SA95160092B1 - مستحضر صيدلي متعدد الوحدات - Google Patents

مستحضر صيدلي متعدد الوحدات Download PDF

Info

Publication number
SA95160092B1
SA95160092B1 SA95160092A SA95160092A SA95160092B1 SA 95160092 B1 SA95160092 B1 SA 95160092B1 SA 95160092 A SA95160092 A SA 95160092A SA 95160092 A SA95160092 A SA 95160092A SA 95160092 B1 SA95160092 B1 SA 95160092B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
enteric coating
coating layer
composition according
layer
enteric
Prior art date
Application number
SA95160092A
Other languages
English (en)
Inventor
بونتوس جون أرفيد بيرجستراند
كورت أنجمار لافجرين
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20394685&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA95160092(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA95160092B1 publication Critical patent/SA95160092B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بجرعة صيدلانية في شكل قرص متعدد الوحدات يحتوي على مكون فعال في صورة مثبط لانزيم H+k- -ATPase، أو ملح من املاحه القلوية، او واحد من متشاكلاته الفردية، أو ملح قلوي لهذا المتشاكل. كما يتعلق الاختراع بطريقة لتصنيع تلك التركيبة وطريقة لاستخدامها في العلاج في مجال الطب.

Description

‎Y —‏ _- مستحضر صيدلاني متعدد الوحدات الوصف الكامل ‏خلفية الاختراع ‏يتعلق هذا الاختراع الحالي بمستحضر صيدلاني جديد في شكل جرعة من قرص متعدد الوحدات ‎multiple units tableted dosage‏ يحتوي على المكون الفعال في صورة مثبط إنزيم ‎HK‏ ‎ATPase‏ الذي تتغير خصائصه في الأوساط الحامضية. وتخصسص هذه الجرعة الجديدة ‎٠‏ الموجودة في قرص وذلك للاستخدام عن طريق الفم. وفضلاً عن ذلك يشير الاختراع الحالي إلى ‏طريقة لتصنيع ‎Jie‏ هذا المستحضر واستخدامه في مجال الطب. ‏إن مثبطات إنزيم ‎H'K-ATPase‏ التي تتغير خصائصها في الأوساط الحامضية والتي تسمى أيضاً بمشبطات ضخ البروتون المعدى ‎gastric proton pump inhibitors‏ هي عبارة عن مركبات معروفة بالأسماء العامة أومبرازول ‎omeprazole‏ ؛ و لانسوبرازول ‎lansoprazole‏ « و ‎.leminoprazole ‏و ليمينوبر ازول‎ ¢pariprazole ‏و باريبرازول‎ « pantoprazole ‏بانتوبرازول‎ ٠ ‏ومن المركبات الهامة لشكل الجرعة الجديدة الموجودة في قرص وفق هذا الاختراع تلك التي‎ ‏أو واحد من متشاكلاتها‎ calkaline salt ‏تأخذ الصيغة العامة 1؛ أو ملح من أملاحها القلوية‎ ‏أو ملح قلوي لهذا المتشاكل.‎ «single enantiomers ‏الفردية‎ ‎0 1
I
Het; —X—S —Hety ary
Rs T or = : ‏حبث‎ ‎N 2
R's
Het, is
Rs Ry
AG + rs
A A = 0 Rs 0
H H
N
~ ]
N o = N
R's
LF
Ry — —_ or Ri
Ryo ‏تعني أن واحدة من ذرات‎ benzimidazole Js) ‏الموجودة في شق البنزيميد‎ N ‏اختيارياً يمكن أن تستدل بذرة‎ R¢-Ry ‏المستبدلة ب‎ carbon atoms ‏الكربون‎ ‎1 ٠١ ‏دون 4 مجموعات استبدالية.‎ nitrogen atom ‏نتروجين‎ ‏عبارة عن مجموعات متمائلة أو مختلفة تختار من الهيدروجين‎ Ry Ry Ry - ¢ fluorine ‏وتستبدل اختيارياً بالفلور‎ calkoxy ‏؛ وألكوكسي‎ alkyl ‏و الألكيل‎ <hydrogen ‏؛ و داي ألكيل أمينو‎ alkoxyalkoxy ‏و ألكوكسي ألكوكسي‎ « alkylthio o ‏و الألكيل‎ avy
_ _ ‎dialkylamino‏ ؛ و ببريدينو ‎piperidino‏ ¢ ومورفولينو ‎morpholino‏ ؛ وهالوجين ‎halogen‏ ؛ و فينيل ‎cphenyl‏ وفينيل ألكوكسي ‎.phenylalkoxy‏ ‎Ske Rs Rs -‏ عن مجموعات متماثلة أو مختلفة تختار من ‎hydrogen (pas ited‏ ؛ والألكيل ‎calkyl‏ و الأر ألكيل ‎aralkyl‏ ‎R's - 0‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ و هالوجين ‎halogen‏ ؛ وتراى فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ وألكوكسي ‎.alkoxy‏ ‏- و8 - ‎Re‏ عبارة عن مجموعات متماثلة أو مختلفة تختار من الهيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ والألكيل ‎alkyl‏ ¢ والألكوكسي ‎alkoxy‏ ¢ والهالوجين ‎halogen‏ ؛ والهالو- ألكوكسي ‎halo-‏ ‎alkoxy‏ ¢ وألكيل كربونيل ‎alkylcarbonyl‏ ¢ وألكوكسي كربوتيل ‎alkoxycarbonyl‏ « ‎Ve‏ وأوكسازولينيل ‎oxazolinyl‏ « وتراى فلورو ألكيل ‎trifluoroalkyl‏ ؛ أو من مجموعات متجاورة ‎Rg - Ry‏ من هياكل حلقية مستبدلة بشكل إضافي. ‎Rip -‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ » أو يكن سلسلة من الألكيلين ‎alkylene‏ بالترافق مع ‎Rj‏ ‎Riz Ri -‏ عبارة عن مجموعات متماثلة أو مختلفة تختار من الهيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ ‎Vo‏ أو الهالوجين ‎halogen‏ ؛ أو الألكيل ‎Lag ¢ alkyl‏ عدا مركب : ‎5-methoxy-2[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzi‏ ‎midazole, 5-fluoro-2[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-‏ ‎benzimid azole and 5-carbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)-‏ ‎methyl]sulfinyl-1H -benzimidazole‏ ‎YY‏
— Qo — :)[( ‏وفيما يلي أمثلة على المركبات الهامة تحديداً وفق الصيغة‎ 2011) 3
CH
= 3 0 wn ~~ Ii y
N CH; —S ‏م‎ ‎N ‎/ ‎H ‎OCH; ‎oC ‎= Hs © ‏يم‎ OCHF, = fl 7
N CH; —S ‏م‎ ‎N ‎/ ‎H ‎OCHCHCH>OCH;3 ‎C ‎= Hs © ‏تو‎ ‎=~ i 4
N CH; —S ‏م‎ ‎N ‎/ ‎H ‎Te ‎N—CHxCH(CH3)2 ‎0 ‏و كين‎
N
/
H
Yo ayy
-_ ." _ -continued = TN i N
CH;0 aN 8 —
N
/
H
CH;
N s “Hoy / \ il ~ N 0 N 0 J
H
OCH;
H;C ~~ CH; 0
N CH; —S ‏.م‎
N ‏ب‎ ‎N OCH;
H
OCH;
HC TT CHa ] © ١
N ٠١ ~ 1 N ‏7و‎ ‎011 --5 ‏.م‎ :
H avy
د وقد تستخدم المكونات النشطة في جرعة القرص وفق هذا الاختراع في شكل متعادل أو في شكل ملح قلوي مثل ‎Mg‏ أو تو أو "يلل أو ‎KK‏ وتفضل هنا أملاح ‎Mg?‏ وقد تستخدم المركبات ‎La‏ في شكل واحد من متشاكلاتها الفردية ‎single enantiomers‏ أو ملح من أملاح تلك المتشاكلات ‎enantiomers‏ .
‎٠‏ وقد تم الكشف عن بعض المركبات المذكورة ‎ale‏ وذلك - مثلاً - في براءة الاختراع الأوروبية رقم ‎-٠05174‏ ١أ؛‏ وبراءة الاختراع الأوروبية رقم 174776 - ‎IY‏ وبراءة الاختراع الأوروبية رقم ‎VITYAY‏ -١أ؛‏ وبراءة الاختراع البريطانية رقم 41 711797. ويمكن الاستفادة من تلك المواد الفعالة وذلك في تثبيط إفراز الأحماض المعدية ‎gastric acid‏ في الثدييات ‎mammals‏ وفي الإنسان. وبتعبير أكثر شمولية فإنه يمكن الاستفادة من تلك المواد في
‎٠‏ _ الوقاية والعلاج من الألمراض ذات العلاقة بأحماض المعدة في الثدييات والإنسان ؛ بما في ذلك التهاب المرئ الارتجاعي ‎reflux esophagitis‏ والتهاب المعدة ‎gastritis inflammatory‏ ¢ والتهاب ‎(EY!‏ عشر ‎duodenitis inflammatory‏ ؛ وقرحة المعدة ‎cgastric ulcer‏ وقرحة الإثنى ‎.duodenal ulcer ic‏ وفضلاً عن ذلك يمكن أن تستخدم تلك المركبات في علاج الاضطرابات ‎AY‏ 5( التي تصيب المعدة والأمعاء والتي يرغب فيها أن يتم تثبيط إفراز الأحماض من المعدة؛
‎Non ‏الهضم غير التقرحي‎ jue ‏ومرض‎ (NSAID gal ‏كما في حالة المرضى الخاضعين‎ yo gastro- ‏؛ والمرضى ممن يعانون من أعراض ارتجاع في المعدة والمرئ‎ Ulcer Dyspepsia
‎cesophageal‏ والمرضى المصابون بأورام في المعدة ‎.gastrinomas‏ ويستفاد من تلك المركبات
‏أيضاً لعلاج مرضى الرعاية المركزة ‎cintensive care‏ والمرضى الذين يعانون من نزيف في
‏الجزء العلوي من القناة المعدية - المعوية ‎upper gastrointestinal bleeding‏ 201016 وفي
‏© حالات ما قبل وما بعد العمليات الجراحية ‎Laie‏ لدخول أحماض المعدة إلى الجهاز التنفسي؛ فضلاً
م -
عن الوقاية من وعلاج حالات القرحة الناتجة عن الإجهاد. ويستفاد من مركبات الاختراع
أيضاً في علاج مرض الصدفية 0508859 وعدوى الهليكوباكتر ‎«Helicobacter‏ والحالات
المرضية الأخرى ذات العلاقة.
ومع ذلك نجد أن المركبات الفعالة حساسة لعمليات التحلل والتحول في الأوساط الحامضية هه والمتعادلة. ويتم تحفيز عمليات التحلل بواسطة المركبات الحامضية؛ وتكون ثابتة في الخليط عند
احتوائه على مركبات قلوية. ويتحقق أيضاً ثبات المواد الفعالة بواسطة الرطوبة؛ والحرارة؛
والمذيبات العضوية؛ وإلى حد ما بواسطة الضوء.
وفيما يتعلق بخصائص ثبات المواد الفعالة فإنه من الواضح أن الجرعة الصلبة التي تعطى عن
طريق الفم يجب أن تكون محمية من التلامس مع أحماض المعدة؛ وأن يحدث التحول للمكون ‎٠‏ الفعال في صورته الكاملة وذلك في الجزء من القناة المعدية- المعوية الذي يصل فيه الرقم
الهيدروجيني ‎(pH)‏ إلى ما يقرب من مستوى التعادل الذي يحدث عنده الامتصاص سريعاً.
أن أفضل طريقة لحماية الجرعة الصيدلانية التي تعطى عن طريق الفم من مثبطات -1116
‎ATPase‏ ومنع تلامس تلك الجرعة مع أحماض السوائل المعدية هي أن تغلف تلك الجرعة بطبقة
‎layer‏ لا تتأثر بسوائل المعدة الحامضية وفي براءة الاختراع الأمريكية رقم 8587770؛ تم ‎Ve‏ وصف مستحضر مغلف بمثل هذه الطبقة؛ وهو مستحضر يحتوي على محور قلوي به مادة
‏حامضية حساسة؛ وطبقة فاصلة؛ مع طبقة للتغليف المعوي. ومن أجل تعزيز أفضل للثبات أثثاء
‏التخزين يمكن اختيارياً تعبئة التركيبة بمادة مجففة.
‏وهناك طلب على توفير مستحضرات جديدة متعددة الوحدات تغلف بطبقة لا تتأثر بسوائل المعدة
‏الحامضية؛ وتتميز بدرجة جيدة من الثبات الكيميائي والميكانيكي؛ مما يجعل من الممكن إنتاج © عبوات تؤدي وظيفتها بشكل جيد وتكون محببة لدى المريض الذي ‎eld shiny‏ كما في عبوات النقط
و - على سبيل المثال. وفضلاً عن ذلك فهناك طلب على تركيبات مقبولة بشكل جيد لدى المريض ‎Jie‏ الأقراص ‎ALE tablets‏ للانقسام و/أو التشتت. ويمكن الحصول على درجة جيدة من الثبات الميكانيكي باستخدام أقراص مغلفة بطبقات لا تتأثر بأحماض المعدة. وتصف براءة الاختراع الدولية رقم 45/019787 ‎Jie‏ هذا القرص الذي يحتوي ‎٠‏ على مركب الأومبرازول ‎omeprazole‏ الذي تتغير خواصه في الأوساط الحامضية. ومع ذلك فإن القرص متعدد الوحدات والمغلف بطبقات لا تتأثر بأحماض المعدة هو فقط القرص الذي يمكن عمله ليكون قابل للانقسام و/أو التشتت. وهناك ميزة أخرى لشكل الجرعة متعددة الوحدات وهي قابليتها للتشتت إلى وحدات صغيرة في المعدة عند تناولها. ويكشف الفن السابق عن أنواع كثيرة مختلفة من أشكال الجرعة متعددة الوحدات. وعادة ما ‎٠‏ يطلب هذا النوع من التركيبات في الحالات التي يراد فيها انطلاق العناصر الفعالة ببطء من التركيبة. وبشكل نمطي فإن التركيبة متعددة الوحدات يمكن أن تكون في شكل قرص يتفكك في المعدة إلى عدد من الوحدات الصغيرة المغلفة المتاحة؛ أو في شكل أقراص معبأة في كبسولة (راجع على سبيل المثال براءة الاختراع الأوروبية رقم ‎env ANY EY‏ وبراءة الاختراع الأمريكية رقم ‎.)1/85777٠0‏ ‎vo‏ وتصف براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎44797764٠‏ مثالاً للحصول على وحدة جرعة تنطلق منها المادة الفعالة ببطء عن طريق الانتشار خلال غشاء؛ وهو نظام متعدد الوحدات ‎multiple unit‏ يحتوي على محاور صغيرة مغلفة بالمادة الفعالة. مع غشاء بوليمري ‎polymeric‏ للتحكم في عمليات التحرر والإنطلاق. وقد تمت الإفادة عن الخصائص الميكانيكية لتلك الأقراص المشكلة في صورة متعددة الوحدات؛ وذلك في مجلة ‎Pharmaceutical Res.‏ العدد - ‎٠١‏ الصادر في ‎ayy‏
- ١.0 ‏"؛ صفحة 774. وهناك أمثلة أخرى عن أشكال الجرعة التي تتمرر منها المادة الفعالة‎ ‏ببطء؛ وهذه جاء وصفها في كتاب:‎
‎Pharmaceutics: The Science of dosage form design 1988, pp 316-321‏ ‎Aulton, MLE. (Churchill Livingstone, Ed).‏ 0 وحتى مع وجود أمثلة في الفن السابق تفيد بإمكانية تشكيل الحبيبات ‎pellets‏ في شكل أقراص؛ إلا أنه لا توجد هنا أمثلة تصف أي من تلك التركيبات أو وسائل تصنيعها مثل تركيبة مثبطات إنزيم ‎H'K-ATPase‏ التي تتغير خواصها في الأوساط الحامضية. ومن الناحية العملية هناك مشكلات ‎Lin‏ عند ضغط الحبيبات ‎pellets‏ المغلفة تغليفاً معوياً وتحويلها إلى أقراص. وفي حالة عدم تحمل تلك الحبيبات للضغط تتحطم المادة الفعالة الحساسة عند اختراقها بواسطة سوائل المعدة ‎٠‏ الحامضية؛ بمعنى أن طبقات التغليف المعوي للحبيبات سوف لا تكون كافية بعد تعرض القرص
‏للانضغاط. وسوف يتم توضيح المشكلات السابق وصفها وذلك بالرجوع إلى الأمثلة أدناه. وفضلاً عن ذلك فقد جاء وصف الأقراص التي تتحرر منها المادة الفعالة ببطء والتي تتكون من جزيئات مغلفة معوياً وذلك في منشور بعنوان ‎YY Drug Made In Germany‏ رقم ‎١‏ الصادر عام 564 ؛؛ صفحة ‎OF‏ ويفيد هذا المرجع بأن التجميعة المحضرة من بوليمر مشترك لحامض ‎١‏ الميثاكريليك ‎((L30D-55) methacrylic acid copolymer‏ والبوليمر المشترك ‎copolymer‏ ‏لاكريلات الإيثيل ‎ethyl acrylate‏ و ميثاكريلات الميثيل ‎(NE30D) methyl methacrylate‏ تعد مناسبة كبوليمرات ‎polymers‏ للتغليف المعوي للجزئيات المضغوطة في أقراص. ويوضح المثال المرجعي ‎TT‏ أن هذه التوصية لا تنطبق على الحالات التي يتم فيها تشكيل وحدات الجرعة متعددة الوحدات والمصنعة في صورة أقراص من مادة حساسة للحامض مثل الأومبرازول ‎omeprazole ٠‏ وتنخفض درجة المقاومة للحامض في الحبيبات المضغوطة في شكل 8 ‎cual‏
- ١١ -
ويحدث هذا الانخفاض بدرجة كبيرة. ويذكر المرجع المشار إليه ‎Drug Made In Germany‏ أن
استخدام البوليمر المشترك ‎copolymer‏ 1301-55 دون إضافة البوليمر المشترك ‎copolymer‏
00 كمادة مكونة لطبقة التغليف المعوي ‎enteric coating layer‏ سوف يؤدي إلى إنتاج
حبيبات مغلفة لا يمكنها تحمل قوى الضغط الواقع عليها أثناء عملية تشكيل الأقراص. ومع
© الإشارة إلى تلك العبارة وجد بشكل غير متوقع أن الحبيبات المغلفة بواسطة 1300-55 وفق هذا
الاختراع (راجع الأمثلة) يمكن ضغطها إلى أقراص دون الحاجة إلى الإيفاء بالمتطلبات التي
تشتمل على درجة مقبولة من مقاومة الحامض في القرص.
أن مقدم الطلب لا ينمو إلى علمه أي مثال عملي في الفن السابق والخاص بشكل جرعة قرص
متعدد الوحدات تشتمل على مضاد لانزيم ‎HK -ATPase‏ والذي تتغير خصائصها في الأوساط ‎٠‏ الحامضية.
وصف عام للاختراع
وجد مقدم الطلب الآن وبشكل غير متوقع أنه يمكن تصنيع أقراص الاختراع الحالي التي تشتمل
على وحدات متعددة الطبقات ومغلفة تغليفاً معوياً وبها مثبط لانزيم ©5ه1176-877 الذي تتغير
خصائصه في الأوساط الحامضية؛ أو واحد من متشاكلاته ‎single cnantiomers Aa ll‏ « أو ‎١‏ أحد أملاحه القلوية ‎alkaline salt‏ ؛ وذلك عن طريق ضغط الوحدات المذكورة في شكل أقراص
دون أن يؤثر ذلك بشكل كبير على خصائص طبقة التغليف المعوي. وكما جاء شرحه عاليه؛
فإنه في ‎Alla‏ تحطم طبقة التغليف المعوي أثناء الانضغاط فإن وحدات طبقات التغليف المعوي
ودرجة مقاومة هذا التغليف للحامض في الأقراص المصنعة سوف لا تكون ‎AS‏ ومن ثم لا
يمكن لتلك الأقراص الإيفاء بالمتطلبات القياسية الخاصة بالمواد المغلفة معوياً والتي نص عليها - مثلاً - في دستور الأدوية الامريكي "212012600818 ‎(USP) "United State‏ وهو الدستور
EN
المستخدم هنا كمرجعاً فنيا لهذا الاختراع. وقد جاء في عنصر الحماية رقم ‎(Y)‏ وصف محدد لمثبط انزيم ‎H'K-ATPase‏ قيد الاهتمام لشكل الجرعة الجديدة وفق هذا الاختراع؛ بينما جاء في عنصر الحماية رقم () وصف للمركبات المفضلة على وجه الخصوص لهذا الغرض. من أهداف الاختراع الحالي توفير تركيبة صيدلانية لوحدة جرعة في شكل قرص متعدد الوحدات ‎٠‏ تشتمل على مثبط انزيم ‎H'K-ATPase‏ الذي تتغير خصائصه في الأوساط الحامضية؛ أو واحد ‏من متشاكلاته الفردية ‎single enantiomers‏ « أو ملح من أملاحه القلوية. وفي هذه التركيبة يتم ‏ضغط المادة الفعالة الموجودة في شكل وحدات ذات طبقات للتغليف المعوي وتحويلها إلى ‏قرص. وتتميز طبقة ‎layer‏ (أو طبقات ‎(layers‏ التغليف المعوي التي تغطي الوحدات الفردية ‏للمادة الفعالة بخصائص معينة تجعل عملية انضغاط الوحدات إلى قرص لا تؤثر بشكل فعال ‎٠‏ على مقاومة الحامض بواسطة الوحدات المغلفة تغليفاً معوياً بشكل فردي. ويتم منع المادة الفعالة ‏من التحلل أو الذوبان في الوسط الحامض؛ وتتميز بدرجة جيدة من الثبات أثناء التخزين لفترات ‏طويلة. وفي الأوساط شبه المتعادلة أو الأوساط القلوية ‎alkaline‏ فإنه يحدث هنا تفكك وذوبان ‏سريع لطبقة التغليف المعوي التي تغطى الوحدات الفردية. ‏وهناك هدف آخر للاختراع وهو توفير تركيبة صيدلانية لوحدة جرعة في شكل قرص متعدد ‎vo‏ الوحدات تشتمل على مثبط انزيم ‎HK -ATPase‏ الذي يغير خصائصه في الأوساط الحامضية؛ ‏أو أحد متشاكلاته الفردية ‎single enantiomers‏ ؛ أو ملح من أملاحه القلوية؛ وهي تركيبة مناسبة ‏لعبوات النقط التي تنضغط بشكل بيني وتلقى ‎Lad‏ قبولاً حسناً من جانب المريض. ‏ومن أهداف الاختراع أيضاً توفير شكل جرعة قرص متعدد الوحدات يشتمل على مشبط انزيم ‏1716-06 الذي يغير خصائصه في الأوساط الحامضية؛ أو أحد متشاكلاته الفردية؛ أو ملح ‎Ga ©‏ أملاحه القلوية؛ وهي جرعة ‎ALE‏ للانقسام ويسهل تداولها. ويمكن تشتيت هذا الشكل من ‎yy
اس ‎de all‏ متعددة الوحدات في سائل مائي لتعطى للمريض الذي يعاني من اضطرابات في البلع؛ وأيضاً للأطفال. ويمكن استخدام هذا المعلق من الوحدات المغلفة معوياً ذات الحجم الملائم؛ وذلك للتناول عن طريق الفم أو عبر أنبوب يمتد من الأنف إلى المعدة.
‎oo‏ هناك خصائص تميز شكل الجرعة الجديدة ذات الوحدات المتعددة والمصنعة في صورة ‎cal jd‏ والتي تحتوي على مثبط أنزيم ‎HK -ATPase‏ كمادة فعالة؛ أو على أحد متشاكلاته الفردية ‎single enantiomers‏ ¢ أو على ملح من أملاحه القلوية؛ وتتمثل هذه الخصائص فيما يلي. يتم خلط طبقات الوحدات المستخدمة فردياً للتغليف المعوي والتي تحتوي على المادة الفعالة واختيارياً المادة القلوية؛ وذلك مع مواد سواغة للقرص ‎ctabllet excipients‏ ثم تضغط في صورة
‎٠‏ أشكال ‎de ja‏ متعددة الوحدات ومشكلة على هيئة قرص. ويعنى بالاصطلاح "وحدات فردية ‎individual units‏ " تلك القطرات أو الجسيمات أو الكريات أو الحبيبات الصغيرة والتي يشار إليها فيما يلي بالحبيبات. ويجب الا تؤثر عملية التكتل (الانضغاط) المستخدمة لتشكيل جرعة القرص متعدد الوحدات تأثيراً جوهرياً على مقاومة الحبيبات المغلفة معوياً للحامض. وبمعنى آخر فإن الخصائص ‎vo‏ الميكانيكية ‎Jie‏ المرونة والصلادة وسمك الطبقات المغلفة معوياً يجب أن تضمن هنا الإيفاء بالمتطلبات المذكورة في ‎United States Pharmacopoeia‏ ؛ وأن المقاومة للحامض لا تقل بنسبة أكثر من ‎96٠0‏ أثناء انضغاط الحبيبات إلى أقراص. ويمكن توصيف درجات المرونة/ الصلادة في طبقات التغليف المعوي وفق معيار ‎Vickers‏ ‏للصلادة والذي يقاس بواسطة جهاز ‎Shimadzu‏ الدقيق لاختبار الصلادة من طراز
‎HMV 2000 ٠
‎ary
- ١4 — وتعرف المقاومة للحامض بأنها كمية المادة الفعالة في الأقراص أو الحبيبات بعد تعرضها لسائل معوي مقلد اصطناعياً؛ ‎USP Jie‏ أو محلول مائي من حامض الهيدروكلوريك ‎M) HCI‏ 0.1)؛ نسبة إلى الكمية التي تبقى في الأقراص أو الحبيبات غير المعرضة للسائل المذكور على التوالي. ويجرى هذا الاختبار على النحو التالي. يتم تعريض الأقراص أو الحبيبات لسائل المعدة ‎٠‏ الاصطناعي المقلد وذلك تحت درجة حرارة قدرها ‎YY‏ م. وتتفكك الأقراص هنا وتتحرر منها طبقات التغليف المعوي إلى الوسط. وبعد ساعتين تتم إزالة الحبيبات وتحليلها لمعرفة محتواها من المادة الفعالة باستخدام كروماتوجراف سائل ذو أداء ‎(HPLC) le‏ وتعتبر القيمة الحالية الخاصة بمقاومة الحامض ‎Una sie‏ لثلاثة قياسات فردية على الأقل. ويمكن تشكيل مادة المحور ‎core material‏ في الحبيبات ذات الطبقات الفردية المغلفة ‎Lg yaa‏ .3 وذلك وفق مبادي مختلفة. ويمكن هنا استخدام بذور بها طبقات من مادة فعالة ومختلطة بشكل اختياري مع مركبات قلوية ‎alkaline compounds‏ ؛ وذلك كمادة محور لعمليات التصنيع اللاحقة. ويتم استخدام البذور المزودة بطبقات من المادة الفعالة وذلك في شكل بذور غير ذائبة في الماء وتحتوي على أنواع مختلفة من الأكسيدات ‎oxides‏ ؛ والسيليلوز ‎celluloses‏ ؛ والبوليمرات العضوية ‎corganic polymers‏ ومواد أخرى بشكل فردي أو في خلائط؛ أو بذور ذائبة في الماء ‎ve‏ وتحتوي على أنواع مختلفة من الأملاح غير العضوية ؛ والسكريات ‎sugars‏ ؛ ومواد أخرى بشكل فردي أو في خلائط. وفضلاً عن ذلك يمكن أن تشتمل البذور أيضاً على المادة الفعالة في شكل بللورات ‎crystals‏ أو مواد متكتلة ‎agglomerats‏ أو مواد متجمعة 00:0815©؛ الخ ويعتبر حجم البذور من الأمور غير الهامة لأغراض هذا الاختراع؛ وقد يتراوح الحجم هنا ما بين حوالي ‎-0,١‏ ؟مم. وقد يتم إنتاج البذور المحتوية على طبقات من المادة الفعالة وذلك بواسطة
YY
‎Vo —‏ - معدات لعمل طبقات من مسحوق ‎powder‏ أو محلول ‎solution‏ أو معلق ‎suspension‏ مقل تلك المستخدمة في عمل الأغلفة والطبقات بطريقة التحبيب أو الرش ‎spray‏ ‏وقبل عمل طبقات البذور يمكن خلط ‎sald)‏ الفعالة ‎active‏ مع مكونات أخرى جديدة ‎Jie‏ المواد الرابطة ‎binders‏ ؛ أو المواد الخافضة للتوتر السطحي ‎surfactants‏ » أو المواد المالئة ‎fillers‏ » أو © المواد المفككة ‎٠ disintegrating agents‏ أو المضافات القلوية ‎«alkaline additives‏ أو ‎iJ‏ ‏عناصر أخرى مقبولة من الناحية الصيدلانية سواء بشكل فردي أو في خلائط. ويمكن أن تكون المواد الرابطة - ‎Sia‏ - عبارة عن مادة سيليلوزية ‎celluloses‏ مثل الهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ + أو الهيدروكسي بروبيل سيليلوزن ‎hydroxypropyl‏ ‎«cellulose‏ أو كربوكسي ميثيل - سيليلوز صوديوم ‎carboxymethyl-cellulose sodium‏ « أو ‎Ve‏ بولي فينيل بيروليدون ‎polyvinyl pyrrolidone‏ ¢ أو سكريات ‎sugars‏ ؛ أو نشويات ‎«starches‏ أو غير ذلك من المواد المقبولة صيدلانياً والتي تتميز بخصائص لاصقة. من المواد المناسبة الخافضة للتوتر السطحي ‎surfactants‏ تلك التي وجدت في ‎de gana‏ من المواد الأيونية ‎ionic‏ ‏غير الأيونية ‎non-ionic‏ المقبولة من الناحية الصيدلانية مثل الصوديوم لوريل سلفات ‎.sodium lauryl sulfate‏ ‎١‏ وكبديل عن ذلك فإن مثبط انزيم ‎HK -ATPase‏ أو أحد متشاكلاته الفردية ‎single enantiomers‏ أو ملح من أملاحه القلوية ‎alkaline salt‏ المختلطة اختيارياً بمركبات قلوية وإضافياً بمكونات مناسبة يمكن أن يشكل هنا في صورة مادة محورية. وقد يتم إنتاج المادة المحورية ‎core‏ ‎material‏ المذكورة بطريقة البثق ©000»»أو التحبيب أو التكوير أو الضغط باستخدام معدات تصنيع مختلفة. ويتراوح حجم المادة المحورية المشكلة ما بين حوالي ‎١١‏ = ؛مم؛ ويفضل ما © بين ‎-٠١,١‏ ١مم.‏ ويمكن عمل طبقات أخرى إضافية على المادة المحورية باستخدام مكونات إضافية تحتوي على المادة الفعالة ‎«active substance‏ و/أو تستخدم في معالجة لاحقة. ‎ayy‏
‎١١ -‏ - ويتم خلط المادة الفعالة ‎active substance‏ مع مكونات صيدلانية للحصسول على الخصائص المرغوبة فيما يتعلق بالتداول والتصنيع؛ وللحصول على التركيز المناسب للمادة الفعالة في الخليط النهائي. ويمكن هنا استخدام المكونات الصيدلانية مثل المواد ‎RAL‏ والمواد الرابطة؛ والمواد المزلقة ‎Tubricants‏ ¢ والمواد المفككة؛ والمواد الخافضة للتوتر السطحي؛ وغير ذلك من © المضافات المقبولة صيدلانياً.
‏وقد ‎Lalas‏ أيضاً المادة الفعالة مع مادة أو مواد قلوية مقبولة من الناحية الصيدلانية؛ وهذه يكن اختيارها - دون حصر - من مواد ‎Jie‏ أملاح الصوديوم ‎sodium‏ ؛ والبوتاسيوم ‎potassium‏ ¢ والكالسيوم ‎calcium‏ ؛ والمغنسيوم ‎magnesium‏ والألمونيوم ‎aluminium‏ ؛ ومن أملاح حامض الفوسفوريك ‎phosphoric acid‏ « أو حامض ‎carbonic acidel sis SI‏ ¢ أو حامض الستريك ‎citric acid)‏ أو غير ذلك من الأحماض العضوية أو غير العضوية الضعيفة المناسبة؛ أو من رواسب مشتركة تحتوي على هيدروكسيد الألومنيوم ‎aluminium hydroxide‏ وبيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ؛ أو من المواد التي تستخدم عادة في المستحضرات المضادة للأحماض ‎Jie‏ هيدروكسيدات الألمنيوم ‎aluminium hydroxides‏ والكالسيوم ‎calcium‏ والمغنسيوم ‎tmagnesium‏ أو من أكسيد المغنسيوم ‎oxide‏ 0088065:070 أو من تركيبة مواد تشتمل على ‎Kyo‏ ,متف 480.0..1277:0» أو ‎«(MgeAL,(OH),CO3.4H,0‏ أو ‎MgO.AL,05.28i0,.nH,0‏ أو مركبات مماثلة؛ أو مواد عضوية منظمة للرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ ‏مثل تراى هيدروكسي ميقيل ‎sive‏ ميثان ‎٠» trihydroxymethylaminomethane‏ أو الأحماض الأمينية الأساسية ‎basic amino acids‏ وأملاحهاء أو مواد مماثلة منظمة للرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏
‏ومقبولة من الناحية الصيدلانية.
‎avy
- ١١7 -
وكبديل عن ذلك يمكن تحضير مادة المحور المذكورة أعلاه بطرق التجفيف بالرش أو التجميع
بالرش.
وتأخذ المادة الفعالة شكل مثبط إنزيم ‎H'K-ATPase‏ الذي يغير خواصه في الأوساط الحامضية
وله الصيغة العامة ‎oT‏ أو أحد متشاكلاته الفردية؛ أو ملح من أملاحه القلوية. وللمركبات مركز غير منتظم في ‎sulfur atome.
S50‏ بمعنى أنه موجود في شكل اثنين من الأيزوومرات
الضوئية ‎optical isomers‏ (المتشاكلات ‎enantiomers‏ ). وتعتبر كل من المتشاكلات
‎enantiomers‏ )48 والخلائط ‎racemic mixtures I‏ )+ 9605 لكل متشاكل) والخلائط غير
‏المتساوية للمتشاكلين مواد مناسبة للتركيبة الصيدلانية وفق الاختراع الحالي.
‎: Enteric coating layer(s) ‏طبقات التغليف المعوي‎
‎٠‏ قبل وضع طبقة (أو طبقات) التغليف المعوي على مادة المحور في شكل حبيبات فردية فإنه يمكن اختيارياً تغطيه تلك الحبيبات بواحدة أو أكثر من الطبقات الفاصلة التي تحتوي على مواد سواغة صيدلانية تضم مركبات قلوية مثل المركبات المنظمة للرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ وتقوم هذه الطبقة (أو الطبقات) الفاصلة بفصل مادة المحور عن الطبقة (أو الطبقات) الخارجية التي تعمل كطبقة (أو كطبقات) للتغليف المعوي.
‎١‏ ويمكن وضع الطبقة (أو الطبقات) الفاصلة على مادة المحور عن طريق إجراءات التغليف أو عمل الطبقات في معدات مناسبة مثل أناء للتغليف؛ أو أداة لتغليف الحبيبات؛ أو في جهاز ذو طبقة مميعة ‎fluid‏ ؛ وباستخدام الماء و/أو مذيبات عضوية لعملية التغليف. وكبديل عن ذلك يمكن وضع طبقة (أو طبقات) الفصل على مادة المحور باستخدام طريقة التغليف بالمسحوق. وتمثل المواد التي تصنع منها طبقات الفصل مركبات مقبولة صيدلانياً مثل السكر ‎sugar‏ ؛
‎polyvinylpyrrolidone ‏؛ والبولي فينيل بيروليدون‎ polyethylene glycol ‏والبولي إيثيلين جليكول‎ ٠
‎ary
‎١8 =‏ - ؛» وكحول البولي فيتيل ‎polyvinyl alcohol‏ » أسيتات ‎J sl‏ فيتيل ‎polyvinyl acetate‏ « والهيدروكسي بروبيل سيليلوز ‎hydroxypropyl cellulose‏ ؛ والميثيل سيليلوز ‎methylcellulose‏ ‏« والإيثيل سيليلوز ‎ethylcellulose‏ ؛ والهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوزن ‎hydroxypropyl‏ ‎methylcellulose‏ ؛ والكربوكسي ميثيل سيليلوز صوديوم ‎«carboxymethylcellulose sodium‏ م وغير ذلك من المواد التي قد تستخدم فرادي أو خلائط. وقد تضاف إلى طبقة (أو طبقات) الفصل أيضاً مضافات مثل المواد الملدنة؛ والمواد الملونة؛ والصبغات؛ والمواد المالئة؛ والمواد المانعة للالتصاق؛ والمواد المضادة للسكون مثل ستيرات المغنسيوم ‎magnesium stearate‏ « وثاني أكسيد التيتانيوم ‎titanium dioxide‏ » والتالك ‎etal‏ ومضافات أخرى. وعند وضع الطبقة (أو الطبقات) الفاصلة الاختيارية على مادة المحور فإنها تمثل سمكاً متبايناً؛ ‎٠‏ ويتحدد الحد الأقصى لهذا السمك وفق ظروف التصنيع. وقد تعمل الطبقة (أو الطبقات الفاصلة) بمثابة حاجز انتشار؛ وقد تعمل ‎Lind‏ كمنطقة لتنظيم الرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ ويمكن تعزيز خصائص الرقم الهيدروجيني ‎(pH)‏ عن طريق إدخال مواد إلى الطبقة (أو الطبقات) الفاصلة؛ وهذه المواد يتم اختيارها من مجموعة المركبات المستخدمة عادة في التركيبات المضادة للأحماض مثل أكسيد ‎oxide‏ أو هيدروكسيد ‎hydroxide‏ أو كربونات المغتنسيوم ‎magnesium carbonate ٠‏ ؛ وهيدروكسيد ‎hydroxide‏ أوكربونات ‎carbonate‏ أو سيليكات الألمنيوم ‎aluminium silicate‏ أو الكالسيوم ‎tcalcium‏ أو مركبات تحتوي على الألومنيوم ‎aluminium‏ ‏والمغتسيوم ‎Jie magnesium‏ : ‎56(MgsALy(OH)16CO3.4H,0 5AL,03.6Mg0.CO,.12H,0‏ 1202-0110 0ع11»ورواسب هيدروكسيد الألمنيوم ‎aluminium hydroxide‏ وبيكربونات الصوديوم ‎«sodium bicarbonate‏ أو ‎Yo‏ مركبات مماثلة؛ أو مركبات أخرى لتنظيم الرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ تكون مقبولة من الناحية ‎avy‏
و١‏ - الصيدلانية مثل أملاح الصوديوم ‎sodium‏ والبوتاسيوم ‎potassium‏ والكالسيوم ‎calcium‏ ‏والمغنسيوم ‎magnesium‏ والالمنيوم ‎aluminium‏ لأحماض الفوسفوريك ‎phosphoric‏ أو الكربونيك ‎carbonic‏ أو الستريك ‎citric‏ أو غير ذلك من الأحماض العضوية أو غير العضوية المناسبة الضعيفة؛ أو مواد قاعدية عضوية مناسبة ‎Ly‏ في ذلك الأحماض الأمينية الأساسية ‎basic‏
م ‎amino acids‏ وأملاحها. وقد يضاف التلك أو مركبات الأخرى بغرض زيادة سمك الطبقة (أو الطبقات) الفاصلة ومن ثم زيادة قوة حاجز الانتشار. وتعتبر الطبقة (أو الطبقات) التي يتم وضعها اختيارها على مادة المحور غير ضرورية في هذا الاختراع؛ غير أنها تساعد في زيادة درجة ثبات المادة الفعالة و/أو تحسنّ من الخواص الفيزيائية لشكل الجرعة الجديدة متعددة الوحدات والمشكلّة في صورة أقراص.
‎٠‏ ويتم وضع واحدة أو أكثر من طبقات التغليف المعوي على مادة المحور أو على مادة المحور المغطاة بالطبقة (أو الطبقات) الفاصلة؛ وذلك باستخدام وسيلة تغليف مناسبة. وقد يتم تشتيت ‎Bale‏ ‏طبقة التغليف المعوي أو إذابتها إما في الماء أو في مذيبات عضوية مناسبة. ويمكن بشكل فردي أو بشكل مترافق أن تستخدم واحدة أو أكثر من المواد الآتية كبوليمرات ‎polymers‏ لمادة طبقة التغليف المعوي: محاليل أو مشتتات من بوليمرات حامض الميثيل أكريليك المشترك
‎methacrylic acid copolymers ٠‏ « أو فثالات أسيتات السيليلوز 0118186 ‎cellulose acetate‏ » أو فثالات الهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropyl methylcellulose phthalate‏ » أو سكسينات أسيتات الهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropyl methylcellulose acetate‏ ‎succinate‏ » أو فثالات البولي فينيل أسيتات ‎polyvinyl acetate phthalate‏ + أو السيليلوز أستيات تراي ميليتات ‎«cellulose acetate trimellitate‏ أو الكربيوكسي ميثيل سلليلوز
‎carboxymethylethylcellulose ٠‏ » أو صمغ اللك (شيلاك ‎(shellac‏ ؛ أو أي بوليمر ‎polymer‏ آخر مناسب لطبقة التغليف المعوي.
‎avy
Cov. ‏على الخصائص‎ pean ‏وتشتمل طبقات التغليف المعوي على مواد ملدنة مقبولة صيدلانياً‎ ‏الميكانيكية المرغوبة؛ مثل مرونة وصلادة طبقات التغليف المعوي. ويمكن أن تكون المواد‎ ‏أو إسترات‎ «triacetin ‏الملدنة - على سبيل المثال وليس الحصر - عبارة عن تراى أسيتين‎ ‏داي‎ « phthalic acid esters ‏أو استرات حامض التثاليك‎ « citric acid esters ‏حامض الستريك‎ ‏أو جليكولات البولي‎ « cetyl alcohol ‏أو كحول السيتيل‎ « dibutyl sebacate ‏بيوتيل سيباكات‎ © ‏أو البولي سوربيتات 00150103168 أو مواد أخرى ملدنة‎ « polyethylene glycols ‏إثيلين‎ ‎.plasticizers ‏ويتم بشكل أمثل ضبط كمية المادة الملدنة لكل تركيبة لطبقة التغليف المعوي نسبة إلى بوليمر‎
Sf) ‏طبقة التغليف المعوي المختار؛ أو نسبة إلى المادة‎ (polymers ‏(أو بوليمرات‎ polymer ‏(أو البوليمرات‎ polymer ‏المواد) الملدنة المختارة؛ أو نسبة الكمية المستخدمة من البوليمر‎ ٠ ‏المذكورة. والغرض من ذلك هو أن تصبح خصائص المرونة والصلادة لطبقة (أو‎ 5 ‏للصلادة؛ على درجة من الضبط والتعديل‎ Vickers ‏طبقات) التغليف المعوي؛ معبراً عنها بدرجة‎ ‏(أو طبقات) التغليف المعوي دون‎ Adal ‏يمكن بها مقاومة الحامض بواسطة الحبيبات المغطاة‎ ‏حدوث نقص في تلك الطبقات أثناء ضغط الحبيبات إلى أقراص. وعادة ما تزيد كمية المادة‎ ‏طبقة التغليف‎ (polymers ‏(أو بوليمرات‎ polymer ‏بالوزن نسبة إلى بوليمر‎ 96٠0 ‏_الملدنة عن‎ ١ -٠١ ‏965؛ والأكثر تفضيلاً ما بين‎ 0 -١١ ‏المعوي؛ ويفضل أن تتراوح تلك النسبة ما بين‎ ‏وقد تضم طبقة (أو طبقات) التغليف المعوي أيضاً مضافات مثل المواد المشتتة؛ والمواد‎ .٠ poly ethylacrylat ‏أكريلات‎ J ‏البولي‎ Jie polymers ‏الملونة؛ والصبغات؛ والبوليمرات‎ ‏؛ والمواد المانعة للالتصاق؛ والمواد المائعة لتكوين‎ methylmethacrylat ‏والميثيل ميثاكريلات‎ ‏مركبات أخرى قد تضاف بغرض زيادة سمك الشريحة الرقيقة وتقليل درجة‎ dling ‏الرغوة.‎ ٠ ‏الانتشار لسوائل المعدة في المادة الحساسة للوسط الحامض.‎ avy
‎yy -‏ ولكي تتم حماية مادة حساسة للحامض مثل مثبطات إنزيم ‎(HK -ATPase‏ وللحصول على درجة مقبولة من مقاومة الحامض بواسطة الجرعة متعددة الوحدات والمشكلة في صورة أقراص وفق هذا الاختراع فإنه يجب أن يكون لطبقة (أو طبقات) ‎Ca ail‏ المعوي سمك قدره ‎٠١‏ ‎pm fas Se‏ على الأقل؛ والأفضل أن يزيد هذا السمك عن ‎7١0‏ ميكرومتر. ويتحدد الأقصسى ‎٠‏ لسمك الطبقة (أو الطبقات) المستخدمة للتغليف المعوي وذلك حسب ظروف التصنيع.
‏طبقة التغليف العلوية ‎:Over-coating layer‏ قد تغطى أيضاً الحبيبات المغلفة بطبقة (أو طبقات) التغليف المعوي وذلك باستخدام واحدة أو أكثر من طبقات التغليف العلوية. وتوضع تلك الطبقات العلوية على الحبيبات المغلفة بطبقات التغليف المعوي وذلك باستخدام إجراءات التغليف أو عمل الطبقات في معدات مناسبة مثل وعاء ‎٠‏ التغليف؛ أو جهاز تغليف الحبيبات أو في جهاز ذو طبقة مميعة؛ وباستخدام الماء و/أو المذيبات العضوية لعملية تشكيل الطبقات. وتختار مواد طبقة التغليف العلوية من مركبات مقبولة صيدلانياً مثل السكر ‎sugar‏ ؛ و البولي إثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ والبولي ميثيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ « وكحول البولي فينيل ‎polyvinyl alcohol‏ ¢ وأسيتات البولي فينيل ‎polyvinyl acetate‏ ¢ والهيدروكسي بروبيل سيليلوز ‎hydroxypropyl cellulose‏ « والميثهيل ‎١٠‏ سيليلوز ‎methylcellulose‏ « والإيثيل سيليلوز ‎ethylcellulose‏ « والهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ؛ والكربوكسي ‎sly wd fie‏ صوديوم ‎carboxymethylcellulose sodium‏ ؛ وغير ذلك من المواد الأخرى سواء كانت في شكل فردي أو في خلائط. وقد تضم طبقة (أو طبقات) التغليف العلوية مضافات مثل المواد الملدنة؛ والمواد الملونة؛ والصبغات؛ والمواد المالئة؛ والمواد المائعة للالتصاق؛ والمواد المضادة للسكون ‎Jie‏ ‎٠‏ ستيرات المغنسيوم ‎magnesium stearate‏ ؛ وثاني أكسيد التيتانيوم ‎titanium dioxide‏ » والتلك
‎ayy
ال - وغيرها من المضافات. وتعمل طبقة التغليف العلوية المذكورة على منع التكتل المحتمل للحبيبات المغطاة بطبقات التغليف المعوي؛ كما أنها تحمي تلك الحبيبات ضد التكسر أثناء عمليات الانضغاط؛ وتعزز بالتالي عملية تصنيع الأقراص. ويتحدد الحد الأقصى لسمك طبقة (أو طبقات) التغليف العلوية وذلك حسب ظروف التصنيع. الأقراص ‎Tablets‏ : يتم خلط الحبيبات ‎pellets‏ المحتوية على طبقات التغليف المعوي مع مواد سائغة للأقراص؛ مع الضغط في شكل جرعة من أقراص متعددة الوحدات وفق الاختراع الحالي. ويتم خلط الحبيبات المحتوية على طبقات التغليف المعوي والتي تضم أو لا تضم طبقة تغليف علوية؛ وذلك مع مواد سائغة للأقراص مثل المواد ‎(ASL‏ والمواد الرابطة؛ والمواد المفككة؛ والمواد المزلقة؛ وغير ‎٠‏ ذلك من المضافات المقبولة صيدلانياً؛ ثم تجرى عملية الضغط إلى أقراص. ويتم بشكل اختياري تغليف القرص المضغوط بمادة أو بمواد مكونة للشرائح الرقيقة للحصول بذلك على سطح أملس ‎cpa jl‏ ولتعزيز درجة ثباته أثناء التعبئة والنقل. ومثل هذه الطبقة المغلفة للقرص قد تشتمل أيضاً على مضافات ‎additives‏ مثل المواد المانعة للالتصاق ‎anti-tacking agents‏ ¢ أو المواد الملونة ‎colorants‏ أو الصبغات ‎pigments‏ أو غير ذلك من المضافات الأخرى للحصول بذلك ‎Vo‏ على قرص ‎tablet‏ جيد المظهر ‎.good appearance‏ وتمثل كمية الحبيبات المحتوية على طبقات للتغليف المعوي على نسبة تقل عن 96785 بالوزن من مجموع وزن القرص؛ ويفضل أن تقل هذه النسبة عن 0 ‎%T‏ وعند اختيار حبيبات صغيرة ذات طبقات للتغليف المعوي في التركيبة وفق الاختراع الحالي فإنه يمكن هنا زيادة عدد الحبيبات في القرص الواحد وهذا يؤدي بدوره إلى جعل القرص قابل للانقسام مع الاحتفاظ بدقة ‎x.‏ الجرعة.
ا نرب - وتعتبر الخصائص الميكانيكية مثل المرونة والصلادة لطبقة التغليف المعوي من الخصائص الهامة في مقاومة الحامض بواسطة جرعة الأقراص متعددة الوحدات. وقد يتم توصيف تلك الخصائص على أنها متغير أول للعملية في شكل صلادة ‎Vickers‏ مقاسة على حبيبة (أو حبيبات) تحتوي على طبقات التغليف المعوي؛ وذلك قبل ضغط تلك الحبيبات في شكل أقراص. وقد تقاس © صلادة ‎Vickers‏ بجهاز : ‎Micro Hardness Testing machines for Vickers and Knoop Hardness, 1/18 HMV2000‏ ‎and J/S Z 2251-1980‏ 7734-1984 وبالطبع فإن قدرة طبقة ‎layer‏ (أو طبقات ‎(layers‏ التغليف المعوي على تحمل الضغط إلى أقراص تعتبر دالة لكل كمية طبقة التغليف المستخدمة والخصائص الميكانيكية في مادة طبقة ‎٠‏ التغليف المذكورة. وللحصول على أداء جيد للحبيبات ذات الطبقات الخاصة بالتغليف المعوي؛ مع كمية مناسبة من مادة طبقة التغليف المعوي التي تضغط بها الحبيبات إلى أقراص دون التأثير بشكل كبير على مقاومة الحامض؛ فإنه يفضل في هذه ‎Alla‏ أن يكون لسطح طبقة التغليف المعوي قيمة لصلادة ‎Vickers‏ تقل عن 8. وفي ‎Ala‏ الحبيبات المغطاة بطبقة تغليف علوية فإنه يجب هنا توصيف صلادة ‎Vickers‏ في طبقة التغليف المعوي قبل وضع طبقة التغليف العلوية. ‎(Say ١‏ وضع طبقة تغليف أكثر صلادة ‎over-coating layer‏ (أي تزيد فيها قيمة صلددة ‎Vickers‏ ‏عن ‎(A‏ وذلك على السطح العلوي من طبقة تغليف معوي مرنة ناعمة (تقل فيها قيمة صلادة ‎Vickers‏ .عن ‎A‏ )؛ مع الاحتفاظ بمقاومة الحامض أثناء عملية الانضغاط. وعلى ذلك تتكون تركيبة هذا الاختراع من مادة محور بها مادة فعالة؛ وتخلط اختيارياً مع مركب (أو مركبات) قلوية ومواد سائغة. وقد لا تكون إضافة المادة القلوية ‎alkaline‏ ضرورية؛ غير © أنها تساعد أكثر في تعزيز ثبات المادة الفعالة. ويتم بشكل اختياري يتم خلط ‎Bale‏ المحور مع
— Y $ -—
واحدة أو أكثر من طبقات الفصل المحتوية على مادة (أو مواد) قلوية. كما يتم اختيارياً تغلييف
الحبيبات لطبقة (أو طبقات) للفصل؛ ثم تغطى بعد ذلك بواحدة أو أكثر من طبقات التغليف
المعوي؛ مما يجعل الحبيبات غير قابلة للذوبان في الأوساط الحامضية؛ ولكن تكون قابلة للتفكك
والذوبان في الأوساط شبه المتعادلة أو القلوية ‎alkaline‏ مثل السوائل الموجودة في الجزء الأدنى
‎٠‏ من الأمعاء الدقيقة؛ وهو المكان الذي يكون فيه الذوبان مطلوباً. وقد تغطى أيضاً الحبيبات
‏المزودة بطبقات للتغليف المعوي بطبقة تغليف أخرى علوية قبل تشكيلها في صورة أقراص من
‏جرعة متعددة الوحدات.
‎:Process ‏العملية‎
‏تمثل عملية تصنيع شكل الجرعة جانبا ‎AT‏ في الاختراع. وبشكل مفضل يمكن أن تكون ‎٠‏ العمليات الصيدلانية مشتملة بشكل كامل على الماء؛ وهناك أوصاف أخرى أدرجت في ‎BY‏
‏المذكورة أدناه.
‎:Use of preparation ‏استخدام المستحضر‎
‏يعد المستحضر وفق هذا الاختراع مفيداً على وجه التحديد في تقليل إفرازات الحامض المعدي.
‏ويعطى المستحضر مرة إلى ‎V‏ مرات يومياً بجرعة يومية تختلف تبعاً لعوامل مختلفة ‎Ota‏ ‎yo‏ الاحتياجات الفردية للمرضى؛ وطريقة تناول المستحضر؛ ونوع المرض قيد المعالجة؛ ولكن
‏تتراوح الجرعة اليومية بشكل عام ما بين ‎١‏ - ١٠٠٠مجم‏ من المادة الفعالة.
‏ويعتبر المستحضر وفق هذا الاختراع مناسب أيضاً للتشتت في سائل مائي ذو رقم هيدروجيني
‎(pH)‏ متعادل أو حامضي بدرجة خفيفة؛ وذلك قبل إعطائه خلال أنبوب يمتد من الأنف إلى
‎.naso-gastric tube ‏المعدة‎
جو وسوف يتم الآن وصف هذا الاختراع بتفصيل أكثر من خلال الأمثلة الآتية:
الأمثلة مادة المحور ‎:core material‏ لانسوبرازول ‎fee lansoprazole‏ جرام بذور سكر كروية ‎sugar sphere seeds‏ £0 جرام هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎AY hydroxypropyl methylcellulose‏ جرام صوديوم لورزيل سلفات ‎sodium lauryl sulfate‏ ؟ جرام ماء نقي ‎٠‏ جرام الطبقة الفاصلة ‎:separating layer‏ مادة المحور ‎core material‏ 5 جرام هيدروكسي بروبيل سيليلوز ‎hydroxypropyl cellulose‏ 6 جرام تالك ‎talc‏ 14 جرام ستيرات المغنسيوم ‎magnesium stearate‏ 1 جرام ماء نقي ‎٠‏ جرام طبقة التغليف المعوي ‎enteric coating layer‏ : حبيبات مغلفة بطبقة فاصلة ‎Pellets covered with separating layer‏ 68 جرام بوليمر مشترك لحامض الميثاكريليك ‎٠٠ methacrylic acid copolymer‏ جرام تراى إيثيل سترات ‎٠ triethyl citrate‏ جرام جلسريدات أحادية وثنائية ‎٠ mono- and diglycerides‏ جرام بولي سوربات ‎١ A+ polysorbate‏ جرام ماء نقي ‎EY‏ جرام الأقراص: حبيبات بها طبقات للتغليف المعوي ‎AY | tablets enteric coating layered pellets‏ جرام سيليلوز دقيق التبلر ‎١ microcrystalline cellulose‏ جرام
- ١0 ‏تم عمل طبقات من المعلق في جهاز ذو طبقة مميعة باستخدام طريقة الرش السفلي. وقد تم رش‎ ‏على بذور السكر الكروية وذلك من معلق مائي يحتوي على‎ lansoprazole ‏اللانسوبرازول‎ ‏مم.‎ ٠,78 ‏إلى‎ ٠,76 ‏المادة الرابطة المذابة. ويتراوح هنا حجم بذور السكر الكروية ما بين‎ ‏في‎ separating layer ‏المحضرة بواسطة طبقة فاصلة‎ core 2081681 ‏وقد تم تغليف مادة المحور‎ hydroxypropyl ‏جهاز ذو طبقة مميعة بواسطة محلول من الهيدروكسي بروبيل تسيليلوزن‎ © ‏وقد تم رش طبقة‎ .magnesium stearate ‏وستيرات المغتسيوم‎ tale ‏يحتوي على التالك‎ 1106© ‏التغليف المعوي في شكل مشتت مائي على الحبيبات المغطاة بطبقة فاصلة في جهاز ذو طبقة‎ ‏في الحبيبات المغطاة بطبقات التغليف المعوي؛ وكانت‎ Vickers ‏مميعة. وقد قيست درجة صلادة‎ .١ ‏قيمتها‎ ‏وقد تم خلط الحبيبات المغطاة بطبقات للتغليف المعوي مع السيليلوز دقيق التبلر‎ ٠ ‏ثم ضغطت تلك الحبيبات في أقراص باستخدام ماكينة لعمل‎ emicrocrystalline cellulose ‏مم. وقد تم ضبط قوى الثقب‎ ٠١ ‏مم. وقد تم ضبط قوى الثقب العلوي‎ ٠١ ‏الأقراص سعة ثقوبها‎
Schleuniger ‏؛ وتم أيضاً قياس الصلادة باستخدام جهاز اختيار‎ KN ‏العلوي عند © كيلونيوتن‎ .168-185<7 ‏من طراز‎ avy
ال" مثال رقم (1): مادة المحور ‎:core material‏ بانتوبرازول ‎٠ pantoprazole‏ جرام مانيتول ‎٠ mannitol‏ جرام سيليلوز دقيق التيللر ‎٠ microcrystalline cellulose‏ جرام هيدروكسي بروبيل سيليلوز ‎٠ hydroxypropyl cellulose‏ جرام صوديوم لوريل سلفات ‎١ sodium lauryl sulfate‏ جرام ماء نقي 7 جرام الطبقة الفاصلة ‎:separating layer‏ مادة المحور ‎core material‏ 6 جرام هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎ala EA hydroxypropyl methylcellulose‏ ماء نقي ‎٠‏ جرام طبقة التغليف المعوي ‎enteric coating layer‏ : حبيبات مغطاة بطبقة فاصلة ‎Yoo Pellets covered with separating layer‏ جرام بوليمر مشترك من حامض الميثاكريليك ‎٠ methacrylic acid copolymer‏ جرام تراى إيثيل سترات ‎٠٠١ triethyl citrate‏ جرام جلسريدات أحادية وثنائية ‎mono- and diglycerides‏ © جرام بولي سوربات ‎A+ polysorbate‏ © جرام ماء نقي جرام الأقراص ‎tablets‏ : أقراص ذات طبقات للتغليف المعوي ‎tablets enteric coating layered pellets‏ | 199 جرام سيليلوز دقيق التبلر ‎١ microcrystalline cellulose‏ جرام صوديوم ستيريل فيومارات ‎sodium stearyl fumarate‏ ayy
اهلا - تمت إذابة الصوديوم لوريل سلفات ‎sodium lauryl sulfate‏ في ماء لنقي لتكوين سائل للتحبيب؛ وتم على الجاف خلط كل من البانتوبرازول ‎pantoprazole‏ ؛ و المانيتول ‎mannitol‏ « والسيليلوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ والهيدروكسي بروبيل سيليلوز ‎hydroxypropyl‏ ‎cellulose‏ وقد أضيف سائل التحبيب إلى خليط المسحوق؛ وكان خلط الكتلة هنا على الرطب. وقد تم دفع الكتلة المبللة في جهاز للبثق ‎extruder‏ مزود بمصافى سعة ثقوبها ‎١,5‏ مم. وقد شكلت المادة المبثقة في شكل كريات على لوحة احتكاك في جهاز لتشكيل الكريات. كما تم تجفيف مادة المحور في ‎China‏ ذو طبقة مميعة؛ مع إجراء عملية الفرزء وبعد ذلك غطيت مادة المحور المحضرة بواسطة طبقة فاصلة في جهاز ذو طبقة مميعة يحتوي على هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ومحلول مائي.
‎٠٠‏ وقد وضعت طبقة التغليف المعوي على حبيبات مغطاة بطبقة فاصسلة ‎Pellets covered with separating layer‏ من مشتت مائي يحتوي على بوليمر مشترك لحامض الميثاكريليك ملدن ‎methacrylic acid copolymer plasticized‏ بواسطة تراى إيشيل سترات ‎triethyl citrate‏ مضاف إليها مشضتت يحتوي على جلسيريدات أحادية وثثائية ‎mono- and diglycerides‏ مع البولي سوربات ‎polysorbate‏ ؛ ثم جففت تلك الحبيبات في جهاز
‎fluid ‏ذو طبقة مميعة‎ ١ ‏وقد تم خلط الحبيبات المغطاة لطبقات للتغليف المعوي مع السيليلوز دقيق التبلر‎ sodium stearyl fumarate ‏ومع صوديوم ستيريل فيورمارات‎ microcrystalline cellulose
‎«sodium stearyl fumarate‏ ثم ضغطت بعد ذلك إلى أقراص يحتوي الواحد منها على ‎٠١‏ مجم من المادة ‎(Alas‏ وذلك باستخدام ماكينة ثقب أحادي مزودة بوسائل ثقب مستديرة حجمها ‎٠١‏ ‎Ye‏ مم.
و8" - مثال رقم (؟): مادة المحور ‎:core material‏ بابتوبيرازول ‎pantoprazole‏ 6 جرام بذور سكر كروية ‎٠ sugar sphere seeds‏ جرام هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎٠ hydroxypropyl methylcellulose‏ جرام ثاني أكسيد السيليكون الغرواني ‎colloidal silicon dioxide‏ جرام ماء نقي 8 جرام الطبقة الفاصلة ‎:separating layer‏ مادة المحور ‎core material‏ جرام هيدروكسي بروبيل سيليلوز ‎٠ hydroxypropyl cellulose‏ جرام تالك ‎Alay tale‏ ستيرات المغنسيوم ‎magnesium stearate‏ 1 جرام ماء نقي ‎٠‏ جرام طبقة التغليف المعوي : حبيبات مغطاة بطبقة فاصلة ‎Pellets covered with separating layer‏ جرام بوليمر مشترك لحامض الميثاكريليك ‎٠ methacrylic acid copolymer‏ جرام تراى إيثيل سترات ‎٠ triethyl citrate‏ جرام ماء نقي ‎YAY‏ جرام الأقراص ‎tablets‏ : حبيبات بها طبقات للتغليف المعوي ‎EY enteric coating layered pellets‏ جرام سيليلوز دقيق التبلر ‎AVY microcrystalline cellulose‏ جرام avy
- Vv. -
sodium stearyl fumarate ‏صوديوم ستيريل فيورمارات‎
تم الخلط الجاف بين البانتو برازول ‎pantoprazole‏ ؛ وجزء من الهيدروكسي بروبيل ميثيل
سيليلوز ‎chydroxypropyl methylcellulose‏ و ثاني أكسيد السيليكون الغراوني ‎colloidal silicon dioxide ©‏ ¢ وتكون عن ذلك خليط مسحوق. وتم بعد ذلك عمل طبقات على
بذور السكر الكروية (5 ‎(ae ١,75 - oY‏ باستخدام المسحوق في جهاز للتغليف الحبيبي يعمل
بالطرد المركزي ومزود بطبقة مميعة ل001؛ مع رش محلول الهيدروكسي بروبيل ميثيل
سيليلوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ (9071 وزن/وزن).
وقد ثم تجفيف مادة المحور المحضرة ‘ وغطيت هذه المادة بطبقة فاصلة في جهاز تغليف حبيبي
‎٠‏ يعمل بالطرد المركزي؛ مع استخدام جهاز ذو طبقة مميعة لعمل طبقات من التغليف المعوي.
‏كما تم خلط الحبيبات المزودة بطبقات للتغليف المعوي مع المواد السواغة للأقراص؛ ثم ضغطت
‏إلى أقراص باستخدام ماكينة دوارة لعمل الأقراص مجهزة ب ‎١‏ أزواج من وساتئل التقب
‏المستديرة ذات حجم ‎Yo‏ مم وكانت كمية المادة الفعالة حوالي ‎Yo‏ مجم.
‎:)4( ‏رقم‎ Jo
‎:core material ‏مادة المحور‎
‏ليمينو برازول ‎Yeo leminoprazole‏ جرام
‏بذور ثاني أكسيد السيليكون ‎٠ silicon dioxide seeds‏ جرام
‏هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎Yo hydroxypropyl methylcellulose‏ جرام
‏صوديوم لوريل سلفات ‎sodium lauryl sulfate‏ ¥ جرام
: separating layer ‏الطبقة الفاصلة‎
مادة المحور ‎core material‏ 60 جرام هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎YY hydroxypropyl methylcellulose‏ جرام
ماء نقي ‎٠‏ جرام
: enteric coating layer ‏طبقة التغليف المعوي‎ ala Eee Pellets covered with separating layer ‏حبيبات مغطاة بطبقة فاصلة‎ ‏جرام‎ You methacrylic acid copolymer ‏بوليمر مشترك لحامض الميثاكريليك‎
‎Js‏ إيثيلين جليكول ‎on 400 polyethylene glycol‏ جرام
‏جلسريدات أحادية وثنائية ‎٠ mono- and diglycerides‏ جرام
‏بولي سوربات ‎١ A+ polysorbate‏ جرام
‏ماء نقي ‎On‏ 1 جرام الأقراص ‎tablets‏ :
‏حبيبات مغطاة بطبقات للتغليف المعوي ‎enteric coating layered pellets‏ 6 جرام سيليلوز دقيق التبلر ‎٠17 microcrystalline cellulose‏ جرام صوديوم ستيريل فيومارات ‎sodium stearyl fumarate‏ ؟ جرام
‏تم عمل طبقات المعلق في جهاز ذو طبقة مميعة. وقد تم رش الليمينوبرازول ‎leminoprazole‏ ‏على بذور ثاني أكسيد السيليكون ‎axa) silicon dioxide seeds‏ يتراوح ما بين 0,18 - 0,7) من معلق مائي يحتوي على المادة الرابطة المذابة ومكون نشط سطحياً.
‎٠‏ وقد تم تغطية مادة المحور بطبقة فاصلة في جهاز ذو طبقة مميعة باستخدام محلول هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ كما تم رش مادة طبقة التغليف المعوي في شكل مشتت مائي على الحبيبات في جهاز ذو طبقة مميعة. وبعد ذلك تم خلط الحبيبات المزودة بطبقات التغليف المعوي مع المواد السواغة المستخدمة في عمل الأقراص؛ ثم أجريت عملية الضغط إلى أقراص وفق الطريقة التي جاء وصفها في مثال رقم ‎AY)‏
مثال رقم )0(
: enteric coating layer ‏طبقة التغليف المعوي‎
حبيبات مغطاة بطبقة فاصلة ‎Pellets covered with separating layer‏ جرام
(التصنيع والتركيب كما في مثال رقم ‎)١‏
بوليمر مشترك لحامض الميثاكريليك ‎You methacrylic acid copolymer‏ جرام
بولي إيثيلين جليكول ‎Ve ٠0٠١ polyethylene glycol‏ جرام
جلسريدات أحادية وثتائية ‎١,8 mono- and diglycerides‏ جرام
بولي سوربات ‎١ A+ polysorbate‏ جرام
ماء نقي ‎q ٠‏ جرام tablets ‏الأقراص‎
حبيبات مغطاة بطبقات للتغليف المعوي ‎٠٠١ ١ enteric coating layered pellets‏ جرام
سيليلوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ 08 جرام صوديوم ستيريل فيومارات ‎sodium steary] fumarate‏ © جرام
تم خلط كل من الحبيبات المغطاة بطبقات للتغلايف المعوي ‎enteric coating layered pellets‏ « ‎jell ul‏ دقيق التبلمر ‎emicrocrystalline cellulose‏ والصوديوم ستيريل فيومارات
‎sodium stearyl fumarate ©‏ ؛ ثم ضغطت تلك المكونات إلى أقراص؛ كما جاء وصف ذلك في مثال رقم )7( ‎ayy‏
مثال رقم )1(
0 طبقة التغليف المعوي ‎enteric coating layer‏ : حبيبات مغطاة بطبقة فاصلة ‎toe Pellets covered with separating layer‏ جرام (التصنيع والتركيب كما في مثال رقم ‎)١‏ ‏هيدروكسي بروبيل ميثيل سلليلوز فثالات ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ | 500 جرام ‎٠ phthalate‏ جرام داي إيثيل فخالات ‎٠ dietyl phthalate‏ جرام إيثانول ‎ethanol‏ 6 جرام أسيتون ‎acetone‏ ‏الأقراص ‎tablets‏ ‏حبيبات بها طبقات للتغليف المعوي ‎enteric coating layered pellets‏ جرام سيليلوز دقيق التبلر ‎You. microcrystalline cellulose‏ جرام ستيرات المغنسيوم ‎magnesium stearate‏ © جرام تم عمل طبقات التغليف المعوي عن طريق رش محلول في طبقة مميعة. وقد تم خلط كل من الحبيبات المزودة لطبقات التغليف المعوي؛ والسيليلوز دقيق التبلر ‎«microcrystalline cellulose‏ و ستيرات المغنسيوم ‎magnesium stearate‏ ؛ ثم ضغطت تلك المكونات إلى أقراص كما جاء وصف ذلك في مثال رقم ‎A(T)‏
يوسم ‎Jo‏ رقم (7): مادة المحور ‎:core material‏ لانسوبرازول ‎toe lansoprazole‏ جرام بذور سكر كروية ‎sugar sphere seeds‏ 5 جرام هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎A+ | hydroxypropyl methylcellulose‏ جرام ماء نقي ‎٠‏ جرام طبقة فاصلة ‎separating layer‏ : مادة المحور ‎٠ core material‏ جرام هيدروكسي بروبيل سيليلوز ‎ala ٠ hydroxypropyl cellulose‏ تالك ‎١١ talc‏ جرام ستيرات المغنسيوم ‎١١ magnesium stearate‏ جرام ماء نقي ‎٠‏ جرام طبقة التغليف المعوي ‎enteric coating layer‏ : حبيبات مغطاة بطبقة فاصلة ‎Ave Pellets covered with separating layer‏ جرام بوليمر مشترك لحامض الميثاكريليك ‎methacrylic acid copolymer‏ 6 جرام تراى إيثيل سترات ‎٠٠ triethyl citrate‏ جرام جلسريدات أحادية وثنائية ‎٠ mono- and diglycerides‏ جرام ‎Js‏ سوربات ‎١ A+ polysorbate‏ جرام ماء نقي ‎٠‏ جرام الأقراص ‎tablets‏ ‏حبيبات لها طبقات للتغليف المعوي ‎٠٠٠١ | Enteric coating layered pellets‏ جرام فوسفات كالسيوم لا مائية ثنائية القاعدة ‎Dibasic calcium phosphate‏ | 1760 جرام ‎anhydrous‏ 6 جرام سيليلوز دقيق التبلر ‎٠٠ microcrystalline cellulose‏ جرام ستيرات المغنسيوم ‎magnesium stearate‏
_ Y o —
تم عمل طبقات من معلق في جهاز ذو طبقة مميعة؛ ثم رش اللانسوبرازول ‎lansoprazole‏ على
بذور السكر الكروية من معلق مائي يحتوي على مادة رابطة مذابة.
وقد تم تغليف مادة المحور المحضتّرة باستخدام طبقة فاصلة في طبقة مميعة؛ وباستخدام محلول
هيدروكسي بروبيل سيليلوز ‎hydroxypropyl cellulose‏ يحتوي على التالك ‎tale‏ وستيرات ‎٠‏ المغنسيوم ‎magnesium stearate‏ كما تم رش طبقة التغليف المعوي ‎enteric coating layer‏ في
شكل مشتت على الحبيبات المغطاة بطبقة فاصلة في طبقة مميعة.
وقد تم خلط الحبيبات المغطاة بطبقات للتغليف المعوي؛ وفوسفات الكالسيوم اللامائية ثائية
القاعدة؛ ‎jelly ull‏ دقيق التبلر ‎emicrocrystalline cellulose‏ وستيرات المغنسيوم
‎magnesium stearate‏ ؛ ثم ضغطت تلك المكونات في شكل أقراص كما جاء وصف ذلك في
‎. 107 ‏_مثال رقم (©). وقد تم ضبط قوى الثقب العلوي عند قيمة قدرها حوالي “ كيلونيوتن‎ ٠
‏مثال رقم ‎(A)‏
‎tablets ‏الأقراص‎
‏حبيبات مغطاة بطبقات التغليف المعوي ‎١ Enteric coating layered pellets‏ كجم
‏(التصنيع والتركيب كما في مثال رقم ‎)١‏
‏سيليلوز دقيق التبلر ‎to microcrystalline cellulose‏ كجم
‏لاكتوز لامائي ‎٠4 anhydrous lactose‏ كجم
‎pas +, YY starch Li
‏بوفيدون ‎povidone‏ 4 كجم
‏ماء نقي ‎AY‏ كجم
‎avy
تمت إذابة البوفيدون ‎povidone‏ في الماء؛ وأجريت عملية خلط جاف لكل من السيليلوز دقيق التبلر ‎emicrocrystalline cellulose‏ واللاكتوز اللامائي ‎anhydrous lactose‏ ؛ والنشا. وقد أضيف محلول البوفيدون ‎povidone‏ مع إجراء الخلط على الرطب؛ وبعد ذلك جففت الكتلة الرطبة في فرنء وتم سحق الكتلة المحببة باستخدام جهاز تحبيب ترددي. وقد تم خلط الحبيبات ذات طبقات التغليف المعوي مع الحبيبات المحضرة؛ تم ضغطت تلك
المكونات إلى أقراص منحوتة ومقيمة بدرجات؛ وذلك باستخدام ماكينة دوارة لعمل الأقراص مجهزة ب ‎١١‏ زوج من وسائل ثقب الأقراص البيضاوية مقاس 8,5 ‎aad YX‏ مثال رقم ) 4( : طبقة التغليف العلوية ‎:Over-coating layer‏ حبيبات مغطاة بطبقات التغليف المعوي ‎pla fon Enteric coating layered pellets‏ (التصنيع والتركيب كما في مثال رقم ‎١‏ ( هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎٠ hydroxypropyl methylcellulose‏ جرام ماء منقى ‎٠‏ جرام الأقراص ‎tablets‏ : حبيبات مغطاة بطبقات تغليف علوية ‎٠‏ جرام سيليلوز دقيق التبلر ‎YYY microcrystalline cellulose‏ جرام
‎٠‏ في جهاز ذو طبقة مميعة تم رش محلول هيدروكسي بروبيل ميثيل سلليلوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ على حبيبات بها طبقات للتغليف المعوي ‎enteric coating layered pellets‏ وقد كانت صلادة ‎Vickers‏ في تلك الحبيبات قبل وضع طبقة التغليف العلوية ‎oF‏ وقيست درجة صلادة ‎Vickers‏ على الحبيبات المزودة بطبقات تغليف ‎Lge‏ ‏فكانت ‎.١١‏ وقد تم خلط الحبيبات المغطاة بطبقة تغليف علوية مع السيليلوز دقيق التبلر
‎ayy
‎vy —‏ - ‎cmicrocrystalline cellulose‏ وضغطت تلك المكونات في شكل أقراص كما جاء وصف ذلك في مثال رقم (؟). مثال رقم ) ‎٠‏ ‏مادة المحور ‎:core material‏ بانتوبرازول ‎٠ pantoprazole‏ جرام بذور سكر كروية ‎٠ sugar sphere seeds‏ جرام هيدروكسي بروبيل سيليلوز ‎Yo hydroxypropyl cellulose‏ جرام ماء منقى 7 جرام الطبقة الفاصلة ‎:separating layer‏ مادة المحور ‎٠ core material‏ جرام هيدروكسي بروبيل سيليلوز ‎٠ hydroxypropyl cellulose‏ جرام تالك ‎Ye talc‏ جرام ستيرات المغنسيوم ‎magnesium stearate‏ ؟ جرام ماء منقى ‎es‏ جرام طبقة التغليف العلوي ‎Enteric coating layer‏ : حبيبات مغطاة بطبقات فاصلة ‎Yeu Pellets covered with separating layer‏ جرام بوليمر مشترك لحامض الميثاكريليك ‎٠ methacrylic acid copolymer‏ جرام تراى إيثيل سترات ‎Ye triethyl citrate‏ جرام جلسريدات أحادية وثنائية ‎mono- and diglycerides‏ © جرام بولي سوربات ‎A+ polysorbate‏ 8 جرام ماء منقى ‎YAY‏ جرام الأقراص ‎tablets‏ : حبيبات مغطاة بطبقات للتغليف المعوي ‎٠ Pellets covered with separating layer‏ جرام سيليلوز دقيق التبلر ‎YYY microcrystalline cellulose‏ جرام صوديوم ستيريل فيومارات ‎١ sodium stearyl fumarate‏ جرام
‎ayy
__ YA —
تم عمل طبقات من معلق في جهاز ذو طبقة مميعة؛ ثم رش البانتوبرازول ‎pantoprazole‏ على
بذور السكر الكروية من معلق مائي يحتوي على مادة رابطة مذابة. وقد ثم تغليف ‎sale‏ المحور المحضرة وذلك بطبقة فاصلة في جهاز ذو طبقة مميعة؛ وبعد ذلك ثم رش طبقة التغليف المعوي في شكل مشتت مائي على الحبيبات المغطاة بطبقة فاصلة في جهاز
2 ذو طبقة مميعة. وقد تم خلط الحبيبات المزودة بطبقات التغليف المعوي مع مواد سواغة للأقراص؛ ثم ضغطت تلك المكونات في شكل أقراص تزن حوالي ‎60٠0‏ مجم باستخدام ماكينة دفع أحادية لعمل لأقراص مزودة بوسائل ثقب مستديرة حجم نص مم . وقد ثم ضبط قوى الثقب العلوي عند قيمة قدرها © كيلونيوتن ‎KN‏ ؛ وقيست صلادة الأقراص باستخدام جهاز ‎"schleuniger’‏ لقياس ‎٠‏ الصلادة؛ وكانت قيمة الصلادة في حدود تتراوح ما بين ‎٠٠١‏ - ١77كيلونيوتن‏ 107 . ‎YY‏
مثال رقم ) ‎١١‏ ( :
: enteric coating layer ‏طبقة التغليف المعوي‎
مادة المحور ‎core material‏ (بدون طبقة فاصلة) ‎One‏ جرام
بوليمر مشترك لحامض الميثاكريليك ‎٠ methacrylic acid copolymer‏ جرام
تراى ‎Jd‏ سترات ‎٠ triethyl citrate‏ جرام
جلسريدات أحادية 455 ‎Yo mono- and diglycerides‏ جرام
‎(Js‏ سوربات ‎A+ polysorbate‏ 5 جرام
‏ماء نقي ‎YA‏ 9 جرام
‎tablets ‏الأقراص‎
‏حبيبات مغطاة بطبقات للتغليف المعوي ‎Avo | Pellets covered with separating‏ جرام
‎١ A 1 ٠ layer‏ جرام
‏سيليلوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ ا جرام
‎sodium stearyl fumarate ‏صوديوم ستيريل فيومارات‎
‏تم إنتاج مواد المحور بنفس الطرق المتبعة في مثال رقم ‎)١(‏ ومثال رقم ‎.)٠١(‏ كما تم ضغط
‏الحبيبات المزودة بطبقات للتغليف المعوي مع المواد السائغة للأقراص وذلك بالطريقة التي جاء © وصفها في مثال رقم )¥(
‎avy
.و
مثال رقم ) ‎VY‏ ( :
icore material ‏مادة المحور‎
باريبرازول ‎٠ pariprazole‏ جرام ala ٠ sugar sphere seeds ‏بذور سكر كروية‎
بوفيدون ‎Yo povidone‏ جرام
ماء منقى ‎YOu‏ جرام iseparating layer ‏الطبقة الفاصلة‎
مادة المحور ‎٠ core material‏ جرام
بوفيدون ‎povidone‏ © جرام
ماء منقى ‎You‏ جرام
: enteric coating layer ‏طبقة التغليف المعوي‎
حبيبات مغطاة لطبقة فاصلة ‎٠٠١ | Pellets covered with separating layer‏ جزام
بوليمر مشترك لحامض الميثاكريليك ‎9٠0 | methacrylic acid copolymer‏ جرام
تراى إيثيل سترات ‎٠ triethyl citrate‏ جرام
تالك ‎٠ tale‏ جرام
ماء منقى 8 جرام tablets ‏الأقراص‎
حبيبات لها طبقات للتغليف المعوي ‎YYo | enteric coating layered pellets‏ جرام
سيليلوز دقيق التبلر ‎٠ microcrystalline cellulose‏ جرام
تم عمل طبقات من معلق في جهاز ذو طبقة مميعة. وقد رش الباريبرازول ‎pariprazole‏ على
بذور السكر الكروية من معلق مائي يحتوي على مادة رابطة مذابة. وقد تم تغطية مادة المحور هه ‎core material‏ المحضترة بطبقة فاصلة في جهاز ذو طبقة مميعة. وبعد ذلك رشت طبقة التغليف
المعوي في شكل مشتت مائي على الحبيبات المغطاة بطبقة فاصلة في جهاز ذو طبقة مميعة.
avy
كما تم خلط الحبيبات المغطاة بطبقات التغليف ‎١‏ | ز دقيق ‎al‏ ‏تم ي مع التسيليلوز دقيق ‎cellulose‏ 11106ة001000751» وضغطت تلك المكونات في شكل أقراص وفق ما جاء وصفه في مثال رقم ‎.)١(‏ ‏مثال رقم 9 \ ( : 0 طبقة التغليف المعوي ‎enteric coating layer‏ : حبيبات مغطاة طبقة فاصلة ‎Yoo Pellets covered with separating layer‏ جرام هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز أسيتات سكسينات ‎٠‏ جرام ‎Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate‏ تراى إيثيل سترات ‎٠١ triethyl citrate‏ جرام ماء منقى ‎ved‏ جرام إيثانول ‎٠٠ ethanol‏ جرام الأقراص ‎tablets‏ ‏حبيبات مغطاة بطبقات للتغليف المعوي ‎٠٠١ | Enteric coating layered pellets‏ جرام سيليلوز دقيق ‎YYV microcrystalline cellulose ial‏ جرام كرويسبيفيدون ‎ol ao crospovidone‏ صوديوم ستيريل فيومارات ‎sodium stearyl fumarate‏ ١جرام‏ تم إنتاج الحبيبات المغطاة بطبقة فاصلة وذلك وفق مثال رقم (7). وقد وضعت طبقة التغليف دم إنداج ‎ad)‏ وذلك ‎SPY‏ رقم وقد و 3 المعوي في طبقة مميعة من محلول الماء/ إيثانول ‎ethanol‏ ؛ وقيست درجة صلادة ‎Vickers‏ على الحبيبات المغطاة بطبقة التغليف المعوي عند قيمة قدرها ©. وقد تم خلط تلك الحبيبات مع مواد سواغة للأقراص وضغطت تلك المكونات في شكل أقراص كما في مثال رقم ‎AY)‏ ‎avy‏
مثال رقم ‎:)١6(‏
: enteric coating layer ‏طبقة التغليف المعوي‎
حبيبات مغطاة بطبقة فاصلة ‎٠ Pellets covered with separating layer‏ جرام
بوليمر مشترك لحامض الميثاكريليك ‎Yeu methacrylic acid copolymer‏ جرام
تراى إيثيل سترات ‎٠ triethyl citrate‏ جرام
جلسريدات أحادية وثنائية ‎٠ mono- and diglycerides‏ جرام
بولي سوربات ‎١ A+ polysorbate‏ جرام
ماء منقى ‎YA)‏ جرام
طبقة التغليف العلوية ‎over-coating layer‏ :
حبيبات مغطاة بطبقات للتغليف المعوي ‎Enteric coating layered pellets‏ | 71 جرام
هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ 1 جرام day magnesium stearate ‏ستيرات المغنسيوم‎
ماء منقى ‎VY.‏ جرام tablets ‏الأقراص‎ pla VE Over-coating layered pellets ‏حبيبات مغطاة بطبقات تغليف علوية‎
سيليلوز دقيق التبلر ‎٠8 microcrystalline cellulose‏ جرام
صوديوم ستيريل فيورمارات ‎ot sodium stearyl fumarate‏ جرام
تم إنتاج الحبيبات المغطاة بطبقة التغليف المعوي وفق مثال رقم (7). وقد رشت طبقة التغلييف
المعوي وطبقة التغليف العلوية على الحبيبات في جهاز ذو طبقة مميعة؛ ثم ضغطت الحبيبات © المغطاة بطبقة تغليف علوية مع المواد السواغة للأقراص باستخدام ماكينة عمل أقراص ذات
وسيلة ثقب أحادية (مستديرة؛ ‎VY‏ مم)؛ مع ضغط قوى الدفع العلوي عند 6 كيلونيوتن ‎KN‏ ayy
مثال رقم ‎(V0)‏
: enteric coating layer ‏طبقة التغليف المعوي‎
حبيبات مغطاة بطبقة فاصلة ‎Yoo Pellets covered with separating layer‏ جرام
بوليمر مشترك لحامض الميثاكريليك ‎methacrylic acid copolymer‏ جرام
تراى إيثيل سترات ‎VY triethyl citrate‏ جرام
جلسريدات أحادية وثتائية ‎mono- and diglycerides‏ ؟ جرام
بولي سوربات ‎١ A+ polysorbate‏ جرام
ماء منقى ‎YA‏ جرام
طبقة التغليف العلوية ‎over-coating layer‏ :
حبيبات ذات طبقات للتغليف المعوي ‎You Enteric coating layered pellets‏ جرام
هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎plat hydroxypropyl methylcellulose‏
ستيرات المغنسيوم ‎6١ magnesium stearate‏ جرام
: tablets ‏الأقراص‎
حبيبات ذات طبقات تغليف علوية ‎TA Over-coating layered pellets‏ جرام
سيليلوز دقيق ‎YY. microcrystalline cellulose all‏ جرام
صوديوم سيتريل فيومارات ‎Sodium stearyl fumarate‏ لاه جرام
تم إنتاج الحبيبات المغطاة بطبقة فاصلة وذلك وفق مثال رقم ‎L(V)‏ كما تم رش طبقة التغليف
المعوي وطبقة التغليف العلوية على الحبيبات في جهاز ذو طبقة مميعة. وتتناظر كمية مادة طبقة © التغليف المعوي المستخدمة في هذا المثال مع سمك لطبقة التغليف المعوي قدره حوالي ‎Ye‏
ميكرومتر . وقد ثم ضغط كل من ا لحبيبات المزودة بطبقات تغليف علوية والمواد ‎def gull‏
للأقراص باستخدام ماكينة لعمل الأقراص ذات ثقب مفرد (حوالي ‎٠١‏ مم)؛ وكان وزن القرص
حوالي ١٠7“مجم.‏ ayy
مثال رقم ‎(V1)‏
: enteric coating layer ‏طبقة التغليف المعوي‎
حبيبات مغطاة بطبقة فاصلة ‎oe Pellets covered with separating layer‏ جرام
سيليلوز أستيات فثالات ‎Yo Cellulose acetate phtalate‏ جرام
داي إيثيل فثالات ‎٠ dietyl phthalate‏ جرام
أسيتون ‎Yau acetone‏ جرام
إيثاتول ‎Youu ethanol‏ جرام
: tablets ‏الأقراص‎
حبيبات مغطاة بطبقات التغليف المعوي ‎٠٠١ | enteric coating layered‏ جرام
‎٠ pellets‏ جرام
‏سيليلوز دقيق التبلر ‎A microcrystalline cellulose‏ جرام
‏كروسيروفيدون ‎١ crospovidone‏ جرام
‎sodium stearyl fumarate ‏صوديوم ستيريل فيومارات‎
‏تم إنتاج الحبيبات المغطاة بطبقة فاصلة وذلك وفق ما جاء في مثال رقم (7). وقد وضعت طبقة
‏التغليف المعوي في طبقة مميعة من محلول أسيتون ‎[acetone‏ إيثانول ‎ethanol‏ » وتم خلط 6 الحبيبات المغطاة بطبقات التغليف المعوي مع المواد السائغة للأقراص» وتم ضغط تلك المكونات
‏في شكل أقراص كما في مثال رقم (7).
‏ويوضح جدول رقم )1( أدناه نتائج الاختبارات التي أجريت على مقاومة الحامض بواسطة
‏الحبيبات ذات طبقات التغليف المعوي؛ والأقراص المضغوطة:
‎ayy
— مجم $ _— جدول رقم ‎(I)‏ ‏مثال مقاومة الحامض ‎Acid resistance‏ مقاومة الحامض ‎Acid resistance‏ ¢ ‎٠‏ الحبيبات ‎pellets‏ )%( الأقراص ‎tablets‏ )%( تعليقات: بشكل غير متوقع فإنه في الأقراص المقاومة للأوساط الحامضية ظهر أن طبقة التغليف المعوي وفق الاختراع الحالي تتحمل الضغط بدرجة كافية. ‎٠‏ _مثال مرجعي رقم ‎HD)‏ ‏الأقراص ‎tablets‏ اا حبيبات الأومبرازول ‎omeprazole‏ ذات طبقات التغليف المعوي ‎da VA‏ سيليلوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ 4 جرام صوديوم ستيريل فيومارات ‎١ sodium stearyl fumarate‏ جرام تم خلط كبسولات تزن 560 مجم وتحتوي على حبيبات الأومبرازول ‎omeprazole‏ من ‎Losec”‏ مع سيليلوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ ومع صوديوم ستيريل فيوماراتء ثم ضغطت تلك المكونات في شكل أقراص باستخدام ماكينة لعمل الأقراص مزودة بثقب واحد. ‎٠‏ وقد قيست درجة صلادة ‎Vickers‏ على الأقراص المزودة بطبقة للتغليف المعوي؛ وذلك إلى قيمة مقدارها ‎YY‏ وقد كانت معدات تصنيع القرص دائرة الشكل بقطر طوله ‎٠١‏ مم؛ وتم هنا ضبط قوى الثقب عند 7١,؟‏ كيلونيوتن ‎KN‏ ‎avy‏
مثال مرجعي رقم ‎HI)‏
الأقراص ‎tablets‏ "ع
حبيبات أومبرازول ‎omeprazole‏ بها طبقات للتغليف المعوي ‎YY‏ جرام
(محتوى كبسو لات ‎٠١‏ مجم ‎(Lanzo®‏
سيليلوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ 4 جرام
تم خلط حبيبات لانسوبرازول ‎lansoprazole‏ مع ‎shh‏ دقيق ‎microcrystalline tall‏ ‎cellulose ©‏ ثم شكلت تلك المكونات في صورة أقراص في ماكينة لعمل الأقراص ذات تقب
واحد. وقد قيست درجة صلادة ‎Vickers‏ على الحبيبات المغطاة بطبقات للتغليف المعوي؛ وذلك
عند قيمة مقدارها ‎VA‏ وقد كانت معدات تصنيع الأقراص مستديرة بقطر طوله ‎cae ١١‏ وتم هنا
ضبط قوى الثقب عند 7,6 كيلونيوتن 10 .
مثال مرجعي رقم ‎(I)‏
:core material ‏مادة المحور‎
مغنسيوم أومبرازول ‎Yo magnesium omeprazole‏ كجم pas Yo sugar sphere seeds ‏بذور سكر كروية‎
هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎Y,Yo hydroxypropyl methylcellulose‏ كجم
‎ela‏ نقي 1 كجم
‎:separating layer ‏الطبقة الفاصلة‎
‏مادة المحور ‎٠8 core material‏ كجم
‏هيدروكسي بروبيل سيليلوز ‎hydroxypropyl cellulose‏ 0,) كجم
‎Y,0V talc «lila‏ كجم
‏ستيرات المغنسيوم ‎magnesium stearate‏ 71 كجم ese ‏شاع‎
: enteric coating layer ‏طبقة التغليف المعوي‎
حبيبات مغطاة لطبقة فاصلة ‎٠ Pellets covered with separating layer‏ جرام
مادة طبقة التغليف المعوي ‎enteric coating layer‏ كما جاء وصفها
«YY ‏في العدد‎ Drug Made In Germany ‏في منشور‎
رقم ؟ عام 1994 التركيبة رقم )3(
وقد حسبت كمية بوليمر ‎polymer‏ التغليف بنفس القيمة
في المثال المرجعي ‎we‏ وهي 04 (وزن/ وزن) .
tablets ‏الأقراص‎ ala Ve Over-coating layered pellets ‏حبيبات ذات طبقات تغليف علوية‎
سيليلوز دقيق التبلر ‎١4 microcrystalline cellulose‏ جرام
صوديوم ستيريل فيومارات 1 ‎٠‏ جرام
تم عمل طبقات من معلق في جهاز ذو طبقة مميعة. وقد رش أومبرازول المغنسيوم على بذور
السكر الكروية من معلق مائي يحتوي على المادة الرابطة المذابة. كما رشت كل من الطبقة
الفاصلة ‎eseparating layer‏ وطبقة التغليف المعوي؛ وطبقة التغليف العلوية على حبيبات في ° جهاز ذو طبقة مميعة. وقد وضعث طبقة التغليف العلوية لمنع التصاق الحبيبات قبل تشكيل
الأقراص . وقد تم تشكيل الحبيبات المزودة بطبقات تغليف علوية مع المواد السواغة للأقراص
وذلك وفق ما جاء في مثال رقم ) ‎١‏ 1 وثم هنا ضبط قوى الثقب العلوي عند © كيلونيوتن ‎kN‏ .
ويوضح جدول رقم ‎(I)‏ الآتي نتائج الاختبارات التي أجريت على مقاومة الحامض بواسطة كل
من الحبيبات المغلفة بطبقات للتغليف العلوي؛ والأقراص المضغوطة.
ayy
_ A _— (I) ‏جدول رقم‎
Acid resistance ‏مقاومة الحامض‎ | ١ Acid resistance ‏مقاومة الحامض‎ مثال مدجتي | الحبيبات ‎pellets‏ )%( « الأقراص ‎tablets‏ )%( ا« د ااا تعليقات: كما يتضح من البيانات المعروضة فإن طبقة التغليف ‎١‏ فى المنتجات التى تمت دراستها ينصح من البدٍ و ‎Or‏ ِ ي في ‎J‏ ‏بما في ذلك المنتجيّن المسوقين (المثال المرجعي ‎(Hist‏ ليس لها من الخصائص الميكانيكية ما ° يمكنها من تحمل الضغط إلى أقر اص .

Claims (1)

  1. ‎sq -‏ - عناصر الحماية ‎١ ١‏ - تركيبة صيدلانية تعطي عن طريق الفم في شكل قرص ذو وحدات متعددة ‎multiple unit Y‏ وتشتمل على : 7 مادة سواغة للقرص ‎.tablet excipient‏ 3 وحدة محور متعدد تشتمل؛ كمكون فعال على مركب مثبط لاتنزيم ‎HK -ATPase‏ ° الذي تتغير خواصه في الأوساط الحامضية في شكل متعادل أو في شكل ملح أو 1 أحد متشاكلاته الفردية ‎single enantiomer‏ « أو ملح قلوي ‎alkaline salt‏ لهذا ل المتشاكل ‎.enantiomer‏ ‎A‏ وحدة المحور ‎core unit‏ المغطاة بطبقة واحدة على الأقل من طبقات التغلييف ‎q‏ المعوي ‎enteric coating layer‏ والتي لها خصائص ميكانيكية تجعلها لاا تؤثر ‎Ye‏ بشكل جوهري على مقاومة الحامض ‎acid resistance‏ بواسطة الوحدة المغطاة ‎١١‏ بطبقة التغليف المعوي ‎oe enteric coating layer‏ طريق الضغط ‎olf‏ عمل ‎VY‏ الأقراص ‎tablets‏ ‎X ١‏ - التركيبة وفق عنصر الحماية رقم ‎leds)‏ يكون المكون الفعال ‎active‏ ‎Y‏ 1 عبارة عن مركب الصيغة العامة ‎oF‏ أو ملح من أملاحه القلوية ‎alkaline‏ ‎esalt 3‏ أو أحد متشاكلاته الفردية ‎«single enantiomers‏ أو ملح قلوي ‎alkaline salt‏ ¢ لهذا المتشاكل ‎enantiomer‏ : ° 1 1 1 حيث : ‎Hetj—X—S—Het;‏ ‎ary‏
    _ ‏يو م‎ —- Het, is ‏ل‎ ‎2 ‏م“‎ ‎Ry R; N ~ TY o Rs A
    N R's q Het, is Re R; Ye N (®) Ry or N 5 or A A = N R N I 9 H H ١ N ‏ب‎ J N = N R's 2 =X VY Ru "7 --1- or Riz y ¢ Rio \o 7 ‏تعني أن واحدة من ذرات‎ benzimidazole ‏الموجودة في شق البنزيميدازول‎ NY ‏اختياريا يمكن أن تستبدل بذرة‎ Re-Ry ‏المستبدلة ب‎ carbon atoms ‏الكربون‎ A ‏دون أية مجموعات استبدالية.‎ nitrogen atom ‏نتروجين‎ A ‏و18 عبارة عن مجموعات متماثلة أو مختلفة تختار من الهميدروجين‎ (Ry (Ry Ye ‏وألكوكسي؛ وتستبدل اختياريا بالفلور 6 والألكيل شيو‎ ‘ alkyl ‏والألكيل‎ ‘ hydrogen ‏وداي ألكيل أمينو‎ ¢ alkoxyalkoxy ‏ألكوكسي ألكوكسي‎ ¢ alkylthio Y ayy
    ١ن‏ - ‎¢dialkylamino YY‏ وببريدينو ‎piperidino‏ ¢ ومورفولينو ‎morpholino‏ « وهالوجين ‎halogen Y¢‏ ؛ وفينيل ادعام وفينيل ألكوكسي ‎.phenylalkoxy‏ ‎Rs Ry Yo‏ عبارة عن مجموعات متمائلة أو مختلفة تختار من الهيدروجين ‎chydrogen YA‏ والألكيل ‎alkyl‏ » والأرألكيل ‎aralkyl‏ ‏ب ‎RY‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « وهالوجين ‎halogen‏ ¢ وتراى فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl YA‏ ¢ وألكوكسي ‎.alkoxy‏ ‎Re - Ry 45‏ عبارة عن مجموعات متماثلة أو مختلفة تختار من الهيدروجين ‎hydrogen 4‏ ¢ والألكيل ‎alkyl‏ ¢ والألكوكسي ‎alkoxy‏ ¢ والهالوجين ‎halogen‏ « ‎791١‏ والهالو ‎halo‏ « وألكوكسي ‎٠ alkoxy‏ وألكيل كربونيل ‎alkylcarbonyl‏ ؛ وألكوكسي اا كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ « وأوكسازولينيل ‎oxazolinyl‏ + وتراى فلورو ألكيل ‎trifluoroaliyl ¥¥‏ ؛ أو من مجموعات متجاورة ‎Rg - Ro‏ من هياكل حلقية مستبدلة 7 بشكل إضافي. ‎vo‏ م عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « أو يكوّن سلسلة الألكينين ‎alkylene chain‏ 71 بالترافق مع ‎Rs‏ ‎Riz Rug vv‏ عبارة عن مجموعات متماثلة أو مختلفة تختار من الهيدروجين ‎hydrogen YA‏ » أو الهالوجين ‎halogen‏ ؛ أو الألكيل ‎Lad ¢ alkyl‏ عدا مركب ‎5-methoxy-2[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]- 1 H- va‏ ‎benzi midazole, 5-fluoro-2[[(4-cyclopropylmethoxy-2-pyridinyl) methyl] te‏ ‎sulfinyl]-1H-benzimid azole and 5-carbomethoxy-6-methyl-2-[[(3,4- 3‏ ‎dimethoxy-2-pyridinyl)-methyl] sulfinyl-1H -benzimidazole ¢Y‏ ‎١‏ ؟ - التركيبة وفق عنصر الحماية رقم ١؛‏ حيث يكون المكوّن الفعال ‎active ingredient Y‏ عبارة عن واحد من المركبات الآتية:
    ‎Y —‏ م ‎-continued‏ ‎“TN‏ ‎I iN 1‏ ‎Ny 5 ~ J‏ مين ‎N‏ ‏/ ‎H‏ ‏¢ ‎CH;‏ ‎N‏ ‏و ‏]+ حا ‎Nn 27‏ 0 ‎H‏ ‎OCH; o‏ ‎nN‏ ‎Hat‏ ‎N OCH;‏ > 1 ‎H 1‏ ‎OCH;‏ ‎HC CH, 0‏ د 2 ‎i N N‏ - :مين ‎N‏ ‏ا ‎H‏ ‏ل ‎H‏ ‎OCH;‏ ‎cx”‏ ‎ocr‏ ‎x 7‏ ‎N CH;—S‏ 1+ / ‎H A‏ ‎OCH;CHCH,OCH;‏ ‎Ho‏ 24 ‎“Aa‏ ‏يت ‎N‏ ‎N‏ ‏/ ‎H‏ ‎on !‏ ‎N—CH;CH(CH;),‏ ‎Is,‏ ‎cH;—s —{/‏ )1< / ‎H‏ ‎ary‏
    _ 7 م ‎٠١‏ أو ملح من أملاحه القلوية ‎alkaline salt‏ أو واحد من متشاكلاته الفردية ‎single enantiomers ١١‏ » أو ملح قلوي لهذا المتشاكل ‎.enantiomer‏ ‎١‏ - التركيبة وفق عنصر الحماية رقم ‎١‏ وفيها تكون مقاومة الحامض ‎acid resistance Y‏ بواسطة الوحدات الفردية المغطاة بطبقة التغليف المعوي ‎enteric coating layered units ¥‏ متوافقة مع متطلبات المواد المغلفة تغليفاً معوياً ‎All ¢‏ جاء تعريفها في نشرة ‎United States Pharmacopeia‏ . ‎١‏ 0 - التركيبة وفق عنصر الحماية رقم ل وفيها تقل مقاومة الحامض بواسطة ‎Y‏ الوحدات الفردية المغطاة بطبقات للتغليف المعروي ‎enteric coating layered units‏ « ¥ وذلك بنسبة تزيد عن ‎961٠١0‏ أثناء ضغط تلك الوحدات ‎units‏ في شكل جرعات في ‎yal ¢‏ متعددة الوحدات ‎multiple unit‏ ‎١‏ + - التركيبة وفق عنصر الحماية رقم ١؛‏ وفيها تشتمل طبقة التغليف المعوي ‎enteric coating layer Y‏ التي تغطى الوحدات الفردية على مادة ملدنة لطبقة التغليف ¥ المعوي ‎enteric coating layer‏ . ‎١ ١‏ التركيبة وفق عنصر الحماية رقم 3 وفيها يكون لطبقة ‎a dal)‏ المعوي ل ‎enteric coating layer‏ التي تغطى الوحدات الفردية سمك قدره ‎٠١‏ ميكرومتر ‎pm‏ ‏1 على الأقل.
    ayy
    _— $ م ‎A ١‏ - التركيبة وفق عنصر الحماية رقم ٠؛‏ حيث تغطى ‎Load‏ الوحدات الفردية المغطاة بطبقة للتغليف المعوي ‎enteric coating layer‏ بطبقة أخرى علوية تشتمل على مادة سواغة ‎excipients‏ مقبولة من الناحية الصيدلانية. ‎١‏ 4 - التركيبة وفق عنصر الحماية رقم ٠؛‏ حيث يكون شكل الجرعة قابلاً للانقسام. ‎٠ ١‏ - التركيبة وفق عنصر الحماية رقم ‎٠‏ حيث يكون شكل الجرعة قابلاً للتشتت ‎Y‏ إلى معلق يحتوي على الوحدات ذات طبقات التغليف المعوي ‎enteric coating layer‏ ‎aT‏ سائل مائي. ‎١١ ١‏ - التركيبة وفق عنصر الحماية رقم ‎o)‏ وتشتمل أيضاً على طبقة فاصلة ‎separating layer‏ بها مواد سواغة ‎excipients‏ مقبولة صيدلانياًء وهي مواد تذوب ‎soluble 3‏ أو لا تذوب ‎insoluble‏ في الماء ولكنها لا تتفكك ‎disintegrating‏ فيه. ‎١ ١‏ - التركيبة وفق عنصر الحماية رقم )¢ وفيها تكون وحدة المحور ‎core unit‏ عبارة عن بذرة مغطاة بطبقات من المادة الفعالة. ‎٠ ١‏ - التركيبة وفق عنصر الحماية رقم ‎OY‏ وفيها يتراوح حجم البذور ما بين ‎Y‏ ,= “مم . ‎١‏ 4 - عملية لتصنيع التركيبة الصيدلانية وفق عنصر الحماية رقم ١؛‏ وتشتمل 0 العملية على الخطوات الآتية: ‎v‏ تشكيل وحدة محور تشتمل على المادة الفعالة حسب ما جاء تعريفها سابقاً.
    ayy
    ¢ تغطية وحدة المحور ‎core unit‏ بطبقة واحدة على الأقل من طبقات التغلييف © المعو يي 1 خلط عدد من الوحدات المحورية ‎core units‏ المغلفة تغليفاً معوياً مع مواد سواغة
    ل ‎.u=a_8ll excipients‏ ‎A‏ ضغط جرعة من الخليط إلى شكل ‎ua‏ ¢ 1 ويكون لطبقة التغليف المعوي ‎enteric coating layer‏ خصائص ميكانيكية تجعلها ‎٠‏ لا تؤثر على مقاومة الحامض بواسطة الوحدات المغلفة تغليفاً معوياً . ‎VO ١‏ - العملية وفق عنصر الحماية رقم 4٠؛‏ وفيها تكون الوحدات الفردية ذات ‎Y‏ طبقات التغليف المعوي ‎enteric coating layer‏ مغطاة أيضا بطبقة تغليف علوية 0 قبل ضغط تلك الوحدات إلى شكل جرعة في قرص متعدد الوحدات ‎.multiple unit‏ ‎١ ١‏ - التركيبة وفق عنصر الحماية رقم 3 وفيها تشتمل وحدة المحور ‎core unit‏ على مركب قلوي ‎alkaline compound‏ . ‎VY ١‏ - التركيبة وفق عنصر الحماية رقم ‎«VY‏ وفيها تشتمل الطبقة الفاصلة ‎separating layer Y‏ على مادة سواغة قلوية ‎.alkaline excipient‏ ‎٠8 ١‏ - العملية وفق عنصر الحماية رقم 4٠؛‏ وفيها تكون وحدة المحور ‎core unit‏ ‎Y‏ الفردية في الخطوة أ مشتملة على مركب قلوي ‎-alkaline compound‏ ary
    اه - ‎١‏ 4 - العملية وفق عنصر الحماية رقم 4٠؛‏ وفيها تكون وحدة المحور ‎core unit‏ ‎Y‏ الفردية مغطاة بطبقة فاصلة ‎separating layer‏ تقع أسفل طبقة التغليف المعوي ض ‎enteric coating layer 3‏ . ‎٠ ١‏ - عبوة بها حبوب صغيرة مشكلة بالانضغاط البيني تشتمل على مجموعة من ل تلك الحبوب التي تحتوي كل منها على التركيبة ‎composition‏ وفق أي من عناصر 1 الحماية رقم ‎١‏ إلى ‎JOY‏ عنصر الحماية رقم ‎١١‏ او ‎١7‏ . ‎YY ١‏ - طريقة لتثبيط أفراز الحامض المعدي ‎gastric acid‏ في الثتدييات ‎mammals‏ ‏والإنسان» وتشتمل الطريقة على إعطاء العائل الذي بحاجة إلى المعالجة جرعة ز علاجية فعالة من التركيبة ‎composition‏ وفق أي من عناصر الحماية رقم ‎١‏ إلى ‎OY 1‏ أو عنصر الحماية رقم ‎١١‏ او ‎AY‏ ‎YY ١‏ - طريقة لعلاج الأمراض الإلتهابية التي تصيب المعدة والأمعاء ‎gastrointestinal inflammatory disease Y‏ في ‎mammals lua Al‏ والانسان؛ 3 وتشتمل الطريقة على إعطاء العائل الذي بحاجة إلى المعالجة جرعة علاجية فعالة ‎effective dose ¢‏ من التركيبة ‎composition‏ وفق أي من عناصر الحماية من رقم ‎١‏ ‏° إلى ٠؛‏ أو عنصر الحماية رقم ‎١١‏ او ‎١7‏ . ‎YY ١‏ - عبوة بها حبوب صغيرة ‎press-through blister package‏ مشكلة بالإنضغاط ‎Y‏ البيني تشتمل على حبة واحدة على الأقل منضغطة بينياً وبها وحدة جرعة من ¥ التركيبة ‎composition‏ وفق أي من عناصر الحماية رقم ‎١‏ إلى ‎OF‏ أو عنصضصر ¢ الحماية رقم ‎٠“‏ او ‎AY‏ avy
SA95160092A 1994-07-08 1995-07-09 مستحضر صيدلي متعدد الوحدات SA95160092B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402431A SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 New tablet formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA95160092B1 true SA95160092B1 (ar) 2006-06-20

Family

ID=20394685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA95160092A SA95160092B1 (ar) 1994-07-08 1995-07-09 مستحضر صيدلي متعدد الوحدات

Country Status (36)

Country Link
US (1) US5753265A (ar)
EP (3) EP0723437B1 (ar)
JP (2) JP3878669B2 (ar)
KR (1) KR100384961B1 (ar)
CN (2) CN1134667A (ar)
AT (1) ATE275396T1 (ar)
AU (1) AU695971B2 (ar)
BR (2) BR9506028A (ar)
CA (2) CA2170995A1 (ar)
CZ (1) CZ294380B6 (ar)
DE (1) DE69533470T2 (ar)
DK (1) DK0723437T3 (ar)
EE (1) EE03292B1 (ar)
ES (1) ES2227556T3 (ar)
FI (2) FI122016B (ar)
HK (1) HK1008298A1 (ar)
HU (2) HUT75934A (ar)
IL (2) IL114449A0 (ar)
IS (3) IS4329A (ar)
MA (1) MA23608A1 (ar)
MY (1) MY114388A (ar)
NO (2) NO316863B1 (ar)
NZ (1) NZ289949A (ar)
PL (2) PL313389A1 (ar)
PT (1) PT723437E (ar)
RU (2) RU2166935C2 (ar)
SA (1) SA95160092B1 (ar)
SE (1) SE9402431D0 (ar)
SI (1) SI0723437T1 (ar)
SK (1) SK283841B6 (ar)
TN (1) TNSN95076A1 (ar)
TR (2) TR199500826A2 (ar)
TW (1) TW421599B (ar)
UA (1) UA47390C2 (ar)
WO (2) WO1996001624A1 (ar)
ZA (2) ZA955547B (ar)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
ATE262332T1 (de) * 1995-09-21 2004-04-15 Pharma Pass Ii Llc Lansoprazolhaltige arzneizusammensetzung und herstellungsverfahren
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
BR9810508A (pt) 1997-07-03 2000-09-05 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US20050244497A1 (en) * 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6602522B1 (en) * 1997-11-14 2003-08-05 Andrx Pharmaceuticals L.L.C. Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP4546643B2 (ja) * 1997-12-08 2010-09-15 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸不安定な活性化合物を含有する新規の坐剤形
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
FR2774288B1 (fr) 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
US6328994B1 (en) * 1998-05-18 2001-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Orally disintegrable tablets
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
TWI257311B (en) 1998-07-28 2006-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Rapidly disintegrable solid preparation
SI1105105T1 (sl) 1998-08-12 2006-08-31 Altana Pharma Ag Oralna dajalna oblika za piridin-2-ilmetilsulfinil-1J-benzimidazole
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
WO2000026185A2 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method of using same
IL142629A0 (en) * 1998-11-18 2002-03-10 Astra Ab Improved chemical process and pharmaceutical formulation
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
AU775995B2 (en) 1999-06-07 2004-08-19 Nycomed Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
ES2168043B1 (es) * 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
WO2002004411A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
ATE541564T1 (de) 2000-12-07 2012-02-15 Nycomed Gmbh Schnell zerfallende tablette mit einem säurelabilen wirkstoff
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
JP5138856B2 (ja) * 2001-06-20 2013-02-06 武田薬品工業株式会社 錠剤の製造方法
ES2366430T3 (es) 2001-06-20 2011-10-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Método para fabricar comprimidos.
CN1596101A (zh) * 2001-09-28 2005-03-16 麦克内尔-Ppc股份有限公司 含有糖果组分的剂型
US8105626B2 (en) 2001-10-17 2012-01-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Granules containing acid-unstable chemical in large amount
JP4331930B2 (ja) * 2001-10-17 2009-09-16 武田薬品工業株式会社 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
JP2006282677A (ja) * 2001-10-17 2006-10-19 Takeda Chem Ind Ltd 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
US7125563B2 (en) * 2002-04-12 2006-10-24 Dava Pharmaceuticals, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US6902746B2 (en) * 2002-07-03 2005-06-07 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Oral pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and method for preparing the same
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
FR2845289B1 (fr) 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
US9107804B2 (en) * 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
EP1594479A1 (en) * 2003-01-31 2005-11-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
KR20130066701A (ko) * 2003-02-24 2013-06-20 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 테나토프라졸의 거울상 이성질체 및 치료를 위한 그 용도
US20040213847A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Matharu Amol Singh Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
WO2004112756A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
ES2338009T3 (es) * 2003-07-11 2010-05-03 Astrazeneca Ab Composicion solida que comprende un inhibidor de la bomba de protones.
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
AR045061A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
JP2005306778A (ja) * 2004-04-21 2005-11-04 Basf Ag 徐放性製剤及びその製造方法
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005123042A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Glatt Air Techniques, Inc. Controlled release pharmaceutical formulation
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
EP1962844A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
CN101389316A (zh) * 2005-12-28 2009-03-18 武田药品工业株式会社 控制释放固体制剂
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
JP5844028B2 (ja) * 2006-04-04 2016-01-13 ケージー アクキュイシチオン エルエルシー 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
EP2012756A4 (en) * 2006-04-20 2013-01-23 Inventia Healthcare Private Ltd MULTI-UNIT COMPOSITIONS
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
CN101500553B (zh) * 2006-07-25 2012-04-18 维克塔有限公司 联合使用小分子二羧酸的衍生物与ppi用于抑制胃酸分泌的组合物和方法
WO2008014175A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Granular pharmaceutical compositions
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
TR200605624A2 (tr) * 2006-10-10 2008-05-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Aş. Farmasötik dozaj şekli
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US8352042B2 (en) * 2006-11-28 2013-01-08 The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Remote controls and ambulatory medical systems including the same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
EP2044932A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Mechanical protective layer for solid dosage forms
CN102014638A (zh) 2007-10-12 2011-04-13 武田制药北美公司 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法
EP2252274A4 (en) 2008-02-20 2011-05-11 Univ Missouri COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME
GEP20135845B (en) 2008-03-11 2013-06-10 Takeda Pharmaceutical Orally-disintegrating solid formulation
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
EP2538955B1 (en) 2010-02-25 2015-12-02 Evonik Röhm GmbH Pharmaceutical or nutraceutical formulation
WO2011138797A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Cadila Healthcare Limited Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
MX2013000827A (es) 2010-07-22 2013-06-28 Lupin Ltd Composicion de tableta de unidad multiple.
IT1401284B1 (it) * 2010-08-06 2013-07-18 Valpharma S P A Nuove formulazioni farmaceutiche idonee per la somministrazione orale di esomeprazolo magnesio diidrato, in forma di compresse mups (multi unit pellets system).
EP2468263A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-27 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compressed solid dosage forms
CN102805735A (zh) * 2011-06-21 2012-12-05 寿光富康制药有限公司 一种埃索美拉唑肠溶微丸片及其制备方法
EP2773348B1 (en) * 2011-11-02 2018-02-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical composition of omeprazole
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CZ2017315A3 (cs) 2017-06-02 2018-12-12 Zentiva, K.S. Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy)

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1545612A (fr) * 1967-06-15 1968-11-15 Dausse Lab Procédé de fabrication de comprimés
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4710384A (en) * 1986-07-28 1987-12-01 Avner Rotman Sustained release tablets made from microcapsules
GB8630080D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
PL166209B1 (pl) * 1990-06-20 1995-04-28 Astra Ab Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
ATE156707T1 (de) * 1991-06-21 1997-08-15 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
JP3710473B2 (ja) * 1993-10-12 2005-10-26 三菱ウェルファーマ株式会社 腸溶性顆粒含有錠剤
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation

Also Published As

Publication number Publication date
CN1134667A (zh) 1996-10-30
WO1996001625A1 (en) 1996-01-25
NO960949D0 (no) 1996-03-07
JP3878669B2 (ja) 2007-02-07
NO316863B1 (no) 2004-06-07
CA2170644C (en) 2011-02-22
HU9600572D0 (en) 1996-05-28
JPH09502740A (ja) 1997-03-18
CZ73096A3 (en) 1996-07-17
EP0724434A1 (en) 1996-08-07
IS4329A (is) 1996-03-04
US5753265A (en) 1998-05-19
TW421599B (en) 2001-02-11
ES2227556T3 (es) 2005-04-01
DE69533470T2 (de) 2005-09-22
NO960949L (no) 1996-03-07
EP0723437B1 (en) 2004-09-08
IL114447A0 (en) 1995-11-27
NO960948L (no) 1996-03-07
CZ294380B6 (cs) 2004-12-15
ZA955546B (en) 1996-01-08
IS4328A (is) 1996-03-04
SK283841B6 (sk) 2004-03-02
FI122016B (fi) 2011-07-29
PL313388A1 (en) 1996-06-24
TR199500825A2 (tr) 1996-06-21
FI961058A (fi) 1996-03-07
TNSN95076A1 (fr) 1996-02-06
UA47390C2 (uk) 2002-07-15
TR199500826A2 (tr) 1996-06-21
CN1134668A (zh) 1996-10-30
NZ289949A (en) 1997-07-27
AU2993895A (en) 1996-02-09
HK1008298A1 (en) 1999-05-07
HUT75934A (en) 1997-05-28
CN1152671C (zh) 2004-06-09
EP1452172A2 (en) 2004-09-01
CA2170644A1 (en) 1996-01-25
SI0723437T1 (en) 2005-02-28
ZA955547B (en) 1996-01-08
FI961059A (fi) 1996-03-07
DK0723437T3 (da) 2004-12-13
ATE275396T1 (de) 2004-09-15
IL114447A (en) 2002-09-12
PL180598B1 (pl) 2001-03-30
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08
PT723437E (pt) 2004-12-31
KR100384961B1 (ko) 2003-08-25
DE69533470D1 (de) 2004-10-14
HU9600574D0 (en) 1996-05-28
FI961058A0 (fi) 1996-03-07
IS4326A (is) 1996-03-04
EP0723437A1 (en) 1996-07-31
MX9600856A (es) 1997-10-31
RU2538511C2 (ru) 2015-01-10
IL114449A0 (en) 1995-11-27
EP1452172A3 (en) 2004-11-03
SK30096A3 (en) 1997-09-10
BR9506028A (pt) 1997-10-14
CA2170995A1 (en) 1996-01-26
NO960948D0 (no) 1996-03-07
WO1996001624A1 (en) 1996-01-25
EE03292B1 (et) 2000-10-16
RU2166935C2 (ru) 2001-05-20
AU695971B2 (en) 1998-08-27
FI961059A0 (fi) 1996-03-07
BR9506029A (pt) 1997-10-14
JPH09502741A (ja) 1997-03-18
MY114388A (en) 2002-10-31
MA23608A1 (fr) 1996-04-01
PL313389A1 (en) 1996-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA95160092B1 (ar) مستحضر صيدلي متعدد الوحدات
AU695966B2 (en) Multiple unit tableted dosage form I
CA2346988C (en) Pharmaceutical formulation comprising omeprazole
CA2290531C (en) Pharmaceutical formulation of omeprazole
AU712669B2 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate
SA99191077B1 (ar) صورة لجرعة صيدلانية طويلة المفعول تعطى عن طريق الفم
MXPA96000856A (en) Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump