ES2338009T3 - Composicion solida que comprende un inhibidor de la bomba de protones. - Google Patents
Composicion solida que comprende un inhibidor de la bomba de protones. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2338009T3 ES2338009T3 ES04749149T ES04749149T ES2338009T3 ES 2338009 T3 ES2338009 T3 ES 2338009T3 ES 04749149 T ES04749149 T ES 04749149T ES 04749149 T ES04749149 T ES 04749149T ES 2338009 T3 ES2338009 T3 ES 2338009T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- gastro
- aqueous
- resistant
- pharmaceutically acceptable
- proton pump
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 39
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 claims description 11
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims description 11
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 11
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZBFDAUIVDSSISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 8
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 claims description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 8
- 229950008375 tenatoprazole Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 7
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims description 5
- 235000021262 sour milk Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 5
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 4
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 3
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 claims description 3
- 238000001879 gelation Methods 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 claims 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 abstract 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 abstract 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 abstract 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 abstract 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 17
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- -1 for example Chemical class 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 235000015197 apple juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical compound [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940032668 prevacid Drugs 0.000 description 2
- 229940089505 prilosec Drugs 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 208000028861 Helicobacter pylori infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100495835 Oryza sativa subsp. japonica Cht1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- BYAHIOFTISPVEG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O BYAHIOFTISPVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031958 magnesium carbonate hydroxide Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 1
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Uso de una composición que comprende un compuesto inhibidor de la bomba de protones lábil en medio ácido, en forma de múltiples bolitas en capas gastrorresistentes, en la preparación de un medicamento en forma de una suspensión acuosa para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, en la que el compuesto inhibidor de la bomba de protones se selecciona del grupo de compuestos conocidos con los nombres genéricos de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y las bolitas están mezcladas con uno o más espesantes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo de almidón, goma xantana, carragenina, goma guar, goma de garrofín, tragacanto, gelatina, pectina y derivados de celulosa modificada, dispersados en un vehículo acuoso para administración a través de una sonda gástrica a pacientes pediátricos que necesiten tal tratamiento.
Description
Composición sólida que comprende un inhibidor de
la bomba de protones.
La presente invención se refiere al uso de una
composición que comprende un compuesto heterocíclico lábil en medio
ácido, con efecto inhibidor del ácido gástrico, al que se hará
referencia en lo sucesivo como compuesto inhibidor de la bomba de
protones, y a una composición farmacéutica para administración por
medio de una sonda gástrica que comprende tal compuesto. La
composición y el uso son útiles en el tratamiento de trastornos
gastrointestinales, y dirigidos especialmente al tratamiento de
pacientes con problemas para tragar y para pacientes
pediátricos.
Los compuestos inhibidores de la bomba de
protones que tienen efecto como inhibidores de
H^{+}K^{+}-ATPasa son, por ejemplo, compuestos
conocidos con los nombres genéricos de omeprazol, lansoprazol,
pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol.
Estas sustancias activas son útiles para inhibir
la secreción del ácido gástrico en mamíferos y el ser humano. En un
sentido más general, pueden usarse para la prevención y el
tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en
mamíferos y el ser humano, que incluyen, por ejemplo, esofagitis
péptica, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica y úlcera duodenal.
Además, pueden usarse para el tratamiento de otros trastornos
gastrointestinales en los que el efecto inhibidor del ácido gástrico
es deseable, por ejemplo en pacientes en tratamiento con
antiinflamatorios no esteroides (AINE), en pacientes con dispepsia
no ulcerosa, en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico
sintomático, y en pacientes con gastrinomas. También pueden usarse
en pacientes en situaciones de cuidado intensivo, en pacientes con
sangrado gastrointestinal superior agudo, de manera pre- y
post-operatoria, para evitar la aspiración ácida de
ácido gástrico, y para evitar y tratar la ulceración por estrés.
Además, pueden ser útiles para la prevención y el tratamiento del
síndrome del colon irritable (IBS), enfermedad intestinal
inflamatoria (IBD), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, asma,
laringitis, síndrome de Barret, apnea del sueño, trastornos del
sueño, soriasis, además de ser útiles para la prevención y
tratamiento de infecciones por Helicobacter y enfermedades
relacionadas con lo anterior.
Estos compuestos activos son, sin embargo,
propensos a la degradación/transformación en medios ácidos y
neutros. La degradación está catalizada por compuestos ácidos y
está estabilizada en mezclas con compuestos alcalinos. La
estabilidad de las sustancias activas también está afectada por la
humedad, calor, disolventes orgánicos y hasta cierto grado por la
luz.
Con respecto a las propiedades de estabilidad de
las sustancias activas, es obvio que una formulación farmacéutica
para uso oral debe protegerse del contacto con el jugo gástrico
ácido o comprender componentes para neutralizar el jugo gástrico
ácido, de modo que la sustancia activa pueda transferirse en una
forma intacta a la parte del tubo gastrointestinal en la que el pH
sea casi neutro, y en la que pueda producirse una absorción
rápida.
Una forma farmacéutica para uso oral de tal
inhibidor de H^{+}K^{+}-ATPasa lábil en medio
ácido está mejor protegida del contacto con el jugo gástrico ácido
mediante una capa gastrorresistente. Para una administración oral,
las fórmulas farmacéuticas sólidas usadas comúnmente son cápsulas y
comprimidos que comprenden una multitud de bolitas
gastrorresistentes del ingrediente activo. Por ejemplo, las
siguientes patentes de EE.UU., 4.853.230, 4.786.505, 5.817.338 y
5.753.265 describen preparaciones gastrorresistentes adecuadas.
Dichas preparaciones contienen un núcleo que comprende el
ingrediente activo o una de sus sales alcalinas, opcionalmente junto
con un material reactivo alcalino, y este núcleo está estratificado
con una capa separadora y una capa gastrorresistente. La capa
separadora puede ser una característica opcional. Para aumentar más
la estabilidad durante la conservación, la formulación preparada
puede envasarse opcionalmente con un desecante.
Sin embargo, los comprimidos y cápsulas son
menos adecuados para la administración a pacientes con dificultades
para tragar y para uso pediátrico. Varios de los inhibidores de la
bomba de protones pueden administrarse por vía oral después de su
dispersión en un líquido acuoso, tal como agua, zumo de frutas y
salsa de frutas. Algunos de los inhibidores destacados de la bomba
de protones, tales como omeprazol y lansoprazol, están aprobados
para administración por medio de una sonda nasogástrica, pero
todavía se necesitan mejoras. Para administración por medio de una
sonda nasogástrica, se vaciará el contenido de una cápsula de
Prevacid ®, es decir, las bolitas gastrorresistentes de
lansoprazol, en 40 ml de zumo de manzana, y se inyecta a través de
la sonda. Sin embargo, solamente son adecuadas para este tipo de
administración sondas con un diámetro interno relativamente grande,
por ejemplo, CH16 (CH = Cherrier).
La forma farmacéutica en comprimidos descrita en
el documento de patente US 5.817.338, que está etiquetada con el
nombre comercial Losec® MUPS® y Prilosec^{TM} OTC, también es
adecuada para administración por medio de una sonda nasogástrica
después de dispersarse en agua para producir una suspensión,
mientras que el producto prescrito etiquetado en los EE.UU. con el
nombre comercial Prilosec®, una cápsula que comprende bolitas
gastrorresistentes de omeprazol, sólo puede administrarse a través
de una sonda después de haber dispersado el contenido de la cápsula
en una disolución tamponante. Además, el producto comercializado con
el nombre comercial Prevacid® Oral suspension, no debe
proporcionarse a través de la sonda conforme a las instrucciones
del fabricante.
Además, se recomienda, por ejemplo en el
documento de patente WO 04/004718, administrar microgránulos de
comprimido de Lansoprazole® de disolución rápida a través de una
sonda nasogástrica, después suspenderlos en 10 ml de agua destilada
o zumo de manzana, y limpiar a chorro la sonda con 10 ml más del
líquido.
Los problemas que pueden surgir con la
administración de bolitas gastrorresistentes a través de la sonda
gástrica están provocados, por ejemplo, por el tamaño de las
bolitas en capas gastrorresistentes y el diámetro interno de la
sonda o la salida de la jeringa, que pueden causar obstrucciones en
la jeringa o la sonda. Esto es especialmente crítico para los
pacientes pediátricos para los que se necesitan a menudo sondas
delgadas. También hay un riesgo de un cumplimiento terapéutico
reducido del paciente y un suministro incompleto de la dosis debido
a los sedimentos de las bolitas en el vidrio y/o la obstrucción de
la jeringa usada cuando se prepara la suspensión. Esto es
especialmente crítico en uso pediátrico cuando se trabaja con
pequeños volúmenes y dosis.
En la mayoría de los casos, las formulaciones
parenterales y/o inyectables no son una alternativa viable debido a
la necesidad de su administración a pacientes por personas
entrenadas en asistencia médica y en hospitales.
Por lo tanto, todavía existe una demanda de un
método mejorado para administración oral y del desarrollo de nuevas
formas farmacéuticas de unidades múltiples en capas
gastrorresistentes que puedan usarse para administración oral. Las
formas farmacéuticas destinadas a la nueva vía de administración
deben satisfacer unas altas exigencias con respecto a la
estabilidad química y mecánica durante un tiempo de almacenamiento
prolongado. Además, todavía existe una demanda de formas
farmacéuticas con una mejora de la aceptación del paciente, que sean
fáciles de manejar. Una demanda de formas farmacéuticas y
composiciones sólidas es que deben ser dispersables en líquidos,
haciendo posible que puedan administrarse por vía oral a niños
pequeños y pacientes con dificultades para tragar. De este modo, es
esencial tener un método consistente, que permitirá a los pacientes
que preparen de un modo sencillo una suspensión y tener un vehículo
líquido que se proporcione fácilmente y que no interfiera con el
medicamento de un modo negativo.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar una composición que comprende bolitas en capas
gastrorresistentes para inhibición de la bomba de protones, para
administración por medio de una sonda gástrica, con el propósito de
un uso pediátrico. La expresión sonda gástrica incluye sondas
nasogástricas así como otras sondas o jeringas, con el propósito de
alimentar con una suspensión o dispersión el estómago de un
paciente.
Conforme a una característica de la invención,
las bolitas gastrorresistentes del inhibidor de la bomba de
protones se mezclan con un medio viscoso. El compuesto inhibidor de
la bomba de protones se selecciona del grupo de compuestos
omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol o
esomeprazol. Conforme a una característica adicional, el compuesto
es esomeprazol preparado para administración oral, preferiblemente
como esomeprazol magnésico trihidratado en forma de bolitas en capas
gastrorresistentes. Conforme a otra característica, las bolitas
gastrorresistentes se mezclan con un espesante farmacéuticamente
aceptable sólido, y el espesante es capaz de formar un medio
viscoso cuando se dispersa en un vehículo acuoso.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar una composición sólida, que comprende un compuesto
inhibidor de la bomba de protones en forma de múltiples bolitas en
capas gastrorresistentes, mezcladas con uno o más espesantes
capaces de formar un medio viscoso cuando se dispersan en un
vehículo acuoso. Antes de la administración, se prepara una
composición lista para usar, mezclando un vehículo acuoso con la
composición sólida que consiste en el inhibidor de la bomba de
protones farmacéuticamente activo mezclado con uno o más
espesantes.
La viscosidad del medio o el medio acuoso
formado que comprende las bolitas en capas gastrorresistentes
dispersadas o suspendidas de la sustancia activa, tiene impacto en
la alimentación con la suspensión a través de una sonda, tal como
una sonda gástrica o nasogástrica. Sorprendentemente, se ha
encontrado que cuanto mayor es la viscosidad pueden usarse sondas
más delgadas, dentro de ciertos límites. Las bolitas en capas
gastrorresistentes de la sustancia activa están usualmente en forma
de bolitas esféricas que, en un medio líquido, tienden a acumularse
muy apretadamente entre ellas debido a su forma uniforme. Este
"apilamiento" puede obstruir potencialmente la sonda. El medio
dispersante viscoso permitirá que las bolitas gastrorresistentes
floten dentro del medio. Se ha encontrado que un aumento de la
propiedad "de flotación" permitirá que las bolitas pasen a
través de sondas más delgadas. Una composición sólida que comprende
un espesante, que forma un medio viscoso tras la mezcla con un
vehículo acuoso, facilita y mejora la administración, especialmente
a niños pequeños. Por ejemplo, las instrucciones de manejo para los
pacientes pueden ser más sencillas, y la administración puede
consumir menos tiempo. Esto reducirá la aparición de obstrucciones
de las bolitas gastrorresistentes en las sondas.
Los compuestos de interés para la presente
invención son compuestos inhibidores de H^{+}K^{+} ATPasa de
las siguientes fórmulas o una de sus sales alcalinas, o uno de sus
enantiómeros individuales o una sal alcalina o su enantiómero
individual.
El compuesto activo usado en la composición
reivindicada puede usarse en forma neutra o en forma de una sal
alcalina, tal como por ejemplo las sales de Mg^{2+}, Ca^{2+},
Na^{+} o K^{+}, preferiblemente las sales de Mg^{2+}. Los
compuestos pueden usarse también en forma de uno de sus enantiómeros
individuales o sus sales alcalinas, tales como los ilustrados en la
segunda fórmula estructural anterior.
De este modo, los inhibidores de la bomba de
protones para la invención reivindicada se seleccionan del grupo de
omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus enantiómeros
individuales, tales como esomeprazol magnésico.
Algunos de los compuestos mencionados
anteriormente se describen, por ejemplo, en los documentos de
patente EP-A1-0005129,
EP-A1-174726,
EP-A1-166287, GB 2163747, WO
94/27988, WO95/01977 y WO98/54171.
El material del núcleo para las bolitas en capas
gastrorresistentes revestidas individualmente puede estar
constituido conforme a diferentes principios. Pueden usarse semillas
revestidas con capas de la sustancia activa, mezcladas
opcionalmente con compuestos alcalinos, como el material del núcleo
para la elaboración adicional.
Las semillas, que han de revestirse en capas con
la sustancia activa, pueden ser semillas insolubles en agua que
comprenden diferentes óxidos, celulosas, polímeros orgánicos y otros
materiales, solos o en mezclas, o semillas solubles en agua que
comprenden diferentes sales inorgánicas, azúcares,
non-pareil y otros materiales, solos o en
mezclas. Las semillas son usualmente esferas. Además, las semillas
pueden comprender sustancia activa en forma de cristales,
aglomerados, compactos, etc. Conforme a un aspecto de la invención,
el tamaño de las semillas, por ejemplo, las esferas, debe ser
inferior a aproximadamente 0,8 mm, y conforme a un aspecto
adicional las semillas son inferiores a 0,4 mm. Las semillas
revestidas en capas con sustancia activa se preparan por
procedimientos de formación de capas en polvo o en
disolución/suspensión, usando por ejemplo equipos de granulado o
revestimiento/formación de capas por pulverización.
Antes de revestir en capas las semillas, la
sustancia activa puede mezclarse con más componentes. Tales
componentes pueden ser aglutinantes, tensioactivos, cargas, agentes
disgregantes, aditivos alcalinos u otros ingredientes
farmacéuticamente aceptables, solos o en mezclas. Los aglutinantes
son por ejemplo celulosas, tal como hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica,
polivinilpirrolidona, azúcares, almidones y otras sustancias
farmacéuticamente aceptables con propiedades de cohesión. Se
encuentran tensioactivos adecuados en los grupos de tensioactivos
no iónicos o iónicos farmacéuticamente aceptables, tales como por
ejemplo laurilsulfato sódico.
Alternativamente, el inhibidor de la bomba de
protones o uno de sus enantiómeros individuales o una de sus sales
alcalinas, mezclado opcionalmente con compuestos alcalinos, y
mezclado adicionalmente con constituyentes adecuados, puede
formularse en un material del núcleo. Dichos materiales del núcleo
pueden prepararse mediante extrusión/esferonización, aglomeración
esférica "balling" o compresión, utilizando diferentes equipos.
Conforme a un aspecto de la invención, el tamaño de los materiales
del núcleo formulados es aproximadamente inferior a 1 mm, conforme
a un aspecto adicional en el intervalo entre 0.5-1
mm o inferior a 0,5 mm. Los materiales del núcleo fabricados pueden
revestirse además con capas de ingredientes adicionales que
comprenden la sustancia activa, y/o usarse para una elaboración
adicional.
La sustancia activa se mezcla con constituyentes
farmacéuticos para obtener las propiedades preferidas de
manipulación y elaboración, y una concentración adecuada de
sustancia activa en la mezcla final. Pueden usarse constituyentes
farmacéuticos tales como cargas, aglutinantes, lubricantes, agentes
disgregantes, tensioactivos y otros aditivos farmacéuticamente
aceptables.
La sustancia activa puede mezclarse también con
una sustancia (o sustancias) alcalina farmacéuticamente aceptable.
Tales sustancias pueden elegirse entre, pero no están restringidas
a, sustancias tales como las sales de sodio, potasio, calcio,
magnesio y aluminio del ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido
cítrico u otros ácidos débiles inorgánicos u orgánicos adecuados;
coprecipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato sódico;
sustancias usadas normalmente en preparaciones antiácidas, tales
como hidróxidos de aluminio, calcio y magnesio; óxido de magnesio o
sustancias compuestas, tales comos
Al_{2}O_{3}.6MgO.CO_{2}.12H_{2}O,
(Mg_{6}Al_{2}(OH)_{16}CO_{3}.4H_{2}O),
MgO.Al_{2}O_{3}. 2SiO_{2}.nH_{2}O o compuestos similares;
sustancias tamponantes de pH orgánicas tales como
trihidroximetilaminometano, aminoácidos básicos y sus sales u otras
sustancias similares tamponantes de pH farmacéuticamente
aceptables.
Alternativamente, el material del núcleo
mencionado anteriormente puede prepararse usando una técnica de
secado por pulverización o pulverización y congelación "spray
congealing".
Antes de aplicar la(s) capa(s)
gastrorresistente(s) en el material del núcleo en forma de
bolitas individuales, dichas bolitas pueden cubrirse opcionalmente
con una o más capas separadoras, que comprenden excipientes
farmacéuticos que incluyen opcionalmente compuestos alcalinos tales
como, por ejemplo, compuestos tamponantes de pH. Esta(s)
capa(s) de separación separa(n) el material del núcleo
de la(s) capa(s) exterior(es), que son
capa(s) gastrorresisten-
te(s).
te(s).
La(s) capa(s) de separación
puede(n) aplicarse al material del núcleo mediante
procedimientos de revestimiento o de formación de capas en equipos
adecuados, tales como un tambor para revestimiento "coating
pan", granulador para revestimiento y granulación "coating
granulator" o en un aparato de lecho fluidificado, usando agua
y/o disolventes orgánicos para el procedimiento de revestimiento.
Como una alternativa, puede(n) aplicarse la(s)
capa(s) de separación al material del núcleo usando la
técnica de revestimiento en polvo. Los materiales para las capas de
separación son compuestos farmacéuticamente aceptables tales como,
por ejemplo, azúcar, polietilenglicol, polivinilpirrolidona,
poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo),
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros,
usados solos o en mezclas. Aditivos tales como plastificantes,
colorantes, pigmentos, cargas, agentes antipegajosidad y
antiestáticos, tales como por ejemplo estearato de magnesio,
dióxido de titanio, talco y otros aditivos, pueden incluirse
también en la(s) capa(s) de separación.
Cuando la(s) capa(s) de separación
opcional(es) se aplica(n) al material del núcleo,
puede constituir un espesor variable. El espesor máximo de
la(s) capa(s) de separación opcional(es) está
limitado sólo normalmente por las condiciones de elaboración.
La(s) capa(s) de separación puede(n) servir
como una barrera de difusión y puede(n) actuar como una zona
tamponante de pH. Las propiedades tamponantes de pH de la(s)
capa(s) de separación pueden reforzarse adicionalmente,
introduciendo en la(s) capa(s) sustancias elegidas de
un grupo de compuestos usados usualmente en formulaciones antiácido
tales como, por ejemplo, óxido, hidróxido o carbonato de magnesio,
hidróxido, carbonato o silicato de aluminio o calcio; compuestos de
aluminio/magnesio tales como, por ejemplo,
Al_{2}O_{3}.6MgO.CO_{2}.12H_{2}O,
(Mg_{6}Al_{2}(OH)_{16}CO_{3}.4H_{2}O),
MgO.Al_{2}O_{3}.2SiO_{2}.nH_{2}O, coprecipitado de
hidróxido de aluminio/bicarbonato sódico o compuestos similares; u
otros compuestos tamponantes de pH farmacéuticamente aceptables
tales como, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio,
magnesio y aluminio de ácidos fosfórico, carbónico, cítrico u otros
ácidos inorgánicos u orgánicos débiles adecuados; o bases orgánicas
adecuadas, que incluyen aminoácidos básicos o sus sales. Puede
añadirse talco u otros compuestos, para aumentar el espesor de
la(s) capa(s), y reforzar de ese modo la barrera de
difusión. La(s) capa(s) de separación
aplicada(s) opcionalmente no es(son)
esencial(es) para la invención. Sin embargo, la(s)
capa(s) de separación puede(n) mejorar la estabilidad
química de la sustancia activa, y/o las propiedades físicas de la
nueva forma farmacéutica en comprimidos de múltiples unidades.
Se aplican una o más capas gastrorresistentes
sobre el material del núcleo, o sobre el material del núcleo
cubierto con capa(s) de separación, usando una técnica de
revestimiento adecuada. El material de la capa gastrorresistente
puede dispersarse o disolverse o en agua o en disolventes orgánicos
adecuados. Como polímeros de capa gastrorresistente, pueden usarse
uno o más, de forma separada o en combinación, de los siguientes;
por ejemplo, disoluciones o dispersiones de copolímeros del ácido
metacrílico, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de poli(acetato de
vinilo), trimelitato de acetato de celulosa,
carboximetiletilcelulosa, goma laca u otro(s)
polímero(s) para capas gastrorresistentes.
Las capas gastrorresistentes contienen
plastificantes farmacéuticamente aceptables, para obtener las
propiedades mecánicas deseadas, tales como flexibilidad y dureza de
las capas gastrorresistentes. Tales plastificantes son, por
ejemplo, aunque no están restringidos a, triacetina, ésteres del
ácido cítrico, ésteres del ácido ftálico, sebacato de dibutilo,
alcohol cetílico, polietilenglicoles, polisorbatos u otros
plastificantes.
La cantidad de plastificante se optimiza para
cada fórmula de capa gastrorresistente, con relación a
polímero(s) para capas gastrorresistentes
seleccionado(s), plastificante(s)
seleccionado(s) y la cantidad aplicada de dicho(s)
polí-
mero(s), de tal modo que se ajustan las propiedades mecánicas, es decir, flexibilidad y dureza de la(s) capa(s) gastrorresistente(s). También pueden incluirse en la(s) capa(s) gastrorresistentes aditivos tales como dispersantes, colorantes, pigmentos, polímeros, por ejemplo poli(etilacrilato, metilmetacrilato), agentes antipegajosidad y antiespumantes. Otros compuestos pueden añadirse para aumentar el espesor de la película y para disminuir la difusión de los jugos gástricos ácidos en el material sensible al ácido.
mero(s), de tal modo que se ajustan las propiedades mecánicas, es decir, flexibilidad y dureza de la(s) capa(s) gastrorresistente(s). También pueden incluirse en la(s) capa(s) gastrorresistentes aditivos tales como dispersantes, colorantes, pigmentos, polímeros, por ejemplo poli(etilacrilato, metilmetacrilato), agentes antipegajosidad y antiespumantes. Otros compuestos pueden añadirse para aumentar el espesor de la película y para disminuir la difusión de los jugos gástricos ácidos en el material sensible al ácido.
Para proteger una sustancia sensible al ácido,
tal como un inhibidor de la bomba de protones, y para obtener una
resistencia aceptable al ácido de la forma farmacéutica de múltiples
unidades conforme a la invención, la(s) capa(s)
gastrorresistente(s) constituye(n) un espesor de
aproximadamente al menos 10 \mum, preferiblemente superior a 20
\mum. El espesor máximo de la(s) capa(s)
gastrorresistentes aplicada(s) está normalmente limitado
sólo por las condiciones de elaboración.
Las bolitas cubiertas con capa(s)
gastrorresistente(s) pueden cubrirse además con una o más
capa(s) de sobrerrevestimiento. La(s) capa(s)
de sobrerrevestimiento puede(n) aplicarse a las bolitas en
capas gastrorresistentes mediante procedimientos de revestimiento o
de formación de capas en equipos adecuados, tales como un tambor
para revestimiento "coating pan", granulador para
revestimiento y granulación "coating granulator" o en un
aparato de lecho fluidificado, usando agua y/o disolventes
orgánicos para el procedimiento de formación de capas. Los
materiales para las capas de sobrerrevestimiento son compuestos
farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, azúcar,
polietilenglicol, polivinilpirrolidona, poli(alcohol
vinílico), poli(acetato de vinilo), hidroxipropilcelulosa,
metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y otros, usados solos o en mezclas.
También pueden incluirse en la(s) capa(s) de
sobrerrevestimiento aditivos tales como plastificantes, colorantes,
pigmentos, cargas, agentes antipegajosidad y antiestáticos, tales
como por ejemplo estearato de magnesio, dióxido de titanio, talco y
otros aditivos. Dicha capa de sobrerrevestimiento puede prevenir
además una aglomeración potencial de las bolitas en capas
gastrorresistentes, y proteger la capa gastrorresistente de
excipientes incompatibles o de valores de pH por encima de su pH de
disolución, por ejemplo durante la preparación de la suspensión,
administración y deglución. La capa de sobrerrevestimiento puede
incluir también un agente enmascarador del sabor. El espesor máximo
de
la(s) capa(s) de sobrerrevestimiento aplicada(s) opcionalmente está limitado sólo normalmente por las condiciones de
elaboración.
la(s) capa(s) de sobrerrevestimiento aplicada(s) opcionalmente está limitado sólo normalmente por las condiciones de
elaboración.
\vskip1.000000\baselineskip
Los espesantes adecuados para la composición de
la presente invención son espesantes usados de modo general en la
industria alimentaria, tales como almidón, carragenina, goma
xantana, goma guar, goma de garrofín, tragacanto, gelatina,
pectina, y derivados de celulosa modificada, que forman un medio
viscoso tras la mezcla con un vehículo acuoso. Puede usarse un
único espesante o una combinación de espesantes.
Alternativamente, las bolitas gastrorresistentes
que comprenden el ingrediente farmacéuticamente activo pueden
mezclarse directamente con un vehículo, que sea fácil de
proporcionar, y que no interfiera con el ingrediente activo y/o las
bolitas gastrorresistentes. Tal vehículo adecuado es, por ejemplo,
un medio acuoso viscoso tal como yogur, jarabe, leche agria o
cualquier líquido acuoso con una viscosidad similar. Conforme a un
aspecto de la invención, el vehículo es jarabe de azúcar, con una
cantidad especificada de azúcar para proporcionar una viscosidad
adecuada. El medio viscoso formado o usado proporcionará una
suspensión/dispersión homogénea para permitir que las bolitas
gastrorresistentes floten en el medio.
El valor de pH del medio viscoso debe ajustarse
para que el revestimiento entérico (gastrorresistente) de las
bolitas no se destruya durante la administración y/o preparación de
la suspensión o dispersión acuosa de las bolitas en el medio
viscoso, es decir, el polímero gastrorresistente no debe disolverse
en el medio viscoso. Esto es específicamente importante si no hay
una capa de sobrerrevestimiento protectora aplicada sobre las
bolitas en capas gastrorresistentes. Conforme a un aspecto de la
invención, el valor de pH del medio viscoso es aproximadamente
inferior a 7, y conforme a un aspecto adicional inferior a un pH de
5,6.
El medio viscoso o el espesante como tal puede
mezclarse con agentes aromatizantes o colorantes adecuados, y/o
agentes edulcorantes aceptables para productos alimenticios.
Se ha encontrado sorprendentemente que cuanto
mayor sea la viscosidad del medio acuoso que se forma o usa para la
dispersión/suspensión de las bolitas gastrorresistentes, más
estrechas son las sondas gástricas que pueden usarse.
Conforme a una característica de la invención,
el espesante comercialmente disponible comercializado con el nombre
comercial "Thick-It", que comprende almidón de
maíz, ha mostrado ser adecuado para el método mejorado de
administración por medio de una sonda gástrica. Conforme a otra
característica, el medio viscoso podría ser un vehículo acuoso, tal
como yogur, jarabe o leche agria. Tal vehículo acuoso adecuado
podría ser jarabe de azúcar con un contenido de azúcar de al menos
63% en peso, para proporcionar una viscosidad adecuada al
medio.
Conforme a un aspecto de la invención, la
viscosidad de la formulación después de la gelificación debe ser de
0,005-10 Pa.s, y preferiblemente de
0,05-5 Pa.s, determinada a una velocidad de
cizallamiento de 10 s^{-1} a partir de una curva de flujo
registrada en un reómetro equipado con una geometría
placa-placa. Alternativamente, la viscosidad puede
expresarse como cantidad de espesante con respecto a la cantidad de
líquido acuoso.
Los vehículos acuosos o líquidos adecuados para
usarse para mezclar con el espesante y para la administración de la
composición a través de una sonda gástrica, son agua y otros
vehículos farmacéuticamente aceptables para administración oral,
tales como zumos de frutas, y productos lácteos tal como la leche.
Alternativamente, el vehículo acuoso como tal puede usarse como
medio viscoso. Los vehículos adecuados son leche agria, yogur,
jarabe y líquidos con una viscosidad similar.
La cantidad del vehículo acuoso/líquido
administrado depende de la cantidad de sustancia activa, pero estará
generalmente en el intervalo de 1-50 ml,
preferiblemente de 1-30 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sondas gástricas incluyen sondas
nasogástricas así como sondas para alimentación. La sondas adecuadas
para el método mejorado de administración son sondas fabricadas de
poli(vinil-celulosa), poliuretano y
materiales similares. El tamaño de la sonda puede variar
dependiendo de los pacientes y del propósito.
El tamaño adecuado para uso pediátrico es
aproximadamente un tamaño de CH5-CH10, tal como CH5,
CH6 y CH8.
La composición conforme a la invención se usa
para reducir la secreción ácida gástrica. Puede administrarse de
una a varias veces diarias. La dosis típica diaria de la sustancia
activa varía, y dependerá de diversos factores, tales como las
necesidades individuales de los pacientes, el modo de administración
y de la enfermedad. En general, la dosis diaria estará en el
intervalo de 1-100 mg de sustancia activa, en
algunos casos graves tales como el síndrome de
Zollinger-Ellison podrían necesitarse dosis
superiores. Las dosis preferidas para adultos son de
10-80 mg, y para uso pediátrico las dosis preferidas
son de 0,5-40 mg de sustancia activa, y para los
más jóvenes de 0,5-20 mg dependiendo de la
gravedad.
La presente invención se describe e ilustra
adicionalmente en el siguiente informe experimental, sin limitar la
invención. El alcance de protección está definido mediante las
reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Jeringa Luer lock ^{TM}: 30 ml.
Sonda: Pennine^{TM} health care, Ref No.
15E00; 020E01 (CH 8); 13B01 (CH 10) Flocare^{TM} Pure tube, Ref
No. 35242 (CH 6) Argyle Salem Sump ^{TM} (CH 10)
Vaso de vidrio graduado: 100 ml
Espesante: Thick-It^{TM}
Agua corriente para mezclar con el
espesante.
Jarabe de azúcar: 630 g de sacarosa, 1 g de
parahidroxibenzoato de metilo, 369 g de agua.
Yogur
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó esomeprazol magnésico trihidratado
conforme al documento de patente US 6.369.085. Se preparó omeprazol
magnésico conforme al documento de patente US 5.900.424. Los
ingredientes activos preparados se formularon en bolitas
gastrorresistentes, como se describe en el documento de patente US
5.817.338, y las bolitas preparadas se mezclaron con los medios
viscosos preparados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron diferentes cantidades de
Thick-It^{TM} (5, 6, 7 y 8 g, respectivamente) con
100 ml de agua corriente, y la disolución acuosa se mezcló
vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. Las bolitas
gastrorresistentes preparadas que comprendían esomeprazol Mg,
correspondientes a 10 mg de esomeprazol, se mezclaron con 10 ml de
los diferentes medios viscosos acuosos preparados. Las diferentes
suspensiones se usaron para alimentar a través de diferentes
sondas.
Se usó agua corriente pura sin espesante como
medio de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sondas se limpiaron a chorro con algo de
agua antes de la administración.
1. Retírese el émbolo de una jeringa de
25-50 ml (se usa una Luer-Lock de 30
ml), y llénese la jeringa con aproximadamente 25 ml del medio
acuoso preparado.
2. Vacíese el contenido de la cápsula (bolitas
gastrorresistentes de esomeprazol) en la jeringa, y póngase de
nuevo el émbolo, y déjese un espacio de aproximadamente 5 ml de
aire.
3 Agítese inmediatamente la jeringa durante
aproximadamente 15 segundos para dispersar las bolitas.
4. Manténgase la jeringa con la punta hacia
arriba, y compruébese que la punta no se ha obstruido.
5. Acóplese la jeringa a la sonda, manteniendo
la posición anterior (la punta apuntando hacia arriba).
6. Agítese la jeringa, y colóquese con la punta
apuntando hacia abajo. Inyéctense inmediatamente
5-10 ml de la mezcla en la sonda. Inviértase la
jeringa después de la inyección y agítese (la jeringa debe
mantenerse con la punta apuntando hacia arriba para evitar la
obstrucción de la punta). Vuélvase la jeringa con la punta hacia
abajo e inyéctense inmediatamente otros 5-10 ml de
la mezcla en la sonda. Repítase este procedimiento hasta que la
jeringa esté vacía.
7. Llénese la jeringa con 25 ml de agua y 5 ml
de aire, y repítase la etapa 6 si fuera necesario para arrastrar
cualquier sedimento que quedara en la jeringa.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se comparan los resultados del ensayo de
medios acuosos con y sin espesante, las bolitas gastrorresistentes
pudieron administrarse a través de sondas más estrechas sin obstruir
la sonda cuando se usaron medios viscosos para la alimentación que
cuando se usó agua corriente pura. En este experimento, se obtuvo
una viscosidad óptima cuando se usaron 6-7 g de
Thick-It^{TM} en 100 ml de agua corriente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayó la administración de bolitas
gastrorresistentes que comprendían omeprazol magnésico conforme a lo
siguiente:
Las sondas se limpiaron a chorro con algo de
agua antes de la administración. Se añadieron los
comprimidos/gránulos en la jeringa, luego el líquido (jarabe de
azúcar o yogur) se aspiró dentro de la jeringa. En el caso de un
comprimido, el comprimido se dejó desintegrar durante 2 min. Esto
permite una higiene óptima y los utensilios mínimos. La mezcla pudo
pasarse hacia abajo por la sonda en un gran empujón, preferiblemente
sin pausas, ya que las pausas pueden causar el amontonamiento de
las bolitas.
Se mezclaron comprimidos o cápsulas de múltiples
unidades, que comprendían bolitas gastrorresistentes de omeprazol
magnésico, alternativamente con jarabe de azúcar o yogur, y se
ensayaron con buenos resultados en sondas gástricas de un tamaño
hasta CH 8. Antes de la administración, las bolitas se mezclaron con
15 ml de jarabe de azúcar y 5 ml de yogur, respectivamente.
Claims (16)
1. Uso de una composición que comprende un
compuesto inhibidor de la bomba de protones lábil en medio ácido,
en forma de múltiples bolitas en capas gastrorresistentes, en la
preparación de un medicamento en forma de una suspensión acuosa
para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, en la que el
compuesto inhibidor de la bomba de protones se selecciona del grupo
de compuestos conocidos con los nombres genéricos de omeprazol,
lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y las bolitas están
mezcladas con uno o más espesantes farmacéuticamente aceptables
seleccionados del grupo de almidón, goma xantana, carragenina, goma
guar, goma de garrofín, tragacanto, gelatina, pectina y derivados
de celulosa modificada, dispersados en un vehículo acuoso para
administración a través de una sonda gástrica a pacientes
pediátricos que necesiten tal tratamiento.
2. El uso conforme a la reivindicación 1, en el
que el espesante se selecciona de almidón y goma xantana.
3. El uso conforme a la reivindicación 1, en el
que la composición comprende además aditivos farmacéuticamente
aceptables seleccionados de agente aromatizante, agente colorante y
agente edulcorante.
4. Uso de una composición que comprende un
compuesto inhibidor de la bomba de protones lábil en medio ácido,
en forma de múltiples bolitas en capas gastrorresistentes, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
gastrointestinales, en la que el compuesto inhibidor de la bomba de
protones se selecciona del grupo de compuestos conocidos con los
nombres genéricos de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol,
rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, las bolitas están dispersas en un
medio acuoso viscoso farmacéuticamente aceptable seleccionado de
yogur, leche agria, jarabe y líquidos acuosos con una viscosidad
similar, para administración a través de una sonda gástrica a
pacientes pediátricos que necesiten tal tratamiento.
5. El uso conforme a la reivindicación 4, en el
que el medio acuoso viscoso es un jarabe de azúcar con un contenido
de azúcar de al menos 63% en peso.
6. El uso conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4, en el que la viscosidad de la formulación
después de la gelificación debe ser de 0,005-10
Pa.s, determinada a una velocidad de cizallamiento de 10 s^{-1} a
partir de una curva de flujo registrada en un reómetro equipado con
una geometría placa-placa.
7. El uso conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4, en el que la viscosidad de la formulación
después de la gelificación debe ser de 0,05-5 Pa.s,
determinada a una velocidad de cizallamiento de 10 s^{-1} a
partir de una curva de flujo registrada en un reómetro equipado con
una geometría placa-placa.
8. El uso conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4, en el que la suspensión acuosa se administra
a través de sondas con el tamaño de CH 5 a CH 10 (CH=
Cherrier).
9. El uso conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que la cantidad de dosis
administrada de la sustancia activa es de 0,5-40
mg.
10. El uso conforme a la reivindicación 1, en el
que el vehículo acuoso se selecciona del grupo de agua, zumo de
frutas, jarabe y productos lácteos.
11. El uso conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que la cantidad de medio
viscoso administrado es aproximadamente de 1-35
ml.
12. Una formulación farmacéutica para
administración a través de una sonda gástrica a pacientes
pediátricos, que comprende un inhibidor de la bomba de protones en
forma de bolitas en capas gastrorresistentes, en la que el
compuesto inhibidor de la bomba de protones se selecciona del grupo
de compuestos conocidos con los nombres genéricos de omeprazol,
lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y las bolitas están
mezcladas con uno o más espesantes farmacéuticamente aceptables
seleccionados del grupo de almidón, goma xantana, carragenina, goma
guar, goma de garrofín, tragacanto, gelatina, pectina y derivados
de celulosa modificada, dispersados en un vehículo acuoso.
13. El uso conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que las bolitas
gastrorresistentes son esféricas y tienen un tamaño inferior a 1
mm.
14. El uso conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que las bolitas
gastrorresistentes son esféricas y tienen un tamaño inferior a 0,5
mm.
15. El uso de un espesante en la preparación de
una composición acuosa viscosa para administración por medio de una
sonda gástrica, para el tratamiento de trastornos
gastrointestinales, en el que la composición comprende un inhibidor
de la bomba de protones seleccionado del grupo de compuestos
conocidos con los nombres genéricos de omeprazol, lansoprazol,
pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y está en forma de múltiples
bolitas en capas gastrorresistente, mezcladas con uno o más
espesantes seleccionados del grupo de almidón, goma xantana,
carragenina, goma guar, goma de garrofín, tragacanto, gelatina,
pectina y derivados de celulosa modificada, y un vehículo
acuoso.
16. El uso de un medio viscoso en la preparación
de una composición acuosa viscosa, para administración por medio de
una sonda gástrica para el tratamiento de trastornos
gastrointestinales, en el que la composición comprende un inhibidor
de la bomba de protones seleccionado del grupo de compuestos
conocidos con los nombres genéricos de omeprazol, lansoprazol,
pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol y esomeprazol, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y está en forma de múltiples
bolitas en capas gastrorresistentes, mezcladas con un medio acuoso
viscoso seleccionado de yogur, leche agria, jarabe y líquidos
acuosos con una viscosidad similar.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48679503P | 2003-07-11 | 2003-07-11 | |
| US486795P | 2003-07-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2338009T3 true ES2338009T3 (es) | 2010-05-03 |
Family
ID=34062141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04749149T Expired - Lifetime ES2338009T3 (es) | 2003-07-11 | 2004-07-08 | Composicion solida que comprende un inhibidor de la bomba de protones. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070053981A1 (es) |
| EP (1) | EP1646404B1 (es) |
| JP (1) | JP2007522086A (es) |
| AT (1) | ATE454906T1 (es) |
| DE (1) | DE602004025113D1 (es) |
| ES (1) | ES2338009T3 (es) |
| WO (1) | WO2005004921A1 (es) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| EP1755566A2 (en) * | 2004-06-15 | 2007-02-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds |
| US20090068263A1 (en) * | 2006-04-20 | 2009-03-12 | Themis Laboratories Private Limited | Multiple unit compositions |
| CH698658B1 (de) * | 2006-04-24 | 2009-09-30 | Mepha Ag | Orale pharmazeutische Formulierung mit schneller Freisetzung für Pyridylmethylsulfinyl-Benzimidazole. |
| ITMI20062290A1 (it) * | 2006-11-28 | 2008-05-29 | Monteres S R L | Compresse stabili allo stoccaggio a base di derivati del benzimidazolo rivestite con film gastro-resistente |
| JP2012072061A (ja) * | 2009-01-29 | 2012-04-12 | Eisai R & D Management Co Ltd | 新規組成物 |
| US20110066141A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Cook Incorporated | Implantable medical device having an anti-gastric distress agent |
| US20140179637A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | The Research Foundation For The State University Of New York | Methods and compounds to inhibit enveloped virus release |
| GB2535130B (en) * | 2014-09-29 | 2020-09-02 | Veriton Pharma Ltd | A Suspension |
| CN107530294B (zh) * | 2015-03-31 | 2021-11-30 | 莱博瑞特瑞欧斯巴戈公司 | 含有质子泵抑制剂的肠溶包衣丸剂 |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| CN105125507B (zh) * | 2015-08-19 | 2018-03-06 | 德州德药制药有限公司 | 一种埃索美拉唑钠注射用冻干粉组合物及其制备方法 |
| WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| AU2017310506B2 (en) | 2016-08-11 | 2019-11-21 | Dmk Pharmaceuticals Corporation | Drug compositions |
| US10946002B2 (en) * | 2016-10-06 | 2021-03-16 | Jubilant Generics Limited | Pharmaceutical suspension dosage form of benzimidazole compounds and process of preparation thereof |
| EP3720844A4 (en) | 2017-12-08 | 2021-08-11 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | MEDICINAL COMPOSITIONS |
| KR102006777B1 (ko) * | 2018-01-29 | 2019-10-08 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제 |
| KR102080023B1 (ko) | 2018-01-29 | 2020-02-21 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 |
| MX2021001905A (es) | 2018-08-23 | 2021-04-28 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Preparacion farmaceutica que tiene excelentes propiedades de disolucion, que contiene esomeprazol y bicarbonato de sodio. |
| US11666562B2 (en) | 2020-04-02 | 2023-06-06 | Northwestern University | Ilaprazole for inhibiting the release of enveloped viruses from cells |
| WO2023137556A1 (en) * | 2022-01-20 | 2023-07-27 | Bionxt Solutions Inc. | Chemical composition for enteric drug delivery |
| KR102553713B1 (ko) * | 2022-11-18 | 2023-07-10 | 고덕상 | 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK130287D0 (da) * | 1987-03-13 | 1987-03-13 | Benzon As Alfred | Oralt praeparat |
| US5108767A (en) * | 1991-06-10 | 1992-04-28 | Abbott Laboratories | Liquid nutritional product for persons receiving renal dialysis |
| DK0662320T3 (da) * | 1991-08-30 | 2001-09-24 | Showa Pharm Chem Ind | Tør gelsammensætning |
| SE9301489D0 (sv) * | 1993-04-30 | 1993-04-30 | Ab Astra | Veterinary composition |
| IT1270216B (it) * | 1994-06-14 | 1997-04-29 | Recordati Chem Pharm | Metodo di stabilizzazione di composti biologicamente attivi mediante microgranuli ricoperti sospendibili in fluidi alimentari |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| PT1078628E (pt) * | 1994-07-08 | 2009-01-27 | Astrazeneca Ab | Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| GB2318511A (en) * | 1996-10-23 | 1998-04-29 | Eurand Int | Process for the preparation of a pharmaceutical composition for rapid suspension in water |
| US5869118A (en) * | 1996-11-13 | 1999-02-09 | Abbott Laboratories | Gellan gum to improve physical stability of liquid nutritional products |
| US5759579A (en) * | 1996-12-05 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical suspension systems |
| HK1040191A1 (zh) * | 1998-07-31 | 2002-05-31 | 大塚制药株式会社 | 具有改良味道的药物组合物 |
| WO2002026210A2 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Geneva Pharmaceuticals Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
-
2004
- 2004-07-08 EP EP04749149A patent/EP1646404B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-08 AT AT04749149T patent/ATE454906T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-08 ES ES04749149T patent/ES2338009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-08 WO PCT/SE2004/001113 patent/WO2005004921A1/en not_active Ceased
- 2004-07-08 US US10/564,229 patent/US20070053981A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-08 JP JP2006518594A patent/JP2007522086A/ja active Pending
- 2004-07-08 DE DE602004025113T patent/DE602004025113D1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20070053981A1 (en) | 2007-03-08 |
| WO2005004921A1 (en) | 2005-01-20 |
| EP1646404B1 (en) | 2010-01-13 |
| ATE454906T1 (de) | 2010-01-15 |
| JP2007522086A (ja) | 2007-08-09 |
| EP1646404A1 (en) | 2006-04-19 |
| DE602004025113D1 (de) | 2010-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2338009T3 (es) | Composicion solida que comprende un inhibidor de la bomba de protones. | |
| ES2389844T3 (es) | Forma de dosificación sólida que comprende inhibidor de la bomba de protones, y suspensión obtenida de ella | |
| ES2227556T3 (es) | Preparacion farmaceutica de unidades multiples que contiene un inhibidor de las bombas de protones. | |
| ES2426723T3 (es) | Gránulos que contienen gran cantidad de compuesto químico inestable en medio ácido | |
| ES2185817T5 (es) | Formas de dosificacion farmaceutica oral que comprenden un inhibidor de las bombas de protones y un agente antiacido o alginato. | |
| JP6209237B2 (ja) | 酸不安定性薬物の液体剤形 | |
| US20080292710A1 (en) | Liquid Dosage Forms Of Acid Labile Drugs | |
| CA3027434C (en) | COMPOSITION AND METHOD FOR SUSPENDING A PROTON PUMP INHIBITOR | |
| ES2974364T3 (es) | Formulación de suspensión pediátrica | |
| EP2983715B1 (en) | Long-term oily suspension with omeprazole enteric coated beads | |
| JP4331930B2 (ja) | 酸に不安定な薬物の高含量顆粒 | |
| JP2006282677A (ja) | 酸に不安定な薬物の高含量顆粒 | |
| HK1111609B (en) | Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof | |
| HK1115308B (en) | Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof |