DE69632476T2

DE69632476T2 - Behandlung von dilatierte kardiomyopathie durch entfernung von autoantikoerpern

Info

Publication number: DE69632476T2
Application number: DE69632476T
Authority: DE
Inventors: Petra Reinke; Stefan Brehme; Gert Baumann; Robert Koll; Jutta MÜLLER-DERLICH; Stephan Felix; Reiner Spaethe
Original assignee: Reinke Petra Dr; Edwards Lifesciences Corp
Current assignee: Reinke Petra Dr; Edwards Lifesciences Corp
Priority date: 1995-11-15
Filing date: 1996-11-15
Publication date: 2005-05-12
Anticipated expiration: 2016-11-16
Also published as: EP0862444B2; WO1997017980A1; JP2002504831A; EP0862444A1; AU731452B2; ATE266415T1; US20030125657A1; DE69632476D1; DE69632476T3; EP0862444B1; US7022322B2; AU1054097A

Description

Akute und chronische Myokarditis wird oft davon begleitet, daß Autoantikörper für den β₁-Rezeptor mit hoher Affinität mit einem hohen Titer vorliegen. Wie die Catecholamine aktivieren diese Antikörper für den β₁-Rezeptor das β-adrenege System. Zu möglichen klinischen Folgen gehören die Zerstörung von Herzstrukturen mit einer anschließenden Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit einer dilatierten Kardiomyopthie, und eine dauerhafte Arrhythmie als Folge des sympathikomimetischen Effektes der Autoantikörper für den β₁-Rezeptor.
Diese Autoantikörper für den β₁-Rezeptor stehen mit der Schwere einer dilatierten Kardiomyopathie in Zusammenhang. Bei einem klinischen Versuch stand das Entfernen der Antikörper unter Verwendung eines Immunapherese-Systems, wie es nachstehend beschrieben ist, mit einer klinischen Besserung der behandelten Patienten in Zusammenhang.
Der Begriff "IA" steht hier nachfolgend für die Immunapherese unter Verwendung einer Säule, die einen daran gekoppelten spezifischen Liganden aufweist, wie es nachstehend beschrieben ist. Der Begriff "Ig-THERASORB" steht für die Säule, die von Therasorb Medizinische Systeme GmbH, Unterschleißheim/München, Deutschland, erhältlich ist. Die bestimmte Ig-THERASORB-Säule ist ebenfalls nachstehend beschrieben.
Die Behandlung mit dem IA-System bewirkt das Entfernen eines hohen Anteils von Antikörpern aller Klassen und IgG-Unterklassen und folglich von gegen Herzstrukturen gerichteten Antikörpern, das heißt Antikörpern für den β₁-Rezeptor. Diese Behandlung entfernt auch Antikörper mit irgendeiner anderen Spezifität gegen Herzgewebe. Es wird vorausgesetzt, daß das Entfernen dieser Autoantikörper die Basis für die Wirksamkeit einer IA-Behandlung von Patienten mit Kardiomyopathie bildet.
Die Behandlungsvorschrift sieht eine erste Reihe von IA-Behandlungen innerhalb eines einwöchigen oder zweiwöchigen Zeitraums, vorzugsweise drei oder mehr IA-Behandlungen, vor. Der ersten Reihe von IA-Behandlungen können, falls angezeigt, weitere IA-Behandlungen folgen, was durch eine Autoantikörperüberwachung und/oder anhand klinischer Symptome bestimmt wird.
Die Erfindung umfaßt die Verwendung eines spezifischen Liganden bei der Herstellung einer Säule für das extrakorporale Entfernen von Autoantikörpern, die gegen Herzstrukturen gerichtet sind, indem Immunglobuline irgendeiner oder aller Klassen und Unterklassen entfernt werden, für die Behandlung einer dilatierten Kardiomyopathie.
Dieses Entfernen kann durch Verwendung irgendwelcher spezifischer Liganden für Human-Immunglobulin erreicht werden, die an die IA-Säule gekoppelt sind. Zu solchen Liganden gehören polyklonale und monoklonale Human-Immunglobulin-Antikörper, Fragmente solcher Antikörper (FAB₁, FAB₂), rekombinante Antikörper oder Proteine, synthetisierte Peptide, Protein A und Protein G.
Die Erfindung umfaßt auch die Verwendung von stärker spezifischen Liganden bei der Herstellung einer Säule für das extrakorporale Entfernen von Autoantikörpern für Herzstrukturen unter Verwendung von Strukturen, die die Antigenziele der Autoantikörper nachahmen, die an die IA-Säule gekoppelt sind. Zu solchen, ein Antigen nachahmenden Molekülen gehören anti-idiotypische Antikörper (polyklonale oder monoklonale) und Fragmente solcher Antikörper oder synthetisierte Peptide, wie z. B. Teile von Rezeptorstrukturen anderer chemischer Substanzen.
Verfahren und Zusammensetzungen für die Herstellung von sterilen und pyrogenfreien Protein-gekoppelten Säulen sind in der WO 95/31727 mit dem Titel STERILE AND PYROGEN-FREE COLUMNS COUPLED TO TROTEIN FOR BINDING AND REMOVAL OF SUBSTANCES FROM BLOOD aufgeführt. Die WO 95/31727 enthält einen bestimmten Hinweis, um eine Information zu erhalten, die in den folgenden Abschnitten aufgeführt ist:
Für die Herstellung von Antikörpern und die Virusinaktivierung – Beispiel 1. Für die Beschreibung von vorausgehenden Säulen und Arbeitssäulen – Beispiel 2. Für die sterile Reinigung von Antikörpern/Protein, die mit der therapeutischen Säule gekoppelt werden sollen, Beispiel 3. Für die Herstellung einer sterilen und pyrogenfreien Säulenmatrix – Beispiel 4. Für die Aktivierung des Matrixmaterials der Säule und das Koppeln eines Proteins an diese – Beispiel 5. Für die Aufbereitung des Endproduktes der Säule – Beispiel 6.
Immunapherase in der klinischen Einrichtung
Nachstehend wird die Erfahrung mit der klinischen Immunapherese beschrieben, die bei Kardiomyopathiepatienten angewendet werden kann.
Säulen mit gekoppeltem Anti-Human-Immunglobulin wurden verwendet, um Immunglobulin aus dem Blut von Human-Patienten zu entfernen, die an idiopathischer thrombocytopenischer Purpura (ITP), systemischem Lupus erythematodes (SLE), Vaskulitis und einer Sensibilisierung für HLA litten. Diese Verfahren waren Teil kontrollierter klinischer Versuche, die in Europa zur Behandlung von Autoimmunpatienten, deren Zustand gegenüber herkömmlichen Behandlungen hartnäckig war, und Patienten durchgeführt wurden, die ein Nierentransplantat benötigten, die in ihrem Blut zytotoxische Leukocytenantikörper aufwiesen.
Die Vorrichtung wurde im wesentlichen wie in 1 gezeigt aufgebaut. Kurz zusammengefaßt, es wurde das Schlauchsystem des ersten Trennsystems zuerst mit sterilem 0,9%igem NaCl gefüllt. Zwei Anti-Human-Ig-Säulen (Ig-THERASORB, ursprünglich von Baxter Immunotherapy Division, Europa erhältlich; nun von Therasorb Medizinische Systeme GmbH, Unterschleißheim/München, Deutschland erhältlich) wurden mit dem ersten Trennsystem verbunden.
Die Ig-THERASORB-Säule wies daran gekoppelte gewonnene polyklonale Antikörper auf, die in einem Schaf gezüchtet worden waren, das mit gesammeltem Human-Immunglobulin plus Adjuvans immunisiert worden war. Die gekoppelten Antikörper binden die leichten Ketten vom Menschen, wie die leichten Lamda(λ)- und Kappa(κ)-Ketten, und erkennen und binden dadurch sowohl Human-IgG als auch -IgM. Die gekoppelten Antikörper binden auch die schweren Ketten von IgG.
Alle Schlauchverbindungen wurden unter aseptischen Bedingungen vorgenommen. Um die Konservierungslösung aus den Säulen zu entfernen, wurde jede Säule vor ihrer ersten Verwendung mit 5 Liter einer sterilen 0,9%igen NaCl-Lösung mit einer Strömungsrate von 90 bis 100 ml/min gespült. Bei jeder anschließenden Verwendung reichte es aus, jede Säule mit 2 Liter der sterilen Lösung mit der gleichen Strömungsrate zu spülen.
Vor Beginn des Verfahrens wurde das gesamte System auf das Nichtvorhandensein von Luftblasen und Undichtigkeiten, auf korrekte Verbindungen der Lösungen, einschließlich der gerinnungshemmenden Mittel, die korrekte Installation der Programmsteuerung der Vorrichtung, die Funktionalität der automatischen Klemmen und das Sicherheitssystem überprüft.
Die geeignete Kanüle wurde mit der linken und der rechten Unterarmvene des Patienten verbunden. Es wurden Blutproben entnommen. Es wurde die Verbindung mit dem Blutzellenseparator eingerichtet.
Die Gerinnungshemmung erfolgte entweder mit Heparin oder Citrat (ACD-A oder ACD-B). Wenn Citrat das gerinnungshemmende Mittel darstellte, wurde das Citrat während der ersten Hälfte des Verfahrens mit einer Verdünnung von 1 : 22 bis 1 : 18 verwendet. In der zweiten Therapiephase betrug die angewendete Verdünnung 1 : 12 bis 1 : 8. Symptome der Hypokalzämie wurden überwacht (Parästhesie in Fingern oder Lippen), und die Verabreichung von Citrat wurde folglich verringert. Im Falle einer einfachen Hypokalzämie konnten Calciumtabletten verabreicht werden.
Nach dem Durchstoßen der Vene und dem Verbinden des Schlauchsystems mit dem Patienten wurde der Blutzellenseparator mit dem Blut des Patienten gefüllt. Die Strömungsrate des Blutes wurde bei 50 bis 90 ml/min gehalten. Wenn eine Säule mit einem Volumen von 100 ml verwendet wurde, wurde das Flüssigkeits niveau bei etwa 0,8 cm über der SEPHAROSE in der Säule gehalten. Nach der Stabilisierung des Abtrennungsprozesses wurde das zellfreie Plasma durch das Schlauchsystem auf die erste Säule geleitet.
Es war wichtig, daß die Strömungsrate gleichmäßig blieb und das Plasmaniveau über der SEPHAROSE in der Säule überwacht wurde. Ein höheres Plasmaniveau war unerwünscht, da es zu einer größeren Volumenbelastung für den Patienten und einem Plasmaverlust aufgrund des in der Säule zurückgehaltenen Plasmas führen könnte.
Innerhalb von 15 Minuten wurde die Säule mit einer Strömungsrate des Plasmas von bis zu 40 ml/min mit möglichst viel Plasma gefüllt. Danach wurde der Plasmastrom auf die zweite Säule umgeschaltet, die in ähnlicher Weise in 15 Minuten mit möglichst viel Plasma gefüllt wurde.
Während der Füllzeit der zweiten Säule wurde das Plasma in der ersten Säule bei der Strömungsrate des Plasmas unter Verwendung von sterilem 0,9%igem NaCl herausgespült. Plasma mit dem Volumen einer Säule wurde zusammen mit den Blutzellen, die entfernt worden waren, zum Patienten zurückgeleitet.
Bei Füllen der zweiten Säule wurde die erste Säule wie folgt regeneriert:

(1) Eine weitere Spülung mit 50 ml 0,9% NaCl bei einer Strömungsrate von 100 ml/min.
(2) Desorption des gebundenen Immunglobulins mit einem sterilen 0,2 m Glycin/HCl-Puffer, pH = 2,8, mit einem Säulenvolumen. Der Regler der Vorrichtung verhinderte den Kontakt zwischen dieser Lösung und dem Patienten. Das desorbierte Immunglobulin wurde weggeschüttet.
(3) Neutralisieren mit sterilem PBS, pH = 7,4, mit einem Säulenvolumen. Test der Neutralisation unter Verwendung von pH-Papier.
(4) Herausspülen des PBS mit sterilem 0,9%igem NaCl mit mindestens einem Säulenvolumen. Die Säule war dann für die nächste Adsorption bereit.

Dann wurde das Füllen der Säulen erneut automatisch geschaltet. Dieses Verfahren wurde so oft wie erforderlich wiederholt, um das gewünschte Plasmavolumen zu behandeln. Die Anzahl der angewendeten Zyklen wurde vom begleitenden Arzt entsprechend des Zustandes und der Erfordernisse des Patienten ausgewählt.
Laut der klinischen Erfahrung des Erfinders war es bisher möglich, bei einem Verfahren mit der Säule das bis zu 3,5-fache des extrakorporalen Volumens eines gegebenen Patienten zu behandeln. Die Anzahl der angewendeten Zyklen war zudem nicht durch das Bindungsvermögen der Säulen, sondern stattdessen durch die Erfordernisse des einzelnen Patienten begrenzt.
Zur Analyse des Erfolgs des Verfahrens wurden Blutproben entnommen. Es wurden Assays der Immunglobulinklassen durchgeführt, und es wurden Tests der β₁-Rezeptor-Autoantikörper vorgenommen.
Nach jedem Verfahren wurden die jedem Patienten zugeteilten Säulen gereinigt und bis zur nächsten Verwendung beim gleichen Patienten unter aseptischen Bedingungen bei Temperaturen von 2°C bis 8°C aufbewahrt.
Ergebnisse: Vorläufige Ergebnisse zeigten, daß die IgG-Konzentration im Blut der Personen im Vergleich mit den Ausgangskonzentrationen um mindestens 70% bis über 99% verringert worden war. Die Werte von IgA und IgM wurden um 70 bis 90% verringert.
Mit der Anwendung dieses Verfahrens mit der Säule war keine Morbidität oder Mortalität verbunden. Der Plasmaverlust war typischerweise gering, und es war kein Plasmaersatz erforderlich.
Anwendung der Immunapherese bei der Behandlung der Kardiomyopathie
Frühere Untersuchungen haben gezeigt, daß Seren von Patienten mit dilatierter Kardiomyopathie (DCM) für stimulierende Gammaglobulin-Antikörper positiv sind, die sich spezifisch auf den β₁-adrenergen Rezeptor richten. Diese Antikörper können durch Immunadsorption (IA) auf der erfindungsgemäßen Säule herausgelöst werden. Die IA erfolgte an fünf aufeinanderfolgenden Tagen bei 9 Patienten mit starker DCM bei stabiler Medikation.
Die IA führte zu einer Verringerung der Antikörper für den β₁-adrenergen Rezeptor von 6,4 ± 1,3 auf 1,0 ± 0,5 relative Einheiten. Während der IA nahm die Herzleistung von 3,7 ± 0,8 auf 0,5 ± 1,75 l/min zu, p < 0,01. Der durchschnittliche Arteriendruck nahm von 76 ± 9,9 auf 65 ± 11,2 mm Hg ab, p < 0,05, der durchschnittliche Lungenarteriendruck von 27,6 ± 7,7 auf 22,0 ± 6,5 mm Hg, p < 0,05, der Fülldruck der linken Herzkammer von 16,8 ± 7,4 auf 12,8 ± 4,7 mm Hg, p < 0,05, und der systemische vaskuläre Widerstand nahm von 1465 ± 332 auf 949 ± 351 dyn × s × cm^–5 ab, p < 0,01.
Die Ursache der Verletzung des Myokardiums bei der DCM ist unbekannt. Folglich ist die Standardbehandlung rein symptomatisch, da sie nichtspezifisch auf die Ätiologie gerichtet sein kann. In den letzten Jahren hat sich die Erkenntnis vertieft, daß der autoimmunologische Mechanismus bei der Einleitung und dem Fortschreiten einer myokardialen Verletzung bei der dilatierten Kardiomyopathie eine wichtige Rolle spielen kann. Bei der dilatierten Kardiomyopathie wurden verschiedene kardiale Autoantikörper gefunden.
Kürzlich wurde aufgezeigt, daß in Seren von Patienten mit idiopathischer dilatierter Kardiomyopathie Autoantikörper vorliegen, die sich gegen kardiale β₁-adrenerge Rezeptoren richten. Diese Autoantikörper sind Teil der Gammaglobulinfraktion von Patienten mit DCM und können in einer Kultur einen positiven chronotropen Effekt auf Myocyten vom Herz einer neugeborenen Ratte einleiten. Die chronische adrenerge Stimulation stellt anscheinend einen wichtigen Faktor bei der Pathogenese der DCM dar.
Die Aktivierung des sympathetischen Nervensystems ist bei Patienten mit einem chronischen, einen Blutandrang erzeugenden Herzfehler bekanntlich mit einer fortschreitenden Beeinträchtigung der Herzfunktion und einer zunehmenden Mortalität verbunden. Um die Frage zu beantworten, ob Antikörper für den β₁-adrenergen Rezeptor mit chronotroper Aktivität bei der Pathogenese der dilatierten Kardiomyopathie eine Rolle spielen können, wurde bei 9 Patienten mit starker dilatierter Kardiomyopathie das IA-Verfahren angewendet, um Immunglobulin zu entfernen.
An dieser Untersuchung nahmen neun Patienten (8 Männer und 1 Frau) mit einem starken, chronischen, einen Blutandrang erzeugenden Herzfehler teil, die gegenüber der medizinischen Therapie hartnäckig waren. Ihr Alter reichte von 25 bis 58 Jahre, Durchschnittsalter 43,5 Jahre. Alle Patienten litten an dilatierter Kardiomyopathie, Funktionsklasse II oder IV gemäß der New York Heart Association. Der anteilige Ausstoß der linken Kammer betrug < 25%, was durch Katheterisieren und Echokardiographie der linken Herzkammer eingeschätzt wurde.
Alle Patienten waren in einer stabilen Medikation, die ACE-Inhibitoren, Digitalis und Diuretika einschloß. Da β-Rezeptor-Antikörper von Beta-Blockern konkurrierend verdrängt werden, wurden die Patienten außerdem mit Beta-Blockern behandelt. Die intravenöse Therapie mit Beta-Blockern begann einen Tag vor der IA mit Esmolol (25 μg/kg/min). Der Infusion von Esmolol folgte eine orale Therapie mit Metroprolol (durchschnittliche Dosis 59,4 mg/Tag, Bereich: 25 bis 100).
Es wurde das Katheterisieren auf der rechten Herzseite vorgenommen, wobei ein Swan-Ganz-Thermodilutionskatheter verwendet wurde, um die hämodynamischen Messungen festzulegen. Folgende Messungen wurden viermal am Tag vorgenommen: systolischer und diastolischer Lungenarteriendruck, Kapillarsperrdruck der Lunge, durchschnittlicher Druck des rechten Atriums und Herzleistung. Zu den abgeleiteten hämodynamischen Variablen gehörten: Herzindex, Schlagvolumenindex, systemischer vaskulärer Widerstand und vaskulärer Widerstand der Lunge.
Vor der IA zeigten die hämodynamischen Messungen eine konstante Grundlinie aller gemessenen Parameter. Die 2D-Echokardiographie wurde vor und nach der Immunabsorption angewendet, um den anteiligen Ausstoß der linken Kammer einzuschätzen. Die internen LV-, RV- und LA-Abmessungen wurden durch Echokardiographie nach dem M-Modus gemessen.
Nach Abschluß der Messung der Grundlinie wurden Extraktionen von Immunglobulin durchgeführt, wobei ein Immunadsorber für Immunglobulin, Ig-THERASORB, verwendet wurde. Das extrakorporale Behandlungssystem besteht aus der herkömmlichen Plasmapherese, so daß das Plasma erhalten wurde, und dem Immunapheresesystem (IA-System). Die Immunapherese erfolgte wie vorstehend beschrieben. Eine Vorrichtung zum Abtrennen von Plasma (Plasmafilter OP 05), wurde für die herkömmliche Plasmapherese verwendet.
Das Plasma wurde bei einer maximalen Strömungsrate des Plasmas von 40 ml/min abgetrennt, durch die Immunadsorptionssäule geleitet und danach erneut infundiert. Das IA-System bestand aus zwei parallelen Säulen. Das Plasma wurde durch eine der Säulen geleitet, während die andere regeneriert wurde. Alle Patienten nahmen an 5 aufeinander folgenden Tagen täglich an einer IA-Sitzung teil. Bei jeder Sitzung wurden die IgG-Plasmawerte um 20 bis 30% verringert.
Nach der letzten IA-Sitzung erhielten alle Patienten eine Infusion von etwa 35 g polyklonalem IgG, um die IgG-Werte im Serum wieder herzustellen. Die β-Rezeptor-Antikörper wurden wie bereits beschrieben bestimmt (Wallukat, et al. J. Mol, Cell Cardiol. 27: 397–406, 1995). Die Antikörper-Titer wurden nach jeder Sitzung gemessen.
Die Ergebnisse wurden als Durchschnittswert ± Standardabweichung angegeben. Ein Vergleich der Messung vor und nach der Immunadsorptionstherapie wurde mit Wilcoxon-Tests vorgenommen, und die Signifikanz wurde bei dem Wert p < 0,05 eingeschätzt.
Von allen Patienten wurden die IA-Verfahren gut toleriert. und es trat keine wesentliche Komplikation auf. Die Immunadsorption bewirkte bei allen Patienten eine Verringerung der den β₁-adrenergen Rezeptor stimulierenden Antikörper. Es wurde eine Verringerung des Immunglobulins G (von 11,5 auf 1,5 g/l), des Immunglobulins A (von 3,3 auf 1,4 g/l) und des Immunglobulins M (von 1,9 auf 0,4 g/l) nachgewiesen. Gleichzeitig beobachteten wir eine konstante Verringerung der den β₁-Adrenorezeptor stimulierenden Antikörper (von 6,4 ± 1,3 auf 1,0 ± 0,5 Einheiten/1, Durchschnittswert ± Standardabweichung).
Die Herzrate neigte zu einer Abnahme, jedoch nicht signifikant (88,0 ± 23,1 auf 84,0 ± 20,8 Schläge/min). Die Therapie wurde von einer deutlichen Verringerung des durchschnittlichen Arteriendrucks (von 76,0 ± 9,9 auf 65,0 ± 11,2 mm Hg, p < 0,05) und des durchschnittlichen Lungendrucks (von 27,6 ± 7,7 auf 22,0 ± 6,5 mm Hg, p < 0,05) begleitet.
Es gab eine deutliche Verringerung des Kapillarsperrdrucks der Lunge (von 16,8 ± 7,4 auf 12,8 ± 4,7 mm Hg, p < 0,05) und des Drucks der rechten Arterie (von 9,1 ± 3,7 auf 5,3 ± 3,2 mm Hg, p < 0,05). Die Herzleistung nahm von 3,7 ± 0,8 deutlich auf 5,5 ± 1,8 l/min zu, p < 0,01. Der Herzindex und der Schlagvolumenindex nahmen von 2,0 ± 0,42 auf 2,9 ± 0,79 l/min/m, p < 0,01, bzw. von 24,0 ± 7,4 auf 35,9 ± 10,3 ml/m², p < 0,05, zu.
Als Folge der vorstehend genannten hämodynamischen Veränderungen nahm der systemische vaskuläre Widerstand allmählich ab (von 1465,4 ± 331,8 auf 949,3 ± 351,2 dyn × s × cm^–5, p < 0,01 bzw. von 198,9 ± 56,6 auf 145,4 ± 69,4 dyn × s × cm^–5, n. s.). Der anteilige Ausstoß der linken Kammer wurde durch Echokardiographie eingeschätzt, die keine deutliche Verbesserung zeigte (20 auf 21,9%). Die internen LV-, RV- und LA-Abmessungen blieben unverändert.
Bei zwei Patienten mußte die Immunadsorption während der Therapie aufgrund einer erhöhten Körpertemperatur abgebrochen werden, die sich nach dem Austausch der Zentralvenenkatheter normalisierte.
Die IA wurde bei einigen Autoimmunerkrankungen vorteilhaft angewendet. Es hat sich gezeigt, daß beim Goodpasture-Syndrom Antikörper für die glomeruläre Grenzhaut, bei Myasthenia gravis Acetylcholin-Antikörper und bei SLE dsDNA-Antikörper entfernt wurden. Stark sensibilisierte Patienten, die auf eine Nierentransplantation warteten, unterzogen sich einer extrakorporalen Immunadsorption, um HLA-Antikörper zu entfernen (Palmer, et al., Lancet 7: 10–12, 1989).
Schlußfolgernd war die Abnahme der zirkulierenden β-Adrenorezeptor-Antikörper von einer Verbesserung der invasiv gemessenen hämodynamischen Parameter begleitet.
Das Entfernen anderer autoimmunreaktiver Antikörper, die bei der DCM nachgewiesen wurden, sollte ebenfalls als möglicherweise wirksam angesehen werden. Es wurde z. B. berichtet, daß Antikörper für den ADP-ATP-Träger die Trägerfunktion beeinflussen können und die Herzleistung beeinträchtigen können. Obwohl das in dieser Untersuchung nicht gemessen wurde, ist es wahrscheinlich, daß Antikörper für den ADP-ATP-Träger durch die IA-Behandlung ebenfalls entfernt wurden.
Bei einer anderen Untersuchung wurden Patienten, die aufgrund der Kardiomyopathie im Endstadium auf ein Herztransplantat warteten, erfolgreich mit der IA behandelt. In mindestens einem Fall wurde die Herzfunktion des Patienten so verbessert, daß er kein Transplantat mehr benötigte. Der Patient blieb bei einer periodischen IA-Behandlung stabil.
Zusammenfassend kann die Immunadsorption ein alternatives therapeutisches Prinzip für die akute hämodynamische Stabilisierung in Gegenwart von zirkulierenden Human-Antikörpern für β₁-Rezeptoren darstellen. Die Immunadsorption kann einen wesentlichen Teil des Immunglobulins des Plasmas eines Patienten entfernen. Der Begriff "wesentlicher Teil" steht hier für mindestens 20% des Immunglobulins eines Patienten. In bestimmten Fällen ist es erwünscht, bis zu 80%, und in bestimmten Fällen mehr als 80%, des Immunglobulins eines Patienten zu entfernen.

Claims

Verwendung eines spezifischen Liganden für Human-Immunglobulin bei der Herstellung einer Säule, die den Liganden daran gekoppelt aufweist, für eine Behandlung eines Patienten, der an dilatierter Kardiomyopathie leidet, wobei die Behandlung den Schritt umfaßt, Plasma des Patienten unter Bedingungen, die das Binden des spezifischen Liganden an Immunglobulin im Plasma des Patienten bewirken, über die Säule zu leiten, so daß ein signifikanter Teil des Immunglobulins aus dem Plasma des Patienten entfernt wird, und wobei das Plasma dem Patienten wieder infundiert wird.
Verwendung eines spezifischen Liganden nach Anspruch 1, wobei der spezifische Ligand aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: polyklonalen Human-Immunglobulin-Antikörpern, monoklonalen Human-Immunglobulin-Antikörpern, einem Fragment von solchen Antikörpern, rekombinanten Molekülen vom Antikörper-Idiotyp, synthetisierten Peptiden, Protein A und Protein G.
Verwendung eines spezifischen Liganden nach Anspruch 1, wobei der spezifische Ligand Autoantikörper erkennt, die gegen Herzgewebe gerichtet sind.
Verwendung eines spezifischen Liganden nach Anspruch 3, wobei der spezifische Ligand ein Antigen-nachahmendes Molekül ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: polyklonalen und monoklonalen anti-idiotypischen Antikörpern, Fragmenten von solchen Antikörpern, und synthetisierten Peptiden.
Verwendung eines spezifischen Liganden nach Anspruch 4, wobei der spezifische Ligand ein synthetisiertes Peptid ist, das eine Sequenz einer Rezeptorstruktur nachahmt.
Verwendung eines spezifischen Liganden nach Anspruch 5, wobei der Rezeptor ein β₁-adrenerger Rezeptor ist.
Verwendung eines spezifischen Liganden nach Anspruch 3, wobei die Autoantikörper gegen ein Molekül gerichtet sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: β₁-adrenergen Rezeptoren, ADP-ATP Trägern, schweren Ketten von α- und β-Myosin, und Adeninnucleotidtranslokatoren.
Verwendung eines spezifischen Liganden nach Anspruch 1, wobei der Patient des weiteren gleichzeitig oder nachfolgend in Kombination mit β-Blockern, intravenösem Immunglobulin oder Unterstützungs-einrichtungen für das Herz behandelt wird.
Verfahren zum Entfernen eines signifikanten Teils der Immunglobuline aus dem einem Patienten entnommenen Plasma, der unter einer dilatierten Kardiomyopathie leidet, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) es wird eine Säule mit einem daran gekoppelten spezifischen Liganden für Humanimmunglobulin zur Verfügung gestellt, wobei die Säule gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 ausgebildet wird; und (b) das Plasma wird unter Bedingungen über die Säule geleitet, welche die Bindung des spezifischen Liganden an Immunglobulin in dem Plasma bewirken.