DE2500076A1 - Verfahren zur erhoehung der intravenoesvertraeglichkeit von aus blut oder blutprodukten ausgefaellten gammaglobulinen - Google Patents

Verfahren zur erhoehung der intravenoesvertraeglichkeit von aus blut oder blutprodukten ausgefaellten gammaglobulinen

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DE2500076A1 DE19752500076 DE2500076A DE2500076A1 DE 2500076 A1 DE2500076 A1 DE 2500076A1 DE 19752500076 DE19752500076 DE 19752500076 DE 2500076 A DE2500076 A DE 2500076A DE 2500076 A1 DE2500076 A1 DE 2500076A1
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Description

Anmelder: Dr. Waldemar Genneider und Dr. Dietrich Wolter, 58 Hagen
Verfahren zur Erhöhung der Intravenösverträglichkeit von aus Blut oder Blutprodukten ausgefällten Gammaglobulinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhöhung der Intravenösverträglichkeit von aus Blut oder Blutprodukten ausgefällten Gammaglobulinen.
Blut ist eine Flüssigkeit, die aus festen und flüssigen Bestandteilen besteht. Zu den festen Bestandteilen gehören rote und weiße Blutkörperchen sowie die Blutplättchen. Das Plasma oder der flüssige Teil des Blutes enthält etwa 90 % Wasser und 10 % Feststoffe. Zu den im Plasma gelösten Stoffen gehört u.a. Gammaglobulin, das für die Behandlung und Prophylaxe von Infektionen eingesetzt wird. Zur Isolierung von Gammaglobulin müssen möglichst alle anderen im Plasma vorhandenen Substanzen entfernt werden, damit ein möglichst reines Gammaglobulin zur Verfügung steht.
Zur Fällung und Isolierung von Gammaglobulin aus Blut bedient man sich insbesondere eines unter dem Namen "Cohn-Methode" bekannten Verfahrens. Dieses Verfahren geht aus von einem aus verschiedenen Blutproben gemischten Plasma. Es ist im Prinzip eine fraktionierte Fällung unter verschiedenen Konditionen. Bei der ersten Stufe wird bei minus 3° C und einem pH-Wert von 7»2 bei einer Alkoholzugabe von 8 % zunächst als erstes Sediment vornehmlich Fibrinogen abgeschieden. Die überstehende Flüssigkeit
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wird in einer zweiten Stufe mit etwa 19 % Alkohol bei pH 5,6 gefällt. Der Niederschlag enthält vorwiegend Gammaglobulin. Zur Reinigung dieser als Cohn-Fraktion II-III bezeichneten Niederschlages wird dieser wieder aufgelöst und zunächst bei pH 5 und 8 % Alkohol erneut gefällt. Der verbleibende Überstand wird dann mit 25 % Alkohol bei pH 7,2 erneut gefällt. Der hierbei entstehende Niederschlag besteht aus mindestens 90 % Gammaglobulin. Der Niederschlag wird in einer geeigneten Pufferlösung aufgenommen und steht nach Sterilfiltration für die Anwendung am Menschen bereit.
Es hat sich gezeigt, daß in zahlreichen Fällen Gammaglobulin-Präparate, die auf die vorbeschriebene oder andere Weise gewonnen wurden, antikomplementär wirksam sind, so daß bei intravenöser Verabreichung durch körpereigene Reaktionen Komplikationen entstehen.
Es ist daher bereits versucht worden, die Intravenösverträglichkeit von Gammaglobulinen zu erhöhen. Als Beispiele werden folgende, aus der Literatur bekannte Verfahren, genannt:
1. Behandlung mit geeigneten Enzymen;
2. Hydrolyse bei hoher Wasserstoffionenkonzentration (z.B. bei pH 4,0);
5. Modifizierung mit Betapropiolaction.
Es hat sich jedoch gezeigt, daß die bekannten Verfahren die Gammaglobulinmolekule modifizieren und in ihrer che-
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mischen Struktur derart verändern, daß ihre Wirksamkeit herabgesetzt ist und ihre mittlere Verweilzeit im Organismus verkürzt wird.
Es stellt sich daher die Aufgabe, ein neues Verfahren zur Erhöhung der Intravenösverträglichkeit von Gammaglobulinen anzugeben, da/ί einmal die Nachteile der bekannten Verfahren vermeidet und andererseits folgende Verbesserungen bietet:
- Die vorhandenen Gammaglobulin-Moleküle sind in ihrer Struktur so wenig wie möglich zu verändern;
- die antikomplementäre Wirksamkeit gegenüber bekannten Gammaglobulin-Präparaten soll stark verringert werden;
- die Verweildauer im Organismus soll erhöht und dabei das Präparat verträglicher sein als bekannte.
Diese Aufgaben werden gelöst durch ein Verfahren zur Erhöhung der Intravenösverträglichkeit, bei dem das aus Blut oder Blutprodukten ausgefällte Gammaglobulin in Anwesenheit von makromolekularen, die Globulin-Moleküle gegeneinander abschirmende und aus der Lösung verdrängende Substanzen überführt wird, wie Hydroxyläthylstärke (HiS), Gelatine, Dextrane, Albumin, Polyalkohole, Polyvinyle, anschließend ausgefüllt und erneut, insbesondere in einer physiologischen Kochsalzlösung, aufgenommen wird.
Die Wirksamkeit von HiS bedeutet nach den jetzigen Erkenntnissen ein Optimum; es ist jedoch auch möglich, eine ähnliche Wirkung durch Zugabe der anderen genannten Sub-609823/0 7 85
stanzen zu erreichen.
Vorzugsweise wird der Niederschlag in einer gepufferten, einen pH-Wert von 3»5 bis 8,0 aufweisenden wäßrigen HÄS-Lösung überführt. Als besonders günstiger Arbeitswert hat sich ein pH-Wert von 6,5 bis 6,9 erwiesen.
Der Gehalt an HÄS in der wäßrigen Lösung kann zwischen 1 bis 30 % betragen; ein besonders guter Arbeitswert ergibt sich bei 8 bis 10 % HÄS.
Vorzugsweise wird mit HÄS bei einem Molekulargewicht zwischen 1000 und 900.000 gearbeitet.
Nach Aufnahme des Gammaglobulin-Niederschlages in der gepufferten HÄS-Lösung wird das Gemisch durch Zugabe von 10 % Polyäthylenglykol zentrifugiert. An Stelle des PoIyäthylenglykols als Fällungsmittel können auch andere polymerisierte mehrwertige Alkohole eingesetzt werden. Das Gemisch wird zentrifugiert. Der verbleibende Überstand wird bei pH 7,0 bis 7,2 mit 20 % Polyäthylenglykol versetzt und zentrifugiert. Der so gewonnene Niederschlag wird zweckmäßigerweise in einer physiologischen Kochsalz-Lösung gelöst und auf eine Konzentration von ca. 5 % Eiweiß gebracht. Nach Sterilfiltration steht die Lösung zur therapeutischen Anwendung zur Verfügung.
Im folgenden werden nochmals die einzelnen Verfahrensschritte anhand eines Beispieles erläutert.
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Abtrennen des Gammaglobulins:
Es wird ausgegangen von einem gesammelten Plasma, das mit 8 % Äthanol versetzt wird und einen pH-Wert von 7»2 bei minus 3 C ausgefällt wird. Hierbei wird die Fraktion I ausgeschieden. Die aufstehende Flüssigkeit wird anschliessend bei minus 5° C und einem pH-Wert von 5»8 mit 19 % Äthanol versetzt. Hierbei wird Fraktion II-III ausgeschieden, die aus Gamma-Globulinen besteht· Der Niederschlag wird wieder aufgelöst und bei pH 5 und 8 % Äthanol erneut gefällt. Der verbleibende Überstand wird dann mit 25 % Äthanol bei pH 7»2 erneut gefällt. Der hierbei entstehende Niederschlag (= Fraktion II) besteht aus mindestens 90 % Gammaglobulin.
Herabsetzung der antikomplementären Wirksamkeit: Der Gammaglobulin-Niederschlag wird in einer gepufferten, wäßrigen Lösung bei pH 6,7 in einer Konzentration von etwa 6 % aufgenommen, wobei der wäßrigen Lösung etwa 10 % Hydroxyläthylstärke beigefügt sind. Die HÄS ermöglicht eine Trennung bereits vorhandener Aggregate und bewirkt gleichzeitig einen Schutz nicht-aggregierter Gammaglobuline.
Überführung in eine physiologische Kochsalzlösung: Nach Zugabe von 10 % Polyäthylenglykol wird das Gemisch zentrifugiert. Der verbleibende Überstand wird bei pH 7,2 mit 20 % Polyäthylenglykol versetzt und zentrifugiert. Der so gewonnene Niederschlag wird in einer physiologischen Kochsalzlösung auf eine Konzentration von 5,2 % Eiweiß gebracht und anschließend sterilfiltriert. Hiernach steht er zur therapeutischen Anwendung bereit.
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- b —
Die beigeschlossene Zeichnung zeigt in
Figur 1 die Strukturformel von HydroxyläthyIstärke (HlS) Figur 2 Immun-Elektrophorese-Diagramme (IEP) verschiedener Gammaglobuline bzw. von Normalseren, die nach bekannten bzw. den neuen Verfahren hergestellt sind.
Die obere Hälfte des Diagramms zeigt dabei jeweils IEP-Diagramme von Normal-Blutseren, während die untere Hälfte Diagramme von
a) Standard-Gammaglobulin;
b) proteolytisch modifiziertem Gammaglobulin;
c) Betapropiolacton modifiziertes Gammaglobulin;
d) Gammaglobulin nach dem neuen Verfahren hergestellt, zeigen.
Bei den Proben gemäß Diagramm a) bis c) handelt es sich jeweils um ein im Handel befindliches modifiziertes Präparat* Diese Proben zeigen außer der Gammaglobulin-Linie {längliche sichelförmige ünie im rechten Bereich des Diagramms) noch weitere Eiweißbestandteile des menschlichen Blutes. Die Gammaglobulin-Linien sind bei den Proben a) und b) infolge der chemischen Modifizierung unscharf dargestellt. Die Probe c) zeigt eine gegenüber der Gammaglobulin-Linie des Vergleichsserums veränderte Position.
Demgegenüber zeigt sich deutlich, da£ die Probe d) praktisch ausschließlich aus reinem Gammaglobulin besteht,
da die sichelförmige Linie des Spektrums deutlich im 609828/0785
Normalserum enthalten ist.
Aus den Diagrammen ist abzulesen, daß das nach dem neuen Verfahren gewonnene Gammaglobulin praktisch zu 100 % rein ist und dem Gammaglobulin des ursprünglichen Blut-Serums vollständig entspricht. Letzteres bedeutet, daß die Mo— leküle nicht modifiziert oder chemisch verändert sind. Aus diesen Eigenschaften resultieren auch die in Versuchen überprüften weiteren vorteilhaften Eigenschaften des Gammaglobulin gemäß dem neuen Verfahren, nämlich seine absolut sichere Intravenösverträglichkeit und seine stark verringerte antikomplementäre Wirksamkeit gegenüber den körpereigenen Abwehrstoffen, die bei einer in-vitro Testung klar nachgewiesen werden konnten.
Als weiterer Vorteil hat sich erwiesen, daß bei Lagerungsversuchen eine* besonders große Stabilität solcher Art hergestellter Gammaglobuline festgestellt werden kann.
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Claims (7)

  1. — ο —
    Patentansprüche J
    Verfahren zur Erhöhung der Intravenösverträglichkeit von aus Blut oder Blutprodukten ausgefällten Gammaglobulin, dadurch gekennzeichnet, daß der Gammaglobulin-Niederschlag in eine wäßrige Lösung überführt wird, in der makromolekulare, die Globulin-Moleküle gegeneinander abschirmende und sie aus der Lösung verdrängende Substanzen, wie Hydroxyläthylstärke, Gelatine, Dextrane, Albumin, Polyalkohole oder Polyvinyle, vorliegen.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung Hydroxyläthylstärke (HlS) enthält, woraus das Gammaglobulin anschließend ausgefällt und erneut, insbesondere in einer physiologischen Kochsalz-Lösung, aufgenommen wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Niederschlag von Gammaglobulin in einer gepufferten, einen pH-Wert von 3»5 bis 8,0 aufweisenden wäßrigen HÄS-Lösung überführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Niederschlag in einer einen pH-Wert von 6,5 bis 6,9 aufweisenden HÄS-Lösung überführt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an HÄS in der wäßrigen Lösung 1 bis 30 % beträgt.
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  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an HÄS in der wäßrigen Lösung 8 bis 10 % beträgt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Molekulargewicht der HÄS in der Lösung zwischen 1000 und 900.000 liegt.
    ) c 9 o ::·■ : ν 8 5
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