DE4428056A1

DE4428056A1 - Verwendung von Mikropartikelpräparationen zur Eliminierung gelöster, nicht nierengängiger Substanzen aus dem Blut

Info

Publication number: DE4428056A1
Application number: DE4428056A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Weitschies; Dieter Dr Heldmann; Thomas Dr Bunte; Ulrich Prof Dr Speck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1994-07-29
Filing date: 1994-07-29
Publication date: 1996-02-08
Also published as: ZA956330B; WO1996004015A1; IL114712A0; AU3163895A

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, daß heißt die Verwendung von Mikropartikelpräparationen zur Eliminierung nicht nierengängiger Substanzen aus dem Blut.

Die Eliminierbarkeit vieler im Blut gelöster Substanzen hängt unter anderem von deren Ultrafiltrierbarkeit oder Dialysierbarkeit ab. Höhermolekulare Verbindungen, wie zum Beispiel Plasmaproteine, Antikörper usw., sich im allgemeinen nicht oder nur schwer durch die Niere filtrieren beziehungsweise dialysieren. Sie weisen deshalb häufig lange Halbwertszeiten im Blut auf. In der medizinischen Therapie und und Diagnostik ist jedoch für bestimmte Substanzen des öfteren eine beschleunigte Eliminierung aus dem Blut notwendig und erstrebenswert. Aus diesem Grunde wurde verschiedentlich die Anwendung spezifischer Antikörper zur gezielten Eliminierung von im Blut gelösten nicht nierengängigen Substanzen vorgeschlagen (Panchapakesan et al., 1992 Immunol Cell Biol 70 : 295; Greenmann R.,L., et al., 1991 JAMA 266, No. 8 : 1097, Ziegler et al., 1991 New England Journal of Medicine 324 No.7 : 430). Diese Möglichkeit, im Blut gelöste Stoffe aus dem Blut zu entfernen, beruht auf dem Prinzip, den zu eliminierenden Stoff an ins Blut injizierte spezifische Antikörper zu binden. Die nach der Injektion entstehenden Antigen-Antikörper-Komplexe werden dann durch das kristallisierbare Fragment (Fc, fragment crystallizable ) vermittelt von den Zellen des mononuklearen phagozytierenden Systems (MPS) zum Beispiel in der Leber aufgenommen und verstoffwechselt.

Dieses Prinzip wird in Ansätzen bereits in der klinischen Therapie benutzt, um bestimmte Antigene mit spezifischen Antikörpern aus dem Blut zu entfernen. Die Aufnahme der Antigen-Antikörper-Konjugate durch das MPS ist jedoch sehr langsam, was zu einer langen Verweilzeit des Konjugates im Blut führt.

Auch im Bereich der Diagnostik, so zum Beispiel bei der Immunszintigraphie, stellt sich das Problem langer Verweilzeiten im Blut zirkulierender Antikörper oder -fragmente. Im Unterschied zu den oben beschriebenen Antigenen handelt es sich bei der Immunszintigraphie um radioaktiv markierte strukturspezifische Antikörper, die zum Beispiel gegen bestimmte Tumore gerichtet sind. Nur ein kleiner Teil der injizierten markierten Antikörper bindet an die gewünschte Struktur und/oder Stelle im Körpergewebe, der Rest verbleibt im Blutkreislauf und verursacht ein starkes Grundrauschen (Blutkontrast), welcher eine Detektion der spezifischen Anreicherung, zum Beispiel im Tumorgewebe, sehr erschwert, beziehungsweise unmöglich macht. Dies macht sehr häufig lange Wartezeiten zwischen der Applikation der Marker (markierter Antikörper) und ihrer in vivo Detektion notwendig, so daß diese Methode insbesondere für kurzlebige Radioisotope, wie das in der klinischen Anwendung nahezu ausschließlich eingesetzte ^99mTc, ungünstig ist. Dieses Problem mit den sich daraus ergebenden Schwierigkeiten stellt eine der vordringlichsten zu lösenden Aufgaben in der Immunszintigraphie dar (L.C. Knight et al., 1988 J. Nucl. Med. 24 : 494, L. C. Knight, 1990 Seminars in Nucl. Med. 20:52, Oster et al., 1990 J. Nucl. Med. 31:1055, H. L. Büller et al., 1991 Thrombosis and Haemostasis 66:133, N. Tromholt et al., 1991 Europ. J. Nuci. Med. 18:321, H. W. Strauss et al., 1991 Nucl. Med. Biol. 18:127).

Die EP 0 251 494 beschreibt ein System, die im Blut zirkulierenden Antikörper mit Proteinen zu eliminieren. Die in dieser Patentschrift offenbarte Methode ist mit dem Nachteil behaftet, daß an die dort verwendeten Proteine ganz bestimmte Anforderungen bezüglich ihrer Größe gestellt werden müssen. Ein weiter Nachteil ist, daß die dort verwendeten Proteine in den meisten Fällen nicht als "fremd" vom Körper erkannt werden und auf Grund dessen nur langsam in das MPS aufgenommen werden, nachdem sie mit dem zu entfernenden Antikörper ein entsprechendes Konjugat gebildet haben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein System zu entwickeln, durch welches ein schnelles Ausscheiden von Antigen-Antikörper-Konjugaten oder anderen Konjugaten aus dem Blutkreislauf (nachfolgend als "blood clearance" bezeichnet) - über das MPS - erreicht werden kann.

Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.

Es wurde gefunden, daß Mikropartikelpräparationen hervorragend zur Eliminierung gelöster, nicht nierengängiger Substanzen aus dem Blut geeignet sind.

Zur "blood clearence" geeignet sind insbesondere Mikropartikelpräparationen aus Biopolymeren, aus bioabbaubaren Mischpolymeren, die aus einem synthetischen Polymeren und einem Biopolymeren aufgebaut sind oder aus Lipiden, die an der Partikeloberfläche strukturspezifische Substanzen aufweisen, die in der Lage sind mit in Blut gelösten nicht nierengängigen Substanzen in einer Ligand-Rezeptor-Bindung ein partikuläres Aggregat zu bilden, welches über die Zellen des mononukleären phagozytierenden Systems (MPS) des Patienten ausgeschieden wird.

Die unterschiedlichen Typen erfindungsgemäß einsetzbarer Mikropartikelpräparationen sind nachfolgend zusammengestellt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter dem Begriff Mikropartikelpräparationen auch Liposomen verstanden.

Grundsätzlich geeignet sind Mikropartikelpräparationen bestehend aus:

a) einem Konjugat aus einem substantiell reinen reaktiven Lipid und einer Substanz mit strukturspezifischen Eigenschaften,
b) einem Biopolymer mit strukturspezifischen Eigenschaften,
c) einem Biopolymer über dessen funktionelle Gruppen - gegebenenfalls über einen Linker (Kopplungsagenz) - ein Bio- oder Makromolekül mit strukturspezifischen Eigenschaften gebunden ist,
d) einem Mischpolymer aus einem synthetischen Polymer und einem Biopolymer, das entweder selbst strukturspezifische Eigenschaften aufweist oder an das - über funktionelle Gruppen bzw. Linker - eine strukturspezifische Verbindung gebunden ist oder
e) aus einem synthetischen Polymer über dessen funktionelle Gruppen - gegebenenfalls über einen Linker - ein Bio- oder Makromolekül mit strukturspezifischen Eigenschaften gebunden ist.

Erfindungsgemäß einsetzbar sind bevorzugt kapillargängige Mikropartikelpräparationen mit einem Partikeldurchmesser von 0,1-6 µm.

Insbesondere geeignet sind Mikropartikelpräparationen, wie sie in der DE 42 32 755, EP 0 441 468 und WO 91/00289 beschrieben werden.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Mikropartikelpräparationen der DE 42 32 755 bestehen aus einem Mischpolymeren aus mindestens einem synthetischen polymeren Material und mindestens einem Biopolymeren, welches strukturspezifische Eigenschaften aufweist oder funktionelle Gruppen besitzt, über welche strukturspezifische Substanzen gebunden sind.

Geeignet sind auch die in der EP 0 441 468 offenbarten Präparationen, die aus einem bioabbaubaren Polymeren bestehen, daß aufgebaut ist aus (einem) polymerisierbaren Aldehyd(en) - gewünschtenfalls zur Copolymerisation geeigneten Zusätzen und/oder Crosslinkern - und Kopplungsagenzien, über die Bio- oder Makromoleküle (welche strukturspezifische Eigenschaften aufweisen) gebunden sind.

Erfindungsgemäß einsetzbare Liposomen sind in WO 91/00289 beschrieben. Dort werden unter anderem aus Phosphatidylethanol (PE) und Maleimido- und Aminogruppen- enthaltenden "Cross-Linkern"(wie z. B. SMPB) hergestellte Liposomen offenbart, die mit Proteinen (z. B. Antikörpern, IgG, Hapten) kovalent verknüpft sind.

Die einzelnen Reaktionsschritte der Kopplung eines [4-(p-Maleimidophenyl)-butyryl] phosphatidylethanolamin-Liposoms (MPB-PE Liposom) an ein mit 3-(2-Pyridildithio)propionsäure-N-hydroxysuccinimidesters (SPDP) aktiviertes Proteinen (Antikörpern IgG, Hapten), sind in Fig. 1 schematisch dargestellt.

Als Beispiel für eine Mikropartikelpräparation aus einem Biopolymeren mit strukturspezifischen Eigenschaften [siehe Punkt b) der vorgenannten Aufzählung] seien z. B. Partikel aus Collagan (Antigen) genannt, welche zum Beispiel durch Glutaraldehyd gekoppelt wurden (siehe Beispiel 2). Derartige Partikel können direkt erfindungsgemäß zur blood-clearance verwendet werden.

Sofern die Mikropartikelpräparation Biopolymere mit funktionellen Gruppen enthalten [siehe Punkt c)], können die gewünschten Substanzen (z. B. Antigene, Proteine/Peptide Antikörper, Haptene, Biotin, Digoxigenin) direkt an diese Gruppen gekoppelt werden. Alternativ kann die Kopplung aber auch über bifunktionelle Reagenzien (sogenannte Linker) wie zum Beispiel N-Succinimidyl-3-(2-pyridyldithiol) (SPDP) oder m-Maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimid (MBS) erfolgen.

Die Biopolymeren können auch Bestandteil eines Mischpolymeren sein, daß zusätzlich zum Biopolymeren auch ein synthetisches Polymer enthält [Punkt d)]. Die Spezifität der entsprechenden Mikropartikelpräparation wird dabei im wesentlichen durch das Biopolymer, oder durch gegebenenfalls über Linkermoleküle an die funktionellen Gruppen des Biomoleküls geknüpfte strukturspezifische Substanzen, bestimmt. Das synthetische Polymer dient im wesentlichen zur Stabilisierung der Mikropartikel, insbesondere in den Fällen wo das Biopolymer per se nicht geeignet ist, Mikropartikel zu bilden, die in vivo über einen genügend langen Zeitraum stabil sind.

Als synthetischen Polymere kommen bevorzugt zum Einsatz Polyester von α-, β-, γ- oder ε-Hydroxycarbonsäuren, Polyalkylcyanoacrylate, Polyaminsäuren, Polyamide, polyacrylierte Saccharide oder Poly(ortho)ester (DE 38 03 972) oder Polyphosphazene (US 5,149,543).

Geeignet sind auch Polymere, die aus Acrylsäure, Acrylamid, Acrylsäurechlorid oder Acrylsäureglycidester (DE 42 32 755) aufgebaut sind.

Ist das synthetische Polymer aus polymerisierbaren Aldehyden aufgebaut, so kommen insbesondere α-, β-ungesättigte Aldehyde wie Acrolein oder Crotonaldehyd in Frage (EP 0 441 468). Als Kopplungsagentien (Linker) kommen bevorzugt bifunktionelle, aminogruppenhaltige Verbindungen wie z. B. Aminosäuren, Hydroxylamin oder Hydrazin in Frage. Die Polyaldehyde können aber auch durch "Crosslinker" wie z. B. Dialdehyde wie Glutardialdehyd vernetzt sein.

Die bevorzugten Biopolymere sind glykosilierte und nicht glykosilierte Polypeptide oder Proteine sowie Biopolymere an die - über die funktionellen Gruppen des Biopolymers - orts-, struktur- und/oder gewebespezifische Substanzen gebunden sind (DE 42 32 755).

Die Bindung der im Blut gelösten, nicht nierengängigen zu eliminierenden Substanzen an die Mikropartikelpräparationen, kann auf unterschiedliche Weise erzielt werden. Allen ist gemeinsam, daß sie (wie nachfolgend näher ausgeführt) auf dem grundlegenden Prinzip einer Ligand-Rezeptor- Bindung beruhen.

Unter der Bezeichnung "nicht nierengängige Substanz" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Substanzen verstanden, die normalerweise - das heißt bei nicht niereninsuffizienten Patienten - nicht effizient über die Niere ausgeschieden werden. Derartige Substanzen sind unter anderem Moleküle und oder deren Bestandteile mit einem Molekulargewicht größer als 30.000 Dalton aber auch körpereigene Substanzen, die aus der Niere resorbiert werden wie z. B. körpereigene Säuren wie z. B. Harnsäure.

Unter struktur- (orts-, und/oder gewebe-) spezifischen Substanzen werden Substanzen verstanden, die in einer Ligand-Rezeptor-Bindung mit dem zu eliminierenden Stoff reagieren, wobei mit dem Begriff "Ligand-Rezeptor-Bindung" die spezifische Bindung zweier Moleküle untereinander zu verstehen ist, bei der vereinfacht beschrieben, das eine analog eines "Schlüssels" und das andere analog eines "Schlosses" funktioniert (Schlüssel-Schloss-Prinzip). Erfindungsgemäß einsetzbar sind insbesondere Systeme bei denen die Bindungskonstante der "Ligand-Rezeptorbindung" im Bereich von 10⁷-10¹⁵ (mol/l)^-1 liegt.

In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die verschiedenen Möglichkeiten, die bestehen um die im Blut gelösten zu eliminierenden Substanzen an Mikropartikelpräparationen (in einer Ligand-Rezeptor-Bindung) zu binden, dargestellt.

Tabelle 1

So können die Mikropartikelpräparationen auf ihrer Oberfläche das Antigen des aus dem Blut zu eliminierenden gelösten Antikörpers tragen. Als Beispiel sei genannt Collagen Typ 3 als Antigen bei gegen Collagen Typ 3 gerichteten Antikörpern als gelöste zu eliminierende Substanz im Blut (siehe Beispiel 3).

Weitere Möglichkeiten bestehen in der Verwendung des Systems Avidin bzw. Streptavidin/Biotin, welches ein hohe Bindungskonstante hat [10¹⁵ (mol/l)^-1] oder dem System Digoxigenin/Antikörper gegen Digoxigenin, welches zwar eine geringere Bindungskonstante als das vorgenannte System aufweist, jedoch gegenüber Biotin andere Vorteile besitzt, wie zum Beispiel die Verminderung der Probleme von Kreuzreaktionen.

Fig. 2 zeigt schematisch die unterschiedlichen Möglichkeiten der Blutreinigung von zirkulierenden Antikörpern durch partikuläre Systeme.

Aus der erfindungsgemäßen Anwendung von Mikropartikelpräparationen im Bereich der Immunszintigraphie ergeben sich neben der (schon angeführten) Verbesserung des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses noch weitere Vorteile. Insbesondere läßt sich der zeitliche Abstand zwischen der Injektion der radioaktiv markierten Antikörper und ihrer Detektion durch die erfindungsgemäße Anwendung von Mikropartikelpräparationen bei der "blood-clearance" erheblich verkurzen. So können in der Immunszintigraphie in der Regel bereits nach 1-3 h, durch das Injizieren von Mikropartikelpräparationen Aufnahmen, die einen hohen diagnostischen Aussagewert haben, erhalten werden (siehe auch Fig. 3). Dies führt einerseits zu einer deutlichen Verringerung des zeitlichen Aufwands der Untersuchung und ermöglicht andererseits die Verwendung weniger belastender, kurzlebiger Isotope wie zum Beispiel ^99mTc. Die zum Einsatz kommende Dosis an radioaktiv markierten Antikörpern, kann durch das bessere Verhältnis zwischen Hintergrundrauschen und spezifischen Signalen deutlich herabgesetzt werden.

Die drastische Verkurzung der Verweilzeit der radioaktiv markierten Verbindung wirkt sich insbesondere bei der Positronenemissionstomographie (PET) vorteilhaft aus, da die diagnostische Nutzung gerade dieser Methode häufig an zu langen Verweilzeiten der markierten Verbindungen im Blut scheiterte.

Die erfindungsgemäße Anwendung von Mikropartikelpräparationen, nach Anspruch 1, kann auch bei therapeutischen Verfahren mit Vorteil verwendet werden, so zum Beispiel beim Entfernen von von "außen" in den Körper gelangten Substanzen aus dem Blut (blood-clearance). So können z. B. beim Morbus hemolyticus neonatorum vor der Geburt die Antikörper Titer der Mütter gegen das Rhesus positive Antigen auf den Erythrozyten des Kindes durch Gabe von antigentragenden Mikropartikeln gesenkt werden. Nach der Geburt kann dem Säugling gegebenenfalls die Mikropartikel- Suspension direkt injiziert werden.

Weitere Anwendungsmöglichkeiten sind zum Beispiel

- bei Transfusionszwischenfällen aufgrund von Blutgruppeninkompatibilitäten (zum Beispiel AB 0) [hier können die unerwünschten im Blut zirkulierenden Antikörper entfernt werden],
- bei hyperakuten Transplantatabstoßungen [hier können die präformierten Antikörper durch Mikropartikelpräparationen, die dieses Antigen tragen, entfernt werden],
- bei septischen Schocks aufgrund bakterieller Endotoxine [hier können die im Körper vorkommenden Endotoxin-Antikörper mit Mikropartikelpräparationen, welche das entsprechende Endotoxin gebunden haben, aus dem Blut entfernt werden], sowie
- bei Zwischenfällen bei der Desensibilisierung [hier können die im Körper vorkommenden Antigene mit Mikropartikelpräparationen, welche den entsprechenden Antikörper enthalten, aus dem Blut entfernt werden].

Des weiteren können die Mikropartikelpräparationen bei der Blutreinigung von Autoimmunerkrankungen zum Einsatz kommen, zum Beispiel können

- bei Myaesthenia gravis die Antikörper gegen den Acethylcholinrezeptor mit Mikropartikeln, welche dieses Antigen (Rezeptor) enthalten,
- bei Hyperthyreose die Antikörper gegen den TSH-Rezeptor mit Mikropartikeln, welche dieses Antigen (Rezeptor) enthalten,
- bei Diabetis Typ I die Antikörper gegen Inselzellen mit Mikropartikeln, welche dieses Antigen enthalten oder
- bei rheumatischer Arthritis, die entzündungsvermittelnden antihuman IgG Antikörper mit Mikropartikeln welche das entsprechende Antigen enthalten,

entfernt werden. In diesen Fällen werden - analog zu den oben beschriebenen Anwendungen - die vom Körper durch Fehlregulierung hergestellten Antikörper gegen körpereigene Antigene, aus dem Blut entfernt.

Die Injektion der Mikropartikelpräparationen erfolgt intravenös, wobei das Mittel als "Bolus" oder als "Infusion" verabreicht werden kann. Die einzusetzenden Menge an Mikropartikelpräparationen richtet sich nach

a) der Anzahl der Bindungsstellen in der Mikropartikelpräparation und
b) der jeweiligen Menge des aus dem Blut zu entfernenden Antikörpers (Antikörpertiter).

Dieser "Titer" ist entweder - wie im Falle von immunoszintigraphischen Untersuchungen - bekannt, oder wird mit gängigen immunchemischen Methoden, vorzugsweise durch ELISA (enzyme-linked-immunosorbent assay) (L. Hudson und F.C. Hay Practical Immunology, Blackwell Scientific Publications, Oxford, London Edinburgh, Boston, Melbourne) - bestimmt.

Die Bestimmung der funktionellen Bindungsstellen an den Mikropartikelpräparationen und/oder Liposomen erfolgt durch enzymatische oder radioaktive Bindungsstudien.

Die Mikropartikelpräparationen werden dann in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 20 bezogen auf die zur Verfügung stehenden Bindungsstellen eingesetzt. Die Konzentration der Mikropartikelpräparationen beträgt in der Regel 5 × 10⁸-10¹¹ Partikel pro ml Suspensionsmedium. Als Suspensionsmedium finden pharmazeutisch akzeptable Medien wie z. B. Wasser p.i., wäßrige Lösungen eines oder mehrerer anorganischer Salze wie physiologische Elektrolyt-Lösungen, wäßrige Lösungen von Mono- oder Disacchariden wie Glucose oder Lactose, Zuckeralkoholen wie Mannit, bevorzugt jedoch Wasser für Injektionszwecke, Verwendung. Die Gesamtkonzentration der gegebenenfalls gelösten Stoffe beträgt 0-20 Gewichts- Prozent.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.

Beispiel 1

In 50 ml 0.1 N HCl wird 1 g Gelatine (IEP pH 5,5) gelöst. Unter Rühren werden 0,3 ml Cyanacrylsäureisopropylester zugetropft. Nach abgeschlossener Polymerisation werden die entstandenen Mikropartikel 5 mal bei 2000 Upm für jeweils 60 Minuten zentrifugiert. Nach jeder Zentrifugation werden die Mikropartikel abgetrennt und in 50 ml isotoner Kochsalzlösung aufgenommen. Nach der letzten Zentrifugation werden 45 ml der entstandenen Suspension auf 4°C abgekühlt und es werden unter Rühren 3 ml einer wäßrigen Lösung von 10 mg Collagen Typ 3 und 50 mg N-3-Dimethylaminopropyl-N′-ethylcarbodiimidhydrochlorid zugegeben. Es wird über 12 Stunden weitergerührt. Die mit dem Collagen Typ 3 gekoppelten Mikropartikel werden 5mal wie oben beschrieben mit jeweils 50 ml PBS zentrifugiert. Die entstandenen Mikropartikel werden durch einen Filter mit einer Porengröße von 5 µm filtriert.

Beispiel 2

2 g Sorbitantrioleat werden in einer Mischung aus 2,5 ml Toluol und 2,5 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung werden unter Beschallung mit einem Branson Sonifier 0,4 ml einer 1%igen wäßrigen Lösung von Collagen Typ 3 gegeben. Die Emulsion wird in eine bei 2°C gerührte Mischung aus 30 ml Toluol und 10 ml Methylenchlorid gegeben. Es werden 5 ml mit Glutardialdehyd gesättigtes Toluol zugegeben und es wird über 10 Stunden weitergerührt. Anschließend werden die entstandenen Mikropartikel durch Zentrifugation (5000 Upm, 10 Minuten) abgetrennt und durch Zentrifugation je 5mal mit einer Mischung aus 75% Toluol und 25% Methylenchlorid, je 5mal mit Isopropylalkohol und je 5mal mit isotoner Kochsalzlösung gewaschen. Nach der letzten Zentrifugation werden die Mikropartikel in 5 ml isotoner Kochsalzlösung aufgenommen und durch einen Filter der Porengröße 5 µm filtriert.

Beispiel 3

Zwei Ratten (150 g KGW) erhalten je eine i.v.-Injektion eines ¹²⁵I-markierten Antikörpers gegen Collagen Typ 3 (4,4 × 106 cpm/Dosis). Nach Erreichen des Blutspiegelplateaus (3 Stunden nach Injektion) wird in Ratte 1 eine Dosis von 2 × 10⁷ mit Collagen Typ 3 gekoppelter Partikel (hergestellt nach Beispiel 1) in die Schwanz vene injiziert. Ratte 2 erhält zum gleichen Zeitpunkt eine Injektion von 2 × 10⁸ collagenfreien Partikeln (hergestellt nach Beispiel 1 ohne Kopplung mit Collagen Typ 3). Nach diesen Injektionen zeigt sich bei Ratte 1 innerhalb von 15 Minuten eine deutliche Abnahme des Antikörperblutspiegels (vgl. Fig. 3), während bei Ratte 2 keine Änderung des Antikörperblutspiegels durch die Partikelgabe erzielt wird (vgl. Fig. 4).

Claims

1. Die Verwendung von Mikropartikelpräparationen zur Eliminierung gelöster, nicht nierengängiger Substanzen aus dem Blut.

2. Verwendung von Mikropartikelpräparationen gemäß Anspruch 1 enthaltend Mikropartikel, die über eine Ligand-Rezeptor-Bindung mit der zu eliminierenden Substanz reagieren und mit dieser ein partikuläres Aggregat bilden, welches in die Zellen des mononuklearen phagozytierenden Systems (MPS) des Patienten aufgenommen wird.

3. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend Mikropartikel aus einem biologisch abbaubaren Mischpolymeren, welches aus mindestens einem synthetischen polymeren Material und mindestens einem Biopolymeren mit strukturspezifischen Eigenschaften oder einem Biopolymeren, welches funktionelle Gruppen besitzt über die strukturspezifische Substanzen gebunden sind, aufgebaut ist.

4. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 3, wobei das synthetische Polymere ein Polyester einer α-, β-, γ- oder ε-Hydroxycarbonsäure, ein Polyalkylcyanacrylat, eine Polyaminosäure, ein Polyamid, ein polyacryliertes Saccharid, ein Poly(ortho)ester oder ein Polyphosphazen ist oder aus monomerer Acrylsäure, Acrylamid, Acrylsäurechlorid, Acrylsäureglycidester oder aus Acrylsäureglycidester aufgebaut ist.

5. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 3, wobei das Biopolymer ein Antikörper, Albumin, Gelatine, Collagen, Fibrin oder Fibrinogen ist.

6. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 3, wobei die über die funktionellen Gruppen des Biopolymeren gebundenen Reste Antigene, Haptene, Antikörper oder Teile von Antikörpern sind.

7. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 3, wobei die über die funktionellen Gruppen des Biopolymeren gebundenen Reste Avidin oder Streptavidin sind.

8. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 3, wobei die über die funktionellen Gruppen des Biopolymeren gebundenen Reste Biotine sind.

9. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 3, wobei die über die funktionellen Gruppen des Biopolymeren gebundenen Reste Digoxigenine sind.

10. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend Mikropartikel aus

a) einem biologisch abbaubaren synthetischen Polymeren, daß aus einer α-, β-, γ- oder ε-Hydroxycarbonsäure oder einem polymerisierbaren Aldehyd, der gewünschtenfalls über Crosslinker vernetzt ist, aufgebaut ist und
b) strukturspezifischen Substanzen, die gegebenenfalls über Kopplungsagentien an das Polymere gebunden sind.

11. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 10, enthaltend als polymerisierbaren Aldehyd Acrolein oder Crotonaldehyd.

12. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 10, enthaltend als biologisch abbaubares synthetisches Polymer eine Polyaminosäure, ein Polyamid, ein polyacryliertes Saccharid oder einen Poly(ortho)ester.

13. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 10, enthaltend als Kopplungsagens eine bifunktionelle, aminogruppenhaltige Verbindung.

14. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 10, enthaltend als strukturspezifische Substanz Immunglobuline, Teile von Immunglobulinen, Antigene, Haptene, Antikörper, Teile von Antikörpern, Biotin, Avidin, Streptavidin oder Digoxigenin.

15. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend Mikropartikel die aus substantiell reine, reaktive Lipide enthalten, an welche über einen Linker eine strukturspezifische Substanz gebunden ist.

16. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 15, enthaltend als substantiell reines, reaktives Lipid Phosphatidylethanolamin.

17. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 15, enthaltend als strukturspezifische Substanzen Antigene, Haptene, Antikörper oder Teile von Antikörpern.

18. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend Mikropartikel aus einem Biopolymeren mit strukturspezifischen Eigenschaften.

19. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 18, enthaltend als Biopolymer mit strukturspezifischen Eigenschaften Antikörper oder Antigene.

20. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend Mikropartikel aus einem Biopolymeren über dessen funktionelle Gruppen, gegebenenfalls über einen Linker, ein Bio- oder Makromolekül mit strukturspezifischen Eigenschaften gebunden ist.

21. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 20, enthaltend als Biopolymer Gelatine, Albumin, Collagen, Fibrin oder Fibrinogen.

22. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 20, enthaltend als Linker eine bifunktionelle, aminogruppenhaltige Verbindung.

23. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 20, enthaltend als Bio- oder Makromolekül mit strukturspezifischen Eigenschaften Antigene, Haptene, Antikörper oder Teile von Antikörpern, Biotine, Digoxigenine, Avidin oder Streptavidin.

24. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach einem der Ansprüche 1-23 in der Immunszintigraphie.

25. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach einem der Ansprüche 1-23, bei Detektionstechniken, die mit kurzlebigen Radioisotopen durchgeführt werden.

26. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach einem der Ansprüche 1-23 und 25, in der Positronenemissionstomographie.

27. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach einem der Ansprüche 1-23 in therapeutischen Verfahren, zum Entfernen von Antikörpern (blood-clearance) bei Transfusionszwischenfällen, hyperakuten Transplantatabstoßungen, septischen Schocks, Zwischenfällen der Desensibilisierung oder bei Autoimmunkrankheiten.