DE2324717B2 - Verfahren zur Herstellung eines stabilen AHF-Konzentrates (Faktor VUI) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines stabilen AHF-Konzentrates (Faktor VUI)Info
- Publication number
- DE2324717B2 DE2324717B2 DE2324717A DE2324717A DE2324717B2 DE 2324717 B2 DE2324717 B2 DE 2324717B2 DE 2324717 A DE2324717 A DE 2324717A DE 2324717 A DE2324717 A DE 2324717A DE 2324717 B2 DE2324717 B2 DE 2324717B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- heparin
- ahf
- glycine
- cryoprecipitate
- concentrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
- Y10S530/83—Plasma; serum
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Golf Clubs (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen AHF-Konzentrates
(Faktor VIII) mit erhöhter Ausbeute aus Blutplasmafraktionen, die durch Cryo-Ausfällung gewonnen
werden.
Das Verfahren der Blutkoagulierung ist ein komplizierter
biologischer Vorgang und erfordert die Zusammenwirkung verschiedener, in normalem Gesamtblut
auftretender Substanzen. Bekanntlich sind bei bestimmten Menschen bestimmte Faktoren, die mit dem
Blutkoagulierungsmechanismus in Zusammenhang stehen, abwesend oder stark vermindert So ist bekanntlich
die klassische Hämophilie (Hämophilie A) eine Mangelerkrankung aufgrund der Abwesenheit von AHF
(Faktor VIII). Bei Patienten, die an angeborener Hämophilie, die als Hämophilie B bekannt ist, leiden,
fehlt dem Blut die Plasmathromboplastinkomponente
(PTC, Faktor IX). Verschiedene andere, für den Koagulierungsmechanismus wichtige Faktoren II, VII
und X.
Bis vor wenigen Jahren bestand die Behandlung von Bluterpatienten in Transfusion mit Gesamtblut oder
Blutplasma. Die verbesserte medizinische Praxis fordert jedoch, daß man dem Patienten, wenn möglich, nur
solche Blutkomponenten verabreicht an denen es ihm fehlt Aufgrund der allgemeinen Knappheit an Blut ist es
auch vorteilhaft, dieses in verschiedene Komponenten zu fraktionieren, wodurch sie je nach Erfordernis für die
Behandlung des Patienten verwendet werden können.
Es sind verschiedene Verfahren zum Fraktionieren von Blut und Blutplasma in seine getrennten Komponenten
oder deren Konzentrate bekannt. Besonders zu erwähnen ist die Arbeit von Edwin Cohn und seinen
Mitarbeitern an der Harvard Universität bei der Entwicklung des Alkoholfraktionierungsverfahrens. Mit
besonderem Bezug auf die Produktion von AHF zeigen die neueren US-Patentschriften 36 31 018 und 36 52 530
verbesserte Verfahren zur Erzielung eines hochgradig reinen Konzentrates dieses Faktors.
Bei der Forschungsarbeit von Wagner, Thelin, Brinkhous und anderen, an der AHF-Produktion
interessierten Gruppen wurde gefunden, daß die Anwesenheit von Prothrombin (Faktor II) und seines
assoziierten Komplexes von Faktoren für die langzeitige und kurzzeitige Stabilität des Faktors VIII nachteilig
war. Die übliche Behandlung zur Umgehung dieses Problems bestand in der Entfernung des Prothrombin-Kompiexes
mit verschiedenen Mitteln, wie Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Bariumcarbonat, Bariumsulfat,
Rivanol (6,9-Diainino-2-äthoxyacridin]actat), IRC-50 Ionenaustauscherharz (»XE-64-RivanoI«) und
-j Glycinäthylester.
Wenn auch diese Mittel gewöhnlich wirksam sind, wurden bei ihrer Verwendung in klinischem Mafistab
verschiedene ernste Nachteüe offensichtlich. So wird z. B. der Einschluß von Spurenmengen von Aluminium
ίο klinisch als unsicher angesehen.
Seit der Cryo-Ausfällung und einstufigen Herstellung relativ hochwirksamer Konzentrate schien zunächst die
Verwendung jeglicher Maßnahmen der Prothrombinkomplexentfernung umgangen zu sein (vgL Pool et al,
»Nature«, Bd. 203, Seite 312 [1964]). In der Praxis wurde
jedoch gefunden, daß eine hohe Schwankung von bis zu oder mehr als 50% der mittleren Werte der
konkrete Schlußfolgerungen auf das nunmehr beanspruchte Verfahren vor dem Anmeldetag dieser
Erfindung zuließ, war ein umfassender Artikel von A. E. Preston in »British Journal of Haematology« (Bd. 13, Nr.
1, Jan. 1S67, Seite 42 ff.). Die auf gründlichen Versuchen
beruhenden Ausführungen dieses Autors mußten jedoch ein ganz anderes Ergebnis der Wirkung eines Zusatzes
von Heparin zu einer Blutplasmafraktion erwarten lassen, als sie erfindungsgemäß tatsächlich erhalten
wird.
Der Autor hat die Wirkung der Zugabe von Heparin zu Vollplasma quantitativ untersucht und die dabei
erhaltenen Werte wurden in Tabelle III auf Seite 47 des genannten Artikels niedergelegt Es ist ersichtlich, daß
nach einer Lagerungszeit von 18 Stunden bei 4° C das mit Trinatriumcitrat versetzte Blut eine sehr dramatische
Abnahme an Faktor VIII zeigt welche um so höher ist je mehr Heparin-Einheiten dem Blut zugesetzt
wurden. Die gleiche Erscheinung wurde mit Blut erhalten, das ein Säure-Citrat-Dextrode-Antikoagulationsmittel
enthielt und 30 Tage bei -40° C gelagert war.
Aus diesen Ergebnissen mußte also die eindeutige Schlußfolgerung gezogen werden, daß die Zugabe von
Heparin praktisch keine Wirkung auf die AHF-Aktivität des frischen Blutplasmas hat und daß sie sich ferner
auffällig nachteilig auf die AHF-Aktivität während der Lagerung bei beispielsweise 4° C oder -400C auswirkt
Nach diesen Ergebnissen ist die Verwendung von Heparin als Zusatzmittel zu Blutplasma schädlich, und
es mußten aufgrund naheliegender Schlußfolgerungen angenommen werden, daß auch der Zusatz von Heparin
zu Blutplasmafraktionen in gleichem oder sogar verstärktem Maße schädlich sein würde.
Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung eines stabilen AHF-Konzentrates mit beachtlich verbesserter
Ausbeute, insbesondere bei Herstellungsverfahren in großem Maßstab, wobei keinerlei klinisch unsichere
Verunreinigungen im Konzentrat erhalten werden.
bo Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum
Herstellen eines stabilen AHF-Konzentrates (Faktor VIII) mit erhöhter Ausbeute aus Blutplasmafraktionen,
die durch Cryo-Ausfällung aus Plasma gewonnen und gegebenenfalls mit Polyäthylenglykol und/oder Glycin
weiterfraktioniert werden, das dadurch gekennzeichnet ist daß man dem erhaltenen Cryopräzipitatkonzentrat
Heparin in Mengen von 0,01 — 10 Einheiten pro ml Lösung zufügt
Das wesentlichste Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht also darin, zu einer durch Cryo-Ausfällung
aus Plasma gewonnenen Plasmafraktion Heparin in einem bestimmten Mengenbereich zuzusetzen.
Dabei erreicht man die besten Ergebnisse, wenn der Heparinzusatz unmittelbar nach der Cryo-Ausfällung,
z. B. zu dem Cryopräzipitat, erfolgt
Das Cryopräzipitat wird vorzugsweise einer weiteren
Fraktionierung unterworfen. Fraktionierungsmittel für
eine solche Weitcrfraktionierung des Cryopräzipitats
sind bereits bekannt Beispielsweise wurde die bekannte Cohn-Fraktionierungsmethode, welche Alkohol für
diesen Zweck verwendet, bereits genannt Erfindungsgemäß wird bevorzugt für eine Weiterfraktionierung
des Cryopräzipitats Polyäthylenglykol bzw. Glycin aus der Reihe der bekannten Fraktionierungsmittel ausgewählt
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat das als Fraktionierungsmittel
verwendete Polyäthylenglykol ein durchschnittliches Molekulargewicht von 4O00. Dabei kann das Cryopräzipitatkonzentrat
mit etwa 3 bis 4% Polyäthylenglykol behandelt werden, wobei man die überstehende
Flüssigkeit mit 10% Polyäthylenglykol ausfällt und das
erhaltene überstehende Material dann mit Glycin fraktioniert
Bei Verwendung von Glycin als Fraktionierungsmittel hat dieses vorzugsweise eine Molarität von etwa 1,8.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das mit Heparin versetzte Cryopräzipitatkonzentrat
gefriergetrocknet werden.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird erreicht, daß die Ausbeute an AHF insbesondere bei der
Herstellung in großem Maßstab verbessert werden kann. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß im
Gegensatz zur bisherigen Praxis ohne Verwendung von Heparin bei seiner Verwendung (1) die Zeil verunreinigung,
z. B. aus dem Fraktionierungsverfahren, nicht zu niedrigeren Ausbeuten führt, (2) die Gewebeverunreinigung,
wie sie z. B. während der intravenösen Verabreichung erfolgt, keine niedrigeren Ausbeuten liefert, (3)
eine längere Behandlungszeit die Ausbeute nicht vermindert und (4) die Stabilität nach Rekonstituierung
gegenüber nicht mit Heparin behandelten Plasmakonzentraten sehr beträchtlich erhöht wird. Erfindungsgemäß
ist es daher nicht nötig, den Prothrombinkomplex zur Erzielung einer Stabilität der AHF-Konzentrate zu
entfernen, und die üblichen Verluste der Ausbeute aufgrund von Zeil- und Gewebeverunreinigung oder
längere Behandlungszeiten werden vermieden.
Die erfindungsgemäß während der Fraktionierung von AHF verwendete Heparinmenge kann in ziemlich
weiten Grenzen variieren. Es wurde gefunden, daß eine Konzentration von etwa einer Einheit Heparin pro ecm
Plasmalösung oder -fraktion sehr gute Ergebnisse liefert Unter »Einheit Heparin« wird in der vorliegenden
Anmeldung die »US.P.- Einheit« (United States Pharmacopoeia) verstanden. Die U.S.P.-Einheit an
Heparin ist die Menge, die 1,0 ecm citratversetztes Schafsplasma 1 Stunde am Gerinnen hindert, nachdem
0,2 ecm einer 1:100 CaCl2 Lösung zugegeben wurde.
Die hier verwendete Bezeichnung »Heparin« umfaßt auch das Natriumsalz von Heparin, das aufgrund seiner
Wasserlöslichkeit bevorzugt wird.
Die vorliegende Erfindung hat sich bei verschiedenen Verfahren zur Herstellung von AHF-Konzentraten
durch Cryo-Ausfällung als sehr vorteilhaft erwiesen und ist auf jede Plasmafraktion anwendbar, die AHF ir.
Mischung mit irgendeinem der Prothrombinkomplexfaktoren enthält So kann es z. 3. auf Verfahren zur
Fraktionierung von AHF aus Cryopräzipitat durch Glycinausfällung, aus Cryopräzipitat durch Polyäthylenglykolausfällung,
aus Cryopräzipitat durch Polyäthylenglykol- und Glycinausfällung, aus Cryopräzipitat und
aus Cryopräzipitat durch Polyäthylenglykol- und Glycinausfällung und anschließende »Ecteola«-Chromatographie
angewendet werden.
ίο Eine bevorzugte Methode zur Herstellung von
AHF-Konzentrat, auf welche die vorliegende Erfindung anwendbar ist, ist das in der US-Patentschrift 36 31 018
beschriebene Verfahren, bei welchem Polyäthylenglykol (PEG) und Glycin zum Fraktionieren eines Cryopräzipitates
verwendet werden. So wird in Beispiel 4 der genannten Patentschrift in der Stufe, in welcher die
Cryo-Ausfällung in mit Glycin und Citrat versetzter Kochsalzlösung gelöst wird, etwa eine Einheit Heparin
pro ecm Lösung zugefügt Nach der Ausfällung mit Polyäthylenglykol bei 10%iger Konzentration wird der
erneut gelöste Niederschlag wiederum auf einer Menge von etwa einer Einheit Heparin pro ecm Lösung
aufgrund des Verlustes an Heparin während der Fraktionierung mit 10% tigern Polyäthylenglykol behandelt
Das Heparin wird zweckmäßig zu der mit Citrat bzw. Glycin und Citrat versetzten Kochsalzlösung
zugefügt, die zum Lösen der jeweiligen Niederschläge verwendet wird.
gende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
In folgender Weise wurde ein stabiles AHF Konzentrat von Menschen in hoher Ausbeute und von
hoher Wirksamkeit erhalten:
Citrat-versetzte Kochsalzlösung — 1 Teil 0,1 molares Natriumeitrat zu 4Gew.-Teilen 0,9%iger
mit Glycin und Citrat versetzte Kochsalzlösung — zur oben hergestellten Citrat-versetzten Kochsalzlösung
wurde ausreichend Glycin zugeführt, um die Lösung bezüglich Glycin 0,1 molar zu machen
gepuffertes Waschwasser — zu dest Wasser wurde Vioo Volumen gepuffertes Citrat zugefügt, hergestellt
durch Einstellen von 0,5molarem Natriumcitrat mit 0,5molarer Zitronensäure auf einen
pH-Wert von 6,88
Heparin — es wurde ein Material von U. S. Pharmacopoeia-Reinheit verwendet (»Lipo-Hepin«
— wäßrige Natriumheparininjektion).
Essigsäure — hergestellt in 1,0 normaler und 0,1 normaler wäßriger Lösung
Essigsäure — hergestellt in 1,0 normaler und 0,1 normaler wäßriger Lösung
Glycin — hergestellt in 1,3- und l,8molarer wäßriger Lösung.
Verfahren
liches Blutplasma (bei unterhalb 4° C) geliefert Das
b5 Kochsalzlösung, die eine Einheit Heparin pro ecm
enthielt, zugefügt, wobei die Menge ein Zehntel der
betrug.
Das Lösen erfolgte durch Mischen von Cryopräzipitat und mit Glycin und Citrat versetzter Kochsalzlösung
in einer warmen Umgebung (normaler Zimmertemperatur, jedoch nicht über 30° C.)
Das gelöste Cryopräzipitat wurde mit 0,1 normaler Essigsaure auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt Zur
Lösung wurde Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht etwa 4000) bis zu ein«;r PEG
Konzentration von etwa 3,5% zugefügt Die Mischung wurde 10 Minuten bei Zimmertemperatur mild bewegt
und dann 15 Minuten bei 5000 Umdr^min zentrifugiert.
Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert und mit 0,1 normaler Natronlauge auf einen pH-Wert von
6,88 eingestellt Zur Lösung wurde weiteres Polyäthylsnglykol bis zu einer endgültigen PEG Konzentration
von etwa 10% zugefügt Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten mild bewegt und dann
eine halbe Stunde bei 5000 Umdn/min zentrifugiert. Die
überstehende Flüssigkeit wurde alxlekantiert und verworfen. Der Niederschlag wurde in kaltem Wasser
(2°C) gewaschen, dann erfolgte 5 Minuten bei 5000 Umdn/min und einer Temperatur von -4'3C ein
Rotationswaschen. Die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert und der Niederschlag erneut in mit 'Glycin
und Citrat versetzter Kochsalzlösung, die eine liinheit
Heparin pro ecm enthielt, gelöst Wiederum ist die Menge des zur erneuten Lösung verwende- en Löüungsmittels
etwa ein Zehntel des Plasmavolumens, düis den Niederschlag ergab.
Der erneut gelöste Niederschlag wurde mit 0,1 norma- jo
ler Essigsäure auf einen pH-Wert von 6,88 eingestellt
und erneut mit wäßrigem Glycin einer Molarität von 1,8 ausgefällt Während dieser Ausfällungsstufe wurde
ausreichend Glycin zugefügt, um die Mischung bezüglich Glycin l,8molar zu machen. Die Mischung wurde
45—60 Minuten mild bei einer Temperatur von 2 — 10° C
bewegt und dann durch kontinuierliches Fließ- oder Becherzentrifugieren zentrifugiert Der erhaltene
Niederschlag wurde gesammelt und vorsichtig mit gepuffertem Waschwasser gewaschen und erneut in mit
Citrat versetzter Kochsalzlösung gelöst Die Lösung wurde durch Filtration unter Verwendung eines
293-mm-Milliporen-Filters (verwendete Membrane: 1,2 Micron, 0,45 Micron und 03 Micron) geklärt
Dann wurde das flüssige Produkt durch »Shell«-Einfrieren (-600C) und mindestens 3-stündiges Lagern in
einer Blitzeinfriervorrichtung (-20° C bis -30° C) eingefroren.
Das obige Verfahren wurde wiederholt, wobei kein Heparin zur mit Glycin und Citrat versetzten Kochsalzlösungzugeführt
wurde, die zum Lösen des anfänglichen Cryopräzipitates oder zum Lösen des Niederschlages
aus der Fraktionierung mit 10%igem Polyäthylenglykol oder an irgendeinem anderen Punkt während der
Fraktionierung verwendet wurde.
Die obigen Verfahren wurden sowohl mit als auch ohne Heparinzugabe wiederholt
Die folgende Tabelle gibt die Ergebnisse aus den vier Fraktionierungsversuchen. Dabei gibt die Spalte »Cryo-Ausbeute«
die aus dem Ausgangsplasma gewonnene AHF Menge an; die Spalte »Endproduktausbeute« gibt
die endgültige AHF Ausbeute an.
Cryo-Ausbeute Endproduktausbeute Wirksamkeit
d. Verfahrens
d. Verfahrens
Ges. Vol. d
Ausgangsplasmas: 1
Ausgangsplasmas: 1
Ohne Heparin | 35 | 13,6 | 38 | 6000 |
Mit Heparin | 35 | 17 | 49 | 300 |
Ohne Heparin | 32 | 12,5 | 39 | 600G |
Mit Heparin | 33 | 17 | 52 | 300 |
Aus der obigen Tabelle geht hervor, dall die endgültige AHF Ausbeute bei Verwendung von
Heparin 17% betrug, während sie ohne Heparin durchschnittlich zwischen 12,5 und 13,6 lag. Daher
erhöhte die Heparinzugabe die Ausbeute gegenüber dem Verfahren ohne Heparin um 15 — 35%. Indem die
Endproduktausbeute durch die Cryo-Ausbeute dividiert wurde, ist ersichtlich, daß sich die Wirksamkeil des
Verfahrens von 38 und 39% (ohne Heparinzugabe) auf 49 und 52% (mit der Heparinzugabe) verbessert hai te.
Wurde im obigen Beispiel Polyäthylenclykol 60[IO für
eine äquivalente Menge Polyäthylenglykol4000eiüetzt,
dann erhielt man praktisch ähnliche Ergebnisse.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde bis zur Stufe des erneuten Suspendierens des anfänglichen Cryoprilzipitates
in der mit Glycin und Citrat versetzten Kochsalzlösung mit und ohne Heparin in der Lösung
wiederholt Die endgültige AHF-Ausbeute in diesen beiden Cryopräzipitatkonzentraten von AHF betrug
ohne Verwendung von Heparin 34% und mit Heparinverwendung 41%. Dies entsprach einer Verbesserung
der Ausbeute von 21 %.
50
Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei jedoch die Cryopräzipitatkonzentrate mit und
ohne Heparin lyophiliert, dann mit Wasser rekonstituiert und bei Zimmertemperatur (etwa 250C) 24 Stunden
stehen gelassen wurden. Die mit Heparin behandelte Probe bewahrte 98% ihrer anfanglichen AHF Aktivität
vor dem Stehenlassen, während die nichtheparinisierte Probe nur 72% ihrer anfänglichen AHF Aktivität
bewahrte.
60
Claims (3)
1. Verfahren zum Herstellen eines stabilen AHF-Konzentrates (Faktor VIII) mit erhöhter
Ausbeute aus Blutplasmafraktionen, die durch Cryo-Ausfällung aus Plasma gewonnen und gegebenenfalls
mit Polyäthylenglykol und/oder Glycin weiterfraktioniert werden, dadurch gekennzeichnet,
daß man dem erhaltenen Cryopräzipitatkonzentrat Heparin in Mengen von 0,01 — 10
Einheiten pro ml Lösung zufügt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man weiteres Heparin im Laufe der anschließenden Fraktionierungen zufügt
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das mit Heparin versetzte
Cryopräzipitatkonzentrat gefriertrocknet
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US00254148A US3803115A (en) | 1972-05-17 | 1972-05-17 | Stabilization of ahf using heparin |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2324717A1 DE2324717A1 (de) | 1973-12-13 |
DE2324717B2 true DE2324717B2 (de) | 1980-01-03 |
DE2324717C3 DE2324717C3 (de) | 1983-12-01 |
Family
ID=22963114
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2324717A Expired DE2324717C3 (de) | 1972-05-17 | 1973-05-16 | Verfahren zur Herstellung eines stabilen AHF-Konzentrates (Faktor VIII) |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3803115A (de) |
JP (1) | JPS596845B2 (de) |
AT (1) | AT344881B (de) |
AU (1) | AU465351B2 (de) |
BE (1) | BE799525A (de) |
CA (1) | CA1007986A (de) |
CH (1) | CH630804A5 (de) |
DE (1) | DE2324717C3 (de) |
DK (1) | DK136016B (de) |
ES (1) | ES414823A1 (de) |
FR (1) | FR2184898B1 (de) |
GB (1) | GB1372515A (de) |
IL (1) | IL42221A (de) |
IT (1) | IT1061433B (de) |
NL (1) | NL7306806A (de) |
NO (1) | NO142381C (de) |
SE (1) | SE430020B (de) |
ZA (1) | ZA733138B (de) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4022758A (en) * | 1973-06-19 | 1977-05-10 | Ab Kabi | Isolation of coagulation factors I and VIII from biological material |
US3920625A (en) * | 1973-06-19 | 1975-11-18 | Kabi Ab | Isolation of coagulation factors from biological material using cross linked sulfated, sulfonated carbohydrates |
US3973002A (en) * | 1974-04-12 | 1976-08-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Antihemophilic factor |
US4069216A (en) * | 1975-06-16 | 1978-01-17 | Edward Shanbrom, Inc. | Simplified methods for preparation of very high purity Factor VIII concentrate |
US4089944A (en) | 1975-12-22 | 1978-05-16 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Rapidly solubilized AHF composition and process for preparing same |
JPS52125609A (en) * | 1976-04-09 | 1977-10-21 | Green Cross Corp:The | Purification of agglutination factor viii |
DE2624373C2 (de) * | 1976-05-31 | 1983-02-03 | Arnold Dr. 8782 Karlstadt Seufert | Verfahren zur Herstellung von steril filtriertem Kryopräzipilat mit einer Anreicherung des Faktors VIII |
CA1074698A (en) * | 1977-12-19 | 1980-04-01 | Gail A. Rock | Method of collecting anti-hemophilic factor viii from blood and blood plasma |
AT359646B (de) * | 1979-04-19 | 1980-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von nebenwirkungs- freien plasmafraktionen |
US4278594A (en) * | 1979-06-19 | 1981-07-14 | David Amrani | Process for separation and isolation of AHF, von Willebrand's ristocetin cofactor (VWF:RCF) and fibronectin from blood plasma |
US4210580A (en) * | 1979-06-19 | 1980-07-01 | David Amrani | Process for separation and isolation of AHF and fibronectin from blood plasma |
US4289691A (en) * | 1980-01-18 | 1981-09-15 | The Canadian Red Cross Society | Method of obtaining intermediate purity factor VIII |
DE3163003D1 (en) * | 1980-01-18 | 1984-05-17 | Canadian Red Cross | Method of obtaining factor viii |
US4305871A (en) * | 1980-09-02 | 1981-12-15 | Edward Shanbrom | Method of selectively increasing yield and purity of certain cryoprecipitate proteins by heating |
CA1178887A (en) * | 1981-10-01 | 1984-12-04 | Gail A. Rock | Factor viii concentrates prepared from heparinized plasma by the application of a cold precipitation technique |
US4397841A (en) | 1982-06-28 | 1983-08-09 | Monsanto Company | Production of blood coagulation factor VIII:C |
US5149787A (en) * | 1984-05-22 | 1992-09-22 | The Blood Center Research Foundation | Method for maintaining intact, non-degraded factor VIII/von-Willebrand factor during blood processing |
US4543210A (en) * | 1984-10-04 | 1985-09-24 | Miles Laboratories, Inc. | Process for producing a high purity antihemophilic factor concentrate |
GB8505882D0 (en) * | 1985-03-07 | 1985-04-11 | Central Blood Lab Authority | Purification of blood coagulation factor viii |
ATE73820T1 (de) * | 1986-03-27 | 1992-04-15 | Octapharma Ag | Verfahren zur herstellung eines hochgereinigten antihaemophilie-faktors. |
USH1509H (en) * | 1989-06-09 | 1995-12-05 | Eran; Harutyun | Heparin enhanced process for separating antihemophilic factor (Factor VIII) and fibronectin from cryoprecipitate |
FR2651437A1 (fr) * | 1989-09-05 | 1991-03-08 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre du complexe facteur viii-facteur von willebrand de la coagulation sanguine a partir de plasma total. |
FR2657884B1 (fr) * | 1990-02-05 | 1994-09-02 | Tm Innovation | Procede pour la preparation du facteur viii humain et d'analogues du facteur viii. |
IT1248723B (it) * | 1990-06-12 | 1995-01-26 | Scalvo S P A | Processo per la purificazione del fattore viii e fattore viii ottenuto con tale processo |
US5278289A (en) * | 1991-11-12 | 1994-01-11 | Johnson Alan J | Antihemophilic factor stabilization |
US5659017A (en) * | 1995-11-07 | 1997-08-19 | Alpha Therapeutic Corporation | Anion exchange process for the purification of Factor VIII |
US6881731B1 (en) * | 2000-10-23 | 2005-04-19 | Shanbrom Technologies, Llc | Enhancers for microbiological disinfection |
US7411006B2 (en) * | 2000-10-23 | 2008-08-12 | Shanbrom Technologies, Llc | Enhanced production of blood clotting factors and fibrin fabric |
US7297716B2 (en) * | 2000-10-23 | 2007-11-20 | Shanbrom Technologies, Llc | Enhanced production of blood components, blood cells and plasma without freezing |
US8389687B2 (en) * | 2000-10-23 | 2013-03-05 | Shanbrom Technologies, Llc | Polyvinylpyrrolidone cryoprecipitate extraction of clotting factors |
AU2002248415B8 (en) * | 2001-02-07 | 2008-07-24 | Shanbrom Technologies , Llc | Carboxylic Acid Such as Citric Acid for Disinfecting or Enhacing the Production of Blood Products Such as Plasma, Cryoprecipitate and/or Platelet |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2867567A (en) * | 1955-01-21 | 1959-01-06 | Nat Res Dev | Process of preparing anti-haemophilic globulin |
DE1949314U (de) | 1966-05-07 | 1966-11-10 | Braun Fa B | Bohrdraht-bereitschaftskasten. |
BE713764A (de) | 1967-05-01 | 1968-09-16 | Baxter Travenol Lab | |
US3652530A (en) * | 1967-08-28 | 1972-03-28 | American Nat Red Cross | Antihemophilic factor prepared from blood plasma using polyethylene glycol |
US3560475A (en) * | 1969-06-19 | 1971-02-02 | Baxter Laboratories Inc | Prothrombin complex prepared by precipitation with polyethylene glycol |
US3631018A (en) * | 1970-05-01 | 1971-12-28 | Baxter Laboratories Inc | Production of stable high-potency human ahf using polyethylene glycol and glycine to fractionate a cryoprecipitate of ahf concentrate |
US3682881A (en) * | 1970-10-02 | 1972-08-08 | Baxter Laboratories Inc | Fractionation of plasma using glycine and polyethylene glycol |
-
1972
- 1972-05-17 US US00254148A patent/US3803115A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-05-08 IL IL42221A patent/IL42221A/en unknown
- 1973-05-09 ZA ZA733138A patent/ZA733138B/xx unknown
- 1973-05-14 JP JP48054039A patent/JPS596845B2/ja not_active Expired
- 1973-05-15 BE BE131099A patent/BE799525A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-15 GB GB2318773A patent/GB1372515A/en not_active Expired
- 1973-05-16 NO NO2027/73A patent/NO142381C/no unknown
- 1973-05-16 NL NL7306806A patent/NL7306806A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-05-16 FR FR7317649A patent/FR2184898B1/fr not_active Expired
- 1973-05-16 IT IT24191/73A patent/IT1061433B/it active
- 1973-05-16 CA CA171,527A patent/CA1007986A/en not_active Expired
- 1973-05-16 CH CH700173A patent/CH630804A5/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-16 DE DE2324717A patent/DE2324717C3/de not_active Expired
- 1973-05-17 ES ES414823A patent/ES414823A1/es not_active Expired
- 1973-05-17 SE SE7307018A patent/SE430020B/xx unknown
- 1973-05-17 AU AU55849/73A patent/AU465351B2/en not_active Expired
- 1973-05-17 DK DK274573AA patent/DK136016B/da unknown
- 1973-05-17 AT AT433573A patent/AT344881B/de not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-04-06 US US05/674,270 patent/USRE29698E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL7306806A (de) | 1973-11-20 |
IT1061433B (it) | 1983-02-28 |
DE2324717C3 (de) | 1983-12-01 |
GB1372515A (en) | 1974-10-30 |
FR2184898A1 (de) | 1973-12-28 |
ATA433573A (de) | 1975-04-15 |
USRE29698E (en) | 1978-07-11 |
DK136016B (da) | 1977-08-01 |
SE430020B (sv) | 1983-10-17 |
AU465351B2 (en) | 1975-09-25 |
AU5584973A (en) | 1974-11-21 |
CH630804A5 (de) | 1982-07-15 |
US3803115A (en) | 1974-04-09 |
IL42221A0 (en) | 1973-07-30 |
ZA733138B (en) | 1974-03-27 |
CA1007986A (en) | 1977-04-05 |
JPS4956695A (de) | 1974-06-01 |
DK136016C (de) | 1978-01-02 |
ES414823A1 (es) | 1976-02-01 |
NO142381C (no) | 1980-08-13 |
IL42221A (en) | 1977-04-29 |
AT344881B (de) | 1978-08-10 |
FR2184898B1 (de) | 1976-11-05 |
JPS596845B2 (ja) | 1984-02-15 |
NO142381B (no) | 1980-05-05 |
DE2324717A1 (de) | 1973-12-13 |
BE799525A (fr) | 1973-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2324717C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines stabilen AHF-Konzentrates (Faktor VIII) | |
DE69333928T2 (de) | Verbesserte solubilisierung und stabilisierung des faktor viii-komplexes | |
EP0012156B1 (de) | Immunserumglobulin (ISG)-Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE60207053T2 (de) | Rekombinante gelatineartige proteine zur verwendung als plasmaexpander | |
DE2029455B2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Prothrombinkomplexes | |
DE69535593T2 (de) | Verwendung von hgf zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von lungenfibrose | |
DE2854381A1 (de) | Verfahren zur gewinnung des antihaemophilen faktors viii aus blut, blutplasma oder blutplasma-fraktionen | |
DE2459291B2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines antihämophiles Globulin A enthaltenden Konzentrats neben einem Prothrom-bin-Komplex und einer Lösung von lagerstabilen Serumproteinen | |
DE2219635C3 (de) | Insulinsalz-Protamin-Komplexe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2619667A1 (de) | Pharmazeutisches mittel | |
CH641046A5 (de) | Verfahren zur herstellung bestaendiger urokinasemittel. | |
DE2500076A1 (de) | Verfahren zur erhoehung der intravenoesvertraeglichkeit von aus blut oder blutprodukten ausgefaellten gammaglobulinen | |
EP0291863A2 (de) | Mischkristalle aus Insulin und Insulinderivaten, Verfahren zur Herstellung dieser Mischkristalle und diese Mischkristalle enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE2433209A1 (de) | Hitzestabile plasmaproteinloesungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate | |
DE1767285C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines stabilen, hochwirksamen AHF-Konzentrates und Mittel zur Behandlung der Hämophilie | |
DE3686390T2 (de) | Verfahren zur herstellung vom antihaemophilfaktor (ahf) durch kaeltefaellung und zur verbesserung der loeslichkeit des hergestellten ahf-produktes. | |
DE2515666C3 (de) | Piasminreiche Gammaglobulinfraktion, Verfahren zu deren Herstellung und das Verfahrensprodukt enthaltendes Gammaglobulinpräparat | |
DE1668171A1 (de) | Verfahren zur herstellung von stabilen waessrigen loesungen neuer komplexer organosiliciumverbindungen | |
DE1940130A1 (de) | Injizierbare Insulinaufbereitungen fuer klinische Zwecke und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1076888B (de) | Verfahren zur Gewinnung atmungsfoerdernder Wirkstoffe fuer therapeutische Zwecke | |
DE960579C (de) | Verfahren zur Herstellung eines in der Hitze sterilisierbaren Adrenocorticotropin-Praeparates | |
DE1802386C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von cytobiotischen Globulinen | |
DE920148C (de) | Verfahren zur Herstellung von Adrenocorticotrophin-Praeparaten mit verlaengerter Wirkungsdauer | |
DE19830914C1 (de) | Verfahren zur Herstellung einer Proteinlösung | |
DE2856939A1 (de) | Verfahren zur gewinnung von intravenoes-vertraeglichen gammaglobulinen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
8226 | Change of the secondary classification |
Ipc: A61K 35/16 |
|
8281 | Inventor (new situation) |
Free format text: FEKETE, LAJOS F., COSTA MESA, CALIF., US HOLST, STEPHEN L., SANTA ANA, CALIF., US |
|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |