HUT75934A

HUT75934A - Pharmaceutical multiple unit tableted dosage form comprising individually enteric coating layered units containing proton pump inhibitor as active ingredient

Info

Publication number: HUT75934A
Application number: HU9600574A
Authority: HU
Inventors: Pontus Arvid John Bergstrand; Kurt Ingmar Loevgren
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1997-05-28
Also published as: CN1134667A; WO1996001625A1; NO960949D0; JP3878669B2; NO316863B1; CA2170644C; HU9600572D0; JPH09502740A; CZ73096A3; EP0724434A1; IS4329A; US5753265A; TW421599B; ES2227556T3; DE69533470T2; NO960949L; EP0723437B1; IL114447A0; NO960948L; CZ294380B6

Description

Hatóanyagként protonpumpa inhibitort tartalmazó, sokrészes, elkülöníthető egységekből tablettává formált gyógyszerkészítmény

ASTRA AKTIEBOLAG, SÖDERTÁLJE, SE

Feltalálók:

BERGSTRAND Pontus John Arvid, GÖTEBORG, SE LÖVGREN Kurt Ingmar, MÖLNLYCKE, SE

A bejelentés napja: 1995.06.07.

Elsőbbsége: 1994.07.08. (9402431-2) SE

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/SE95/00678

A nemzetközi közzététel száma: WO 96/01624

A találmány új, orális alkalmazásra szánt, sokrészes, kisebb egységekből tablettává formált gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyekben a hatóanyag egy savérzékeny H⁺/K⁺-ATP-áz inhibitor. A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen gyógyszerkészítmények előállítására, és ugyancsak a találmány tárgyát képezi ezeknek a készítményeknek a gyógyászati alkalmazása.

A hidrogénion/káliumion-ATP-áz, vagy röviden H⁺/K⁺-ATP-áz enzim felelős a gyomorsavtermelésért, ezért kapta a protonpumpa elnevezést. Az enzim inhibitorai a H⁺/K⁺-ATP-áz vagy protonpumpa inhibitorok, amelyek savérzékeny vegyületek, ezek közül a legismertebbek nemzetközi szabadneve: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol és leminoprazol.

A találmány tárgyát azok az új, tablettázott gyógyszerkészítmények képezik, amelyek hatóanyaga egy (I) általános képletű vegyület — a képletben Het₁ jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;

Het₂ jelentése a (c), (d) vagy (e) általános képletű csoportok valamelyike; és X jelentése (f) vagy (g) általános képletű csoport; ahol

N a benzimidazol képletének 6-tagú gyűrűjében azt jelenti, hogy adott esetben az R₆-R₉ szimbólumokkal jelölt szubsztituenseket hordozó szénato mok egyike helyén szubsztituálatlan nitrogénatom állhat;

R-!, R₂ és R₃ azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, illetve adott esetben halogénatommal, elsősorban fluoratommal, továbbá alkil—tio—, alkoxi-alkoxi-, dialkil-amino-, piperidino-, morfolino-, fenil- vagy fenil-alkoxi-csoporttal szubsztituált alkil- vagy alkoxicsoport;

R₄ és R₅ azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, illetve alkilvagy aralkilcsoport;

R₆’ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve trifluor-metil-, alkil- vagy alkoxicsoport;

R₆, R_7i R₈ és R_g azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogén vagy halógénatom, alkil-, alkoxi-, halogén-alkoxi-, alkil-karbonil-, alkoxi-karbonil-, oxazolil- vagy trifluor-alkil-csoport; vagy közülük kettő, amelyek egymással szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak, gyűrűt képez, amely gyűrű ugyancsak szubsztituált lehet;

R₁₀ jelentése hidrogénatom, vagy R₃ és R₁₀ együttesen alkiléncsoportot jelent, és

R-h és R₁₂ azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, illetve alkilcsoport — vagy annak egyik tiszta enantiomerje, illetve egy (I) általános képletű vegyületnek vagy egyik tiszta enantiomerjének valamely alkalikus sója, kivéve a 2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-piridin-2-il)-metil]-szulfinil}-5-metoxi-1H-benzimidazolt, a 2-[{[4-(ciklopropil-metoxi)-piridin-2-il]-metil}-szulfinil]-5-fluor-1 H-benzimidazolt és a 2-{[(3,4-dimetoxi-piridin-2-il)-metil]-szulfinil}-6-metil-5-(metoxi-karbonil)-1H-benzimidazolt.

Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen fontosak például a következők:

2-[{[3-metil-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-il]-metil}-szulfinil]-1 H-benzimidazol; 5-(difluor-metoxi)-2-{[(3,4-dimetoxi-piridin-2-il)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol; 2-[{[3-metil-4-(3-metoxí-propoxi)-piridin-2-íl]-metil}-szulfinil]-1 H-benzimidazol; 2-{[2-(N-izobutil-N-metil-amino)-benzil]-szulfinil}-1H-benzimidazol; 2-[(4-metoxi-ciklohepta[b]piridin-9-il)-szulfinil]-1 H-benzimidazol;

2-{[2-metil-6-(4-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol; 2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-piridin-2-il)-metil]-szulfinil}-6-metoxi-1H-7-aza-benzimidazol; és

2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-piridin-2-il)-metil]-szulfinil}-5-(1-oxazolin-2-il)-1H-benzimidazol.

A találmány szerinti tablettázott gyógyszerforma előállításához felhasznált hatóanyag lehet a fenti vegyületek semleges formája vagy alkalikus sója, például magnézi• · · • · · · · • · um-, kalcium-, nátrium- vagy káliumsója, előnyösen magnéziumsója. Ugyancsak lehet a hatóanyagként felhasznált vegyület valamelyik tiszta enentiomer, illetve annak valamely alkalikus sója.

A fenti vegyületek némelyikét például az EP-A1-0005129, EP-A1-174726, EP-A1-166287 és GB 2163747 számú szabadalmi iratokból ismerhetjük.

Ezek a hatóanyagok alkalmasak emlősökben, így emberben is a gyomorsav-szekréció gátlására. Még általánosabban fogalmazva, a szóban forgó vegyületek emlősöknél, így embernél is, a gyomorsavval kapcsolatba hozható betegségek — ilyen például a refluxoesophagitis (a gyomornedv visszaáramlása következtében fellépő nyelőcsőgyulladás), a gastritis és duodenitis (gyomornyálkahártya- és nyombélgyulladás), az ulcus ventriculi (gyomorfekély) és az ulcus duodeni (nyomfélfekély) — megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók. A vegyületek azonfelül alkalmazást nyerhetnek más, a gyomor-bél csatornával összefüggő rendellenességek kezelésében, különösen olyan esetekben, amikor kívánatos a gyomorsav-szekréció gátlása. így például említhetjük a nemszteroid gyulladáscsökkentőkkel való kezelés okozta bántalmakat, a fekéllyel nem társult emésztési zavarokat, a gyomornedvnek a nyelőcsőbe történő visszaáramlása tüneteivel jellemezhető betegségeket vagy a gastrinoma különböző előfordulásait. E hatóanyagok különböző alkalmazási területei közé sorolhatjuk az intenzív osztályon ápolt betegeket, az emésztőcsatorna felső szakaszát érintő vérzések eseteit, de alkalmasak lehetnek ezek a vegyületek frissen műtött vagy műtét előtt álló betegeknél a gyomorsav-aspiráció megelőzésére, illetve a stressz által kiváltott fekélybetegségek megelőzésére vagy kezelésére is. A szóban forgó hatóanyagok szerephez juthatnak továbbá a pszoriázis kezelésében, valamint a Helicobacter-fertőzések és az ilyen fertőzésekkel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében.

A fentebb megadott szerkezetű hatóanyagok azonban bomlásra hajlamosak, savas vagy semleges közegben könnyen elbomlanak, illetve átalakulnak. A bomlást a savak katalizálják, lúgos kémhatású vegyületekkel készült keverékek formájában ezek a hatóanyagok általában stabilnak bizonyultak. A stabilitást más tényezők, így a nedvesség, hő, szerves oldószerek és bizonyos fokig a fény is befolyásolják.

Ismervén ezeknek a hatóanyagoknak a stabilitási jellemzőit, teljesen nyilvánvaló, hogy orálisan, szilárd gyógyszerformában alkalmazva, a hatóanyagot meg kell védeni attól, hogy a savas kémhatású gyomornedvvel érintkezzék, és változatlan formában, sértetlenül kell eljuttatni a gyomor-bél csatorna olyan szakaszába, ahol a pH-érték közel semleges, és ahol a hatóanyag gyors felszívódása megtörténhet.

A savérzékeny H7K⁺-ATP-áz inhibitorokat a gyógyászatban elterjedt orális gyógyszerformák esetében úgynevezett enteroszolvens, azaz csak a bélben oldódó bevonattal védhetjük meg legmegfelelőbben a savas kémhatású gyomornedvvel való találkozástól. Az US-A 4 853 230 számú szabadalmi iratban savérzékeny vegyületekből készített, enteroszolvens bevonattal ellátott készítményt írnak le. A szóban forgó készítményben a hatóanyag egy alkalikus magban helyezkedik el, amelyet egy elválasztó réteg és egy enteroszolvens réteg vesz körül. A hatóanyag stabilitása, a tárolással is számolva, adott esetben úgy fokozható, hogy a készítmény valamilyen szárítószert tartalmazó csomagolásban kerül kiszerelésre.

Az ismertetett megoldáson kívül is igény van azonban arra, hogy olyan új, enteroszolvens bevonattal ellátott, sokrészes, a hatóanyagot kisebb, elkülöníthető egységekben tartalmazó, kedvezőbb kémiai és mechanikai stabilitású gyógyszerkészítményt fejlesszünk ki, amely könnyen kezelhető, a beteg szempontjából előnyösebb csomagolást, például úgynevezett buborékcsomagolást (blisztercsomagolás) tesz lehetővé. Az is fontos szempont továbbá, hogy a gyógyszerkészítmény a beteg számára olyan előnyöket is nyújtson, mint például egy részekre osztható és/vagy diszpergálható tabletta.

Jobb mechanikai stabilitású, enteroszolvens bevonattal ellátott tablettát előállíthatunk például a WO 95/01783 számú szabadalmi iratban megadottak szerint, ahol is savérzékeny vegyületet, nevezetesen az omeprazolt tartalmazó tabletta gyártási eljárását ismertetik. Mindazonálal tisztában kell lennünk azzal, hogy csak az enteroszolvens bevonatú elkülöníthető egységekből készült tablettával tehetjük meg, hogy részekre osztjuk vagy diszpergáljuk. Az ilyen elkülöníthető egységekből készült, kombinált gyógyszerforma további előnyeként említhetjük, hogy miután a beteg lenyelte, az ilyen készítmény a gyomorban sok kis részecskére válik szét.

A szakirodalomban már eddig is több különböző típusú, sok kis elkülöníthető egységből álló gyógyszerformát írtak le, mivel általában ilyen módon állíthatók elő szabályozott kioldódású, például késleltetett kioldódású, úgynevezett retard gyógyszerkészítmények. Tipikus esetben az ilyen sokrészes, több elkülöníthető egységből készült gyógyszerforma vagy egy olyan tabletta, amely a gyomorban elemeire esik szét, és több, külön-külön bevonattal ellátott egységként válik a szervezet számára hozzáférhetővé, vagy kapszulába töltött pellet, azaz apró gömböcskék sokasága, amelyek mindegyike egy-egy mikrokapsszulának tekinthető (lásd például az EP 0 080 341 és US-A 4 853 230 számú szabadalmi iratokat).

Az US-A 4 927 640 számú szabadalmi iratban például olyan szabályozott kioldódású gyógyszerformát ismertetnek, amelyből a hatóanyag úgy válik hozzáférhetővé, hogy egy membránon átdiffundál, vagyis arról van szó, hogy egy piciny, semleges anyagból álló szemcsére bevonatként ráviszik a hatóanyagot, majd az egészet ellátják egy polimer bevonattal, amely a szabályozott kioldódást biztosító membránként működik. Az ilyen, sok apró elemi egységből préselt tabletta mechanikai tulajdonságairól a Pharmaceutical Research című folyóiratban [lásd Pharmaceutical Research W, S-274 (1993)] jelent meg közlemény. A szabályozott kioldódású gyógyszerkészítményekre még további példákat is leírtak, ezek áttekintését lásd például M.E. Aulton (szerkesztő; Churcill Livingstone), Pharmaceutics: The Science of dosage form design (1988), p. 316-321.

Annak ellenére, hogy a technika állását reprezentáló szakirodalomban említés történik olyan eljárásokról, amelyekkel pelletként előállított készítményt tablettává lehet formálni, sehol nem szerepel leírva ilyen tabletta összetétele, és sehol nem adják meg hatóanyagként savérzékeny H⁺/K⁺-ATP-áz inhibitort tartalmazó készítmény előállításának technikai részleteit. A gyakorlatban ugyanis számos probléma merül fel, amikor enteroszolvens bevonattal ellátott, hatóanyagként savérzékeny vegyületeket tartalmazó pelletet akarunk tablettává préselni. Ha ugyanis a pellet enteroszolvens bevonata nem viseli el a tablettává préselés folytán fellépő fizikai behatást, akkor az érzékeny hatóanyag a beszivárgó gyomornedv hatására károsodik, vagyis az történik, hogy a savval szemben ellenálló, és a pelletet megvédeni képes enteroszolvens réteg a tabláttává préselés után már nem nyújt kielégítő védelmet. Erre vonatkozóan később, a hivatkozási példákban meggyőző adatokat ismertetünk, amelyek jól szemléleteik a proléma valódiságát.

Enteroszolvens bevonattal ellátott részecskékből álló, szabályozott kioldódású tabletták előállításával is foglalkozik a szakirodalom [lásd Drugs Made in Germany 37, 53 (1994)]. Az idézett publikációban leírják, hogy egy metakrilsav kopolimer (L30D-55) és egy etil-akrilát/metil-metakrilát kopolimer (NE30D) kombinációja alkalmasnak bizonyult olyan polimer bevonat készítéséhez, amely lehetővé teszi, hogy enteroszolvens bevonatú részecskéket tablettává préseljenek. A 3. hivatkozási példa azonban azt mutatja, hogy a közleményben leírt megoldás savérzékeny vegyületek, például az omeprazol esetében nem alkalmazható a hatónyagot sok kicsi, elkülöníthető egységként tartalmazó tabletta előállítására. A tablettává préselt pellet ugyanis savakkal szemben nem mutatott kellő ellenállást. A már idézett, Drugs Made in Germany című folyóiratban megjelent közlemény szerzői azt állítják továbbá, hogy ha az L30D-55 jelű kopolimert az NE30D jelű kopolimer hozzáadása nélkül használják enteroszolvens bevonat alapanyagaként, akkor az így készült, bevonattal ellátott pellet nem képes ellenállni a tablettázás során a préselés következtében fellépő erőknek. Erre való hivatkozással nyilván meglepőnek mondhatjuk, hogy a találmány szerinti eljárást alkalmazva — a részleteket később, a példákban adjuk meg — az L30D-55 jelű kopolimer bevonattal ellátott pelletből olyan tablettát tudtunk préselni, amely megfelelt a vele szemben támasztott követelményeknek, beleértve a savakkal szemben mutatott, kielégítőnek mondható ellenálló képességet is.

Az itt tárgyaltak alapján tehát kijelenthetjük, miszerint nincs tudomásunk arról, hogy a technika állását reprezentáló szakirodalomban valaha is részletes leírást közöltek volna hatóanyagként savérzékeny H⁺/K⁺-ATP-áz inhibitort tartalmazó, több egymástól elkülöníthető egységből álló, tablettává préselt gyógyszerforma előállításáról.

Meglepő módon, legújabban azt találtuk, hogy a találmány szerinti gyógyszerformát, amely egy savérzékeny H⁺/K⁺-ATP-áz inhibitort vagy annak egyik tiszta enantiomerjét, illetve a vegyületek valamely alkalikus sóját tartalmazó, enteroszolvens bevonattal ellátott, sok kis egységből áll, úgy állíthatjuk elő, hogy ezeket a kis egységeket az enteroszolvens bevonat tulajdonságainak jelentős megváltozása nélkül tablettává préseljük. Amint azt fentebb már tisztáztuk, ha a külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott, kisebb egységek tablettává formálásakor, a préselés következtében az enteroszolvens réteg megsérül, az így előállított tabletta hatóanyagának védelmét a savakkal szemben ez a sérült réteg nem képes kielégítően ellátni, következésképpen a tabletta nem felel meg az enteroszolvens bevonatú készítményekkel szemben támasztott követelményeknek, például az Amerikai Gyógyszerkönyvben (United States Pharmacopeia; USP) megadott követelményeknek, amelyeket itt hivatkozási alapnak tekintünk. Azoknak a savérzékeny H⁺/K⁺-ATP-áz inhibitoroknak a körét, amelyeknél fontosnak tartjuk, hogy a találmány szerinti, új gyógyszerformában hozzáférhetők legyenek, a 2. igénypontban adjuk meg, a 3. igénypontban pedig név szerint felsoroljuk a különösen előnyös vegyületeket.

A találmány elsődleges célja tehát, hogy a savérzékeny H⁺/K⁺-ATP-áz inhibitorokból vagy azok tiszta enantiomerjeiből, illetve e vegyületek valamely alkalikus sójából olyan sokrészes, kisebb egységekből tablettává formált gyógyszerkészítményt állítsunk elő, amely a hatóanyagot egymástól elválasztható, külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott részecskék formájában tartalmazza, mivel ezeket préseljük tablettává. A különálló egységeket körülvevő enteroszolvens réteg vagy rétegek mechanikai tulajdonságai olyanok, hogy ezeket az egységeket tablettává préselve, eközben az enteroszolvens réteggel külön-külön bevont egységek savrezisztenciája nem változik lényegesen. A hatóanyag így megfelelően védve van attól, hogy savas közegben elbomoljon vagy feloldódjon, és kielégítő stabilitást mutat még hosszú idejű tárolás során is. Ugyanakkor azonban az enteroszolvens bevonat, amely az egyes elkülöníthető egységeket körülveszi, közel semleges vagy bázikus közegben gyorsan szétesik, illetve beoldódik.

A találmány további célja, hogy a savérzékeny H⁺/K⁺-ATP-áz inhibitorokból vagy azok tiszta enantiomerjeiből, illetve a vegyületek valamely alkalikus sójából olyan sokrészes, kisebb egységekből tablettává formált gyógyszerkészítményt állítsunk elő, amely alkalmas arra, hogy korszerű, úgynevezett buborékcsomagolásban kerüljön forgalomba, és így a betegek részéről kedvezőbb fogadtatásra találjon.

Végül még további célja a találmánynak, hogy a savérzékeny H⁺/K⁺-ATP-áz inhibitorokból vagy azok tiszta enantiomerjeiből, illetve e vegyületek valamely alkalikus sójából olyan sokrészes, kisebb egységekből tablettává formált gyógyszerkészítményt állítsunk elő, amely részekre osztható, ezért könnyen kezelhető. Egy ilyen kisebb egységekből tablettává préselt gyógyszerforma esetében megengedhető ugyanis, hogy a tablettát vízben vagy vizes oldatokban, ivólevekben diszpergáljuk, és így gyerekeknek, valamint olyan betegeknek is könnyen beadhatjuk, akik nyelési nehézségekkel küszködnek. A diszpergált részecskékből képződött szuszpenziót adhatjuk a betegnek orálisan, illetve, amennyiben az elemi részecskék mérete ezt megengedi, az orron át bevezetett gyomorszondán keresztül is kaphatja a beteg.

Az új, sokrészes, kisebb elkülöníthető egységekből tablettává formált gyógyszerkészítményt, amelynek a hatóanyaga egy savérzékeny H⁺/K⁺-ATP-áz inhibitor vagy an···· ·· «·«· • · nak egyik tiszta enantiomerje, illetve e vegyületek valamely alkalikus sója, a következőképpen írhatjuk le: A készítmény a hatóanyagot, valamint adott esetben bázikus anyagokat tartalmazó, külön-külön enteroszolvens réteggel bevont, elkülöníthető egységekből, kicsiny részecskékből áll, és úgy készül, hogy a részecskéket a tablettakészítéshez használatos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverjük, majd a keveréket sokrészes, összetett szerkezetű tablettákká préseljük. Az „elkülöníthető egység” kifejezés itt jelenthet gyöngyszerű gömböcskéket, parányi részecskéket, darához hasonló granulátumot vagy pelletet, ezeket azonban a következőkben egyöntetűen pelletnek nevezzük.

A sokrészes, kisebb elkülöníthető egységekből álló tabletta gyártásakor a tömörítés folyamatában, azaz a préselés során az enteroszolvens bevonattal ellátott pellet sav rezisztenciája, vagyis a savakkal szemben megnyilvánuló ellenálló képessége nem változhat lényegesen. Más szavakkal ez azt jelenti, hogy a bevonatot képező rétegnek mechanikai tulajdonságai, így a flexibilitása, keménysége, valamint vastagsága révén biztosítania kell, hogy az enteroszolvens bevonatú készítmény megfeleljen az USP által előírt követelményeknek, azonfelül a savakkal szemben mutatott ellenálló képessége a pellet tablettává préselése következtében nem csökkenhet 10 %-nál nagyobb mértékben.

Az enteroszolvens bevonatot képező réteg flexibilitásának, illetve keménységének jellemzésére a Vickers-keménységet használhatjuk, amelynek a mérése HMV 2000 típusú, Shimadzu mikrokeménységmérő készülékkel történhet.

A savakkal szemben megnyilvánuló ellenálló képesség, azaz a savrezisztencia meghatározása a tablettából vagy pelletből kioldódó hatóanyag mennyisége alapján történik. A vizsgálatot az USP előírása szerinti mesterséges nyomornedvvel vagy 0,1 M vizes sósavval végezzük, és a kioldódott hatóanyag mennyiségét a savval nem kezelt tablettára vagy pelletre vonatkoztatva állapítjuk meg. A vizsgálat során a tablettát vagy pelletet 37 C°-os, mesterséges gyomornedv hatásának tesszük ki, ilyenkor a tabletta szétesik, és az enteroszolvens bevonatú részecskék egyenletesen, egymástól elkülönülve eloszlanak a közegben. Két óra múlva az enteroszolvens bevonatú pelletet kiszűrjük, és nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízissel meghatározzuk a hatónayag-tartalmat. Itt a leírásban a megadott számok legalább három meghatározásból számított átlagértékek.

Az egyenként enteroszolvens bevonattal ellátott pellet magjának a kialakítása különböző módon történhet. A maganyag, amelyet azután a további feldolgozás során formálunk készítménnyé, úgy készülhet, hogy valamilyen parányi szemcsére a hatóanyagot, adott esetben bázikus kémhatású vegyületekkel összekeverve, rárétegezzük.

A parányi szemcse vagy magocska, amelyre a hatóanyagot rétegezzük, lehet valamilyen vízben oldhatatlan anyag, például állhat különböző oxidokból, cellulózból, szerves polimerekből és hasonlókból, akár magában, akár keverékként, illetve lehet valamilyen vízben oldódó anyag, így valamilyen szervetlen só, cukor vagy ezekhez hasonló, és ugyancsak állhat egyetlen összetevőből, vagy lehet valamilyen keverék. Magát a hatóanyagot, illetve annak kristályait, valamint összetömörített vagy összepréselt szemcséit szintén használhatjuk magszemcseként. A szemcse mérete a találmány szempontjából nem meghatározó jelentőségű, például hozzávetőleg 0,1 és 2 mm között változhat. A hatóanyagnak a szemcsére rétegzését száraz eljárással — ekkor a hatóanyag por formájában kerül felhasználásra —, illetve nedves eljárással, a hatóanyag oldatával vagy szuszpenziójávai végezhetjük, megfelelő berendezést, például szárazgranuláló készüléket, illetve porlasztásos vagy más elven működő, bevonat készítésére alkalmas berendezést használva.

Mielőtt a magszemcsére rárétegeznénk, a hatóanyagot összekeverhetjük további összetevőkkel, például kötőanyagokkal, felületaktív anayagokkal, töltőanyagokkal, a szétesést elősegítő anyagokkal, alkalikus adalékanyagokkal vagy más gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal, akár önmagukban, akár keverékek formájában alkalmazva ezeket. A kötőanyag lehet például valamilyen cellulózszármazék, így (hidroxi12

-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz vagy (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium-só, továbbá poli(vinil-pirrolidon), illetve valamilyen cukor- vagy keményítőféleség és még sok más gyógyszerészetileg elfogadható anyag, amelyeknek a kohéziós tulajdonságai megfelelőek. A felületaktív anyagok vagy más néven tenzidek, illetve szurfaktánsok lehetnek nemionosak vagy ionosak, mint például a nátrium-lauril-szulfát.

Egy másik eljárás szerint az itt tárgyalt H⁺/K⁺-ATP-áz inhibitorok vagy azok tiszta enantiomerjei, illetve e vegyületek alkalikus sói, adott esetben valamilyen bázisos kémhatású vegyülettel vagy más megfelelő öszetevőkkel készült keverék formájában képezhetik a maganyagot. A művelet, amellyel a maganyag megformálása történik, lehet sajtolás, szferonizálás, összetapasztás vagy préselés, és természetesen ezekhez a műveletekhez megfelelő berendezéseket és készülékeket használunk. A megformált maganyag hozzávetőleg 0,1 és 4 mm, előnyösen 0,1 és 2 mm közötti szemcseméretű. A magszemcsékre a hatóanyag rárétegzése után más összetevőkből — hatóanyagot is értve alatta — további réteget vihetünk fel és/vagy további feldolgozási műveletek alapanyagaként használhatjuk az így kapott pelletet.

A hatóanyagot rendszerint különböző gyógyszerészeti segédanyagokkal keverjük össze, hogy előnyösen kezelhető és feldolgozható keveréket kapjunk, de például adalékanyagokkal érhetjük el azt is, hogy a végső keverékben a hatóanyag megfelelő koncentrációban legyen jelen. Az ilyen célra használatos gyógyszerészeti segédanyagok közül elsősorban a töltő- és kötőanyagokat, az antiadhéziós vagy lubrikáns anyagokat és a szétesést elősegítő anyagokat említhetjük, de ezeken kívül még sok más gyógyszerészetileg elfogadható adalék alkalmazására sor kerülhet.

A hatóanyagot egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható bázissal is összekeverhetjük. A választás lehetősége meglehetősen széles körű, ezért anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, csupán néhányat említünk. Ilyenek tehát a foszforsav, a szénsav, a citromsav vagy más gyenge szerves, illetve szervetlen savak nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- és alumíniumsói; az alumínium-hidroxid/nátrium-hidrogén-karbonát koprecipitátum; a savközömbösítő gyógyszerkészítményekben általánosan használt anyagok, például alumínium-, kalcium- és magnézium-hidroxidok; a magnézium-oxid és különböző addíciós vegyületei, így az AI₂O₃*6MgO*CO₂*12H₂O, [Mg₆AI₂(OH)₁₆CO₃*4H₂O] és MgO*AI₂O₃«2SiO₂«nH₂O képletű vagy hasonló vegyületek; a szerves pufferanyagok, így a 2-amino-2-(hidroxi-metil)-1,3-propándiol (TRIS), továbbá a bázisos aminosavak és azok sói, vagy más gyógyszerészetileg elfogadható, pufféiként használható vegyületek.

Egy másik megoldást választva, a maganyag előállítása a porlasztásos szárítás vagy porlasztásos szinter-granula készítés néven ismert technológiai műveletekkel is lehetséges.

Amint azt már korábban tárgyaltuk, a hatóanyag az (I) általános képletű, savérzékeny H⁺/K⁺-ATP-áz inhibitorok valamelyike vagy annak egyik tiszta enantiomerje, illetve a vegyületek vagy tiszta enantiomerjeik valamely alkalikus sója. Ezeknek a vegyületeknek a molekulájában található egy aszimmetriacentrum, nevezetesen a kénatom, ezért ezek a vegyületek két optikai izomer — a szóban forgó optikai izomerek egymásnak enantiomerjei — formában létezhetnek. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához a tiszta enantiomereket, a racém elegyeket, tehát amelyekben a két enantiomer aránya 50-50%, továbbá az enantiomerek különböző arányú elegyeit egyaránt használhatjuk.

Mielőtt a kicsiny, egymástól elkülöníthető szemcsékből álló, úgynevezett pellet formájában előállított maganyagra felvinnénk az egy- vagy többrétegű enteroszolvens bevonatot, adott esetben előbb elválasztó réteget vagy rétegeket alakítunk ki a pellet felületén. Ez a réteg, vagy esetleg több réteg, különböző gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával készülhet, és adott esetben bázikus anyagokat, például pufferként használatos anyagokat tartalmazhat, a szerepe pedig annyi, hogy elválasztja a maganyagot a külső enteroszolvens rétegtől vagy rétegektől.

Az elválasztó réteg vagy rétegek felvitele a maganyagra ismert bevonó vagy drazsírozó eljárásokkal, megfelelő berendezésekben, például drazsírozó üstben, illetve porlasztásos vagy fluidizációs elven működő készülékben történhet, a művelethez vizet és/vagy szerves oldószereket használhatunk. Lehetséges azonban olyan megoldás is, hogy a bevonat készítésénél száraz eljárást, más néven poreljárást alkalmazunk. Az elválasztó réteg vagy rétegek készítéséhez különböző gyógyszerészetileg elfogadható vegyületeket, például cukrokat, poli(etilénglikol)-t, poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(vinil-alkohol)-t, poli(vinil-acetát)-ot, (hidroxi-propil)-cellulózt, metil-cellulózt, etil-cellulózt, (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium-sót vagy hasonlókat használhatunk alapanyagként, akár önmagukban, akár keverékek formájában. Az elválasztó réteg készítésénél felhasznált anyagok között különböző adalékok, így lágyítók, színezékek, pigmentek, töltőanyagok, tapadásgátlók vagy antisztatikus szerek is lehetnek, például gyakran tartalmaz az elválasztó réteg magnézium-sztearátot, titán-dioxidot, talkumot és hasonlókat.

Az elválasztó réteg vagy rétegek — ha adott esetben a maganyagot ellátjuk ilyen bevonattal — vastagsága tág határok között változhat, a maximális vastagság rendszerint csak az alkalmazott eljárásból adódó lehetőségek függvénye. Az elválasztó réteg, esetleg több réteg, szolgálhat diffúziós gátként, de működhet a pH-t befolyásoló pufferként is. Az elválasztó réteg vagy rétegek pH-t befolyásoló tulajdonságát tovább fokozhatjuk, ha olyan anyagokat is beépítünk a rétegbe, amelyek savközömbösítő gyógyszerkészítményekben használatosak. Ilyenek például a magnézium-oxid, -hidroxid vagy -karbonát, illetve az alumínium- vagy kalcium-hidroxid, -karbonát vagy -szilikát; a különböző addíciós alumínium- és magnéziumvegyületek, így az AI₂O₃*6MgO*CO₂*12H₂O, az [Mg₆AI₂(OH)₁₆CO₃*4H₂O] és az MgOAI₂0₃*2Si0₂«nH₂0 képletű vegyületek, valamint az alumínium-hidroxid/nátrium-hidrogén-karbonát koprecipitátum és hasonlók; de lehetnek ezek a vegyületek más, gyógyszerészetileg elfogadható pufferanyagok, így a foszforsav, szénsav, citromsav vagy hasonló gyenge szerves, illetve szervetlen savak nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- vagy • · ♦ · alumíniumsói, továbbá bázisos aminosavak vagy ezek sói. Talkummal vagy hasonló anyagokkal az elválasztó réteg vagy rétegek vastagságát növelhetjük, ami azt eredményezi, hogy a vastagabb réteg nehezebben átjárható diffúziós gátat képez. Mindazonáltal megjegyezzük, hogy az elválasztó réteg vagy rétegek jelenléte nem alapvető a találmány szempontjából, bár kétségtelen, hogy ilyen módon növelhető a hatóanyag kémiai stabilitása, és/vagy az így előállított sokrészes, elkülöníthető egységekből tablettává formált készítmény fizikai tulajdonságai is kedvezőbbek.

A következő lépésben az adott esetben egy vagy több elválasztó réteggel bevont maganyagra, megfelelő eljárásokat alkalmazva, egy vagy több rétegben enteroszolvens bevonatot viszünk fel. Az enteroszolvens bevonat alapanyagát feloldhatjuk vagy diszpergálhatjuk vízben vagy alkalmas szerves oldószerekben. Az enteroszolvens réteget alkotó bevonat alapanyaga lehet egy vagy több polimer, amelyek külön-külön vagy kombinált formában alkalmazhatók. Használhatjuk például erre a célra metakrilsav kopolimerek, cellulólóz-acetát-ftalát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-acetát-szukcinát, polivinil-acetát-ftalát, cellulóz-acetáttrimellitát vagy (karboxi-metil)-cellulóz, továbbá sellak vagy más enteroszolvens bevonatot adó polimer, illetve polimerek oldatát vagy diszperzióját.

Az enteroszolvens bevonat általában gyógyszerészetileg elfogadható lágyítószereket tartalmaz, aminek eredményeképpen a réteg mechanikai tulajdonságai, például a flexibilitása és keménysége elérik a kívánatosnak megfelelő szintet. A lágyítószerek közül, anélkül persze, hogy ezekre korlátoznánk, említhetjük a triacetint, a citromsavésztereket, a ftálsavésztereket, a dibutil-dekándionátot, a cetil-alkoholt, a polietilénglikolokat, a poliszorbátokat és még folytathatnánk a felsorolást.

A lágyítószerek optimális mennyiségét általában az egyéb összetevők, elsősorban az enteroszolvens bevonatot képező polimer vagy polimerek — ezek aránya is fontos —, továbbá a kiválasztott lágyítószer vagy lágyítószerek ismeretében esetenként kell megállapítani, mégpedig oly módon, hogy a bevonat mechanikai tulajdonságai, • · · · vagyis a réteg flexibilitása és keménysége, amely például a Vickers-keménység értékével adható meg, a bevonattal ellátott pelletnek a legkedvezőbb ellenálló képességet biztosítsa savakkal szemben, és ez az ellenálló képesség lényegesen ne csökkenjen a pellet tablettává préselése során. Mindezeket figyelembe véve, a lágyítószer mennyisége az enteroszolvens bevonatot képező polimer vagy polimerek tömegére vonatkoztatva általában 10% felett, előnyösen 15% és 50% között, de még előnyösebben 20% és 50% között van. Az enteroszolvens bevonat is tartalmazhat adalékokat, így diszpergálószereket, színezékeket, pigmenteket, polimereket, például poli(etil-akrilát/metil-metakrilát)-ot, tapadásgátlókat és habzásgátlókat. Azonfelül a filmvastagság növelése céljából egyéb anyagokat is beledolgozhatunk a bevonatot adó rétegbe, miáltal csökkenthető annak veszélye, hogy a gyomornedv diffúzió révén átjut a bevonaton, és ennek következtében érintkezésbe kerül a savérzékeny, bomlékony hatóanyaggal.

Ahhoz, hogy a savérzékeny hatóanyagot megvédjük a sav okozta bomlástól, és a savakkal szemben kielégítő ellenálló képességű, a találmány tárgyát képező, többrészes, kis egységekből tablettává formált gyógyszerkészítményt kapjunk, az enteroszolvens bevonatnak, ami lehet egy- vagy többrétegű, legalább mintegy 10 pm vagy azt meghaladó, illetve előnyösen legalább 20 pm vagy azt meghaladó vastagságúnak kell lennie.

A fent leírtak szerint előkészített pelletet, amely tehát most már egy- vagy többrétegű enteroszolvens bevonatot is kapott, további egy vagy több, úgynevezett fedőréteggel vonhatjuk be. A fedőréteget, esetleg többet is, az enteroszolvens bevonatú szemcsékre ismert bevonó vagy drazsírozó eljárásokkal, megfelelő berendezésekben, például drazsírozó üstben, valamint porlasztásos vagy fluidizációs elven működő készülékben vihetjük fel, a művelethez vizet és/vagy szerves oldószereket használhatunk. A fedőréteg alapanyagaként különböző, gyógyszerészetileg elfogadható vegyületeket, például cukrokat, poli(etilénglikol)-t, poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(vinil-alkohol)-t, poli(vinil-acetát)-ot, (hidroxi-propil)-cellulózt, metil-cellulózt, etil-cellulózt, (hidroxi-propil)-metil-

-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium-sót és hasonlókat használhatunk, akár önmagukban, akár keverékek formájában. A fedőréteg vagy rétegek készítéséhez felhasznált anyagok között különböző adalékok, így lágyítószerek, színezékek, pigmentek, töltőanyagok, tapadásgátlók és antisztatikus szerek is lehetnek, például gyakran tartalmaz a fedőréteg magnézium-sztearátot, titán-dioxidot, talkumot és hasonlókat. A fedőrétegnek az a funkciója, hogy megakadályozza az enteroszolvens bevonatú pellet összetapadását, azonfelül további védelmet nyújt az enteroszolvens bevonat esetleges sérüléseivel szemben a préselés folyamán, továbbá elősegíti a tablettává formálást. A fedőréteg vastagságának felső határát rendszerint az alkalmazott technológia által elérthető lehetőségek szabják meg.

Az enteroszolvens bevonatú pelletet a következő lépésben a tablettázásnál használatos, ismert gyógyszerészeti segédanyagokkal keverjük össze, majd a keveréket a találmány szerinti, sokrészes, elkülöníthető egységekből álló tablettákká préseljük. A gyógyszerészeti segédanyagok közül, amelyek felhasználásával az enteroszolvens bevonatú pelletből — a szemcsékre az alkalmazott technológiától függően fedőréteget is felviszünk, illetve nem visszünk fel — tablettát préselünk, említhetjük a töltőanyagokat, a kötőanyagokat, a szétesést elősegítő anyagokat és a csúsztató vagy lubrikáns anyagokat. A kész tabletta adott esetben még egy filmbevonatot is kaphat, ami sima felületet biztosít és fokozza a stabilitást, ez utóbbi pedig a csomagolás és szállítás közben előforduló sérülések valószínűségét csökkenti. A szóban forgó filmbevonat tartalmazhat különböző adalékokat, így tapadásgátlókat, színezékeket, pigmenteket vagy hasonlókat, ezekkel ugyanis a tabletta esztétikai hatását javíthatjuk.

Az enteroszolvens bevonatú pellet a tabletta teljes tömegének általában kevesebb, mint 75 %-át, előnyösen kevesebb, mint 60 %-át teszi ki. Ha a gyártás során az enteroszolvens bevonatú pellet méretét úgy választjuk meg, hogy az eléggé kicsi szemcséjű legyen, akkor a találmány szerinti, tablettává formált készítményben a tablettánként!' pelletszám magas lesz, miáltal elérhető, hogy a részekre oszthatóság mel18 lett a gyógyszerforma megtartja a hatóanyag pontos adagolhatóságával járó előnyöket is.

Az enteroszolvens bevonat mechanikai tulajdonságai, azaz a réteg flexibilitása és keménysége meghatározó jelentőséggel bírnak a sokrészes, elkülöníthető egységekből tablettává formált készítmény savrezisztenciáját illetőn. Az enteroszolvens bevonatot képező réteg felületének flexibilitását, illetve keménységét az előkészítő műveletek során, a tablettává préselést megelőzően, a pellet feldolgozási stádiumban meghatározandó paraméternek tekintjük, és Vickers-keménység formájában adjuk meg. A Vickers-keménységet például egy HMV 2000 típusú, Shimadzu gyártmányú mikrokeménységmérő készülékkel (Micro Hardness Testing Machines fór Vickers and Knoop Hardness JIS B 7734-1984 and JIS Z 2251-1980) mérhetjük. Az enteroszolvens bevonatot képező rétegnek vagy rétegeknek az a képessége, hogy ellenállnak a tablettává préseléskor fellépő erőknek, természetesen függ mind a réteget alkotó anyag mennyiségétől, mind a réteg mechanikai tulajdonságaitól.

Ahhoz, hogy az igényeknek megfelelő tulajdonságú enteroszolvens bevonattal ellátott pelletet kapjunk, és az enteroszolvens réteget alkotó anyag mennyiségét ésszerű keretek között tartva, úgy lehessen a pelletet tablettává préselni, hogy a savakkal szemben megmutatkozó ellenálló képessége, azaz a savrezisztenciája lényegesen nem változzon, a bevonatot képező réteg felületének a Vickers-keménysége nem érheti el a 8-as fokozatot, annál kisebbnek kell lennie. Abban az esetben, amikor a pellet még egy fedőréteget is kap, az enteroszolvens bevonat mechanikai tulajdonságait a fedőréteg felvitele előtt meg kell vizsgálni. A flexibilis és lágyabb enteroszolvens rétegre (a Vickers-keménység kisebb, mint 8) egy keményebb fedőréteget (a Vickers-keménység nagyobb, mint 8) vihetünk fel, így az enteroszolvens bevonat a préselés közben is megtartja a savakkal szemben megnyilvánuló ellenálló képességét.

Az itt részletezett technológiai műveleteket még egyszer áttekintve, a találmány szerinti gyógyszerforma tehát áll egy maganyagból, amely a hatóanyagot, azaz az (I)

···· ·· ····

vagy (II) képletű vegyületet — adott esetben egy vagy több bázisos tulajdonságú vegyülettel készült keverék formájában — és a felhasznált gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazza. Bázisos tulajdonságú anyagokat nem feltétlenül kell a maganyagnak tartalmaznia, mindazonáltal jelenlétükkel növelhetjük a hatóanyag stabilitását. A maganyagra adott esetben egy vagy több elválasztó réteg kerül, amely réteg adott esetben alkalikus összetevőt is tartalmazhat. Az adott esetben elválasztó réteggel vagy rétegekkel bevont pelletet ezután egy- vagy többrétegű enteroszolvens bevonattal látjuk el, aminek következtében a pellet savas közegben oldhatatlanná válik, de könnyen szétesik és feloldódik közel semleges vagy bázikus közegben, így például a vékonybél felső szakaszában található testnedvekben, és pontosan ez az a hely, ahol szándékunk szerint a hatóanyagnak fel kell oldódnia. Az enteroszolvens bevonatú pelietre még egy további fedőréteget is felvihetünk, mielőtt a pelletből sokrészes, elkülöníthető egységekből álló tablettát formálunk.

Az eljárás, amellyel a találmány szerinti gyógyszerforma előállítható, szintén a találmány lényeges elemét képezi. A gyógyszertechnológiai műveletek előnyösen vízbázisra alapozottak, részletes leírásukat a példákban adjuk meg.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény különösen előnyösen használható a gyomorsav-szekréció csökkentésére. Az itt tárgyaltaknak megfelelő, sokrészes, elkülöníthető egységekből tablettává formált készítményt naponta egy vagy több alkalommal kaphatja a beteg. A hatóanyag napi dózisa változó lehet és különböző tényezőktől függ, így mindenekelőtt a páciens egyéni szükségletétől, az alkalmazás módjától és a betegségtől. Általában a hatóanyag napi dózisa 1 mg és 1000 mg között van.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmas lehet arra, hogy belőle vízzel vagy vizes oldatokkal, neutrális vagy gyengén savas pH-értékeknél diszperziót készítsünk, és ezt a diszperziót adjuk a betegnek orálisan, illetve gyomorszondán keresztül.

A találmány lényegét még részletesebben a következő példákban mutatjuk be.

• · · ·

1. példa

A maqanyaq előállításához szükséges összetevők:

Lansoprazol

Gömbszemcsés cukor (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz

Nátrium-lauril-szulfát

Tisztított víz

400 g 400 g g 3 g 1600 g

Az elválasztó réteggel bevont pellet előállításához szükséges anyagok:

Maganyag (Hidroxi-propil)-cellulóz

Talkum

Magnézium-sztearát

Tisztított víz

400 g g 69 g θ9

800 g

Az enteroszolvens bevonatú peliet előállítáához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 400 g

Metakrilsav kopolimer 200 g

Trietil-citrát 60 g

Mono- és digliceridek 10 g

Poliszorbát 80 1 g

Tisztított víz 420 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 82 g

Mikrokristályos cellulóz 191 g

A maganyag előállítása során a bevonatot fluidágyas berendezésben, fenékbefúvásos technikát alkalmazva, szuszpenzió rárétegzésével készül a bevonat. A lansoprezol vizes szuszpenzióját, amely oldott állapotban a kötőanyagot is tartalmazza, a • » · * • · · · • · · • · · • · · · · ·

0,25 - 0,35 mm szemcseméretű gömbszemcsés cukorra porlasztjuk.

Az így előállított maganyagra talkumot és magnézium-sztearátot tartalmazó (hidroxi-propil)-cellulóz-oldattal, ugyancsak fluidágyas berendezésben visszük fel az elválasztó réteget, majd az enteroszolvens bevonatot adó anyagot vizes diszperzió formájában, fluidágyas berendezésben rárétegezük az elválasztó réteggel bevont pelletre. Az így kapott enteroszolvens bevonatú pellet Vickers-keménysége a mérések szerint 2es értéknek felel meg.

Az enteroszolvens bevonatú pelletet és a mikrokristályos cellulózt összekeverjük, és a keveréket egynyomófejes tablettázógépen 10 mm átmérőjű, kerek tablettákká préseljük. A felső bélyegző nyomóereje 5 kN, a tabletták Schleuniger keménységmérővel mért keménysége 168 - 185 N.

2. példa

A maganyaq előállításához szükséges összetevők:

Pantoprazol 600 g

Mannit 1000g

Mikrokristályos cellulóz 300 g (Hidroxi-propil)-cellulóz 100 g

Nátrium-lauril-szulfát 6 g

Tisztított víz 802 g

Maganyag 400 g (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 48 g

Tisztított víz 960 g

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet Metakrilsav kopolimer

200 g 100 g • · · ♦ • · · ·

Trietil-citrát 30 g

Mono- és digliceridek 5 g

Poliszorbát 80 0,5 g

Tisztított víz 309 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok: Enteroszolvens bevonatú pellet 200 g

Mikrokristályos cellulóz 299 g

Nátrium-sztearil-fumarát 1,2 g

A nátrium-lauril-szulfátot feloldjuk a tisztított vízben, és ezt az oldatot használjuk granuláló folyadékként. A pantoprazolt, a mannitot, a mikrokristályos cellulózt és a (hidroxi-propil)-cellulózt szárazon összekeverjük, és a porkeverékhez hozzáadjuk a granuláló folyadékot, majd a masszát nedvesen összegyúrjuk. A nedves masszát ezután egy extruder segítségével átsajtoljuk egy 0,5 mm lyukméretű perforált lemezen, majd az így kapott granulákat dörzstányéros szferonizáló berendezésben golyó alakú pelletté formáljuk. A maganyagot ezt követően fluidágyas szárítóban megszárítjuk, és osztályozzuk, azután ugyancsak egy fluidágyas berendezést használva, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz vizes oldatával felvisszük rá az elválasztó réteget.

Az enteroszolvens bevonatot, lágyítószerként trietil-citrátot használva, a metakrilsav kopolimer vizes diszperziójával készítjük, amelyhez előzőleg már hozzáadtuk a mono- és digliceridek poliszorbáttal készült diszperzióját. Az enteroszolvens bevonatot az elválasztó réteggel bevont pelletre rétegezzük, majd a pelletet fluidágyas szárítóban megszárítjuk.

Az enteroszolvens bevonatú pelletet, a mikrokristályos cellulózt és a nátrium-sztearil-fumarátot összekeverjük, és a keveréket egynyomófejes tablettázógépen 10 mm átmérőjű, kerek, 20 mg hatóanyagnak megfelelő tömegű tablettákká préseljük.

3. példa

A maqanyaq előállításához szükséges összetevők:

Pantoprazol 500 g

Gömbszemcsés cukor 500 g (Hidroxi-propil)-cellulóz 150g

Kolloid szilícium-dioxid 3 g

Tisztított víz 1400 g

Maganyag 500 g (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 40 g

Talkum 67 g

Magnézium-sztearát 6 g

Tisztított víz 800 g

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 500 g

Metakrilsav kopolimer 200 g

Trietil-citrát 60 g

Tisztított víz 392 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok: Enteroszolvens bevonatú pellet 430 g

Mikrokristályos cellulóz 871 g

Nátrium-sztearil-fumarát 3 g

A pantoprazolt, a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz egy részét és a kolloid szilícium-dioxidot szárazon összekeverjük, majd a porkeveréket egy centrifugális fluidizációs granuláló készülékben, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 6 tömegszázalékos oldatát bepermetezve, 0,25 - 0,35 mm szemcseméretű, gömbszemcsés cukorra rárétegezzük. Az így kapott maganyagot megszárítjuk, és egy centrifugális fluidizációs granuláló készü24 lékben rávisszük az elválasztó réteget. Az enteroszolvens bevonatot fluidágyas berendezésben visszük fel a pelletre.

Az enteroszolvens bevonatú pelletet, a mikrokristályos cellulózt és a nátrium-sztearil-fumarátot összekeverjük, majd a keveréket egy rotációs, 6 pár nyomófejjel felszerelt tablettázógéppel 10 mm átmérőjű, kerek tablettákká préseljük. A hatóanyag mennyisége egy-egy tablettában hozzávetőleg 20 mg.

4. példa

A maqanyaq előállításához szükséges összetevők:

Leminoprazol 200 g

Szilícium-dioxid (szemcsés) 200 g (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 35 g

Nátrium-lauril-szulfát 2 g

Tisztított víz 700 g

Maganyag 400 g (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 32 g

Tisztított víz 700 g

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 400 g

Metakrilsav kopolimer 250 g

Polietilénglikol 400 60 g

Mono- és digliceridek 10 g

Poliszorbát 80 1 g

Tisztított víz 650 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 500 g

Mikrokristályos cellulóz 1496 g

Nátrium-sztearil-fumarát 2 g

A maganyag előállítása során vizes szuszpenzió formájában, fluidágyas berendezésben a 0,15 - 0,3 mm méretű szilícium-dioxid szemcsékre rétegezzük a leminoprazolt. A szuszpenzió, amelyet a szemcsékre permetezünk, oldott állapotban tartalmazza a kötőanyagot és a felületaktív anyagot is.

Az így kapott maganyagra fluidágyas berendezésben, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-oldattal visszük fel az elválasztó réteget, és ugyancsak fluidágyas berendezést használunk az enteroszolvens bevonat készítéséhez. A bevonóanyagot vizes diszperzió formájában permetezzük a pelletre.

Az enteroszolvens bevonatú pelletből végül a szükséges segédanyagok hozzáadása és alapos összekeverés után, a 2. példában leírtak szerint tablettákat préselünk.

5. példa

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 500 g (előállítása és összetétele az 1. példában megadottak szerint)

Metakrilsav kopolimer 250 g

Polietilénglikol 6000 75 g

Mono- és digliceridek 12,5 g

Poliszorbát 80 1,2 g

Tisztított víz 490 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 600 g

Mikrokristályos cellulóz 1395g

Nátrium-sztearil-fumarát 5 g

Az enteroszolvens bevonatú pelletet a mikrokristályos cellulózzal és a nátrium-lauril-fumaráttal összekeverjük, majd a keverékből a 3. példában megadottak szerint tablettákat préselünk.

6. példa

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 400 g (előállítása és összetétele az 1. példában megadottak szerint) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát 400 g

Dietil-ftalát 80 g

Etanol 1600g

Aceton 4000 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok: Enteroszolvens bevonatú pellet 500 g

Mikrokristályos cellulóz 1500g

Magnézium-sztearát 5 g

Az enteroszolvens bevonatot fluidágyas berendezésben visszük fel a pelletre. A bevonóanyagot oldatként permetezzük be a készülékbe. Az így előállított enteroszolvens bevonatú pelletet ezután a mikrokristályos cellulózzal és a magnézium-sztearáttal összekeverjük, és a keveréket a 3. példában leírtak szerint tablettákká préseljük.

7. példa

A maqanyaq előállításához szükséges összetevők:

Lansoprazol 400 g

Gömbszemcsés cukor (non-pareils) 400 g (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 80 g • ·

Tisztított víz 1600 g

Maganyag 800 g (Hidroxi-propil)-cellulóz 80 g

Talkum 137g

Magnézium-sztearát 11 g

Tisztított víz 1600 g

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 800 g

Metakrilsav kopolimer 400 g

Trietil-citrát 120 g

Mono- és digliceridek 8 g

Poliszorbát 80 1 g

Tisztított víz 800 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok: Enteroszolvens bevonatú pellet 1000 g

Kalcium-hidrogén-foszfát, vízmentes 1760 g

Mikrokristályos cellulóz 440 g

Magnézium-sztearát 16 g

A maganyag előállítása során fluidágyas berendezésben, a hatóanyag szuszpenziójával végezzük a rárétegzést. Ez úgy történik, hogy a lansoprazol vizes szuszpenzióját, amely a feloldott kötőanyagot is tartalmazza, a cukorszemcsékre permetezzük.

A fenti módon előállított maganyagra az elválasztó réteget ugyancsak fluidágyas berendezésben visszük fel, a bevonóanyag (hidroxi-propil)-cellulóz-oldat, amely talkumot és magnézium-sztearátot is tartalmaz. Az enteroszolvens bevonat úgy készül, hogy az elválasztó réteggel bevont pelletre fluidágyas berendezésben, diszperzió formájában visszük fel az újabb réteget.

Az enteroszolvens bevonatú pelletet, a granulált, vízmentes kalcium-hidrogén-foszfátot, a mikrokristályos cellulózt és magnézium-sztearátot összekeverjük, majd a keverékből a 3. példában leírtak szerint tablettákat préselünk. A felső bélyegző nyomóereje mintegy 30 kN értékre van beállítva.

8. példa

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 1,000 kg (előállítása és összetétele az 1. példában megadottak szerint)

Mikrokristályos cellulóz 1,450 kg

Laktóz, vízmentes 0,140 kg

Keményítő 0,230 kg

Povidon 0,180 kg

Tisztított víz 0,836 kg

A tablettázáshoz szükséges anyagok közül a povidont vízben feloldjuk. A mikrokristályos cellulózt, a vízmentes laktózt és a keményítőt szárazon összekeverjük, majd a porkeverékhez adjuk a povidon vizes oldatát, és a megnedvesített masszát összegyúrjuk. A nedves masszát szárítószekrényben megszárítjuk, azután oszcilláló granulátorban megőrölve granuláljuk.

Az enteroszolvens bevonatú pelletet és a fent leírtak szerint kapott granulátumot összekeverjük, majd a keveréket egy rotációs, 16 pár nyomófejjel felszerelt tablettázógépen 8,5 x 17 mm méretű, ovális tablettákká préseljük.

9. példa

A fedőréteggel bevont pellet előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet

400 g (előállítása és összetétele a 7. példában megadottak szerint) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz

Tisztított víz

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Fedőréteggel bevont pellet

Mikrokristályos cellulóz

120 g

2280 g

100 g

233 g

A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz oldatát egy fluidágyas berendezésben rápermetezzük az enteroszolvens bevonatú pelletre. Az így készült pellet Vickers-keménysége a fedőréteg felhordása előtt, a mérések szerint 2-es értéknek felel meg, a fedőréteggel bevont pellet Vickers-keménysége viszont 11. A védőréteggel bevont pelletet és a mikrokristályos cellulózt összekeverjük, majd a keverékből a 2. példában megadottak szerint tablettákat préselünk.

10. példa

A maganyaq előállításához szükséges összetevők:

Pantoprazol 100 g

Gömbszemcsés cukor 200 g (Hidroxi-propil)-cellulóz 25 g

Tisztított víz 607 g

Maganyag 200 g (Hidroxi-propil)-cellulóz 20 g

Talkum 34 g

Magnézium-sztearát 3 g

Tisztított víz

400 g • · • ·

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 200 g

Metakrilsav kopolimer 100 g

Trietil-citrát 30 g

Mono- és digliceridek 5 g

Poliszorbát 80 0,5 g

Tisztított víz 282 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok: Enteroszolvens bevonatú pellet 100 g

Mikrokristályos cellulóz 232 g

Nátrium-sztearil-fumarát 1 g

Fluidágyas berendezésben, szuszpenzióval végezzük a rárétegzést a maganyag előállítása során. Ez úgy történik, hogy pantoprazol vizes szuszpenzióját, amely oldott állapotban tartalmazza a kötőanyagot is, a gömbszemcsés cukorra permetezzük.

Az így előállított maganyagra fluidágyas berendezésben visszük fel az elválasztó réteget, majd az elválasztó réteggel bevont pelietre ugyancsak fluidágyas berendezésben, rárétegezzük vizes diszperzió formájában az eneroszolvens bevonatot képező anyagot.

Az enteroszolvens bevonatú pelletet és a tablettázáshoz szükséges segédanyagokat összekeverjük, majd egynyomófejes tablettázógépen a keverékből hozzávetőleg 600 mg tömegű, 12 mm átmérőjű, kerek tablettákat préselünk. A felső bélyegző 5 kN nyomóerőre van beállítva, a tabletták keménysége Schleuniger keménységmérővel meghatározva 200 - 220 N.

11. példa

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Maganyag (elválasztó réteg nélkül) 500 g • »«

Metakrilsav kopolimer

500 g

Trietil-citrát

150 g

Mono- és digliceridek g

Poliszorbát 80

2,5 g

Tisztított víz

978 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet

800 g

Mikrokristályos cellulóz

1860g

Nátrium-sztearil-fumarát

7g

A maganyagot az 1. és 10. példában leírtak szerint állítjuk elő. Az enteroszolvens bevonatú pelletből a tablettakészítéshez szükséges segédanyagok hozzáadása után, a 3. példában megadottak szerint tablettákat préselünk.

12. példa

A maqanyaq előállításához szükséges összetevők:

Pariprazol 100g

Gömbszemcsés cukor 200 g

Povidon 25 g

Tisztított víz 750 g

Maganyag 100 g

Povidon 5 g

Tisztított víz 100 g

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 100 g

Metakrilsav kopolimer 50 g

Trietil-citrát g

Talkum

Tisztított víz

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet

Mikrokristályos cellulóz g

125 g

300 g

Fluidágyas berendezésben, szuszpenzió rárétegzésével állítjuk elő a maganyagot. Ez úgy történik, hogy a pariprazol vizes szuszpenzióját, amely feloldva tartalmazza a kötőanyagot, rápermetezzük a gömbszemcsés cukorra.

Az így előállított maganyagra fluidágyas készülékben visszük fel az elválasztó réteget. Az enteroszolvens bevonatot úgy alakítjuk ki, hogy vizes diszperzió formájában, fluidágyas berendezésben az elválasztó réteggel bevont pelletre permetezzük.

Az enteroszolvens bevonatú pelletet és a mikrokristályos cellulózt összekeverjük, majd a keverékből az 1. példában megadottak szerint tablettákat préselünk.

13. példa

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 200 g (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz-acetát-szukcinát 100 g

Trietil-citrát 30 g

Tisztított víz 309 g

Etanol 720 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 100 g

Mikrokristályos cellulóz 227 g

Crospovidon 5 g

Nátrium-sztearil-fumarát 1 g

Az elválasztó réteggel bevont pelletet a 7. példában leírtak szerint állítjuk elő.

Az enteroszolvens bevonat felhordása fluidágyas beredezésben, vizes-etanolos oldattal történik. Az enteroszolvens bevonatú pellet Vickers-keménysége a méréseink szerint 5-ös értéknek felel meg. Az enteroszolvens bevonatú pelletet és a tablettázáshoz szükséges segédanyagokat összekeverjük, és a keveréket a 2. példában megadottak szerint tablettákká préseljük.

14. példa

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 200 g

Metakrilsav kopolimer 200 g

Trietil-citrát 60 g

Mono-és digliceridek 10 g

Poliszorbát 80 1 g

Tisztított víz 391 g

A fedőréteggel bevont pellet előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 471 g (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 6 g

Magnézium-sztearát 0,2 g

Tisztított víz 120 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Fedőréteggel bevont pellet 140 g

Mikrokristályos cellulóz 114 g

Nátrium-sztearil-fumarát 0,4 g

Az elválasztó réteggel bevont pelletet a 7. példában megadotak szerint állítjuk elő.

Az enteroszolvens bevonatot és a fedőréteget fluidágyas berendezésben visszük fel a pelletve, majd a fedőréteggel bevont pelletet és a tablettázáshoz szükséges segédanyagokat összekeverjük, végül a keverékből egynyomófejes tablettázógéppel mm átmérőjű, kerek tablettákat préselünk. A felső bélyegző nyomóereje a beállítás szerint 6 kN.

15. példa

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 200 g

Metakrilsav kopolimer 40 g

Trietil-citrát 12 g

Mono- és digliceridek 2 g

Poliszorbát 80 0,2 g

Tisztított víz 78 g

A fedőréteggel bevont pellet előállításához szükséges anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 200 g (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 4 g

Magnézium-sztearát 0,1 g

A tabletta előállításához szükséges anyagok:

Fedőréteggel bevont pellet 69 g

Mikrokristályos cellulóz 230 g

Nátrium-sztearil-fumarát 0,7 g

Az enteroszolvens bevonatot és a fedőréteget fluidágyas berendezésben visszük fel a pelletve. Az enteroszolvens bevonat készítéséhez felhasznált bevonóanyag mennyiségét úgy állapítjuk meg, hogy az mintegy 20 pm vastagságú réteget képezzen. A fedőréteggel bevont pelletet és a tablettakészítéshez szükséges segédanyagokat összekeverjük, és a keveréket egynyomófejes tablettázógéppel 100 mm átmérőjű, kerek tablettákká préseljük. A tabletták tömege hozzávetőleg 330 mg.

16. példa

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához szükséges anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 500 g

Cellulóz-acetát-ftalát 375 g

Dietil-ftalát 150 g

Aceton 2000 g

Etanol 2000 g

Mikrokristályos cellulóz 300 g

Crospovidon 8 g

Nátrium-sztearil-fumarát 1 g

Az enteroszolvens bevonatot fluidágyas berendezésben, acetonnal és etanollal készült oldatot használva visszük fel a pelletve. Az enteroszolvens bevonatú pelletet és a tablettázáshoz szükséges segédanyagokat összekeverjük, és a keveréket a 2. példában megadottak szerint tablettákká préseljük.

Az enteroszolvens bevonatú pellet és a pelletből préselt tabletta savrezisztencia-vizsgálatának eredményeit az 1. táblázatban adjuk meg.

1. táblázat

A példa száma	A savrezisztencia mértéke %-ban kifejezve
pellet	tabletta
1	100	93
10	99	93

Megjegyzés:

A tabletták savakkal szemben mutatott ellenálló képessége azt jelzi, hogy meglepő módon, a találmány szerinti enteroszolvens bevonat jól elviseli a préselés körülményeit.

1. hivatkozási példa

A tabletta előállításához felhasznált anyagok:

Omeprazol, enteroszolvens bevonatú pelletként 180 g

Mikrokristályos cellulóz 219 g

Nátrium-sztearil-fumarát 1 g

A Losec® márkanéven 40 mg-os kapszulába töltve forgalomba hozott, omeprazol hatóanyagot tartalmazó pelletet összekeverjük a mikrokristályos cellulózzal és a nátrium-sztearil-fumaráttal, majd a keveréket egynyomófejes tablettázógéppel tablettákká préseljük. Az enteroszolvens bevonatú pellet Vickers-keménysége a méréseink szerint 22-es értéknek felel meg.

A présszerszám 10 mm átmérőjű, kerek tabletták préselésére alkalmas, a bélyegzők nyomóereje 3,7 kN.

2. hivatkozási példa

A tabletta előállításához felhasznált anyagok:

Lansoprazol, enteroszolvens bevonatú pelletként 276 g (a Lanzo® márkanéven 30 mg-os kapszulába töltve forgalomba hozott készítmény)

Mikrokristályos cellulóz 644 g

A lansoprazol hatóanyagot tartalmazó pelletet a mikrokristályos cellulózzal összekeverjük, és a keveréket egynyomófejes tablettázógépen tablettákká préseljük. Az enteroszolvens bevonatú pellet Vickers-keménysége a méréseink szerint 18-as értéknek felel meg. A présszerszám 12 mm átmérőjű, kerek tabletták préselésére alkalmas, a bélyegzők nyomóereje 3,6 kN.

3. hivatkozási példa

A maqanyaq előállításához felhasznált anyagok:

Omeprazol magnéziumsója 15,00 kg

Gömbszemcsés cukor 15,00 kg (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2,25 kg

Tisztított víz 40,00 kg

Az elválasztó réteggel bevont pellet előállításához felhasznált anyagok:

Maganyag 15,00 kg (Hidroxi-propil)-cellulóz 1,50 kg

Talkum 2,57 kg

Magnézium-sztearát 0,21 kg

Tisztított víz 30,00 kg

Az enteroszolvens bevonatú pellet előállításához felhasznált anyagok:

Elválasztó réteggel bevont pellet 200 g

Az enteroszolvens bevonat készítéséhez a szakirodalomban leírt bevonóanyagot [Drugs Made in Germany 37, 53 (1994); Table 1, Formulation no. 9] használtuk. A mennyiség megegyezett az idézett közleményben számítottal, vagyis a bevonatot képező polimer 40 tömegszázalékot tett ki.

A fedőréteggel bevont pellet előállításához felhasznált anyagok:

Enteroszolvens bevonatú pellet 291 g (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 4 g

Magnézium-sztearát 0,2 g

Tisztított víz 80 g

A tabletta előállításához felhasznált anyagok:

Fedőréteggel bevont pellet 75 g

Mikrokristályos cellulóz 174 g

Nátrium-sztearil-fumarát 0,6 g

A maganyag előállítása fluidágyas berendezésben történt, szuszpenzió rárétegzésével, vagyis az omeprazol magnéziumsóját a kötőanyag vizes oldatával készült szuszpenzió formájában permeteztük a gömbszemcsés cukorra. Az elválasztó réteg, az enteroszolvens réteg és a fedőréteg felhordását a pelletre egyaránt fluidágyas berendezésben végeztük. A fedőréteg arra szolgált, hogy megakadályozzuk a pellet összetapadását a tablettázást megelőzően. A fedőréteggel bevont pellet és a tablettakészítéshez szükséges segédanyagok keverékéből a 2. példában leírtak szerint préseltünk tablettákat, a felső bélyegző nyomóereje 5 kN volt.

A 2. táblázatban közöljük a különböző módon előállított enteroszolvens bevonatú pellettel, valamint az azokból préselt tablettákkal elvégzett savrezisztencia-vizsgálat eredményeit.

2. táblázat

A hivatkozási példa száma	A savrezisztencia mértéke %-ban kifejezve
peliet	tabletta
1	97	6
2	98	25
3	98	82

Megjegyzés:

A 2. táblázat adataiból megállapítható, hogy a vizsgált enteroszolvens bevonatú készítmények — a két forgalomba hozott terméket is beleértve (lásd az 1. és 2. hivatkozási példát) — mechanikai tulajdonságai nem megfelelőek ahhoz, hogy a tablettává préselés körülményeit sértetlenül elviseljék.

Claims

1. Orális alkalmazásra szánt, sokrészes, kisebb egységekből tablettává préselt gyógyszerforma, amely a tablettakészítéshez használatos gyógyszerészeti segédanyagokból, valamint külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott és hatóanyagként, adott esetben bázisos vegyületekkel készült keverék formájában, egy savérzékeny H⁺/K⁺-ATP-áz inhibitort vagy annak tiszta enantiomerjeit, illetve e vegyületek valamely alkalikus sóját tartalmazó maganyagból áll, a maganyagot egy vagy több réteg veszi körül, és ezek közül legalább egy enteroszolvens bevonatot képez, amelynek a mechanikai tulajdonságai olyanok, hogy a különálló egységeket a tablettakészítéshez használatos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve, és a keveréket sokrészes, elkülöníthető egységekből felépített tablettává préselve, eközben a különálló egységek enteroszolvens bevonatának sav-rezisztenciája nem változik lényegesen.

2. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben a hatóanyag egy (I) általános képletű vegyület — a képletben

Heti jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;

Rt, R₂ és R₃ azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, illetve adott esetben halogénatommal, elsősorban fluoratommal, továbbá alkil-tio-, alkoxi-alkoxi-, dialkil-amino-, piperidino-, morfolino-, fenil- vagy fenil-alkoxi-csoporttal szubsztituált alkil- vagy alkoxicsoport;

R₆, R_7i R₈ és R₉ azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogén vagy halogénatom, alkil-, alkoxi-, halogén-alkoxi-, alkil-karbonil-, alkoxi-karbonil-, oxazolil- vagy trifluor-alkil-csoport; vagy közülük kettő, amelyek egymással szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak, gyűrűt képez, amely gyűrű ugyancsak szubsztituált lehet;

R_n és R₁₂ azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, illetve alkilcsoport — vagy annak egyik tiszta enantiomerje, illetve egy (I) általános képletű vegyületnek vagy egyik tiszta enantiomerjének valamely alkalikus sója, kivéve a 2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-piridin-2-il)-metil]-szulfinil}-5-metoxi-1H-benzimidazolt, a 2-[{[4-(ciklopropil-metoxi)-piridin-2-il]-metil}-szulfinil]-5-fluor-1 H-benzimidazolt és a 2-{[(3,4-dimetoxi-piridin-2-il)-metil]-szulfinil}-6-metil-5-(metoxi-karbonil)-1H-benzimidazolt.

3. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben a hatóanyag

2-[{[3-metil-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-piridin-2-il]-metil}-szulfinil]-1H-benzimidazol; 5-(difluor-metoxi)-2-{[(3,4-dimetoxi-piridin-2-il)-metil]-szuIfinil}-1 H-benzimidazol; 2-[{[3-metil-4-(3-metoxi-propoxi)-piridin-2-il]-metil}-szulfinil]-1 H-benzimidazol; 2-{[2-(N-izobutil-N-metil-amino)-benzil]-szulfinil}-1H-benzimidazol; 2-[(4-metoxi-ciklohepta[b]piridin-9-il)-szulfinil]-1H-benzimidazol;

2-{[2-metil-6-(4-metoxi-piridin-2-il)-fenil]-szulfinil}-1H-benzimidazol;

2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-piridin-2-il)-metil]-szulfinil}-6-metoxi-1H-7-aza-benzimidazol; vagy

2-{[(3,5-dimetil-4-metoxi-piridin-2-il)-metil]-szulfinil}-5-(1 -oxazolin-2-il)-1 H42

-benzimidazol;

illetve ezek valamely alkalikus sója vagy e vegyületek közül valamelyiknek az egyik tiszta enantiomerje vagy annak valamely alkalikus sója.

4. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben a külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott egységek savrezisztenciája jó egyezést mutat az Amerikai Gyógyszerkönyvnek (United States Pharmacopeia) az enteroszolvens készítményekkel szemben támasztott követelményekre vonatkozó előírásaival.

5. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben a külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott egységek savrezisztenciája a különálló egységek sokrészes, kisebb egységekből felépített tablettává préseléskor nem csökken 10 %-nál nagyobb mértékben.

6. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben az elkülöníthető egységeket körülvevő enteroszolvens réteg lágyított enteroszolvens bevonóanyagból áll.

7. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben az elkülöníthető egységeket körülvevő enteroszolvens réteg vastagsága legalább 10 pm.

8. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben a külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott egységeket még egy további, gyógyszerészetileg elfogadható összetevőkből álló bevonat, úgynevezett fedőréteg veszi körül.

9. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amely részekre osztható.

10. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amely vizes folyadékokban külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott részekből álló szuszpenzióvá diszpergálható.

11. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelynek előállítása során adott esetben elválasztható réteget alkalmazunk, és az elválasztó réteg vízben oldható, vagy vízben oldhatatlan, de víz hatására széteső, gyógyszerészetileg el43 fogadható anyagokból, valamint adott esetben bázisos vegyületekből áll.

12. Egy 1. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben a maganyag magszemcsére rárétegezett hatóanyag.

13. Egy 12. igénypont szerinti tablettázott gyógyszerforma, amelyben a magszemcse mérete 0,1 - 2,0 mm.

14. Eljárás sokrészes, kisebb egységekből tablettává préselt gyógyszerforma, illetve gyógyszerkészítmény előállítására, amely a tablettakészítéshez használatos gyógyszerészeti segédanyagokból, valamint külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott és hatóanyagként, adott esetben bázisos vegyületekkel készült keverék formájában, az 1. igénypontban meghatározott vegyületeket tartalmazó maganyagból áll, azzal jellemezve, hogy a maganyagot adott esetben egy vagy több elválasztó réteggel, továbbá egy vagy több enteroszolvens réteggel, amely réteg mechanikai tulajdonságai olyanok, hogy a különálló egységeket a tablettakészítéshez használatos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve, és a keveréket sokrészes, elkülöníthető egységekből felépített tablettává préselve, eközben a különálló egységek entero-szolvens bevonatának savrezisztenciája nem változik lényegesen, vesszük körül, majd ezt követően a külön-külön enteroszolvens bevonattal ellátott egységeket a tablettakészítéshez hasz- nálatos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverjük, és a keveréket tablettákká préseljük.

15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a külön-külön enteroszolvens réteggel bevont egységeket egy további réteggel, úgynevezett fedőréteggel vonjuk be, mielőtt a pelletet sokrészes, kisebb egységekből felépített tablettává préseljük.

16. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti, a gyógyászatban alkalmazható tablettás gyógyszerforma.

17. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti tablettázott gyógyszerforma felhasználása olyan gyógyszerkészítmények gyártásához, amelyek emlősökben, így em·· ·· berben is a gyomorsav-szekréciót gátolják.

18. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti tablettázott gyógyszerforma felhasználása olyan gyógyszerkészítmény gyártásához, amely emlősöknél, így embernél is, a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére alkalmas.

19. Nyomással kipattintható, buborékcsomagolású gyógyszerkészítmény, amely ilyen kiszerelésben az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti, sokrészes, kisebb, egymástól elkülöníthető egységekből tablettává préselt gyógyszerformát tartalmazza.