DE3783386T2 - Arzneiformulierungen saeurelabiler substanzen zur oralen verwendung. - Google Patents

Arzneiformulierungen saeurelabiler substanzen zur oralen verwendung.

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DE3783386T2 DE8787850126T DE3783386T DE3783386T2 DE 3783386 T2 DE3783386 T2 DE 3783386T2 DE 8787850126 T DE8787850126 T DE 8787850126T DE 3783386 T DE3783386 T DE 3783386T DE 3783386 T2 DE3783386 T2 DE 3783386T2
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Naohiro Ohishi
Ake Gunnar Pilbrant
Mitsuru Yasumura
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Präparationen zur oralen Verwendung, welche säurelabile Substanzen enthalten, und ein Verfahren zur Herstellung solcher Präparationen.
  • Säurelabile Substanzen stellen für den Hersteller bei der Formulierung einer pharmazeutischen Dosisform zur oralen Verwendung ein Problem dar. Um den Kontakt der Substanzen mit dem sauer reagierenden Magensaft nach oraler Einnahme zu verhindern, ist der herkömmliche Weg zur Lösung dieses Problems das Überziehen der Dosisform mit einem enterischen Überzug. Der Überzug besteht aus einer Gruppe von Substanzen/Polymeren mit dem gemeinsamen Merkmal der praktischen Unlöslichkeit in sauren Medien, während sie in neutralen bis alkalischen Medien löslich sind. Für Substanzen, die in sauren Medien labil sind, in neutralen bis alkalischen Medien jedoch bessere Stabilität aufweisen, ist es oft vorteilhaft, alkalisch reagierende inaktive Inhaltsstoffe hinzuzufügen, um die Stabilität der aktiven Verbindung während der Herstellung und Lagerung zu erhöhen.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, welche diese Stabilitätseigenschaften aufweisen, sind substituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel I
  • worin A eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist, und R¹, R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden mit der untenstehenden Bedeutung sind, und R&sup5; für H oder ein Niedrigalkyl oder die Verbindung 2-[(2-Dimethylaminobenzyl)-sulfinyl]-benzimidazol steht.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als solche biologisch praktisch inaktiv, jedoch findet in sauren Medien ihre Degradation/Umwandlung zu aktiven Hemmern von bestimmten Enzymsystemen statt.
  • Als Beispiele für Verbindungen mit den erwähnten Eigenschaften können die in den Patenten: US-A-4 045 563, EP-B1-0 005 129 und BE-898 880, und den Patentanmeldungen EP-A-173 664, EP-A1-0 080 602, EP-0 127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-3415971, GB-2 082 580 und SE-A-8504048-3 geoffenbarten Verbindungen erwähnt werden. Die letzte Anmeldung beschreibt 2-(2-disubstituierte Aminobenzyl)-sulfinylbenzimidazole, z.B. 2-(2-Dimethylaminobenzyl)-sulfinylbenzimidazol, auch NC-1300 genannt, und von Prof. S. Okabe beim "Symposium on Drug Activity", welches am 17. Oktober 1985 in Nagoya, Japan, stattfand, präsentiert wurde, und welches mit der H&spplus;K&spplus;-ATPase nach Säuredegradation in den Parietalzellen wechselseitig wirkt. (Siehe z.B. B. Wallmark, A. Brändström und H. Larsson "Evidence for acid-induced transformation of omeprazole into an active inhibitor of H&spplus;K&spplus;-ATPase within the parietal cell", Biochemica et Biophysica Acta 778, 549-558, 1984). Andere Verbindungen mit ähnlichen Eigenschaften sind weiters im Patent US-4 182 766 und den Patentanmeldungen GB-2 141 429, EP-0 146 370 und GB-2 082 580 erwähnt. Es ist ein gemeinsames Merkmal dieser Verbindungen, daß sie über schnelle Degradation/Umwandlung in sauren Medien in die biologisch aktiven Verbindungen umgewandelt werden.
  • Das Stabilitätsprofil einiger dieser Verbindungen mit der obigen allgemeinen Formel I ist in der nachstehenden Tabelle 1 veranschaulicht, worin die Halbwertszeit der Degradations-/Umwandlungs-Reaktion in Lösung bei pH 2 und 7 angegeben ist. Tabelle 1. Degradations-/Umwandlungsrate der Verbindungen der allgemeinen Struktur Verbindung Nr. Halbwertszeit (Minuten) für die Umwandlung in den Wirkanteil wird fortgesetzt Verbindung Nr. Halbwertszeit (Minuten) für die Umwandlung in den Wirkanteil nicht bestimmt
  • Substituierte Sulfoxide, wie beispielsweise die in der EP-B1-0 005 129 beschriebenen substituierten Benzimidazole sind wirksame Hemmer der Magensäuresekretion. Die substituierten Benzimidazole sind anfällig für Degradation/Umwandlung in sauer reagierenden und neutralen Medien.
  • Es ist eine inhärente Eigenschaft dieser Verbindungen, in der sauren Umgebung innerhalb der Parietalzellen zum Wirkanteil aktiviert zu werden. Die aktivierte Verbindung wirkt in den Parietalzellen wechselseitig mit dem Enzym, welches die Produktion von Salzsäure in der Magenschleimhaut vermittelt. Alle bis jetzt bekannten Verbindungen der Klasse der substituierten Benzimidazole, die eine Sulfoxidgruppe enthalten, welche die H&spplus;X&spplus;-ATPase in den Parietalzellen beeinflußt, werden ebenso in sauren Medien abgebaut.
  • Eine pharmazeutische Dosisform von säurelabilen Substanzen, welche die Substanzen hindert, mit dem sauren Magensaft in Kontakt zu kommen, muß enterisch überzogen sein. Gewöhnliche enterische Überzüge werden jedoch aus sauren Verbindungen hergestellt. Wenn sie mit einem solchen herkömmlichen enterischen Überzug bedeckt ist, zersetzt sich die säurelabile Substanz schnell durch direkten oder indirekten Kontakt mit diesem, mit dem Ergebnis, daß die Präparationen stark verfärbt werden und im Laufe der Zeit an Gehalt an aktivem Inhaltsstoff verlieren.
  • Um die Lagerstabilität zu verbessern, müssen die die säurelabile Substanz enthaltenden Kerne auch alkalisch reagierende Inhaltsstoffe enthalten. Wenn ein solcher alkalischer Kern mit einer Menge eines herkömmlichen enterischen Überzugspolymers, wie beispielsweise mit Celluloseacetatphthalat, welches die Auflösung des Überzugs und des in den Kernen enthaltenen aktiven Arzneimittels im proximalen Teil des Dünndarms ermöglicht, enterisch überzogen ist, wird es auch während der Zeitspanne, in der die Dosisform im Magen anwesend ist, bevor sie in den Dünndarm entleert wird, geringes Diffundieren von Wasser oder Magensaft durch den enterischen Überzug in die Kerne ermöglichen. Das diffundierte Wasser oder der diffundierte Magensaft werden Teile des Kerns in unmttelbarer Nähe der enterischen Überzugsschicht auflösen und dort eine alkalische Lösung innerhalb der überzogenen Dosisform bilden. Die alkalische Lösung wird den enterischen Überzug angreifen und ihn schließlich auflösen.
  • In der DE-A1-3 046 559 wird ein Weg zum Überziehen einer Dosisform beschrieben. Zunächst wird die Dosisform mit einer mikrokristalline Cellulose enthaltenden wasserunlöslichen Schicht und dann mit einem zweiten enterischen Überzug mit dem Ziel überzogen, eine Dosisform zu erreichen, welche das aktive Arzneimittel im Dickdarm freisetzt. Dieses Herstellungsverfahren wird die gewünschte Freisetzung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I im Dünndarm nicnt gewährleisten.
  • Die US-A-2 540 979 beschreibt eine enterisch überzogene orale Dosisform, wobei der enterische Überzug mit einem zweiten und/oder ersten Überzug einer wasserunlöslichen "Wachs"-Schicht kombiniert ist. Dieses Herstellungsverfahren ist bei Kernen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, nicht anwendbar, da direkter Kontakt zwischen Substanzen, wie Celluloseacetatphthalat (CAP) und einer Verbindung der Formel I, Degradation und Verfärbung der Verbindungen der Formel I bewirkt.
  • Die DE-B2-23 36 218 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Dialyse-Membran, bestehend aus einer Mischung eines oder mehrerer herkömmlicher enterischer Überzugspolymere und eines oder mehrerer unlöslicher Cellulosederivate. Eine solche Membran wird den säurelabilen Verbindungen der Formel I im Magensaft keine geeigneten Schutz verleihen.
  • Die DE-A1-1 204 363 beschreibt ein Überzugsverfahren in drei Schichten. Die erste Schicht ist im Magensaft löslich, im Darmsaft jedoch unlöslich. Die zweite ist unabhängig vom pH wasserlöslich, und die dritte Schicht ist ein enterischer Überzug. Diese Präparation bzw. die in der DE-A1-1 617 615 beschriebene Präparation ergibt eine Dosisform, welche im Magensaft nicht gelöst wird, und welche sich im Darmsaft nur langsam löst. Solche Präparationen können für die Verbindungen der Formel I nicht verwendet werden, da bei ihnen eine schnelle Freisetzung des Arzneimittels im Dünndarm erforderlich ist. Die DE-A1 1 204 363 beschreibt das Überziehen mit drei Schichten, um die Freisetzung eines Arzneimittels im Ileum zu erreichen, ein Ziel, welches außerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung liegt. Die GB-A-1 485 676 beschreibt einen Weg zum Erhalt einer Präparation, welche im Dünndarm aufbraust. Diese wird durch enterisches Überziehen eines Kerns erhalten, der das aktive Arzneimittel und ein Brausesystem, wie die Kombination eines Carbonat- und/oder Bicarbonatsalzes und einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, enthält. Diese Formulierung kann für eine eine Verbindung der Formel I enthaltende pharmazeutische Dosisform nicht übernommen werden, da die Anwesenheit einer Säure in Kontakt mit einer Verbindung der Formel I in den Kernen dazu führen würde, daß die Verbindung der Formel I abgebaut wird.
  • Die WO 85/03436 beschreibt eine pharmazeutische Präparation, worin Kerne, welche aktive Arzneimittel in Mischung mit beispielsweise puffernden Inhaltsstoffen, wie Natriumdihydrogenphosphat, mit dem Ziel einen konstanten pH und eine konstante Diffusionsrate aufrechtzuerhalten, enthalten, mit einem ersten die Diffusion steuernden Überzug, überzogen sind. Diese Formulierung kann für säurelabile Verbindungen, deren schnelle Freisetzung im Dünndarm erwünscht ist, nicht übernommen werden. Das direkte Aufbringen eines enterischen Überzugs auf die Kerne würde auch die Lagerungsstabilität solcher säurelabile Verbindungen enthaltender Dosisformen negativ beeinflussen.
  • Die EP-A-124 495 und EP-A-173 664 beschreiben enterisch überzogene Granulatkörner ohne Basisüberzug oder ein Pulver, welche(s) in harte Gelatinekapseln gefüllt werden, oder eine Lösung, die in eine weiche Kapsel gefüllt wird.
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine gegen Verfärbung stabile, orale pharmazeutische Präparation, welche eine säurelabile Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, worin A eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist, R¹, R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden und vorzugsweisse Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, -CF&sub3;, -O- -Niedrigalkyl oder Halogen sind, und R&sup5; für H oder eine Niedrigalkylgruppe steht, worin "Niedrig" 1 bis 6 Kohlenstoffe bezeichnet, mit Ausnahme der Verbindung Omeprazol, 5-Methoxy-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-1H- benzimidazol; oder die säurelabile Verbindung 2-[(2-Dimethylaminobenzyl)-sulfinyl]-benzimidazol als aktiven Inhaltsstoff enthält, vorzusehen. Das Kernmaterial hat die Form von kleinen Kügelchen oder Tabletten, welche den aktiven Inhaltsstoff zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung oder ein Alkalisalz des aktiven Inhaltsstoffes, gegebenenfalls zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung enthalten, und auf dem Kernmaterial befinden sich eine oder mehrere inert reagierende Basisüberzugsschichten, umfassend in Wasser lösliche oder rasch zerfallende Tablettenhilfsstoffe oder polymere wasserlösliche filmbildende Verbindungen, die gegebenenfalls pH-puffernde Alkaliverbindungen enthalten, zwischen dem alkalisch reagierenden Kern und einer äußeren Schicht, welche eine enterische Überzugsschicht ist.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und insbesondere:
  • (a) Wasserstoff,
  • (b) Halogen, z.B. F, Cl, Br, I,
  • (c) -CN,
  • (d) -CHO,
  • (e) CF&sub3;,
  • (f) - -R¹¹,
  • (g) -O-C-R¹²,
  • (h) -CH(OR¹³)&sub2;,
  • (i) - (Z)n-B-D,
  • (j) Aryl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
  • (k) Aryloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (l) -Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (m) -NO&sub2;,
  • (n) -Alkylsulfinyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten;
  • (o) oder worin die benachbarten Gruppen R¹, R², R³ und R&sup4; zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9-, 10- oder 11-gliedrigen bicyclischen Ring bilden, welche Ringe gesättigt oder ungesättigt sein können und 0 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus -N- und -0- enthalten können, und welche Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylenresten mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, welche Spiroverbindungen ergeben, oder durch zwei oder vier dieser Substituenten, die zusammen eine oder zwei Oxo-Gruppen (- -) bilden, susbstituiert sein können, wobei, wenn R¹ und R², R² und R³ oder R³ und R&sup4; zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring zwei Ringe bilden, sie miteinander kondensiert sein können; in welchen Formeln R¹¹ und R¹², welche gleich oder verschieden sind,
  • (a) Aryl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
  • (b) Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
  • (c) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkoxyteil,
  • (d) Arylalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil,
  • (e) Aryloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
  • (f) Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen oder
  • (g) Pyrrolidino oder Piperidino, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, darstellen; R¹³ für
  • (a) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
  • (b) Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen steht;
  • Z für
  • -O- oder - - steht;
  • n 0 oder 1 ist;
  • B für
  • (a) Alkylen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (b) Cycloalkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (c) Alkenylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (d) Cycloalkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
  • (e) Alkinylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
  • D für
  • (a) H,
  • (b) -CN,
  • (c) - -R&sup9; oder
  • R&sup9;
  • (a) Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
  • (b) Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen ist;
  • m 0 oder 1 ist;
  • r 0 oder 1 bedeutet;
  • Y für
  • (a) -O-,
  • (b) -NH- oder
  • (c) -NR¹&sup0;- steht;
  • R¹&sup0; für
  • (a) H,
  • (b) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • (c) Arylalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil oder
  • (d) Aryl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht;
  • R&sup5;H, CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5; ist; A insbesondere eine Pyridylgruppe darstellt, worin R&sup6; und R&sup8; gleich oder verschieden sind und
  • (a) H oder
  • (b) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten;
  • R&sup7; für
  • (a) H,
  • (b) Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
  • (c) Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
  • (d) Alkenyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • (e) Alkinyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • (f) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jeder Alkoxygruppe,
  • (g) Aryl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,
  • (h) Arylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil,
  • (i) Aryloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (j) Arylalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil,
  • (k) Dialkylaminoalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylsubstituenten auf dem Aminostickstoff und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe,
  • (l) Oxacycloalkyl mit einem Sauerstoffatom und 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • (m) Oxacycloalkoxy mit zwei Sauerstoffatomen und 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • (n) Oxacycloalkylalkyl mit einem Sauerstoffatom und 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • (o) Oxacycloalkylalkoxy mit zwei Sauerstoffatomen und 4 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; oder
  • (p) R&sup6; und R&sup7; oder R&sup7; und R&sup8; zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Pyridinring einen Ring bilden, worin der durch R&sup6; und R&sup7; oder R&sup7; und R&sup8; dargestellte Teil
  • -CH=CH-CH=CH- ,
  • -O-(CH&sub2;)p- ,
  • -S-(CH&sub2;)v- ,
  • -CH&sub2;(CH&sub2;)p- ,
  • -O-CH=CH- ,
  • -NH-CH=CH- ,
  • worin p für 2, 3 oder 4 steht, v 2 oder 3 ist, und die O und N Atome immer an Stellung 4 im Pyridinring gebunden sind, ist; mit der Maßgabe, daß nicht mehr als eines von R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; für Wasserstoff steht,
  • können zu einer enterisch überzogenen Dosisform formuliert werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine enterisch überzogene Dosisform von säurelabilen Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I, mit Ausnahme der Verbindung Omeprazol, 5-Methoxy-2-[ [ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol. Eine andere Verbindung, die erfindungsgemäß enterisch überzogen sein kann, ist 2-(2-Dimethylaminobenzyl)-sulfinyl-benzimidazol. Die neuen Präparationen sind resistent gegen Auflösen in sauren Medien, lösen sich rasch in neutralen bis alkalischen Medien und weisen eine gute Stabilität während Langzeitlagerung auf. Die neue Dosisform ist auf folgende Weise gekennzeichnet. Kerne, enthaltend die säurelabile Verbindung in Mischung mit Alkaliverbindungen oder ein Alkalisalz der säurelabilen Verbindung, gegebenenfalls in Mischung mit einer Alkaliverbindung, werden mit zwei oder mehr Schichten überzogen, wobei die erste Schicht/Schichten in Wasser löslich oder rasch zerfallend ist/sind und aus nicht-sauren, sonst inerten pharmazeutisch annehmbaren Substanzen besteht/bestehen. Diese erste Schicht/Schichten trennt/trennen das alkalische Kernmaterial von der äußeren Schicht, welche ein enterischer Überzug ist. Die endgültige enterisch überzogene Dosisform wird auf geeignete Weise behandelt, um den Wassergehalt auf ein sehr niedriges Niveau zu vermindern, wobei eine gute Stabilität praktisch ohne Verfärbung der Dosisform während der Langzeitlagerung erhalten wird.
  • Als Beispiele für besonders geeignete Verbindungen für die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosisform können die in Tabelle 1 angeführten Verbindungen erwähnt werden.
  • Die Halbwertszeit der Degradation der Verbindungen 1 bis 6 in der Tabelle 1 in Wasserlösung bei pH-Werten von weniger als vier ist in den meisten Fällen kürzer als zehn Minuten. Ebenso schreitet bei neutralen pH-Werten die Degradationsreaktion rasch voran, z.B. beträgt die Degradationshalbwertszeit bei pH=7 zwischen 10 Minuten und 65 Stunden, während die Stabilität in Lösung für die meisten Verbindungen bei höheren pH-Werten viel besser ist. Das Stabilitätsprofil für die feste Phase ist ähnlich. Die Degradaion wird durch sauer reagierende Substanzen katalysiert. Die säurelabilen Verbindungen werden in Mischungen mit alkalisch reagierenden Substanzen stabilisiert.
  • Aus der obigen Aussage über die Stabilitätseigenschaften der vorstehend angeführten säurelabilen Verbindungen geht klar hervor, daß eine orale Dosisform der Verbindungen vor Kontakt mit dem sauer reagierenden Magensaft geschützt werden muß, damit sie den Dünndarm ohne Degradation erreicht.
    • Kerne
  • Die säurelabile aktive Verbindung wird mit inerten, vorzugsweise wasserlöslichen, herkömmlichen pharmazeutischen Inhaltsstoffen zum Erhalt der bevorzugten Konzentration der aktiven Verbindung in der Endmischung und mit einer alkalisch reagierenden, sonst inerten, pharmazeutisch annehmbaren Substanz (oder Substanzen) gemischt, wodurch ein "Mikro-pH" um jedes Teilchen der aktiven Verbindung von nicht weniger als pH=7, vorzugsweise nicht weniger als pH=8, entsteht, wenn Wasser von den Teilchen der Mischung adsorbiert wird oder wenn Wasser in kleinen Mengen der Mischung hinzugefügt wird. Solche Substanzen können ausgewählt sein aus Substanzen, wie den Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen der Phosphorsäure, Kohlensäure, Zitronensäure oder anderer geeigneter schwacher anorganischer oder organischer Säuren; aus normalerweise in Antacidum-Präparationen verwendeten Substanzen, wie Aluminium-, Calcium- und Magnesiumhydroxiden; Magnesiumoxid oder zusammengesetzten Substanzen wie, Al&sub2;O&sub3;.6MgO.CO&sub2;.12H&sub2;O, (Mg&sub6;Al&sub2;(OH)&sub1;&sub6;CO&sub3;4H&sub2;O), MgO.Al&sub2;O&sub3;.2SiO&sub2;.nH&sub2;O, worin n keine ganze Zahl und kleiner als 2 ist, oder ähnlichen Verbindungen; organischen pH-puffernden Substanzen, wie Trishydroxymethylaminomethan oder anderen ähnlichen pharmazeutisch annehmbaren pH-puffernden Substanzen. Der stabilisierende hohe pH-Wert in der Pulvermischung kann auch durch Verwendung eines alkalisch reagierenden Salzes der aktiven Verbindung, wie der Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze von säurelabilen Verbindungen, entweder für sich oder zusammen mit einer wie vorstehend beschriebenen herkömmlichen puffernden Substanz eingestellt werden.
  • Die Pulvermischung wird dann mittels herkömmlicher pharmazeutischer Verfahren zu kleinen Kügelchen, d.h. Pellets, oder Tabletten formuliert. Die Pellets oder Tabletten werden als Kerne für die Weiterverarbeitung verwendet.
    • Trennschicht
  • Die eine säurelabile Verbindung enthaltenden alkalisch reagierenden Kerne müssen von dem(n) enterischen Überzugspolymer(en), welche(r) freie Carboxylgruppen enthält (enthalten), getrennt werden, da diese sonst Degradation/Verfärbung der säurelabilen Verbindung während des Überzugsverfahrens oder während der Lagerung bewirken. Die Basisüberzugsschicht (die Trennschicht) dient auch als pH-puffernde Zone, worin Wasserstoffionen, die von außen nach innen zum alkalischen Kern diffundieren, mit Hydroxylionen, die vom alkalischen Kern zur Oberfläche der überzogenen Teilchen diffundieren, reagieren können. Die pH-puffernden Eigenschaften der Trennschicht können weiters durch Inkorporieren von Substanzen in die Schicht verstärkt werden, welche Substanzen ausgewählt sind aus einer Gruppe von üblicherweise in Antacidum-Formulierungen eingesetzten Verbindungen, wie beispielsweise Magnesiumoxid, -hydroxid oder -carbonat, Aluminium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -silicat; zusammengesetzten Aluminium/Magnesium-Verbindungen, wie beispielsweise Al&sub2;O&sub3;.6MgO.CO&sub2;.12H&sub2;O, (Mg&sub6;Al&sub2;(OH)&sub1;&sub6;CO&sub3;,4H&sub2;O), MgO.Al&sub2;O&sub3;.2SiO&sub2;.nH&sub2;O, worin n keine ganze Zahl und kleiner als 2 ist, oder ähnlichen Verbindungen; oder anderen pharmazeutisch annehmbaren pH-puffernden Substanzen, wie beispielsweise den Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen der Phosphor-, Zitronen- oder anderer geeigneter, schwacher anorganischer oder organischer Säuren.
  • Die Trennschicht besteht aus einer oder mehreren wasserlöslichen inerten Schichten, die gegebenenfalls pH-puffernde Substanzen enthalten.
  • Die Trennschicht(en) können auf die Kerne - Pellets oder Tabletten - mittels herkömmlicher Überzugsverfahren in einem geeigneten Dragierkessel oder in einer Wirbelschichtvorrichtung aufgebracht werden, wobei Wasser und/oder herkömmliche organische Lösungsmittel für die Überzugslösung verwendet werden. Das Material für die Trennschicht wird ausgewählt aus den pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen inerten Verbindungen oder Polymeren, die für Filmüberzugsanwendungen eingesetzt werden, wie beispielsweise Zucker, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose. Die Dicke der Trennschicht ist nicht geringer als 2 um, für kleine kugelförmige Pellets vorzugsweise nicht geringer als 4 um, für Tabletten vorzugsweise nicht geringer als 10 um.
  • Im Falle von Tabletten kann eine andere Methode zum Auftragen des Überzugs durch die Trockenbeschichtungstechnik angewandt werden. Zunächst wird eine die säurelabile Verbindung enthaltende Tablette wie oben beschrieben gepreßt. Um diese Tablette herum wird eine weitere Schicht komprimiert, wozu eine geeignete Tablettiermaschine verwendet wird. Die äußere Trennschicht besteht aus pharmazeutisch annehmbaren, in Wasser löslichen oder rasch zerfallenden Tablettenhilfsstoffen. Die Trennschicht weist eine Dicke von nicht weniger als 1 mm auf. Gewöhnliche Weichmacher, Pigmente, Titandioxid, Talcum und andere Zusatzstoffe können ebenso in der Trennschicht enthalten sein.
  • Die enterische Überzugsschicht wird auf die Kerne mit Basisüberzug mittels herkömmlicher Überzugstechniken, wie z.B. Kesseldragierung oder Wirbelschichtdragierung aufgebracht, wobei Lösungen von Polymeren in Wasser und/oder geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Latex-Suspensionen dieser Polymere verwendet werden. Als enterische Überzugspolymere können beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, copolymerisierte Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester, wie beispielsweise Verbindungen, die unter dem Handelsnamen Eudragit L 12,5 oder Eudragit L 100 (Röhm Pharma) bekannt sind, oder ähnliche zum Erhalt von enterischen Überzügen verwendete Verbindungen, eingesetzt werden.
  • Der enterische Überzug kann auch unter Verwendung von Polymerdispersionen auf Wasserbasis, z.B. Aquateric (FMC Corporation), Eudragit L 100-55 (Röhm Pharma), Coating CE 5142 (BASF) aufgebracht werden. Die enterische Überzugsschicht kann gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Weichmacher, wie z.B. Cetanol, Triacetin, Zitronensäureester, wie z.B. jene unter dem Handelsnamen Citroflex (Pfizer) bekannten, Phthalsäureester, Dibutylsuccinat oder änliche Weichracher, enthalten.
  • Die Menge an Weichmacher wird üblicherweise für jeden (der) enterischen Überzugspolymer(en) optimiert und liegt üblicherweise im Bereich von 1 bis 20 % des (der) enterischen Überzugspolymers(en). Dispersionsmittel, wie Talcum, Farbstoffe und Pigmente können auch in in der enterischen Überzugsschicht enthalten sein.
  • Somit besteht die spezielle erfindungsgemäße Präparation aus Kernen, enthaltend die säurelabile Verbindung in Mischung mit einer alkalisch reagierenden Verbindung, oder Kernen, enthaltend ein Alkalisalz der säurelabilen Verbindung, gegebenenfalls gemischt mit einer alkalisch reagierenden Verbindung. Die in Wasser suspendierten Kerne bilden eine Lösung oder eine Suspension, welche einen pH aufweist, der höher als jener einer Lösung ist, in welcher das für den enterischen Überzug verwendete Polymer gerade löslich ist. Die Kerne werden mit einem, gegebenenfalls eine pH- puffernde Substanz enthaltenden, in Wasser löslichen oder rasch zerfallenden Überzug, welcher die alkalischen Kerne vom enterischen Überzug trennt, überzogen. Ohne diese Trennschicht wäre die Magensaftresistenz zu kurz, und die Lagerstabilität der Dosisform wäre unannehmbar kurz. Die mit dem Basisüberzug überzogene Dosisform wird schließlich mit einem enterischen Überzug überzogen, welcher die Dosisform in sauren Medien unlöslich macht, jedoch in neutralen bis alkalischen Medien, wie z.B. in den im proximalen Teil des Dünndarms anwesenden Flüssigkeiten, dort wo die Auflösung erwünscht ist, rasch zerfällt/sich auflöst.
    • Endgültige Dosisform
  • Die endgültige Dosisform ist entweder eine enterisch überzogene Tablette oder im Fall von enterisch überzogenen Pellets, in harte Gelatinekapseln oder sachets dispensierte Pellets oder zu Tabletten formulierte Pellets. Es ist für die Langzeitstabilität während der Lagerung wesentlich, daß der Wassergehalt der die säurelabile Verbindung enthaltenden endgültigen Dosisform (enterisch überzogene Tabletten, Kapseln oder Pellets) niedrig gehalten wird und vorzugsweise 1,5 Gew.-% nicht übersteigt.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der oralen Dosisform stellt einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Nach der Bildung der Kerne, werden die Kerne zunächst mit der Trennschicht und dann mit der enterischen Überzugsschicht überzogen. Das Überziehen wird wie oben beschrieben durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäße Präparation ist insbesondere bei der Herabsetzung der Magensäuresekretion und/oder dem Bewirken einer gastrointestinalen Zellschutzwirkung vorteilhaft. Sie wird üblicherweise ein bis mehrere Male am Tag verabreicht. Die typische Tagesdosis des aktiven Inhaltsstoffes variiert und wird von mehreren Faktoren, wie z.B dem individuellen Erfordernis der Patienten, dem Verabreichungsweg und der Krankheit abhängen. Im allgemeinen wird die Dosierung im Bereich von 1 bis 400 mg an aktivem Inhaltsstoff pro Tag liegen.
  • Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen genau beschrieben:
    • Beispiele
  • Die Beispiele 1 bis 3 erläutern die Erfindung.
    • Beispiel 1 Pellets ohne Überzug
  • I Lactosepulver 253 g
  • I Wasserfreie Lactose 167 g
  • I Hydroxypropylcellulose 25 g
  • II Verbindung 1, Tabelle 1 50 g
  • II Natriumlaurylsulfat 5 g
  • II Dinatriumhydrogenphosphat 1,5 g
  • II Natriumdihydrogenphosphat 0,1 g
  • II Destilliertes Wasser 125 g
  • Die trockenen Inhaltsstoffe (I) wurden in einer Mischvorrichtung vorgemischt. Eine die suspendierte aktive Verbindung enthaltende Granulierungsflüssigkeit (II) wurde zugesetzt, und die Masse wurde bis zu einer geeigneten Konsistenz naß gemischt. Die nasse Masse wurde durch einen Extruder gepreßt und zu Pellets kugelig geformt. Die Pellets wurden getrocknet und in geeignete Teilchengrößenbereiche klassifiziert.
    • Pellets mit Basisüberzug
  • Pellets ohne Überzug 500 g
  • III Hydroxypropylmethylcellulose 20 g
  • III Destilliertes Wasser 400 g
  • Die Polymerlösung (III) wurde auf die unbeschichteten Pellets in einer Wirbelschichtvorrichtung aufgesprüht. Die Sprühpistolen waren oberhalb der Wirbelschicht angeordnet.
    • Pellets mit enterischem Überzug
  • Pellets mit Basisüberzug 500 g
  • IV Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 57 g
  • IV Cetylalkohol 3g
  • IV Aceton 540 g
  • IV Ethanol 231 g
  • Die Polymerlösung (IV) wurde auf die mit Basisüberzug überzogenen Pellets in einer Wirbelschichtvorrichtung mit oberhalb des Wirbelschicht befindlichen Sprühpistolen gesprüht. Nach dem Trocknen bis zu einem Wassergehalt von 0,5 % wurden die enterisch überzogenen Pellets klassifiziert und in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 284 mg, entsprechend 25 mg an aktiver Verbindung 1, gefüllt. 30 Kapseln wurden mit einem Trockenmittel in dichte Behälter verpackt.
    • Beispiel 2
  • Formulierung mit dem Natriumsalz der Verbindung 2 gemäß Tabelle I.
    • Pellets ohne Überzug
  • I Verbindung 2, Tabelle I Natriumsalz 339 g
  • I Mannitpulver 2 422 g
  • I Wasserfreie Lactose 120 g
  • I Hydroxypropylcellulose 90 g
  • I Mikrokristalline Cellulose 60 g
  • II Natriumlaurylsulfat 7g
  • II Destilliertes Wasser 650 g
  • Die Präparation wurde wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt, außer daß das Natriumsalz der Verbindung 2 zusammen mit den anderen Inhaltsstoffen der Mischung I zugesetzt wurde.
    • Pellets mit Basisüberzug
  • Pellets ohne Überzug 500 g
  • III Hydroxyproyplmethylcellulose 20 g
  • III Aluminiumhydroxid/Magnesiumcarbonat 4 g
  • III Destilliertes Wasser 400 g
  • Pellets mit Basisüberzug III 500 g
  • IV Hydroxypropylmethylcellulose 20 g
  • IV Destilliertes Wasser 400 g
  • Die zwei Basisüberzugsschichten III und IV wurden auf die Pellets ohne Überzug in einer Wirbelschichtvorrichtung aufeinanderfolgend, wie vorstehend beschrieben, aufgebracht.
    • Pellets mit enterischem Überzug
  • Pellets mit Basisüberzug 500 g
  • V Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 57 g
  • V Cetylalkohol 3g
  • V Aceton 540 g
  • V Ethanol 231 g
  • Die Herstellung von Pellets mit enterischem Überzug wurde wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.
    • Beispiel 3
  • Formulierung mit Verbindung 6, gemäß Tabelle 1. Dieses Beispiel ergibt die Zusammensetzung einer erfindungsgemäßen Dosiseinheit. Tablettenkern Verbindung 6, Tabelle 1 Lactose Hydroxypropylcellulose (niedrige Substitution) Hxydroxypropylcellulose Talcum Summe
  • Tablettenkerne mit der obigen Zusammensetzung und jeweils mit einem Gewicht von 160 mg wurden zunächst mittels bekannter Methoden hergestellt.
    • Trennschicht (innere)
  • Hydroxypropylcellulose 2 mg
  • Synthetischer Hydrotalcit 0,3 mg
  • [Al&sub2;O&sub3;.6MgO.CO&sub2;.12H&sub2;O]
    • Trennschicht (äußere)
  • Hydroxypropylcellulose 2 mg
  • Die zwei Trennschichten wurden mittels bekannter Überzugsmethoden auf die Kerne aufgebracht.
    • Enterische Überzugsschicht
  • Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 7 mg
  • Cetylalkohol 0,5 mg
  • Die enterische Überzugslösung wurde auf die mit den zwei Trennschichten überzogenen Kerne mittels bekannter enterischer Überzugsmethoden aufgesprüht.

Claims (10)

1. Orale pharmazeutische Präparation, die gegen Verfärbung stabil ist, welche Präparation eine säurelabile Verbindung der allgemeinen Formel I
worin A eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist, R¹, R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden und vorzugsweise Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, -CF&sub3;, -O- -Niedrigalkyl oder Halogen sind, und R&sub5; für H oder eine Niedrigalkylgruppe steht, worin "Niedrig" 1 bis 6 Kohlenstoffatome bezeichnet, mit Ausnahme der Verbindung Omeprazol, 5-Methoxy-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl)-sulfinyl]-1H- benzimidazol; oder die säurelabile Verbindung 2-[(2-Dimethylaminobenzyl)-sulfinyl]-benzimidazol als aktiven Inhaltsstoff umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Präparation aus Kernmaterial in Form von kleinen Kügelchen oder Tabletten, welches den aktiven Inhaltsstoff zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung oder ein Alkalisalz des aktiven Inhaltsstoffes, gegebenenfalls zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung enthält, und einer oder mehreren inert reagierenden Basisüberzugsschichten auf dem Kernmaterial, umfassend in Wasser lösliche oder rasch zerfallende Tablettenhilfsstoffe oder polymere wasserlösliche filmbildende Verbindungen, die gegebenenfalls pH-puffernde Alkaliverbindungen zwischen dem alkalisch reagierenden Kern und einer äußeren Schicht, welche eine enterische Überzugsschicht ist, enthalten, zusammengesetzt ist.
2. Präparation nach Anspruch 1, worin der Basisüberzug Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon umfaßt.
3. Präparation nach Anspruch 1, worin der Basisüberzug zwei oder mehrere Unterschichten umfaßt, und wobei die innere Schicht eines oder mehrere von Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid oder der zusammengesetzten Substanz Al&sub2;O&sub3;.6MgO.CO&sub2;.12H&sub2;O oder MgO.Al&sub2;O&sub3;.2SiO&sub2;.nH&sub2;O, worin n keine ganze Zahl und weniger als 2 ist, umfaßt.
4. Präparation nach Anspruch 1, worin der alkalische Kern die säurelabile Verbindung und eine pH-puffernde Alkaliverbindung zur Herstellung einer Mikroumgebung der säurelabilen Verbindung von pH 7-12 umfaßt.
5. Präparation nach Anspruch 4, worin die Alkaliverbindung eines oder mehrere von Magnesiumoxid, -hydroxid oder -carbonat, Aluminiumhydroxid, Aluminium-, Calcium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat, -phosphat oder -citrat, der zusammengesetzten Aluminium/Magnesiumverbindungen Al&sub2;O&sub3;.6MgO.CO&sub2;.12H&sub2;O oder MgO.Al&sub2;O&sub3;.2SiO&sub2;.nH&sub2;O, worin n keine ganze Zahl und weniger als 2 ist, umfaßt.
6. Präparation nach Anspruch 1, worin der alkalische Kern ein Alkalisalz der säurelabilen Verbindung, wie das Natrium-, Kailum-, Magnesium-, Calcium- oder Ammoniumsalz umfaßt.
7. Präparation nazh Anspruch 5, worin der alkalische Kern ein Alkalisalz der saurelabilen Verbindung in Mischung mit einer alkalischen, sonst inerten Verbindung umfaßt.
8. Präparation nach Anspruch 1, worin der enterische Überzug Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, copolymerisierten Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester oder Polyvinylacetatphthalat umfaßt und gegebenenfalls einen Weichmacher enthält.
9. Präparation nach Anspruch 1, worin der Wassergehalt der die säurelabile Verbindung enthaltenden endgültigen Dosisform 1,5 Gew.-% nicht übersteigt.
10. Verfahren zur Herstellung einer oralen pharmazeutischen Formulierung, die gegen Verfärbung stabil ist und eine säurelabile Verbindung nach Anspruch 1 enthält, in welcher Formulierung Kerne, enthaltend die säurelabile Verbindung in Mischung mit einer alkalisch reagierenden Verbindung oder Verbindungen oder ein Alkalisalz der säurelabilen Verbindung, gegebenenfalls gemischt mit einer alkalisch reagierenden Verbindung oder Verbindungen, mit einer oder mehreren inerten reagierenden Basisüberzugsschichten überzogen werden, wonach die mit dem Basisüberzug überzogenen Kerne weiters mit einer enterischen Überzugsschicht überzogen werden.
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