83 302 504.7
A/S Alfred Benzon
2OPATENTANSPRuCHE
1. Enteral verabreiehbare diagnostische Zusammensetzung
zur Untersuchung von die Verdauung betreffenden Funktionen, umfassend Mehrfacheinheiten einer Größe von bis zu 5 mm,
wobei jede Einheit ein Tracer-bindendes Mittel umfaßt,
das mit einer diagnostisch annehmbaren, radioaktiven Tracer-Substanz mit einer Halbwertszeit von bis zu 5 Tagen,
die zur Bestimmung der Position der Einheit im Verdauungs-30
system geeignet ist, assoziiert ist, und wobei das Tracer- ·
bindende Mittel mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger derart formuliert ist, da'ß, wenn die Zusammensetzung
verabreicht wird, die Einwirkung des Tracer-bindenden Mittels auf die Magendarmschleimhaut reduziert wird
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und derart, daß die Einheiten während ihrem Durchgang
durch den Magendarmkanal nicht zerfallen bzw. sich nicht auflösen.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Tracer-bindende Mittel so gewählt
wird, daß seine Assoziation mit der Tracer-Substanz in den Einheiten eine Festsubstanz mit einem geringen Grad
an Diffusionsfähigkeit aus der Zusammensetzung ist.
3- Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß die Einheiten ein Tracer-bindendes : Mittel umfassen, das mit einer pharmazeutisch annehmbaren
Beschichtung beschichtet ist, die im wesentlichen in Magendarmflüssigkeiten unlöslich ist, jedoch von einer
Art ist, die eine Diffusion der Tracer-Substanz zum Binden mit dem Tracer-bindenden Mittel erlaubt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß die Einheiten Kerne aus einem oder mehreren Trägern und ein Tracer-bindendes Mittel umfassen,
die derart kombiniert sind, daß, wenn die Zusammensetzung
. verabreicht wird, die Einwirkung des Tracer-bindenden Mit-20
tels auf die Magendarmschleimhaut reduziert wird.
5- Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet
, daß jede Einheit einen Kern aus einem Trägermaterial umfaßt, auf dessen Oberfläche ein Tracer-.
bindendes Mittel und wahlweise ein Klebemittel aufgetragen wurden, beschichtet mit einer pharmazeutisch annehmbaren
Beschichtung, die im wesentlichen, in Magendarmflüssigkeiten unlöslich ist, jedoch von einer Art ist, die eine Diffusion
der Tracer-Substanz zum Binden mit dem Tracer-bindenden Mittel erlaubt.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet
, daß jede Einheit einen im.Querschnitt im wesentlichen homogenen Mehrkomponentenkern umfaßt, enthaltend
ein Tracer-bindendes Mittel, das mit einem oder mehreren Granulierungsträgern derart granuliert ist, daß,
wenn die Zusammensetzung verabreicht wird, die Einwirkung
des Tracer-bindenden Mittels auf die Magendarmschleimhaut reduziert wird.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet
, daß die Einheiten weiterhin mit einer pharmazeutisch annehmbaren Beschichtung beschichtet sind,
die im wesentlichen in Magendarmflüssigkeiten unlöslich ist, jedoch von einer Art ist, welche eine Diffusion der Tracer-Substanz
zum Binden mit dem Tracer-bindenden Mittel erlaubt.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet
, daß die Mehrkomponentenkerne weiterhin ein Tracer-bindendes Mittel und wahlweise ein auf dessen
Oberfläche aufgebrachtes Klebemittel umfassen und mit einer
pharmazeutisch annehmbaren Beschichtung beschichtet sind, welche im wesentlichen in Magendarmflüssigkeiten unlöslich
ist, jedoch von einer Art ist, die eine Diffusion der Tracer-Substanz
zum Binden mit dem Tracer-bindenden Mittel erlaubt.
9. Zusammensetzung nach mindestens einem der vorangehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß die Einheiten eine Größe im Bereich zwischen 0,05 und 5 mm,
insbesondere zwischen 0,3 und 5 mm, ganz besonders zwischen
0,3 und 2 mm, vorzugsweise zwischen 0,5 und 1,3 mm und
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insbesondere bevorzugt zwischen 0,7 und 1,0 mm, aufweisen.
10. Zusammensetzung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß die
Tracer-Substanz einen hohen Mengenbetrag an bestimmbarer 30
Strahlung, insbesondere einen Betrag von über 25 %, vorzugsweise einen Betrag von über 50 %, insbesondere bevorzugt
einen Betrag von über 80 %, besitzt.
ec 11. Zusammensetzung nach mindestens einem der vorangehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß der
aktive Bestandteil der Tracer-Substanz aus Tc, In, : 111In und 129Cs gewählt wird.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11,
dadurch gekennzeichnet, daß das Tracerbindende
Mittel gewählt wird aus der Gruppe von Ionenaustauschern, einschließlich Ionenaustauscherharzen, und
Hydroxyapatit, Diphosphonaten, anionischen Stärke-Derivaten,
Schwefel-Kolloiden, Phytat-Kolloiden, Pyrophosphaten, organischen Phosphonaten, Organozinn-Komplexen, makroaggregierten
Serum-Albuminen, Metallhydroxid-Kolloiden, Pyridoxalen, Phospholipiden, Diethylentriaminpentaessigsäure,
aus Polystyrol und Triethylentetramin gebildeten Polyamin-Polymeren und Bengalrosa.
13· Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß das Tracer-bindende Mit-
tel ein anionisches Ionenaustauscherharz ist, dessen
funktioneile Gruppen sekundäre oder tertiäre aliphatische Amine oder quaternäre Ammoniumgruppen sind, wobei das
Harz einen pK -Wert von über 8 besitzt, oder ein kationisches a
Ionenaustauscherharz ist, dessen funktionelle Gruppen SuI-20
fonsäure- oder Karbonsäuregruppen sind, wobei das Harz einen pK -Wert von weniger als 8 besitzt.
14. Zusammensetzung nach mindestens einem der vorangehenden
Ansprüche, dadurch g e k e η η zeichnet ,
daß jede Einheit entweder ein oder mehrere Tracer-bindende
Mittel umfaßt. .
15. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch g e a0
kennzeichnet, daß das Trägermaterial ein pharmazeutisch annehmbares natürliches oder synthetisches
Wachs, beispielsweise Paraffinwachs, oder einen Zucker
umfaßt.
gg 16. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche
6 bis 9, dadurch gek e η nze i c hn e t , daß der
Granulierungsträger eine oder mehrere Substanzen umfaßt, ausgewählt aus Carbohydraten und Derivaten hiervon, wie
etwa Zuckern, beispielsweise Lactose oder Sucrose, Stärke und Stärke-Derivate und mikrokristalline Cellulose,
Gleitmittel und Füllstoffe, wie etwa Silicate, beispielsweise Bolus Alba oder Talk oder Kalziumstearat, Bindemittel, wie etwa Cellulosederivate, einschließlich Methylcellulose
und Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidin, Agar oder Gelatine und
Dichte-erhöhenden Substanzen, wie etwa Bariumsulfat, Titanoxid, Zinkoxiden und Eisensalzen.
17. ■ Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 3,5,7,8 und 9, dadurch gekennzeichnet ,
daß der filmbildende Beschichtungsträger gewählt wird aus
Cellulosederivaten, Acrylpolymeren und -Copolymeren, Vinylpolymeren
und anderen hochmolekularen Polymerderivaten oder synthetischen Polymeren, wie etwa Etnylcellulose, Celluloseacetat,
Cellulosepropionat, Cellulosebutyrat, Cellu-
2Q losevalerat, Celluloseacetatpropionat, Polyvinylacetat,
Polyvinylformal, Polyvinylbutyral, Leiter-Polymer von Sesquiphenylsiloxan, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat,
Polystyrol, Polyester, KUmaron-Inden-Polymer, Polybutadien,
Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer
uridr Vinylchlorid-Propylen-Vinylacetat-Copolymer oder eine Kombination hiervon.
18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, da'durch gekennzeichnet , daß der filmbildende Träger
Ethylcellulose oder ein Polymerisat von Acrylsäureethylester und Methacrylsäuremethylester ist.
19- Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß die Beschichtung einen filmbildenden
Träger und wahlweise andere pharmazeutisch annehmbare Materialien, welche die Eigenschaften des fumbildenden
Trägers verbessern, wie etwa Weichmacher, Antihaftmittel, diffusionsbeschleunigende Substanzen oder
diffusionshemmende Substanzen,umfaßt.
20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß sie einen Weichmacher,
° ausgewählt aus GlyceryltEiacetat, Acetyltriethylcitrat,
Acetyltributylcitrat, Propylenglykol, Polyethylenglykol
und Rizinusöl, umfaßt.
21. Zusammensetzung nach mindestens einem der voran-',
gehenen Ansprüche, dadurch g e k e η η ζ ei c h η et ,
daß das Tracer-bindende Mittel in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 95 Gew.-%, insbesondere von etwa 2 bis etwa
60 Gew.-%,vorzugsweise von etwa 2 bis 20 Gew„-%, bezogen
auf die Einheiten, vorliegt.
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22. Zusammensetzung nach mindestens einem der vorangehenden
Ansprüche, dadurch g e k e η η ζ eic h η et ,
daß die Einheiten ein Schüttgewicht im Bereich von 0,5 bis
2,5 g/ml, insbesondere 0,9 bis 1,7 g/ml, vorzugsweise
20
1,2 bis 1,4 g/ml, besitzen.
23. Verfahren zur Herstellung einer diagnostischen Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei
Mehrfacheinheiten einer Größe von bis zu 5 mm, wobei jede - . :: ■:■. .·:■■.-.
Einheit ein Tracer-bindendes Mittel und mindestens einen
pharmazeutisch^annehmbaren Träger umfaßt, die so kombiniert sind, daß, wenn die Zusammensetzung verabreicht
wird, die Einwirkung des Tracer-bindenden Mittels auf die
Magendarmschleimhaut reduziert ist, daß die Einheiten
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während ihrem Durchgang durch den Magendarmkanal nicht :
zerfallen bzw. sich nicht auflösen, und weiterhin daß mindestens ein Teil des Tracer-bindenden Mittels durch
Permeation einer Lösung, die eine radioaktive Tracer— Substanz enthält, zugänglich ist,
eingetaucht werden in eine Lösung, die eine wirksame Konzentration einer radioaktiven Tracer-Substanz über
einen ausreichenden Zeitraum, um eine wirksame Menge
der Tracer-Substanz an das Tracer-bindende Mittel zu binden, enthält, wobei die Lösung von den markierten Einheiten
entfsrnt wird und überschüssige Tracer-Substanzlösung
von der Oberfläche der Einheiten abgespült wird. 5
2H. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß jede Einheit einen im Querschnitt
im wesentlichen homogenen Mehrkomponentenkern umfaßt, enthaltend ein Tracer-bindendes Mittel, das mit einem
oder mehreren Granulierungsträgern derart granuliert ist, daß, wenn die Zusammensetzung verabreicht wird, die Einwirkung
des Tracer-bindenden Mittels auf die Magendarmschleimhaut verringert ist.
25. Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, dadurch
gekennzeichnet , daß die Einheiten Einheiten sind, die mit einer pharmazeutisch annehmbaren Beschichtung
beschichtet sind, die im wesentlichen in Magendarmflüssigkeiten unlöslich ist, jedoch eine Diffusion
der Tracer-Substanz zum Binden mit dem Tracer-bindenden Mittel erlaubt.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 25,
dadurch gekennzeichnet , daß die Tracer-25
Substanz einen hohen Mengenbetrag an bestimmbarer Strahlung, insbesonderen einen Betrag von über 25 %, vorzugsweise
einen Betrag von über 50 %, insbesondere bevorzugt einen Betrag von über 80 %, aufweist.
27- Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 26,
dadurch gekennzeichnet , daß die Tracer-Substanz
eine Tracer-Substanz mit einer Halbwertszeit von bis zu 5 Tagen, insbesondere eine Tracer-Substanz ist,
Qf- deren aktiver Bestandteil gewählt wird aus Tc, In j
111In und 12^Cs.
Λ Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 27,
dadurch gekennzeichnet , daß das Eintauchen
der Einheiten im wesentlichen unmittelbar vor der Verwendung ausgeführt wird.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 28,
dadurch gekennzeichnet , daß die Markierung derart ausgeführt wird, daß die Radioaktivität der Einheiten
zwischen 5 und 500 juCi, insbesondere etwa 50 pCi,
pro Dosisform der zu verabreichenden Einheiten, beträgt.
30. Diagnostische Zusammensetzung, die sich zur Markierung mit einer radioaktiven Tracer-Substanz eignet,
umfassend Mehrfacheinheiten einer Größe von bis zu 5 mm,
wobei jede Einheit ein Ionenaustauscherharz umfaßt, das
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mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Granulierungsträger
derart formuliert ist, daß, wenn die Zusammensetzung verabreicht wird, die Einwirkung des Ionenaustauscherharzes
auf die Magendarmschleimhaut verringert ist, daß die Einheiten während ihrem Durchgang durch den
Magendarmkanal nicht zerfallen bzw. sich nicht auflösen und weiterhin, daß mindestens ein Teil des Tracer-bindenden
Mittels durch Permeation einer Lösung, die eine Tracer-Substanz enthält, zugänglich ist, wobei das Ionenaustau-
„p. scherharz in einer Menge von 2 bis 60, insbesondere 2 bis
20 Gew.-%, bezogen auf die Einheit, vorliegt, und wobei
die Einheiten mit einer pharmazeutisch annehmbaren Beschichtung beschichtet sind, die im wesentlichen in .Magendarmflüssigkeiten
unlöslich ist, jedoch eine Diffusion
QQ der Tracer-Substanz zum Binden mit dem Tracer-bindenden
Mittel erlaubt.
31. Zusammensetzung nach Anspruch 30, dadurch g e-
k e nnze lehnet , daß jede Einheit entweder ein Tracer-bindendes Mittel, das zur Bindung von mindestens
zwei verschiedenen Tracer-Substanzen fähig ist oder mindestens zwei Tracer-bindende Mittel, von denen jedes
zur Bindung einer verschiedenen Tracer-Substanz fähig ist,
enthält, oder daß mindestens zwei verschiedene Arten von Einheiten vorliegen, von denen jede ein Tracer-bindendes
Mittel, das zur Bindung einer verschiedenen Tracer-Substanz fähig ist, enthält, wobei die Mehrfacheinheiten
wahlweise verschiedene physikalische Eigenschaften bezüglich der Dichte, Oberfläche und/oder Größe aufweisen.
32. Zusammensetzung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet , daß die zwei Tracer-Substanzen
aus 99mTc, 113mIn und 111In gewählt werden.
33· Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 30 bis
32, umfassend Einheiten, die zum Binden von mindestens 3 Tracer-Substanzen fähig sind, entweder aufgrund dessen,
daß jede Einheit eine Vielzahl von Tracer-bindenden Mitteln enthält oder aufgrund dessen, daß die Zusammensetzung
eine Mischung von Einheiten ist, von denen jede zum Binden einer oder mehrerer Tracer-Substanzen fähig ist, wobei
die Einheiten wahlweise verschiedene physikalische Eigen-20
schäften hinsichtlich der Dichte, Oberfläche und/oder
Größe, aufweisen.
3^- Zusammensetzung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet , daß die 3 Tracer-Substanzen
aus "mTc, 113mIn, 111In und 129Cs gewählt werden.
35. Zusammensetzung nach Anspruch 3^, dadurch gekennzeichnet , daß die Einheiten eine Größe
im Bereich zwischen 0,05 und 5 mm, insbesondere zwischen 30
0,3 und 5 mm,.ganz besonders zwischen 0,3 und 2 mm, vorzugsweise zwischen 0,5 und 1,3 mm und insbesondere bevorzugt
zwischen 0,7 und 1,0 mm, besitzen.
„p. 36. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 30 bis 35,
dadurch gekennzeichnet , daß jede Einheit
einen im Querschnitt im wesentlichen homogenen Mehrkomponentenkern
umfaßt, der ein Tracer-bindendes Mittel, das
mit einem oder mehreren Granulierungsträgern granuliert ist, enthält.
37. Verfahren zur Untersuchung von die Verdauung betreffenden Funktionen, umfassend das Verabreichen von Mehrfacheinheiten einer Größe von bis zu 5 mm, wobei jede
Einheit ein Tracer-bindendes Mittel umfaßt, das mit einer
diagnostisch annehmbaren, radioaktiven Tracer-Substanz mit einer Halbwertszeit von bis zu 5 Tagen, die zur Bestim-
mung der Position der Einheit im Verdauungssystem geeignet
ist, assoziiert ist, wobei das Tracer-bindende Mittel mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger
derart formuliert ist, daß, wenn die Zusammensetzung verabreicht wird, die Einwirkung des Tracer-bindenden Mittels
15
auf die Magendarmschleimhaut verringert ist, und derart, daß die Einheiten während ihrem Durchgang durch den Magendarmkanal
nicht zerfallen, bwz. sich nicht auflösen, an ein Lebewesen, insbesondere einen Menschen sowie das
Bestimmen der Verteilung oder Position der Einheiten in Zeitabständen durch ein Bestimmungsverfahren unter Ausnutzung
der radioaktiven Emission der Einheiten.
38. Verfahren nach Anspruch 37 zur Untersuchung von die
Verdauung betreffenden Funktionen, umfassend das gleich-25
zeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichen mindestens
zwei verschiedener Arten von Einheiten, die mit unterschiedlichen diagnostisch annehmbaren, radioaktiven Tracer-Substanzen
markiert sind und welche hinsichtlich der QQ Dichte, Oberfläche und/oder Größe unterschiedliche physikalische Eigenschaften besitzen, sowie das selektive
Bestimmen der Verteilung oder Position' der Einheiten jeder
Art.
39- Zusammensetzung, hergestellt nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 bis 29.