DE69533470T2 - Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetztes pharmazeutisches präparat, das einen protonenpumpeninhibitor enthält - Google Patents

Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetztes pharmazeutisches präparat, das einen protonenpumpeninhibitor enthält Download PDF

Info

Publication number
DE69533470T2
DE69533470T2 DE69533470T DE69533470T DE69533470T2 DE 69533470 T2 DE69533470 T2 DE 69533470T2 DE 69533470 T DE69533470 T DE 69533470T DE 69533470 T DE69533470 T DE 69533470T DE 69533470 T2 DE69533470 T2 DE 69533470T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
enteric
dosage form
tableted
coated
layer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69533470T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69533470D1 (de
Inventor
Pontus John Arvid Bergstrand
Kurt Ingmar Lövgren
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20394685&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69533470(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of DE69533470D1 publication Critical patent/DE69533470D1/de
Publication of DE69533470T2 publication Critical patent/DE69533470T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zubereitungen in Form einer tablettierten Multiple-Unit-Dosisform (Mehrfacheinheits-Dosisform), die einen Wirkstoff in Form eines säurelabilen H+,K+-ATPase-Inhibitors enthält. Die neue tablettierte Dosisform ist zur oralen Verabreichung vorgesehen. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derartiger Zubereitungen und die Verwendung derartiger Zubereitungen in der Medizin.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Beispiele für säurelabile H+,K+-ATPase-Inhibitoren, die auch als Magenprotonenpumpeninhibitoren bezeichnet werden, sind unter den Freinamen Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Pariprazol, Leminoprazol usw. bekannte Verbindungen.
  • Von Interesse für die neue erfindungsgemäße tablettierte Dosisform sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, ein alkalisches Salz davon, eines der Einzelenantiomere davon oder ein alkalisches Salz davon.
    Figure 00010001
    worin
    Het1 für
    Figure 00020001
    steht,
    Het2 für
    Figure 00020002
    steht,
    Figure 00020003
    worin
    N in der Benzimidazolgruppierung bedeutet, daß eines der durch R6–R9 substituierten Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Stickstoffatom ohne Substituenten ersetzt sein kann;
    R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls durch Fluor substituiertes Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkoxy, Dialkylamino, Piperidino, Morpholino, Halogen, Phenyl und Phenylalkoxy ausgewählt sind;
    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Aralkyl ausgewählt sind;
    R6' für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy steht;
    R6–R9 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Oxazolyl und Trifluoralkyl ausgewählt sind oder benachbarte Gruppen R6–R9 gegebenenfalls weiter substituierte Ringstrukturen bilden;
    R10 für Wasserstoff steht oder gemeinsam mit R3 eine Alkylenkette bildet und
    R11 und R12 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen oder Alkyl ausgewählt sind, ausgenommen die Verbindungen 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol, 5-Fluor-2-[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol und 5-Carbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol.
  • Als Beispiele für interessante Verbindungen der Formel I seien im einzelnen genannt:
  • Figure 00040001
  • Figure 00050001
  • Der in der erfindungsgemäßen tablettierten Dosisform verwendete Wirkstoff kann in neutraler Form oder in Form eines alkalischen Salzes, wie beispielsweise der Mg2+-, Ca2+-, Na+- oder K-Salze, vorzugsweise der Mg2+-Salze, verwendet werden. Ferner können die Verbindungen in Form eines ihrer Einzelenantiomere oder in Form von alkalischen Salzen davon verwendet werden.
  • Einige der obigen Verbindungen werden beispielsweise in der EP-A1-0005129, EP-A1-174726, EP-A1-166287 und GB 2163747 beschrieben.
  • Diese Wirkstoffe eignen sich zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Säugetieren und Menschen. In all gemeinerem Sinne können sie zur Prävention und Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankungen bei Säugetieren und Menschen verwendet werden, einschließlich z. B. Refluxoesophagitis, Gastritis, Duodenitis, Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren. Des weiteren können sie zur Behandlung von anderen gastrointestinalen Störungen verwendet werden, bei denen eine magensäurehemmende Wirkung wünschenswert ist, z. B. bei Patienten unter NSAID-Therapie, bei Patienten mit Dyspepsie ohne einhergehende Geschwüre (Non Ulcer Dyspepsia), bei Patienten mit symptomatischem gastrooesophagealem Reflux und bei Patienten mit Gastrinomen. Sie können auch bei Intensivpatienten, bei Patienten mit akuten Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt, prä- und postoperativ zur Verhinderung von Magensäureaspiration und zur Prävention und Behandlung von Streßulcusbildung verwendet werden. Ferner können sie bei der Behandlung von Psoriasis sowie bei der Behandlung von Helicobacter-Infektionen und damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten verwendet werden.
  • Die Wirkstoffe sind jedoch in sauren und neutralen Medien gegenüber Abbau/Transformation empfindlich. Der Abbau wird durch saure Verbindungen katalysiert und in Mischungen mit alkalischen Verbindungen stabilisiert. Die Stabilität der Wirkstoffe wird auch durch Feuchtigkeit, Wärme, organische Lösungsmittel und in gewissem Maße durch Licht beeinflußt.
  • Im Hinblick auf die Stabilitätseigenschaften der Wirkstoffe liegt es auf der Hand, daß eine orale feste Dosisform vor Kontakt mit dem sauren Magensaft geschützt werden muß und der Wirkstoff in intakter Form in jenen Teil des Gastrointestinaltrakts transferiert werden muß, in dem der pH-Wert annähernd neutral ist und schnelle Resorption erfolgen kann.
  • Eine pharmazeutische orale Dosisform derartiger H+,K+-ATPase-Inhibitoren wird am besten durch eine magensaftresistente Schicht vor Kontakt mit saurem Magensaft geschützt. Eine derartige magensaftresistente Zubereitung wird in der US 4,853,230 beschrieben. Diese Zubereitung enthält einen alkalischen Kern, der eine säureempfindliche Substanz enthält, eine Trennschicht und eine magensaftresistente Schicht. Zur weiteren Verbesserung der Lagerstabilität kann die zubereitete Formulierung gegebenenfalls mit einem Trockenmittel abgepackt werden.
  • Es besteht Bedarf an der Entwicklung neuer magensaftresistent beschichteter Multiple-Unit-Zubereitungen mit guter chemischer und mechanischer Stabilität, die die Herstellung gut funktionierender und patientenfreundlicher Packungen, wie beispielsweise Blisterpackungen, ermöglichen. Des weiteren besteht Bedarf an Formulierungen mit verbesserter Patientenakzeptanz, wie teilbaren und/oder dispergierbaren Tabletten.
  • Eine gute mechanische Stabilität ist mit einer magensaftresistent beschichteten Tablette erhältlich. In der WO 95/01783 wird eine derartige Tablette beschrieben, die die säurelabile Verbindung Omeprazol enthält. Man kann jedoch nur eine magensaftresistent beschichtete Multiple-Unit-Tablette teilbar und dispergierbar machen. Ein weiterer Vorteil einer Multiple-Unit-Dosisform besteht darin, daß sie nach der Verabreichung im Magen in eine Vielzahl kleiner Einheiten zerfällt.
  • Im Stand der Technik werden zahlreiche verschiedene Arten von Multiple-Unit-Dosisformen beschrieben. Dieser Formulierungstyp wird üblicherweise für Formulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreigabe wie Retardformulierungen verwendet. Bei der Multiple-Unit-Formulierung handelt es sich in der Regel um eine Tablette, die im Magen in eine Vielzahl beschichteter Einheiten zerfällt, oder in eine Kapsel gefüllte Pellets. Siehe beispielsweise EP 0 080 341 , EP-A-257 310 und US-A 4,853,230 (= EP-A-244 380).
  • Ein Beispiel für die Herstellung einer Dosisform mit kontrollierter Wirkstofffreigabe, die den Wirkstoff durch Diffusion durch eine Membran freigibt, wird in der US-A 4,927,640 beschrieben, nämlich ein Multiple-Unit-System, das kleine inerte Kerne enthält, die mit Wirkstoff und einer die Wirkstofffreigabe steuernden Polymermembran beschichtet sind. Die mechanischen Eigenschaften derartiger Multiple Units als Tablettenformulierung werden in Pharmaceutical Research 10 (1993), S. S-274, angegeben. Andere Beispiele für Dosisformen mit kontrollierter Wirkstofffreigabe werden beispielsweise in Aulton M. E. (Churchill Livingstone Ed.), Pharmaceutics: The Science of dosage form design (1988), S. 316–321, beschrieben.
  • Es gibt im Stand der Technik (siehe EP 247 983 und EP 0 723 777 ) zwar Beispiele, in denen davon die Rede ist, daß Pellets zu Tabletten formuliert werden können, aber keine Beispiele, in denen Zusammensetzungen einer derartigen Tablettenformulierung oder eine Herstellungstechnik für eine derartige Formulierung von säurelabilen H+,K+-ATPase-Inhibitoren beschrieben wird. In der Praxis treten beim Verpressen von säurelabilen Substanzen enthaltenden magensaftresistent beschichteten Pellets zu Tabletten Probleme auf. Wenn die magensaftresistente Schicht dem Verpressen der Pellets zu einer Tablette nicht widerstehen kann, wird der empfindliche Wirkstoff durch eindringenden sauren Magensaft nach Verabreichung zerstört, d. h. die Säurebeständigkeit der magensaftresistenten Schicht der Pellets wird in der Tablette nach dem Verpressen unzureichend sein. Die oben geschilderten Probleme werden nachstehend in Referenzbeispielen gut illustriert.
  • Außerdem werden Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreigabe aus magensaftresistent beschichteten Partikeln weiterhin in Drugs Made in Germany, 37 Nr. 2 (1994), S. 53, beschrieben. Dieser Literaturstelle ist zu entnehmen, daß sich eine Kombination von Methacrylsäurecopolymer (L30D-55) und Copolymer von Ethylacrylat und Methylmethacrylat (NE30D) zur Verwendung als Beschichtungspolymere für zu Tabletten verpreßte magensaftresistent beschichtete Partikel eignet. Referenzbeispiel III zeigt, daß diese Empfehlung für die Formulierung von tablettierten Multiple-Unit-Dosisformen einer säureempfindlichen Substanz wie Omeprazol nicht zutrifft. Die Säurebeständigkeit der zu Tabletten verpreßten Pellets ist zu gering. In der zitierten Literaturstelle aus Drugs Made in Germany wird weiterhin angegeben, daß die Verwendung des Copolymers L30D-55 ohne Zusatz des Copolymers NE30D als Material für magensaftresistente Beschichtungen zu beschichteten Pellets führt, die den beim Tablettieren angewandten Kompressionskräften nicht widerstehen können. Im Hinblick auf diese Aussage wird überraschenderweise gefunden, daß man erfindungsgemäß mit L30D-55 überzogene Pellets – siehe Beispiele – zu Tabletten verpressen kann, die Anforderungen einschließlich einer annehmbaren Säurebeständigkeit der Tablette erfüllten.
  • Nach derzeitigem Kenntnisstand gibt es im Stand der Technik kein Ausführungsbeispiel einer tablettierten Multiple-Unit-Dosisform, die einen säurelabilen H+,K+-ATPase-Inhibitor enthält.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Bei eigenen Untersuchungen wurde nun überraschenderweise gefunden, daß erfindungsgemäße Tabletten, die einen säurelabilen H+,K+-ATPase-Inhibitor oder eines seiner Einzelenantiomere oder ein alkalisches Salz davon enthaltende magensaftresistent beschichtete Einheiten durch Verpressen der Einheiten zu Tabletten erhältlich sind, ohne daß die Eigenschaften der magensaftresistenten Schicht wesentlich beeinträchtigt werden. Wie oben bereits ausgeführt, wird dann, wenn die magensaftresistente Schicht beim Verpressen der magensaftresistent beschichteten Einheiten beschädigt wird, die Säurebeständigkeit der magensaftresistenten Schicht in den angefertigten Tabletten unzureichend sein, und die angefertigten Tabletten werden die an magensaftresistent beschichtete Erzeugnisse gestellten Standardanforderungen, wie diejenigen gemäß der US-Pharmakopöe USP, nicht erfüllen. Säurelabile H+,K+-ATPase-Inhibitoren, die für die neue erfindungsgemäße Dosisform von Interesse sind, werden in Anspruch 2 angeführt.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer einen säurelabilen H+,K+-ATPase-Inhibitor oder eines seiner Einzelenantiomere oder ein alkalisches Salz davon enthaltenden pharmazeutischen tablettierten Multiple-Unit-Dosisform, in der der Wirkstoff in Form von zu einer Tablette verpreßten einzeln magensaftresistent beschichteten Einheiten vorliegt. Die die einzelnen Wirkstoffeinheiten bedeckende(n) magensaftresistente(n) Schicht(en) weist bzw. weisen derartige Eigenschaften auf, daß die Verpressung der Einheiten zu einer Tablette die Säurebeständigkeit der einzeln magensaftresistent beschichteten Einheiten nicht wesentlich beeinträchtigt. Dadurch werden Abbau und Auflösung des Wirkstoffs in sauren Medien verhindert, und die Dosisform weist eine gute Stabilität bei der Langzeitlagerung auf. Die die einzelnen Einheiten bedeckende magensaftresistente Schicht zerfällt/löst sich schnell in nahezu neutralen oder alkalischen Medien.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer einen säurelabilen H+,K+-ATPase-Inhibitor oder eines seiner Einzelenantiomere oder ein alkalisches Salz davon enthaltenden pharmazeutischen tablettierten Multiple-Unit-Dosisform, die für Durchdrückblisterpackungen geeignet ist und auch eine verbesserte Patientenakzeptanz aufweist.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer einen säurelabilen H+,K+-ATPase-Inhibitor oder eines seiner Einzelenantiomere oder ein alkalisches Salz davon enthaltenden tablettierten Multiple-Unit-Dosisform, die teilbar und einfach zu handhaben ist. Die Multiple-Unit-Dosisform kann in einer wäßrigen Flüssigkeit dispergiert und Patienten mit Schluckbeschwerden und Pädiatriepatienten verabreicht werden. Eine derartige Suspension aus dispergierten magensaftresistent beschichteten Einheiten geeigneter Größe kann zur oralen Verabreichung sowie zur Verabreichung über eine Nasen-Magen-Sonde verwendet werden.
  • Nähere Beschreibung der Erfindung
  • Die neue, einen Wirkstoff in Form eines säurelabilen H+,K+-ATPase-Inhibitors oder eines seiner Einzelenantiomere oder eines alkalischen Salzes davon enthaltende Multiple-Unit-Dosisform ist folgendermaßen gekennzeichnet. Einzeln magensaftresistent beschichtete Einheiten, die Wirkstoff und gegebenenfalls alkalische Substanzen enthalten, werden mit Tablettenträgerstoffen vermischt und zu tablettierten Multiple-Unit-Dosisformen verpreßt. Unter dem Begriff „einzelne Einheiten" sind kleine Perlen, Partikel, Granulate oder Pellets zu verstehen, die im folgenden als Pellets bezeichnet werden.
  • Der Komprimierungsvorgang (das Verpressen) zur Formulierung der tablettierten Multiple-Unit-Dosisform darf die Säurebeständigkeit der magensaftresistent beschichteten Pellets nicht wesentlich beeinträchtigen. Mit anderen Worten muß durch die mechanischen Eigenschaften, wie z. B. Flexibilität und Härte sowie Dicke der magensaftresistenten Schicht bzw. magensaftresistenten Schichten gewährleistet sein, daß die Anforderungen der US-Pharmakopöe an magensaftresistent beschichtete Erzeugnisse erfüllt sind und die Säurebeständigkeit beim Verpressen der Pellets zu Tabletten um nicht mehr als 10% abnimmt.
  • Die Flexibilität/Härte von magensaftresistenten Schichten kann beispielsweise als mit einem Mikrohärte-Eindruckprüfgerät der Bauart HMV 2000 von Shimadzu gemessene Vickers-Härte charakterisiert werden.
  • Die Säurebeständigkeit ist als die Wirkstoffmenge in den Tabletten oder Pellets definiert, die nach Behandlung mit künstlichem Magensaft gemäß USP oder 0,1 M HCl (aq) im Vergleich zu unbehandelten Tabletten bzw. Pellets noch vorhanden ist. Die Prüfung wird folgendermaßen durchgeführt. Tabletten oder Pellets werden bei einer Temperatur von 37°C mit künstlichem Magensaft behandelt. Die Tabletten zerfallen und geben die magensaftresistent beschichteten Pellets an das Medium ab. Nach zwei Stunden werden die magensaftresistent beschichteten Pellets abgetrennt und mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) auf ihren Wirkstoffgehalt analysiert. Die hier für die Säurebeständigkeit angegebenen Werte sind Mittelwerte von mindestens drei Einzelbestimmungen.
  • Kernmaterial
  • Das Kernmaterial für die einzeln magensaftresistent beschichteten Pellets kann nach verschiedenen Prinzipien zusammengesetzt sein. Als Kernmaterial für die weitere Verarbeitung kann man mit Wirkstoff, gegebenenfalls im Gemisch mit alkalischen Verbindungen, beschichtete Keime verwenden.
  • Bei den mit dem Wirkstoff zu beschichtenden Keimen kann es sich um wasserunlösliche Keime, die verschiedene Oxide, Cellulosen, organische Polymere und andere Materialien allein oder im Gemisch enthalten, oder um wasserlösliche Keime, die verschiedene anorganische Salze, Zucker, Nonpareils und andere Materialien allein oder im Gemisch enthalten, handeln. Ferner können die Keime Wirkstoff in Form von Kristallen, Agglomeraten, Preßlingen usw. enthalten. Die Größe der Keime ist für die vorliegende Erfindung nicht wesentlich, kann aber zwischen ungefähr 0,1 und 2 mm variieren. Die Herstellung der wirkstoffbeschichteten Keime erfolgt entweder durch Beschichtung mit Pulver oder durch Beschichtung aus Lösung/Suspension, beispielsweise unter Verwendung von Granulierern oder Sprühbeschichtern.
  • Vor dem Beschichten der Keime kann der Wirkstoff mit weiteren Komponenten vermischt werden. Beispiele hierfür sind Bindemittel, Tenside, Füllstoffe, Sprengmittel, alkalische Additive oder andere pharmazeutisch unbedenkliche Bestandteile für sich alleine oder im Gemisch. Beispiele für Bindemittel sind Cellulosen, wie z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Zucker, Stärken oder andere pharmazeutisch unbedenkliche Substanzen mit kohäsiven Eigenschaften. Geeignete Tenside finden sich in den Gruppen pharmazeutisch unbedenklicher nichtionischer oder ionischer Tenside, wie z. B. Natriumlaurylsulfat.
  • Man kann aber den H+,K+-ATPase-Inhibitor oder eines seiner Einzelenantiomere oder ein alkalisches Salz davon, gegebenenfalls in Abmischung mit alkalischen Verbindungen und ferner in Abmischung mit geeigneten Bestandteilen, in Kernmaterial einformulieren. Die Kernmaterialien können durch Extrusion/Sphäronisation, Pellettieren oder Verpressen unter Anwendung ver schiedener verfahrenstechnischer Apparate hergestellt werden. Die Größe der formulierten homogenen Kernmaterialien liegt ungefähr zwischen 0,1 und 4 mm und vorzugsweise zwischen 0,1 und 2 mm. Das hergestellte homogene Kernmaterial kann ferner mit zusätzlichen Bestandteilen, die Wirkstoff enthalten, beschichtet und/oder zur Weiterverarbeitung verwendet werden.
  • Der Wirkstoff wird mit pharmazeutischen Komponenten gemischt, wodurch man bevorzugte Handhabungs- und Verarbeitungseigenschaften und eine geeignete Wirkstoffkonzentration in der fertigen Mischung erhält. Man kann pharmazeutische Bestandteile, wie z. B. Füllstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Tenside und andere pharmazeutisch unbedenkliche Additive, verwenden.
  • Außerdem kann man den Wirkstoff auch mit einer alkalischen pharmazeutisch unbedenklichen Substanz (oder Substanzen) vermischen. Derartige Substanzen können unter Substanzen wie den Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen von Phosphorsäure, Kohlensäure, Citronensäure oder anderen geeigneten schwachen anorganischen oder organischen Säuren; Aluminiumhydroxid/Natriumhydrogencarbonat-Copräzipitat; üblicherweise in Antacidum-Zubereitungen verwendeten Stoffen, wie Aluminium-, Calcium- und Magnesiumhydroxiden; Magnesiumoxid oder zusammengesetzten Substanzen wie z. B. Al2O3·6MgO·CO2·12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O oder ähnlichen Verbindungen; organischen pH-Puffersubstanzen, wie z. B. Trihydroxymethylaminomethan, basischen Aminosäuren und ihren Salzen oder anderen ähnlichen, pharmazeutisch unbedenklichen pH-Puffersubstanzen ausgewählt sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Man kann das obige Kernmaterial aber auch unter Anwendung von Sprühtrocknungs- oder Sprüherstarrungstechniken herstellen.
  • Der Wirkstoff liegt in Form eines säurelabilen H+,K+-ATPase-Inhibitors, vorzugsweise der Formel I, oder eines seiner Einzelenantiomere oder eines alkalischen Salzes davon vor. Diese Verbindungen weisen im Schwefelatom ein asymmetrisches Zentrum auf, d. h. sie existieren in Form von zwei optischen Isomeren (Enantiomeren). Sowohl die reinen Enantiomere als auch racemische Gemische (50% jedes Enantiomers) sowie Gemische der beiden Enantiomere in ungleichen Anteilen sind für die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung geeignet.
  • Magensaftresistente Schicht(en)
  • Vor dem Aufbringen der magensaftresistenten Schicht(en) auf das Kernmaterial in Form von einzelnen Pellets kann man die Pellets gegebenenfalls mit einer oder mehreren Trennschichten versehen, die pharmazeutische Trägerstoffe, gegebenenfalls einschließlich von alkalischen Verbindungen, wie z. B. pH-Pufferverbindungen, enthalten. Diese Trennschicht bzw. Trennschichten trennt bzw. trennen das Kernmaterial von der äußeren Schicht bzw. den äußeren Schichten, bei der bzw. denen es sich um eine magensaftresistente Schicht bzw. magensaftresistente Schichten handelt.
  • Die Aufbringung der Trennschicht bzw. Trennschichten auf das Kernmaterial kann durch Beschichtungsverfahren in geeigneten Vorrichtungen, wie z. B. Dragierkesseln, Beschichtungsgranulatoren oder Wirbelschichtapparaturen, unter Verwendung von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln für das Beschichtungsverfahren erfolgen. Die Aufbringung der Trennschicht bzw. Trennschichten auf das Kernmaterial kann aber auch durch Pulverbeschichtung erfolgen. Bei den Materialien für die Trennschichten handelt es sich um pharmazeutisch unbedenkliche Verbindungen, wie beispielsweise Zucker, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und andere, die für sich allein oder im Gemisch verwendet werden. Außerdem können in der Trennschicht bzw. in den Trennschichten auch Additive, wie z. B. Weichmacher, Farbmittel, Pigmente, Füllstoffe, Antiklebemittel und Antistatika, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Titandioxid, Talk und andere Additive mitverwendet werden.
  • Wird die fakultative Trennschicht bzw. werden die fakultativen Trennschichten auf das Kernmaterial aufgebracht, so kann sie bzw. können sie eine variable Dicke aufweisen. Die Maximaldicke der fakultativen Trennschicht(en) wird normalerweise nur durch die Verarbeitungsbedingungen begrenzt. Die Trennschicht(en) kann (können) als Diffusionsbarriere und als pH-Pufferzone dienen. Durch Einbringen von Substanzen aus einer Gruppe von üblicherweise in Antacidum-Formulierungen verwendeten Verbindungen, wie beispielsweise Magnesiumoxid, -hydroxid oder -carbonat, Aluminium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -silicat; zusammengesetzte Aluminium/Magnesium-Verbindungen, wie beispielsweise Al2O3·6MgO·CO2·12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O, Aluminiumhydroxid/Natriumhydrogencarbonat-Copräzipitat oder ähnliche Verbindungen; oder andere pharmazeutisch unbedenkliche pH-Pufferverbindungen, wie beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze von Phosphorsäure, Kohlensäure, Citronensäure oder anderen geeigneten schwachen anorganischen oder organischen Säuren; oder geeignete organische Basen einschließlich basischer Aminosäuren und ihrer Salze, in die Schicht(en) können die pH-puffernden Eigenschaften der Trennschicht(en) weiter verstärkt werden. Man kann durch Zusatz von Talk oder anderen Verbindungen die Dicke der Schicht(en) erhöhen und dadurch die Diffusionsbarriere verstärken. Die gegebenenfalls aufgebrachte Trennschicht bzw. die gegebenenfalls aufgebrachten Trennschichten ist bzw. sind für die Erfindung nicht wesentlich. Durch die Trennschicht(en) können jedoch die chemische Stabilität des Wirkstoffs und/oder die physikalischen Eigenschaften der neuen tablettierten Multiple-Unit-Dosisform verbessert werden.
  • Auf das mit einer oder mehreren Trennschichten versehene Kernmaterial werden nach einer geeigneten Beschichtungsmethode eine oder mehrere magensaftresistente Schichten aufgebracht. Dabei kann das Material für magensaftresistente Schichten entweder in Wasser oder in geeigneten organischen Lösungsmitteln gelöst oder dispergiert werden. Als Polymere für magensaftresistente Schichten können eine oder mehrere der folgenden Verbindungen einzeln oder kombiniert verwendet werden, z. B. Lösungen oder Dispersionen von Methacrylsäurecopolymeren, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Carboxymethylethylcellulose, Schellack oder andere geeignete Polymere für magensaftresistente Schichten.
  • Die magensaftresistenten Schichten enthalten pharmazeutisch unbedenkliche Weichmacher, damit die gewünschten mechanischen Eigenschaften, wie Flexibilität und Härte der magensaftresistenten Schichten, erhalten werden. Beispiele für derartige Weichmacher sind Triacetin, Citronensäureester, Phthalsäureester, Dibutylsebacat, Cetylalkohol, Polyethylenglykol, Polysorbate oder andere Weichmacher.
  • Die Weichmachermenge wird für jede Formel für die magensaftresistente Schicht in bezug auf das gewählte Polymer bzw. die gewählten Polymere für die magensaftresistente Schicht, den gewählten Weichmacher bzw. die gewählten Weichmacher und die aufgebrachte Menge des Polymers bzw. der Polymere so optimiert, daß die mechanischen Eigenschaften, d. h. Flexibilität und Härte der magensaftresistenten Schicht(en), die beispielsweise in Form der Vickers-Härte Ausdruck finden, so eingestellt werden, daß die Säurebeständigkeit der mit der magensaftresistenten Schicht bzw. den magensaftresistenten Schichten versehenen Pellets beim Verpressen der Pellets zu Tabletten nicht wesentlich abnimmt. Die Weichmachermenge liegt üblicherweise im Bereich von 15 bis 50 Gew.-% und vorzugsweise 20–50 Gew.-%, bezogen auf das Polymer bzw. die Polymere der magensaftresistenten Schicht. Der magensaftresistenten Schicht bzw. den magensaftresistenten Schichten können auch Additive, wie z. B. Dispergiermittel, Farbmittel, Pigmente, Polymere, z. B. Poly(ethylacrylat,methylmethacrylat), Antiklebemittel und Antischaummittel einverleibt werden. Zur Erhöhung der Filmdicke und zur Verminderung der Diffusion von sauren Magensäften in das säureempfindliche Material kann man auch noch andere Verbindungen zusetzen.
  • Zum Schutz einer säureempfindlichen Substanz, wie H+,K+-ATPase-Inhibitoren, und zur Erzielung einer annehmbaren Säurebeständigkeit der tablettierten Multiple-Unit-Dosisform beläuft sich die Dicke der magensaftresistenten Schicht(en) auf ungefähr mindestens 10 μm, vorzugsweise mehr als 20 μm. Die Maximaldicke der aufgebrachten magensaftresistenten Schicht(en) ist normalerweise nur durch die Verarbeitungsbedingungen begrenzt.
  • Überzugsschicht
  • Mit einer oder mehreren magensaftresistenten Schichten versehene Pellets können ferner mit einer oder mehreren Überzugsschichten versehen sein. Die Aufbringung der Überzugsschicht bzw. Überzugsschichten auf die magensaftresistent beschichteten Pellets kann durch Beschichtungsverfahren in geeigneten Vorrichtungen, wie z. B. Dragierkesseln, Beschichtungsgranulatoren oder Wirbelschichtapparaturen, unter Verwendung von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln für das Beschichtungsverfahren erfolgen. Die Materialien für die Überzugsschichten sind unter pharmazeutisch unbedenklichen Verbindungen, wie beispielsweise Zucker, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose usw., die für sich allein oder im Gemisch verwendet werden, ausgewählt. Außerdem können in der Überzugsschicht bzw. den Überzugsschichten auch Additive, wie z. B. Weichmacher, Farbmittel, Pigmente, Füllstoffe, Antiklebemittel und Antistatika, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Titandioxid, Talk und andere Additive mitverwendet werden. Die Überzugsschicht kann ferner eine mögliche Agglomeration von magensaftresistent beschichteten Pellets verhindern und ferner die magensaftresistente Schicht beim Verpressen gegen Aufbrechen schützen und den Tablettiervorgang erleichtern. Die Maximaldicke der Überzugsschicht(en) wird normalerweise durch die Verarbeitungsbedingungen begrenzt.
  • Tabletten
  • Die hergestellten magensaftresistent beschichteten Pellets werden mit Tablettenträgerstoffen vermischt und zu einer erfindungsgemäßen tablettierten Multiple-Unit-Dosisform verpreßt. Die magensaftesistent beschichteten Pellets mit oder ohne Überzugsschicht werden mit Tablettenträgerstoffen, wie Füllstoffen, Bindemitteln, Sprengmitteln, Gleitmitteln und anderen pharmazeutisch unbedenklichen Additiven vermischt und zu Tabletten verpreßt. Die verpreßte Tablette wird gegebenenfalls mit einem oder mehreren filmbildenden Mitteln beschichtet, damit eine glatte Tablettenoberfläche erhalten und die Stabilität der Tablette beim Verpacken und beim Transport weiter erhöht wird. Eine derartige Tablettenbeschichtung kann außerdem auch noch Additive, wie Antiklebemittel, Farbmittel und Pigmente oder andere Additive enthalten, damit man eine Tablette mit guter Optik erhält.
  • Die Menge an magensaftresistent beschichteten Pellets macht weniger als 75 Gew.-% des Tablettengesamtgewichts und vorzugsweise weniger als 60 Gew.-% aus. Durch die Wahl von kleinen magensaftresistent beschichteten Pellets in der erfindungsgemäßen Formulierung kann die Pelletzahl in jeder Tablette hoch gehalten werden, so daß die Tablette unter Beibehaltung der Dosierungsgenauigkeit geteilt werden kann.
  • Die mechanischen Eigenschaften, d. h. die Flexibilität und Härte, der magensaftresistenten Schicht sind für die Säurebeständigkeit der tablettierten Multiple-Unit-Dosisform wesentlich. Die Flexibilität/Härte der Oberfläche der magensaftresistenten Schicht kann als vorläufiger Verfahrensparameter in Form der an einem oder mehreren magensaftresistent beschichteten Pellets vor dem Verpressen der Pellets zu Tabletten gemessenen Vickers-Härte gekennzeichnet werden. Die Vickers-Härte kann mit einem Mikrohärte-Eindruckprüfgerät der Bauart HMV 2000 von Shimadzu (Mikrohärteprüfgeräte für Vickers- und Knoop-Härte JIS B 7734-1984 und JIS Z 2251-1980) gemessen werden. Die Widerstandsfähigkeit der magensaftresistenten Schicht(en) gegenüber dem Verpressen zu Tabletten hängt natürlich sowohl von der Menge an aufgebrachter Beschichtung und den mechanischen Eigenschaften des Beschichtungsmaterials ab. Zur Herstellung gut funktionierender magensaftresistent beschichteter Pellets mit einer angemessenen Menge an magensaftresistentem Beschichtungsmaterial, wodurch die Pellets ohne wesentliche Beeinträchtigung der Säure beständigkeit zu Tabletten verpreßt werden können, ist eine Oberfläche der magensaftresistenten Schicht mit einer Vickers-Härte von weniger als 8 bevorzugt. Sind die Pellets mit einer Überzugsschicht versehen, so muß vor dem Aufbringen der Überzugsschicht die Vickers-Härte der magensaftresistenten Beschichtung bestimmt werden. Man kann eine härtere Überzugsschicht (Vickers-Härte größer 8) über einer flexiblen und weicheren magensaftresistenten Schicht (Vickers-Härte kleiner 8) aufbringen, wobei die Säurebeständigkeit beim Verpressen erhalten bleibt.
  • Somit besteht die erfindungsgemäße Formulierung aus Kernmaterial, das Wirkstoff, gegebenenfalls in Abmischung mit einer oder mehreren alkalischen Verbindungen, enthält, und Trägerstoffen. Der Zusatz eines alkalischen Materials mag nicht notwendig sein, aber eine derartige Substanz kann die Stabilität des Wirkstoffs weiter verbessern. Das Kernmaterial ist gegebenenfalls mit einer oder mehreren, gegebenenfalls eine oder mehrere alkalische Substanzen enthaltenden Trennschichten bedeckt. Die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Trennschichten versehenen Pellets werden dann mit einer oder mehreren magensaftresistenten Schichten versehen, wodurch die Pellets in sauren Medien unlöslich gemacht werden, aber in nahezu neutralen bis alkalischen Medien, wie beispielsweise den im proximalen Teil des Dünndarms, also dort, wo eine Auflösung erwünscht ist, vorliegenden Flüssigkeiten zerfallen oder sich auflösen. Die magensaftresistent beschichteten Pellets können ferner vor der Formulierung zu der tablettierten Multiple-Unit-Dosisform mit einer Überzugsschicht versehen werden.
  • Verfahren
  • Das Verfahren zur Herstellung der Dosisform bildet einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die pharmazeuti schen Verfahren können vorzugsweise vollkommen auf Wasser basieren, und verschiedene Beschreibungen werden nachstehend in den beigefügten Beispielen angeführt.
  • Verwendung der Zubereitung
  • Die erfindungsgemäße Zubereitung ist bei der Verringerung der Magensäuresekretion besonders vorteilhaft. Sie wird einmal bis mehrmals täglich verabreicht. Die typische Tagesdosis des Wirkstoffs ist unterschiedlich und hängt von verschiedenen Faktoren, wie den individuellen Erfordernissen des Patienten, der Verabreichungsart und der Erkrankung, ab. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 1 bis 1000 mg Wirkstoff.
  • Die erfindungsgemäße Zubereitung eignet sich auch zum Dispergieren in einer wäßrigen Flüssigkeit mit neutralem oder schwach saurem pH-Wert vor Verabreichung auf oralem Wege oder über eine Nasen-Magen-Sonde.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
  • BEISPIELE Beispiel 1
    Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Die Suspensionsbeschichtung wird in einer Wirbelschichtapparatur unter Anwendung der Bottom-Spray-Technik durchgeführt. Lansoprazol wird aus einer das gelöste Bindemittel enthaltenden Suspension auf die Zuckerkügelchen-Keime aufgesprüht. Die Größe der Zuckerkügelchen-Keime liegt im Bereich von 0,25 bis 0,35 mm.
  • Das hergestellte Kernmaterial wird in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Talk und Magnesiumstearat enthaltenden Hydroxypropylcelluloselösung mit der Trennschicht versehen. Die magensaftresistente Schicht wird in einer Wirbelschichtapparatur als wäßrige Dispersion auf die mit der Trennschicht bedeckten Pellets gesprüht. Die an magensaftresistent beschichteten Pellets gemessene Vickers-Härte beläuft sich auf einen Wert von 2.
  • Die magensaftresistent beschichteten Pellets und mikrokristalline Cellulose werden vermischt und auf einer Einstempel-Tablettiermaschine mit 10-mm-Rundstempeln zu Tabletten verpreßt. Die Kraft des oberen Stempels wird auf 5 kN eingestellt, und die auf einem Schleuniger- Härteprüfgerät gemessene Tablettenhärte beträgt 168–185 N.
  • Beispiel 2
    Figure 00240001
  • Zur Herstellung der Granulierflüssigkeit wird Natriumlaurylsulfat in gereinigtem Wasser gelöst. Pantoprazol, Mannit, mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylcellulose werden trocken vermischt. Die Granulierflüssigkeit wird zu der Pulvermischung gegeben, wonach die Masse naß vermischt wird.
  • Die nasse Masse wird durch einen mit Sieben mit einer Maschenweite von 0,5 mm ausgerüsteten Extruder geführt. Das Extrudat wird auf einer Reibungsplatte in einem Sphäronisierapparat sphäronisiert. Das Kernmaterial wird in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und klassiert. Das Beschichten des hergestellten Kernmaterials mit der Trennschicht erfolgt in einer Wirbelschichtapparatur mit einer wäßrigen Hydroxypropylmethylcelluloselösung.
  • Die magensaftresistente Schicht wird aus einer wäßrigen Dispersion von mit Triethylcitrat weichgemachtem Methacrylsäurecopolymer, die mit einer Dispersion von Mono- und Diglyceriden/Polysorbat versetzt worden war, auf die mit der Trennschicht versehenen Pellets aufgebracht. Die Pellets werden in einer Wirbelschichtapparatur getrocknet.
  • Die magensaftresistent beschichteten Pellets, die mikrokristalline Cellulose und das Natriumstearylfumarat werden vermischt und auf einer Einstempel-Tablettiermaschine mit 10-mm-Rundstempeln zu Tabletten mit einem 20 mg Wirkstoff entsprechenden Tablettengewicht verpreßt.
  • Beispiel 3
    Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Pantoprazol, ein Teil der Hydroxypropylmethylcellulose und kolloidales Siliciumdioxid werden trocken zu einem Pulver vermischt. Zuckerkügelchen-Keime (0,25–0,35 mm) werden in einem Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator unter Aufsprühen einer Hydroxypropylmethylcelluloselösung (6% w/w) mit dem Pulver beschichtet.
  • Das hergestellte Kernmaterial wird getrocknet und in einem Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulator mit einer Trennschicht versehen. Die magensaftresistente Schicht wird mit einer Wirbelschichtapparatur aufgebracht.
  • Die magensaftresistent beschichteten Pellets und Tablettenträgerstoffe werden vermischt und auf einer Rundlauftablettiermaschine mit 6 Paaren von 10-mm-Rundstempeln zu Tabletten verpreßt. Die Wirkstoffmenge beträgt ungefähr 20 mg.
  • Beispiel 4
    Figure 00260002
  • Figure 00270001
  • Die Suspensionsbeschichtung wird in einer Wirbelschichtapparatur durchgeführt. Leminoprazol wird aus einer das gelöste Bindemittel und einen oberflächenaktiven Bestandteil enthaltenden wäßrigen Suspension auf die Siliciumdioxid-Keime (Größenbereich 0,15–0,3 mm) aufgesprüht.
  • Das hergestellte Kernmaterial wird in einer Wirbelschichtapparatur unter Verwendung einer Hydroxypropylmethylcelluloselösung mit der Trennschicht versehen. Die magensaftresistente Schicht wird in einer Wirbelschichtapparatur als wäßrige Dispersion auf die mit der Trennschicht bedeckten Pellets gesprüht. Die magensaftresistent beschichteten Pellets und die Tablettenträgerstoffe werden vermischt und wie in Beispiel 2 zu Tabletten verpreßt.
  • Beispiel 5
    Figure 00280001
  • Die magensaftresistent beschichteten Pellets, die mikrokristalline Cellulose und das Natriumstearylfumarat werden vermischt und wie in Beispiel 3 zu Tabletten verpreßt.
  • Beispiel 6
    Figure 00280002
  • Die Beschichtung mit der magensaftresistenten Schicht erfolgt durch Aufsprühen einer Lösung in einer Wirbelschicht. Die magensaftresistent beschichteten Pellets, die mikrokristalline Cellulose und das Natriumstearat werden vermischt und wie in Beispiel 3 zu Tabletten verpreßt.
  • Beispiel 7
    Figure 00290001
  • Die Suspensionsbeschichtung wird in einer Wirbelschichtapparatur durchgeführt. Lansoprazol wird aus einer das gelöste Bindemittel enthaltenden wäßrigen Suspension auf die Zuckerkügelchen-Keime aufgesprüht.
  • Das hergestellte Kernmaterial wird in einer Wirbelschicht mit einer Talk und Magnesiumstearat enthaltenden Hydroxypropylmethylcelluloselösung mit der Trennschicht versehen. Die magensaftresistente Schicht wird in einer Wirbelschicht als Dispersion auf die mit der Trennschicht bedeckten Pellets gesprüht.
  • Die magensaftresistent beschichteten Pellets, das wasserfreie Calciumhydrogenphosphat in granulierter Form und die mikrokristalline Cellulose werden vermischt und wie in Beispiel 3 zu Tabletten verpreßt. Die Kraft des oberen Stempels wird auf ungefähr 30 kN eingestellt.
  • Beispiel 8
    Figure 00300001
  • Povidon wird in Wasser gelöst. Mikrokristalline Cellulose, wasserfreie Lactose und Stärke werden trocken vermischt. Die Povidonlösung wird unter Naßmischen zugesetzt. Die nasse Masse wird in einem Ofen getrocknet. Die granulierte Masse wird auf einem oszillierenden Granulator gemahlen.
  • Die magensaftresistent beschichteten Pellets und das hergestellte Granulat werden vermischt und auf einer ausgestatteten Rundlauftablettiermaschine mit 16 Paaren von ovalen 8,5 × 17 mm-Tablettenstempeln zu gravierten Tabletten mit Bruchrille verpreßt.
  • Beispiel 9
    Figure 00310001
  • Beispiel 8
    Figure 00310002
  • In einer Wirbelschichtapparatur wird eine Hydroxypropylmethylcelluloselösung auf magensaftresistent beschichtete Pellets gesprüht. Die vor dem Aufbringen der Überzugsschicht an den magensaftresistent beschichteten Pellets gemessene Vickers-Härte beträgt 2 und die an den mit der Überzugsschicht versehenen Pellets gemessene Vickers-Härte beträgt 11. Die mit der Überzugsschicht versehenen Pellets und die mikrokristalline Cellulose werden vermischt und wie in Beispiel 2 zu Tabletten verpreßt.
  • Beispiel 10
    Figure 00310003
  • Figure 00320001
  • Die Suspensionsbeschichtung wird in einer Wirbelschichtapparatur durchgeführt. Pantoprazol wird aus einer das gelöste Bindemittel enthaltenden wäßrigen Suspension auf die Zuckerkügelchen-Keime aufgesprüht.
  • Das hergestellte Kernmaterial wird in einer Wirbelschichtapparatur mit der Trennschicht versehen. Die magensaftresistente Schicht wird in einer Wirbelschichtapparatur als wäßrige Dispersion auf die mit der Trennschicht bedeckten Pellets gesprüht.
  • Die magensaftresistent beschichteten Pellets und die Tablettenträgerstoffe werden vermischt und auf einer Einstempel-Tablettiermaschine mit 12-mm-Rundstempeln zu Tabletten mit einem Gewicht von ungefähr 600 mg verpreßt. Die Kraft des oberen Stempels wird auf 5 kN eingestellt, und die auf einem Schleuniger-Härteprüfgerät gemessene Tablettenhärte beträgt 200–220 N.
  • Beispiel 11
    Figure 00320002
  • Figure 00330001
  • Die Kernmaterialien werden wie in Beispiel 1 und in Beispiel 10 hergestellt.
  • Die magensaftresistent beschichteten Pellets und die Tabelettenträgerstoffe werden wie in Beispiel 3 beschrieben verpreßt.
  • Beispiel 12
    Figure 00330002
  • Figure 00340001
  • Die Suspensionsbeschichtung wird in einer Wirbelschichtapparatur durchgeführt. Pariprazol wird aus einer das gelöste Bindemittel enthaltenden wäßrigen Suspension auf die Zuckerkügelchen-Keime aufgesprüht. Das hergestellte Kernmaterial wird in einer Wirbelschichtapparatur mit der Trennschicht versehen. Die magensaftresistente Schicht wird in einer Wirbelschichtapparatur als wäßrige Dispersion auf die mit der Trennschicht bedeckten Pellets gesprüht.
  • Die magensaftresistent beschichteten Pellets und die mikrokristalline Cellulose werden wie in Beispiel 1 beschrieben zu Tabletten verpreßt.
  • Beispiel 13
    Figure 00340002
  • Die mit der Trennschicht versehenen Pellets werden wie in Beispiel 7 hergestellt.
  • Die magensaftresistente Schicht wird in einer Wirbelschicht aus einer Wasser/Ethanol-Lösung aufgebracht.
  • Die an magensaftresistent beschichteten Teilchen gemessene Vickers-Härte hat einen Wert von 5. Die magensaftresistent beschichteten Pellets und die Tablettenträgerstoffe werden vermischt und wie in Beispiel 2 zu Tabletten verpreßt.
  • Beispiel 14
    Figure 00350001
  • Die mit der Trennschicht versehenen Pellets werden wie in Beispiel 7 hergestellt.
  • Die magensaftresistente Schicht und die Überzugsschicht werden in einer Wirbelschichtapparatur auf die Pellets aufgesprüht. Die mit der Überzugsschicht versehenen Pellets und die Tablettenträgerstoffe werden auf einer Tablettiermaschine mit einem Stempel (rund, 12 mm) verpreßt. Die Kraft des oberen Stempels wird auf 6 kN eingestellt.
  • Beispiel 15
    Figure 00360001
  • Die mit der Trennschicht versehenen Pellets werden wie in Beispiel 7 hergestellt.
  • Die magensaftresistente Schicht und die Überzugsschicht werden in einer Wirbelschichtapparatur auf die Pellets aufgesprüht. Die in diesem Beispiel verwendete Menge an Material für die magensaftresistente Schicht entspricht einer Dicke der magensaftresistenten Schicht von ungefähr 20 μm. Die mit der Überzugsschicht versehenen Pellets und die Tablettenträgerstoffe werden auf einer Tablettiermaschine mit einem Stempel (rund, 10 mm) verpreßt. Das Tablettengewicht beträgt ungefähr 330 mg.
  • Beispiel 16
    Figure 00360002
  • Figure 00370001
  • Die mit der Trennschicht versehenen Pellets werden wie in Beispiel 7 hergestellt.
  • Die magensaftresistente Schicht wird in einer Wirbelschicht aus einer Aceton/Ethanol-Lösung aufgebracht. Die magensaftresistent beschichteten Pellets und die Tablettenträgerstoffe werden vermischt und wie in Beispiel 2 zu Tabletten verpreßt.
  • Die Ergebnisse der Säurebeständigkeitstests der magensaftresistent beschichteten Pellets und der verpreßten Tabletten sind unten in Tabelle I aufgeführt.
  • Tabelle I
    Figure 00370002
  • Kommentare
  • Überraschenderweise zeigt die Säurebeständigkeit, Tabletten, daß die erfindungsgemäße magensaftresistente Schicht dem Verpressen in ausreichendem Maße widerstehen kann.
  • Referenzbeispiel I
    Figure 00380001
  • Omeprazol-Pellets aus Losec®-40-mg-Kapseln werden mit mikrokristalliner Cellulose und Natriumstearylfumarat vermischt und auf einer Einstempeltablettiermaschine zu Tabletten verpreßt. Die an den magensaftresistent beschichteten Pellets gemessene Vickers-Härte beträgt 22. Das Tablettierwerkzeug ist rund und hat einen Durchmesser von 10 mm. Die Stempelkraft wird auf 3,7 kN eingestellt.
  • Referenzbeispiel II
    Figure 00380002
  • Lanoprazol-Pellets werden mit mikrokristalliner Cellulose vermischt und auf einer Einstempeltablettiermaschine zu Tabletten verpreßt. Die an den magensaftresistent beschichteten Pellets gemessene Vickers-Härte beträgt 18. Das Tablettierwerkzeug ist rund und hat einen Durchmesser von 12 mm. Die Stempelkraft wird auf 3,6 kN eingestellt.
  • Referenzbeispiel III
    Figure 00380003
  • Figure 00390001
  • Es wird das in Drugs Made in Germany 37, Nr. 2 (1994), S. 53, Tabelle 1, Formulierung Nr. 9, beschriebene Material für magensaftresistente Beschichtungen verwendet.
  • Die Menge an Beschichtungspolymer, wie in der oben angegebenen Literaturstelle berechnet, beträgt 40% (w/w).
  • Figure 00390002
  • Die Suspensionsbeschichtung wird in einer Wirbelschichtapparatur durchgeführt. Magnesiumomeprazol wird aus einer das gelöste Bindemittel enthaltenden wäßrigen Suspension auf die Zuckerkügelchen-Keime aufgesprüht. Die Trennschicht, die magensaftresistente Schicht und die Überzugsschicht werden in einer Wirbelschicht apparatur auf die Pellets gesprüht. Die Überzugsschicht dient zur Verhinderung des Zusammenklebens der Pellets vor der Tablettierung. Die mit der Überzugsschicht versehenen Pellets und die Tablettenträgerstoffe werden wie in Beispiel 1 tablettiert. Die Kraft des oberen Stempels wird auf 5 kN eingestellt.
  • Die Ergebnisse der Säurebeständigkeitstests der magensaftresistent beschichteten Pellets und der verpreßten Tabletten sind unten in Tabelle II aufgeführt.
  • Tabelle II
    Figure 00400001
  • Kommentare
  • Wie aus den angeführten Daten ersichtlich ist, besitzt die magnesaftresistente Schicht der untersuchten Produkte einschließlich der beiden vermarkteten Produkte (Referenzbeispiele I und II) nicht die zum Widerstehen der Verpressung zu Tabletten erforderlichen mechanischen Eigenschaften.

Claims (17)

  1. Orale pharmazeutische tablettierte Multiple-Unit-Dosisform, enthaltend Tablettenträgerstoffe und einzeln magensaftresistent beschichtete Einheiten eines Wirkstoff in Form eines säurelabilen H+,K+-ATPase-Inhibitors oder eines seiner Einzelenantiomere oder eines alkalischen Salzes davon, gegebenenfalls in Abmischung mit alkalischen Verbindungen und pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoffen, enthaltenden Kernmaterials, das mit einer oder mehreren Schichten, von denen mindestens eine eine magensaftresistente Schicht darstellt, bedeckt ist, dadurch gekennzeichnet, daß die magensaftresistente Schicht eine Dicke von mindestens 10 μm aufweist, einen Weichmacher in einer Menge von 15 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Polymer für die magensaftresistente Schicht, enthält und derartige mechanische Eigenschaften aufweist, daß die Verpressung der mit den Tablettenträgerstoffen vermischten einzelnen Einheiten zu der tablettierten Multiple-Unit-Dosisform die Säurebeständigkeit der einzeln magensaftresistent beschichteten Einheiten nicht wesentlich beeinträchtigt.
  2. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Wirkstoff um eine der folgenden Verbindungen
    Figure 00420001
    oder ein alkalisches Salz davon oder eines ihrer Einzelenantiomere oder ein alkalisches Salz davon handelt.
  3. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Säurebeständigkeit der einzeln magensaftresistent beschichteten Einheiten beim Verpressen der einzeln magensaftresistent beschichteten Einheiten zur tablettierten Multiple-Unit-Dosisform um nicht mehr als 10% abnimmt.
  4. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die auf das Kernmaterial aufgebrachte magensaftresistente Schicht eine Vickers-Härte von weniger als 8, gemessen an einem oder mehreren magensaftresistent beschichteten Pellets vor dem Verpressen der Pellets zu Tabletten, aufweist.
  5. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die einzeln magensaftresistent beschichteten Einheiten außerdem auch noch mit einer pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe enthaltenden Überzugsschicht bedeckt sind.
  6. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosisform teilbar ist.
  7. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosisform zu einer Suspension von einzeln magensaftresistent beschichteten Einheiten in einer wäßrigen Flüssigkeit dispergierbar ist.
  8. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine unter der magensaftresistenten Schicht angeordnete Trennschicht pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe, die wasserlöslich sind oder wasserunlöslich sind, aber in Wasser zerfallen, und gegebenenfalls alkalische Verbindungen enthält.
  9. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Kernmaterial um einen mit dem Wirkstoff beschichteten Keim handelt.
  10. Tablettierte Dosisform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Keime eine Größe von 0,1 bis 2 mm aufweisen.
  11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen tablettierten Multiple-Unit-Dosisform, enthaltend Tablettenträgerstoffe und einzeln magensaftresistent beschichtete Einheiten eines einen Wirkstoff gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls in Abmischung mit alkalischen Verbindungen und Trägerstoffen, enthaltenden Kernmaterials, dadurch gekennzeichnet, daß man: a) eine Mehrzahl des den Wirkstoff, gegebenenfalls in Abmischung mit der alkalischen Verbindung bzw. den alkalischen Verbindungen und Trägerstoffen, enthaltenden Kernmaterials bildet, b) gegebenenfalls das Kernmaterial aus Schritt a) mit einer oder mehreren Trennschichten bedeckt, c) das Kernmaterial aus schritt (a) bzw. (b) mit einer oder mehreren magensaftresistenten Schichten, die einen Weichmacher in einer Menge von 15 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Polymer für die magensaftresistente Schicht, enthalten, bedeckt, d) gegebenenfalls die einzeln magensaftresistent beschichteten Einheiten mit einer Überzugsschicht bedeckt, e) die Mehrzahl der magensaftresistent beschichteten Einheiten aus Schritt (c) bzw. (d) mit Tablettenträgerstoffen vermischt und f) die Mischung aus Schritt (e) zu einer tablettierten Dosisform verpreßt, und die magensaftresistente Schicht derartige mechanische Eigenschaften aufweist, daß die Verpressung der mit den Tablettenträgerstoffen vermischten einzelnen Einheiten zu der tablettierten Multiple-Unit-Dosisform die Säurebeständigkeit der einzeln magensaftresistent beschichteten Einheiten nicht wesentlich beeinträchtigt.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man auf das Kernmaterial eine Trennschicht aufbringt.
  13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die einzeln magensaftresistent beschichteten Einheiten des weiteren mit einer Überzugsschicht bedeckt, bevor man die einzelnen Einheiten zusammen mit Tablettenträgerstoffen zu der tablettierten Multiple-Unit-Dosisform verpreßt.
  14. Tablettierte Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung bei der Therapie.
  15. Verwendung einer tablettierten Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Säugetieren und Menschen.
  16. Verwendung einer tablettierten Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gastrointestinalen entzündlichen Krankheiten bei Säugetieren und Menschen.
  17. Durchdrückblisterpackung, enthaltend eine tablettierte Multiple-Unit-Dosisform nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
DE69533470T 1994-07-08 1995-06-07 Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetztes pharmazeutisches präparat, das einen protonenpumpeninhibitor enthält Expired - Lifetime DE69533470T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402431 1994-07-08
SE9402431A SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 New tablet formulation
PCT/SE1995/000678 WO1996001624A1 (en) 1994-07-08 1995-06-07 Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69533470D1 DE69533470D1 (de) 2004-10-14
DE69533470T2 true DE69533470T2 (de) 2005-09-22

Family

ID=20394685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69533470T Expired - Lifetime DE69533470T2 (de) 1994-07-08 1995-06-07 Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetztes pharmazeutisches präparat, das einen protonenpumpeninhibitor enthält

Country Status (36)

Country Link
US (1) US5753265A (de)
EP (3) EP1452172A3 (de)
JP (2) JPH09502741A (de)
KR (1) KR100384961B1 (de)
CN (2) CN1134667A (de)
AT (1) ATE275396T1 (de)
AU (1) AU695971B2 (de)
BR (2) BR9506028A (de)
CA (2) CA2170995A1 (de)
CZ (1) CZ294380B6 (de)
DE (1) DE69533470T2 (de)
DK (1) DK0723437T3 (de)
EE (1) EE03292B1 (de)
ES (1) ES2227556T3 (de)
FI (2) FI961059A0 (de)
HK (1) HK1008298A1 (de)
HU (2) HUT75934A (de)
IL (2) IL114449A0 (de)
IS (3) IS4328A (de)
MA (1) MA23608A1 (de)
MY (1) MY114388A (de)
NO (2) NO316863B1 (de)
NZ (1) NZ289949A (de)
PL (2) PL313389A1 (de)
PT (1) PT723437E (de)
RU (2) RU2538511C2 (de)
SA (1) SA95160092B1 (de)
SE (1) SE9402431D0 (de)
SI (1) SI0723437T1 (de)
SK (1) SK283841B6 (de)
TN (1) TNSN95076A1 (de)
TR (2) TR199500825A2 (de)
TW (1) TW421599B (de)
UA (1) UA47390C2 (de)
WO (2) WO1996001625A1 (de)
ZA (2) ZA955547B (de)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1078628E (pt) * 1994-07-08 2009-01-27 Astrazeneca Ab Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
DE69631981T2 (de) 1995-09-21 2005-04-14 Pharma Pass Ii Llc, Irvine Lansoprazolhaltige Arzneizusammensetzung und Herstellungsverfahren
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
US6143743A (en) 1997-07-03 2000-11-07 Dupont Pharmaceuticals Company Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
ES2137862B1 (es) 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US20050244497A1 (en) * 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US6602522B1 (en) * 1997-11-14 2003-08-05 Andrx Pharmaceuticals L.L.C. Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP4546643B2 (ja) * 1997-12-08 2010-09-15 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸不安定な活性化合物を含有する新規の坐剤形
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
FR2774288B1 (fr) * 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
CN1195500C (zh) 1998-05-18 2005-04-06 武田药品工业株式会社 可口腔崩解的片剂
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
SI1100469T1 (de) 1998-07-28 2005-08-31 Takeda Pharmaceutical
ATE321538T1 (de) 1998-08-12 2006-04-15 Altana Pharma Ag Orale darreichungsform für pyridin-2- ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
WO2000026185A2 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method of using same
IL142629A0 (en) 1998-11-18 2002-03-10 Astra Ab Improved chemical process and pharmaceutical formulation
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
PT1187601E (pt) 1999-06-07 2005-11-30 Altana Pharma Ag Nova forma de preparacao e a administracao compreendendo um inibidor da bomba de protoes instavel em meio acido
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
ES2168043B1 (es) * 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
AU2001270304A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor
AU2001296908A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
EP1341528B1 (de) 2000-12-07 2012-01-18 Nycomed GmbH Schnell zerfallende tablette mit einem säurelabilen wirkstoff
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
EP1405621B1 (de) 2001-06-20 2011-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Verfahren zur herstellung von tabletten
JP5138856B2 (ja) * 2001-06-20 2013-02-06 武田薬品工業株式会社 錠剤の製造方法
CN1596100A (zh) * 2001-09-28 2005-03-16 麦克内尔-Ppc股份有限公司 可食用组合物及含可食用外壳的制剂
JP2006282677A (ja) * 2001-10-17 2006-10-19 Takeda Chem Ind Ltd 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
JP4331930B2 (ja) * 2001-10-17 2009-09-16 武田薬品工業株式会社 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
CN100562317C (zh) 2001-10-17 2009-11-25 武田药品工业株式会社 含大量酸不稳定药物的颗粒
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
CA2472103A1 (en) * 2002-01-25 2003-08-07 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
US7125563B2 (en) * 2002-04-12 2006-10-24 Dava Pharmaceuticals, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US6902746B2 (en) * 2002-07-03 2005-06-07 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Oral pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and method for preparing the same
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
US9107804B2 (en) * 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
WO2004066982A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
EP1603537A4 (de) * 2003-02-20 2009-11-04 Santarus Inc Neuartige formulierung, antazidkomplex-immediatfreisetzung für eine schnelle und anhaltende unterdrückung von magensäure
US7507746B2 (en) * 2003-02-24 2009-03-24 Mitsubishi Pharma Corporation Enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy
US20040213847A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Matharu Amol Singh Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
US8802139B2 (en) * 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
ATE454906T1 (de) * 2003-07-11 2010-01-15 Astrazeneca Ab Feste zusammensetzung mit einem protonenpumpenhemmer
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP2006528181A (ja) * 2003-07-18 2006-12-14 サンタラス インコーポレイティッド 酸分泌を阻害するために有用な薬学的製剤ならびにそれらを作製および使用する方法
AU2004257864A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
JP2005306778A (ja) * 2004-04-21 2005-11-04 Basf Ag 徐放性製剤及びその製造方法
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1753405A4 (de) * 2004-06-10 2008-09-17 Glatt Air Tech Inc Pharmazeutische formulierung mit kontrollierter freisetzung
JP5563735B2 (ja) 2004-06-16 2014-07-30 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド Ｐｐｉ多回剤形
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1813275A1 (de) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd In der Mundhöle zerfallende Lansoprazol-Tabletten
JP2009524592A (ja) * 2005-12-20 2009-07-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ランソプラゾール経口崩壊錠剤
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
ZA200805646B (en) * 2005-12-28 2009-12-30 Takeda Pharmaceutical Controlled release solid preparation
EP1965774A2 (de) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Orale pharmazeutische formulierungen mit nichtsteroidalen entzündungshemmern und säurehemmern
CN101453993A (zh) * 2006-04-03 2009-06-10 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
WO2007115305A2 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
EP2012756A4 (de) * 2006-04-20 2013-01-23 Inventia Healthcare Private Ltd Zusammensetzungen mit mehreren einheiten
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
EP2026768B1 (de) * 2006-06-01 2018-02-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Pharmazeutische formulierung auf mehreren einheiten
CN101500553B (zh) * 2006-07-25 2012-04-18 维克塔有限公司 联合使用小分子二羧酸的衍生物与ppi用于抑制胃酸分泌的组合物和方法
EP2068837A2 (de) * 2006-07-28 2009-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmazeutische zusammensetzungen in granulatform
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
TR200605624A2 (tr) * 2006-10-10 2008-05-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Aş. Farmasötik dozaj şekli
EP2086543A2 (de) 2006-10-27 2009-08-12 The Curators of the University of Missouri Zusammensetzungen mit mindestens einem säurelabilen protonenpumpen-hemmenden mittel, wahlweise anderen pharmazeutisch wirksamen mitteln und anwendungsverfahren dafür
US8352042B2 (en) * 2006-11-28 2013-01-08 The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Remote controls and ambulatory medical systems including the same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
EP2044932A1 (de) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Mechanische Schutzschicht für feste Darreichungsformen
US8173158B2 (en) 2007-10-12 2012-05-08 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
EA021792B1 (ru) 2008-03-11 2015-09-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердый препарат, растворяющийся во рту
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
EP2345408A3 (de) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Säurelabile Arzneimittelformulierungen
BR112012021455A2 (pt) 2010-02-25 2016-05-31 Evonik Roehm Gmbh formulação farmacêutica ou nutracêutica.
US20130202688A1 (en) 2010-05-04 2013-08-08 Sunilendu Bhushan Roy Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
EP2595611A2 (de) 2010-07-22 2013-05-29 Lupin Limited Tablettenzusammensetzung mit mehreren einheiten
IT1401284B1 (it) * 2010-08-06 2013-07-18 Valpharma S P A Nuove formulazioni farmaceutiche idonee per la somministrazione orale di esomeprazolo magnesio diidrato, in forma di compresse mups (multi unit pellets system).
EP2468263A1 (de) * 2010-12-23 2012-06-27 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Komprimierte feste Darreichungsformen
CN102805735A (zh) * 2011-06-21 2012-12-05 寿光富康制药有限公司 一种埃索美拉唑肠溶微丸片及其制备方法
RU2647472C2 (ru) * 2011-11-02 2018-03-15 Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. Фармацевтическая композиция омепразола
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CZ2017315A3 (cs) 2017-06-02 2018-12-12 Zentiva, K.S. Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy)

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1545612A (fr) * 1967-06-15 1968-11-15 Dausse Lab Procédé de fabrication de comprimés
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4710384A (en) * 1986-07-28 1987-12-01 Avner Rotman Sustained release tablets made from microcapsules
GB8630080D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
PL166209B1 (pl) * 1990-06-20 1995-04-28 Astra Ab Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
EP0519144B1 (de) * 1991-06-21 1997-08-13 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri Sanayi A.S. Neues galenisches Verfahren für Omeprazol enthaltende Pellets
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
EP0723777B1 (de) * 1993-10-12 2002-07-03 Mitsubishi Pharma Corporation Darmlösliche grannulatkörner enthaltende tablette
PT1078628E (pt) * 1994-07-08 2009-01-27 Astrazeneca Ab Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation

Also Published As

Publication number Publication date
IL114447A0 (en) 1995-11-27
RU2166935C2 (ru) 2001-05-20
TNSN95076A1 (fr) 1996-02-06
HK1008298A1 (en) 1999-05-07
SK30096A3 (en) 1997-09-10
AU2993895A (en) 1996-02-09
CA2170644C (en) 2011-02-22
CZ73096A3 (en) 1996-07-17
CZ294380B6 (cs) 2004-12-15
PL180598B1 (pl) 2001-03-30
IL114449A0 (en) 1995-11-27
FI961058A0 (fi) 1996-03-07
EP0723437A1 (de) 1996-07-31
IS4326A (is) 1996-03-04
WO1996001624A1 (en) 1996-01-25
MX9600856A (es) 1997-10-31
TR199500826A2 (tr) 1996-06-21
WO1996001625A1 (en) 1996-01-25
FI122016B (fi) 2011-07-29
FI961059A (fi) 1996-03-07
NO960949D0 (no) 1996-03-07
UA47390C2 (uk) 2002-07-15
ZA955547B (en) 1996-01-08
EE03292B1 (et) 2000-10-16
EP1452172A2 (de) 2004-09-01
NZ289949A (en) 1997-07-27
MY114388A (en) 2002-10-31
NO316863B1 (no) 2004-06-07
ES2227556T3 (es) 2005-04-01
JP3878669B2 (ja) 2007-02-07
MA23608A1 (fr) 1996-04-01
NO960948D0 (no) 1996-03-07
NO960949L (no) 1996-03-07
IS4328A (is) 1996-03-04
HU9600572D0 (en) 1996-05-28
EP0723437B1 (de) 2004-09-08
EP0724434A1 (de) 1996-08-07
CN1152671C (zh) 2004-06-09
CN1134667A (zh) 1996-10-30
HU9600574D0 (en) 1996-05-28
SA95160092B1 (ar) 2006-06-20
SI0723437T1 (en) 2005-02-28
TW421599B (en) 2001-02-11
IS4329A (is) 1996-03-04
HUT75934A (en) 1997-05-28
CA2170644A1 (en) 1996-01-25
PL313388A1 (en) 1996-06-24
PL313389A1 (en) 1996-06-24
BR9506029A (pt) 1997-10-14
AU695971B2 (en) 1998-08-27
ZA955546B (en) 1996-01-08
CA2170995A1 (en) 1996-01-26
BR9506028A (pt) 1997-10-14
CN1134668A (zh) 1996-10-30
EP1452172A3 (de) 2004-11-03
FI961059A0 (fi) 1996-03-07
FI961058A (fi) 1996-03-07
JPH09502740A (ja) 1997-03-18
PT723437E (pt) 2004-12-31
RU2538511C2 (ru) 2015-01-10
IL114447A (en) 2002-09-12
DK0723437T3 (da) 2004-12-13
US5753265A (en) 1998-05-19
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08
KR100384961B1 (ko) 2003-08-25
SK283841B6 (sk) 2004-03-02
ATE275396T1 (de) 2004-09-15
TR199500825A2 (tr) 1996-06-21
NO960948L (no) 1996-03-07
JPH09502741A (ja) 1997-03-18
DE69533470D1 (de) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69533470T2 (de) Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetztes pharmazeutisches präparat, das einen protonenpumpeninhibitor enthält
DE69624907T2 (de) Orale, pharmazeutische darreichungsformen, die einen protonenpumpeninhibitor und ein antacidum oder alginat enthalten
DE69522921T2 (de) Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i)
DE69832816T2 (de) Orale pharmazeutische dosierungsform mit verlängerter wirkstofffreisetzung
DE69624910T2 (de) Orale pharmazeutische dosierungsformen die einen protonenpumpeninhibitor und ein prokinetisches mittel enthalten
DE69630286T2 (de) Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsformen enthaltend einem protonen pumpen inhibitor
DE69812089T2 (de) Pharmazeutische omeprazol-formulierung
DE69628551T2 (de) Oral anzuwendende pharmazeutische dosierungsformen,enthaltend einem protonenpunpeninibitor und einen nicht-steriodalen antiinflamatorischen wirkstoff
DE69621885T2 (de) Neue galenische orale pharmazeutische formulierung
DE69819205T2 (de) Orale pharmazeutische dosierungsform beruhend auf stossweiser freisetzung
DE69909316T2 (de) Pharmazeutische formulierung mit omeprazol
DE69621523T2 (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen formulierung
DE69901804T2 (de) Pharmazeutische formulierungen enthaltend ein 2[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol mit antiulcus wirkung und verfahren zur herstellung solcher formulierungen
DE69631981T2 (de) Lansoprazolhaltige Arzneizusammensetzung und Herstellungsverfahren
DE69828595T2 (de) Gastrointestinale an der mucosa haftende pharmazeutische zusammensetzung
EP0934058B1 (de) Stabile arzneiform mit benzimidazolderivaten als wirkstoff zur oralen verabreichung und verfahren zu ihrer herstellung
DE60029712T2 (de) Feste oral anzuwendende Arzneizubereitung mit gesteuerter Wirkstoffabgabe enthaltend eine säureempfindliche Benzimidazolverbindung
DE102008045339A1 (de) Pharmazeutisches Pellet

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent