（重量/重量）

CARBOPOL        974P        15

己二酸        65

Lovastatin        10

氯化钠        10

将10克氯化钠溶于40毫升水中，其余组分（90克）置于带有碾槌的研钵中混合，将氯化钠溶液慢慢倒入研钵中并用碾槌剧烈混合。所得颗粒通过1.0毫米的网筛挤压后并将挤出物在约1100转/分钟转速下球化，直至挤出物球化完全为止。然后将所得复合颗粒在40℃干燥24小时。

实施例5

按照实施例4的方法和步骤制备了下列组成的复合颗粒：

组成成分        百分含量（重量/重量）

AQUA        KEEP        J-550        15

甘露糖醇        65

Lovastatin        10

氯化钠        10

上述形成球状颗粒的所有实例均适用于药物制剂。

Claims (9)

1、一种制备含有荷电树脂的球状复合颗粒的方法，它包括如下步骤：

(a)将荷电树脂和赋形剂加入混合器中，其中可任意地包括一种药物；

(b)混合各干粉组分，得到一种均一的组合物；

(c)加入一种制粒溶液；

(d)将混合物制粒直至得到均一的颗粒；

(e)通过网筛挤压所得的湿颗粒，得到颗粒圆条；

(f)球化颗粒圆条，得到球状复合颗粒；和

(g)收集并干燥得到的球状复合颗粒。

2、权利要求1的方法，其中将一种药物加所述的组分中。

3、权利要求1的生产球状复合颗粒的方法，其中荷电树脂选自下列化合物：聚苯乙烯磺酸钠，消胆胺树脂USP的盐酸盐、酸型异丁烯酸-二乙烯苯、由丙烯酸与蔗糖或季戊四醇的烯丙醚交联而得到的羧基聚亚甲基、和聚丙烯酸钠。

4、权利要求1的生产球状复合颗粒的方法，其中药物选自下组化合物：simvastatin、lovastatin、pravastatin、硫氮

酮，以及这些化合物的药用活性盐和结晶形式。

5、权利要求1的生产球状复合颗粒的方法，其中赋形剂是渗透活性剂。

6、权利要求5的生产球状复合颗粒的方法，其中渗透活性剂选自下列化合物：氯化钠、十二烷基硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸三钠盐、己二酸、甘露糖醇、蔗糖和乳糖。

7、权利要求1的生产球状复合颗粒的方法，其中所述组合物的一个组分在湿制粒步骤之前先溶解在制粒溶剂中。

8、权利要求1的生产球状复合颗粒的方法，其中用孔径大小为约0.5-3毫米的网筛进行挤压操作。

9、权利要求1的生产球状复合颗粒的方法，其中球化机包括一个转速为约500-2000转/分钟的摩擦平板。