WO1996004015A1 - Mikropartikelpräparationen zur eliminierung von im blut gelösten substanzen - Google Patents

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WO1996004015A1
WO1996004015A1 PCT/EP1995/002886 EP9502886W WO9604015A1 WO 1996004015 A1 WO1996004015 A1 WO 1996004015A1 EP 9502886 W EP9502886 W EP 9502886W WO 9604015 A1 WO9604015 A1 WO 9604015A1
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microparticle preparations
microparticle
antibodies
biopolymer
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PCT/EP1995/002886
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Werner Weitschies
Dieter Heldmann
Thomas Bunte
Ulrich Speck
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Schering Aktiengesellschaft
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    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface

Definitions

  • the invention relates to the subject characterized in the claims, that is to say the use of microparticle preparations for the elimination of non-renal substances from the blood.
  • immunoscintigraphy is a radioactively labeled structure-specific antibody that is directed against certain tumors, for example. Only a small part of the injected labeled antibodies binds to the desired structure and / or location in the body tissue, the rest remains in the bloodstream and causes a strong one Background noise (blood contrast), which makes detection of specific accumulation, for example in tumor tissue, very difficult or impossible.
  • EP 0 251 494 describes a system for eliminating the antibodies circulating in the blood with proteins.
  • the method disclosed in this patent has the disadvantage that the proteins used there have to meet very specific requirements with regard to their size.
  • Another disadvantage is that the proteins used there are in most cases not recognized as "foreign" by the body and are therefore only slowly absorbed into the MPS after they have formed a corresponding conjugate with the antibody to be removed.
  • the object of the present invention was therefore to develop a system by means of which MPS can be used to rapidly remove antigen-antibody conjugates or other conjugates from the blood circulation (hereinafter referred to as "blood clearance").
  • microparticle preparations are excellently suited for the elimination of dissolved, non-renal substances from the blood.
  • Suitable for "blood clearence” are in particular microparticle preparations made from biopolymers, from biodegradable copolymers which are composed of a synthetic polymer and a biopolymer or from lipids which are attached to the
  • Particle surface have structure-specific substances that are capable of in a ligand-receptor bond with non-kidney-accessible substances dissolved in blood to form a particulate aggregate which is excreted via the cells of the patient's mononuclear phagocytic system (MPS).
  • MPS mononuclear phagocytic system
  • microparticle preparations also includes liposomes.
  • Microparticle preparations consisting of:
  • a structure-specific compound is bound via functional groups or linkers or e)
  • a bio- or macromolecule with structure-specific properties is bound from a synthetic polymer via the functional groups thereof - optionally via a linker.
  • Capillary-accessible microparticle preparations with a particle diameter of 0.1-6 ⁇ m can preferably be used according to the invention.
  • Microparticle preparations as described in DE 42 32 755, EP 0 441 468 and WO 91/00289 are particularly suitable.
  • microparticle preparations of DE 42 32 755 which can be used according to the invention consist of a copolymer made of at least one synthetic polymeric material and at least one biopolymer which has structure-specific properties or functional groups via which structure-specific substances are bound.
  • biodegradable polymer that is composed of (a) polymerizable aldehyde (s) - if desired, additives and / or suitable for copolymerization Crosslinkers - and coupling agents via which bio- or macromolecules (which have structure-specific properties) are bound.
  • Liposomes which can be used according to the invention are described in WO 91/00289. There, inter alia, liposomes produced from phosphatidylethanol (PE) and maleimido and amino group-containing "cross-linkers” (such as SMPB) are disclosed which are covalently linked to proteins (e.g. antibodies, IgG, hapten).
  • PE phosphatidylethanol
  • cross-linkers such as SMPB
  • microparticle preparation from a biopolymer with structure-specific properties e.g. Particles from collagan (antigen) called, which were coupled for example by glutaraldehyde (see Example 2).
  • Particles from collagan (antigen) called which were coupled for example by glutaraldehyde (see Example 2).
  • Such particles can be used according to the invention for blood clearance.
  • the desired substances e.g. antigens, proteins / peptide antibodies, haptens, biotin, digoxigenin
  • the coupling can also be carried out via bifunctional reagents (so-called linkers) such as N-succinimidyl-3- (2-pyridyldithiol) (SPDP) or m-maleimidazonizoyl-N-hydroxysuccinipide (MBS).
  • linkers such as N-succinimidyl-3- (2-pyridyldithiol) (SPDP) or m-maleimidazonizoyl-N-hydroxysuccinipide (MBS).
  • the biopolymers can also be part of a copolymer which, in addition to the biopolymer, also contains a synthetic polymer [point d)].
  • the specificity of the corresponding microparticle preparation is essentially determined by the biopolymer, or by structure-specific substances linked to the functional groups of the biomolecule, if necessary via linker molecules.
  • the synthetic polymer essentially serves to stabilize the microparticles, especially in cases where the biopolymer per se is not suitable for forming microparticles which are stable in vivo over a sufficiently long period of time.
  • Synthetic polymers which are preferably used are polyesters of ⁇ -, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -hydroxycarboxylic acids, polyalkylcyanoacrylates, polyamic acids, polyamides, polyacrylated saccharides or poly (ortho) esters (DE 38 03 972) or polyphosphazenes (US 5,149,543).
  • Polymers composed of acrylic acid, acrylamide, acrylic acid chloride or acrylic acid glycide ester are also suitable. If the synthetic polymer is made up of polymerizable aldehydes, ⁇ -, ⁇ -unsaturated aldehydes such as acrolein or crotonaldehyde are particularly suitable (EP 0 441 468).
  • Preferred coupling agents (linkers) are bifunctional compounds containing amino groups, e.g. Amino acids, hydroxylamine or hydrazine in question.
  • the polyaldehydes can also be crosslinked, e.g. Dialdehydes such as glutardialdehyde can be crosslinked.
  • the preferred biopolymers are glycosylated and non-glycosylated polypeptides or proteins as well as biopolymers to which - via the functional groups of the biopolymer - site, structure and / or tissue-specific substances are bound (DE 42 32 755).
  • the binding of the substances that are dissolved in the blood and cannot be eliminated by the kidneys to the microparticle preparations can be achieved in different ways. What they all have in common is that they are based on the basic principle of ligand-receptor binding (as explained in more detail below).
  • non-renal substance is understood to mean substances which are normally not excreted efficiently via the kidney, that is to say in patients who are not kidney-deficient. Such substances include molecules and their constituents with a molecular weight greater than 30,000 Daltons, but also endogenous substances that are absorbed from the kidney, e.g. endogenous acids such as Uric acid.
  • Structural (site and / or tissue) -specific substances are understood to mean substances which react in a ligand-receptor bond with the substance to be eliminated, the term "ligand-receptor binding” meaning the specific binding of two molecules is to be understood among each other, in the simplified description that one works analogously to a "key” and the other analogously to a “lock” (key-lock principle).
  • Systems in which the binding constant of the “ligand-receptor binding” is in the range from 10 7 to 10 15 (mol / 1) - 1 can be used in accordance with the invention. Table 1 below shows the various possibilities that exist for binding the substances to be eliminated dissolved in the blood to microparticle preparations (in a ligand-receptor bond).
  • Microparticle to be eliminated substance dissolved in blood binding type contains antigen X antibody or antibody antigen-antibody fragment against antigen X binding contains avidin is coupled with biotin avidin-biotin binding contains biotin is coupled with avidin contains avidin-biotin binding Antibody Y Antigen from Antibody Y Antigen-Antibody Binding
  • the microparticle preparations can thus carry the antigen of the dissolved antibody to be eliminated from the blood on their surface.
  • An example is collagen type 3 as an antigen in antibodies directed against type 3 collagen as a dissolved substance to be eliminated in the blood (see example 3).
  • Streptavidin / biotin which has a high binding constant [10 15 (mol / 1) -1 ] or the digoxigenin / antibody system against digoxigenin, which has a lower binding constant than the aforementioned system, but has other advantages over biotin, such as alleviating the problems of
  • FIG. 2 shows schematically the different possibilities of blood purification of circulating antibodies by means of particulate systems.
  • microparticle preparations according to the invention in the field of immunoscintigraphy also gives rise to further advantages.
  • the time interval between the injection of the radioactively labeled antibodies and their detection can be considerably shortened by the use of microparticle preparations according to the invention in "blood clearance”.
  • images that have a high diagnostic value can be obtained after 1-3 hours by injecting microparticle preparations (see also FIG. 3).
  • the drastic shortening of the residence time of the radioactively labeled compound has an especially advantageous effect in positron emission tomography (PET), since the diagnostic use of this method frequently failed due to the long residence times of the labeled compounds in the blood.
  • PET positron emission tomography
  • microparticle preparations according to the invention can also be used advantageously in therapeutic processes, for example when removing substances which have entered the body from the outside from the blood (blood clearance).
  • blood clearance for example, in the case of hemolyticus neonatorum before birth, the antibody titers of the mother against the rhesus positive antigen on the erythrocytes of the child can be reduced by administration of antigen-carrying microparticles.
  • the microparticle suspension can optionally be injected directly into the infant.
  • Antibodies are removed by microparticle preparations that carry this antigen].
  • the antigens found in the body can be removed from the blood with microparticle preparations that contain the corresponding antibody].
  • microparticle preparations can be used in the blood purification of autoimmune diseases, for example In Myaesthenia gravis the antibodies against the acethylcholine receptor with microparticles containing this antigen (receptor),
  • the anti-inflammatory anti-human IgG antibodies with microparticles which contain the corresponding antigen In rheumatoid arthritis, the anti-inflammatory anti-human IgG antibodies with microparticles which contain the corresponding antigen,
  • microparticle preparations are injected intravenously, and the agent can be administered as a "bolus” or as an "infusion".
  • the amount of microparticle preparations to be used depends on a) the number of binding sites in the microparticle preparation and b) the respective amount of the antibody to be removed from the blood (antibody titer). This "titer" is either - as in the case of immunoscintigraphic
  • microparticle preparations are then used in a molar ratio of 1: 1 to 1:20 based on the available binding sites.
  • concentration of the microparticle preparations is usually 5 x 10 O 11
  • compositions per ml of suspension medium.
  • Pharmaceutically acceptable media such as e.g. Water p.L, aqueous solutions of one or more inorganic salts such as physiological electrolyte solutions, aqueous solutions of mono- or disaccharides such as glucose or lactose, sugar alcohols such as mannitol, but preferably water for injections, use.
  • the total concentration of any dissolved substances is 0-20 percent by weight.
  • microparticles are then separated by centrifugation (5000 rpm, 10 minutes) and washed by centrifugation 5 times with a mixture of 75% toluene and 25% methylene chloride, 5 times with isopropyl alcohol and 5 times with isotonic saline. After the last centrifugation, the microparticles are taken up in 5 ml of isotonic saline and filtered through a filter with a pore size of 5 ⁇ m.
  • Two rats each received an IV injection of a 125 I-labeled antibody against type 3 collagen (4.4 x 10 6 cpm / dose). After reaching the blood level plateau (3 hours after injection), a dose of 2 ⁇ 10 7 particles coupled with type 3 collagen (produced according to Example 1) is injected into the tail vein in rat 1.
  • Rat 2 is injected at the same time with 2 ⁇ 10 8 collagen-free particles (produced according to Example 1 without coupling with type 3 collagen). After these injections, a clear decrease in the antibody blood level can be seen in rat 1 within 15 minutes (cf. FIG. 3), while in rat 2 no change in the antibody blood gel by particle administration is achieved (cf. FIG. 4).

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Mikropartikelpräparationen zur Eliminierung nicht nierengängiger Substanzen aus dem Blut.

Description

O 96/04015
IKW/^TIKELPRAEPARATIOr€N ZUR aiMINIERUNG VON IM BLUT GELOESTEN SUBSTANZEN
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, daß heißt die Verwendung von Mikropartikelpräparationen zur Eliminierung nicht nierengängiger Substanzen aus dem Blut.
Die Eliminierbarkeit vieler im Blut gelöster Substanzen hängt unter anderem von deren Ultrafiltrierbarke it oder Dialysierbarkeit ab. Höhermolekulare Verbindungen, wie zum Beispiel Plasmaproteine, Antikörper u.s.w. , lassen sich im allgemeinen nicht oder nur schwer durch die Niere filtrieren beziehungsweise dialysieren. Sie weisen deshalb häufig lange Halbwertszeiten im Blut auf. In der medizinischen Therapie und und Diagnostik ist jedoch für bestimmte Substanzen des öfteren eine beschleunigte Eliminierung aus dem Blut notwendig und erstrebenswert. Aus diesem Grunde wurde verschiedentlich die Anwendung spezifischer Antikörper zur gezielten Eliminierung von im Blut gelösten nicht nierengängigen Substanzen vorgeschlagen ( Panchapakesan et al. ,1992 Immunol Cell Biol 2_):295; Green ann R.,L., et al., 1991 JAMA ____, No. 8: 1097, Ziegler et al. , 1991 New England Journal of Medicine ____ No.7:430 ). Diese Möglichkeit, im Blut gelöste Stoffe aus dem Blut zu entfernen, beruht auf dem Prinzip, den zu eliminierenden Stoff an ins Blut injizierte spezifische Antikörper zu binden. Die nach der Injektion entstehenden Antigen-Antikörper-Komplexe werden dann durch das kristalisierbare Fragment (Fc, fragment crystallizable ) vermittelt von den Zellen des mononuklearen phagozytierenden Systems (MPS) zum Beispiel in der Leber aufgenommen und verstoffwechselt.
Dieses Prinzip wird in Ansätzen bereits in der klinischen Therapie benutzt, um bestimmte Antigene mit spezifischen Antikörpern aus dem Blut zu entfernen. Die Aufnahme der Antigen-Antikörper-Koηjugate durch das MPS ist jedoch sehr langsam, was zu einer langen Verweilzeit des Konjugates im Blut führt.
Auch im Bereich der Diagnostik, so zum Beispiel bei der Immunszintigraphie, stellt sich das Problem langer Verweilzeiten im Blut zirkulierender Antikörper oder -fragmente. Im Unterschied zu den oben beschriebenen Antigenen handelt es sich bei der Immunszintigraphie um radioaktiv markierte strukturspezifische Antikörper, die zum Beispiel gegen bestimmte Tumore gerichtet sind. Nur ein kleiner Teil der injizierten markierten Antikörper bindet an die gewünschte Struktur und/oder Stelle im Körpergewebe, der Rest verbleibt im Blutkreislauf und verursacht ein starkes Grundrauschen (Blutkontrast), welcher eine Detektion der spezifischen Anreicherung, zum Beispiel im Tumorgewebe, sehr erschwert, beziehungsweise unmöglich macht. Dies macht sehr häufig lange Wartezeiten zwischen der Applikation der Marker (markierter Antikörper) und ihrer in vivo Detektion notwendig, so daß diese Methode insbesondere für kurzlebige Radioisotope, wie das in der klinischen Anwendung nahezu ausschließlich eingesetzte 99mTc, ungünstig ist. Dieses Problem mit den sich daraus ergebenden Schwierigkeiten stellt eine der vordringlichsten zu lösenden Aufgaben in der Immunszintigraphie dar (L.C. Knight et al. , 1988 J. Nucl. Med. 24:494, L. C. Knight, 1990 Seminars in Nucl. Med. 2X1:52, Oster et al., 1990 J. Nucl. Med. _ : 1055, H. L. Büller et al. , 1991 Thrombosis and Haemostasis ___:133, N. Tromholt et al. , 1991 Europ. J. Nucl. Med. 13:321, H. W. Strauss et al., 1991 Nucl. Med. Biol. _j_: 127).
Die EP 0 251 494 beschreibt ein System, die im Blut zirkulierenden Antikörper mit Proteinen zu eliminieren. Die in dieser Patentschrift offenbarte Methode ist mit dem Nachteil behaftet, daß an die dort verwendeten Proteine ganz bestimmte Anforderungen bezüglich ihrer Größe gestellt werden müssen. Ein weiter Nachteil ist, daß die dort verwendeten Proteine in den meisten Fällen nicht als "fremd" vom Körper erkannt werden und auf Grund dessen nur langsam in das MPS aufgenommen werden, nachdem sie mit dem zu entfernenden Antikörper ein entsprechendes Konjugat gebildet haben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein System zu entwickeln, durch welches ein schnelles Ausscheiden von Antigen-Antikörper-Konjugaten oder anderen Konjugaten aus dem Blutkreislauf (nachfolgend als "blood clearance" bezeichnet) - über das MPS - erreicht werden kann.
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Es wurde gefunden, daß Mikropartikelpräparationen hervorragend zur Elirmnierung gelöster, nicht nierengängiger Substanzen aus dem Blut geeignet sind.
Zur "blood clearence" geeignet sind insbesondere Mikropartikelpräparationen aus Biopolymeren, aus bioabbaubaren Mischpolymeren, die aus einem synthetischen Polymeren und einem Biopolymeren aufgebaut sind oder aus Lipiden, die an der
Partikeloberfläche strukturspezifische Substanzen aufweisen, die in der Lage sind mit in Blut gelösten nicht nierengängigen Substanzen in einer Ligand-Rezeptor-Bindung ein partikuläres Aggregat zu bilden, welches über die Zellen des mononukleären phagozytierenden Systems (MPS) des Patienten ausgeschieden wird.
Die unterschiedlichen Typen erfindungsgemäß einsetzbarer Mikropartikelpräparationen sind nachfolgend zusammengestellt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter dem Begriff Mikropartikelpräparationen auch Liposomen verstanden.
Grundsätzlich geeignet sind Mikropartikelpräparationen bestehend aus:
a) einem Konjugat aus einem substantiell reinen reaktiven Lipid und einer Substanz mit strukturspezifischen Eigenschaften, b) einem Biopolymer mit strukturspezifischen Eigenschaften, c) einem Biopolymer über dessen funktionelle Gruppen - gegebenenfalls über einen Linker (Kopplungsagenz) - ein Bio- oder Makromolekül mit strukturspezifischen Eigenschaften gebunden ist, d) einem Mischpolymer aus einem synthetischen Polymer und einem Biopolymer, das entweder selbst strukturspezifische Eigenschaften aufweist oder an das
- über funktioneile Gruppen bzw. Linker - eine strukturspezifische Verbindung gebunden ist oder e) aus einem synthetischen Polymer über dessen funktionelle Gruppen - gegebenenfalls über einen Linker - ein Bio- oder Makromolekül mit strukturspezifischen Eigenschaften gebunden ist.
Erflndungsgemäß einsetzbar sind bevorzugt kapillargängige Mikropartikelpräparationen mit einem Partikeldurchmesser von 0,1 - 6 μm.
Insbesondere geeignet sind Mikropartikelpräparationen, wie sie in der DE 42 32 755, EP 0 441 468 und WO 91/00289 beschrieben werden.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Mikropartikelpräparationen der DE 42 32 755 bestehen aus einem Mischpolymeren aus mindestens einem synthetischen polymeren Material und mindestens einem Biopolymeren, welches strukturspezifische Eigenschaften aufweist oder funktionelle Gruppen besitzt, über welche strukturspezifische Substanzen gebunden sind.
Geeignet sind auch die in der EP 0 441 468 offenbarten Präparationen, die aus einem bioabbaubaren Polymeren bestehen, daß aufgebaut ist aus (einem) polymerisierbaren Aldehyd(en) - gewünschtenfalls zur Copolymerisation geeigneten Zusätzen und/oder Crosslinkern - und Kopplungsagenzien, über die Bio- oder Makromoleküle (welche strukturspezifische Eigenschaften aufweisen) gebunden sind.
Erfindungsgemäß einsetzbare Liposomen sind in WO 91/00289 beschrieben. Dort werden unter anderem aus Phosphatidylethanol (PE) und Maleimido- und Aminogruppen- enthaltenden "Cross-Linkern" (wie z.B. SMPB) hergestellte Liposomen offenbart, die mit Proteinen (z.B. Antikörpern, IgG, Hapten) kovalent verknüpft sind.
Die einzelnen Reaktionsschritte der Kopplung eines [4-(p-Maleimidophenyl)-butyryl] phosphatidylethanolamin-Liposoms (MPB-PE Liposom) an ein mit
3-(2-Pyridildithio)propionsäure-N-hydroxysuccinimidesters (SPDP) aktiviertes Proteinen (Antikörpern IgG, Hapten), sind in Figur 1 schematisch dargestellt.
Als Beispiel für eine Mikropartikelpräparation aus einem Biopolymeren mit strukturspezifischen Eigenschaften [siehe Punkt b) der vorgenannten Aufzählung] seien z.B. Partikel aus Collagan (Antigen) genannt, welche zum Beispiel durch Glutaraldehyd gekoppelt wurden (siehe Beispiel 2). Derartige Partikel können direkt erflndungsgemäß zur blood-clearance verwendet werden.
Sofern die Mikropartikelpräparation Biopolymere mit funktionellen Gruppen enthalten [siehe Punkt c)], können die gewünschten Substanzen (z.B. Antigene, Proteine/Peptide Antikörper, Haptene, Biotin, Digoxigenin) direkt an diese Gruppen gekoppelt werden. Alternativ kann die Kopplung aber auch über bifuktionelle Reagenzien (sogenannte Linker) wie zum Beispiel N-Succinimidyl-3-(2-pyridyldithiol) (SPDP) oder m-Maleimidobeiizoyl-N-hydroxysucciniπiid (MBS) erfolgen.
Die Biopolymeren können auch Bestandteil eines Mischpolymeren sein, daß zusätzlich zum Biopolymeren auch ein synthetisches Polymer enthält [Punkt d)]. Die Spezifität der entsprechenden Mikropartikelpräparation wird dabei im wesentlichen durch das Biopolymer, oder durch gegebenenefalls über Linkermoleküle an die funktionellen Gruppen des Biomoleküls geknüpfte strukturspezifische Substanzen, bestimmt. Das synthetische Polymer dient im wesentlichen zur Stabilisierung der Mikropartikel, insbesondere in den Fällen wo das Biopolymer per se nicht geeignet ist, Mikropartikel zu bilden, die in vivo über einen genügend langen Zeitraum stabil sind.
Als synthetischen Polymere kommen bevorzugt zum Einsatz Polyester von α-, ß-, γ- oder ε-Hydroxycarbonsäuren, Polyalkylcyanoacrylate, Polyaminsäuren, Polyamide, polyacrylierte Saccharide oder Poly(ortho)ester (DE 38 03 972) oder Polyphosphazene (US 5,149,543).
Geeignet sind auch Polymere, die aus Acrylsäure, Acrylamid, Acrylsäurechlorid oder Acrylsäureglycidester (DE 42 32 755) aufgebaut sind. Ist das synthetische Polymer aus polymerisierbaren Aldehyden aufgebaut, so kommen insbesondere α-, ß- ungesättigte Aldehyde wie Acrolein oder Crotonaldehyd infrage (EP 0 441 468). Als Kopplungsagentien (Linker) kommen bevorzugt bifunktionelle, aminogruppenhaltige Verbindungen wie z.B. Aminosäuren, Hydroxylamin oder Hydrazin infrage. Die Polyaldehyde können aber auch durch "Crosslinker" wie z.B. Dialdehyde wie Glutardialdehyd vernetzt sein.
Die bevorzugten Biopolymere sind glykosilierte und nicht glykosilierte Polypeptide oder Proteine sowie Biopolymere an die - über die funktionellen Gruppen des Biopolymers - orts-, Struktur- und/oder gewebespezifische Substanzen gebunden sind (DE 42 32 755).
Die Bindung der im Blut gelösten, nicht nierengängigen zu eliminierenden Substanzen an die Mikropartikelpräparationen, kann auf unterschiedliche Weise erzielt werden. Allen ist gemeinsam, daß sie (wie nachfolgend näher ausgeführt) auf dem grundlegenden Prinzip einer Ligand-Rezeptor- Bindung beruhen.
Unter der Bezeichnung "nicht nierengängige Substanz" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Substanzen verstanden, die normalerweise - das heißt bei nicht niereninsuffizienten Patienten - nicht effizient über die Niere ausgeschieden werden. Derartige Substanzen sind unter anderem Moleküle und oder deren Bestandteile mit einem Molekulargewicht größer als 30.000 Dalton aber auch körpereigene Substanzen, die aus der Niere resorbiert werden wie z.B. körpereigene Säuren wie z.B. Harnsäure.
Unter Struktur- (orts-, und/oder gewebe-) spezifischen Substanzen werden Substanzen verstanden, die in einer Ligand-Rezeptor-Bindung mit dem zu eliminierenden Stoff reagieren, wobei mit dem Begriff "Ligand-Rezeptor-Bindung" die spezifische Bindung zweier Moleküle untereinander zu verstehen ist, bei der vereinfacht beschrieben, das eine analog eines "Schlüssels" und das andere analog eines "Schlosses" funktioniert (Schlüssel-Schloss-Prinzip). Erfindungsgemäß einsetzbar sind insbesondere Systeme bei denen die Bindungskonstante der "Ligand-Rezeptorbindung" im Bereich von 107 - 1015 (mol/1)-1 liegt. In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die verschiedenen Möglichkeiten, die bestehen um die im Blut gelösten zu eliminierenden Substanzen an Mikropartikelpräparationen (in einer Ligand-Rezeptor-Bindung) zu binden, dargestellt.
Mikropartikel¬ zu eliminierende im Blut Bindungsart präparation gelöste Substanz ist enthält Antigen X Antikörper oder Antikörper¬ Antigen- Antikörper- fragment gegen Antigen X Bindung enthält Avidin ist mit Biotin gekoppelt Avidin-Biotin-Bindung enthält Biotin ist mit Avidin gekoppelt Avidin-Biotin-Bindung enthält Antikörper Y Antigen von Antiköper Y Antigen-Antikörper- Bindung
Tabelle 1
So können die Mikropartikelpräparationen auf ihrer Oberfläche das Antigen des aus dem Blut zu eliminierenden gelösten Antikörpers tragen. Als Beispiel sei genannt Collagen Typ 3 als Antigen bei gegen Collagen Typ 3 gerichteten Antikörpern als gelöste zu eliminierende Substanz im Blut (siehe Beispiel 3).
Weitere Möglichkeiten bestehen in der Verwendung des Systems Avidin bzw.
Streptavidin/Biotin, welches ein hohe Bindungskonstante hat [1015 (mol/1)-1] oder dem System Digoxigenin/ Antikörper gegen Digoxigenin, welches zwar eine geringere Bindungskonstante als das vorgenannte System aufweist, jedoch gegenüber Biotin andere Vorteile besitzt, wie zum Beispiel die Verminderung der Probleme von
Kreuzreaktionen.
Figur 2 zeigt schematisch die unterschiedlichen Möglichkeiten der Blutreinigung von zirkulierenden Antikörpern durch partikuläre Systeme.
Aus der erfindungsgemäßen Anwendung von Mikropartikelpräparationen im Bereich der Immunszintigraphie ergeben sich neben der (schon angeführten) Verbesserung des Signal-zu-Rausch- Verhältnisses noch weitere Vorteile. Insbesondere läßt sich der zeitliche Abstand zwischen der Injektion der radioaktiv markierten Antikörper und ihrer Detektion durch die erfindungsgemäße Anwendung von Mikropartikelpräparationen bei der "blood-clearance" erheblich verkürzen. So können in der Immunszintigraphie in der Regel bereits nach 1-3 h, durch das Injizieren von Mikropartikelpräparationen Aufnahmen, die einen hohen diagnostischen Aussagewert haben, erhalten werden (siehe auch Fig. 3). Dies führt einerseits zu einer deutlichen Verringerung des zeitlichen Aufwands der Untersuchung und ermöglicht andererseits die Verwendung weniger belastender, kurzlebiger Isotope wie zum Beispiel 99mjc Die zum Einsatz kommende Dosis an radioaktiv markierten Antikörpern, kann durch das bessere Verhältnis zwischen Hintergrundrauschen und spezifischen Signalen deutlich herabgesetzt werden.
Die drastische Verkürzung der Verweilzeit der radioaktiv markierten Verbindung wirkt sich insbesondere bei der Positronenemissionstomographie (PET) vorteilhaft aus, da die diagnostische Nutzung gerade dieser Methode häufig an zu langen Verweilzeiten der markierten Verbindungen im Blut scheiterte.
Die erfindungsgemäße Anwendung von Mikropartikelpräparationen, nach Anspruch 1, kann auch bei therapeutischen Verfahren mit Vorteil verwendet werden, so zum Beispiel beim Entfernen von von "außen" in den Körper gelangten Substanzen aus dem Blut (blood-clearance). So können z.B. beim Morbus hemolyticus neonatorum vor der Geburt die Antikörper Titer der Mütter gegen das Rhesus positive Antigen auf den Erythrozyten des Kindes durch Gabe von antigentragenden Mikropartikeln gesenkt werden. Nach der Geburt kann dem Säugling gegebenenfalls die Mikropartikel- Suspension direkt injiziert werden.
Weitere Anwendungsmöglichkeiten sind zum Beispiel
• bei Transfusionszwischenfällen aufgrund von Blutg ppeninkompatibilitäten (zum Beispiel AB 0) [hier können die unerwünschten im Blut zirkulierenden Antikörper entfernt werden], • bei hyperakuten Transplantatabstoßungen [hier können die präformierten
Antikörper durch Mikropartikelpräparationen, die dieses Antigen tragen, entfernt werden],
• bei septischen Schocks aufgrund bakterieller Endotoxine [hier können die im Körper vorkommenden Endotoxin- Antikörper mit Mikropartikelpräparationen, welche das entsprechende Endotoxin gebunden haben, aus dem Blut entfernt werden], sowie
• bei Zwischenfällen bei der Desensibilisierung [hier können die im Körper vorkommenden Antigene mit Mikropartikelpräparationen, welche den entsprechenden Antikörper enthalten, aus dem Blut entfernt werden].
Des weiteren können die Mikropartikelpräparationen bei der Blutreinigung von Autoimmunerkrankungen zum Einsatz kommen, zum Beispiel können • bei Myaesthenia gravis die Antikörper gegen den Acethylcholinrezeptor mit Mikropartikeln, welche dieses Antigen (Rezeptor) enthalten,
• bei Hyperthyreose die Antikörper gegen den TSH-Rezeptor mit Mikropartikeln, welche dieses Antigen (Rezeptor) enthalten, • bei Diabetis Typ I die Antikörper gegen Inselzellen mit Mikropartikeln, welche dieses Antigen enthalten oder
• bei rheumatischer Arthritis, die entzündungsvermittelnden antihuman IgG Antikörper mit Mikropartikeln welche das entsprechende Antigen enthalten,
entfernt werden. In diesen Fällen werden - analog zu den oben beschriebenen
Anwendungen - die vom Körper durch Fehlregulierung hergestellten Antikörper gegen körpereigene Antigene, aus dem Blut entfernt.
Die Injektion der Mikropartikelpräparationen erfolgt intravenös, wobei das Mittel als "Bolus" oder als "Infusion" verabreicht werden kann. Die einzusetzenden Menge an Mikropartikelpräparationen richtet sich nach a) der Anzahl der Bindungstellen in der Mikropartikelpräparation und b) der jeweiligen Menge des aus dem Blut zu entfernenden Antikörpers (Antikörpertiter). Dieser "Titer" ist entweder - wie im Falle von immunoszintigraphischen
Untersuchungen - bekannt, oder wird mit gängigen immunchemischen Methoden, vorzugsweise durch ELISA (enzyme-linked- immunosorbent assay) (L. Hudson und F.C. Hay Practical Immunology, Blackwell Scientific Publications, Oxford, London Edinburgh, Boston, Melbourne) - bestimmt. Die Bestimmung der funktionellen Bindungstellen an den Mikropartikelpräparationen und/oder Liposomen erfolgt durch enzymatische oder radioaktive Bindungsstudien.
Die Mikropartikelpräparationen werden dann in einem molaren Verhältnis von 1:1 bis 1 :20 bezogen auf die zur Verfügung stehenden Bindungsstellen eingesetzt. Die Konzentration der Mikropartikelpräparationen beträgt in der Regel 5 x lO O11
Partikel pro ml Suspensionsmedium. Als Suspensionsmedium finden pharmazeutisch akzeptable Medien wie z.B. Wasser p.L, wäßrige Lösungen eines oder mehrerer anorganischer Salze wie physiologische Elektrolyt-Lösungen, wäßrige Lösungen von Mono- oder Disacchariden wie Glucose oder Lactose, Zuckeralkoholen wie Mannit, bevorzugt jedoch Wasser für Injektionszwecke, Verwendung. Die
Gesamtkonzentration der gegebenenfalls gelösten Stoffe beträgt 0 - 20 Gewichts- Prozent. Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1
In 50 ml 0.1 N HC1 wird 1 g Gelatine (IEP pH 5,5) gelöst. Unter Rühren werden 0,3 ml Cyanacrylsäureisopropylester zugetropft. Nach abgeschlossener Polymerisation werden die entstandenen Mikropartikel 5 mal bei 2000 Upm für jeweils 60 Minuten zentrifugiert. Nach jeder Zentrifugation werden die Mikropartikel abgetrennt und in 50 ml isotoner Kochsalzlösung aufgenommen. Nach der letzten Zentrifugation werden 45 ml der entstandenen Suspension auf 4 °C abgekühlt und es werden unter Rühren 3 ml einer wässrigen Lösung von 10 mg Collagen Typ 3 und 50 mg N-S-Dunemylaminopropyl-N'-emylcarbodiimidhydrochlorid zugegeben. Es wird über 12 Stunden weitergerührt. Die mit dem Collagen Typ 3 gekoppelten Mikropartikel werden 5 mal wie oben beschrieben mit jeweils 50 ml PBS zentrifugiert. Die entstandenen Mikropartikel werden durch einen Filter mit einer Porengröße von 5 μ filtriert.
Beispiel 2
2 g Sorbitantrioleat werden in einer Mischung aus 2,5 ml Toluol und 2,5 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung werden unter Beschallung mit einem Branson Sonifier 0,4 ml einerl %igen wässrigen Lösung von Collagen Typ 3 gegeben. Die Emulsion wird in eine bei 2 °C gerührte Mischung aus 30 ml Toluol und 10 ml Methylenchlorid gegeben. Es werden 5 ml mit Glutardialdehyd gesättigtes Toluol zugegeben und es wird über 10 Stunden weitergerührt. Anschließend werden die entstandenen Mikropartikel durch Zentrifugation (5000 Upm, 10 Minuten) abgetrennt und durch Zentrifugation je 5 mal mit einer Mischung aus 75 % Toluol und 25 % Methylenchlorid, je 5 mal mit Isopropylalkohol und je 5 mal mit isotoner Kochsalzlösung gewaschen. Nach der letzten Zentrifugation werden die Mikropartikel in 5 ml isotoner Kochsalzlösung aufgenommen und durch einen Filter der Porengröße 5 μm filtriert. Beispiel 3
Zwei Ratten (150 g KGW) erhalten je eine i.v. -Injektion eines 125I-markierten Antikörpers gegen Collagen Typ 3 (4,4 x 106 cpm/Dosis). Nach Erreichen des Blutspiegelplateaus (3 Stunden nach Injektion) wird in Ratte 1 eine Dosis von 2 x 107 mit Collagen Typ 3 gekoppelter Partikel (hergestellt nach Beispiel 1) in die Schwanz¬ vene injiziert. Ratte 2 erhält zum gleichen Zeitpunkt eine Injektion von 2 x 108 collagenfreien Partikeln (hergestellt nach Beispiel 1 ohne Kopplung mit Collagen Typ 3). Nach diesen Injektionen zeigt sich bei Ratte 1 innerhalb von 15 Minuten eine deutliche Abnahme des Antikörperblutspiegels (vgl. Fig. 3), während bei Ratte 2 keine Änderung des Antikörperblutspielgels durch die Partikelgabe erzielt wird (vgl. Fig. 4).

Claims

Patentansprüche
1. Die Verwendung von Mikropartikelpräparationen zur Eliminierung gelöster, nicht nierengängiger Substanzen aus dem Blut.
2. Verwendung von Mikropartikelpräparationen gemäß Anspruch 1 enthaltend Mikropartikel, die über eine Ligand-Rezeptor-Bindung mit der zu eliminierenden Substanz reagieren und mit dieser ein partikuläres Aggregat bilden, welches in die Zellen des mononuklearen phagozytierenden Systems (MPS) des Patienten aufgenommen wird.
3. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend Mikropartikel aus einem biologisch abbaubaren Mischpolymeren, welches aus mindestens einem synthetischen polymeren Material und mindestens einem Biopolymeren mit strukturspezifischen Eigenschaften oder einem
Biopolymeren, welches funktionelle Gruppen besitzt über die strukturspezifische Substanzen gebunden sind, aufgebaut ist.
4. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 3, wobei das synthetische Polymere ein Polyester einer α-, ß-, γ- oder ε-Hydroxycarbonsäure, ein Polyalkylcyanacrylat, eine Polyaminosäure, ein Polyamid, ein polyacryliertes Saccharid, ein Poly(ortho)ester oder ein Polyphosphazen ist oder aus monomerer Acrylsäure, Acrylamid, Acrylsäurechlorid, Acrylsäureglycidester oder aus Acrylsäureglycidester aufgebaut ist.
5. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 3, wobei das Biopolymer ein Antikörper, Albumin, Gelatine, Collagen, Fibrin oder Fibrinogen ist.
6. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 3, wobei die über die funktionellen Gruppen des Biopolymeren gebundenen Reste Antigene, Haptene, Antikörper oder Teile von Antikörpern sind.
7. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 3, wobei die über die funktionellen Gruppen des Biopolymeren gebundenen Reste Avidin oder
Streptavidin sind.
8. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 3, wobei die über die funktionellen Gruppen des Biopolymeren gebundenen Reste Biotine sind.
9. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 3, wobei die über 5 die funktionellen Gruppen des Biopolymeren gebundenen Reste Digoxigenine sind.
10. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend Mikropartikel aus
10 a) einem biologisch abbaubaren synthetischen Polymeren, daß aus einer α-, ß-, γ- oder ε-Hydroxycarbonsäure oder einem polymerisierbaren Aldehyd, der gewünschtenfalls über Crosslinker vernetzt ist, aufgebaut ist und b) strukturspezifischen Substanzen, die gegebenenfalls über Kopplungsagentien an das Polymere gebunden sind.
15
11. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 10, enthaltend als polymerisierbaren Aldehyd Acrolein oder Crotonaldehyd.
12. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 10, enthaltend als 20 biologisch abbaubares synthetisches Polymer eine Polyaminosäure, ein
Polyamid, ein polyacryliertes Saccharid oder einen Poly(ortho)ester.
13. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 10, enthaltend als Kopplungsagens eine bifunktionelle, aminogruppenhaltige Verbindung.
25
14. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 10, enthaltend als strukturspezifische Substanz Immunglobuline, Teile von Immunglobulinen, Antigene, Haptene, Antikörper, Teile von Antikörpern, Biotin, Avidin, Streptavidin oder Digoxigenin.
30
15. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend Mikropartikel die aus substantiell reine, reaktive Lipide enthalten, an welche über einen Linker eine strukturspezifische Substanz gebunden ist.
35 16. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 15, enthaltend als substantiell reines, reaktives Lipid Phosphatidylethanolamin.
17. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 15, enthaltend als strukturspezifische Substanzen Antigene, Haptene, Antikörper oder Teile von Antikörpern.
5 18. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend Mikropartikel aus einem Biopolymeren mit strukturspezifischen Eigenschaften.
19. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 18, enthaltend als 10 Biopolymer mit strukturspezifischen Eigenschaften Antikörper oder Antigene.
20. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend Mikropartikel aus einem Biopolymeren über dessen funktionelle Gruppen, gegebenenfalls über einen Linker, ein Bio- oder Makromolekül mit
15 strukturspezifischen Eigenschaften gebunden ist.
21. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 20, enthaltend als Biopolymer Gelatine, Albumin, Collagen, Fibrin oder Fibrinogen.
20 22. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 20, enthaltend als Linker eine bifunktionelle, aminogruppenhaltige Verbindung.
23. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach Anspruch 20, enthaltend als Bio- oder Makromolekül mit strukturspezifischen Eigenschaften Antigene,
25 Haptene, Antikörper oder Teile von Antikörpern, Biotine, Digoxigenine, Avidin oder Streptavidin.
24. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach einem der Ansprüche 1-23 in der Immunszintigraphie.
30
25. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach einem der Ansprüche 1-23, bei Detektionstechniken, die mit kurzlebigen Radioisotopen durchgeführt werden.
35 26. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach einem der Ansprüche 1-23 und 25, in der Positronenemissionstomographie.
27. Verwendung von Mikropartikelpräparationen nach einem der Ansprüche 1-23 in therapeutischen Verfahren, zum Entfernen von Antikörpern (blood-clearance) bei Transfusionszwischenfällen, hyperakuten Transplantatabstoßungen, septischen Schocks, Zwischenfällen der Desensibilisierung oder bei Autoimmunkrankheiten.
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