CH639854A5 - Gefriergetrocknetes natives gammaglobulin-praeparat zur intravenoesen verabreichung und verfahren zu seiner herstellug. - Google Patents
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Description
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein natives Gammaglobulin-Präparat zur intravenösen Verabreichung mit natürlicher aktiver Halbwertszeit und Antikörper-Ak-tivität zu schaffen, ohne die chemische Struktur des Gammaglobulin-Moleküls zu verändern. Das Präparat soll also keine Fab-, F(ab')2- oder Fc-Fragmente enthalten, keine Abnahme des Antikörper-Titers oder der Antikörper-Aktivität zeigen, und seine antikomplementäre Wirkung (die Fähigkeit zur Bindung von Komplement) soll niedriger sein als der allgemein anerkannte Wert von 20 Einheiten (C'H50-Wert).
Der Lösung dieser Aufgabe gingen folgende Arbeiten voraus: Es wurde ein Verfahren zur Abtrennung des Gam-maglobulin-Aggregats in Form einer Fällung entwickelt, das die Ursache der antikomplementären Wirkung ist. Dieses Verfahren benutzt die Löslichkeitsunterschiede von Plasmaproteinen in einem Lösungsmittel. Ein Beispiel ist die Polyäthylenglykol-Fraktionierung, die in der JP-OS 20 415/ 78 und in der DE-OS 2 606 118 beschrieben ist. Wenn das auf diese Weise hergestellte Gammaglobulin-Präparat in flüssiger Form unmittelbar nach seiner Herstellung intravenös gegeben wird, zeigt es keine Nebenwirkungen. Ferner wurden Untersuchungen über Stabilisatoren durchgeführt, die eine Zunahme der antikomplementären Wirkung des flüssigen Präparats unterdrücken. Es wurde festgestellt, dass Neutralsalze, Glykokoll, Saccharide und hochmolekulare nichtionische Tenside gute Stabilisatoren für flüssige Gammaglobulin-Präparate darstellen; vgl. JP-OS 20 415/78. Bei der Lagerung eines Gammaglobulin-Präparats in flüssiger Form werden jedoch die Plasminogen-Verunreinigungen aktiviert und spalten allmählich das Gammaglobulin, was zu einer Abnahme des Antikörper-Titers führt. Ferner sind flüssige Proteinpräparate schwierig zu lagern und zu transportieren. Bei der Gefriertrocknung eines flüssigen Präparats von nativem Gammaglobulin mit niedriger antikomplementärer Wirkung nach üblichen Methoden steigt die antikomplementäre Wirkung des erhaltenen gefriergetrockneten Präparats aufwerte, die für eine intravenöse Verabreichung nicht mehr akzeptabel sind. Dies ist der Grund, warum gefriergetrocknete native Gammaglobulin-Präparate bisher nicht entwickelt worden sind.
Die Lösung der erfindungsgemässen Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, dass ein humanes natives
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Gammaglobulin mit einer antikomplementären Wirkung von höchstens 20 (C'H50) bei der Gefriertrocknung in Gegenwart von 0,06 bis 0,26 Gewichtsteilen eines anorganischen Neutralsalzes pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin ein Präparat ergibt, das unverändert ist und keine Gammaglo-bulin-Fragmente enthält, beispielsweise Fab-, F(ab')2- und Fc-Fragmente, dessen Antikörper-Titer und Antikörper-Ak-tivität nicht verringert ist, und das eine antikomplementäre Wirkung (Fähigkeit zur Bindung von Komplement) besitzt, die niedriger ist als der allgemein anerkannte Sicherheitswert von 20 Einheiten (C'H50-Wert).
Die Erfindung betrifft somit ein gefriergetrocknetes natives Gammaglobulin-Präparat zur intravenösen Verabreichung, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an humanem nativem Gammaglobulin mit einer antikomplementären Wirkung von höchstens 20 C'H50-Einheiten und 0,06 bis 0,26 Gewichtsteilen eines anorganischen Neutralsalzes pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin.
Das für das Präparat der Erfindung eingesetzte humane Gammaglobulin kann nach beliebigen üblichen Methoden hergestellt werden, sofern das Produkt eine antikomplementäre Wirkung von höchstens 20 (C'H50) aufweist. Vorzugsweise wird ein natives oder in natürlichem Zustand vorliegendes Gammaglobulin eingesetzt, das keine Fab-, F(ab')2- und Fc-Fraktionen enthält. Zweckmässig wird eine wässrige Gammaglobulin-Lösung zur intramuskulären Verabreichung eingesetzt, und das Aggregat wird durch Säurebehandlung vor der Verwendung aufgebrochen. Ein derartiges Produkt kann aus humanem Plasma durch Fraktionierung mit einem nichtionischen Tensid, wie Polyäthylengly-kol (DE-OS 2 606 118), erhalten werden, um das Aggregat von Gammaglobulin abzutrennen, das die Entwicklung der antikomplementärenWirkung verursacht. Auf diese Weise wird ein Gammaglobulin mit einer antikomplementären Wirkung von höchstens 20 erhalten.
Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäss verwendeten anorganischen Neutralsalze zur Unterdrückung der Erhöhung der antikomplementären Wirkung sind Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Magnesiumchlorid. Aus pharmazeutischen Gründen ist Natriumchlorid bevorzugt. Das • Neutralsalz wird in einer Menge von 0,06 bis 0,26 Gewichtsteilen pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin verwendet. Vorzugsweise werden zusätzlich 0,1 bis 0,3 Gewichtsteile humanes Serumalbumin verwendet. Ferner können 0,05 bis 0,15 Gewichtsteile eines nichtionischen Tensids als Proteinstabilisator pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin verwendet werden. Ferner kann ein Verdünnungsmittel, vorzugsweise Mannit, in einer Menge von bis zu 0,5 Gewichtsteilen pro I Gewichtsteil Gammaglobulin eingesetzt werden.
In der Praxis kann das Verfahren zur Herstellung des er-fmdungsgemässen Präparates folgendermassen durchgeführt werden: Die erforderlichen Mengen der Zusatzstoffe werden in einer Pufferlösung gelöst und mit einer wässrigen Lösung des Gammaglobulins vermischt. Das erhaltene Gemisch wird auf einen pH-Wert von 6,4 bis 7,4 eingestellt, durch ein Sterilfilter filtriert und in Portionen unterteilt, die jeweils 250 bis 10 000 mg Gammaglobulin enthalten. Jeder Teil der Lösung wird rasch in üblicher Weise gefriergetrocknet. Es wird ein gefriergetrocknetes Pulver erhalten, das 0,06 bis 0,26 Gewichtsteile anorganisches Neutralsalz pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin enthält. Dieses Präparat stellt humanes natives Gammaglobulin dar, das nach Auflösen in einem geeigneten Verdünnungsmittel intravenös injiziert werden kann. Das Produkt zeigt nach dem Gefriertrocknen weder eine Abnahme des Antikörper-Titers noch eine Zunahme der antikomplementären Wirkung. Es ist lagerstabil.
Vor der intravenösen Verabreichung wird das Präparat in Wasser zu einer Lösung gelöst, die etwa 4 bis 7 Gewichts639 854
prozent pro Volumen Gammaglobulin enthält. Vorzugsweise hat die Lösung eine physiologisch isotonische Salzkonzentration. Im allgemeinen beträgt die Dosis 1000 bis 4000 mg (enthaltend etwa 50 bis 60 Gewichtsprozent Gammaglobulin) pro Dosis für Erwachsene und 25 bis 300 mg pro Dosis für Kinder.
Das Präparat der Erfindung wird auf seine akute Toxizität untersucht. Zu diesem Zweck wird es Mäusen und Ratten in einer Dosis von 200 mg/kg Körpergewicht intravenös gegeben. Zur Bestimmung der subakuten Toxizität wird das Präparat der Erfindung Ratten in einer Tagesdosis von 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht während 2 Wochen intravenös gegeben. Es konnten keinerlei toxische Wirkungen beobachtet werden.
Der Sicherheitswert des Präparats der Erfindung wird ferner an 10 freiwilligen Versuchspersonen unter ärztlicher Aufsicht bestimmt. Pro Versuchsperson werden 2500 mg intravenös gegeben. Es wurde u.a. auf folgende Symptome geachtet: Kopfschmerzen, Gesichtsröte (fliegende Hitze), Schweissausbrüche und Übelkeit. Ferner wurde der Blutdruck, die Atemfrequenz, der Puls und die Körpertemperatur vor, während und nach der Verabreichung gemessen. Schliesslich wurden vor und nach der Verabreichung die Erythrocyten-Senkungsgeschwindigkeit, der Hämatocrit-Wert, der Hämoglobingehalt, die Zahl der Erythrocyten und Leukocyten, Serumprotein, Gammaglobulin-Fraktion und Urin untersucht. In keinem Fall wurden anormale Abweichungen beobachtet. Schliesslich wurde das Präparat der Erfindung vor und nach dem Gefriertrocknen auf seine Stabilität untersucht. Für die Untersuchung wurde eine Fraktion einer Gammaglobulin-Fällung mit einer antikomplementären Wirkung von 17 Einheiten verwendet, die nach einem Ausführungsbeispiel in der DE-OS 2 606 118 durch Fraktionierung mit Polyäthylenglykol erhalten wurde. 1 Gewichtsteil dieser Gammaglobulin-Fraktion wurde mit einer 0,025molaren Acetatpufferlösung (pH-Wert 5,1) versetzt, die 0,2 Gewichtsteile Albumin und 0,4 Gewichtsteile Mannit als Stabilisator bzw. Verdünnungsmittel enthält. Das Gemisch wird mit 0,02 bis 0,30 Gewichtsteilen Natriumchlorid zur Unterdrückung der Zunahme der komplementären Wirkung zugesetzt. Das Gammaglobulin wird in dem Gemisch zu einer 5gewichtsprozentigen Lösung gelöst. Nach vollständiger Auflösung wird der pH-Wert auf 6,5 eingestellt und die Lösung durch ein Sterilfilter filtriert. Das Filtrat wird als Lösung I bezeichnet. Das durch Gefriertrocknen erhaltene Pulver wird in üblicher Weise in destilliertem Wasser gelöst. Diese Lösung wird als Lösung II bezeichnet. Die Stabilität wird durch Bestimmung der antikomplementären Wirkung und des Antikörpertiters gegen Masern an der Lösung I und der Lösung II bestimmt. Zum Vergleich wird eine Probe mit Glykokoll anstelle von Natriumchlorid und eine Probe verwendet, die weder Natriumchlorid noch Glykokoll enthält. Bei Verwendung von mehr als 0,30 Gewichtsteilen Neutralsalz wird das Gefriertrocknen praktisch unmöglich, weil das Gammaglobulin schmilzt.
Die Prüfung der antikomplementären Wirkung erfolgt nach der Methode von Kabat und Mayer, Expérimental Im-munochemistry, 1961, S. 225. Die Abnahme der Zahl der Einheiten Komplement, die durch Zusatz einer Probe Gammaglobulin verursacht wurde, wird bestimmt, wobei der anfängliche Wert der Einheiten zu 100 angenommen wird. Die antikomplementäre Wirkung wird durch die Zahl der Einheiten ausgedrückt, um die der Wert vermindert ist. Der An-tikörper-Titer gegen Masern wird nach dem Hämagglutina-tions-Hemmungstest bestimmt und in internationalen Einheiten IU/100 mg ausgedrückt. In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengefasst.
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Tabelle
Zusatz1
Antikomple
Antikörper-
Art des Zusatzes
Gew.-
mentäre
Titer gegen
Teile
Wirkung
Masern
Lösung
Lösung
Lösung
Lös
I
II
I
II
Albumin
0
17
35
8
8
Glykokoll
0,45
16
32
9
9
Natriumchlorid
0,02
16
23
10
10
0,06
17
18
10
10
0,10
16
15
10
10
0,14
15
15
10
10
0,18
15
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10
10
0,22
15
15
10
10
0,26
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10
10
0,30
15
2
10
2
Glykokoll
0,45
15
17
Q
Q
Natriumchlorid
0,06
7
7
Anmerkung:
1 Die Proben enthalten 0,2 Gewichtsteile Albumin pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin, sofern nichts anderes angegeben ist.
2 Gefriertrocknen ist nicht möglich.
Aus der Tabelle ist die spezielle Wirkung des Natriumchlorids zur Unterdrückung der Zunahme der antikomplementären Wirkung während des Gefriertrocknens ersichtlich. Es wurde festgestellt, dass diese spezielle Wirkung durch Zusatz von Natriumchlorid in einer Menge von mindestens 0,06 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil Gammaglobulin erreicht wird. Der Höchstwert hängt davon ab, ob noch ein gefriergetrocknetes Präparat hergestellt werden kann.
Das Gammaglobulin-Präparat der Erfindung ist ein gefriergetrocknetes Präparat mit einer antikomplementären Wirkung von höchstens etwa 20 (C'H50). Da das Gammaglobulin, das den Hauptbestandteil des Präparats darstellt, in natürlichem Zustand vorliegt, ist seine biologische Halbwertszeit im Blut gleich der von nativem Gammaglobulin, und sie beträgt 2 bis 4 Wochen. Dieser Wert ist weit höher als die Halbwertszeit bekannter Gammaglobulin-Präparate zur intravenösen Verabreichung. Die Halbwertszeit eines Pepsin-gespaltenen Präparats beträgt nur 1,25 Tage und die eines plasmingespaltenen Präparats angeblich 16,5 Tage. Da das Präparat der Erfindung keine neu angenommenen an-tigenen Eigenschaften aufweist, eignet es sich vorzüglich zur intravenösen Verabreichung. Das Präparat der Erfindung kann aus jedem Gammaglobulin hergestellt werden, das in nativer Form vorliegt und das keiner Modifizierung unterworfen worden ist.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Nach dem in der DE-OS 2 606 118 beschriebenen Verfahren der Fraktionierung mit Polyäthylenglykol (Fraktionierung mit Polyäthylenglykol in Konzentrationen von 4 Gewichtsprozent pro Volumen, 5 Gewichtsprozent pro Volumen und 12 Gewichtsprozent pro Volumen) werden aus der Plasmaproteinfraktion II + III 15 g Gammaglobulin mit einer antikomplementären Wirkung von 18 erhalten. Das Gammaglobulin wird in einer 0,025molaren Acetatpuf-
ferlösung gelöst, die 2,8 g humanes Serumalbumin, 1,3 g Natriumchlorid und 5,3 g Mannit enthält. Die erhaltene Lösung wird auf einen pH-Wert von etwa 6,7 eingestellt und durch ein Sterilfilter filtriert. Das Filtrat wird in Portionen unterteilt, und jede Portion wird gefriergetrocknet.
Das gefriergetrocknete Gammaglobulin hat eine antikomplementäre Wirkung von 18 (C'H50). Der Antikörper-titer beträgt x 16 gegen epidemische Parotitis, 10,1 IU/100 mg gegen Masern, x 1024 gegen Röteln, 144 IU/ml gegen Kuhpocken und 2,0 IU/ml gegen Diphtherie. Da das Präparat aus einer Gammaglobulin-Fraktion hergestellt worden ist, das durch Fraktionierung mit Polyäthylenglykol erhalten wurde, enthält es möglicherweise als Verunreinigung Polyäthylenglykol. Obwohl Polyäthylenglykol keine Nebenwirkungen hervorruft, wird es vorzugsweise aus dem Präparat entfernt.
Beispiel 2
Es wird ein Gammaglobulin-Präparat mit einer antikomplementären Wirkung von 16 (C'H50) verwendet, das durch Fraktionierung mit einem Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymerisat erhalten worden ist. Fraktioniert wird mit dem Copolymerisat in einer Konzentration von 6 bis 8,5 Gewichtsprozent/Volumen, 8,5 bis 10 Gewichtsprozent/Volumen und 14 bis 16 Gewichtsprozent/Volumen. Das Gammaglobulin-Präparat wird sodann gemäss Beispiel 1 behandelt. Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.
Beispiel 3
100ml einer technischen 15 Gewichtsprozent/Volumen wässrigen Lösung von Gammaglobulin für die intramuskuläre Verabreichung mit einem Antikörpertiter von 77IU/ 100 mg gegen Masern und einer antikomplementären Wirkung von 69 (C'H50) werden 48 Stunden gegen eine 0,10molare Glykokollpufferlösung (pH-Wert 3,1) dialysiert und dadurch säurebehandelt. Sodann wird die erhaltene Gammaglobulinlösung durch 24stündige Dialyse gegen eine 0,05molare Phosphatpufferlösung (pH 7,0) neutralisiert. Sodann werden bis zu einer Endkonzentration von 0,20 Ge-wichtsteilen humanes Serumalbumin, 0,10 Gewichtsteilen Natriumchlorid und 0,40 Gewichtsteilen Mannit pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird mit einer 0,025molaren Acetatpufferlösung auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und durch ein Sterilfilter filtriert. Das Filtrat wird in Portionen unterteilt, und jede Portion wird rasch gefriergetrocknet. Das gefriergetrocknete Gammaglobulin zeigt eine antikomplementäre Wirkung von 12 (C'H50) und einen Antikörpertiter von 7 IU/100 mg gegen Masern. Diese Werte sind noch nach 24 Monaten unverändert.
Beispiel 4
Ein aus einem Placentaextrakt durch Reinigung erhaltenes Globulin wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit Polyäthylenglykol fraktioniert. Es werden 10 g Gammaglobulin mit einer antikoplementären Wirkung von 17 (C'H50) erhalten. Das Gammaglobulin wird in 0,025mo-larem Acetatpuffer gelöst und bis zu einer Endkonzentration von 2 g humanem Serumalbumin und 2,5 g Natriumchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird gemäss Beispiel 1 behandelt. Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.
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Claims (12)
1. Gefriergetrocknetes natives Gammaglobulin-Präparat zur intravenösen Verabreichung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an humanem nativem Gammaglobulin mit einer antikomplementären Wirkung von höchstens 20 C'H50-Ein-heiten und 0,06 bis 0,26 Gewichtsteilen eines anorganischen Neutralsalzes pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Neutralsalz Natriumchlorid ist.
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PATENTANSPRÜCHE
3. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gammaglobulin keine Fab, F(ab')2- oder Fc-Frag-mente enthält.
4. Präparat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt von 0,1 bis 0,3 Gewichtsteilen humanem Serumalbumin pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin.
5. Präparat nach Anspruch 1 oder 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt von bis zu 0,5 Gewichtsteilen eines Verdünnungsmittels pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin.
6. Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdünnungsmittel Mannit ist.
7. Verfahren zur Herstellung des Präparats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung von humanem nativem Gammaglobulin mit einer antikomplementären Wirkung von höchstens 20 C'H50-Ein-heiten in Gegenwart von 0,06 bis 0,26 Gewichtsteilen eines anorganischen Neutralsalzes pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin gefriertrocknet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als anorganisches Neutralsalz Natriumchlorid verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gammaglobulin verwendet, das keine Fab-, F(ab')2" oder Fc-Fragmente enthält.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gefriertrocknung in Gegenwart von 0,1 bis 0,3 Gewichtsteilen humanem Serumalbumin pro 1 Gewichtsteil Gammaglobulin durchführt.
11. Verfahren nach Anspruch 7 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gefriertrocknung in Gegenwart von bis zu 0,5 Gewichtsteilen eines Verdünnungsmittels pro 1 Gpwichtsteil Gammaglobulin durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verdünnungsmittel Mannit verwendet.
Immunglobulin-Präparate des Plasmaproteins, die als Hauptfraktion Gammaglobuline der IgG-Klasse enthalten, werden in weitem Umfang zur Prophylaxe und Therapie verschiedener Krankheiten eingesetzt. Die intravenöse Anwendung dieser Präparate ruft jedoch anaphylaktische Reaktionen hervor, die von einem plötzlichen Abfall des Blutdruckes begleitet sind. Aus diesem Grund werden alle menschlichen Immunglobulin-Präparate intramuskulär angewandt. Die intramuskuläre Anwendung hat jedoch verschiedene Nachteile, u.a. verursacht sie Schmerzen, die Dosis ist begrenzt, etwa die Hälfte der Dosis geht an der Injektionsstelle durch Proteolyse verloren, und der Transport des Immunglobulins von der Injektionsstelle in den Blutstrom erfordert 1 bis 2 Tage.
Zur Überwindung dieser Nachteile wurden intravenös verabreichbare Gammaglobulin-Präparate entwickelt. Zu diesem Zweck ist es erforderlich, die anaphylaktischen Reaktionen zu unterdrücken. Das Auftreten dieser Nebenreaktionen wurde mit der Freisetzung von biologisch aktiven Faktoren erklärt, beispielsweise anaphylatoxoiden Substanzen und gefässwandpermeablen Faktoren, die durch Aktivierung von Komplement im Blut als Folge der Kombination mit makromolekularen Aggregaten gebildet werden. Diese Aggregate entstehen durch Polymerisation von Immunglobulinen, die in den meisten Immunglobulinfrak-tionen vorliegen, die bei der Fraktionierung von humanem Plasma anfallen.
Dementsprechend waren Forschungen darauf gerichtet, die Fähigkeit der Komplementfixierung, d.h. die antikomplementäre Wirkung der aggregierten Makromoleküle zu vermindern, um auf diese Weise die Gammaglobulin-Präparate intravenös verabreichen zu können. Diese Untersuchungen führten zur Entwicklung sogenannter chemisch modifizierter Gammaglobulin-Präparate zur intravenösen Verabreichung, die durch Behandlung von Gammaglobulin mit einer Säure oder ß-Propiolacton oder durch Spaltung des Gammaglobulin-Moleküls in Fragmente, wie Fab-, F(ab'),-und Fc-Fragmente, durch Behandlung mit Enzymen, wie Pepsin oder Plasmin, hergestellt worden sind. Das mit Säure behandelte Gammaglobulin-Präparat neigt bei der Verabreichung wieder zur Aggregation, wodurch die antikomplementäre Wirkung erhöht wird. Die Enzymspaltung verursacht eine zu starke Fragmentierung des Gammaglobulin-moleküls, was eine verminderte biologische Halbwertszeit sowie eine Abnahme des Antikörpertiters und der Antikörper-Aktivitäten des Gammaglobulins zur Folge hat.
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