DE2827027C3 - Gefriergetrocknetes natives Γ-globulin-Präparat zur intravenösen Verabreichung - Google Patents
Gefriergetrocknetes natives Γ-globulin-Präparat zur intravenösen VerabreichungInfo
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Description
Erfindungsgegenstand ist das im Patentanspruch angegebene Gammaglobulin-Präparat.
Immunglobulin-Präparate des Plasmaproteins, die als Hauptfraktion Gammaglobuline der IgG-Klasse enthalten, werden in weitem Umfang zur Prophylaxe und Therapie verschiedener Krankheiten eingesetzt. Die intravenöse Anwendung dieser Präparate ruft jedoch anaphylaktische Reaktionen hervor, die von einem plötzlichen Abfall des Blutdruckes begleitet sind. Aus diesem Grund werden alle menschlichen Immuglobulin-Präparate intramuskulär angewandt. Die intramuskuläre Anwendung hat jedoch verschiedene Nachteile, u. a. verursacht sie Schmerzen, die Dosis ist begrenzt, etwa die Hälfte der Dosis geht an der Injektionsstelle durch Proteolyse verloren und der Transport des Immuglobulins von der Injektionsstelle in den Blutstrom erfordert 1 bis 2 Tage.
Immunglobulin-Präparate des Plasmaproteins, die als Hauptfraktion Gammaglobuline der IgG-Klasse enthalten, werden in weitem Umfang zur Prophylaxe und Therapie verschiedener Krankheiten eingesetzt. Die intravenöse Anwendung dieser Präparate ruft jedoch anaphylaktische Reaktionen hervor, die von einem plötzlichen Abfall des Blutdruckes begleitet sind. Aus diesem Grund werden alle menschlichen Immuglobulin-Präparate intramuskulär angewandt. Die intramuskuläre Anwendung hat jedoch verschiedene Nachteile, u. a. verursacht sie Schmerzen, die Dosis ist begrenzt, etwa die Hälfte der Dosis geht an der Injektionsstelle durch Proteolyse verloren und der Transport des Immuglobulins von der Injektionsstelle in den Blutstrom erfordert 1 bis 2 Tage.
Zur Überwindung dieser Nachteile wurden intravenös verabreichte Gammaglobulin-Präparate entwickelt.
Zu diesem Zweck ist es erforderlich, die anaphylaktischen Reaktionen zu unterdrücken. Das Auftreten dieser
Nebenreaktionen wurde mit der Freisetzung von biologisch aktiven Faktoren erklärt, beispielsweise anaphylatoxaiden
Substanzen und gefaßwandpermeablen Faktoren, durch Aktivierung von Komplement im Blut als
Folge der Kombination mit makromolekularen Aggregaten. Diese Aggregate entstehen durch Polymerisation
von Immunglobulinen, die in den meisten Immunglobulinfraktionen vorliegen, die bei der Fraktionierung von
humanem Plasma anfallen.
Aus der Münchner Medizinischen Wochenschrift (1967), Bd. 34, Seiten 1749 bis 1752, ist die Herstellung
eines intravenös applizierbaren, spezifischen Antikörpers (Anti-Rh-Gammaglobulin) bekannt. Das Präparat
wird durch Alkohol-Fraktionierung erhalten. Es kann jedoch wegen seiner hohen antikomplementären Aktivität
nur in geringen Mengen (1-2 ml) intravenös verabreicht werden.
Dementsprechend waren Forschungen daraufgerichtet, die Fähigkeit der Komplementfixierung, d. h. die
antikomplementäre Wirkung der aggregierten Makromoleküle zu vermindern, um auf diese Weise die Gammaglobulin-Präparate
in größeren Mengen intravenös verabreichen zu können. Diese Untersuchungen führten zur
Entwicklung sogenannter chemisch modifizierter Gammaglobulin-Präparate zur intravenösen Verabreichung,
die durch Behandlung von Gammaglobulin mit einer Säure oderjß-PropioIacton oder durch Spaltung des Gam-
maglobulin-Moleküls in Fragmente, wie Fab-, F(ab')2- und Fc-Fragmente, durch Behandlung mit Knzymen, wie «
Pepsin oder Plasmin, hergestellt worden sind. Das mit Säure behandelte Gammaglobulin-Präparat neigt bei der
Verabreichung wieder zur Aggregation, wodurch die antikomplementäre Wirkung erhöht wird. Die Enzymspal- |
tung verursacht eine zu starke Fragmentierung des Gammaglobulinmoleküls, was eine verminderte biologische
Halbwertzeit sowie eine Abnahme des Aniikörpertiters und der Antikörper-Aktivitäten des Gammaglobulins
zur Folge hat.
Die Behandlung von Gammaglobulin mitjß-Propiolacton ist eine chemische Modifizierung, die den Anstieg
der antikomplementären Aktivität verhindern soll.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein natives Gammaglobulin-Präparat zur intravenösen Verabreichung
mit natürlicher aktiver Halbwertzeit und Antikörper-Aktivität zu schaffen, ohne die chemische Struktur
des Gammaglobulin-Moleküls zu verändern. Das Präparat soll also keine Fab-, F(ab')2- oder Fc-Fragmente enthalten,
keine Abnahme des Antikörper-Titers oder der Antikörper-Aktivität zeigen, seine antikomplementäre
Wirkung (die Fähigkeit zur Bindung von Komplement) soll niedriger sein als der Sicherheits-Wert von 20 Einheiten
(C'H50-Wert) uns sein Antikörpertiter konstant bleiben.
Der Lösung dieser Aufgabe gingen folgende Arbeiten voraus: Es wurde ein Verfahren zur Abtrennung des Gammaglobulin-Aggregats in Form einer Fällung entwickelt, das die Ursache der antikomplementären Wirkung ist. Dieses Verfahren benutzt die Löslichkeitsunterschiede von Plasmaproteinen in einem Lösungsmittel. Ein Beispiel ist die Polyäthylenglykol-Fraktionierung, die in der DE-OS 2606 118 beschrieben ist. Wenn das auf diese Weise hergestellte Gammaglobulin-Präparat in flüssiger Form unmittelbar nach seiner Herstellung intravenös gegeben wird, zeigt es keine Nebenwirkungen. Ferner wurden Untersuchungen über Stabilisatoren durchgefiihrt, die eine Zunahme der antikomplementären Wirkung des flüssigen Präparats unterdrücken. Hs ~ wurde festgestellt, daß Neutralsalze, Glykokoll, Saccharide und hochmolekulare nichtionische Tenside gute Sta- ■
Der Lösung dieser Aufgabe gingen folgende Arbeiten voraus: Es wurde ein Verfahren zur Abtrennung des Gammaglobulin-Aggregats in Form einer Fällung entwickelt, das die Ursache der antikomplementären Wirkung ist. Dieses Verfahren benutzt die Löslichkeitsunterschiede von Plasmaproteinen in einem Lösungsmittel. Ein Beispiel ist die Polyäthylenglykol-Fraktionierung, die in der DE-OS 2606 118 beschrieben ist. Wenn das auf diese Weise hergestellte Gammaglobulin-Präparat in flüssiger Form unmittelbar nach seiner Herstellung intravenös gegeben wird, zeigt es keine Nebenwirkungen. Ferner wurden Untersuchungen über Stabilisatoren durchgefiihrt, die eine Zunahme der antikomplementären Wirkung des flüssigen Präparats unterdrücken. Hs ~ wurde festgestellt, daß Neutralsalze, Glykokoll, Saccharide und hochmolekulare nichtionische Tenside gute Sta- ■
bilisatoren für flüssige Gammaglobulin-Präparate darstellen; vgl. DE-OS 2606118. Bei der Lagerung eines
Gammaglobulin-Präparats in flüssiger Form werden jedoch die Plasminogen-Verunreinigungen aktiviert und
spalten allmählich das Gammaglobulm, was zu einer Abnahme des Antikörper-Titers fuhrt. Ferner sind flüssige
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von nativcm Gammaglobulin mit niedriger antikomplementärer Wirkung nach üblichen Methoden steigt die \
antikomplementäre Wirkung des erhaltenen gefriergetrockneten Präparats aufwerte, die für eine intravenöse |
Verabreichung nicht mehr akzeptabel sind. I
Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß ein humanes natives
Gammaglobulin mit einer antikomplementären Wirkung von höchstens 20 (CH 50) bei der Gefriertrocknung i &eegr;
Gegenwart von 0,06 bis 0,26 Gewichtsteilen Natriumchlorid sowie 0,1 bis 0,3 Gewichtsteile humanes Serumalbumin
als Stabilisatorprotein pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin ein Präparat ergibt, das unverändert ist und
keine Gammaglobulin-Fragmente enthält, beispielsweise Fab-, F(ab')2- und Fc-Fragmente, dessen Antikörper-
Titer und Antikörper-Aktivität nicht verringert ist, und das eine antikomplementäre Wirkung (Fähigkeit zur
Bindung von Komplement) besitzt, die niedriger ist, als der allgemein anerkannte Sicherheitswert von 20 Einheiten
(C'H50-Wert).
Das für das Präparat der Erfindung eingesetzte humane Gammaglobulin hat eine antikomplementäre Wirkung
von höchstens 20 (CfH 50). Es wird aus humanem Plasma durch Fraktionierung mit dem nichtionischen
Tcnsid, Polyäthylenglykol (DE-OS 26 06118), erhalten, um das Aggregat von Gammaglobulin abzutrennen, das
die Entwicklung der antikomplementären Wirkung verursacht.
Natriumchlorid wird zur Unterdrückung der Erhöhung der antikompiementären Wirkung in einer Menge von
0,06 bis 0,26 Gewichtsteilen pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin verwendet.
Das Stabilisatorprotein dient dazu, die Abnahme des Antikörpertiters zu verhindern.
Ferner können 0,05 bis 0,15 Gewichtsteile eines nichtionischen Tensids als Proteinstabilisator pro 1 Gewichtsteil
Gammaglobulin verwendet werden. Ferner kann ein Verdünnungsmittel, zweckmäßig Mannit, in einer
Menge von bis zu 0,5 Gewichtsteilen pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin eingesetzt werden.
In der Praxis kann das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Präparates folgendermaßen durchgeführt
werden: Die erforderlichen Mengen der Zusatzstoffe werden in einer Pufferlösung gelöst und mit einer
wäßrigen Lösung des Gammaglobulins vermischt. Das erhaltene Gemisch wird auf einen pH-Wert von 6,4 bis
7,4 eingestellt, durch ein Sterilfilter filtriert und in Portionen unterteilt, die jeweils 25C bis 10 000 mg Gammaglobulin
enthalten. Jeder Teil der Lösung wird rasch in üblicher Weise gefriergetrocknet. Es wird ein gefriergetrocknetes
Pulver erhalten, das 0,06 bis 26 Gewichtsteile Natriumchlorid sowie 0,1 bis 0,3 Gewichtsteile humanes
Serumalbumin pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin enthält. Dieses Präparat stellt humanes natives Gammagiobulin
dar, das nach Auflösen in einem geeigneten Verdünnungsmittel intravenös injiziert werden kann. Das Produkt
zeigt nach dem Gefriertrocknen weder eine Abnahme des Antikörper-Titers noch eine Zunahme der antikomplementären
Wirkung. Es ist lagerstabil.
Vor der intravenösen Verabreichung wird das Präparat in Wasser zu einer Lösung gelöst, die etwa 4 bis 7 Gewichtsprozent
pro Volumen Gammaglobulin enthält. Zweckmäßig hat die Lösung eine physiologisch isotonischc
Salzkonzentration. Im allgemeinen beträgt die Dosis 1000 bis 4000 mg (enthaltend etwa 50 bis 60
Gewichtsprozent Gammaglobulin) pro Dosis für Erwachsene und 25 bis 300 mg pro Dosis für Kinder.
Das Präparat der Erfindung wird auf seine akute Toxizität untersucht. Zu diesem Zweck wird es Mäusen und
Ratten in einer Dosis von 200 mg/kg Körpergewicht intravenös gegeben. Zur Bestimmung der subakuten Toxizität
wird das Präparat der Erfindung Ratten in einer Tagesdosis von 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht während 2
Wochen intravenös gegeben. Es konnten keinerlei toxische Wirkungen beobachtet werden.
Der Sicherheitswert des Präparats der Erfindung wird ferner an 10 freiwilligen Versuchspersonen unter ärztlicher
Aufsicht bestimmt. Pro Versuchsperson werden 2500 mg intravenös gegeben. Es wurde u. a. auf folgende
Symptome geachtet: Kopfschmerzen, Gesichtsröte (fliegende Hitze), Schweißausbrüche und Übelkeit. Ferner
wurde der Blutdruck, die Atemfrequenz, der Puls und die Körpertemperatur vor, während und nach der Verabrcichung
gemessen. Schließlich wurden vor und nach der Verabreichung die Erythrocyten-Senkungsgeschwindigkeit,
der Hämatocrit-Wert, der Hämoglobingehalt, die Zahl der Erythrocyten und Leukocyten, Serumprotein,
Gammaglobulin-Fraktion und Urin untersucht In keinem Fall wurden anormale Abweichungen beobachtet.
Schließlich wurde das Präparat der Erfindung vor und nach dem Gefriertrocknen auf seine Stabilität untersucht.
Für die U ntersuchung wurde eine Fraktion einer Gammaglobulin-Fällung mit einer niedrigen antikomplementärcn
Wirkung verwendet, die nach einem Ausfuhrungsbeispiel in der DE-OS 2606118 durch Fraktionierung
mit Polyäthylenglykol erhalten wurde. 1 Gewichtsteil dieser Gammaglobulin-Fraktion wurde mit einer 0,025-molarcn
Acetatpufferlösung (pH-Wert 5,1) versetzt, die 0,0i bzw. 0,1 bis 0,2 Gewichtsteile Albumin und 0,4 !
Gcwichtstcilc Mannit als Stabilisator bzw. Verdünnungsmittel enthält. Das Gemisch wird mit 0,02 bis 0,30 Gewichtstcilcn
Natriumchlorid zur Unterdrückung der Zunahme der komplementären Wirkung versetzt. Das
Gammaglobulin wird in dem Gemisch zu einer 5gewichtsprozentigen Lösung gelöst. Nach vollständiger Auflösung
wird der pH-Wert von 6,5 eingestellt und die Lösung durch ein Sterilfilter filtriert. Das Filtrat wird als
Lösung I bezeichnet. Das durch Gefriertrocknen erhaltene Pulver wird in üblicher Weise in destilliertem Wasser
gelöst. Diese Lösung wird als Lösung Il bezeichnet. Die Stabilität wird durch Bestimmung der antikompiementären
Wirkung und des Antikörpertiters gegen Masernvirus an der Lösung I und der Lösung &Pgr; bestimmt. Zum so
Vergleich wird eine Probe mit Glykokoll anstelle von Natriumchlorid und eine Probe verwendet, die weder
Natriumchlorid noch Glykokoll enthält. Bei Verwendung von mehr als 0,30 Gewichtsteilen wird Natriumchlorid
das Gefriertrocknen praktisch unmöglich, weil das Gammaglobulin schmilzt.
Die Prüfung der antikomplementären Wirkung erfolgt nach der Methode von Kabat und Mayer, Experimentel
Immunochemistry, 1961, S. 225. Die Abnahme der Zahl der Einheiten Komplement, die durch Zusatz einer
Probe Gammaglobulin verursacht wurde, wird bestimmt, wobei der anfängliche Wert der Einheiten zu 100 angenommen
wird. Die antikomplementäre Wirkung wird durch die Zahl der Einheiten ausgedrückt, um die der
Wert vermindert ist. Der Antikörper-Titer gegen Masernvirus wird nach dem Hämagglutinations-Hemmungstest
bestimmt und in internationalen Finheiten IlJ/100 &egr; ausgedrückt. In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengefaßt.
Zusatz*l) Albumin
Natriumchlorid
Antikomplementäre Aktivität
Lösung I Lösung II nach
Lösung I Lösung II nach
6 Monaten
Antikörpertiter gegen Masernvirus Lösung I Lörungll nach
6 Monaten
0.01
25 0.20
0.10
| 0 | 19 | 42 | 48 | 7 | 0 | 0 |
| 0.02 | 18 | 33 | 38 | 7 | 2 | 1 |
| 0.06 | 17 | 25 | 30 | 8 | 3 | 2 |
| 0.07 | 17 | 22 | 29 | 8 | 4 | 3 |
| 0.08 | 17 | 21 | 28 | 8 | 4 | 3 |
| 0.09 | 17 | 18 | 19 | 8 | 4 | 3 |
| 0.10 | 16 | 15 | 16 | 10 | 5 | 3 |
| 0.11 | 16 | 15 | 16 | 11 | 5 | 3 |
| 0.12 | 16 | 15 | 16 | 11 | 5 | 3 |
| 0.15 | 16 | 15 | 16 | 11 | 5 | 3 |
| 0.20 | 15 | 15 | 16 | Il | 5 | 3 |
| 0.25 | 15 | 15 | 16 | 11 | 5 | 3 |
| Glykokoll 0.45 | 15 | 15 | 16 | 11 | 5 | 3 |
| 17 | 35 | 40 | 8 | 8 | 8 | |
| 0.02 | 16 | 23 | 35 | 9 | 9 | 9 |
| 0.06 | 17 | 18 | 19 | 10 | 10 | 10 |
| 0.07 | 17 | 18 | 18 | 10 | 10 | 10 |
| 0.08 | 16 | 17 | 18 | 10 | 10 | 10 |
| 0.09 | 15 | 16 | 18 | 10 | 10 | 10 |
| 0.10 | 16 | 15 | 16 | 10 | 10 | 10 |
| 0.11 | 16 | 15 | 16 | 10 | 10 | 10 |
| 0.12 | 15 | 15 | 16 | 10 | 10 | 10 |
| 0.15 | 15 | 15 | 16 | 10 | 10 | 10 |
| 0.20 | 15 | 15 | 16 | 10 | 10 | 10 |
| 0.25 | 15 | 15 | 16 | 10 | 10 | 10 |
| 0.30 | 15 | *2) | 16 | 10 | *2) | - |
| NaCl 0.06 | ||||||
| Glykokoll 0.45 | 15 | 10 | 19 | 9 | 9 | 9 |
| 0.10 | 16 | 15 | 16 | 11 | 5 | 3 |
| 0.10 | 16 | 15 | 16 | 10 | 9 | 9 |
Anm.:
*1) Gewichtsteil pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin.
*2) Gefriertrocknen ist nicht möglich.
*2) Gefriertrocknen ist nicht möglich.
Aus der Tabelle ist die spezielle Wirkung des Natriumchlorids zur Unterdrückung der Zunahme der antikomplementären
Wirkung und die Wirkung von humanem Serumalbumin zur Verhinderung der Abnahme des Antikörpertiters
während des Gefriertrocknens ersichtlich. Der Versuch mit 0,01 Gewichtsteilen Albumin ist ein
Vergleichsversuch.
Das Gammaglobulin-Präparat der Erfindung ist ein gefriergetrocknetes Präparat mit einer antikomplementären
Wirkung von höchstens 20 (C1H 50). Da das Gammaglobulin, das den Hauptbestandteil des Präparats darstellt,
in natürlichem Zustand vorliegt, ist seine biologische Halbwertzeit im Blut gleich der von nativem Gammaglobulin,
und sie beträgt 2 bis 4 Wochen. Die Halbwertzeit eines Pepsingespaltenen Präparats beträgt nur
1,25 Tage und die eines Plasmin-gespaitenen Präparats angeblich 16,5 Tage. Da das PräparätuerErfindung keine
neu angenommenen antigenen Eigenschaften aufweist, eignet es sich vorzüglich zur intravenösen Verabreichung.
Das Präparat der Erfindung kann ausgehend von jedem Gammaglobulin hergestellt werden, das in nativer
Form vorliegt und das keiner chemischen Modifizierung unterworfen worden ist.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Nach dem in der DE-OS 2606118 beschriebenen Verfahren der Fraktionierung mit Polyäthylenglykol (Fraktionierung
mit Polyäthylenglykol in Konzentrationen von 4 Gewichtsprozent pro Volumen, 5 Gewichtsprozent
pro Volumen und 12 Gewichtsprozent pro Volumen) werden aus der Plasmaproteinfraktion II+ 111 lSgGamma- 5 globulin mit einer antikomplementären Wirkung von 18 erhalten.
mit Polyäthylenglykol in Konzentrationen von 4 Gewichtsprozent pro Volumen, 5 Gewichtsprozent
pro Volumen und 12 Gewichtsprozent pro Volumen) werden aus der Plasmaproteinfraktion II+ 111 lSgGamma- 5 globulin mit einer antikomplementären Wirkung von 18 erhalten.
Ein aus einem Placentaextrakt durch Reinigung erhaltenes Globulin wird auf die in Beispiel 1 beschriebene
Weise mit Polyäthylenglykol fraktioniert. Es werden 10 g Gammaglobulin mit einer antikomplementären Wirkung
von 17 (C'H 50) erhalten. Das Gammaglobulin wird in 0,025molarem Acetatpuffer gelöst und bis zu einer
Endkonzentration von 2 g humanem Serumalbumin und 2,5 g Natriumchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung
wird gemäß Beispiel 1 behandelt. Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.
Weise mit Polyäthylenglykol fraktioniert. Es werden 10 g Gammaglobulin mit einer antikomplementären Wirkung
von 17 (C'H 50) erhalten. Das Gammaglobulin wird in 0,025molarem Acetatpuffer gelöst und bis zu einer
Endkonzentration von 2 g humanem Serumalbumin und 2,5 g Natriumchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung
wird gemäß Beispiel 1 behandelt. Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Gefriergetrocknetes natives Gammaglobulin-Präparat zur intravenösen Verabreichung, erhalten durch Gefriertrocknen eines durch Polyäthylenglykol-Fraktionierung erhaltenen humanen nativen Gammaglobulins mit einer antikonplementären Wirkung von höchstens 20 (CH50) in Gegenwart von 0,06 bis 0,26 Gewichtsteilen Natriumchlorid und 0,1 bis 0,3 Gewichtsteilen humanem Serumalbumin pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin.
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| JP52087128A JPS5822085B2 (ja) | 1977-07-19 | 1977-07-19 | 静注用ガンマ・グロブリン製剤 |
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| DE2827027A1 DE2827027A1 (de) | 1979-01-25 |
| DE2827027B2 DE2827027B2 (de) | 1979-12-20 |
| DE2827027C3 true DE2827027C3 (de) | 1987-04-16 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OAP | Request for examination filed | ||
| OD | Request for examination | ||
| 8281 | Inventor (new situation) |
Free format text: NISHIDA, MASAYUKI, OSAKA, JP YABUSHITA, SADAO, DAITO, JP FUJITA, SHIGERU, MINOO, JP SAKI, TOSHIYUKI, KYOTO, JP |
|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN |
|
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN |
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| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |