JPS59500614A - 消化機能調査用の組成物と方法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】

消化ａ能調査用の組成物と方法 （発明の分身） この発明は消化量庸調査月Ｏ！ｌ酸物と方法に関する。 （発明の背景） 消化管の消化１庸と透視化の調査に今日最も広く用いられた方法は、放射線不透 過対比Ｘ本を使用するものである。しかし、Ｘ！！不透過謀体ｆ：胃のからにな る時間や腸の走行時間を測定したり消化管を物の通過のモニターに用いるのは、 患者に対し、望ましくないことが多い量の高エネルギー照射を付すととくなシ、 その上消化管の機能することについて限られ九情報のみを与えるだけである。 胃腸管の調査用に最も繁用される放射線不透過剤は、通常粘稠懸濁液として投与 される硫駿バリウムである。しかし、この目的に硫酸バリウムは、多くの欠点に 有す。特に、硫酸パリクムは、物の運動を各種の１部位′ｔ−通して変化さすこ とが知られ、このことは、硫酸バリウムを用いて得られる結果が不適切な結果を 生みまたは誤った診断さえ生み、さらに不適表処置をさせることになシ腸系の″ ａ能状態の指標として殆んど用いえないことｔ−意味する。 消化管の調査用のＸ線対比謀本として、高い放射密工を有する溶解性ヨード化合 物、代表的なものはトリヨード化置換ベンゼン化合物を用いることも知られてい る。しかし、この試剤もまた患者は望ましくない１の高エネルギー照射に付され ることになろう。 ％ｉ】の走行時間の測定ＫＸ腺の使用に友よら表い方法にカーボンブラックや酸 化第２クロムのような不活性化合物が用いられてきた。しかし、これらの方法で 、走行時間は、経口投与のときと化合物が排泄物中に現われるときとの間隔を測 定するものであシ、これは消化管の透視や胃腸管の各穏部位の機能状態の差動診 断が得られないことを意味する。 米国特許第４，１１５．．５４０４５及び同第’２４３．６３２号によシ、ある 種のγ−纏放射性核種が、ある種の賦形剤との組合せで使用でき、ｒ−カメ２や 直線走査器などのような適切な機器を用いて通常侵入なしで行うシンチグラフイ ーによって消化管の調査をする複合単位放射！！診断の提供が知られている。ま た胃腸管中Ｋをける医薬機能の挙動ｔみるための１１工又は”ｍＴＣのようなも のでラベμした単一単位ｉ′ｔ−作ることが知られている。 （発明の簡単な開示） この発明は、医薬製剤技術を利用し消化機能の調査用の組、吸物と方法を提供す るもので、その組成物と方法は先行技術組成物よシ有利なものである。 一つの観点において、この発明は、最大５罵の大きさの複合単位からなプ、各単 位がトレーサー結合剤からなシ、それに消化系中の単位の位置を検出するに適す る最大５日の半減期を持つ診断学的に受容な放射性トレーサー物質が会合（ａｓ ｓｏｏｉａｔｅ　）している消化機能調査用の腸内に投与できる診断組成物に関 する０ トレーナ−結合剤は、Ｍｉ我物が投与され次とき、胃、１！ＦＡ漠がトレーサー 結合剤にさらされるのが減少する】うに、かつ単位が青烏管を通過する間崩壊し ないように、少なくとも一つの医薬的に受容な賦形剤で製剤化されている。この 発明の池の観点では、以下で説明されるように、ラベルした診断組成物の製法、 トレーサー物質でラベｙすべく予定した組成物及び消化ａ能票査方法に関する。 この発明の組成物は、複合単位組成物、すなわち複合の単位、一般て少なくとも ５０単位として投与される組成物であ）、それによシ単一単位組成物にともなう 推計学的挙動と対比して、再現しうる統計学的仕様で胃扁管中に分布されるであ ろう。 この発明の２べｙした単位のトレーサー物質はせいぜい６日の半減期をもつトレ ーサー物質である。ある種の公知の組成物に用いられた長い半減期■トレーサー 物質に対比して、この発明のトレーサー物質は、検査に含まれる患者やスタッフ の両者ｔ−長期間照射てよる害の危険を低減するものである。 医薬的７Ｃ９容々賦形剤での製剤化は多くの利点をも九らす。 第１にトレーサー物質ｔ−医薬的に受容次試形剤で製剤化することによシ、特定 のトレーサー結合剤の性ｆｆ１Ｋともなう間型が低減される。かくして、次とえ は、非毒性が証明されていす、そのため厚生当局よシ胃腸粘膜用へ直接さらすこ とが許可されていないトレーサー結合剤が、それにもか＼わらず使用できる。 これは、後述のりヌトから明らかなように殆んどのトレーサー結合剤が実質的に 不溶の化合物であるので特に利点となシ、そのため一般的にいってトレーサー結 合剤の粘膜との接触によって生ずる局部的毒性効果のみが考意されるべきであろ う。この発明の組成物の製剤化のため、このような接触が実質的７ｃ避けられる 。胃ｌ粘膜のトレーサー結合物質への暴２が減少されるように、トレーサー結合 物５ｔ′ｔ−医薬的に受容な賦形剤で製剤化する他の利点は、胃ｌ粘膜がトレー サー焔合吻ズによシ局部的刺激が防止されるからでちる。組成物中のトレーサー 結合剤り蓬を変化させることができ、その几め特定のトレーサー物質知量適条佇 に適用できるというのが他の利点である。医薬的賦形剤の手段によシ、冑ｌ管で の単位の走行挙動を決める多数の因子、すなわちサイズ、サイズ分布、密度及び 表面性質が意志で変化でき、使用されるトレーサー結合剤とは独立して、特定の 診断目的に最適である組成物′ｔ−提供するのが、この発明の最も重要表特長の 一つである。かくして、硫凌バリウムに比して、この発明の組成′４１Ｊは、消 化管を通して粘膜全コートし念）付着したシしないように製剤化できる。 下記のことから明らかなように、この発明の組成物の更に有利な特長は、トレー サー結合剤と放射性トレーサー物質を結合させてｍ戎物のラベル化が未熟な人で も簡単な方法で、使用の場所で行えるように容易ＫＦＪ剤化できることで、それ てよってラベμされその友め放射性組成物の取シ扱いや運搬を避けることができ る。これに関連した他の利点は、単位として投与される放射性の量が、磨洗や研 究室で変化さすことができ、間ＩＯ特定の調査用の放射性の最適化が可能と唸る 。 この発明の組成物のさらに重要なｆｉＩ民としては、−又は数−の医薬用賦形剤 との製剤化により、単位から放射性の浸出が減少することで、さもないとシンチ グラフ（閃光図）検出をそこなう。かくして、たとえば、この発明の組成物が、 胃のからに々るのを測定するのに用いられ次とき、その浸出が非常に少々いため 、公知技術で、トレーサー結合剤単払使用によ１遊簾トレーサー物質の浸出から 生ずる故意の誤差を有意に減少もしくは全く除去することを確実にしうる。それ によプ、す１）ち真実の１相周空腹化（ｓｍｐｔｙｉｒｌｇ　）　（胃の混合液 体／固体相つ空腹化でない）を測定することが可能となる。 この発明の組成物によって診新しうることが見出され念か又は企図されている状 態の例には、慢注機能疾思、Ｓ字結膓昼、便泌症、クローン症、下痢、十二指腸 潰瘍のような十二指腸疾患、回駕疾思、腸閉塞、盲係蹄１侯群や無帯スプルーの よう表吸収不良庁侯群、食道潰瘍、食道逆流や食道狭窄のような食道ａｇｓ：ｓ 、ダンピング症鍵群、“ギースカネン“８Ｃ候（−二指腸下行部の運ぶ低下によ って特徴付けられる十二指腸の明白：／Ｃ無害な異常）、幽門狭窄や胃潰膓のよ うな胃疾３、吻合術のような胃１手術の機能ｒ春、各種迷走神経切ｆｆｉ術、摘 出術、回腸造贋術又は結腸造屡術がある。 この発明は、食物−刺激単位の消化管通過のモニターを可能にし、かつ全消化管 の走行時間を調査するのみならず消化管の区分での走行時間ｔ−個々に調査する ことを可能にする。かくして、この発明の組′ｉ、′４ＩＪを利用すれば、次の 走行時間（ｔｒａｎｓｉ、ｔｔｘｍｅ　）が個々又は組合せで調査し、診断でき る。すなわち、７食道走行時間、胃空腹化時間、−二指ｌ、空腸、回腸中の個々 の走行時間を含む小腸走行時間、上行、横行及び下行結１中々らびにＳ字状曲も しくはＸｌ中の個々の走行時１間を含む結湯走行時間。 さらに、この発明によれば、胃１管の各種の部位）′Ｃ＞ける内容物の混シを調 査することを可能とする。九とえば青内容珈の基底部から洞への力きｔ調査し、 ま念は小）の各穏部泣又は大腸の各穏部位での混）の効果を調査することが可能 である。 消化管走行時間と混合効果の調査と診断の差異によ）、上記した消化状態につい てごく詳淵でかつ個別化した診断が可能となる。 この発明の特別の利点は、少なくとも２つの製剤、すなわちサイズ、表面特性及 び／又は密度のような物理的観点を異にし、異なる製剤が異なるトレーサー物質 でラベμされているものを、共に投与できることでちる。個体内変力は通常２つ の製剤の挙動の差異に関する結論が出々いほど顕著であるが、異なる製剤を共に 投与できるので、このよう表置Ｍｋ考宜に入れず、各々の製剤の挙動を別々に調 査することを可能にする。胃腸管の各種部位での走性時間の日々の変動は、かな りなものであることが知られ、かつ調査前に食べる食物や、個体の物理的及び精 神の活溌さや個体の情Ｍ状態のよう表通常調峯しが之い条件によつで変ｌすると いう事実からみて、共７ｃ投与できることは特に有利である。 （発明の詳細な記述） 単位 この発明の組成物は、投与した際、通常標準３物ことにヒトの消化管の通過に関 して公知の挙動を有するものである。標準動物ことにヒトの消化管の走行に関し ての特定組成物の挙動が、後述のシンチグラフィーの手段によって測定できる。 この発明の診断１Ｓ１１戎物に使用する単位は各種のタイプであってもよい。そ の一つの列は、胃】液ｌＣ実ヌ的に不溶で、トレーサー結合剤で結合さすためト レーサー物質の拡散ｔしうるタイプである医薬的に受容なコーティングでトレー サー結合剤士コートして凍る単位がある。別に、−以上の賦形剤の；

【アーとト レーナ−結合剤とを、組成物が投与され′ｆｉ−際、胃暑粘漠のトレーナ−結合 剤への暴Ｅを減少するように結合させ次ものからなる単位がある。この後の具体 例に訃いて、トレーサー結合剤、＝、その結合剤がファー中に保持されるのを′ ｆａ実とする接着剤を任意番て用い（この場合、コアーは上記し九医薬的に受容 な；−ティングでコートされる）、コアーの表面に塗布することができ、″！九 升ましい具体例に：れは、組成物に投与した際、胃腸茫漠のトレーサー結合剤へ の暴ｚで減少するようよ、トレーナ−結合剤で任意に医薬的に受容なコーティン グでコートし念、１以上Ｑ頂泣化試形剤で頂粒にしたものを含有する所＝が実質 的；Ｃ均一な複合成分；アーからなる；アーがありうる。 トレーサー結合剤と共にコアーに入れる頚拉化試形剤は、それ１本、ごく小数の 通常り木状のトレーサー結合剤■みが実際に粘膜と接触されるのｔ−１実：Ｃす るのく十分なものであろうが、入れるトレーナ−結合剤のタイプと量に従って← 特にトレーサー結合剤の他の剤に対する割合が高いとき）、胃ｌ粘漠がトレーサ ー結合剤にさらされ局部刺激のぶ因となるの金さらに減少サスタめ、コアーを上 記のコーティングでコートするのが通電有利である。 複合成分コアーと導入したトレーサー結合剤とから唸る単位は、さらにトレーナ −結合剤及び任意に；ア一の表面に塗布される接着剤とから表っていてもよい。 この場合、コアーは上記のごとくコートされるのが必要である。 複合成分ファーの特長の一つは、その多様性７ｃらることは上記の説明から明ら かである。し九がって、トレーサー詰合剤■タイプと量や単位の大きさ、表面特 性もしくは密度のような含有される異なる因子の任意の一つを、付随して他の因 子を変える必要なく、変えることが可能である。たとえば、この発明の単位は、 同じ単位中Ｋｌｋ種のトレーサー結合剤からなシ、その各々が具なるトレーサー Ａ／ｌＩＪ質と会合されるよう適合されてお）公知の放射性診断組成物よシ利点 を有する。そのため、このような単位は、異々る半減期のアイソトープを必要と する所期の診断目的、又は異なる研究に適合できる。公知の組成物では、継涜的 と行われねばならず、各投与が異なるアイソトープからなる放射性物質ｔ−繰シ 返し投与することならびに畏い調査用」が必要となるが、これはこの発明の同じ 単−ｉＫ具なるアイソトープを同時に入れることによって達しうる。このことは 、単位が各種の診断目的に使用されてｔｌその生産の標準化ができることｔ−意 味する。 交互に又は同時に、単位の大きさを変化さすことが望まれるかも知れない。 単位）仁、０．０５・−乏・Ｕの範五Ｄｘきさてあって↓いが、ヨ常の目的用Ｏ ものについては大低、単位は０．３〜５ｍの大きさ、好ましくは０．３〜２罪の 大きさを有し、しばしば舒ましいとされる大きさ範囲ば、各々の単位が０．５〜 １３ｍの間に多るものである。この単位は、目的によ）２つの大きさの範囲で、 すなわち各大きさ範囲の単位が異なるアイソトープでラペμされているもので投 与されるのが多い。 この発明り単位の手段によ）、胃」管上固形食物の！子が力〈のを調査するのが 可能なことが見出され次。これば、粒子の大きさがこのような調査をするのには らまシにも小さがっ念り又は浸出があつ九シする公知の粒子と対比される）ので ある。 上記した何れのタイプの単位の大きさも変化さすことができ、その生Ｍ法の迄め 複合成分コアーでサイズ変動を得るのが容易である。 この発明の特定の観点てよれば、コアーの密度、従、って腸の所定の分節でのコ アーの！ｌｌ現時間は、１志で変えることができるｏ　（Ｂｅ０ｈａａｒｄ、Ｅ ｌ　＆　ＴＡｄｅｉＯｇ、ｅ（１，Ｋ　（１９’７Ｂ）：　Ｊ、Ｐｈａｒｎ。 Ｓｃｉ　６９．１：５２１〜１３３０．　’ベレットの胃】管中の分布、ベレッ トの密度又はＭ径による走行詩間の影響“）組成物の単位は、閤Ｍｖ密度を与え うる各種つ医薬的に受容な試形剤全含めることによって、その密遺を変えること ができる７大低ＯＪ的ンζは、単位は０．３〜２．５　！、７ｍｌの範北、特に ０．９〜１７Ｆ、／−の範囲り密ｌ透有するであろう。コアー摺度の増大に使用 しうる賦形剤の例は、米１特許第４Ｊ　Ｑ　３，９　Ｂ　、１号に北ユされて＞ ９、姓瀧バリウム、酸化ナタン、酸化亜晃、鉄准虜などの１い粒子物スが含まれ る。 この発明の、組成“吻の単位の密度を変動さすことにより、多様の単位ｆ：ｉ腸 系で調速に別々に挙期さずことが可能となる。従って、単位がほぼＬＯり／−の 密皇を有するとき、その単位はＡ液の上部に浮ぶであろうかつ数時間移らずにと どまる、一方Ｌ６？／ゴの密室の単位は投与後直ちに胃の洞に沈み、その後単位 は非常にゆつくシ移るであろう。これらを共に投与した差、２つのタイプの単位 は、実施例でみられるように明らかに異なって＄力するであろう。 この発明の組成物の特別な利点は、単位の表面特性ｔ−選択した医薬用；−ティ ングによって変えることができることである。 その上、表面特性は界面活性剤を含めるか、又はコーティング組成物に特別に結 合性物質金倉めることによシ変化さすことが公知の放射性診断組成物と対照区別 して、トレーナ−結合剤とトレーサー＊’ｘｏ会合（ａｓｓｏｃｉ、ａｔｉｏｎ 　）が不溶であることを要求されない。それは会合が単位内で溶済しても、単位 中に含まれた他の成分のために−テイングの盟か、又は単位内の会合を実質的に 固めている頴泣化試形剤の型で）と９ま〈胃】環境に成分が放出されないように 製剤化されているからである。 このように、放射性トレーサー物質の単位からの浸出が十分に低減される。（し かし、トレーサー結合剤とトレーサー物３ｆｊＯ単位中での会合が、組成物から の拡散性の低い固形′４Ｊ質であるようにトレーサー結合剤が選択されるのが一 般に好ましい。）上記したように、賦形剤との製剤化によプ、ごく少ｌのトレー サー結合剤のみ、好ましくは全熱、胃′Ｉｊｈ粘展と接触することを確実にでき るので、トレーナ−結合剤が非Ｓ性′４１Ｊ質であることを証明されている必要 もない。かく１−で、巾広いトレーサー結合剤が使用できる。 この発明の目的に使用できるトレーサー結合剤は、イオン交換合成樹脂を含むイ オン交換滓、水陵囁大石、ジホスフェート、アニオン性澱扮Ｎ導本、硫黄コロイ ド、フイテー）　（ｐｌｌｙｔｈａｔｅ）コロイド、ピ１＝Ｊ１．！２塩、有機 ホヌホン酸塩、有機藁コンプレックス、高凝集血清アＡ／　７′ｚン、金属水酸 化物コロイド、ピリドキサ−μ類、燐脂質、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、 ポリスチレンとトリエチレンテトラミンから形成され九ポリアミンポリマー類、 ローズベンガμから衾る群よ）通常過板される。 トレーサー結合剤は、アニオン交換樹脂で、その官能基が２級又は３汲脂ＸＢ族 ア建ン又は４級アンモニウム基で、樹脂のｐｋａｆＩが８以上のもの、又はカチ オン交換Ｊｓ脂で、その官能基がスルホン駿又はカルボン酸基で、樹脂のｐｋａ 値が８以下のものが好ましい。使用されるトレーサー結合剤がカチオン交換樹脂 であれば、たとえばナトリウムイオンでチャージでき、又は酸型でもよい。 トレーサー結合剤は、単位から計算して、約０．１％１ｊｋはどの少１から、約 ９５％１ゑの大ままでの範囲の３ｋｔ−この発明の組成物の単位中に存在さすこ とができるが、これはトレーサー結合剤のｉ性、単位のトレーサー結合剤の位置 工関する構造など知よって変る。通常、トレーサー結合剤は、単位から計算して 、釣２〜約６０％Ｘ量、好ましくは２〜２０％Ｘ１、たとえば２〜１０％１１、 特に５〜１０％Ｘ盪の１存在するであろう。 トレーナ−物質は、全照射の少なくと馬２３％の量子収率、好ましくは５０％以 上の１子収率、より好ましくは８０％以上の量子収率のような関連のシンチグラ フ的Ｋｍ定しうる照射の高１子収率を有する物質であるのが好ましい。 量子収率が上記のものより実質的に低いと、十分短かい時間内で十分なシンチグ ラフ検出を得るのに、轍者への必要用量が放射ｓｌ測定観点（簡単てぃえば、こ の明則蓄とクレームでば６診断的に受容な”という概念て含まれる）から受容で ないほど高いであろう。 また、照射障害を防止するため量低必要放射用童を投与する要件に合す之め、こ の発明は、トレーサー物質を特に比較的短かい半減期のもので、なおかつ間個の 診断目的に矛盾しないものを選択し導入した組成＃ｌＪを提供する。 アイソトープからの用量〔）〕は、次のように、全投与活性（Ａ）と身体中のア イソトープの有効半減期（Ｔ　１／、θｆｐ、〕に従属する。　ＣＲｎｄｗｘ　 ＡＦＧ　ａｎｄ　Ｈａｒｂｅｒｔ　ＪＣ（１９７８）　：　”核医学のテキスト ブック：基礎科学”＋　Ｌｅａ　＆　Ｆｅｂｉｇｔｒ　＋フィラデルフィア〕式 から分るように、アイソトープの生化学的半減期（Ｔ１／２ｂｉＯ）は全走行時 間（口から肛門への時間ンにのみ従属することを心てとめて、Ａと？　／２１３ ａは同じ時間でできる蛇は低く保つべきである。しかし、良好な図（十分に高い 計数レート〕を得るために、ある量の活性が必要である。胃の状態を調べるため 、２〜３詩克友とえば　”’工、１（Ｔ２１ｓｏ　＝”ｒｎ　）半減期のアイソ トープが通常十分であろう。腸の様相を調べるとき、九とえば小腸走行時間、” ＴＯ（Ｔ３ｙ、１ｓｏ　＝　ｅ、ｏ３ｈ）のようにいくらか長い半減期をもつア イソトープを用いることが必要かもしれない、かつ全走行時間を測定するには　 ＩＳ　ＣＢ（Ｔ　３ｊ／２１．。＝　３２ｈ）又は１０工ｎ　（Ｔ３／２ｉ、。 ＝６７１＄表適である。何れも５日以上の半減期のアイソトープを用いる必要は 次いであろう。かくして、との発明の組成物はアイソトープの半減期が２１日よ ）短かく表い（米国特許第４，１０７．２８３４−参照）を用いる公知の放射性 診断組成物とは区別され、公知の組成物はトレーサー物質が製造業者によ１組成 物に含める方法で作られ、一方この発明の組成物は、実質的に使用直前に使用の 湯でトレーサー物質が使用されるのである。 上記の基′４を満友す診断的に受容々トレーサー物質の例は、臨床実務でよく知 られている。診断的て受容表トレーサー物質の特別な例としては、その活性成分 がＨ’ｒＢ　Ｔｃ　１１３ｍ工ｎ　ｔｓｔ　エユ及び膳ｃ３から々る群よ１選択 される物質がある。低い量子収率の念め診断的に受容でないトレーサー物質の例 は、約８％の量子収率ｔ−もつ斗ｃｒである。 この発明Ｑ単位は、単位からの放射性浸出がシンチグラフ検出を損いがちの値以 下の８工にトレーサー物質′ｔ−紬合しうるように製剤化できることが、この発 明の１要表利点でちる。たとえば、この発明の組成物′ｔ−胃がミに表るのを測 定するのに匹いるとき、その浸出は、公知技術で、会合トレーサー単波使用で遊 塁トレーサー物質の浸出から生ずる故意の誤差をか念り減少もしくは完全に：除 去される程低いものである。胃の空Ｋ）るハーフ・タイムは食物が液体か固体か とよシ、通常２〜３分から少しの時間のオーダーであシ、この時間中、単位から 放射性の浸出が測定すべき胃の空７ｃまる詩間明らかに減少されないように十分 低いことが必要である。この現点は、パーテクネテート（ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔ ａｔａ　）の呈で投与される”　Ｔｃのようなアイソトープに、特Ｋｍ大である が、これば胃腸ｆｆｏｆｆ腟から吸収されたパーテクネテートが胃中に分泌され るか、又は膀胱もしくは甲状簾に蓄積されるからである。 この発明の組成物の一つの特殊々利点は、走行ハーフタイムが数時間のオーダー であるｍ系の信頼できる調査、かつ走行ハーフタイムが１０時間以上の結嶌系の 信頼できる調査でも可能とする延長期間でも浸出が十分に低いように製剤化しう ることである。かくして、実施例中で述べる結果から明らか々よって、この発明 の組成物を人工腸液中に非常に長い詩間漫潰した後でも、浸出率が低いのが測定 され友。さらに、実施列■結果から分るように、この発明の姐″、ｔｍからの浸 出は、生体内で検出もされ々かった。これから、この発明の組成１！Ｊは、消化 管機能のシンチグラフ測定用の新規で信頼できる道具金溝成する。 この発明〇一つの！￥ｉ蓬な利点は、実験室や病浣のような使用のｓｙｒで簡単 に：）ぺｙ化することができることでその方法は、通溜単に、単位を有効濃度の トレーサー物質含有液中に、有効量のトレーナ−物質がトレーサー結合剤に結合 されるに十分々時間、たとえば２〜３時間又は簡単に一夜浸漬し、溶液をラベル 化しｔ単位から、たとえば針とシリンジで除去し、かつ簡単に単位から過料のト レーサー物質液を水又は食塩水で洗浄することから々る。これは、この発明の組 成物で用いるとき、一般に病浣又は実験室で既にある放射性トレーサー発生シス テムがトレーサー物質の溶液の作成に利用でき、これはラベルした即ち放射姓組 酸物を運搬することがさけられ取扱うことを少なくさすことになる。 その上、この簡単なラベル手法であるので、ラベル化をするスタッフがさらされ る放！！ｔｊｌを絶対最小ＩＫ減する。 ２べμした単位の放射活性は、通常投与される単位用１当シ５〜５００１ＩＣ１ ，特よ約ｂｏｐ（Ａである。 コアー（芯） 一つの具体倒置３いて、各単位は、コアーないし担Ｅ（Ｌ　）レーサー結合物５ Ｌｔ−表面′／ｃ塗布したものからなる。担体は、医薬的に受容表天然又は合成 ワックス、例えばパラフィンワックス、叉は段潰この場合；アーは所謂″極上″ コアーである。特定の具体例において、単位は、パラフィンワックスを小さな粒 子にくだき、その粒子を加熱して表面を軟かくシ、トレーサー結合物質を粉末化 によって塗布することによ〕作られる。 これらのコアーは、しかし主知１極上“８中で、入手可能々標準コアーに戻られ ているサイズと密度変力に関しての若干の欠点がありうる。 その友め、最も好ましい具体例は、断面が実質的に均一な多成分コアーが、１以 上の頂粒化斌形剤で顆粒化し次トレーサー結合剤で含むものである。このタイプ のコアーにおいてハ、微粒子のトレーサー結合剤が１以上の賦形剤とコア一本体 の新面上に同じタイプの組成物が存在するように混合される。 断面が実質的に均一なコアーを用いると、いくつシの利点がある。 第１に、断面が実質的′ｆ−均一なコアーは、大きなスケ−μで再現性のちる方 法、九とえは自刃装置で容易に生産され、成分は通常所定割合に単に混合すれば よい。このことは、組成物中の内部コアー交易、九とえはトレーナ−結合剤の濃 度を狭い範囲に保ちうろことを意味する。第２に、コアー中のトレーサー結合剤 の濃ｌを非常に広い範囲（好ましくは２〜６０％２３にの間）に変化でき、これ はトレーサー物質の量の変化をできることになる。第３に、コアー〇サイズと密 度が所望のように容易に調峯できる。 多成分コアーを作るのに用いる頴粒化試形剤は、糖類（友とえば２クトース又は スフローゼ）、１１３、澱粉誘導体及び微結晶性セ／＆／四−スのような炭水化 物及びその透導体、硅蓑塩類（たとえば白陶土又はりμり）又はステアリン酸力 μシウムのような滑剤及び充填剤、メチμセ／＆１０−ス、ヒドマキシデロビｙ メチ／Ｉ／　（／Ｉ／　ａ−スを含むセｙフース誘導体、ポリエチレングリコ− 〜、ポリビニμピロリドン、寒天又はゼラチンのよう表結合剤、Ｗ、１バリウム 、酸化チタン、酸化亜鉛及び鉄塩のような密度増加！ＩＪ５Ｋから選択された１ 以上の物質からなる。 コアーは、代表的には、トレーサー結合剤の粒子と賦形剤とを顆粒化し、澱粉及 び澱粉透導体（微結晶七μロースを含む）のような炭水化物及びその透導体のよ うな増容剤、七μローヌ誘導体（メチμセμロース又はヒドロキシプロピμメチ 〃七ｙロースを含む）、ポリエチレングリコ−ｙ、ポリビニμピロリドン、寒天 又はゼラチンのような結合剤を含める、即ち高速」キサ−中で処理（直接圧縮成 型コアーを得る）、又は遊１ｚキサー中で処理し絖いて混合物を押出してｆｒ望 の最終新面寸法のコアーに近い所定室径の佃い；−ドとし、この細いコードをマ μメライザー又は同様の装置で処理して三Ｍ弐盟コアーを得ることによって作ら れる。 ；ア一が新面が実ヌ的″Ｆ−均一々；アーのとき、トレーナ−結合剤は、上記の ファーの製造中に通常コアーに取シとまれる。 代プに、又は組合せてトレーサー結合剤は、任意にヒト四キシプロピｐメチμセ ルロースのよう次接着剤を用いてコアーの表面に塗布できる。 コーティング トレーサー結合剤が完全知又は一部２出してるようｔｌる場合、コーティングを もつコアー又はトレーサー結合剤の粒子を提供するのが必要で、これによシトレ ーサー結合剤によって生ずる胃腸粘膜の局所刺激が防止されるであろう。これは 、トレーナ−結合剤がイオン交換樹脂（あるものは保護皮膜がなしで投与される と局所刺激を生ずる）であるとき、特に必要である。 トレーサー結合剤か、そのごく少１のみが富山するように多成分コアー内工含有 させても、殆んどの目的にはこの発明の組成物の単位ｔ−：ｆｆ−）して訃〈の が野ましい。コーティングは、実質的に胃腸液知不溶であシかつトレーサー結合 剤と結合さす友めトレーサー物質の拡散を可能とするタイプの医薬的に９容なコ ーティングである。 コーティングの基本成分は、フィルム形成黒形削でラフ、通常、エチμセμロー ヌ、セルロースアセテート、七μロースプロヒオネート、セＡ／Ｄ−スプチレー ト、七μロースバレレート、セＡ１０−スアセテートデロピオネート、ポリビニ μアセテート、ポリビニμホｙマーｙ、ポリビニμプチラーμ、セスキフェニμ シロキサンの２ダーポリマー、ポリメチμメタクリレート、ポリカーボネート、 ポリスチレン、ポリエステ〃、クマミンーインデンポリ！−、コリブタジェン、 ビニｙり胃すドービニｙアセテートコポリマー、エチレン−ビニμアセテートコ ポリマー及ヒビニｙクロリド−プロピレン−ビニルアセテート：１１リマー又は これらの組合せＯようなセルロース透導本、アクリルポリマー類、アクリルコポ リマー類、ビニルポリマー頬及び他の高分子ポリマー透導本又は合成ｌツマ−類 から選択される。 フィルム形成賦形剤は、エチ〃セμ誼−ス、アクリ／Ｉ／酸エチルエステμとメ タクリ１ｖ酸メチμエステμの１合物、九とえば所胴掠垣ｒａ；ｇ１ｅ　＊−テ ィングが野ましい。 コーティングはフィルム形成賦形剤の性質を改良する他の医薬的に受容な材料、 たとえば可塑剤、粘着防止剤、拡散促進物質又は拡散遅延物質を任意に含んでも よい。 たとえばグリセリμトリアセテート、アセチｙトリエチルシトレート、アセテμ トリブチμシトレート、プルピレングリコ−μ、ポリエチレングリコ−μ及びヒ マシ油から遣んだ可塑剤のよう次回塑剤でコーティングを可夏化するのが好まし いことが多い。 単位に塗布するコーティングの１は、コートし次単位のＸ量に基いて計算し、通 ！約１％〜５０％ＸＸＯ範囲で、約２％〜約２０％の範月であるのが好ましいこ とが多い。 一般に、厚いコーティングはラベル溶液中に長時間浸漬しておく必要があるが、 他方消化管への浸出が減少するであろう。 結合剤、滑剤、充填剤などを含めて、これらの方法で用いられる技術は、対応す る複合単位製剤の通常の医薬製法て用いられる技術及びＸ形削に対応する。 他の観点におりて、この発明は、最大５ｎの大きさの複合単位からなシ、各単位 は組成物が投与されたときＮ腸粘膜のイオン交換樹脂への暴露が減少し、単位が 胃１ｆｆｔ−通過中崩屏せずその上トレーサー結合剤の少なくとも一部が透過で トレーサー物質含有液に近づきやすいように、少なくとも１つの医薬的に受容表 頴粒化試形削で製剤化されているイオン交換樹脂から表る、放射性トレーサー物 質でラペ〃されるよう適合された診断組成物に関する。イオン交換＊：ｆａは、 単位から計算して、２〜６０％、とくに２〜２０％１１の量存在する。単位は、 胃腸液に実質に不溶でらるがトレーサー結合剤との結合の丸めのトレーサー物質 の拡散を可能とする医薬的に受容なコーティングでコ明の組成物中で少なくとも ２つの異なるトレーサー物質と結合しうる１つのトレーナ−結合剤又は各々が異 なるトレーサー物質と結合しうる少なくとも２つの結合剤の何れかを含み、又は Ｍｉ成酸物２つの異々るタイプの単位が存在し、その各々は異なるトレーサー物 質ｔａ合しうるトレーサー結合剤に含むものからな　る。単位は密１１表面及び ／又は大きさに関して異々る物理特性全任意に有していてもよい。これらの特徴 は、この発明０手段よよ）のみ達しうるもので、消化系の同Ｒ調査に使月しうる 組成、ｍｔ−提供する利点を有し、そのため上に詳述しえよ同様よ、この発明に よる組成物は、各単位が複裁のトレーサー結合剤を含有する之めか、又は単位の 混Ａｒ物で各単位が１又は数種のトレーサー物５ＬｔＭ合しうるものである次め 、単位が少なくとも３つのトレーナ−物質と結合しうるようにでき、かつその組 成物は任意に密度、表面及び／又は大きさの異なる物理的特性を有していてもよ い。 この観点の発明では、上記したと同じ利点がもたらされるが、この場合個体内部 Ｘ３を考慮する必要なく、Ｓつの異なるタイプの単位、たとえば３つの異なる密 度をもつ単位を比較することができる。５つのトレーナ−物質は＃ｍＴ、０３． １１−エユ、”’　Ｉｎとツｃ３から選択される。これらの物質が選択される理 由は、量子収率が高く、半減期が短かく、間型のシンチグラフ装置、たとえば２ 以上のテヤンネｆｉｅｆもつγ−カメラで、チャンネルの適当な窓を設けて続い てトレーサー物質の窓設定と他のトレーサー物質のエネμギースベクト〃との間 のλ複を補正する数学的計算を行って区別できるエネμギースペク）ｙができる ためである。 この発明の一つの観点は、最大５厘の大きさの複合単位を勲物とくに人間に投与 し、単位からの放射を利用する測定法で間隔上おいて単位の分布又歇位置を測定 する消化機能の調査でする方法がちる。各単位はトレーサー結合剤からなり、そ の結合剤７ｃ消化系で単位の位置全検出す６のｆｃ適する矛大５日の半減期士も つ診断的に受容な放射性トレーサー物質が会合され、トレーサー結合剤は、組成 物が投与された際、胃Ｍ箔真のトレーサー結合剤への暴Ｘが減少するようにかつ 単位が肩】管で通過する間崩屏し々いよって、かつ少々くとも一つの医薬的て受 容な賦形剤で製剤化されている。測定は、通常、γ−カメラ又はシンチレーショ ンカウンターの手段によるようなシンチグラフ法で行われる。この方法によプ、 消化管の１又は数種の部位での個々の調査を行うことが可能である。また、この 方法に、簡単な之ぺμ化ができるので病院や研究室スタッフにとって便利である こと、及び安全すなわち、上記したようＫＪＬタツフや患者′／′ｉはんの汲低 限の放射てさらされるだけであシ並びに患者の胃腸管の局所刺激を生じないとい う利点を有する。 この発明の他の現点くよれば、異なる診断的に受容な１に討性トレーサー物質が ラベｙされかつ密度、表面及び／又は大きさの具なる物理特！に有する少々くと も２つのタイプの単位を、同時まｆｃは屓次投与し、各タイプの単位の分布又は 位置を選択的に測定することからなる消化機能の調査方法に関する。この方法は 、各種因子念とえはベレットの物理特性の、胃膳管の各種部位でのμミナー１ｖ 量の通して又は混合の走行時間への影響を調査することを可能にする。このよう な調査はこれまで非常に高価でＲ間のか＼るものでらったか又は＠体内変力のた め不可能であった。この発明の方法で得られた個体内変勘が表く々つたことによ シこのような調査が下記の実施例から明らかなように可能となつ之。 （図面の簡単な説明） 図面中、第１図は、密度を異ＫＬ、（開放サークμ：密皇ＬＯり、に−１閉員サ ーク１ｖ：密度Ｌ６η−）、２つの異なるアイソ）−プをラベμした２つの製剤 を志願者に同時投与した胃の空になるパターンを示し、第２図は、１名の健兼な 志Ｍ者（Ａ）の刃の空になる平均パターンと１ギースカネン“微ｔｔもつ人のＭ Ｏ空になるパターンの比較を例示するものである。ギースカネン徴候の診断の可 １！性、及び活性値の２０％以下の保存活性の見回で信順変は、と＼で記載し次 ようなこの発明の％に価値のちる特長である。 材料及び方法 実施例において、次の＄１′斜を使屈した：硫１バリクム　Ｐｈ　蝉「 白　陶　土　Ｐｈ　掠「 精　製　水　Ｐｈ　掠ゴ エチμセ／Ｉ／ｐ−ス　Ｎｒ、α パラフィン　Ｎｆｆ１ アンバーライト（ローム・アンド・ハース社製の脆イ登量商漂）　ＣＧ４００　 オン交換樹脂、’７５〜１５０μ苗で塩素型 アンバー２イト（登　ローム・アンド・ハース社製Ｄｊイ録商標）　ＣＧ１２０ 　オン交換樹脂、７５〜１５０μｍでナトリウム≦ アセチμトリブチμ　シト四フレックス（ｕ録肩’Ｊ）Ａ−シ）　レ−）　番； デンマーク、コペンハーゲンのファイザーＡ／Ｓによ）供論 イソブーパノーμ　英国薬局方８０ ポリビニ、ｖピアリドン　英国朶７局方８０追補８１町−８発生剤　ヘキスト社 製Ｔｓｃｅｇｓｎ　（登録商漂）（！（至）ｍｃよ） １！弓ｎ　溶液　キャリヤーなしのインジウムトリクロ２イド、放射能４　ｍＣ １／ゴ、アマ−ジャム社製 ミそソバ式登録商漂）　Ｘｓ対比剤：匝凌バリウム懸濁液、０．６ｔ／ｘｉ、ア ストラーメデイツク社製 密度測定　：　水銀密度計で実施した シンテレ−！−計測：　：１つ化ナトリウム結晶計測計（クエμタイプ）で実施 し比、英国薬局方 ０ 線　ｌ　計二　二ニークリアー・シカゴｐ　Ｍｅｄｉａｃ（登録商＃）線量計で 実施した 人工胃液及び人工烏　米国局方ｘｘ（酵素籠ＴＴ）に従って液：　製造し几 γ−カメラｉ：　４ｏｆｉの視野を有し、４００ｋｅＶのバラレｙホーμコリメ ーターを装備し たインターナショナルゼネラルエ レフトリック社長ＭＩＮ工１よ γ−カメ２１１：　３９ｃｍ＋の視野を有し、ゼネラμエレクトリックスター分 析の接、洩低エネ μギーパラレｐホールコリメーター ｔ−”Ａ備し之インターナショナμゼネラμエレクトリック社エニエユ６１ 放射能■計算：　その計数は、自然放射能、放射性崩壊及び不動時間知ついてＡ １され念。 （バーカー、ＲＰ、スｉス、ＰＨ３＆ ティラー、　ＤＭによる「棟医学の基 礎科学Ｊ　（１９’７Ｂ）　？チャーチｙリビングストーン；エデインバーグ） 実施例１ 鱒ｍＴｃによる高密ｌ頴泣剤りラベｙ寸は及び浸出の生体外試放次の成分から； アーは製造され；ｔ＝ 硫瀧バリウム　’ＦＯ，Ｏ％ 白陶土　１０．０％ タ　８　り　６．０％ 微晶叉セμロース　７．０％ 力μシクムヌテアレー）　２．０％ ポリビニμピロリドン　２．０％ エチｙセμは一ス　０，５％ アンバーライト（９ＣＧ　４ｏｏ　２．５％１０Ｑ、０％ 上記成分の混合物をインプロパノ−μ及び精製水で厘”ｌ、その混合物が小さな 塊となるまで混合した。 その湿り混合物は０．１５ｍ５のふるいを通して押出され次。その最終押出物は ひも状であシ、数センチの長さに折）取られた。 その押出されたひも状物は、小さな粒子にくだかれマｙメライザ−（ｍａｒ′ｕ ｍｅｒｉＺｅｒ　）で圧湘成盟コアーとされた。 拡散コーティング懸濁液は次の成分から製造された：エチμセμ四−ス　４．５ ％ アセテｙトリブチμシトレー）　０．５％イソプロパノ−１ｖ　９５．０％ １００．０％ そのファーは５％の；−ティング剤でコートされ念に−テイングＭ’！５液中の 乾燥成分に対するコアー中の転像成分のＸｌ、／Ｘ１として算出した）。このコ ーティング処Ｊｄ流力ベッド中で行われ次。量後に、そのペレットはふるいにか けられた（ふるいのフラクションは０，７１〜ｈｏｗ）。 （至）ｍＴＯべｙテクネテート溶液＠　０．９規定の塩化ナトリウム溶［Ｆ］ 液と、”Ｍ。カラム（Ｔｅｃｅｇｓｎ　）の連署によ）製造した。 シよそＬ２３　ｍ（Ａ／ｘｉの放射能を有する溶出液０．５１１１　ｆ　０．５ 　？のペレットに浸透させ次。ユゴの水でそのペレットをすすいだ後、針とシリ ンジによってその溶液ｔ−除去し、浸透金止め土。 生体外試験 表１に表れるように、いろいろな浸透期間でいろいろなベレットの試、Ｉ＋を浸 透させえ。いくつかの試料は、ｐＨ１２の人工胃液５ゴ及びｐＨ７，５の人工腸 液５ゴに別々に浸漬させることによシ放射性物質の浸出試験上行ない、同時に他 の試料は、もつと後の放射能測定の九めに保持した。 ベレットの放射能、浸透液、すすぎ液及び人工液の、放射能が計数器の測ｚｉ囲 内になる之めの充分な時間の後に、ガンマシンテレーションクエμ計数器で測定 し次。測定に基づき、溶離時間において各々の試料の放射能を計算した。 表１に結果を表す。 表１ 放射能の測定（μＣ１）、溶１時肩としての計算値放射能　μＣｉ １　１時ｒｊ１１４０分　２０Ｅ１　６０．４−　−　６０．９２　４時間　１ ５〒　３３．１　−　−　９９．４３　２１時Ｂ　ａｓ　１２．＆２．４０’　 １ｏ、２’　２３７４　２１詩問　１３　４０．０　幻９”　ｌ’７．６３２３ ０５　２１時間　４６．＄　２Ｌ４　−　２４．５’　３０１１＝浸漬　１時間 り；浸漬１７詩間 １＝浸！Ｒ４４時間 ４＝浸漬６６時間 表１から、適当な短い期間内に、トレーサー結合剤と放射性トレーナー物質の間 で会合が形成可能であることがわかる。１時間４Ｑ分のラベμ付けのものでさえ 、ベレットの放射能を満足する結果である。６６時間足わたって腸液７ｃ浸漬さ せて、１０％以下の放射能が浸出したという事実を考えて、胃液及び腸液からの レリースは北較的低いこともわかる。 パラフィンは＊　０．５ｗｇ０ふるい全通して押出された。最終押出物はひも状 物であシ、約１０国の長さに折シ取られた。 その押出され九ひも状物は、パラフィンひも状物とアンバーライト　の合計型ｌ として計算した２、５％のアンバーライ−〇Ｇ４００と混合しｔ００量と同時に 、その混合物は、パラフィンひも状物贋での接着を避ける九めに％微晶叉七μロ ースとともに粉末化し友。その最終混合ｙＩｊは、０．５ｍｒＯふるいを通って ５回押出された。押出しの間よ、そのひも状物は微晶質セμローヌとともに粉末 化された。 そのひも状ＪｂＪは水に浸漬され、攪拌機によって機械的に小さな粒子に砕かれ 九。 最終コアーは、実施例１で述べ危同じ方法の拡散コーティングによってコードさ れ次。適用されたコーティング孟は、コートされていないコアーのｘｌから計算 して、コーティング固体の５％であった。 生体外試験 その最終ベレットは９ａ工Ｔ。によ）ラベμ付けされ、実施例１で述べたのと同 じ試’Ｊｌｋ’ｘ行なった。その液及びベレットの放射能は、実施例１で述べた のと同じ方法で測定した。 表２に結果金示す。 表２ 放射能の測定（μＣ１）、溶１時間としての計算値放射能　μＣ１ 実験　浸透　浸透　すすぎ　人工　人工　、７ツ。 魚　時間　液　液　胃液　腸液 １　１詩間４０分　Ｉｌｌ　１３８．８−　−　５８．２２　４詩！Ｊ　２３３ 　ｓ２．４−　４２．９３　２１詩間　Ｘ　、　３ａ、６　１５．５”　９．５ ２１４５４　２１詩間　１１０　マ、６４　４．２”　１３．０’　１９９５　 ２１時間　Ｂ６．１　１９．’２　５．４１１５．１　２５＆１＝浸漬　１時間 ３＝浸漬１ｆ時１ ３＝浸漬４４時間 ４＝浸漬６６詩間 Ｘｚ全浸透液吸収粒子 表２０デー！（実験３．４及び５、）からラベμ付けの再現性は、押出し中に形 成され次パラフィン微小フレークとの間ＯラペＩｖ液のト２ツビング（ｔ、ｒａ ｐｐｊ−■）によるものだと考えられてシシ、完全に満足しうるものではないこ とがわかる。 実施例３ 出の生体外試験 表面にトレーサー結合剤を塗布したパラフィンのコアー〇製パラフィンひも状物 は、押出しパラフィンｔ−０，５舅のふるいに通して作つ念。最終押出物はひも 状物でらプ、約１０σの長さに折プ取つ九。 そのひも状物を水に浸漬し、攪拌機によって小さな粒子に機械的に砕いた。水を 除き、その粒子をおよそ３５℃に加熱した。 それによって、粒子の表面は柔らかくなシ、そして１０重量％のアンバー２イト ［Ｆ］ＣＧ　４００　ｔ−乳棒を用いて攪拌しながら粉末として加えた。それに よって、アンバーライト［Ｆ］の約半分が粒子の表面て接着しえ。 表面にアンバーライト［Ｆ］が適用され九景終；アーは、実施列１で述べたのと 同撮の拡散コーティング（コアーの１量として計算し危５％）でコードされた。 生体外試験 最終ベレットは鱒ｍＴｑでライｙｖ（ｔけされ実施例１で述べたのと同じ方法で 試論し九。その液及びベレットの放射能は実施例１で述べ次男法で測定した。表 ３に結果を示す。 表３ 放！！ｌｉ能り測定（ｓｃ’ｘ　）　、溶灘詩閲としての計算値放射能　μＣ１ 実兼　浸透　浸透　すすぎ　人工　人工　、アラ。 魚　時間　液　液　胃液　腸液 ｌ　０．５時間　１２．５　−　−　−　３．↓５２　１ｄ時間　Ｌ’ＦＢ　− −−１２，０３２４時ｆｉ　ＬＯ３０，３ａＯ０，３３’Ｆ”　−１０，３４２ １時間　１０８　０．１６２　−　０．３０３”　１４．５５　２４時間　Ｌｌ ｌ　Ｏ，ユ４１　−　０．１５”　９．４５１＝浸漬２４時間 ３＝浸漬４９時間 これらのデータから、ラベμ付けの再現性は実施例２よりもよいことがわかる。 ｔａｘラベライすの安定性が満足しうるものであることもわかる。 実施９１４ ｍ　による中密度ベレットのラベμ付は及び非？Ａ砕及びＴＯ−一一−−−−− −−−−−−−−−−一一一一−−−−ｈｓｔ／ｌの密度のコアーの製造 コアーは次の成分から製造場れえ： ラクトース　３０％ ｉ晶質セルμｍス　２５％ サッカロース　２５％ ヒドプキシブスピ〜メチｙセμロース　１０％アンバーライト■ＣＧ　４００　 １０％；アーは製造され、実施例１で述べ九のと同じ方法によシ２．５％のコー ティング、１！！蜀液（コアーの乾！Ａ物１１として重量パーセントで計算し之 ）をコードン次０最後よ、そのコアーをふるいにかけ、そして１０〜ＬｌＱ舅の ふるいくかけたフラクション２選別し文。 詐ｍＴｃぺμチクネート溶液を実施例１と同様にして製造した。その溶出液ｉｏ 、７μＣ：Ｌ／ａ４に希釈し友。４つの試料（各々ｏ、ａｏｙ）を１−のｇＩｍ Ｔｏべμチクネート溶液で５時間２ぺμ付けしえ。その液体を除去し、ラベμ付 けしたベレットを４ｄの塩化ナトリウム等張液ですすぎ洗いし念。 ２つの試料はめのうモνりμで粉砕し、そして４つの試料をそれから２．５時間 人工胃液（０，１規定の塩酸）中に置いた。その液をベレットから除去した。ベ レット及び液の放射能は、ベレットからの浸出率決定の几めに線１計で測定した 。表４に詰果を示す。 表４ 非粉砕及び粉砕ベレットからの浸出物 非粉砕　粉砕 ベレットの放射能（μＣ１）　２４２　２フ５　２４２　２３２液　の放射能（ μＣｉ）　４．５＋　４，５１　３β２４Ｄ３浸出率　（％）　１３２　１６４ 　Ｌ５０　１７４このよ５に、効果的な造Ｊｓ、試形削で製剤しｆｃ結果、浸出 率は低かつえ。コーティングはさらに浸出率の誠少

【寄与するとは思われない。 その理由は、上記の造粒によシ、その樹、脂粒子が扮酔時でも、人工胃腸液にさ らされないので少しも重要でないからである。 するコーティング効果の生体外Ｘ腋 非コート及びコートされ危イオン交換樹脂の製造拡散コーティング懸濁液を次の 成分から製造し友：エチμセ〃ロース　２．５％ インプロパノ−Ｎ　９７．５％ １００．０％ イオン交換樹脂（アンバーライ）ｏＣＧ４００〕の２つの試料は、別々にコーテ ィング剤で２４％及び５０％にコートされ危（イオン交換嘴指に対するコーティ ング懸濁液中の鞄燥成分の１量／Ｘｉとして計算した）。そのコーティングは流 動ベッド中で行つ九。 ガンマエミッターの適月 ＷａｍＴｏべμテクネテート溶液１ｏ、９規定の塩化ナトリウム溶液と、ＮＭｏ 力、Ｆ　Ａ　（Ｔｓｃｅｇｓｎ■）の溶漬によ＃）３！造し次。 ２ス０．３ｔの非；−Ｆ及び２つのコートされ次それぞれのイオン交換樹、指・ Ｄサンプμは、およそＯ，’？　ｍＣ１／′ＸｔＤ放射能で有する希沢溶扇液Ｌ ３ゴ中と浸透された。ラベμ付けは、３時間後、溶液を除去して止め、その後そ のベレツＦは４ゴの塩化ナトリウム等張液です＼がれた。 生体外試験 試料は、ｐＨＬｏの５ｄの人工胃液に２．５時間浸漬することによシ放射±ｙｌ Ｊ質の浸出率の試験を行表つた。 その′ａは、針とシリンジにより′！ｆｉ！脂から除い友。樹脂及び液の放り能 は、ｓ】計で測定し友。 表５に詰果で示す。 表５ 非コート及びコートされ九イオン文換樹脂からの浸！５半樹脂の放Ｎａ（μＣｊ −）２８２　２９０　３３３　３３７　３２０　３５５液の放％能（、ｍｃｉ） 　７．０　５５　１８　３Ｄ　４．ＯＬ浸出率の平均（％）　ＬＬ’Ｆ　０．７ ２　１Ｊ１このように、コーティング効果は、分散分析により計算して５％量の ものが統計的に重要である。 コアーの２つのバッチは、例えば２つの異なる同位体（ｕｌエユ及び９９ｍ’ｉ ’ｃ）の結合が可能々２つの異表るトレーサー結合剤含有の２．５％のアンバー ライト（９ＣＧ１２０及び２．５％のアンバーライト■ＣＧ　４００で別々に実 施例１と同様に製造され穴。そのファーは実施例１と同様コーティング溶液でコ ートされ友が、非；−トされ几コアーの１１で計算して、コーティング固体の２ ０１１％を用いた。その２つのバッチは形状、大きさ、密度及び表面０ｊＩＩＪ 場的性質において異なるところは次かった。 試料の各々のバッチ（０，３０ｆ）は、実施例１で述べ之ように、２１時間別々 に０．２２　ｍｃｉ　””　エユ及びＯ−ａ　Ｏｍｃｌ”ｍ　Ｔ（！　テア　ヘ ）’Ｌ’付けされた。 その２つの試料を処ゑな被検者（同意が得られ次ことを知らせ次）Ｋ同時投与し た。先と後の映像がγ−カメラによって記録され；ｔ（試料採取時間：１分）。 被検者は、カメラの前′／ｃ直立の姿勢に立たされ次。 その像は、カメラの「二重同位体」手段を用いて記黛し、これてよシ各々２つの 同位本別々に測定計算することが可能に表つ友。胃全体（洞も含む〕を含む：！ 要な箇月は；ンピューターで描かれた。 おのンのの同位体り相乗平均（先と後の映像）の計算は、重要次範囲において計 算され、そして放射性崩壊及び自然放射、指の点を調整し九。 作用時間として■肩ｉＣ＞いて調ｌされた放射能を表６に示す。 表６ 作用時４司としてのＡ′ＩＣ＞いて調１され危放射指３．００　９７．９１　９ ８．６２ １９．００　１００．００　９Ｆ３．５５４４．００　９＆７０　１００．００ ６０．００　８’？、２７　９６．５７８５．００　７４．７４　’Ｆ　４Ｊ　 ５１００．００　６４４６　７ａ１８ １１０．００　７５．５３　’Ｆ７．５６１２０．００　Ｂ２．７１　８２．９ ３１３０．００　？　６．５７　’７５．９５１４７．００　７３．５３　８０ ．００さらに、甲状服及び糞の映像は、ベレットからの曽工Ｔ。 （ＴａＯ２−型）浸出が常に思において吸収され、これらの器官にたまるものと して記録され次。甲状簾においても嚢においても放射能がないことが研究の過程 において発見された。 このように、ｇｓ！ｎＴｃでラベμ付げされ九ベレットからは、検出可能１量′ ７）放射能は浸出せず、そして、”Ｔｏ　＆ヒ１１エエユでラベμ付けされ次ペ レットは同じ物理的特長を有しておシ、それ故胃１１′！′において同様の作用 をするので、このことは１１１エユの浸出物が共て存在することが発見できない と推測でき、さもなければ液体ｕｌエユは胃からえいへん早く消失してしまうと いうことで６）、このことは肩から放射性崩壊及び当然放射能の調１され九１１ １　エユの放射能が早く消失してしまうこと金生じさせるでらろうということと 、放射性崩壊及び自然放射能の調整され九器ｍＴｃ　Ｏ放射能が消失することに 几とえるということ奮起こさせるであろう。 製造 ベレット（密ｊ［、ｏ？／ソ）の試料（０，２２？　）は実施例３で述べたよう にして製造し、鰭′ｎＴＯで２ベル付けし、そして実施例６で述べたようにして 製造し、ｕｌｌエマラベμ付けし、生体内試験を行ｚつえ。その２つの試料は、 密度の点ておいてのみ物】的性質が異なってお）、同じコーティング剤及び同じ 大きさのイ固々のベレット（同じふるいのフラクション）が用いられ友、壊うに 、訃の訃のの試料にシいて各々のベレットの圧縮形状及びベレットの数は同じで あつ九。 投与 その試斜ｔ−健兼な被検者（同意が得られたことを知らせた）に同時に投与し、 胃中の放射能は実施例６で述べたのと同じカンマカメラで記録され土。 結果 その納采ｆ５ｊに示す。白糠Ａは低密度ベンツ）Ｏ表示する胃■須域内７ｃ＞け るｇ′９Ｔｏの放射能で示す。最初の３詩間Ａから放射能がなくならないのは、 低密度ペレットが胃液の上に浮。 きやすいからである（これはガンマカメラの茨象から筒単に七かる）。しかレ一 度焉液が小さい陶星の曲がシよシも低く通過すると、消失（ｅｎｌｐｔ７ｉｒ、 、ｇ　）は早くなる。曲線Ｂは高密エペレツ）に対応する１１１工ｎｉ示す。長 い間、洞にベンツｔが止まプ静止してしまうのに対しくこのことも′！たカンマ カメラの映像から簡単にわかる）、比較芝早く湾から放射能がなくなる。 結周、密】：は消失パターンにおいて１要な効果を有してい・ｂｏさらに、ガン マカメラの映像は２つのタイプのベレットの間の差及び分層）ζつＩハて明遣に 示している。 密度１．３　ｔ／ゴのコアーの製造 コアーは次に示す分で製造され念： ラクトース　４０％ 微品質七ｙ２−ス　２５％ サッカロース　２５％ ヒトスキシブ；ピｙメチｙセ、νロース　５％［Ｆ］ アンバー２イト　ＣＧａｏｏ　５％ コアーは実施例１で述べたようにして製造され、５％のコーティング懸濁液で； −トされ九（コアーの郭庸、ｍｘ量として重量パーセントで計算し友）。 最後に、最終ベレットはふるいにかけられ、０．７１〜ＬＯ！’７）ふるいのフ ラクションが１取され友。 研究 ラベμ付けされたベレットの試料（０，６）〕は、実施例５で述べ次ようにして 、被１に者に投与され九（同意が得られ次ことを知らせた）。−晩新食した後、 被検者７ｃ［アムドラツプ　ビーｙ　Ｊ　（”Ａｚｄｒａｐ　−ｏｅｅｆ”　） 　（食塩及びスパイス抜き）１３０ｐのテンダーロイン、１５０りのポテト及び １５１のバターから成っている）及び１００ゴＣＭＸＸＯ℃ａｒ［Ｆ］を与え、 １５分かけて多重し次。それからそのベレットｔ−ヌプーンに乗せて投与し、さ ら仄彼険者２ｃ少１の水を与えた。観察中は禁、頂で偵事ｔとらせなかつた。 被′＆者は責えわ）、況０°回転することを要求されえ。それから′４ｔＪＩｋ 者はガンマカメラの前に立つことｔ−要求された。先の映像は最初の９０分にお いて１３分ごとに記録され、次いで胃から放１１を能がなくなるまで３０分ごと に記録され念。 映像はガンマカメラ■で記録されえ。その映像は「ダイナミック　スタディＪ　 （’Ｄｙ？ｌａｍｘｃ　Ｂｔ狐１“）装備のカメラを用いて１分間記録した。胃 のホー／Ｉ／（洞を含む）を含む重要な領誠はコンピューターで描かれた。計数 は放射性崩壊及び自然放射能において調車された。さらＩＣＸ！１１袂像は記録 され友。 ある時間後、Ｘ線映像は満腹状態の胃亡示して＞プガンマカメラの映像は淘に約 １０％のベレットが茂存しているだけを示し次。 青ｊｉｔ検査法 両鏡検査法が実施され、２人の医者は曳存する素塊の１が投与１のおよそ１０〜 １５％に対応するおよそ５０ゴでちると別々に推定し友。同ＲＫ、居ｘｏｂａｒ ■が最も少なくてすむ粘婁コーティング硫設バリウム製造に利用できるという一 般に詔められ几事実にもかかわらず、画境検査法は、胃の内部が硫酸バリウムで コートされえととを示した。最後に、屏放ペレット試斜の素塊は胃Ｒ管を通して 吸出され次。吸出され北試料の放射能は線量計から検出された。放射能はたとえ 、０．０１μＣｉと同じ低さの線１計の低検出限界にンいても検出されず、総投 与線１は５０μＣ１であった。 このようにこの発明７）７討性ベレツトは＜−ｍＲバリウムよ）１本食品マーカ ーとしてたいへん優れていることを示す。この発明のベレットから生体内での浸 出の検出がないという事実は、これらが最後の２０パーセントの固本素塊の青に おける消失の確実々マーカーとして使用できる。 実施ｇＡＪ９ 「ギーヌ刀ネン」症状０診Ｔｒ（事例）■！ 実施例８で製造し之ベレット０８つの試料は、実施例４で述べたよ５Ｋして２べ 〃付けし、絶食しｆｃ被検者８人（同意が得られ次ことを知らせた）に１５０− の水と共に投与し次。 実施５ｑ８で述べえように映像は記録され、データは処理されえ。平均消失パタ ーンは被検者８人のうち７人が視察され、図２の曲浪人により示され、それに対 して最後の被検者の消失パターンは図２の油部ＢＫよ）示された。 胃ｌ管のＸ線分析研究は最後の被検者が「ギースヵネン」症状？示したこと金表 わした。 結論 このように、浸出が々いことと、さらに残シ２ｏ％の固体素塊知ついてのマーカ ーとしても機能する会合したすぐれた能力のために、この発明のベレットは、「 ギースヵネン」症状の診断する、診察の手段として有用でおる。 腹痛７ｃ坩え、食後７ｃ嘔吐するため壁剖胞迷走神裔切所術全以前に、受けた被 検者、通常の診断技術（Ｘ線及び両鏡検査法）によシ健康状態がＮ査され念とき 、何ら異常全見出さなかった。 その初期診察はそれゆえ！ｉ″留Ｋ＞いて可能であ）、吻合術実施が考えられ友 。しかしながら、被検者の鍵兼状１の初期診断は、この発明のトレーサー物質で ラベμ付けされ之ペレットによって決められ九。 研究 実施例８で製造されたベレットの試料（ｏ、ａ　ｔ　）は実施例４で述べたよう にしてラベμ付けされた。そのベレットは投与され［Ｆ］ （Ｍｉｘｏｂａｒ　の代わＪＪ　Ｋ　１００ゴの水とで）、映像は記録され、そ して実：Ａ例８に詳しく述べ次ようべしてデータ処理された。 結論 そのＴｉ果、被検者が異常な早い青の消失を有していることがわかつ之。吻合術 がまさＩＣ早い湾の消失を起こしているので、それが、次ぶんこの事例のダンピ ング崖侯群？起こしているのであろう。 Ｘ線技行でなぜ早い胃の消失が発見されなかつ之のかという理由は、おそらく粘 膜がｘｓ′＊査の対比剤として用いられたＭｍｏｂａ７によ〕コートされｆｃ７ ’ｃめである。 幽門の前潰瘍を有する被検者は、胃の消失が妨げられるかどうかを見るために試 験され次。 実施例３で製造しえベレットのＸ科（０，６９）は実施例４で述べたようにして ラベμ付けされ友。ベレットは１５０ゴの水で投与された。映像は実施例９で詳 しく述べたようにして記録された０ 胃の消失中、波音のある所と同じ所置小さｉ露出過変の部分がスクリーン上に明 暗に認められ友。 結論 これは、この発明の化合物が前潰瘍の位置決定の几めに有用であることを示す注 目に値する現象である。胃潰窟の位置決定のための他の２つの利用できる主方法 と比べると、被検者が弱っているときの硫酸バリクムミーμの投与そしてＸ腺測 定、及び両鏡検査法による両計数漂示において、この発明の化合物の使」が之い へん野ましい。 ｔｌｌｌ＆ＢＦｉ５９−５００６１４（１４）叩客」ζゼ；響（Ｉ） 国際調査報告・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．最大５■の大きさの複合単位からなプ、各単位はトレーサー結合剤に、消化 系で単位の位置を検出するのに適する最大５日の半減期をもつ診所的に受容な放 射性トレーサー物質が会合されているものから々す、トレーサー結合剤は、組成 物が投与された際、胃腸粘漠のトレーサー結合剤への暴露が減少するようにかつ 単位が胃腸管を通過する間崩解しないように、少なくとも一つの医薬的に受容な 賦形剤で製剤化されていることからなる消化機能調査用の腸内に投与しうる診新 組成物。 ｚ　トレーサー結合剤が単位中でのトレーサー物質との会合が低い組成物からの 拡散性を有する固形物質であるように選択される請求の範囲１項てよる組成物。 ３、単位が、胃腸液に実質的に不溶であるがトレーサー結合剤に結合させるトレ ーサー物質の拡散を可能とするタイプである医薬的に受容なコーティング剤でコ ートされたトレーサー結合剤からなる請求の範囲１項・による組成物。 ４．１以上の賦形剤のコアーとトレーサー結合剤とが、組成物が投与された際、 胃癌粘漠のトレーサー結合剤への暴露が減少するように結合されたものカンらな る請求の範囲１項による組成物っ ５、各単位が、担体のコアーとその表面にトレーサー結合剤と任意に接着剤とが 塗布され、胃腸液に実質的に不溶であるがトレーサー結合剤と結合さすためトレ ーサー物質の拡散を可能とするタイプである医薬的に受容なコーティングでコー トされている請求の範囲４項による組成物。 ６、各単位が、組成物が投与された際、胃腸粘漠のトレーサー結合剤へのＡｉｌ が減少するように１以上の頭数化賦形剤で顆粒化されたトレーサー結合剤を含有 する断面が実質的に均一な複合成分コアーからなる請求の範囲４項による組成物 。 ７、単位がさらに、胃腸液に実質的に不溶であるがトレーナ−結合剤と結合さす ためトレーサー物質の拡散を可能とするタイプである医薬的に受容なコーティン グでコートされている請求の範囲６項による組成物。 ８、複合成分コアーが、付加的に、トレーサー結合剤と任意にるがトレーサー結 合剤と結合さすためトレーサー物質の拡散を可能とするタイプである医薬的に受 容なコーティングでコートされたものからなる請求の範囲６項による組成物。 ９、単位が０．０５と５露の間、ことに０．３と５雪の間、特に０．３と２瓢の 間、好ましくはｏ、５と１．３■の間かつよシ好ましくは０．７と１．０瓢の間 の範囲の大きさを有する先行請求の範囲の何れか１つによる組成物。 １０、トレーサー物質が、検出可能な輻射の高量子収率、ことに２５チ以上の収 率、好ましくは５ｏチ以上の収率、よシ好ましくは８０％以上の収率を有するも のである先行請求の範囲の何れか１つくよる組成物。 よる組成物。 １２．　）レーサー結合剤が、イオン交換樹脂を含むイオン交換体、水酸燐灰石 、ジホスホネート、アニオン性殿吻誘導体、硫黄コロイド、フイテートコロイド 、ピロ鴫酸塩、有機ホスホンａ塩、有機錫コンプレックス、高凝集血清アルブミ ン、金属水酸化物コツイド、ピリドキサール類、燐脂質、ジエチレントリアミン ペンタ酢設、ポリスチレンとトリエチレンテトラミンから形成されたボリアξン ポリマー類、ローズベンガルからなる詳より選択される請求の範囲１〜１１項の 何れか１つによる組成物。 １３、トレーサー結合向がアニオン交換樹脂で、その官能基が２級又は３級脂肪 族アミン又は４級アンモニウム基で樹脂のｐｋａ値が８以上のもの、又はカチオ ン交換樹脂でその官能基がスルホン酸又にカルボン９基で樹脂のｐｋａ値が８以 下のものである請求の範囲１２項による組成物。 １４、各単位が１つ又は数種のトレーサー結合剤の何れか〃為らなる先行請求の 範囲の何れか１つによる組成物。 １６゜顆粒化賦形剤が塘類（たとえばラクトース又にスフローゼ）、＃粉、澱粉 易導体及び微結晶性セルロースのような炭水化物及びその誘導体、硅盈塩類（た とえば白陶土又はタルク）又はステアリン酸カルシウムのような溝削及び充填剤 ζメチルセルロース、ヒドロキシグロビルメチルセルロースヲ含ｊ）セルロース 誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニル１積昭５９−５００６１４（２） ピロリドン、寒天又はゼラチンのような結合剤、硫竣バリウム、酸化チタン、酸 化亜鉛及び鉄塩のような密度増加物質から選択され九１以上の物質からなる請求 の範囲６〜１＾何れか１つによる組成物。 １７、フィにム形成Ｈ−ティング賦形剤が、エチルセルロースセルロースアセテ ート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースバレレー ト、セルロースアセテートグロピオネート、ポリビニルアセテート、ポリビニル ホルマール、ホリビニルブチラール、セスキフェニルジａキサンの２ダーポリマ ー、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエステ ル、クマロン−インデンポリマー、ポリブタジェン、ビニルクロリド−ビニルア １テートコポリマー、エチレン−ビニルアセテート：ｆｆ　ポリマ＋＋及びビニ ルクロリド−プロピレン−ビニルアセテートコポリマー又はこれらの組合せのよ うなセルロース誘導体、アクリルポリマー類、アクリルコポリマー類、ビニルポ リツー類及び他の高分子ポリマー誘導体又は合成ポリマー類から選択される請求 の範！３，５，７．８及び９項の何れかによる組成物０ １８、フィルム形成賦形剤がエチルセルロース、又はアクリル散エチルエステル とメタクリル酸メチルエステルの重合体である請求の範囲１７項による組成物。 １９、；−ティングがフィルム形成賦形剤と、任意、に可塑剤、粘着防止剤、拡 散促進物質又は拡散遅延物質のようなフィルム形ｆｆＸ形剤の性質を改良する他 の医薬的に受容な材料とからなる請求の範囲１７項による組成物。 ２０、可塑剤がグリセリル−トリアセテート、アセチル−トリエチルシトレート 、アセチル−トリブチルシトレート、フロピレンゲリコール、ポリエチレングリ コール、ヒマシ油から過量の１存在している先行請求の範囲の何れか１つによる 組成物。 ２２　単位が０．５〜２．５ｔＡｔ、ことに０．９〜１．７シー好ましくは１． ２〜１．４　ｆ／Ｉｔの範囲の嵩密度を有する先行請求の範囲の何れか１つによ る組成物。 ２３、最大５ｍの大きさの複合単位で、各単位はトレーサー結合剤と少なくとも １つの医薬的に受容な賦形剤とが組成物が投与された際、胃腸粘膜のトレーサー 結合剤への壜１が減少するようにかつ単位が胃、腸管を通過する間勇屏しないよ うに、さら泣トレーナー結合剤の少なくとも一部が透過によって放射性トレーサ ー物質含有溶液に近づきやすいように、結合されたものからなり、その複合単位 が有効１のトレーサー物質をトレーサー結合剤に結合さすのに十分な時１間、有 効濃度の放射性トレーサー物質を含有する溶液に浸漬し、ラベルした単位から溶 液が除き、かつ過剰のトレーサー物質液を単位表面から洗浄することからなる請 求の範囲１項の診′ＩＲ組成物を製造する方法。 ２４、組成物が投与されたとき、胃腸粘膜のトレーサー結合剤の暴露が減少され るように各単位が、１以上のｇ粒化賦形剤で顆粒化したトレーサー結合剤を含有 する断面が実質的に均一な複合成分コアーからなる請求の節片２３項による方法 。 ２５、単位が、胃腸ｆＬに実質的で不溶であるがトレーサー結合剤と留金さすた めトレーサー物質の拡散を可能とする医薬的に受容なコーティングでコートした 単位である請求の範囲２３又は２４項による方法。 ２６、トレーサー物質が、検出可能な福射の高量子収率、ことに２５９ｂ以上の 収率、好ましくは５０％以上の収率、より好ましくは８０％以上の収率を有する 請求の範囲２３〜２５項の何れか１つによる方法。 ２７、トレーサー物質が最大５日の牛減期を有するトレーサー物質、コトニソノ 有効成分、、９９ｍ、ｘｏ、ＩＩＪ７）工。　１１１１ｎ及　び　１２９　Ｇ、 から選択されたトレーサー物質である請求の範囲２３〜２６項の倒れか１つによ る方法。 ２８、単位のトレーサー物質浴液の浸漬が実質的に使用直前に行われる請求の範 囲２３〜２７項の何れか１つによる方法。 ２９．２ベル化が、単位の放射活性が投与される単位の用量当り５〜５００μＣ ｉの間、ことに約５０μＣｉであるように行われる請求の範囲２３〜２８項の何 れか１つによる方法。 ３０、最ｘ５ｆｉの大きさの複合単位で、各単位が、組成物を投与した際、胃腸 粘膜のイオン交換樹脂への暴露が減少し、単位が青腸管の通過〒崩解せず、さら にトレーサー結合剤の少なくとも１部が透過によりトレーサー物質含有液に近づ きゃすいように、少なくとも１つの医薬的に受容な顆粒化賦形剤で製剤化されて いるイオン交換甜脂からなり、そのイオン交換樹脂は単位から計算して２〜ｓｏ ｎ！ｉことに２〜２０％重ｌの１存在しておシ、単位は冑、腸液に実質的に不溶 であるがトレーサー結合剤との結合のためトレーサー物質の波数を可能とする医 薬的に受容なコーティングでコートされていることからなる放射比トレーサー物 質でラベルするのに適用された診、！？組成物。 ３１、各単位が、少々くとも２つの異々るトレーサー物質と結合しうる１つのト レーサー結合剤又は各々が異なるトレーサー物質と結合しうる少なくとも２つの トレーサー結合剤の何れかを含み、又は２つの異なるタイプの単位が存在し、そ の各々は異なるトレーサー物質を納金しうるトレーサー結合剤を含み、複合単位 は任意て密度、表面及び／又は大きさに関して異なる物理特性を有するものであ る請求の範Ｍ３０項による組成物。 ３２．２ツノトレーサー物質が　９９ｙｌｒｃ、ＩＬｌ＋Ｂ１ｎト１１１工。 から選択される請求の範囲３１項による４１１戊物。 ３３、各単位が複合のトレーサー結合剤を含むことによるか、組成物が単位の混 合物でその個々が１種又は数１のトレーサー物質と結合しうるものでるることに よる之め、少なくとも３つのトレーサー物質と結合しうる単位からなり、単位は 任意にｗ度、表面及び／又は大きさに関して異なる物理特性を有するものである 請求の範１３０〜３２項の何１が１つによる組成物。 ３４３つのトレーサー物質が　９９ｍＴ０１１３ｍＩｎ、１１１１ｎと　１２９ 　ｃ、　から選択さｎる請求の範囲３３項とよる組成物。 ３５、単位が０．０５〜５寓の間、ことに０．３〜５瓢の間、特ＫＯ１３〜２露 の間、好ましくは０．５〜１．３瓢の間、より好ましくは０．７〜１．０ｍの間 の範囲の大きさを有する請求の範囲３４項による組成物。 ３６、各単位が１以上の顆粒化賦形剤で顆粒化されたトレーサー結合剤を含有す る断面が実質的に均一な複合成分コアーからなる請求の範Ｍ３０〜３５項の何れ か１ってよる組成物。 ３７、最大５■の大きさの複合単位で、各単位はトレーサー結合剤に消化系で単 位の位置を検出するのに適する１大５日の半減期をもつ診断的に受容な放射性ト レーサー物質が会合され、トレーナ−結合剤は、組成物が投与された際、胃腸茫 漠のトレーサー結合剤への１１が減少するようにかつ単位が胃腸管を通過する間 崩解しないように、少々くとも一つの医薬的に受容な賦形剤で製剤化されている 複合単位を、動物ことに人間に投与し、単位からの放射を利用する測定法によシ 間扁を２いて単位の分布又は位１を測定することからなるで化′ａ能の調査方法 。 ３＆　異なる診断的に受容な放射性トレーサー物質でラベルされ、かつ密度、表 面及び／又は大きさで異なる物理特性を有する少なくとも２つのタイプの単位を 、同時又は頭次投与し、各タイプの単位の分布又は位置を選択的に測定すること がらな０ れた組、吸物。