DE2707881A1 - Verfahren zum nachweis von rheumatoiden faktoren - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Nachweis von rheumatoiden Faktoren mindestens einer der Immunoglobulinklassen
IgM, IgG und IgA in einer wässrigen Probe.
Anti-immunoglobuline werden auch als rheumatoide Faktoren
bezeichnet und können den Immunoglobulinklassen IgM, IgG, IgA oder gegebenenfalls auch anderen Immunoglobulinklassen
zugehören. Der rheumatoide Faktor kann seinerseits gegen Immunoglobuline der Klassen IgG oder IgM oder gegebenenfalls
anderer Immunoglobulinklassen gerichtet sein, welche Immunoglobuline durch Immunokomplexbildung oder Aggregation in
Struktur geändert worden sind.
Bereits vorgeschlagene Testmethoden zum Nachweis von rheumatoiden Faktoren basieren auf einer Agglutination
von z.B. Blutkörperchen oder Latexpartikeln, die mit IgG überzogen sind. Diese Methoden weisen vor allem rheumatoide Faktoren vom IgM-Typ gerichtet gegen geändertes
IgG nach. Patienten mit rheumatoider Arthritis sind in einem solchen Test in der Regel positiv, aber 20 bis 30 %
sind negativ.
Erfindungsgemäß wurde nun ein Verfahren zum Nachweis rheumatoider Faktoren in einer wässrigen Probe bereitgestellt, das vollständiger als bereits bekannte Verfahren
den Nachweis sämtlicher rheumatoider Faktoren in der Probe ermöglicht, d.h. auch solcher, welche der Immunoglobulinklasse IgM nicht angehören und früher nicht in erwünschtem
Maße weder in Anwesenheit noch in Abwesenheit solcher IgM zugehöriger Faktoren nachgewiesen werden konnten.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein in der Probe etwa vorkommender Komplement
faktor CIq in an sich bekannter Weise pazifiziert wird, worauf die Probe mit löslichem, aggregiertem
Immunoglobulin, das mit einem oder mehreren analytisch
nachweisbaren Atomen oder Gruppen markiert ist, zur Bildung von Aggregaten zwischen rheumatoiden Faktoren
und aggregiertem, markiertem Immunoglobulin umgesetzt wird, welche Aggregate gefällt werden, worauf der entstehende
Niederschlag abgeschieden wird und das analytisch nachweisbare Atom oder die analytisch nachweisbare
Gruppe bzw. die analytisch nachweisbaren Atome oder die analytisch nachweisbaren Gruppen in der
Fällungsphase und/oder in der Lösung nachgewiesen werden.
Die Pazifizierung des Komplementfaktore CIq in der Probe
kann beispielsweise durch Erwärmung oder durch Zusatz von Diaminobutan oder Desoxyribonucleinsäure in an
sich bekannter Weise durchgeführt werden.
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02 · . ; Μ/.,ι, ao
Unsere Nr. 20 933
Pharmacia Diagnostics AB Uppsala/Schweden
Verfahren zum Nachweis von rheumatoiden Faktoren
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„ /■) _
Lösliches, aggregiertes Immunoglobulin kann beispielsweise
durch Erhitzung einer Lösung eines Immunoglobulins und anschliessende Trennung von löslichem, aggregiertem Immunoglobulin
aus monomerem Immunoglobulin und aus etwa entstehender geringerer Menge an unlöslichen Aggregaten durch Gelfiltrierung
hergestellt werden. Vorzugsweise wird als Immunoglobulin in diesem Zusammenhang ein solches der IgG-Klasse
verwendet. Die Aggregation wird nicht weiter getrieben, als
dass der Hauptteil des aggregierten Immunoglobulins in der wässrigen Probe löslich ist.
Zur Markierung des aggregierten Immunoglobulins kann jedes im Zusammenhang mit der Markierung von Immunoglobulinen bekannte
analytisch nachweisbare Atom oderföruppe verwendet
werden. Die Markierung von aggregiertem Immunoglobulin mit einem radioaktiven Isotpp kann somit in konventioneller
Weise durchgeführt werden, wobei ein zweckmässiges Isotop gewählt wird, z.B. 12^I (siehe z.B. die Methode gemäss Hunter
und Greenwood, Nature, Band 194, 1962, Seite 495). Ebenfalls kann die Markierung mit einer fluoreszierenden Gruppe in konventioneller
Weise gemacht werden, z.B. mit einem Fluoresceinderivat wie Fluoresceinisothiocyanat. Auch die Markierung
mit beispielsweise enzymatisch aktiven Gruppen oder mit freie Radikale enthaltenden Gruppen zum Nachweis kann grundsätzlich
angewandt werden.
Um eine vollständigere Fällung des erhaltenen Aggregats zwischen rheumatoiden Faktoren und aggregiertem, markiertem
Immunoglobulin herbeizuführen, kann man beispielsweise ein wasserlösliches, ungeladenes Polymeres zusetzen, wie es zur
τ, -, j τ. v4j§s Ausfallens, ..., j *. · j /t « i- ·
Erleichterung) von Makromolekülen verwendet wird Oz.B. bei
immunologischen Reaktioaen, um die Fällung von Antikörper- -Antigenkomplex zu erleichtern), indem man das den Makromolekülen
zugängliche Flüssigkeitsvolumen in der Lösung
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- tr:
durch sog. sterische Ausschliessung reduziert, wodurch eine reduzierte Löslichkeit der Makromoleküle erreicht wird
(siehe z.B. Hellsing, Acta Chem. Scand. 20 (1966) Seite 1251) Beispiele solcher Polymeren sind wasserlösliche Polyäthylenglykole,
Polysaccharide und (ungeladene) Polysaccharidderivate, z.B. Dextran und wasserlösliche Cellulosederivate.
Das Polymere kann während oder nach der Reaktion, aber vorzugsweise vor derselben zugesetzt werden. Die Zusatzmenge wird
in sämtlichen diesen Fällen so gewählt, dass die Konzentration des Polymeren unmittelbar unterhalb derjenigen liegt,
bei welcher man eine Fällung einer der an der Reaktion teilnehmenden einzelnen Komponenten (d.h. in erster Linie aggregiertem,
markierten Immunoglobulin) erhält.iegaeignete Konzentration
lässt sich leicht durch einfache Vorversuche festteilen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand einer Anzahl von spezifischen
Ausführungsbeispielen näher beschrieben.
A. Herstellung von aggregiertem Human-IgG (agg IgG)
Human-IgG (Fraktion II der Cohn-Fraktionierung) aus zusammengezogenen
Humansera wurde von der Kabi AB, Schweden, erhalten und in Form einer 2^-igen IgG-Lösung 20 Minuten bei 600C
erhitzt. Somit erhaltenes aggregiertes IgG (agg IgG) wurde durch Gelfiltrierung auf einer 90 χ 1,5 cm Kolonne von mit
Epichlorohydrin vernetzten! Dextran (Sephadex* ' G-200 von
Pharmacia Fine Chemicals AB, Schweden) äquilibriert mit 0,1 fi Tris(hydroxymethyl)aminomethan-HCl-Puffer enthaltend 0,5 M
NaCl mit pH 7,4 aus monomerem IgG abgetrennt. Konzentrationer von agg IgG wurden bei 2Ö0 nm spektropho$ometrisch bestimmt.
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B. Herstellung von markiertem agg IgG
20/ül einer Lösung enthaltend 40/Ug agg IgG, erhalten gemäss
A, wurden 500/uCi Na I und 10/ul 0,5 M Natriumphosphatpuffer
mit pH 7,4 und 10/Ug Chloramin T in 10 /ul Wasser zugesetzt. Nach 50 Sekunden wurden 24/ug Natriummethabisulfit
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Sephadex* ' G-200
getrennt (d.h. Gelpartikel bestehend aus mit Epichlorohydrin vernetzten! Dextran), wobei die erste Fraktion mit dem Voidvolumen
aufbewahrt wurde. Das eluierte, markierte agg Ig wurde bei 3500 g 5 Minuten geschleudert, um spontan präzipitierbares
IgG zu entfernen. Das markierte Protein wurde mit einer Pufferlösung, hergestellt aus 500 ml 0,1 M Natriumphosphatpuffer
pH 7,5, 500 ml 0,15 M NaCl, 10· ml 5 % (m/v) NaN3 und 5 ml Tween'R' 20, auf etwa 40/Ug/l (40 000 cpm in
0,1 ml) verdünnt.
C. Bestimmung der rheumatoiden Faktor-Aktivität
Blutproben wurden den Patienten aseptisch entnommen und man liess das Blut bei Raumtemperatur gerinnen, worauf bei 3000 g
geschleudert wurde und Sera aufbewahrt wurden.
Serum wurde 30 Minuten bei einer Temperatur von 560C wärmebehandelt.
Serum wurde dann 1:40 in einer Lösung verdünnt, welche die folgende Zusammensetzung hatte: 500 ml 0,1 M
Natriumphosphatpuffer, pH 7,5, 500 ml 0,15 M NaCl, 10 ml 5 %
NaN3, 5 ml Tween^R' 20 und 2 g Polyäthylenglykol (Molekulargewicht
6000). 400/ul dieser Serumverdünnung sowie 100/ul von I ·* markiertem agg IgG (40 000 cpm) (erhalten gemäss B)
wurden Kunststoffröhren zugeführt. Die Röhren wurden zugepfropft und l6 Stunden bei +40C unter konstanter Drehung inkubiert.
Darauf wurden die Röhren 3 Minuten bei 3500 g geschleudert. Die Kunststoffpfropfen wurden entfernt und 2 ml
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der 0,9 M NaCl-Lösung enthaltend 0,5 % Tween*R' wurden jeder
Röhre zugesetzt. Die Röhren wurden erneut 3 Minuten bei 3500 g geschleudert. Die Oberflüssigkeit wurde dann abgesaugt. Dieser Waschvorgang wurde dreimal wiederholt. Die
Röhren wurden dann zugepfropft und in einem automatischen Gammarechner untergebracht.
Hohe Messwerte wurden mit Proben von Patienten mit rheumatoider Arthritis erreicht. Im Vergleich zu konventioneller
Messtechnik erhielt man bessere Uebereinstimmung zwischen den Messergebnissen und klinischer Diagnose mit vorliegender
Methode.
von denen Für 2Ö Patienten mit Gelenkbeschwerden,ν ^ man vermutete,
vom Typ rheumatoider Arthritis zu sein, und mit gemäss konventioneller
Testtechnik negativer Reaktion erhielt man in 16 Fällen deutlich erhöhte Messwerte, welche das Vorhandensein
rheumatoider Faktoren anzeigen.
Für: Pharmacia Diagnostics AB Uppsala / Schweden
Dr.H.phr.Beil Rechtsanwalt
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Claims (2)
- Patentansprüche'"Λ
l.J Verfahren zum Nachweis von rheumatoiden Faktoren mindestens einer der Immunoglobulinklassen IgM1 IgG und IgA in einer wässrigen Probe, dadurch gekennzeichnet, dass'/in der Probe etwa vorkommender Komplementfaktor CIq in an sich bekannter Weise pazifiziert wird, worauf die Probe mit löslichem, aggregiertem Immunoglobulin, das mit einem oder mehreren analytisch nachweisbaren Atomen oder Gruppen markiert ist, zur Bildung von Aggregaten zwischen rheumatoiden Faktoren und aggregiertem, markiertem Immunoglobulin umgesetzt wird, welche Aggregate gefällt werden, worauf der entstehende. Niederschlag abgeschieden wird und das analytisch nachweisbare Atom oder die analytisch nachweisbare Gruppe bzw. die analytisch nachweisbaren Atome oder die analytisch nachweisbaren Gruppen in der Fällungsphase und/oder in der Lösung nachgewiesen werden. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das markierte aggregierte Immunoglobulin der IgG-Klasse zugehört.809810/0561ORIGINAL INSPECTED
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