DE2403994A1 - Herstellung von antisera - Google Patents
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Description
Dipl.-Ing. P. WIRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK D!pl.-lng. G. DANNENBERG ■ Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT AM MAIN
TELEFON (0611)
287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE
Case' H-373
Wd/Scli
Wd/Scli
Baxter Laboratories, Inc. Morton Grove, Illinois 60053 U. S. A.
Herstellung von Antisera.
409832/0996
Die vorliegende Erfindung "bezieht sich auf ein Verfahren zur
Herstellung von Antiseren, insbesondere auf die Herstellung von "beständigen und konzentrierten Antiseren, durch die fraktionierte
Ausfällung von Blutserum oder -plasma.
Mensch- bzw. Säugetier-Antiseren für die verschiedensten Antigene
werden in der Industrie,in klinischen Laboratorien und Krankenhäusern
.auf der ganzen Welt in großem Maß als immunochemische
Mittel verwendet.
Zu diesen weit verbreiteten Antiseren gehören Seren zum Bestimmen von Blutgruppen und -arten. Sie werden im allgemeinen durch
die Immunisierung von Kaninchen oder anderen Tieren, Versuchsblutentnahmen, Untersuchung der Rohmaterialien und die anschließende
Herstellung eines geeigneten Produktvorrats durch Mischen zu den gewünschten Formulierungen zubereitet.
Danach wird im allgemeinen die Antikörperfraktion derartiger Seren konzentriert, beispielsweise durch Ausfällung mit
(NHJ2SO. und/oder "Rivanol" (6,9-Diamino-2-äthoxy-acridinlaktat-monohydrat).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines verbesserten
Verfahrens zur Herstellung eines beständigen und konzentrierten Antiserums. Normales menschliches oder tierisches
Plasma oder Serum oder das Plasma oder Serum von immunisierten Menschen oder Tieren wird in zwei Hauptfraktionen fraktioniert.
Eine Fraktion besteht aus Proteinen mit hohem Molekulargewicht einschließlich der Antikörper, und die andere Fraktion umfaßt
Albumin und die Globuline mit niederem Molekulargewicht. Durch eine weitere Behandlung wird die Fraktion mit hohem Molekulargewicht
von Lipiden befreit und nochmals ausgefällt, um eine hochkonzentrierte Antikörperpaste zu erhalten. Die Fraktion mit
niederem Molekulargewicht wird weiter behandelt, um eine beständige Proteinlösung zu erhalten, die vorwiegend aus Albumin
und oc- und ß-Giobulinen mit niederem Molekulargewicht besteht
und die als Verdünnungsmittel für Antikörper und andere biolo- * bzw. Lipoiden
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gische Materialien, zum Inbetriebsetzen von Herz-Lungen-Maschinen
und als Organperfusat verwendet werden kann.
Jede der genannten zwei Hauptfraktionen kann getrennt verwendet
werden, vorzugsweise wird jedoch ein gemischtes Material herge stellt, worin die Antikörperpaste mit der wie oben hergestellten
Proteinlösung mit niederem Molekulargewicht auf etwa 1/4 bis
1/5 des ursprünglichen Volumens des Ausgangsmaterials wieder aufgefüllt worden ist. Die auf diese Weise hergestellten Antiseren
besitzen eine um das ein- bis vierfach größere Antikörperwirksamkeit als das Ausgangsmaterial.Sie sind frei von feinzerteiltem
Material und bleiben bei einer Lagerung bei Temperaturen von etwa 5 bis 40°C klar.Das erfindungsgemäße Verfahren eignet
sich daher insbesondere zur Herstellung von Gruppenbestimmungs-Seren hohen Titers.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Ausgangsmaterial
einer selektiven Ausfällung bei geeigneten pH-Werten mit bestimmten Block-Mischpolymerisaten, bei welchen es sich um
Äthylenoxyd-propylenglykol-kondensationsprodukte handelt, unterworfen.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Äthylenoxydpropylenglykol-kondensationsprodukte können hergestellt werden,
indem man Äthylenoxyd mit Polyoxypropylenpolymerisat kondensiert. Eine nähere Beschreibung der Herstellung dieser Block-Mischpolymerisate ist in der U.S.-Patentschrift 2 674 619 enthalten. Diese Block-Mischpolymerisate werden durch die folgende
Strukturformel dargestellt:
HO(CH2CH2O)a(CHCH2O)^(CH2CH2O)βΗ
CH3
Für die Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren enthalten
diese Biock-Mischpolymerisate zweckmäßigerweise wenigstens etwa
* "high titer group typing sera"; ** "particulate"
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50 $> Äthylenoxyd im Molekül und ein hydrophobes Polyoxypropylen-Molekülteil
mit einem Molekulargewicht von wenigstens etwa 950. Materialien mit weniger als etwa 50 $ Äthylenoxyd sind nicht
untoxisch genug, und Produkte, die ein hydrophobes Molekülteil mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 950 haben,
besitzen nicht die erwünschten Löslichkeitseigenschaften. In dieser Hinsicht sind die erfindungsgemäß verwendeten Blockmischpolymerisate
Materialien, die als Blutplasmasubstituenten und zum Betrieb von Herz-Lungen-Maschinen verwendet werden und in den
U.S.-Patentschriften 3 450 502, 3 577 522 und 3 590 125 beschrieben
sind, auf deren Offenbarung hier ausdrücklich hingewiesen wird, ähnlich. "—
Als Blockmischpolymerisate eignen sich beispielsweise die PoIyole
P-38'Und F-68-"PLURONIC" der Wyandotte Chemicals Corp.
P-38 enthält 80 $>
hydrophile Polyoxyäthyleneinheiten im Molekül, und das hydrophobe Polyoxypropylen-Molekülteil hat ein Molekulargewicht
von 950. !F-68 enthält ebenfalls 80 # hydrophile Polyoxyäthyleneinheiten
im Molekül, das hydrophobe Molekularteil hat jedoch ein Molekulargewicht von 1750. Das Gesamtmolekulargewicht
dieser zwei "PLURONIC"-Polyöle beträgt 4750 bzw. 8750.
Biese Polyole werden in der Schrift "The Pluronic Grid", 6.
Ausgabe, der Wyandotte Chemicals Corp., auf deren Offenbarung hier ausdrücklich hingewiesen wird, näher beschrieben.
Die erfindungsgemäße selektive Ausfällung wird durch die folgenden
Stufen vorgenommen:
Das Ausgangsplasma oder -serum wird mit Wasser oder anderen wässrigen Medien zu einer Proteinkonzentration von etwa 0,5
bis 2,5 # verdünnt. Der pH-Wert des verdünnten Materials wird auf etwa 7 bis 8 eingestellt, und das Material wird dann
gründlich mit dem Blockmischpolymerisat zu einer Konzentration von etwa 12 bis 16 % gemischt. Die erhaltene Ausfällung besteht
aus Proteinen einschließlich Antikörpern mit einem hohen Molekulargewicht,
und die überstehende Flüssigkeit umfaßt Albumin und die Globuline mit niederem Molekulargewicht.
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Die Fraktion (Ausfällung) mit hohem Molekulargewicht wird von der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt und mit Kochsalzlösung
oder anderen wässrigen Medien auf eine Proteinkonzentration von etwa 0,5 bis 2,5 % verdünnt. Das verdünnte Material
wird auf einen pH-Wert von etwa 4,5 bis 5,5 eingestellt und mit dem Blockmischpolymerisat zueiner Konzentration von etwa
4,5 bis 5,5 % gründlich gemischt. Die erhaltene Ausfällung wird von der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt und verworfen.
Die überstehende Flüssigkeit, die die Immunoglobuline enthält, wird auf einen pH-Wert von etwa 6 bis 8 eingestellt und mit
dem Blockmischpolymerisat in einer Konzentration von etwa 14 bis 18 i>
gründlich gemischt. Die erhaltene Ausfällung (Antikörperpaste) wird gesammelt und als erwünschte Proteinfraktion mit
hohem Molekulargewicht gesammelt, und die überstehende Flüssigkeit wird verworfen.
Die oben zubereitete Fraktion (überstehend) mit niederem Molekulargewicht,
die anfangs von der Fraktion mit hohem Molekulargewicht abgetrennt worden ist, wird auf einen pH-Wert von etwa
7 bis 8 eingestellt und mit dem Blockmischpolymerisat zu einer Konzentration von etwa 20 bis 24 % gründlich gemischt.
Die erhaltene Ausfällung wird von der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt und verworfen. Die überstehende Flüssigkeit, die
Albumin und die et- - und β-Globuline enthält, wird unter
gründlichem Mischen bei einem pH-Wert von etwa 4 bis 5 gepuffert, während das Blockmischpolymerisat in einer Konzentration
von etwa 20 bis 24 % gehalten wird. In dieser Stufe wird die
Na01-Konzentration vorzugsweise auf eine Molarität von 0,15
gebracht. Die erhaltene Ausfällung wird dann als erwünschte
Proteinfraktion mit niederem Molekulargewicht gesammelt, und die überstehende Flüssigkeit wird verworfen.
Die oben zubereitete Proteinfraktion mit niederem Molekulargewicht
liegt vorzugsweise in Form einer Lösung vor. Diese wird erhalten, indem man die Fraktion mit Wasser oder anderen
wässrigen Medien auf eine Konzentration von etwa 2 bis 4 %
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Protein verdünnt, den pH-Wert auf etwa 6,5 "bis 7,5 einstellt
und die Elektrolytenkonzentration auf etwa 135 bis 155 Milliäguivalente
an Natrium pro Liter einstellt.
Die auf diese Weise hergestellte Fraktion mit niederem Molekulargewicht
wird vorzugsweise geklärt, und zwar durch Behandlung mit einer Diatomeenerde, wie "Gelite", und steril filtriert,
indem sie durch ein "Millipore"-i1ilter mit einer Porengröße
von 0,22 Mikron geleitet wird.
Die Antikörperpaste wird dann vorzugsweise wieder mit der auf diese Weise erhaltenen Proteinlösung mit niederem Molekulargewicht
gemischt, und zwar auf 1/4 bis 1/5 des Volumens des Ausgangsmaterials. Dieses wieder aufgefüllte Material
wird dann vorzugsweise geklärt und filtriert, und zwar in der oben für die Proteinlösung mit niederem Molekulargewicht beschriebenen
Weise.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu beschränken.
a) Normales menschliches Blutplasma wird mit destilliertem Wasser auf eine Proteinkonzentration von 1,5 g-# (Gramm/100 ml)
verdünnt und der pH-Wert auf 7,5 eingestellt. "PLUEONIC" F-38
wird bis zu einer Konzentration von 14 g-% zu dem verdünnten Plasma
gegeben und damit bei 10 - 300C 1 bis 2 Stunden lang gemischt.
Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert, und dann wird sowohl die Ausfällung als auch die überstehende Flüssigkeit gesammelt.
Die überstehende Flüssigkeit wird zur weiteren Behandlung in der folgenden Stufe c) zurückbehalten.
b) Die gesammelte Ausfällung wird in normaler physiologischer Kochsalzlösung (0,85 % NaCl) zu einer Proteinkonzentration
von 1,5 g-# suspendiert und der pH-Wert auf 5 eingestellt. Zu
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der verdünnten Ausfällung wird "PLURONIC" F-38 bis zu einer Konzentration
von 5 g-# gegeben und damit 1 bis 2 Stunden lang bei
10 bis 300C gemischt. Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert,
die Ausfällung verworfen und die überstehende Flüssigkeit auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Der zurückbehaltenen
überstehenden Flüssigkeit wird "PLURONIC" F-38 bis zu einer Konzentration
von 16 g-'fo zugegeben und damit 1 bis 2 Stunden lang bei 10 bis 300C gemischt. Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert,
die Ausfällung (Antikörperpaste) gesammelt und als erwünschte Proteinfraktion mit hohem Molekulargewicht gesammelt,
während die überstehende Flüssigkeit verworfen wird.
c) Die überstehende Flüssigkeit der obigen Stufe a) wird auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt.Dann wird "PLURONIC" F-38bis zu
einer Konzentration von 22 g~$>
zugegeben und 1 bis 2 Stunden bei 10 bis 300C gemischt. Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert
und die Ausfällung verworfen. Der pH-Wert der zurückbehaltenen überstehenden Flüssigkeit wird mit einer
Mischung von 0,8 molarem Natriumacetat und 4-n Essigsäure auf 4,5 gepuffert, die Natriumchloridkonzentration wird suf eine
Molarität von 0,15 eingestellt, und das "PLURONIC" F-38 wird während des 1-bis 2-stündigen Mischens bei 10 bis 300C auf
einer Konzentration von 22 g-$ gehalten. Die erhaltene Suspension
wird zentrifugiert, die Ausfällung gesammelt und als erwünschte
Proteinfraktion mit niederem Molekulargewicht zurückbehalten,
während die überstehende Flüssigkeit verworfen wird.
d) Die letzte Ausfällung aus Stufe c) wird in destilliertem Wasser zu einer Proteinkonzentration von 3 g-% gelöst. Der
pH-Wert der Lösung wird mit normalem Natriumhydroxyd auf 7 eingestellt, und die Elektrolytenkonzentration wird auf 145 Milliäquivalente
an Natrium pro Liter eingestellt. Danach wird die Lösung durch Asbest filtriert und unter Anwendung einer Porengröße
von 0,22 steril filtriert.
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e) Die aus Stufe Td) zurückbehaltene Proteinfraktion (Antikörperpaste)
mit hohem Molekulargewicht wird nun mit einer ausreichenden Menge der in Stufe d) erhaltenen Proteinlösung mit niederem
Molekulargewicht gemischt, um 1/4 bis 1/5 des ursprünglichen Yolumens des Plasma-Ausgangsmaterials der Stufe a) zu erhalten.
Die Lösung wird mit Diatomeenerde "Gelite" geklärt, auf 40C
abgekühlt und unter Anwendung einer Porengrösse von 0,22 Mikron steril filtriert.
Die gemäß den obigen Beispielen in mehreren Ansätzen und unter Verwendung verschiedener Plasma-und Serumausgangsmaterialien
erhaltenen fertig gemischten Antiseren wurden getestet, und es wurden die folgenden Eigenschaften festgestellt:
1) Das immunoelektrophoretische Bild glich dem des Ausgangsmaterials,
außer daß die Immunserumglobulinausfällungslinien in dem fraktionierten Produkt schärfer waren.
2) Die radiale Immunodiffusionsbestimmung zeigte, daß das fraktionierte Produkt einen 3- bis 4-mal so großen Gehalt an
IgG-und IgM-Immunoglobulin aufweist als das Ausgangsmaterial.
3) Proben der gemischten Antiseren, die aus den Blutgruppenbestimmungsseren
gemäß Beispiel 1 hergestellt worden waren, wiesen einen 2- bis 4-fachen Anstieg sowohl des Kochsalz- als
auch des Coombs-Isoagglutinin- Titers auf.
4) Wenigstens 80 io des gesamten IgG- und wenigstens 70 $£ des
gesamten IgM, das im Ausgangsmaterial vorhanden gewesen war, in dem gemischten fertigen Antiserum erhalten.
5) Das Produkt war bei Lagerung bei 5 bis 240C über 4 Monate
frei von feinteiligem Material, und es wurde auch kein feinteiliges
Material beobachtet, als das Produkt 4 Stunden lang auf einer mechanischen Schüttelvorrichtung bewegt wurde.
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Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß das "PLURpNIC" F-68 durch eine äquivalente Menge an "PLURONIC" F-38
ersetzt wurde, und es wurden im wesentlichen gleiche Ergebnisse erhalten.
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Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung eines "beständigen und konzentrierten
Antiserums aus Blutplasma oder -serum, dadurch gekennzeichnet, daß eine Fraktionierung mit einem Block-■mischpolymerisat
aus Äthylenoxyd und Polyoxypropylenpolymerisat, das wenigstens etwa 50 % Äthylenoxyd im
Molekül und ein hydrophobes Polyoxypropylen-Molekülteil mit einem Molekulargewicht von wenigstens etwa 950 enthält,
vorgenommen und folgende Stufen durchgeführt werden:
- Mischen des Plasmas oder Serums mit etwa 12 bis 16
des Mischpolymerisats bei einem pH-Wert von etwa 7 bis 8;
- Abtrennen der Ausfällung von der erhaltenen Suspension und Mischen mit etwa 4}5 bis 5,5 Gew.-^ des Mischpolymerisats
bei einem pH-Wert von etwa 4-,5 bis 5,5»
- Abtrennen der überstehenden Flüssigkeit von der erhaltenen Suspension und Mischen mit etwa 14 bis 18 $ des Mischpolymerisats
bei einem pH-Wert von etwa 6 bis 8, und
- Sammeln der erhaltenen Ausfällung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem ersten Mischen des Plasmas oder Serums mit dem
Mischpolymerisat die überstehende Flüssigkeit von der erhaltenen Suspension abgetrennt und mit etwa 20 bis 24
Gew.-# des Mischpolymerisats bei einem pH-Wert von etwa 7 bis 8 gemischt wird, die überstehende Flüssigkeit von
der erhaltenen Suspension abgetrennt wird, mit einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von etwa 4 bis 5 gemischt
wird, während die Konzentration des Mischpolymerisats auf etwa 20 bis 24 % gehalten wird, und die erhaltene Ausfällung
gesammelt wird, wonach gegebenenfalls eine wässrige Lösung dieses Produkts mit dem Endprodukt gemäß Anspruch
gemischt wird.
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3. Verfahren nach Anspruch 1 - 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Blockmischpolymerisat etwa 80 $ hydrophile Polyoxyäthyleneinheiten
im Molekül enthält.
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