DE2500076B2 - Verfahren zur Gewinnung von intravenös-verträglichen Gammaglobulinen - Google Patents

Verfahren zur Gewinnung von intravenös-verträglichen Gammaglobulinen

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DE2500076B2 DE2500076A DE2500076A DE2500076B2 DE 2500076 B2 DE2500076 B2 DE 2500076B2 DE 2500076 A DE2500076 A DE 2500076A DE 2500076 A DE2500076 A DE 2500076A DE 2500076 B2 DE2500076 B2 DE 2500076B2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von iv-verträglichen Gammaglobulinen aus einem Gammaglobulin-Rohniederschlag von Blut, der mitteis üblicher Fällmethoden wie durch Cryo-Äthanol-Fraktionierung gewonnen wurde, durch Unlöslichmachen des antikomplementären Gammaglobulin-Anteils in einer wäßrigen Lösung des Flohniederschlages durch Bindung desselben an ein wasserlösliches Polymer und anschließendes Anfällen der unlöslichen Bestandteile.
Zu den im Plasma des Blutes gelösten Stoffen gehören u. a. die Gammagiobuline, die für die Behandlung und Prophylaxe von Infektionen eingesetzt werden. Zur Isolierung der Gamm^globuline müssen möglichst alle anderen im Plasma vorhandenen Substanzen entfernt werden, damit es möglichst rein zur Verfügung steht.
Zur Fällung und Isolierung von Gammaglobulinen aus Blut bedient man sich insbesondere eines unter dem Namen »COHN-Methode« bekannten Verfahrens (C ο h η et al., J. Amer. Chem. Soc, Vol. 68, pp. 459 ... 475; Vol. 72, pp. 465 ... 474). Dieses Verfahren geht aus von einem aus verschiedenen Blutproben gemischten Plasma. Es ist im Prinzip eine fraktionierte Fällung unter verschiedenen Konditionen. Bei der ersten Stufe wird bei -3°C und einem pH-V/ert von 7,2 bei einer Äthanolzugabe von 8% zunächst als erstes Sediment vornehmlich Fibrinogen abgeschieden. Die überstehende Flüssigkeit wird in einer /weiten Stufe mit etwa 19% Äthanol bei pH 5.6 gefällt. Der Niederschlag enthält vorwiegend Gammaglobulin. Zur Reinigung dieses, als COHN-Frakiion Hill bezeichneten Niederschlages wird dieser wieder aufgelöst und zunächst bei pH 5 und 8% Äthanol erneut gefällt. Der verbleibende Überstand wird dann mit 25% Äthanol bei pH 7,2 erneut gefällt. Der dabei entstehende Rohniederschlag besteht aus mindestens 90% Gammaglobulinen. Der Niederschlag wird in einer geeigneten Pufferlösung aufgenommen und steht nach Sterilfiltration für die Anwendung am Menschen bereit.
Es hat sich gezeigt, daß in zahlreichen Fällen Gammaglobulin-Präparalc. die auf die vorbeschriebene oder andere Weise gewonnen wurden, antikomplcmcntär wirksam sind, so daß bei intravenöser Verabreichung durch körpereigene Reaktionen Komplikationen entstehen.
l's ist daher bereits vrrsiklil worden, die Intravenösverträglichkeit von Gammaglobulinen durch weitere Reinigung des Rohniederschlages zu erhöhen. Es sind verschiedene Verfahren bekannt, die antikomplementäre Wirksamkeit (ACA) wirksam auszuschließen, sei es durch physikalische, sei es durch chemische Methoden. Als Beispiele seien aus der Literatur genannt:
1, Behandlung mit geeigneten Enzymen, z, B, Plasmin;
2. Hydrolyse bei hoher Wasserstoffionenkonzentration (z. B. bei pH 4,0),
lü 3. Modifizierung mit /3-Propiolacton.
Weitere Verfahren finden sich abgehandelt in der Beschreibungseinleitung zur GB-PS 13 72 953. In dieser Patentschrift wird im Gegensatz zu dem bisher angeführten Stand der Technik ein Verfahren zur Gewinnung von iv-verträglichen Gammaglobulinen beschrieben, bei dem aus dem Gammaglobulin-Rohniederschlag die ACA entfernt wird, indem es durch ein wasserlösliches Salz bzw. ein wasserlösliches iineares, fadenförmiges, ungeladenes Polymer zu einem unlöslichen Komplex gebunden und ausgefällt wird. Als Polymer wird insbesondere Polyäthylenglyko! mit einem Molekulargewicht von 6000 in einer Menge von 4,5 ... 7 g/100 ml Lösung verwendet, die mindestens 3 g Gammaglobulin/100 ml Lösung enthalten muß.
Anstelle des PEG werden als Fällungsmittel auch wasserlösliche lineare ungeladene Fadenpolymere in äquivalenten Menge-' vorgeschlagen, wobei Dextran, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Nonylpheniläthoxilat und Polyalcylenglykol genannt, jedoch keine
w Beispiele angegeben werden.
Es zeigt sich jedoch, daß trotz der fraktionierten Fällung mit PEG immer noch ACA im gereinigten Gammaglobulin vorhanden ist. Es wird daher vorgeschlagen, einen weiteren Aussalzschritt zur ACA-Ent-
i' fernung anzuschließen. Die Notwendigkeit des weiteren Aussalzschrittes ergibt sich aus der mangelnden Selektivität des PEG, wobei bei der ACA-Fällung ?uch natives Gammaglobulin mitfällt bzw. bei der anschließenden Fällung des nativen Garrmaglobulins noch
·"> mitgefälltes ACA-Material vorhanden ist. Aus diesem Grunde ist der Anteil nativer Moleküle im gewonnenen Produkt nicht 100%.
Demgegenüber stellt sich die Aufgabe, aus dem Gammaglobulin-Rohniederschlag mit hoher Ausbeute > Gammaglobuline zu gewinnen, deren Anteil an nativen Gammaglobulin-Molekülen praktisch 100% ist, so daß die antikomplementärc Wirksamkeit völlig unterdrückt ist und das Globulin zur intravenösen Anwendung bedenkenlos geeignet ist. Auch soll die Lagerfähigkeit
")0 des neuen Produktes wesentlich gegenüber solchen Produkten erhöht sein, die einen geringeren Anteil an nativen Gammaglobulinen enthalten.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren gemäß Erfindung, bei dem der Gammaglobulin-Roh-
■"'■"> niederschlag in einer wäßrigen Lösung aufgenommen wird, in der als wasserlösliches Polymer Hydroxyäthyl stärke mit einem Molekulargewicht von !000—900 000 in einer Konzentration von 1—30 Gew.-% in der Lösung vorliegt, die einen pH-Bereich von 3.5 — 8.0
h" aufweist. Aus dieser Lösung wird der antikomplcmcniiire Anteil ausgefällt.
Die Hydroxyäthylstärkc dient zur Trennung von denaturierten Molekülen von solchen, die gewonnen werden. Sie bewirkt einen Schutz der nichtaggregierten
h"' Gammaglobulin-Molekülc vor Ausfällung. Durch Zugabe der Hydroxyäthylstärke ist die nachfolgende, an sieh bekannte Fällung des nativen Gammaglobulin in der genauen Sclckticrung wesentlich verbessert.
Die Lösung des Gammaglobulin-Rohniederschlages in der gepufferten Hydroxyäthylstärke-Lösung enthält demnach ausfällbare und nicht ausfällbare Bestandteile. Sie wird in einem nachfolgenden fraktionierten Fälluingsverfahren, beispielsweise mit Polyäthylenglykol, von den ausfällbaren (antikomplementären) Bestandteilen befreit. Hierzu wird vorzugsweise der Hydroxyäthylstärke-Lösung mit dem rohen Niederschlag in einem ersten Schritt 10% Polyäthylenglykol zugegeben. Dabei werden die antikomplementären Bestandteile zusammen mit HES ausgefällt und anschließend zentrifugiert Der verbleibende Überstand wird bei pH 7,0—7,2 mit 20% Polyäthylenglykol versetzt und erneut zentrifugiert. Der jetzt gewonnene Niederschlag enthält praktisch völlig reines Gammaglobulin. Es wird zweckmäßigerweise in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst und auf eine Konzentration von 5% Eiweiß gebracht Nach Sterilfiitration steht die Lösung zur therapeutischen, insbesondere intravenösen, Anwendung zur Verfügung.
Vorzugsweise wird der Gammaglobulin-Rohniederschlag in einer gepufferten Hydroxyäthylstärk.'-Lösung aufgenommen, die einen pH-Wert von 6,5—6,9 aufweist.
Die einzelnen Verfahrensschritte werden anhand eines Beispiels erläutert
1. Herstellung des Gammaglobulin-Rohniederschlages
Es wird ausgegangen von einem gesammelten Humanblut-Plasma. Dieses wird zur Auslösung einer Fällungsreaktion mit 8 Gew.-% Äthanol bei einem pH-Wert von 7,2 bei — 3°C versetzt. Aus dem Plasma wird die sog. Fraktion I nach COHN ausgeschieden. Die aufstehende Flüssigkeit wird anschließend bei —5° C und einem pH-Wert von 5,8 mit 19% Äthanol versetzt. Es scheidet sich die sog. Fraktion ll-lll aus, die aus Gamma-Globulinen besteht. Der Niederschlag wird wieder aufgelöst und bei pH 5 und 8% Äthanol erneut gefällt. Der verbleibende Überstand wird dann mit 25% Äthanol bei pH 7,2 erneut gefällt. Der hierbei entstehende Rohniederschlag (= Fraktion II) besteht aus mindestens 90% Gammaglobulin.
2. Herabsetzung der antikomplementären
Wirksamkeit
Um den Gammaglobulin-Rohnied. rschlag weiter zu reinigen, wird dieser in einer gepufferten, wäßrigen Lösung mit einem pH-Wert von 6,7 in einer Konzentration von 6% erneut gelöst. In dieser wäßrigen Lösung sind 'veiterhin etwa 10 Gew.-% Hydroxyäthylstärke gelöst. Die Hydroxyäthylstärke führt selbs' nicht zu einer Fällungsrcaktion, sondern ermöglicht die Trennung der erwünschten und nicht erwünschten Gammaglobulin-A η teile.
Die eigentliche fällung erfolgt in an sich bekannter Weise. Der Lösung des Rohniederschlages werden 10 Gew.·% Polyäthylenglykol zugeführt. Es scheiden sich die antikomplementären Bestandteile des Gammagiobulins durch Bildung unlöslicher Komplexe aus. Das Gemisch wird zentrifugiert. Der verbleibende Überstand, der das reine Gammaglobulin enthält, wird nochmals bei pH 7,2 mit 20 Gcw.-% Polyäthylenglykol versetzt. Rs scheidet sich ein Niederschlag des reinen Gammaglobulins ab. Dieser wird zentrifugiert und erneut in einer physiologischen Kochsalzlösung aufgenommen und auf eine Konzentration von 5,2% Eiweiß gebracht und anschließend sterilfiltriert. Hiernach steht
er zur therapeutischen Anwendung bereit. Das Präparat enthält hochreines Gammaglobulin, das zur intravenösen Anwendung geeignet ist.
Das vorstehende Beispiel kann dadurch variiert werden, daß der pH-Bereich der gepufferten HES-Lö-
lü sung zwischen 3,5 und 8,0, vorzugsweise zwischen 6,5 und 6,9 liegt
Der Gehalt an Hydroxyäthylstärke beträgt vorzugsweise 8—10 Gew.-%, wobei sich ein Optimum der Wirksamkeit dann ergibt, wenn der Anteil des Gammagiobuüns-Rohniederschlages in der Lösung 6 Gew.-% bei einem Gehalt von etwa 10% Hydroxyäthylstärke beträgt
Die Zeichnung zeigt verschiedene Immun-Elektrophorese-Diagramme (IEP) verschiedener Gammaglo-
2D buline bzw. Normalseren, die nach bekannten bi'.w. dem neuen Verfahren hergestellt sind. DL obere Hälfte des Diagramms zeigt dabei jeweils lEP-Dijgramme von Normal-Blutseren (Ausgangsmaterial), während die unteren Hälften Diagramme folgender Substanzen
2r> zeigen:
a) StaMdard-Gammaglobulin;
b) proteolytisch modifiziertes Gammaglobulin;
c) Betapropiolaction modifiziertes Gammaglobulin;
d) Gammaglobulin nach dem neuen Verfahren hergeifi stellt.
Bei den Proben gemäß Diagramm a) bis c) handelt es sich jeweils um ein im Handel befindliches modiliziertes Präparat. Ein Präparat, das gemäß GB-PS 13 72 953 gewonnen wird, ist in Deutschland im Handel nicht
r> erhältlich. Diese Proben zeigen außer der Gammaglobulin-Linie (längliche, sichelförmige Linie im rechten Bereich des Diagramms) noch weitere Eiweißbestandteile des menschlichen Blutes. Die Gammaglobulin Li nien sind bei den Proben a) und b) infolge der
in chemischen Modifizierung unscharf dargestellt. Die Prohe c) zeigt eine gegenüber der G.immaglobulin-Linie des Vergleichsserums veränderte Position.
Demgegenüber zeigt sich deutlich, daß die Probe d) praktisch ausschließlich aus reinem Gammaglobulin
ti besteht, da die sichelförmige Linie d~s Spektrums deutlich im Normalserum enthalten ist.
Aus den Diagrammen ist abzulesen, daß das nach dem neuen Verfahren gewonnene Gammaglobulin praktisch zu 100% rein ist und dem Gammaglobulin des
Ίο ursprünglichen Blutserums vollständig entspricht. Letzteres bedeutet, daß die Moleküle nicht modifiziert oder chemisch verändert sind. Aus diesen Eigenschaften resultieren auch die in Versuchen überprüften weiteren vorteilhaften Eigenschaften des Gammaglobulins ge-
V) maß dem neuen Verfahren, nämlich seine absolut sichere Intravenösvertragüchkcit und seine stark verringerte an'ikomplementäre Wirksamkeit gegenüber den körpereigenen Abwehrstoffen, die bei in-vitro und Klinik-Tests nachgewiesen werden konnten. Als
M> weiterer Vorteil hai sich erwiesen, daß bei Lagerungsversuchen eine besonders große .Stabilität der erfindungsgemäß hergestellten Gammaglobii'ir'c festgestellt werden konnte.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Gewinnung von iv-verträglichen Gammaglobulinen aus einem Gammaglobulin-Rohniederschlag von Blut, der mittels üblicher Fällmethoden, wie durch Cryo-Äthanol-Fraktionierung gewonnen wurde, durch Unlöslichmachen des antikomplementären Gammaglobulin-Anteils in einer wäßrigen Lösung des Rohniederschlages durch Bindung desselben an ein wasserlösliches Polymer und anschließendes Ausfällen der unlöslichen Bestandteile, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlösliches Polymer Hydroxyäthylstärke verwendet wird, welche in einem Molekulargewicht von 1000—900 000 und in einer Konzentration von 1—30 Gew.-% in der Lösung vorliegt, die einen pH-Bereich von 3,5—8,0 aufweist.
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