UA47390C2 - Таблетована багатоодинична лікарська форма, спосіб приготування вказаної форми та спосіб інгібування секреції шлункової кислоти у ссавців та людини - Google Patents
Таблетована багатоодинична лікарська форма, спосіб приготування вказаної форми та спосіб інгібування секреції шлункової кислоти у ссавців та людини Download PDFInfo
- Publication number
- UA47390C2 UA47390C2 UA96030836A UA96030836A UA47390C2 UA 47390 C2 UA47390 C2 UA 47390C2 UA 96030836 A UA96030836 A UA 96030836A UA 96030836 A UA96030836 A UA 96030836A UA 47390 C2 UA47390 C2 UA 47390C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- layer
- fact
- insoluble
- form according
- balls
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 title description 5
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 title 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 220
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 70
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 68
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 30
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 23
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 18
- -1 (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000008553 Allium fistulosum Nutrition 0.000 claims 1
- 244000257727 Allium fistulosum Species 0.000 claims 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 110
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 32
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 31
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 31
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 31
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 19
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 19
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 19
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 17
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 16
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 15
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 13
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 12
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 11
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 9
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 9
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 7
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 5
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150000810 BVES gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061000 Benign pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002514 Co–Co Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000031112 adenoma of pancreas Diseases 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N cellulose, acetate 1,2,4-benzenetricarboxylate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1C(OC2C(C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(COC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)O2)OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)O1 WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000013348 organic food Nutrition 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Описана нова фармацевтична таблетована лікарська форма, що містить кислотолабільний інгібітор Н+К+-АТФази або його лужну сіль, або один з енантіомерів цієї сполуки, або його лужну сіль. Описано також спосіб виготовлення такої лікарської форми та її застосування в медицині.
Description
Опис винаходу
Данное изобретениеє касаєтся новьїх фармацевтических препаратов в виде многоединичной 2 таблетированной лекарственной формьі, содержащей активное вещество в виде кнслотонеустойчивого ингибитора Н" К" -АТФазьі. Новая таблетированная лекарственная форма предназначена для перорального применения. Кроме того, данное изобретение относится к способу производства таких препаратов и к применению таких препаратов в медицине.
Кислотонеустойчивье ингибиторьі Н'К"-АТФ-азьі, также назьіваемье ингибиторами желудочной протонной помпь! (протонного насоса) , представляют собой, например, соединения под родовьіми названиями омепразол, лансопразол, пантопразол, парипразол и леминопразол.
Целевье соединения для новой таблетированной лекарственной формь! данного изобретения представляют собой соединения общей формуль! 1 или их щелочнье соли или один из знантиомеров подобного соединения /5 ли его щелочную соль (соль щелочного металла). о
ЦІ небі -х-5 - неї 5 1 где Неї« представляет собой
Р Г; х се 25 . цим (о) ра р ї б (ав) бой где 5 представляет собой Ге»)
В ь Ше Ге) птн у ра ? «
Й «ли рі | / цли « ій
А й л ! Я -о с ! | в :» К 6 4 я н й
Х обозначаєт т»
Кіз -І (95) рі -3-0 нн цли 12 (се) «2 д іо где М в бензимидазольной части обозначаєт, что один из атомов углерода, замещенньїх Ке-Ко, иногда 22 может бить заменен атомом азота без каких-либо заместителей,
ГФ) Ку, Ко и Кз одинаковьї или различньі и вьібраньй из водорода, алкила, алкоксигруппьі, необязательно юю замещенньїх фтором, алкилтио-, алкоксиалкохси-, диалкиламино-, пиперидино-, морфолиногруппой, галогеном, фенилом и фенилалкоксигруппой.
Ку и К5 одинаковь или различнь и вьібрань из водорода, алкила и аралкила, бо К'є представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил, алкоксигруппу,
Ке-Ко оодинаковьі или различньї и вьбрань из водорода, оалкила, алкоксигруппь), галогена, галоген-алкоксигруппьї, алхилкарбонила, алкоксихарбонила, оксазолила, трифторалкила или смежнье группь! Ко-Ко образуют кольцевьсе структурь!, которне могут бить дополнительно замещенньми,
К:о представляет собой водород или образует вместе с Кз з алкиленовую цепь и бо Кі и Кі» одинаковьі или различньі и вьбраньй из водорода, галогена или алкила, за исключением соединений 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил|сульфинил|-1Н-бензимида-зол, 5-фтор-2|(4-циклопропилметокси-2-пиридиннл) метил)сульфинил|-1Н-бензимидазол и 5-карбометокси-б-метил-2-|(3,4-диметок-си-2-пиридинил)метил|сульфинил-1Н-бензимидазол.
Примерами характерньїх представляющих интерес соединений формуль! 1 являются й Сн, (о; - | ї М
М сни-8-4 й
Н осн, ч м ОСНЕ,
М сч /
Н о) «в)
Фо со ча « « ші с з щ» -І (95) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 осн,сн,сноосн, о
М зх ЇЇ «о
М і .
Сну
С вм «Бо /
Н се сах о о сто й
З 5 (ав) зо в Ф я о . - | «І сн, щі « сн -о с бо ї о ;» дл Н їз - Осн, о НС. или СНУ со 20 о о ЇЇ й сиве хх
І осн,
ГФ) Нн ко во 65
НУ
,
ПОС им и СН,
С с о М
МО Зст-8--й т тА
МУ
М -
Активное соединение, применяемое в таблетированной лекарственной форме согласно зтому изобретению, может бьіть использовано в нейтральном виде или в форме соли щелочного металла, такой, например, как соли
Маг", Саг", Ма" или К", предпочтительно в виде солей Маг". Зти соединения можно также применять в форме 79 одного из одиночньїх знантиомеров или его щелочньх солей.
Некоторье из указанньїх вьше соединений оописань, например, в ЕР-А1-0005129, ЕР-А1-174726,
ЕР-А1-166287 и ЄВ 2163747.
Зти активнье вещества применимь! для ингибирования секреции желудочной кислоть! у млекопитающих и людей. В более общем смьісле, они могут применяться для предотвращения н лечения связанньїх с желудочной кислотой заболеваний у млекопитающих и людей, в том числе, например, рефлюкс-ззофагита (пептического ззофагита), гастрита, дуоденита, язвь! желудка н язвьї двенадцатиперстной киски.
Кроме того, их можно применять для лечения других желудочно-кишечньх нарушений, при которьх желательно ингибирование вьіделения желудочной кислотьі, например, у больньїх, подвергнутьїх лечению
МЗАЮ -терапиий (лечению с применениєм средства нестероидной противовоспалительной терапиий), у больньхс ЄМ неязвенной диспепсией, у больньїх с симптомами гастро-ззофагеального рефлюкс-заболевания и у больньх с о ульцерогенной аденомой поджелудочной железь. Их можно также применять для больньїх в ситуациях интенсивной терапии, для больньх с верхним желудочно-кишечньм кровотечением, перед операцией и постоперационно для предотвращения аспирации желудочной кислотьі и для предотвращения и лечения образования язвьі при стрессе. Кроме того, их можно применять в лечении псориаза, а также в лечений о инфекций, вьізьіваемьїх Неїїсобасіег, и родственньїх им заболеваний. Ге!
Однако, зти активнье соединения чувствительньї к деградациий/ превращению в кисльїх и нейтральньх средах. Деградация катализируется кислотньмми соединениями и стабилизируется в смесях со щелочньіми о соединениями. На стабильность активньїх веществ влияют также влага, органические растворители и до ї- некоторой степени свет. 3о В отношений свойств стабильности зтих активньїх веществ очевидно, что пероральная твердая - лекарственная форма должна бьть защищена от контакта с кисльмм желудочньм соком и такое активное вещество должно переноситься в интактной форме к той части желудочно-кишечного тракта, где рН близок к нейтральному и где может происходить бьістрое всасьівание (поглощение). «
Фармацевтическая пероральная лекарственная форма таких кислотонеустойчивьх ингибиторов З то Н'"К"-АТФазьї найлучшим образом защищена от контакта с кисльм желудочньм соком при помощи слоя с знтеросолюбильного покрьїтия. В патенте США 4 853 230 описан такой препарат с знтеросолюбильньм :з» покрьїтием. Такой препарат содержит щелочное ядро (центральную часть), включающее в себя чувствительное к кислоте вещество, разделяющий слой и слой знтеросолгобильного покрьїтия. Для дальнейшего увеличения стабильности во время хранения приготовленная лекарственная форма может бьіть иногда упакована с їз 15 вьісушивающим средством.
Существует потребность в разработке новьіїх имеющих знтеросолюбильнье покрьтия многоединичньх -і препаратов с хорошей химической и механической стабильностью, обеспечивающих возможность производства о хорошо функционирующих и благоприятньїх для больного упаковок, таких как, например, упаковок в виде пластьірей. Кроме того, существует потребность в готовьїх лекарственньїх формах, имеющих улучшеннье се) 50 свойства с точки зрения их приема больньми, таких как разделяемье и/или диспергируемьсе таблетки. о Хорошая механическая стабильность может бьть получена в случаеє покрьїтой знтеросолюбильньм покрьтием таблетки. МУХО 95/01783 описьівает такую таблетку, содержащую кислотонеустойчивое соединение омепразол. Однако, только покрьїтая знтеросолюбильнь!м покрьїтием многоединичная таблетка может бьть сделана разделяемой и диспергируемой. Дальнейшим преимуществом покрьтой знтеросолюбильньм 59 покрьтием многоединичной таблетки является то, что она диспергируется на множество мальх единиц в
ГФ) желудке при введений. 7 Предшествующие исследования описьівают много различньїх типов многоединичньїх лекарственньїх форм.
Обьічно такой тип лекарственной формь! требуется для готовьіїх лекарственньїх форм с контролируемьм вьіделением, таких как формь! с пролонгированньїм действием. бо В типичном случае многоегдиничная готовая лекарственная форма может представлять собой таблетку, которая распадается в желудке, делая доступньми множество покрьїтьїх знтеросолюбильнь!м покрьтием единиц, или шарики, заключенньсе в капсулу (См., например, ЕР О 080 341 и патент США 4 853 230).
Пример получения лекарственной формь! с контролируемь/м вьіделением, вбіделяющей активное вещество путем диффузии через мембрану, описан в патенте США 4 927 640, т.е. описана многоединичная система, 65 содержащая небольшие инертнье ядра (центральньсе части), покрьітье активньм веществом и регулирующей вьіделение активного вещества полимерной мембраной. Механические свойства таких множественньх единиц, сформованньїх в таблетки, описаньй в РІНатасеціїсаї Кезеасп 10, (1993), р. 5 -274. Другие примерь лекарственньїх форм с контролируемьм вьіделением описаньії, например, в Ацшіоп М.Е. (Спигесппії! 2ціпдзіопе
Еа.)) Ріагтасеційов: Тпе зсіепсе ої дозаде їтот девзідп (1988), р. 316-321.
Даже если имеются примерь! в предшествующих исследованиях, упоминающие о том, что шарики могут бьїть сформованьі в таблетки, нет примеров, описьвающих какие-либо композиции такой таблетированной готовой формь или способ изготовления такой готовой лекарственной формь! кислотонеустойчивьмх ингибиторов Н"К"-АТФазьі. На практике при прессований покрьїтьїх знтеросолюбильньм покрьтием шариков, 70 содержащих кислотонеустойчивье вещества, в таблетки возникают проблемьі. Если слой знтеросолюбильного покрьтия не вьідерживаєт прессования шариков в таблетки, то чувствительное активное вещество будет разрушаться проникающим кисльм желудочньмм соком, т.е. кислотоустойчивость знтеросолюбильного слоя осадков будет недостаточной в таблетке после прессования. Указаннье вьше проблемь хорошо проиллюстрировань! в Стандартньїх Примерах ниже.
Далее, таблетки контролируемого вьіделения из имеющих знте-росолюбильное покрьїтие частиц описань! в
Огидз Маде іп Септапу, 37, Мо 2 (1994), р. 53. В зтой ссьілке сообщается, что комбинация сополимера метакриловой кислоть! (І 30,0 - 55) и сополимера зтилакрилата и метилметакрилата ( МЕЗОЮ) пригодна для имеющих знтеросолюбильное покрьтие частиц, спрессованньх в таблетки, в качестве покрьивающих полимеров. Стандартньій Пример 111 показьшвает, что зта рекомендация неприменима при из готовлений Ммногоединичньїх таблетировзнньїх лекарственньїх форм чувствительного к кислоте вещества, такого как омепразол. Устойчивость к кислоте зтих шариков, прессованньх в таблетки, является слишком низкой.
Цитированная ссьілка Огидз Маде іп Септапу также утверждаєт, что применение сополимера І 300 -55 без добавления сополимера МЕЗОО в качестве слоя знтеросолюбильного покрьїтия приведет к получению покрьтьсх шариков, которне не смогут вьідержать сил прессования, применяемьїх во время процесса таблетирования. Со с ссьілкой на зто утверждение, неожиданно бьло обнаружено, что шарики, покрьїтье І З0О -55, в соответствий с данньім изобретением (см. Примерьї), можно спрессовать в таблетки с вбіполнением необходимьїх условий, в і) том числе с приемлемой устойчивостью к кислотам такой таблетки.
Заявителю неизвестньі какие-либо пригоднье для практики примерь! многоединичной таблетированной лекарственной формь!, содержащей кислотонеустойчивьйй ингибитор Н'"К"-АТФазь. і «в)
Заявитель неожиданно обнаружил, что таблетки данного изобретения, содержащие покрьтье слоем о знтеросолюбильного покрьїтия единицьї, включающие в себя кислотонеустойчивьй ингибитор Н"К"-АТФазь или один из его одиночньїх знантиомеров или его щелочную соль, могут бьіть изготовленьі прессованием указанньх /-(«(О единиц в таблетки без значительного воздействия на свойства слоя знтеросолюбильного покрьтия. Как їм обьяснено вьіше, если зтот слой знтеросолюбильного покриїтия повреждается во время прессования покрьтьсх зтим слоем единиц, то устойчивость к кислоте слоя знтеросолюбильного покрьїтия в изготовленньїх таблетках Ж будет недостаточной и изготовленнье таблетки не будут удовлетворять стандартньм требованиям, предьявляемьм к имеющим знтеросолюбильное покриьітие изделиям, таким, например, которне определень! в
Опйей Зіаїез РІагтасореїа (5Р), включенной здесь в виде полной ссьілки. Представляющие интерес « кислотонеустойчивьіе ингибиторьі Н"К"-АТФазьі для новой лекарственной формьї данного изобретения приведень в п.2 формуль! изобретения, а особенно предпочтительнье соединения приведень! в п.3 формуль! З с изобретения. » Одной целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической многоединичной таблетированной лекарственной формьі, содержащей кислотонеустойчивьйй ингибитор Н'"К"-АТФазьї или один из его знантиомеров или его щелочную соль, в которой активное вещество находится в виде отдельно покрьїтьїх знтеросолюбильньмм слоем единиц, спрессованньїх в таблетку. Слой (слои) знтеросолюбильного е покрьїтия, покриивающий отдельнье единиць активного вещества, имеет такие свойства, что прессование зтих -І единиц в таблетку не оказьшаєт существенного влияния на устойчивость к кислоте отдельно покрьтьсх знтеросолюбильньїм слоем единиц. Активное вещество предохраняется от деградации и растворения в кисльх
Мамі средах и имеет хорошую стабильность при долгосрочном хранении. Знтеросолюбильньй покрьівающий слой (Те) 20 отдельньх единиц бьістро разрушается/растворяется в близких к нейтральнь!м или щелочньїхх средах.
Другой целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической многоединичной о таблетированной лекарственной формьі, содержащей кислотонеустойчивьйй ингибитор Н'"К"-АТФазьї или один из его знантиомеров или его щелочную соль, которая легко разделяется на единиць и легка для обращения с ней. Такую многоединичную таблетированную лекарственную форму можно диспергировать в водной жидкости 59 и давать больньм с нарушениями глотания и применять в педиатриий. Такую суспензию диспергированньх
ГФ) единиц со слоем знтеросолюбнльного покрьїтия пригемлемого размера можно использовать для перорального 7 введения и для кормления через назально-желудочную питательную трубку.
Новая многоединичная таблетированная лекарственная форма, содержащая активное вещество в виде во кислотонеустойчивого ингибитора Н"К"-АТфФазь или один из его знаптиомеров или его щелочную соль, имеет следующие характеристики. Отдельно покрьїтье знтеросолюбильньім слоем единицьі, содержащие активное вещество и иногда щелочнье вещества, смешивают с наполнителями для таблеток и прессуют в многоединичнье таблетированнье лекарственнье формьі. Вьіражение "индивидуальньсе (отдельньсе) единиць!" означаєт небольшие грануль, частиць, грануль! или шарики, в дальнейшем назьіваемье шариками. бе Процесс уплотнения (прессования) для изготовления многоединичной таблетированной лекарственной формь! не должен оказьівать существенного влияния на кислотоустойчивость покрьітьїх знтеросолюбильньм слоем шариков. Другими словами, механические свойства, такие как пластичность и жесткость, а также толщина, знтеросолюбнльного покрьівающего слоя (слоев) должнь! гарантировать, что требования к имеющим знтеросолюбильное покрьїтие изделиям, предьявляемьсе в іпіей біа(їез Рпагтасореїа, вбіполняются и что кислотоустойчивость не снижается более, чем на 1095, во время прессования шариков в таблетки.
Пластичность/твердость слоев знтеросолгобильного покрьітия может бьіть охарактеризована, например, как твердость по Виккерсу, измеряемая при помощи прибора Зпітадди тісго пагапезз ідепіайоп (езіег їуре НММ 2000.
Кислотостойкость (кислотоустойчивость) определяют как количество активного вещества в таблетках или 7/0 шариках после вьідерживания с имитированной желудочной жидкостью, ОБР, или с 0,1М НСЇ (водной) по сравнению с необработанньми таблетками или шариками, соответственно. Испьитание проводят следующим образом. Таблетки или шарики подвергают действию имитированной желудочной жидкости при температуре 37"С. Таблетки разрушаются и вьісвобождают покрьїтье знтеросолюбильньм слоем шарики в среду. После двух часов шарики удаляют и анализируют на содержание активного вещества при помощи жидкостной 7/5 хроматсграфии вьісокого разрешения (НРІС, ЖХВР). Представленнье величинь кислотостТойКостИи представляют собой средние из не менее трех отдельньїх определений.
Материал центральной части (ядро)
Материал ядра для отдельно покрьітьїх знтеросолюбильньм слоем осадков может бьіть составлен согласно различньм принципам. Включения, переслоеннье с активньім веществом, иногда смешанньм со щелочньми соединениями, могут бьіть использовань в качестве материала ядра для дальнейшей обработки.
Зти включения, которье должнь бьіть переслоень! с активньім веществом, могут бить водонерастворимь!ми материалами, содержащими различнье оксидьі, целлюлозьії, органические полимерь! и другие материаль, по отдельности или в смесях, или водорастворимьми материалами, содержащими различнье неорганические соли, сахара, уникальнье вещества и другие материаль, по отдельности или в смесях. Далее включения могут с об бодержать активное вещество в виде кристаллов, агломератов, спрессованньхх материалов и т.д. Размер материалов включения не является существенньм для данного изобретения и может варьировать между і) приблизительно 0,1 и 2мм. Включения, покрьїтье активньм веществом, получают наслайванием либо суспензии, либо раствора порошка с применением, например, гранулирования или установки для нанесения покрьїтия распьілением. о зо Перед покрьтием материала включения активное вещество можно смешать с другими компонентами.
Такими компонентами могут бьїть связующие вещества, поверхностно-активнье вещества, наполнители, б» дезинтегрирующие агенть, щелочнье добавки или инье фармацевтически приемлемье ингредиенть, по (У отдельности или в смесях. Связующие вещества представляют собой, например, целлюлозьі, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и натриевая карбоксиметилцеллюлоза, -
Зз5 Пполивинилпирролидон, сахара, крахмальй и другие фармацевтически приемлемье вещества с клейкими «г свойствами. Подходящие поверхностно-активнье вещества обнаруженьй в группах фармацевтически приемлемьїх нейоногенньїх или ионогенньїх сурфактантов, таких/ как например, лаурилсульфат натрия.
Альтернативно, ингибитор Н"К"-АТФазь или один из его вьіделенньїх знантиомеров или его щелочная соль, « иногда смешаннье со щелочньми соединениями и, кроме того, смешаннье с подходящими компонентами, 70 могут бьть сформованьі ов материал ядра. Зти материальй ядра могут бьть получень - с зкструзией/сферонизацией (образованием шарообразньїх частиц), образованием комков или прессованием с й применением различньїх установок. Размер приготовленньїх материалов ядра составляет приблизительно 0,1 - "» 4мм и предпочтительно 0,1 - 2мм. Изготовленнье материальй ядра могут затем покрьіваться слоями дополнительньїх ингредиентов, содержащих активное вещество, и/или могут бьіть применень! для дальнейшей 5 обработки. «» Активное вещество смешивают с фармацевтическими компонентами для получения предпочтительньмх свойств для манипулирования и обработки и подходящей концентрации активного вещества в конечной смеси. і Можно использовать фармацевтические компоненть,, такие как наполнители, связующие вещества, о смазьвающие вещества, дезинтегрирующие агентьї, поверхностно-активнье вещества и другие фармацевтически приемлемьсе добавки. ї-о Активное вещество может бьіть также смешано со щелочньм фармацевтически приемлемьм веществом о (или веществами). Такие вещества могут бьїть вьібрань из (но не только из них) таких веществ, как соли натрия, калия, кальция, магния и алюминия фосфорной кислотьі, угольной кислотьі, лимонной кислоть! или других подходящих слабьх неорганических или органических кислот/ соосажденньх гидроксида алюминия/бикарбоната натрия, веществ, обьічно применяемьх в анта-цидньїх препаратах, таких как гидроксидьї алюминия, кальция и магния/ оксида магния или композиционньїх веществ, таких как АІ2О3: 6МаО . о 12Н50, . (МобАБ(ОН)ІвСОз . 4Н50), МоО.АІ2О3.2 50» . пНьО или подобнье соединения; органических їмо) рН-буферирующих веществ, таких как трисгидроксиметиламинометан, основнье аминокислоть и их соли или другие подобньіе, фармацевтически приемлемье регулирующие рН вещества. 60 Альтернативно, указанньій вьіше материал ядра может бьіть приготовлен при помощи сушки распьилением или способом распьіления с вьімораживанием.
Активное вещество находится в форме кислотонеустойчивого ингибитора Н "К'"-АТФазьї формуль! 1 или одного из его знантиомеров или его щелочной соли. Зти соединения имеют асимметричньій центр в атоме серьі, т.е. существуют в виде двух оптических изомеров (знантиомеров). Как чистье знантиомерь, 65 рацемические смеси (5095 каждого знантиомера), так и неравнье смеси зтих двух знантиомеров пригоднь! для фармацевтической готовой лекарственной формь! согласно данному изобретению.
Слой знтеросолюбильного покрьїтия (слои)
Перед нанесением слоя (слоев) знтеросолюбильного покрьтия на материал ядра в форме отдельньх шариков, зти шарики могут бьіть иногда покрьітьї одним или несколькими разделяющими слоями, содержащими фармацевтические наполнители, иногда включающие в себя щелочнье соединения, такие, как например, рН-буферирующие соединения. Такой (такие) слой (слои) отделяет (отделяют) материал ядра от наружного слоя (слоев), являющегося слоем знтеросолюбильного покрьтия.
Разделяющий слой (слой) может бьїть нанесен на материал ядра при помощи способов покрьїтия или наслаийвания в подходящих установках, таких как кристаллизатор, гранулятор для покрьттия, или в аппарате с /о псевдоожиженньм слоем с применением водь! и/или органических растворителей для процесса нанесения покрьїтия. В качестве альтернативьї разделяющий слой или слой могут бьіть нанесеньі на материал ядра при помощи способа нанесения покрьтия в виде порошка. Материалами для разделяющих слоев являются фармацевтически приемлемье соединения, такие, как, например, сахар, полизтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловьій спирт, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, /5 Зтил-целлюлоза, гидрокснпропилметилцеллюлоза, натриевая карбоксиме-тилцеллюлоза и другие, применяемье по отдельности или в виде смесей. В разделяющий слой или слой могут бьіть также включень! добавки, такие как пластификаторь, красители, пигментьї, наполнители, антиадгезивь и антистатики, такие как стеарат магния, диоксид титана, тальк и другие добавки.
Когда зтот необязательньій слой или слой наносят на материал ядра, он может бьіть различной толщинь. Максимальная толщина зтого необязательного разделяющего слоя обьічно лимитируется только условиями обработки. Разделяющий слой или слой могут служить в качестве диффузионного барьера и могут действовать как зона, регулирующая рН. Буфернье свойства разделительного слоя могут бьіть далее усиленьі! введением в зтот слой или слой веществ, вьібранньх из группьі соединений, обьічно применяемьїх в антацидньїхх препаратах, таких как, например, оксид магния, гидроксид или карбонат магния, гидроксид алюминия или кальция, карбонат с
Дб Мли силикат алюминия или кальция; композиционнье соединения алюминия/ магния, такие как АІ2Оз 6М90.СО2 - 12Н50, . (МавА(ОН)вСОз . 4Н20), Мо9О.А2О5.2 5іО» . пНьО, соосажденнье гидроксид алюминия/бикарбонат і) натрия или подобнье соединения; или другие фармацевтически приемлемье регулирующие рН соединения, такие как соли натрия, калия, кальция, магния и алюминия фосфорной, угольной, лимонной или других подходящих слабьїх неорганических или органических кислот; или подходящие органические основания, в том о числе основнье аминокислоть и их соли. Для увеличения толщинь! слоя или слоев и, следовательно, усиления диффузионного барьера могут бьіть добавлень! тальк или другие соединения. Иногда наносимьй разделяющий о слой (или слои) не является существенньім для изобретения. Однако зтот разделяющий слой или слои могут со улучшить химическую стабильность активного вещества и/или физические свойства новой многоединичной таблетированной лекарственной Форми. -
Один или несколько слоев знтеросолюбильного покрьїтия наносят на материал ядра или на материал ядра, « покрьїтьій разделяющим слоем или слоями, при помощи пригодного для зтого способа нанесения покрьтия.
Материал слоя знтеросолюбильного покрьїтия может бьіть диспергирован или растворен либо в воде, либо в подходящих органических растворителях. В качестве полимеров слоя знтеросолюбильного покрьітия. можно использовать один или более, отдельно или в комбинации, из следующих полимеров: например, растворь! или « дисперсий сополимеров метакриловой кислот, ацетат-фталат целлюлозь, фталат ЩЬ с гидроксипропилметилцеллюлозьї, ацетат-сукцинат гидроксипро-пилметилцеллюлозьі, поливинилацетат-фталат, й ацетат-тримеллитат целлюлозь), карбоксиметилцеллюлозу, шеллак или другие подходящие для слоя "» знтеросолюбильного покрьїтия полимерь.
Слои знтеросолюбильного покрьтия содержат фармацевтически приемлемье пластификаторь! для получения желательньїх механических свойств, таких как пластичность и твердость слоев знтеросолюбильного ї» покрьїтия. Такие пластификаторь!ї представляют собой (но не ограничиваются ими) триацетин, зфирь! лимонной кислотьі, зфирь! фта-левой кислоть!, дибутилсебакат, цетиловьій спирт, полизтиленгли-коли, полисорбать! или і инье пластификаторнь!. г) Количество пластификатора оптимизируют для каждой формуль! слоя знтеросолюбильного покрьтия в 5р отношений вьібранньїх полимеров слоя, вьібранньїх пластификаторов и примененного количества указанньх о полимеров таким образом, что механические свойства, т.е. опластичность и твердость слоев о знтеросолюбильного покрьїтия, например, вьіраженнье в виде твердости по Виккерсу, регулируются таким образом, что кислотостойкость шариков, покрьїтьїх слоем знтеросолюбильного покрьтия, не уменьшается существенно во время прессования зтих шариков в таблетки. Количество пластификатора обьічно более 1095 по весу от полимеров слоя знтеросолюбильного покрьїтия, предпочтительно 15-5095 и более, предпочтительно 20-5095. В слой знтеросолюбильного покрьїтия могут бьть включень! добавки, такие как диспергаторь, іФ) красители, пигментьї, полимерь, например, полизтилакрилат, полиметилметакрилат, антиадгезивь! и ко противовспенивающие агенть!. Другие соединения могут бьіть добавлень! для увеличения толщиньі пленки и для уменьшения диффузии кислого желудочного сока в чувствительньй к кислотя материал. бо Для защить чувствительного к кислоте вещества, такого как ингибиторь! Н'К"-АТФазь, и для получения приемлемой кислотоской-кости многоегдиничной таблетированной лекарственной формьї! согласно данному изобретению слой знтеросолюбильного покрьтия дает толщину приблизительно не менее 10мкм, предпочтительно более 20мкм. Максимальная толщина нанесенного знтеросолюбильного покрьїтия (в виде слоя или слоев) обьічно лимитируется только условиями обработки. 65 Слой защитного покрьїтия
Шарики, покрьїтье слоем или слоями знтеросолюбильного покрьітия, могут бьїть дополнительно покрьїть!
одним или несколькими защитньми слоями. Зти защитнье слой могут бьть нанесеньі на покрьтье знтеросолюбильньім слоем шарики при помощи способов нанесения покрьїтий в соответствующих установках, таких как кристаллизатор, гранулятор или в аппарате с псевдоожиженньім слоем с использованием водь! и/или Органических растворителей для процесса нанесения покрьїтия. Материалами для слоев защитного покрьттия являются фармацевтически приемлемье соединения, такие как сахар, полизтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловьій спирт, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, зтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза и другие, используемье отдельно или в виде смесей. В защитнье слой могут бьіть включень! также добавки, такие как пластификаторь, 7/0 красители, пигменть,, наполнители, антиадгезивь! и антистатики, такие, например, как стеарат магния, диоксид титана, тальк и другие добавки. Описанньій защитньій слой может, кроме того, предотвращать потенциальную агломерацию покрьїтьїх знтеросолюбильньм слоем осадков, защшищать слой знтеросолюбильного покрьїтия против растрескивания во время процесса уплотнения и ускорять процесс таблетирования. Максимальная толщина нанесенного защитного слоя или слоев обьічно лимитируется только условиями обработки.
Таблетки
Покрьїтье знтеросолюбильньм слоем шарики смешивают с наполнителями таблетки и прессуют в мпогоеднничную таблетированную лекарственную форму согласно данному изобретению. Покрьтье знтеросолюбильньі!м слоем шарики с защитньім слоем или без него смешивают с наполнителями для таблеток, такими как носители, связующие вещества, дезинтегрирующие агентьї, смазьвающие средства и другие фармацевтически приемлемьсе добавки, и прессуют в таблетки. Спрессованную таблетку иногда покрьївают пленкообразующим агентом или агентами для получения гладкой поверхности таблетки и дальнейшего повьшения стабильности таблетки во время упаковки и транспортировки. Такой покрьвающий таблетку слой может дополнительно содержать добавки, такие как антиадгезивь!і, красители и пигменть! или другие добавки, для получения таблетки с хорошим внешним видом. с
Количество покрьїтьїх знтеросолюбильньім слоем шариков составляет менее 75 весовьїх 956 от общего веса таблетки и предпочтительно менее 6095. Путем вьібора мальх покрьїтьїх знтеросолюбильньм слоем шариков в і) готовой лекарственной форме данного изобретения количество таких шариков в каждой таблетке можно поддерживать вьісоким, что, в свою очередь, делает таблетку разделяемой с сохраняемой точностью дозирования. о зо Механические свойства, т.е. пластичность и твердость знтеросолюбильного слоя покрьїтия, существеннь для кислотостойкости многоединичной таблетированной лекарственной формьі. Пластичность/твердость б» поверхности слоя знтеросолюбильного покрьтия могут бьіть охарактеризованьь в виде предварительного со параметра, такого как твердость по Виккерсу, измеренного на покрьїтьїх знтеросолюбильньім слоем шариков перед прессованием их в таблетки. Твердость по Виккерсу можно измерить при помощи прибора Зпітадди ї- тісто Нагапезвз ідепіайоп іезіег їуре НММ 2000 (Місто Нагапезз Тевііпд Маспіпев їТог Міскегв апа Кпоор «Е
Нагапезз Д5 В7734-1984 и 7157 2251-1980).
Способность знтеросолюбильного слоя покрьїтия противостоять прессованию в таблетки зависит, конечно, как от количества нанесенного слоя покрьїтия, так и от механических свойств материала зтого покриивающего слоя. Для получения хорошо функционирующих покрьїтьїх знтеросолюбильньмм слоем шариков с разумньм « Количеством материала знтеросолюбильного слоя, при котором шарики можно спрессовать в таблетки без 7) с значительного влияния на кислотостойкость, предпочтительна поверхность слоя знтеросолюбильного покрьїтия с твердостью по Виккерсу менее 8. В случае, если знтеросолюбильньїй слой осадков покрьіт защитньїм слоем, ;» твердость по Виккерсу должна бьіть охарактеризована перед нанесением защитного слоя. Твердьїй защитньй слой (с твердостью по Виккерсу более 8) может бьіть нанесен на пластичньй и мягкий (твердость по Виккерсу
Мменее 8) знтеросолюбильньй слой с сохраняемой кислотостойкостью во время уплотнения. ї5» Таким образом, готовая лекарственная форма данного изобретения состоит из материала ядра, содержащего активное вещество, иногда смешанное со щелочньми соединениями, и наполнителей. ш- Добавление щелочного материала может не бьть необходимьм, однако такое вещество может далее оо увеличивать стабильность активного вещества. Материал ядра иногда покрьт одним или несколькими разделяющими слоями, иногда содержащими щелочное вещество или вещества. Зти шарики, иногда покрьїтье і, разделяющим слоем или слоями, покрьівают затем одним или несколькими слоями знтеросолюбильного о покрьтия, делая зти шарики нерастворимьми в кисльїх средах, но распадающимися/растворяющимися в близкой к нейтральной и щелочньїх средах, таких как жидкости, присутствующие в проксимальной части тонкой кишки, месте, где желательнь!м является растворение таблетки. 5Б Покрьїтье знтеросолгобильньмм слоем шарики могут бьіть дополнительно покрьїтьї защитньім слоем перед прессованием их в многоединич-гую таблетированную лекарственную форму. (Ф, Способ ка Способ изготовления зтой лекарственной формь представляет собой дальнейший аспект данного изобретения. Фармацевтические способь! могут бьіть предпочтительно процессами на основе водьі и имеются бо разпличнье описания, даваемье в примерах ниже.
Применение препарата
Препарат данного изобретения особенно вьігоден для уменьшения секреции желудочной кислоть!. Его вводят от одного до нескольких раз в день. Типичная дневная доза активного вещества варьирует и зависит от различньїх факторов, таких как индивидуальнье потребности больньїх, способ введения и тип заболевания. В 65 общем дневная доза находится в пределах 1 - 1000мг активного вещества. Препарат данного изобретения применим также для диспергирования в водной жидкости с нейтральной или слабокислой величиной рН перед его пероральньїм введением или питанием через назально-желудочную питательную трубку.
Изобретение иллюстрируется более детально следующими примерами.
Примерь!
Пример 1 Материал ядра
Лансопразол 400г
Сферические включения сахара 400г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 82г 76 Лаурилсульфат натрия Зг
Очищенная вода 1600г
Разделяющий слой
Материал ядра 400г
Гидроксипропил целлюлоза /40г
Тальк 6б9г
Стеарат магния бг
Очищенная вода 800г
Слой знтеросолюбильного покрьїтия
Шарики, покриітье разделяющим слоем 400г
Сополимер метакриловой кислотьі 200г
Тризтилцитрат бог
Моно- и диглицеридь! 1ог
Полисорбат 80 1г
Очищенная вода 420г се
Таблетки о
Покрьітье знтеросолюбильньм покритием шарики /-80г
Микрокристаллическая целлюлоза 191г
Наслаивание суспензии проводят в аппарате с псевдоожиженньм слоем с применением метода донного ав) распьления. Лансопразол распьіляют на сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенньій буфер. Размер сахарньїх сферических включений находится в пределах 0,25 - 0,35мм. б
Полученньй материал ядра покрьивают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожиженньм слоем Гео) раствором гидроксипропилцеллюло-зьві, содержащим тальк и стеарат магния. Слой знтеросолюбильного покрьїтия наносят распьілением водной суспензии на шарики, покрьїтье разделяющим слоем, в аппарате с - з5 псевдоожиженньїм слоем. Твердость по Виккерсу на покрьІтТьІХ знтеросолюбильнь!м слоем таблетках измеряют чІ до значения 2.
Покрьїтьсе знтеросолгобильнь!м слоем шарики и микрокристаллическую целлюлозу смешивают и прессуют в таблетки с применением таблетировочной машиньі с одним штампом, использующей круглье штампь! 10мм. «
Вьісшую силу штампа устанавливают на 5 и твердость таблетки измеряют на приборе Зспіешпідег для определения твердости. Твердость составляла 168-185 М. - с Пример 2 ; т Материал ядра
Пантопразол бООг
Маннит 1000г с» Микрокристаллическая целлюлоза /ЗО0Ог
Гидроксипропил целлюлоза 100г і Лаурилсульфат натрия 8г
ОО Очищенная вода 802г с 50 Разделяющий слой
Материал ядра 400г 2 Гидроксипропилметилцеллюлоза АВГ
Очищенная вода 96бог
Слой знтеросолюбильного покрьїтия
Шарики, покрьїтье разделяющим слоем 200г
Ге) Сополимер метакриловой кислоть! 100г
Тризтилцитрат Зог їмо) Моно- и диглицеридь Бг
Полисорбат 80 0О,5г 60 Очищенная вода З09г
Таблетки
Шарики, покрите знтеросолюбильньм слоем 200г
Микрокристаллическая целлюлоза /-299г
Стеарилфумарат натрия -1,2г б5
Лаурилсульфат натрия растворяют в очищенной воде с образованием жидкости для гранулирования.
Пантопразол, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилцеллюлозу смешивают в сухом виде.
Жидкость для гранулирования добавляют Кк порошкообразной смеси и массу смешивают в сьіром виде.
Влажную массу проталкивают через зкструдер, снабженньй ситами с размером отверстий 0,5 мм. Зкструдат обрабатьшвают для получения шаровьх частиц на фрикционном диске устройства для получения шаровьх частиц. Материал ядра вьсушивают в сушильной установке с псевдоожиженньм слоем и сортируют.
Полученньй материал ядра покрьивают разделяющим слоем в установке с псевдоожиженньм слоем с применением раствора гидроксипропилметилцеллюлоза/вода.
Слой знтеросолюбильного покрьтия наносят на шарики, покрьїтье разделяющим слоем, из водной /0 дисперсии сополимера метакриловой кислотьї, пластифицированной тризтилцитратом, к которой бьла добавлена дисперсия моно- и диглицеридов/полисорбата. Шарики сушат в установке с псевдоожиженньімМ слоем.
Покрьїтье знтеросолюбильньім слоем шарики, микрокристаллическую целлюлозу и стеарилфумарат натрия смешивают и прессуют в таблетки, имеющие вес, соответствующий 20мг активного вещества, с применением таблетировочной машинь с кругльми штампами размером 1Омм.
Пример З
Материал ядра
Пантопразол 500г
Сферические включения сахара 500г
Гидроксипропилметил целлюлоза 150г
Коллоидньій диоксид кремния Зг
Очищенная вода 1400г
Разделяющий слой с
Материал ядра 500г о
Гидроксипропилцеллюлоза /-40г
Тальк б7г
Стеарат магния бг
Очищенная вода 800г І ав
Слой знтеросодюбильного покрьїтия
Шарики, покриітье разделяющим слоем 500г о
Сополимер метакриловой кислоть! 200г Гео)
Тризтилцитрат бог
Очищенная вода 392г -
Таблетки чІ
Покрьітье знтеросолюбильньм слоем шарики 400г
Микрокристаллическая целлюлоза 871г
Стеарилфумарат натрия Зг «
Пантопразол, часть гидроксипропилметилцеллюлозь! и КОлЛлЛОИДНЬЙй диоксид кремния смешивают в сухом - с виде с образованием порошкообразной смеси. Сферические включения сахара (0,25 - 0,35мм) покрьівают зтим ц порошком в центрифужном грануляторе для покрьтия псевдоожиженньм слоем при распьілении раствора "п » гндроксипропилметил- целлюлозь (бвес.9б).
Полученньій материал ядра вьісушивают и покрьівают разделяющим слоем в центрифужном грануляторе с» для покрьІтия псевдоожи-женньглі слоем. Для наслаивания знтеросолюбильного покрьїтия используют установку с псевдоожиженньїм слоем.
Покрьїтьсе знтеросолюбильнь!м слоем шарики и наполнители для таблеток смешивают и прессуют в (95) таблетки при помощи ротационной таблетировочной машиньї, оборудованной 6 парами 1Омм кругльїх штампов.
Количество активного вещества составляет приблизительно 2Омг. шо Пример 4 і)
Материал ядра
Леминопразол 200г
Включения диоксида кремния 200г
Гидроксипропил метилцеллюлоза /З5г іФ) Лаурилсульфат натрия 2г ке Очищенная вола 700г
Разделяющий слой 60 Материал ядра 400г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 32г
Очищенная вода 700г
Слой знтеросолюбильного покрьїтия
Шарики, покриітье разделяющим слоем 400г б5 Сополимер метакриловой кислоть! 250г
Полизтиленгликоль 400 50г
Моно- и диглицеридь! 1ог
Полисорбат 80 1г
Очищенная вода 650г
Таблетки
Покрьітье знтеросолюбильньм слоем шарики 500г
Микрокристаллическая целлюлоза 1496г
Стеарилфумарат натрия 2г
Наслаивание суспензии вьіполняют в аппарате с псевдоожижен-ньім слоем. Леминопразол распьіляют на включения диоксида кремния (диапазон размеров 0,15 - 0,3Омм) из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество и поверхностно-активньй ингредиент.
Полученньй материал ядра покрьівают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожиженньм слоем с применением раствора гидрокси-пропилметилцеллюлозьі. Материал слоя знтеросолюбильного покрьІтия распвІлЯЮтТ в виде водной дисперсии на осадки в аппарате с псевдоожиженньм слоем. Покрьїтьсе знтеросолюбильнь!м слоем шарики и наполнители для таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как описано в Примере 2.
Пример 5
Слой знтеросолюбильного покрьїтия
Шарики, покритье разделяющим слоем (приготовление и состав, как описано в Примере 1). 500г
Сополимер метакриловой кислоть! 250г
Полизтиленгликоль 6000 -(75г
Моно- и диглицеридь! 12,5г сч
Полисорбат 80 1,2г о
Очищенная вода 490г
Таблетки
Покрьітье знтеросолюбильньмм слоем шарики бООг
Микрокристаллическая целлюлоза 1395г ав!
Стеарилфумарат натрия Бг (о)
Покрьїтье знтеросолюбильньім слоем шарики, микрокристаллическую целлюлозу и стеарилфумарат натрия со смешивают и прессуют в таблетки, как описано в Примере 3.
Пример 6 -
Зо Слой знтеросолюбильного покрьїтия З
Шарики, покритье разделяющим слоем (приготовление и состав, как описано в Примере 1). 400г
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозь! 400г
Дизтилфталат 80г « 20 Зтанол 1600г -
Ацетон 4000г с Таблетки :з» Шарики, покрьітне знтеросолюбильньм слоем 500г
Микрокристаллическая целлюлоза 1500г
Стеарат магния Бг
ЧК»
Наслаивание знтеросолюбильного покрьїтия ввіІіполняютТ распьілениєм раствора в псевдоожиженном слое. - і Покрьїтьсе знтеросолюбильнь!м слоем шарики, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния смешивают сю и прессуют в таблетки, как описано в Примере 3.
Пример 7 со 50 о Материал ядра
Лансопразол 400г
Сферические включения сахара (мелкие) 400г
Гидроксипропилметил целлюлоза 80г
Очищенная вода 1600г
ГФ) Разделяющий слой
ГІ Материал ядра 800г
Гидроксипропилцоллюлоза /-80г во Тальк 137г
Стеаратмагния /- 11г
Очищенная вода 1600г
Шарики/ покриітье разделяющим слоем 800г
Слой знтеросолюбильного покрьїтия 65 Сополимер метакриловой кислоть! 400г
Тризтилцитрат 120г
Моно- и диглицеридь 8г
Полисорбат 80 1г
Очищенная вода 800г
Таблетки
Покрьітье знтеросолюбильньім слоем шарики 1000г
Двухосновньйй фосфат кальция (безводньй) 1760Ог
Микрокристаллическая целлюлоза 440г
Стеарат магния 1г
Наслаивание суспензии вьвіполняютТ в аппарате с псевдоожижен-ньім слоем. Лансопразол распьіляют на сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество.
Приготовленньй материал ядра покрьівают разделяющим слоем в псевдоожиженном слое с раствором гидроксипропилцеллюлозьї, содержащим тальк и стеарат магния. Слой знтеросолюбильного покрьІтия распьіляют в виде дисперсии на шарики, покрьїтьїое разделяющим слоем, в псевдоожнженном слое.
Покрьїтье знтеросолюбильньі!м слоем шарики, двухосновньій безводньій фосфат кальция в гранулированной форме, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния смешивают и прессуют в таблетки, как описано в
Примере 3. Вьісшую силу штампа устанавливают приблизительно при 30 КМ.
Пример 8
Таблетки
Покрьітье знтеросолюбильньїм слоем шарики (приготовление и состав, как в Примере 1). 1,О0кг
Микрокристаллическая целлюлоза /1,45кКг
Безводная лактоза 0О,14кг сч
Крахмал 0,23кг о
Повидон 0,18кг
Очищенная вода 0,836кг
Повидон растворяют в воде. Микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу и крахмал смешивают в о зо сухом виде. Добавляют раствор повидона, вбіполняя смешивание во влажном виде. Влажную массу сушат в термостате. Гранулированную массу размальвают в вибрационном грануляторе. (о)
Покрьїтьсе знтеросолюбильнь!м слоем шарики и приготовленньй гранулят смешивают и прессуют в со профилированнье и имеющие метки таблетки при помощи ротационной таблетировочной машинь, оборудованной 16 парами овальньх, 8,5 х 17мм, таблеточньїх штампов. ї-
Пример 9 «
Защитньй слой
Покрьітье знтеросолюбильньїм слоем шарики (приготовление и состав, какв Примере 7) 400г
Гидроксипропил метилцеллюлоза 120г «
Очищенная вода 2280г 70 Таблетки н- с Покрьітье защитньм слоем шарики 100г :з» Микрокристаллическая целлюлоза /233г в аппарате с псевдоожиясеяньм слоем раствор гидроксипро-цгилметилцеллюлозь! распьіляют на покрьїтьіе знтеросолюбильнь!м слоем шарики. Твердость по Витсерсу на покрьїтТьІХ знтеросолюбильнь!м слоем шариках е перед нанесением защитного слоя равна 2, а твердость по Виккерсу, измеренная на покрьітьїх защитньїм слоем -І шариках, равна 11. Покрьїтьсе защитньим слоем шарики смешивают с микрокристаллической целлюлозой и прессуют в таблетки, как описано в Примере 2.
Мамі Пример 10 со 50
Материал ядра «2 Пантопразол 100г
Сферические включения сахара 200г
Гидроксипропилцеллюлоза 25г
Очищенная вода 607г
ГФ) Разделяющий слой
Материал ядра 200г о Гидроксипропилцеллюлоза 20г
Тальк ЗАГ 60 Стеаратмагния / Зг
Очищенная вода 400г
Слой знтеросолюбильного покрьїтия
Шарики, покриїтьне разделяющим слоем 200г
Сополимер метакриловой кислоть! 100г 65 Тризтилцитрат Зог
Моно- и диглицеридь Бг
Полисорбат 80 0,5г
Очищенная вода 282г
Таблетки
Покрьітье знтеросолюбильньім слоем шарики 100г
Микрокристаллическая целлюлоза 232г
Стеарилфумарат натрия - 1г
Наслаивание суспензии вьвіполняютТ в аппарате с псевдоожижен-ньім слоем. Пантопразол распьіляют на сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество.
Полученньй материал ядра покриивают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожиженньм слоем. Слой знтеросолюбильного покрьїтия наносят распьілением водной суспензии на шарики, покрьїтье разделяющим слоем, в аппарате с псевдоожиженньїм слоем.
Покрьїтьсе знтеросолюбильнь!м слоем шарики и наполнители таблеток смешивают и прессуют в таблетки весом приблизительно 600 мг с применением одноштамповой таблетировочной машинь), использующей круглье (12 мм) штампьі. Вьісшая сила штампа устанавливается на 5КМ и твердость таблеток, измеренная в приборе Зспісипідег для определения твердости, равна 200-220М.
Пример 11 т
Слой знтеросолюбильного покрьїтия
Материал ядра (без разделяющего слоя) 500г
Сополимер метакриловой кислоть! 500г
Тризтилцитрат 150г с
Моно- и диглицеридь /-25г
Полисорбат 80 2,5г о
Очищенная вода 978г
Таблетки
Покрьітье знтеросолюбильвьм слоем шарики 800г Га»)
Микрокристаллическая целлюлоза 1860г
Стеарилфумарат натрия 7г ме) со
Материаль ядра получают, как в Примере 1 и в Примере 10. Покрьїтье знтеросолюбильньі!м слоем шарики и наполнители таблеток прессуют, как описано в Примере 3. -
Пример 12 «
Материал ядра
Парипразол 100г
Сферические включения сахара 200г « 20 Повидон 25г з
Очищенная вода 750г с Разделяющий слой :з» Материал ядра 100г
Повидон /-5г
Очищенная вода 150г ї» Слой знтеросолюбильного покрьїтия
Шарики, покриїтьне разделяющим слоем 100г - Сополимер метакриловой кислоть! 50г оз Тризтил цитрат 15г
Тальк 15г ісе) Очищенная вода 125г 2 Таблетки
Покрьітье знтеросолюбильньім слоем шарики 125г
Микрокристаллическая целлюлоза З00г
Наслаивание суспензии вьіполняют в аппарате с псевдоожижен-ньім слоем. Парипразол распьіляют на (Ф) сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество. ке Полученньй материал ядра покрьмвают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожиженньм слоем.
Знтеросолюбильньй слой наносят распьлением водной дисперсии на шарикиї покрьїтье разделяющим слоем, во в аппарате с псевдоожиженньїм слоем.
Покрьїтьсе зятеросолюбильнь!м слоем шарики и микрокристаллическую целлюлозу смешивают и прессуют в таблетки, как описано в Примере 1.
Пример 13
Слой знтеросолюбильного покрьїтия 65 Шарики, покриїтьне разделяющим слоем 200г
Ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозь! 100г
Тризтилацетат Зог
Очищенная вода З09г
Зтанол 720г
Таблетки
Покрьітье знтеросолюбильньім слоем шарики 100г
Микрокристаллическая целлюлоза 227г
Кросповидон о /-5г
Стеарилфумарат натрия - 1г
Шарики, покрьїтье разделяющим слоем, получают, как в Примере 7.
Слой знтеросолюбильного покриьїтия наносят в псевдоожиженном слое из раствора вода/зтанол. Твердость по Виккерсу на покрьїтТьІхХ знтеросолюбильнь!м слоем осадках измеряют до величинь! 5. Покрьїтьсе знтеросолюбильнь!м слоем шарики и наполнители таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как в Примере 2.
Пример 14
Слой знтеросолюбильного покрьїтия
Шарики, покритье разделяющим слоем 200г
Сополимер метакриловой кислоть! 200г
Тризтилцитрат бог
Моно- и диглицеридь! 10г
Полисорбат 80 1г с
Очищенная вода 391г
Защитньй слой о
Покрьітье знтеросолюбильньїм слоем шарики 471 г
Гидроксипропил метилцеллюлоза бг
Стеарат магния 0,2г ав
Очищенная вода 120г
Таблетки о
Покрьітье защитньім слоем шарики 140г Гео)
Микрокристаллическая целлюлоза 114г
Стеарилфумарат натрия О,Аг т -
Шарики, покрьїтье разделяющим слоем, получают в соответствии с Примером 7.
Слой знтеросолюбильного покрьІтТия и защитньй слой наносят распьилениеєм на шарики в аппарате с псевдоожиженньм слоем. Покрьїтьсе защитньм слоем шарики и наполнители таблеток прессуют при помощи одноштамповой таблетировочной машинь! (кругльій штамп, 12мм). Внісшую силу штампа устанавливают на 6КМ. «
Пример 15 шщ с Слой знтеросолюбильного покрьїтия :з» Шарики, покрьїтьне разделяющим слоем 200г
Сополимер метакриловой кислоть! 40г
Тризтилцитрат 12г ї» Моно- и диглицеридьс /-2г
Полисорбат 80 0,2г - Очищенная вода 78г о Защитньй слой
Покрьітье знтеросолюбильньім слоем шарики 200г о Гидроксипропилметилцеллюлоза Аг 2 Стеарат магния 0,1г
Таблетки
Покрьітье защитньм слоем шарики 69г
Микрокристаллическая целлюлоза 230г о Стеарилфумарат натрия 0,7г ке Шарики, покрьїтье разделяющим слоем получают в соответствии с Примером 7.
Знтеросолюбильньй слой и защитньй слой наносят распьлением на шарики в аппарате с бо псевдоожиженньім слоем. Количество материала знтеросолюбильного слоя в зтом примере соответствуєет толщине знтеросолюбильного покрьІтия приблизительно 20мкм. Покрьїтьсе защитньм слоем осадки и наполнители таблеток прессуют с применением одноштамповой таблетировочной машиньі (кругльїй штамп, 10мм). Вес таблетки приблизительно 330 мг.
Пример 16 б5
Слой знтеросолюбильного покрьїтия
Покрьїтье разделяющим слоем шарики 500г
Ацетат-фталат целлюлозь! 375г
Дизтилфталат 150г
Ацетон 2000г
Зтанол 2000г
Таблетки
Покрьітье знтеросолюбильньм слоем шарики 100г
Микрокристаллическая целлюлоза /ЗО0Ог
Кросповидон 8г
Стеарилфумарат натрия 1г
Шарики, покрьїтье разделяющим слоем, получают, как в Примере 7.
Слой знтеросолюбильного покрьїтия наносят распьлением в псевдоожиженном слое из раствора в смеси ацетон/зтанол. Покрьїтьсе знтеросолюбильнь!м слоем шарики и наполнители таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как в Примере 2.
Результать из испьтаний на кислотостойкость покрьїтьІХ знтеросолюбильнь!м слоем шариков и прессованньїх таблеток представлень! в Таблице 1 ниже.
Еге Не
Замечания; с
Неожиданно кислотостойкость таблеток показьіваєт, что знте-росолюбильньй слой покрьтия данного о изобретения достаточно противостоит прессованию.
Ссьілочньй пример 1
Таблетки о
Осадки омепразола, покрьітьне знтеросолюбильньім слоем 180г Ге!)
Микрокристаллическая целлюлоза 219г
Стеарилфумарат натрия - 1г о че
Шарики омепразола из іо5есУ капсул 40мг смешивают с микрокристаллической целлюлозой и
Зо стеарилфумаратом натрия и прессуют в таблетки при помощи одноштамповой таблетировочной машинь. -
Твердость по Виккерсу на покрьітьїх знтеросолюбильвьм слоем шариках измеряют до величинь 22. Инструмент для таблетирования кругльїй с диаметром 1Омм. Сила штампа устанавливаеєется на 3,7 КМ.
Ссьілочньйй пример 11 «
Таблетки - с Шарики лансопразола, покрьітне знтеросолюбильньм слоем (содержимое І апдо Є ЗОмг капсул) 276г "» Микрокристаллическая целлюлоза 644г п
Шарики лансопразола смешивают с микрокристаллической целлюлозой и таблетируют в одноштамповой таблетировочной машине. Твердость по Виккерсу на покрьїІтТьІХ знтеросолюбильнь!м слоем шариках измеряют т» до величинь 18. Инструмент для таблетирования кругльій с диаметром 12мм. Силу штампа устанавливают на - 3,6 КМ.
ОО Ссьілочньй пример ЇЇ
Материал ядра ее, 70 Омепразол магния 15,Окг 2 Сферические включения сахара 15,Окг
Гидроксипропилметил целлюлоза 2,25кг
Очищенная вода 40Окг
Разделяющий слой
Материал ядра 15,Окг о Гидроксипропилцеллюлоза 1,5кг ко Тальк 2,57кг
Стеарат магния 0,21кг бо Очищенная вода /Зокг
Слой знтеросолюбильного покрьїтия
Шарики, покрьїтьне разделяющим слоем 200г
Материал знтеросолюбильного слоя используют, как описано в Огидз Маде іп Септапу 37, Мо 2 (1994), р. 53, 65 Таблица 1, препарат в Мо 9. Количество покриівающего полимера, как рассчитано в указанной ссьІлке, составляет 4095 (вес/вес).
Защитньй слой
Покрьїтье знтеросолюбильньм слоем осадки 291г
Гидроксипропилметилцеллюлоза Аг
Стеарат магния 0,2г
Очищенная вода 80г
Таблетки
Покрьітье защитньм слоем шарики 75г
Микрокристаллическая целлюлоза 174г
Стеарилфумарат натрия 0,6бг
Наслаивание суспензии вьвіполняют в аппарате с псевдоожижен-ньім слоем. Омепразол магния распьІляЯютТ на сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество.
Разделяющий слой, слой знтеросолюбильного покрьїтия и защитньій слой наносят распьілением на шарики в аппарате с псев-доожиженньїм слоем. Защитньй слой наносят для предотвращения слипания шариков перед таблетированием. Покрьїтье защитньм слоем шарики и наполнители таблеток таблетируют, как в Примере 1.
Вьісшая сила штампа устанавливается на 5 КМ.
Результать испьітаний на кислотОостТОойКОсть покрьїтьІХ знтеро-солюбильньм слпоем шариков и ор сСпрессованньйх таблеток представлень в Таблице 2 ниже.
Таблица 2
Кислотостойкость осадков (95) | Кислотостойкость таблеток (95) в сч зв вів ввів о
Комментарий:
Как видно из представленньїх данньїх, исследованньй знтеросо-любильньй слой зтих продуктов, в том о числеябух продаваємьх продуктов (ссьІлочнье примерь і! и Ії), не обладали механическими свойствами, требующимися для вьідерживания прессования в таблетки. (є) со
Claims (25)
1. Таблетированная многоединичная лекарственная форма, содержащая активное вещество, вьібранное из - ингибиторов Н"К" АТФазьі, их индивидуальньїх знантиомеров и их щелочньїх солей, отличающаяся тем, что индивидуально покрьїітьіе знтеросолюбильнь!м слоем единицьі! материала ядра, содержащие активное вещество, смешаньі с наполнителями таблетки и спрессовань! в таблетки, причем слой знтеросолюбильного « покрьтия имеет такие механические свойства, что прессованиеєе отдельньхх единиц, смешанньіх с -в т0 наполнителями в многогдиничную таблетированную лекарственную форму, не оказьмшваєт значительного с влияния на кислотостойкость покрьїтьІХ знтеросолюбильнь!м слоем единиц. "з
2. Таблетированная лекарственная форма по п. 17, отличающаяся тем, что индивидуально покрьїтье знтеросолюбильнь!м слоем единицьі! материала ядра, содержащие активное вещество, необязательно смешивают со щелочньіми ссегединениями. ї» 35
3. Таблетированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что активньмм веществом является соединение общей формуль! Ї или его щелочная соль или один из его знантиомеров или его щелочная соль - 0 І, те; негі - Хх - 5 5- Нет. «2 где: Нек представляет собой іме) бо б5
Кх "й Ки ру К ил їй 7 ве бій й о д! Й " (о) со що Не; представляет собой Я в. й 6 В,
35 . - Ж (о) А є 40 з НН й ї 45 -І / (65) со Ж й н Ф) или ко
? З
Х обозначает -пН--
или с щі 6) «в) В, ? (о) (зе) где: - М в бензимидазольном остатке молекуль! обозначаєт, что один из атомов углерода, замещенньїх Ке-Ко, « необязательно заменен атомом азота без каких-либо заместителей,
Ку, Ко и Кз одинаковьї или различньі и вьібраньй из водорода, алкила, алкоксигруппьі, необязательно замещенньїх фтором, алкилтио-, алкоксиалкокси-, диалкиламино-, пиперидино-, морфолиногруппой, галогеном, фенилом и фенилалкоксигруппой, «
дю Ку и К5 одинаковь или различнь и вьібрань из водорода, алкила и аралкила, -о К'є представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил и алкоксигруппу,
с Ке-Ко оодинаковьі или различньй и вьібраньй из водорода, оалкила, алкоксигруппь!, галогена, :з» галогеналкоксигруппьї, алкилкарбонила, алкоксикарбонила,оксазолила, трифторалкила, или смежнье группь! Ке-Ко образуют кольцевье структурьі, которье могут бьіть дополнительно замещенньми, Кіо представляет 15 собой водород или образует вместе с Кз алкиленовую цепь и їз Кі и Кі» одинаковьі или различньі и вьбраньй из водорода, галогена или алкила, за исключением соединений 5-метокси-2|((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфинил|-1Н-бензимидазола, -і 5-фтор-2|(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метилі| сулифинил|-ТН бензимидазола и с 5-карбометокси-б-метил-2|((3,4-диметокси-2-пиридинил)метил|Ісульфинил|-1Н-бензимидазола или их индивидуальньїх знантиомеров или их щелочньїх солей. се)
4. Таблетированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что активньмм веществом является о одно из следующих соединений:
іме) 60 б5
Наст» ; сн. . о М І сни-5-4 о Й їй сон М ОСНЕ, й о есу Й «І « Несносн,Осн, з ря 9 м А я і снсн сну ій й С - т о; Суо л Н Сн» д; Ге «ст - : М т й Не сн, « о « валові в 45 У, Осн»; г осн, тав я Не Сн. ю о м х КО тоня- 5-6 її і.
щелочная соль или один из его знантиомеров или его щелочная соль.
5. Таблетированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что кислотостойкость отдельно покрьїтьїх знтеросолюбильньмм слоем единиц соответствует требованиям, предьявляемьм Кк покрьїтьІмМ знтеросолюбильнь!м слоем изделиям, определенньїм в Опігед Зіагез Рпагтасореїа.
6. Таблетированная лекарственная форма по п. 4, отличающаяся тем, что слой знтеросолюбильного покрьїтия имеет твердость по Викерсу менее 8.
7. Таблетировамная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что кислотостойкость отдельно покрьітьїх знтеросолюбильньім слоем единиц не уменьшаеєтся более, чем на 1095, во время таблетирования. 70
8. Таблетированная лекарственная форма по п. 17, отличающаяся тем, что слой знтеросолюбильного покрьїтия содержит пластификатор.
9. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что знтеросолюбильное покрьтие имеет толщину по меньшей мере 10 мкм.
10. Таблетированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что отдельно покрьїтье /5 знтеросолюбильньм слоем единиць! дополнительно покрьіть! защитньім слоем, содержащим фармацевтически приемлемье наполнители.
11. Таблетированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что при необходимости может бьіть разделена на части.
12. Таблетированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что она является диспергируемой в Водном растворе с образованием суспензии отдельно покрьітьїх знтеросолюбильньім слоем единиц.
13. Таблетированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что под знтеросолюбильнь!м слоем расположен разделяющий слой.
14. Таблетированная лекарственная форма по п. 13, отличающаяся тем, что разделяющий слой содержит фармацевтически приемлемье наполнители, которне растворимь! или нерастворимьї, но дезинтегрируются в с ВОДе.
15. Таблетированная лекарственная форма по п. 14, отличающаяся тем, что указаннье фармацевтически і) приемлемье наполнители необязательно являются щелочньіми соединениями.
16. Таблетированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что материал ядра представляет собой включение, прослоенное активньім веществом. о зо 17. Таблетированная лекарственная форма по п. 13, отличающаяся тем, что включения имеют размер 0,1-2
ММ. б»
18. Таблетированная лекарственная форма по любому из пп. 1-47, отличающаяся тем, что она с предназначена для применения при ингибирований секреции желудочной кислотьі или лечения желудочно-кишечньїх воспалительньїх заболеваний у млекопитающих, включая человека. -
19. Таблетированная лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что количество пластификатора «Е составляет более 2095 и менее 5095 от веса полимера знтеросолюбильного покрьтия.
20. Способ приготовления фармацевтической многоегдиничной таблетированной лекарственной формьї! по п. 1, включающий следующие стадии: (а) приготовление множества единиц из материала ядра, содержащих активное вещество, « (Б) нанесение по меньшей мере одного слоя знтеросолюбильного покрьїтия на материал ядра, полученньй в с на стадии (а), (с) смешивание множества единиц, имеющих знтеросолюбильное покрьтие, со стадии (Б) с наполнителями, ;» и (4) прессование смеси со стадии (с) в таблетированную форму.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что материал ядра содержит активное вещество, необязательно ї5» смешанное со щелочньім соединением.
22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что на материал ядра необязательно наносят разделяющий слой. ш-
23. Способ по п. 20, отличающийся тем, что отдельно покрьїтье знтеросолюбильньм слоем единиць оо покрьівают дополнительньім слоем перед прессованием отдельньїх единиц в многоегдиничную таблетированную лекарственную форму. і,
24. Способ ингибирования секреции желудочной кислотьї у млекопитающих, включая человека, путем о введения терапевтически зффективной дозьі многоединичной таблетированной лекарственной формь! по любому из пп. 1-19.
25. Способ по п. 24, отличающиеся тем, что предназначен для лечения желудочно-кишечньїх заболеваний. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ф) мікросхем", 2002, М 7, 15.07.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ка науки України. 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402431A SE9402431D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | New tablet formulation |
| PCT/SE1995/000678 WO1996001624A1 (en) | 1994-07-08 | 1995-06-07 | Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA47390C2 true UA47390C2 (uk) | 2002-07-15 |
Family
ID=20394685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96030836A UA47390C2 (uk) | 1994-07-08 | 1995-06-07 | Таблетована багатоодинична лікарська форма, спосіб приготування вказаної форми та спосіб інгібування секреції шлункової кислоти у ссавців та людини |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5753265A (uk) |
| EP (3) | EP1452172A3 (uk) |
| JP (2) | JPH09502741A (uk) |
| KR (1) | KR100384961B1 (uk) |
| CN (2) | CN1134667A (uk) |
| AT (1) | ATE275396T1 (uk) |
| AU (1) | AU695971B2 (uk) |
| BR (2) | BR9506028A (uk) |
| CA (2) | CA2170644C (uk) |
| CZ (1) | CZ294380B6 (uk) |
| DE (1) | DE69533470T2 (uk) |
| DK (1) | DK0723437T3 (uk) |
| EE (1) | EE03292B1 (uk) |
| ES (1) | ES2227556T3 (uk) |
| FI (2) | FI961059A0 (uk) |
| HK (1) | HK1008298A1 (uk) |
| HU (2) | HUT75934A (uk) |
| IL (2) | IL114449A0 (uk) |
| IS (3) | IS4326A (uk) |
| MA (1) | MA23608A1 (uk) |
| MY (1) | MY114388A (uk) |
| NO (2) | NO960949L (uk) |
| NZ (1) | NZ289949A (uk) |
| PL (2) | PL180598B1 (uk) |
| PT (1) | PT723437E (uk) |
| RU (2) | RU2166935C2 (uk) |
| SA (1) | SA95160092B1 (uk) |
| SE (1) | SE9402431D0 (uk) |
| SI (1) | SI0723437T1 (uk) |
| SK (1) | SK283841B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN95076A1 (uk) |
| TR (2) | TR199500825A2 (uk) |
| TW (1) | TW421599B (uk) |
| UA (1) | UA47390C2 (uk) |
| WO (2) | WO1996001625A1 (uk) |
| ZA (2) | ZA955546B (uk) |
Families Citing this family (123)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| CN1138534C (zh) * | 1994-07-08 | 2004-02-18 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 多单元片剂 |
| ES2094694B1 (es) * | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| DK0859612T3 (da) | 1995-09-21 | 2003-09-22 | Pharma Pass Ii Llc | Farmaceutisk sammensætning indeholdende en syre-labil omeprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
| SE9602442D0 (sv) * | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
| US6623759B2 (en) * | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| AU746706B2 (en) | 1997-07-03 | 2002-05-02 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders |
| ES2137862B1 (es) | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| US20050244497A1 (en) * | 1997-11-05 | 2005-11-03 | Wockhardt Limited | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6602522B1 (en) * | 1997-11-14 | 2003-08-05 | Andrx Pharmaceuticals L.L.C. | Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds |
| EE04576B1 (et) * | 1997-12-08 | 2006-02-15 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Suposiit happes ebapüsivate toimeainete tarbeks, selle valmistamismeetod, toimeaineühik ja selle valmistamismeetod ning preparaat |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| FR2774288B1 (fr) * | 1998-01-30 | 2001-09-07 | Ethypharm Sa | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| ES2274625T3 (es) | 1998-05-18 | 2007-05-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Comprimidos desintegrables en la boca que comprenden un bencimidazol. |
| US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
| AU4802099A (en) | 1998-07-28 | 2000-02-21 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Rapidly disintegrable solid preparation |
| AU772726B2 (en) | 1998-08-12 | 2004-05-06 | Takeda Gmbh | Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| AU1907100A (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-22 | Curators Of The University Of Missouri, The | Omeprazole solution and method of using same |
| PT1131316E (pt) * | 1998-11-18 | 2004-10-29 | Astrazeneca Ab | Processo quimico e formulacao farmaceutica melhorados |
| US6174902B1 (en) | 1999-04-28 | 2001-01-16 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
| FR2793688B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| ATE300285T1 (de) | 1999-06-07 | 2005-08-15 | Altana Pharma Ag | Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor |
| IL130602A0 (en) * | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| ES2168043B1 (es) * | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| US6743820B2 (en) | 2000-07-07 | 2004-06-01 | University Of Toledo | Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor |
| US20020064555A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-05-30 | Dan Cullen | Proton pump inhibitor formulation |
| SI1341528T1 (sl) | 2000-12-07 | 2012-05-31 | Nycomed Gmbh | Hitro razpadljiva tableta ki obsega kislinsko labilno aktivno sestavino |
| US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
| JP5138856B2 (ja) * | 2001-06-20 | 2013-02-06 | 武田薬品工業株式会社 | 錠剤の製造方法 |
| ATE508725T1 (de) | 2001-06-20 | 2011-05-15 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur herstellung von tabletten |
| ATE376826T1 (de) * | 2001-09-28 | 2007-11-15 | Mcneil Ppc Inc | Darreichungsformen zur modifizierten freisetzung |
| JP4331930B2 (ja) * | 2001-10-17 | 2009-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 酸に不安定な薬物の高含量顆粒 |
| PT2258351E (pt) | 2001-10-17 | 2013-07-29 | Takeda Pharmaceutical | Grânulos contendo lansoprazole em grande quantidade |
| JP2006282677A (ja) * | 2001-10-17 | 2006-10-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 酸に不安定な薬物の高含量顆粒 |
| ES2198195B1 (es) * | 2001-12-18 | 2004-10-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| JP2005521662A (ja) * | 2002-01-25 | 2005-07-21 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達 |
| US7125563B2 (en) | 2002-04-12 | 2006-10-24 | Dava Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| US6902746B2 (en) * | 2002-07-03 | 2005-06-07 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Oral pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and method for preparing the same |
| US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| TW200410955A (en) | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
| FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| FR2845917B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire |
| US9107804B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
| US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
| US20040166162A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-26 | Robert Niecestro | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| EP1594479A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-11-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation |
| JP2006518751A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-17 | サンタラス インコーポレイティッド | 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物 |
| WO2004074285A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-02 | Mitsubishi Pharma Corporation | The enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy |
| US20040213847A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Matharu Amol Singh | Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors |
| CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| CA2529984C (en) | 2003-06-26 | 2012-09-25 | Isa Odidi | Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors |
| ES2338009T3 (es) * | 2003-07-11 | 2010-05-03 | Astrazeneca Ab | Composicion solida que comprende un inhibidor de la bomba de protones. |
| CA2531564C (en) * | 2003-07-18 | 2016-01-19 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| AR045068A1 (es) * | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
| TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| JP2005306778A (ja) * | 2004-04-21 | 2005-11-04 | Basf Ag | 徐放性製剤及びその製造方法 |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20070224269A1 (en) * | 2004-06-10 | 2007-09-27 | Rubino Orapin P | Controlled Release Pharmaceutical Formulation |
| EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| FR2871800B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2006-08-25 | Sidem Pharma Sa Sa | Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique |
| US20050281876A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US20060134210A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof |
| US8673352B2 (en) * | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| EP1813275A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| US20070141151A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Silver David I | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| EP1962844A2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-09-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| CA2634969A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Controlled release solid preparation |
| EP1965774A2 (en) * | 2005-12-30 | 2008-09-10 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors |
| JP5457830B2 (ja) * | 2006-04-03 | 2014-04-02 | オディディ，イサ | オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス |
| PL2007362T3 (pl) * | 2006-04-04 | 2019-02-28 | Kg Acquisition Llc | Doustne postacie leku obejmujące czynnik przeciwpłytkowy i inhibitor kwasu |
| US9532945B2 (en) * | 2006-04-04 | 2017-01-03 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor |
| WO2007122478A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Themis Laboratories Private Limited | Multiple unit compositions |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US20100297226A1 (en) * | 2006-06-01 | 2010-11-25 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| CN101500553B (zh) * | 2006-07-25 | 2012-04-18 | 维克塔有限公司 | 联合使用小分子二羧酸的衍生物与ppi用于抑制胃酸分泌的组合物和方法 |
| WO2008014175A2 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Granular pharmaceutical compositions |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| TR200605624A2 (tr) * | 2006-10-10 | 2008-05-21 | Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Aş. | Farmasötik dozaj şekli |
| US20080103169A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
| US8352042B2 (en) * | 2006-11-28 | 2013-01-08 | The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research | Remote controls and ambulatory medical systems including the same |
| US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
| DE102007009242A1 (de) | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Evonik Röhm Gmbh | Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix |
| EP2044932A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Mechanical protective layer for solid dosage forms |
| CN102014638A (zh) | 2007-10-12 | 2011-04-13 | 武田制药北美公司 | 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法 |
| EP2252274A4 (en) | 2008-02-20 | 2011-05-11 | Univ Missouri | COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME |
| TWI441658B (zh) | 2008-03-11 | 2014-06-21 | Takeda Pharmaceutical | 口腔崩解固體製劑 |
| TWI519322B (zh) * | 2008-04-15 | 2016-02-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物 |
| US20090280175A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets |
| US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
| EP2345408A3 (en) | 2010-01-08 | 2012-02-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Acid labile drug formulations |
| US8765152B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-07-01 | Evonik Roehm Gmbh | Pharmaceutical or neutraceutical formulation |
| US20130202688A1 (en) | 2010-05-04 | 2013-08-08 | Sunilendu Bhushan Roy | Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole |
| MX2013000827A (es) | 2010-07-22 | 2013-06-28 | Lupin Ltd | Composicion de tableta de unidad multiple. |
| IT1401284B1 (it) * | 2010-08-06 | 2013-07-18 | Valpharma S P A | Nuove formulazioni farmaceutiche idonee per la somministrazione orale di esomeprazolo magnesio diidrato, in forma di compresse mups (multi unit pellets system). |
| EP2468263A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-27 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compressed solid dosage forms |
| CN102805735A (zh) * | 2011-06-21 | 2012-12-05 | 寿光富康制药有限公司 | 一种埃索美拉唑肠溶微丸片及其制备方法 |
| RU2647472C2 (ru) * | 2011-11-02 | 2018-03-15 | Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. | Фармацевтическая композиция омепразола |
| GB201417828D0 (en) | 2014-10-08 | 2014-11-19 | Cereno Scient Ab | New methods and compositions |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CZ2017315A3 (cs) | 2017-06-02 | 2018-12-12 | Zentiva, K.S. | Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy) |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1545612A (fr) * | 1967-06-15 | 1968-11-15 | Dausse Lab | Procédé de fabrication de comprimés |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU4640985A (en) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US4710384A (en) * | 1986-07-28 | 1987-12-01 | Avner Rotman | Sustained release tablets made from microcapsules |
| GB8630080D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| SE8803822D0 (sv) * | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Novel dosage form | |
| SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| CA2083606C (en) * | 1990-06-20 | 2001-08-21 | Arne Elof Brandstrom | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| ATE156707T1 (de) * | 1991-06-21 | 1997-08-15 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| ES2179079T3 (es) * | 1993-10-12 | 2003-01-16 | Mitsubishi Pharma Corp | Comprimidos que contienen granulos entericos. |
| CN1138534C (zh) * | 1994-07-08 | 2004-02-18 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 多单元片剂 |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
-
1994
- 1994-07-08 SE SE9402431A patent/SE9402431D0/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 WO PCT/SE1995/000680 patent/WO1996001625A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 SK SK300-96A patent/SK283841B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 HU HU9600574A patent/HUT75934A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 US US08/464,774 patent/US5753265A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 NZ NZ289949A patent/NZ289949A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 PT PT95926055T patent/PT723437E/pt unknown
- 1995-06-07 HU HU9600572A patent/HU9600572D0/hu unknown
- 1995-06-07 EE EE9600032A patent/EE03292B1/xx unknown
- 1995-06-07 CN CN95190816A patent/CN1134667A/zh active Pending
- 1995-06-07 RU RU96107040/14A patent/RU2166935C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 JP JP8504250A patent/JPH09502741A/ja active Pending
- 1995-06-07 DE DE69533470T patent/DE69533470T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 AU AU29938/95A patent/AU695971B2/en not_active Expired
- 1995-06-07 EP EP04011147A patent/EP1452172A3/en not_active Withdrawn
- 1995-06-07 BR BR9506028A patent/BR9506028A/pt active Search and Examination
- 1995-06-07 UA UA96030836A patent/UA47390C2/uk unknown
- 1995-06-07 SI SI9530710T patent/SI0723437T1/xx unknown
- 1995-06-07 RU RU96107040/15K patent/RU2538511C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 CA CA2170644A patent/CA2170644C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 EP EP95926055A patent/EP0723437B1/en not_active Revoked
- 1995-06-07 KR KR1019960701157A patent/KR100384961B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 PL PL95313388A patent/PL180598B1/pl unknown
- 1995-06-07 CZ CZ1996730A patent/CZ294380B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 WO PCT/SE1995/000678 patent/WO1996001624A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-07 ES ES95926055T patent/ES2227556T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 CN CNB951908197A patent/CN1152671C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 AT AT95926055T patent/ATE275396T1/de active
- 1995-06-07 PL PL95313389A patent/PL313389A1/xx unknown
- 1995-06-07 JP JP50424996A patent/JP3878669B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 DK DK95926055T patent/DK0723437T3/da active
- 1995-06-07 CA CA002170995A patent/CA2170995A1/en not_active Abandoned
- 1995-06-07 BR BR9506029A patent/BR9506029A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-06-15 TW TW084106116A patent/TW421599B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-04 IL IL11444995A patent/IL114449A0/xx unknown
- 1995-07-04 IL IL11444795A patent/IL114447A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-04 ZA ZA955546A patent/ZA955546B/xx unknown
- 1995-07-04 ZA ZA955547A patent/ZA955547B/xx unknown
- 1995-07-06 TR TR95/00825A patent/TR199500825A2/xx unknown
- 1995-07-06 MA MA23947A patent/MA23608A1/fr unknown
- 1995-07-06 TR TR95/00826A patent/TR199500826A2/xx unknown
- 1995-07-07 TN TNTNSN95076A patent/TNSN95076A1/fr unknown
- 1995-07-07 EP EP95926056A patent/EP0724434A1/en not_active Withdrawn
- 1995-07-08 MY MYPI95001921A patent/MY114388A/en unknown
- 1995-07-09 SA SA95160092A patent/SA95160092B1/ar unknown
-
1996
- 1996-03-04 IS IS4326A patent/IS4326A/is unknown
- 1996-03-04 IS IS4329A patent/IS4329A/is unknown
- 1996-03-04 IS IS4328A patent/IS4328A/is unknown
- 1996-03-07 FI FI961059A patent/FI961059A0/fi unknown
- 1996-03-07 FI FI961058A patent/FI122016B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 NO NO960949A patent/NO960949L/no unknown
- 1996-03-07 NO NO19960948A patent/NO316863B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-17 HK HK98109226A patent/HK1008298A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA47390C2 (uk) | Таблетована багатоодинична лікарська форма, спосіб приготування вказаної форми та спосіб інгібування секреції шлункової кислоти у ссавців та людини | |
| AU695966B2 (en) | Multiple unit tableted dosage form I | |
| EP0814783B1 (en) | Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor | |
| EP0502556B1 (en) | Use of specific core material and layers to obtain pharmaceutical formulations stable to discolouration of acid labile compounds | |
| CA2290531C (en) | Pharmaceutical formulation of omeprazole | |
| HRP20000381A2 (en) | Oral pharmaceutical pulsed release dosage form | |
| NZ289958A (en) | Oral enteric coated medicament containing a magnesium salt of omeprazole having a degree of crystallinity which is higher than 70%, used to inhibit gastric acid secretion | |
| WO2006111853A2 (en) | Stable solid dosage forms of acid labile drug | |
| AU695723C (en) | New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole | |
| MXPA96000856A (en) | Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump | |
| MXPA00005895A (en) | Oral pharmaceutical pulsed release dosage form |