JPH09502741A

JPH09502741A - プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の錠剤形の剤形

Info

Publication number: JPH09502741A
Application number: JP8504250A
Authority: JP
Inventors: ベルイストランド，ポーンタス・ジヨン・アーヴイツド; リヨーヴグレン，クルト・イングマル
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1997-03-18
Also published as: NZ289949A; NO960949L; PL313389A1; UA47390C2; SA95160092B1; IS4326A; TR199500826A2; AU695971B2; CN1134667A; MX9600856A; PL180598B1; ZA955546B; MA23608A1; BR9506028A; EP0723437B1; JPH09502740A; EP1452172A2; DE69533470T2; ZA955547B; SE9402431D0

Abstract

(57)【要約】酸に不安定な、胃酸抑制作用を有する薬学的活性物質またはその単一のエナンチオマーまたはそのアルカリ塩を含有する新しい複数単位の錠剤形の剤形の製剤、そのような製剤の調製方法、および、医療におけるそのような製剤の使用。

Description

【発明の詳細な説明】プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の錠剤形の剤形〔発明の分野〕本発明は胃酸抑制作用を有する酸に不安定なヘテロ環化合物またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩を有する複数単位の錠剤形の剤形の形態の新しい製剤に関する。新しい錠剤形の剤形は、経口使用を意図している。更に、本発明は、このような製剤の製造方法、および、医薬におけるそのような製剤の使用に関する。〔発明の背景〕胃酸抑制作用を有する酸に不安定なヘテロ環化合物は例えばEP-A1-0005129、W O 90／06925およびWO 91／19712号に記載の化合物である。下記の化合物ＩおよびII ５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル )メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールは本発明の新しい錠剤形の剤形のために特に有益なものである。本発明の組成物中に用いる化合物ＩおよびIIは、中性形態またはアルカリ塩の形態、例えばMg²⁺、Ca²⁺、Na²⁺またはK⁺塩、好ましくはMg²⁺塩の形態で使用してよい。これらの化合物はラセミ体またはその単一のエナンチオマーの１つの形態で使用してもよい。後者は共に1994年５月27日に出願されているPCT／SE94／005 10およびPCT／SE94／00511号に記載されている。これらの活性物質は、既に記載したとおり、哺乳類およびヒトにおける胃酸分泌を抑制するのに有用である。より一般的な意味においては、これらは、例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む、哺乳類およびヒトにおける胃酸関連疾患の予防および治療のために用いてよい。更に、これらはその他の胃酸抑制作用が望ましいような胃腸疾患、例えば、NSAID療法中の患者、非潰瘍消化不良患者、兆候性胃食道逆流性疾患患者、およびガストリノーマ患者において、治療のために用いてよい。これらはまた集中治療状態の患者、急性上部胃腸出血患者において、また術前術後に胃酸の酸吸引を防止するため、そしてストレス性潰瘍を予防し、治療するために用いてもよい。更に、これらは乾癬並びにヘリコバクター感染症およびこれらに関る疾患の治療にも有用である。しかしながら、胃酸抑制作用を有するこれらの化合物は、酸性および中性の媒体中で分解／変性を受けやすい。分解は酸性化合物により触媒され、これらは通常はアルカリ化合物との混合物中では、安定化される。化合物の安定性は水分、熱、有機溶媒およびある程度は光による影響も受ける。これらの酸感受性化合物の安定性については、経口固体剤形中の活性化合物は酸性の胃液との接触から保護されなければならず、そして、pHが中性付近で薬学的活性物質の急速な吸収が起こり得るような胃腸管内の部分に未損傷の形態で移行しなければならない。特定の活性化合物の経口投与剤形は腸溶性コーティング層により酸性の胃液との接触から最も良く保護される。US-A 4,853,230号には、酸に不安定な物質の腸溶性コーティング調製物が記載されている。このような調製物は活性物質、分離層および腸溶性コーティング層を有するアルカリコアを含有する。保存中の安定性を更に向上させるためには、調製した製剤を場合により乾燥剤と共に包装してよい。例えばブリスターパッケージのような、良好に機能し、患者にとって使い易いパッケージを製造することが可能になるような、良好な化学的および機械的な安定性を有する新しいコーティング層保有複数単位の調製物を開発する必要があった。更に、分割可能および／または分散可能な錠剤のような、患者に好都合な製剤が求められている。良好な機械的安定性は、腸溶性コーティング層保有錠剤を用いることにより得ることができる（WO 95／01783号は、酸に不安定な化合物オメプラゾールを含有するこのような錠剤を記載している）。しかしながら、腸溶性コーティング層保有複数単位の錠剤のみが分割可能で分散可能に製造することができる。複数単位の剤形の別の利点は、投与後に胃内で多数の小単位に分散する点である。従来技術は多種の複数単位の剤形を開示している。通常はこの種の製剤は、除放性製剤のような、制御放出製剤のために求められるものである。典型的には、複数単位の製剤は胃内で崩壊して多数のコーティング単位を生じるような錠剤、または、カプセルに充填されたペレットである（例えばEP 0080341およびUS-A 4 ,853,230号参照）。膜を通過する拡散により活性物質を放出するような制御放出剤形を得るための例はUS-A 4,927,640号に記載されており、これは活性物質および放出制御重合体膜でコーティングされた小型の不活性コアを含有する複数単位系である。錠剤に製剤化されるこのような複数単位の機械的特性は、Pharmaceutical Research 10 ，(1993),p．S-274に記載されている。制御放出剤形のその他の例は、例えば、A ulton M.E.（Churchill Livingstone）のPharmaceutics：The science of dosag e form design(1988)，p．316-321に記載されている。ペレットを錠剤に製剤化することを記載した従来技術の例はあるが、このような錠剤製剤の組成やこのような酸に不安定な物質を含有する製剤の製造方法を記載した例は無い。実際、特に酸感受性物質を含有する腸溶性コーティング層保有ペレットを圧縮成形して錠剤にする際には問題が生じる。腸溶性コーティング層がペレットから錠剤への圧縮成形に耐えられない場合は感受性の活性物質が酸性胃液の浸透により破壊され、即ち、ペレットの腸溶性コーティング層の耐酸性が圧縮成形後の錠剤において不十分なものとなるのである。上記した問題は後述する参考例で説明する。更に、腸溶性コーティング粒子からの制御放出錠剤はDrugs Made In Germany，37 No.２(1994)，p．53に記載されている。この参考文献の記載は、メタクリル酸共重合体（L30D-55）およびエチルアクリレートとメチルメタクリレートの共重合体（NE30D）の組み合わせが錠剤に圧縮成形する腸溶性コーティング粒子のためのコーティング重合体として適しているとしている。参考例II Iはこの提案が酸感受性物質の複数単位の錠剤の剤形を製剤する際には適用できないことを示している。錠剤に圧縮成形したペレットの耐酸性が低すぎるものとなる。参考文献Drugs Made In Germanyはまた腸溶性コーティング層のための物質として共重合体NE30Dを添加しない共重合体L30D-55を用いると得られたコーティングペレットは打錠過程で用いる圧縮力に耐えることができないと記載している。この記述を参考にする場合、実施例に示すとおり本発明でL30D-55で被覆したペレットが、錠剤の良好な耐酸性を含む諸要件を満足させる錠剤に圧縮成形できることは驚くべきことである。出願人は酸に不安定なヘテロ環化合物を有する複数単位の錠剤形の剤形の従来技術における実施例をまったく知らない。〔発明の概要〕出願人は今回意外にも、化合物ＩまたはIIの形態の酸に不安定なヘテロ環化合物またはその単一のエナンチオマーの１種またはそのアルカリ塩を含有する腸溶性コーティング層保有単位から成る本発明の錠剤が腸溶性コーティング層の性質を有意に損なうことなくその単位を圧縮して錠剤にすることにより製造できることを発見した。上記したとおり、腸溶性コーティング層が腸溶性コーティング層保有単位を圧縮する間に損傷を受ける場合、製造された錠剤におけるその腸溶性コーティング層の耐酸性は不十分なものとなり、製造された錠剤は例えば本明細書に参考のために組み込まれる米国薬局方により定義されるような腸溶性コーティング物の基準を満たさないものとなる。以下の記載において、「化合物ＩおよびII、それぞれ」とは上記化合物の単一のエナンチオマー並びに上記化合物のアルカリ塩またはその単一のエナンチオマーの１種を含むものとする。本発明の１つの目的は、化合物ＩまたはIIまたはその単一のエナンチオマーの１種またはそのアルカリ塩を有する複数単位の錠剤形の剤形であって、活性物質が錠剤に圧縮成形されたそれぞれの腸溶性コーティング層保有単位の形態であるものを提供することである。活性物質のそれぞれの単位を被覆する腸溶性コーティング層は、単位を錠剤に圧縮成形することによってもそれぞれの腸溶性コーティング層保有単位の耐酸性が大きく損なわれない性質を有している。活性物質は酸性媒体で崩壊および溶解しないようにされており、長期間の保存中の安定性がよい。それぞれの単位を被覆する腸溶性コーティング層は中性付近またはアルカリ性の媒体中で急速に崩壊／溶解する。本発明の別の目的は、プレススルーブリスターパッケージに適し、患者に好都合でもある、化合物ＩまたはIIまたはその単一のエナンチオマーの１種またはそのアルカリ塩を有する複数単位の錠剤形の剤形を提供することである。本発明の更に別の目的は、分割可能で取扱の簡単な化合物ＩまたはIIまたはその単一のエナンチオマーの１種またはそのアルカリ塩を含有する複数単位の錠剤形の剤形を提供することである。この複数単位の錠剤形の剤形は水性の液体に分散させることができ、嚥下障害のある患者や小児患者に与えることができる。適切な大きさの分散腸溶性コーティング層保有単位のこのような懸濁液は経口投与用に、そして、鼻胃管を介しての供給に用いることができる。〔本発明の詳述〕化合物ＩまたはIIまたはその単一のエナンチオマーの１種またはそのアルカリ塩の形態で活性物質を含有する新しい複数単位の錠剤形の剤形は、以下の特徴を有する。活性物質および場合によりアルカリ物質を含有するそれぞれの腸溶性コーティング層保有単位は錠剤用賦形剤と混合され、圧縮されて複数単位の錠剤形の剤形となる。「それぞれの単位」という表現は、小形のビーズ、粒子、顆粒またはペレットを指すが、以下の記載ではペレットを指すものとする。複数単位の錠剤形の剤形を製剤するための圧縮成形過程（圧縮成形）は腸溶性コーティング層保有ペレットの耐酸性を有意に損なってはならない。言い換えれば、腸溶性コーティング層の可撓性および硬度並びに厚みのような機械的特性は、米国薬局方の腸溶性コーティング物の基準が達成されることおよびペレットから錠剤への圧縮中に耐酸性が10％より大きく減少することのないことを保証するものでなければならない。腸溶性コーティング層の可撓性／硬度は、例えば、Shimadzuミクロ硬度打刻テスターHMV2000型を用いて測定したVickers硬度として特徴付けられる。耐酸性は、擬似胃液USPまたは0.1Ｍ塩酸（水溶液）に曝露した後の錠剤またはペレット中の活性物質の量をそれぞれ未曝露の錠剤またはペレット中の量と比較した場合の相対量として定義される。試験は以下の通り行なう。錠剤またはペレットを37℃の擬似胃液に曝露する。錠剤は崩壊し、媒体中に腸溶性コーティング層保有ペレットを放出する。２時間後、ペレットを取り出し、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いて活性物質の含有量を分析する。耐酸性の標示値は少なくとも３回の別個の測定の平均値とする。〔コア物質〕それぞれの腸溶性コーティング層保有ペレットのためのコア物質は種々の原則に応じて構成することができる。場合によりアルカリ化合物と混合した化合物ＩまたはII、それぞれ、またはその単一のエナンチオマーの１種またはそのアルカリ塩の形態の活性物質の層を有するシードをコア物質として用いて更に加工することができる。シードは、活性物質と共に層形成されるものであるが、種々の酸化物、セルロース、有機重合体および他の物質を単独で、または混合物として含有する水不溶性シード、あるいは、種々の無機塩、糖類、ノンパレルおよびその他の物質を単独または混合物として含有する水溶性シードであることができる。更にシードは、結晶、凝集塊、圧縮物などのような形態の活性物質を含有してよい。シードの大きさは本発明においては重要ではないが、約0.1〜２mmの範囲であってよい。活性物質の層を保有するシードは例えば顆粒化または噴霧コーティング／層形成装置を用いて、粉末−または溶液／懸濁液層形成により製造する。シードを層形成する前に、活性物質を更に別の成分と混合してよい。このような成分とは、バインダー、界面活性剤、充填剤、錠剤崩壊剤、アルカリ添加剤またはその他の薬学的に許容される成分の単独のものまたは混合物である。バインダーは例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース類、ポリビニルピロリドン、糖類、澱粉およびその他の薬学的に許容される凝集性を有する物質である。適当な界面活性剤は、例えばラウリル硫酸ナトリウムのような薬学的に許容される非イオン系またはイオン系の界面活性剤の群にある。あるいは、場合によりアルカリ化合物と混合され、そして、更に適当な成分と混合された化合物ＩおよびIIそれぞれを処方してコア物質にできる。このようなコア物質は、種々の加工装置を用いて押出し／球状化、ボーリングまたは圧縮により製造できる。そのコア物質のサイズは、約0.1〜４mmであり、好ましくは0.1 〜２mmである。製造されたコア物質は、活性物質を含有する更なる成分を用いて更に層を形成し、および／または、その後の工程で用いることができる。活性物質は医薬成分と混合して好ましい取り扱い特性および加工特性および最終混合物中の活性物質の適当な濃度を得る。充填剤、バインダー、潤滑剤、錠剤崩壊剤、界面活性剤およびその他の薬学的に許容される添加物のような医薬成分を用いることができる。活性物質はまた、アルカリ性の薬学的に許容される物質と混合してもよい。このような物質はリン酸、カルボン酸、クエン酸またはその他の適当な無機または有機の弱酸のナトリウム、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩；水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈澱物；アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウムの水酸化物のような制酸剤に通常用いられている物質；酸化マグネシウムまたは複合物質、例えば、Al₂O₃.6MgO.CO₂.12H₂O，（ Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O)，MgO.Al₂O₃.2SiO₂.nH₂Oまたは類似の化合物；有機のpH 緩衝物質、例えばトリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸およびその塩またはその他の同様の薬学的に許容されるpH緩衝物質から選択されるがこれらに限定されない。あるいは、上記したコア物質は、噴霧乾燥または噴霧凝結法により製造できる。活性物質は５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール、それぞれ、またはその単一のエナンチオマーの１種またはそのアルカリ塩の形態である。これらの化合物はイオウ原子に不斉中心を有し、即ち、２種の光学異性体（エナンチオマー）として存在する。両方の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナンチオマー50％）および２種のエナンチオマーの非均等な混合物が本発明の製剤に適している。〔腸溶性コーティング層〕個々のペレットの形態のコア物質上に腸溶性コーティング層を適用する前に、上記ペレットを場合により、例えばpH緩衝化合物のようなアルカリ化合物を場合により含む薬学的賦形剤を含有する１つまたはそれ以上の分離層で被覆してよい。このような分離層は、腸溶性コーティング層である外層からコア物質を分離する。分離層は、コーティングパン、コーティング造粒機のような適当な装置、または流動床装置中、水および／またはコーティング加工用の有機溶媒を用いて、コーティングまたは層形成操作によりコア物質に適用する。あるいはまた、粉末コーティング法により分離層をコア物質に適用できる。分離層用の物質は、薬学的に許容される化合物であり、例えば、糖類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその他のものであり、単独でまたは、混合物として用いることができる。可塑剤、着色料、顔料、充填剤、粘着防止剤、および静電気防止剤のような添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク、およびその他の添加剤もまた分離層に含まれていてよい。場合によりコア物質上に分離層を適用する場合は、厚さはいろいろに形成してよい。これらの分離層の最大厚さは、通常は、工程の条件により制限されるのみである。分離層は拡散障壁として作用し、pH緩衝領域として機能する。分離層の pH緩衝特性は、制酸剤処方に通常用いられる化合物、例えば、マグネシウムの酸化物、水酸化物または炭酸塩、アルミニウムまたはカルシウムの水酸化物、炭酸塩またはケイ酸塩；複合アルミニウム／マグネシウム化合物、例えば、Al₂O₃.6M gO.CO₂.12H₂O，（Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O)，MgO.Al₂O₃.2SiO₂.nH₂O、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈澱物または類似の化合物；またはその他の薬学的に許容されるpH緩衝化合物、例えば、リン酸、カルボン酸、クエン酸またはその他の無機または有機の弱酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩；または、塩基性アミノ酸を含む適当な有機塩基およびその塩から選択される物質を層に導入することにより更に強力にすることができる。タルクやその他の化合物を添加して、層の厚みを増大させ、これにより拡散障壁を強化してよい。場合により適用する分離層は本発明のために必須のものではない。しかしながら、分離層は活性物質の化学的安定性および／または新しい複数単位の錠剤形の剤形の物理的特性を向上させる。１つまたはそれ以上の腸溶性コーティング層を適当なコーティング方法を用いて、コア物質または分離層で被覆されたコア物質に適用できる。腸溶性コーティング層物質は水または適当な有機溶媒の何れかに分散または溶解しうる。腸溶性コーティング層重合体として、以下に示す物質；例えば、メタクリル酸共重合体の溶液または分散液、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたは他の適当な腸溶性コーティング層重合体、の１つまたはそれ以上を、別々に、または組み合わせて使用することができる。腸溶性コーティング層は、腸溶性コーティング層の可撓性および硬度のような所望の機械的特性を得るために、薬学的に許容される可塑剤を含有する。このような可塑剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、ジブチルセバセート、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたはその他の可塑剤を包含するが、これらに限定されない。可塑剤の量は、ペレットから錠剤への圧縮成形中に腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの耐酸性が大きく減少しないように腸溶性コーティング層の機械的特性、即ち可撓性および硬度、例えばVickers硬度を調節できるように、選択された腸溶性コーティング層重合体、選択された可塑剤、および、重合体の適用量との関連において、各腸溶性コーティング層処方毎に最適化する。可塑剤の量は通常は腸溶性コーティング層重合体の10重量％以上、好ましくは15〜50重量％、より好ましくは20〜50重量％である。分散剤、着色料、顔料、重合体、例えばポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、粘着防止剤および消泡剤のような添加剤も腸溶性コーティング層に含有させてよい。その他の化合物を添加して膜厚を増大させたり酸感受性物質中への酸性胃液の拡散を低下させることができる。酸感受性物質を保護し、本発明の複数単位の錠剤形の剤形の許容できる耐酸性を得るためには、腸溶性コーティング層は少なくとも約10μm、好ましくは20μm より大きい厚さを有する。適用する腸溶性コーティング層の最大厚さは、通常は工程の条件により制限されるのみである。〔オーバーコーティング層〕腸溶性コーティング層で被覆したペレットを、更に１つまたはそれ以上のオーバーコーティング層で被覆してよい。オーバーコーティング層は、コーティングパン、コーティング造粒機のような適当な装置中、または流動床装置中、水および／または層形成工程用の有機溶媒を用いて、コーティングまたは層形成操作により腸溶性コーティング層保有ペレットに適用することができる。オーバーコーティング層のための物質は薬学的に許容される化合物であり、例えば、糖類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその他のものであり、単独でまたは、混合物として用いることができる。可塑剤、着色料、顔料、充填剤、粘着防止剤、および静電気防止剤のような添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク、およびその他の添加剤もまたオーバーコーティング層に含まれていてよい。上記したオーバーコーティング層は更にコーティングされたペレットの潜在的な凝集を防止し、圧縮成型工程中のクラック発生から腸溶性コーティングを保護し、錠剤成型工程を向上させる。適用するオーバーコーティング層の最大厚さは通常は工程の条件により制限されるのみである。〔錠剤〕腸溶性コーティング層保有ペレットを錠剤賦形剤と混合し、圧縮成形して本発明の複数単位の錠剤形の剤形とする。オーバーコーティング層の有る、または、無い腸溶性コーティング層保有ペレットを、充填剤、バインダー、錠剤崩壊剤、潤滑剤およびその他の薬学的に許容される添加剤のような錠剤賦形剤と混合して圧縮成形して錠剤にする。圧縮成形した錠剤は、場合により膜形成剤でコーティングして錠剤表面を平滑にし、包装および輸送中の錠剤の安定性を更に向上させることができる。このような錠剤コーティング層は、更に、良好な外観の錠剤を得るために、粘着防止剤、着色料および顔料などの添加剤またはその他の添加剤を含有してもよい。腸溶性コーティング層保有ペレットの量は、錠剤総重量の75重量％未満、好ましくは60重量％未満である。本発明の製剤で、小型の腸溶性コーティング層保有ペレットを選択することにより、各錠剤中のペレット数を多くすることができ、これにより用量精度を保持しながら錠剤を分割可能とすることができる。機械的特性、即ち腸溶性コーティング層の可撓性および硬度は複数単位の錠剤形の剤形の耐酸性にとって必須である。腸溶性コーティング層表面の可撓性／硬度は、上記ペレットから錠剤への圧縮成形の前に、腸溶性コーティング層保有ペレットについて測定されるVickers硬度の形態の予備工程パラメーターとして特性化してよい。Vickers硬度はShimadzuミクロ硬度打刻テスターHMV2000型(Vicke rsおよびKnoop硬度のためのミクロ硬度試験機JIS B7734-1984およびJIS Z2251-1 980)で測定できる。腸溶性コーティング層が錠剤への圧縮成形に耐える能力は、当然ながら、適用するコーティング層の量および上記コーティング層物質の機械的性質の両方の関数である。耐酸性に有意に影響することなくペレットを錠剤に圧縮成形できるような適量の腸溶性コーティング層物質を用いて良好に機能する腸溶性コーティング層保有ペレットを得るためには、Vickers硬度が８未満の腸溶性コーティング層表面が好ましい。ペレットをオーバーコーティング層で被覆する場合は、腸溶性コーティング層のVickers硬度は、オーバーコーティング層を適用する前に特性化しなければならない。より硬度の高いオーバーコーティング層（Vickers硬度が８より高い）は圧縮成形中に耐酸性を保持できる可撓性でより柔軟な（Vickers硬度８未満）の腸溶性コーティング層の最上部に適用できる。即ち、本発明の製剤はアルカリ化合物と混合された化合物ＩおよびIIそれぞれの形態の活性物質を含有するコア物質、および賦形剤よりなる。アルカリ物質の添加は必要ではないが、このような物質は活性物質の安定性をさらに向上させうる。コア物質は場合により、アルカリ物質を場合により含有する１つまたはそれ以上の分離層で被覆される。分離層で場合により被覆したペレットを、次に、１つまたはそれ以上の腸溶性コーティング層で被覆してペレットを酸性媒体中では不溶性にするが、中性付近からアルカリ性の媒体中、例えば小腸の近位の部分、即ち溶解が望まれる部位に存在する液体中では、崩壊／溶解させる。腸溶性コーティング層保有ペレットは更にオーバーコーティング層で被覆した後に、複数単位の錠剤形の剤形に製剤してよい。〔工程〕剤形の製造方法は本発明のもう１つの特徴である。製薬過程は好ましくは完全に水系とすることができ、後述する実施例中で示すような種々の説明ができる。〔製剤の使用〕本発明の調製物はまた、特に胃酸分泌を低減させる上で好都合である。このような複数単位の錠剤形の剤形は１日１回ないしは数回投与する。活性物質の典型的な１日当たり用量は変動し、患者個体の要求、投与方法および疾患などのような種々の要因により異なる。一般的に、１日当たりの用量は活性物質１〜1000mg の範囲である。本発明の調製物はまた、経口投与または鼻胃管を介して投与する前に中性または僅かに酸性のpH値の水性液体中の分散体とするのに適している。本発明を以下の実施例により更に詳細に説明する。〔実施例〕実施例１コア物質５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ −２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ− ベンズイミダゾールナトリウム 312g 糖球シード 300g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 80g 精製水 1520g分離層コア物質 300g ヒドロキシプロピルセルロース 21g タルク 37g ステアリン酸マグネシウム 2g 精製水 400g腸溶性コーティング層分離層で被覆したペレット 300g メタクリル酸共重合体 285g トリエチルシトレート 85.5g モノ−およびジグリセリド 14g ポリソルベート80 1g 精製水 557g錠剤腸溶性コーティング層保有ペレット 150g 微結晶セルロース 349g ナトリウムステアリルフマレート 1g 溶液層形成は底面噴霧法により流動床装置中で行った。５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕− １Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウムを溶解バインダー含有水溶液から糖球シードに噴霧した。糖球シードのサイズは0.25〜0.35mmとした。調製したコア物質をタルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液を用いて流動床装置中分離層で被覆した。腸溶性コーティング層は水分散液として、流動床装置中分離層で被覆されたペレット上に噴霧した。腸溶性コーティング層保有ペレットのVickers硬度は２であった。腸溶性コーティング層保有ペレットと錠剤賦形剤を混合し12mmの丸型パンチを用いてシングルパンチ錠剤成形器を用いて圧縮成形して錠剤とした。Schleunige r硬度テスターで測定した錠剤の硬度は95〜116Ｎであった。実施例２コア物質５−カルボメトキシ−６−メチル-２−〔〔(3,4− ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールマグネシウム 600g マンニトール 1000g 微結晶セルロース 300g ヒドロキシプロピルセルロース 100g ラウリル硫酸ナトリウム 6g 精製水 802g分離層コア物質 400g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 48g 精製水 960g腸溶性コーティング層分離層で被覆したペレット 200g メタクリル酸共重合体 100g トリエチルシトレート 30g モノ−およびジグリセリド 5g ポリソルベート 80 0.5g 精製水 309g錠剤腸溶性コーティング層保有ペレット 200g 微結晶セルロース 299g ナトリウムステアリルフマレート 1.2g ラウリル硫酸ナトリウムを精製水に溶解し、顆粒化液を形成した。５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールマグネシウム、マンニトール、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを乾燥混合した。顆粒化液を粉末混合物に添加し、塊を湿潤混合した。湿潤した塊を口径0.5mmのスクリーンを有する押出機を強制的に通過させた。押出されたものを球状化装置中摩擦板上で球状化した。コア物質を流動床乾燥機内で乾燥し、分類した。調製されたコア物質をヒドロキシプロピルメチルセルロース／水溶液を用いて流動床装置中分離層で被覆した。モノ−およびジグリセリド／ポリソルベート分散液を添加しておいたトリエチルシトレートで可塑化したメタクリル酸共重合体の水性分散液の分離層で被覆されたペレットに腸溶性コーティング層を適用した。ペレットを流動床装置中で乾燥した。腸溶性コーティング層保有ペレット、微結晶セルロースおよびナトリウムステアリルフマレートを混合し、10mmの丸型パンチを有するシングルパンチ打錠機を用いて20mg活性物質に相当する錠剤重量の錠剤となるように圧縮成形した。実施例３コア物質 (−)−５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4− ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕 −１Ｈ−ベンズイミダゾールマグネシウム 600g 糖球シード 600g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 150g コロイド状二酸化ケイ素 4g 精製水 1800g分離層コア物質 500g ヒドロキシプロピルセルロース 40g タルク 67g ステアリン酸マグネシウム 6g 精製水 800g腸溶性コーティング層分離層で被覆したペレット 500g メタクリル酸共重合体 200g トリエチルシトレート 60g 精製水 392g錠剤腸溶性コーティング層保有ペレット 430g 微結晶セルロース 871g ナトリウムステアリルフマレート 3g (−)−５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールマグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部およびコロイド状二酸化ケイ素を乾燥混合して粉末混合物を形成した。糖球シード（0.25〜0.35mm）をヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（６％，w／w）を噴霧しながら、遠心流動コーティング造粒機中粉末で層形成した。調製したコア物質を乾燥し、遠心流動コーティング造粒機中分離層で被覆した。流動床装置を用いて腸溶性コーティング層形成を行った。腸溶性コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し、６対の10mm丸型パンチを有する回転打錠機を用いて錠剤に圧縮成形した。錠剤中の活性物質の量は約20mgとした。実施例４コア物質 (−)−５−カルボメトキシ−６−メチル-２−〔〔(3,4− ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕 −１Ｈ−ベンズイミダゾール 400g 二酸化ケイ素シード 400g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 100g ラウリル硫酸ナトリウム 2g 精製水 2000g分離層コア物質 800g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 65g 精製水 1300g腸溶性コーティング層分離層で被覆したペレット 500g メタクリル酸共重合体 300g ポリエチレングリコール400 60g モノ−およびジグリセリド 9g ポリソルベート 80 1g 精製水 800g錠剤腸溶性コーティング層保有ペレット 200g 微結晶セルロース 598g ナトリウムステアリルフマレート 2g 懸濁液層形成は流動床装置中で行った。（−）−５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕− １Ｈ−ベンズイミダゾールを溶解バインダーおよび界面活性成分を含有する水懸濁液から二酸化ケイ素シード（粒径範囲0.15〜0.3mm）に噴霧した。調製したコア物質をヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を用いて流動床装置中分離層で被覆した。腸溶性コーティング層物質は水分散液として、流動床装置中ペレット上に噴霧した。腸溶性コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し、実施例１に記載のとおり錠剤に圧縮成形した。実施例５腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット 500g （製造および組成は実施例１の通り）メタクリル酸共重合体 250g ポリエチレングリコール6000 75g モノ−およびジグリセリド 12.5g ポリソルベート 80 1.2g 精製水 490g錠剤腸溶性コーティング層保有ペレット 600g 微結晶セルロース 1395g ナトリウムステアリルフマレート 5g 腸溶性コーティング層保有ペレット、微結晶セルロースおよびナトリウムステアリルフマレートを実施例３に記載のとおり混合し圧縮成形して錠剤とした。実施例６腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット 400g （製造および組成は実施例１の通り）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 400g ジエチルフタレート 80g エタノール 1600g アセトン 4000g 錠剤腸溶性コーティング層保有ペレット 500g 微結晶セルロース 1500g ステアリン酸マグネシウム 5g 腸溶性コーティング層形成は流動床中溶液を噴霧することにより実施した。腸溶性コーティング層保有ペレット、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを実施例３に記載のとおり混合し圧縮成形して錠剤とした。実施例７コア物質 (＋)−５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕 −１Ｈ−ベンズイミダゾール 400g 糖球シード（ノンパレル） 400g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 80g 精製水 1600g分離層コア物質 800g ヒドロキシプロピルセルロース 40g タルク 40g ステアリン酸マグネシウム 8g 精製水 800g腸溶性コーティング層分離層で被覆したペレット 800g メタクリル酸共重合体 400g トリエチルシトレート 120g モノ−およびジグリセリド 8g ポリソルベート 80 1g 精製水 800g錠剤腸溶性コーティング層保有ペレット 1000g 二塩基性無水リン酸カルシウム 1760g 微結晶セルロース 440g ステアリン酸マグネシウム 16g 懸濁液層形成は流動床装置中で実施した。(＋)−５−フルオロ−２−〔〔（４ −シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ− ベンズイミダゾールを、溶解したバインダーを含有する水懸濁液から糖球シード上に噴霧した。調製したコア物質をタルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液を用いて流動床中分離層で被覆した。腸溶性コーティング層は流動床中分離層で被覆されたペレット上に分散液として噴霧した。腸溶性コーティング層保有ペレット、顆粒形態の二塩基性無水リン酸カルシウム、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを実施例３に記載のとおり混合し、圧縮成形して錠剤とした。実施例８錠剤腸溶性コーティング層保有ペレット 1.00kg （製造および組成は実施例２の通り）微結晶セルロース 1.45kg 無水乳糖 0.14kg 澱粉 0.23kg ポビドン 0.18kg 精製水 0.836kg ポビドンを水に溶解した。微結晶セルロース、無水乳糖および澱粉を乾燥混合した。ポビドン溶液を湿潤混合しながら添加した。湿潤した塊をオーブン中で乾燥した。顆粒化した塊を振動式造粒機を用いてミリングした。腸溶性コーティング層保有ペレットおよび調製した顆粒を混合し、16対の楕円形の8.5×17mmの錠剤パンチを有する回転打錠機を用いて圧縮成形し、刻印された錠剤とした。実施例９オーバーコーティング層腸溶性コーティング層保有ペレット 400g （製造および組成は実施例７の通り）ヒドロキシプロピルメチルセルロース 120g 精製水 2280g錠剤オーバーコーティング層保有ペレット 100g 微結晶セルロース 233g 流動床装置中、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を腸溶性コーティング層保有ペレットに噴霧した。オーバーコーティング層を適用する前の腸溶性コーティング層保有ペレットのVickers硬度は２であり、オーバーコーティング層保有ペレットに対して測定したVickers硬度は11であった。オーバーコーティング層で被覆されたペレットおよび微結晶セルロースを混合し、実施例２に記載の通り圧縮成形して錠剤とした。実施例10コア物質５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ −２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ− ベンズイミダゾールマグネシウム 150g 糖球シード 200g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 75g 精製水 1500g分離層コア物質 380g ヒドロキシプロピルセルロース 38g タルク 65g ステアリン酸マグネシウム 5g 精製水 760g腸溶性コーティング層分離層で被覆したペレット 150g メタクリル酸共重合体 60g トリエチルシトレート 18g モノ−およびジグリセリド 3g ポリソルベート 80 0.3g 精製水 117g錠剤腸溶性コーティング層保有ペレット 90g 微結晶セルロース 209g ナトリウムステアリルフマレート 1g 懸濁液層形成は流動床装置中で実施した。溶解したバインダーを含有する水懸濁液から糖球シードに５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールマグネシウムを噴霧した。調製したコア物質を流動床装置中分離層で被覆した。腸溶性コーティング層を流動床装置中分離層で被覆されたペレット上に水分散液として噴霧した。腸溶性コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し、８mmの丸型パンチを有するシングルパンチ打錠機を用いて圧縮成形して錠剤とした。Schleuni ger硬度テスターで測定した錠剤の硬度は95〜109Ｎであった。実施例11腸溶性コーティング層コア物質（分離層無し） 500g メタクリル酸共重合体 500g トリエチルシトレート 150g モノ−およびジグリセリド 25g ポリソルベート 80 2.5g 精製水 978g錠剤腸溶性コーティング層保有ペレット 800g 微結晶セルロース 1860g ナトリウムステアリルフマレート 7g コア物質は実施例７に記載の通り調製した。腸溶性コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を実施例３に記載の通り圧縮成形した。実施例12腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット 200g ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート 150g トリエチルシトレート 55g エタノール 1200g 精製水 300g錠剤腸溶性コーティング層保有ペレット 300g 微結晶セルロース 700g 分離層で被覆されたペレットは実施例10に記載の通り調製した。腸溶性コーティング層を溶液としてペレットに噴霧した。実施例１に記載の通り腸溶性コーティング層保有ペレットおよび微結晶セルロースを混合し、圧縮成形して錠剤とした。実施例13コア物質 (＋)−５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ −ベンズイミダゾールマグネシウム 200g 糖球シード 200g ヒドロキシプロピルセルロース 75g 精製水 1500g分離層コア物質 380g ヒドロキシプロピルセルロース 38g タルク 65g ステアリン酸マグネシウム 5g 精製水 760g腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット 200g メタクリル酸共重合体 150g トリエチルシトレート 45g モノ−およびジグリセリド 4g ポリソルベート 80 0.4g 精製水 300g錠剤腸溶性コーティング層保有ペレット 100g 微結晶セルロース 250g ナトリウムステアリルフマレート 1g 懸濁液層形成は流動床装置中で実施した。溶解したバインダーを含有する水懸濁液から糖球シード上に(＋)−５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールマグネシウムを噴霧した。調製したコア物質を流動床装置中分離層で被覆した。腸溶性コーティング層を、流動床装置中分離層で被覆されたペレット上に水分散液として噴霧した。腸溶性コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し、10mmの丸型パンチを用いて圧縮成形して錠剤とした。実施例14腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット 200g メタクリル酸共重合体 200g トリエチルシトレート 60g モノ−およびジグリセリド 10g ポリソルベート 80 1g 精製水 391gオーバーコーティング層腸溶性コーティング層保有ペレット 471g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 6g ステアリン酸マグネシウム 0.2g 精製水 120g錠剤オーバーコーティング層保有ペレット 140g 微結晶セルロース 114g ナトリウムステアリルフマレート 0.4g 分離層で被覆されたペレットを実施例13に記載の通り調製した。腸溶性コーティング層およびオーバーコーティング層を流動床装置中ペレット上に噴霧した。オーバーコーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤をシングルパンチ（丸型、12mm）打錠機を用いて圧縮成形した。実施例15腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット 200g メタクリル酸共重合体 40g トリエチルシトレート 12g モノ−およびジグリセリド 2g ポリソルベート 80 0.2g 精製水 78gオーバーコーティング層腸溶性コーティング層保有ペレット 200g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4g ステアリン酸マグネシウム 0.1g錠剤オーバーコーティング層保有ペレット 69g 微結晶セルロース 230g ナトリウムステアリルフマレート 0.7g 分離層で被覆されたペレットを実施例13に記載の通り調製した。腸溶性コーティング層およびオーバーコーティング層を流動床装置中ペレット上に噴霧した。この実施例で使用した腸溶性コーティング層物質の量は、約20μmの腸溶性コーティング層厚みに相当した。オーバーコーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤をシングルパンチ（丸型、10mm）打錠機を用いて圧縮成形した。実施例16腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット 500g セルロースアセテートフタレート 375g ジエチルフタレート 150g アセトン 2000g エタノール 2000g錠剤腸溶性コーティング層保有ペレット 100g 微結晶セルロース 300g クロスポビドン 8g ナトリウムステアリルフマレート 1g 分離層で被覆されたペレットを実施例13に記載の通り調製した。腸溶性コーティング層をアセトン／エタノール溶液から流動床中適用した。実施例２に記載の通り、腸溶性コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し圧縮成形して錠剤とした。実施例17コア物質５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4− ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール 200g 糖球シード 200g ヒドロキシプロピルセルロース 25g 精製水 623g分離層コア物質 200g ヒドロキシプロピルセルロース 20g タルク 34g ステアリン酸マグネシウム 3g 精製水 457g腸溶性コーティング層分離層で被覆されたペレット 200g メタクリル酸共重合体 150g トリエチルシトレート 45g モノ−およびジグリセリド 8g ポリソルベート 80 1g 精製水 250g錠剤腸溶性コーティング層保有ペレット 100g 微結晶セルロース 232g ナトリウムステアリルフマレート 1g 懸濁液層形成は底面噴霧法を用いて流動床装置中で実施した。５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールを溶解バインダーを含有する水溶液から糖球シード上に噴霧した。調製したコア物質を、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液を用いて流動床装置中分離層で被覆した。腸溶性コーティング層を流動床装置中分離層で被覆されたペレット上に水分散液として噴霧した。腸溶性コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し、11mmの丸型パンチを有するシングルパンチ打錠機（Korsch EKO）を用いて圧縮成形して錠剤とした。Schleuniger硬度テスターで測定した錠剤の硬度は約170Ｎであった。実施例18 活性物質として(＋)−５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールマグネシウムを用いて実施例17に記載のものと同様の錠剤形の剤形を調製した。腸溶性コーティング層保有ペレットおよび圧縮成形錠剤の耐酸性に関する試験結果を以下の表Ｉに示す。コメント：意外にも、錠剤の耐酸性は、本発明の腸溶性コーティング層が圧縮成形に十分耐えたことを示している。参考例Ｉ錠剤オメプラゾール腸溶性コーティング層保有ペレット 180g 微結晶セルロース 219g ナトリウムステアリルフマレート 1g 微結晶セルロースおよびナトリウムステアリルフマレートと混合し、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮成形して錠剤とした。腸溶性コーティング層保有ペレットのVickers硬度は22であった。錠剤作成具は丸型で直径10mmであった。パンチ力は3.7kNに設定した。参考例II錠剤ランソプラゾールペレットを微結晶セルロースと混合し、シングルパンチ打錠機で錠剤とした。腸溶性コーティング層保有ペレットのVickers硬度は18であった。錠剤作成具は丸型で直径12mmであった。パンチ力は3.6kNに設定した。参考例IIIコア物質マグネシウムオメプラゾール 15.0kg 糖球シード 15.0kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25kg 精製水 40kg分離層コア物質 15.0kg ヒドロキシプロピルセルロース 1.5kg タルク 2.57kg ステアリン酸マグネシウム 0.21kg 精製水 30kg腸溶性コーティング層分離層で被覆したペレット 200g 腸溶性コーティング層物質はDrugs Made In Germany 37，No.２(1994)，p．53 ，表１，処方例No.９に記載の通り使用した。上記参考文献中に計算されるコーティング重合体の量は40％（w／w）であった。オーバーコーティング層腸溶性コーティング層保有ペレット 291g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4g ステアリン酸マグネシウム 0.2g 精製水 80g錠剤オーバーコーティング層保有ペレット 75g 微結晶セルロース 174g ナトリウムステアリルフマレート 0.6g 懸濁液層形成を流動床装置中で実施した。溶解したバインダーを含有する水懸濁液から糖球シード上にオメプラゾールマグネシウムを噴霧した。分離層、腸溶性コーティング層およびオーバーコーティング層を流動床装置中ペレット上に噴霧した。打錠前にペレットの付着を防止するためにオーバーコーティング層を適用した。オーバーコーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を実施例２に記載の通り打錠した。上部パンチカは５kNに設定した。腸溶性コーティング層保有ペレットおよび圧縮成形錠剤の耐酸性に関する試験の結果を以下の表IIに示す。コメント：記載したデータが示すとおり、２種類の市販品（参考例ＩおよびII）を含む被験調製物の腸溶性コーティング層は、錠剤への圧縮成形に耐えるために必要な機械的特性を有していなかった。〔活性物質の製造〕実施例で使用した５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２ −ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールマグネシウムおよび５−カルボメトキシ−６−メチル −２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ −ベンズイミダゾールは参考のために本明細書に組み込まれるWO 90／06925およびWO 91／19712に開示されている。その単一のエナンチオマーの幾つかは以下の実施例Ａ〜Ｅに従って製造した。実施例Ａ (＋)−５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造２種のレギオ異性体マンデル酸エステル、即ち５−フルオロ−２−〔〔(４− シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕−(Ｒ／Ｓ)−スルフィニル〕−１−〔(Ｒ)−マンデロイルオキシメチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび６−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕−(Ｒ／Ｓ)−スルフィニル〕−１−〔(Ｒ)−マンデロイルオキシメチル〕 −１Ｈ−ベンズイミダゾールの混合物のジアステレオマーの粗生成物（5.0g、9. 8ミリモル）を５分割し、ジアステレオマーを分離するために各々を逆相カラム（HPLC、Kromasil C8）上のクロマトグラフィーに付した。水性0.1Ｍ酢酸アンモニウムおよびアセトニトリル（67.5／32.5）の混合物で溶離することにより、立体異性体は容易に分離した。しかしながら、各々の分離されたジアステレオマーは２種のレギオ異性体の混合物よりなるものであった。これらの中間体は直接その溶液中で加水分解工程の間用いた。アセトニトリル／親油性の高いジアステレオマーの水溶液に、pHが12〜13付近になるまでNaOHの１Ｍ水溶液を添加した。５分後、NH₄Clの3.0Ｍ水溶液で溶液を中和し、次に、各製造で得られた溶液を合わせ、塩化メチレンで抽出した。有機相をNa₂SO₄上に乾燥し、溶媒をフィルム蒸発により除去した。アセトニトリル30mlを添加することにより、生成物が結晶化し、濾過した後、白色結晶として標題化合物260mg（16％）を得た。融点152〜154℃。キラルカラムクロマトグラフィーで＝0.5％、クロロホルム）実施例Ｂ (＋)−５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールマグネシウム塩の製造マグネシウム（7.1mg、0.29ミリモル）を触媒量の塩化メチレンと共に40℃でメタノールに溶解し反応させた。反応は窒素下に行い、２時間後に終了した。マグネシウムメトキシド溶液が室温まで冷却した後、実施例Ａで得られた(＋)−５ −フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（200mg、0.58ミリモル）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、少量の水（0.05ml）を添加した。更に１時間撹拌後、少量の無機塩を濾去した。残存する溶液が２mlとなるまで、溶液をロタリーエバポレーター中で濃縮した。冷却し、撹拌しながら、水を滴下添加し、これにより生成物が沈殿した。濾過後、生成物を少量の水で洗浄し、真空下に乾燥した。白色粉末とし DMSO）実施例Ｃ (＋)−５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造２種のレギオ異性体マンデル酸エステル、即ち、５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕−(Ｒ／Ｓ)−スルフィニル〕−１−〔(Ｒ)−マンデロイルオキシメチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび６−カルボメトキシ−５−メチル−２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２− ピリジニル)メチル〕−(Ｒ／Ｓ)−スルフィニル〕−１−〔(Ｒ)−マンデロイルオキシメチル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールの混合物のジアステレオマーの粗生成物（1.8g、3.3ミリモル）を３分割した。ジアステレオマーを分離するために各々を逆相カラム（HPLC、Kromasil C8）上のクロマトグラフィーに付した。水性0.1Ｍ酢酸アンモニウムおよびアセトニトリル（70／30）の混合物で溶離することにより、立体異性体は容易に分離したが、各々の分離されたジアステレオマーは２種のレギオ異性体の混合物よりなるものであった。これらの中間体は直接その溶液中で加水分解工程の間用いた。アセトニトリル／親油性の高いジアステレオマーの水溶液に、pHが12〜13付近になるまでNaOHの１Ｍ水溶液を添加した。５分後、NH₄Clの3.0Ｍ水溶液で溶液を中和した。各製造で得られた溶液を合わせ、塩化メチレンで抽出し、次に、有機相をNa₂SO₄上に乾燥した。溶媒を除去し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール−塩化メチレン勾配１〜８％）に付し、黄色の油状物250mgを得た。アセトニトリル（３ml）を添加することにより生成物を結晶化し、濾過した後、白色結晶として標題化合物210mg（32％）を得た。融点実施例Ｄ (＋)−５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩の製造 (＋)−５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール（200mg、0.51ミリモル）およびエタノール（10ml）の混合物に、2.0Ｍ NaOH水溶液（0.26ml、0. 51ミリモル）を添加した。溶媒をフィルム蒸発により除去し、次に、残存物を２ −ブタノン（１ml）に溶解した。トルエン（５ml）を撹拌しながら滴下添加した。形成した沈殿を遠心分離により単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。白色結晶として標題化合物170mg（81％）を得た。融点実施例Ｅ (＋)−５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールマグネシウム塩の製造実施例Ｄで得られた(＋)−５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4− ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩（100mg、0.24ミリモル）を水（２ml）に溶解し、水（１ml）に溶解したMgCl₂×6H₂O（25mg、0.12ミリモル）を滴下添加した。形成した沈殿を遠心分離により単離し、水で洗浄した。生成物をデシケーターで乾燥し、白色粉末84

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．錠剤賦形剤、および、少なくとも１つが腸溶性コーティング層である１つ以上の層で被覆されており、場合によりアルカリ化合物と混合された、５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは５−カルボメトキシ−６−メチル− ２−〔〔(3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ− ベンズイミダゾールまたはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩の形態の活性物質を含有するコア物質のそれぞれの腸溶性コーティング層保有単位からなり、腸溶性コーティング層が、錠剤賦形剤と混合された個々の単位を複数単位の錠剤形の剤形に圧縮してもそれぞれの腸溶性コーティング層保有単位の酸耐性に有意に影響しないような機械的性質を有する経口用の複数単位の錠剤形の剤形。２．活性物質が５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその単一のエナンチオマーまたはそのアルカリ塩であるような請求項１記載の錠剤形の剤形。３．活性物質が５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔(3,4-ジメトキシ− ２−ピリジニル)メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩であるような請求項１記載の錠剤形の剤形。４．それぞれの腸溶性コーティング層保有単位の耐酸性が米国薬局方に記載された腸溶性コーティング物に関する基準に適合しているような請求項１記載の錠剤形の剤形。５．それぞれの腸溶性コーティング層保有単位の耐酸性が、それぞれの単位から複数単位の錠剤形の剤形への圧縮成形中に10％より大きく減少しないような請求項１記載の錠剤形の剤形。６．それぞれの単位を被覆する腸溶性コーティング層が可塑化腸溶性コーティング層物質から成るような請求項１記載の錠剤形の剤形。７．それぞれの単位を被覆する腸溶性コーティング層が少なくとも10μmの厚みを有する請求項１記載の錠剤形の剤形。８．それぞれの腸溶性コーティング層保有単位が、薬学的に許容される賦形剤から成るオーバーコーティング層で更に被覆されているような請求項１記載の錠剤形の剤形。９．剤形が分割可能であるような請求項１記載の錠剤形の剤形。 10．剤形が水性液体中のそれぞれの腸溶性コーティング層保有単位の懸濁液になるように分散可能であるような請求項１記載の錠剤形の剤形。 11．場合により適用される分離層が水中で可溶または不溶であるが崩壊性であるような薬学的に許容される賦形剤および場合によりアルカリ化合物から成る請求項１記載の錠剤形の剤形。 12．コア物質が活性物質の層を有するシードであるような請求項１記載の錠剤形の剤形。 13．シードが0.1〜２mmのサイズであるような請求項12記載の錠剤形の剤形。 14．錠剤賦形剤、および、場合によりアルカリ化合物と混合された請求項１記載の活性物質を含有するコア物質のそれぞれの腸溶性コーティング層保有単位を有する複数単位の錠剤形の剤形の製造方法であって、コア物質を場合により１つ以上の分離層で被覆し、そして、更に、１つ以上の腸溶性コーティング層で被覆し、その後それぞれの腸溶性コーティング層保有単位錠剤賦形剤と混合し、圧縮成形して錠剤とし、これにより腸溶性コーティング層が、錠剤賦形剤を有するそれぞれの単位を複数単位の錠剤形の剤形へ圧縮してもそれぞれの腸溶性コーティング層保有単位の酸耐性に有意に影響しないような機械的性質を有するようにした、上記方法。 15．それぞれの単位から複数単位の錠剤形の剤形への圧縮成形の前にそれぞれの腸溶性コーティング層保有単位がオーバーコーティング層で更に被覆される請求項14記載の方法。 16．治療で用いるための請求項１〜13の何れかに記載の錠剤形の剤形。 17．哺乳類およびヒトの胃酸分泌の抑制に用いる請求項１〜13の何れかに記載の錠剤形の剤形。 18．哺乳類およびヒトの胃腸の炎症性疾患の治療に用いるための請求項１〜13の何れかに記載の錠剤形の剤形。 19．請求項１〜13の何れかに記載の複数単位の錠剤形の剤形の治療有効量を胃酸分泌の抑制が必要な宿主に投与することによる、哺乳類およびヒトの胃酸分泌を抑制する方法。 20．請求項１〜13の何れかに記載の複数単位の錠剤形の剤形の治療有効量を胃腸炎症性疾患の治療の必要な宿主に投与することによる、哺乳類およびヒトの胃腸の炎症性疾患の治療方法。 21．請求項１〜13の何れかに記載の複数単位の錠剤形の剤形を含有するプレススルーブリスターパッケージ。