TW421599B - Multiple unit pharmaceutical preparation - Google Patents

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A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明範疇 本發明關於一種呈多單位錠劑藥型的新穎醫藥製劑，其 含有酸不安定性H + K + -ATP酶（H+K + -ATPase)抑制劑作爲 活性物質。此新穎的錠劑藥型係供口服使用。此外，本發 明亦關於一種此製劑之製法，及此製劑於醫藥上之用途。 發明背景 酸不安定—性Η + K + - A T P酶抑制劑亦稱爲爲胃質子泵抑制 劑（gastric proton pump inhibitors)，例如一般名爲歐米吡 吐（omeprazole)、來舒 p比嗅（lansoprazole)、盤土 p比岐 (pantoprazole)、派里 比吐（pariprazole)和來米諸 p比吐 (leminoprazole)之化合物。 對本發明之新穎錠劑藥型而言，有興趣的化合物爲通式I 之化合物或其鹼性鹽類或其一種單一對掌異構物或其鹼性 鹽類。 in If- am —^ϋ i·^— — ί I n -ν" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΟΜ

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R5 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2] 0 X 297公釐） 421599

-A A7 B7 五、發明説明（2

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局—工消費合作社印製 其中 苯并米啥錚伤中之N表示選擇地經取代的竣原子 之一可換成無任何取代基之氮原子； R i、R 2和R 3爲相同或不同，係選自氫、烷基、選擇地 經氟取代之燒氧基、烷硫基、烷氧烷氧基、二烷胺基 '六 氫呲畊基、嗎啉基、_素、苯基或苯烷氧基，· R·4和R5爲相同或不同，丨系選自氫、烷基、和芳烷基； W爲氫、鹵素、三氟曱基、炫基和境氧基；

Rg-R9爲相同或不同，係選自氫、娱1基 '燒氧基、鹵素 、鹵烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、崎唑基、三氟烷基或鄰 近基團R6-R9形成環狀結構，其可被進一步取代； R丨〇爲氫或和R3—起形成伸規鏈，及 R i i和R丨2爲相同或不同，係選自氫、鹵素或烷基，除 了下列化合物：5 -甲氧基-2[[(4 -甲氧基-3, 5,二甲基-2- 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） _ 5 · 421599 A7 B7

五、發明説明（3 叶匕淀基）曱基]亞績酿基]-1ϋ_-苯弁咪吨，5 -氟_2"/· “（4 -環 丙甲氧基-2-吡啶基）甲基]亞磺醯基卜丄生-苯并咪咬和5 羧甲氧基-6-甲基-2- [[(3,4 -二甲氧基_2_峨喊基）甲基]亞 確酷基-1 H^-苯弁咪吨。 式I化合物中特別有興趣的例予有 n ch山C0 n n I - - I. -- I - n I- i ^^1 I I I tI_ *- ^J. 4 、V5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η OCH,

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Η 本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210‘乂297公釐） -6 - A7 經濟部中央標準扃員工消費合作杜印製 421599 B7 五、發明説明（4 )

OCH,

n^— m^p - ί rm^i m «In n^p 一 -- i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7- 421599 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 用於本發明錠劑藥型中之活性化合物可以中性形式或驗 性鹽類形式來使用，鹼性鹽類如Mg2+、Ca2+、Na+或 K鹽’較佳爲]\/^2+鹽。該等化合物亦可以其一種單一對 掌異構物或其鹼性鹽類形式來使用。 上述化合物中有一些揭示於如Ερ_ΑΙ-0005 129、ΕΡ-Α1- 174726、ΕΡ-Α1-166287 和 GB 2163747。該等活性物質可 用於抑制哺乳動物和人類之胃酸分泌。更廣泛而言，該等 物質可用於預防和治療哺乳動物和人類中的胃酸相關疾病 ’包括回流食管炎、胃炎、十二脂腸炎、胃潰瘍和十二指 腸潰療。再者，其可用於治療其他抑制胃酸將有所助益之 腸胃失調，如N S A I D治療中之病人，非潰瘍型消化不良 之病人’系統胃-食管回流疾病之病人和促胃液素瘤之病 人°其亦可用於加護狀態中之病人，急性上腸胃道出血的 病人’手術前後預防胃酸吸入及預防及治療壓力性潰瘍。 此外’其可用於治療牛皮癖及治療螺桿菌感染及相關疾病 然而，該等具胃酸抑制作用之化合物在酸性和中性介質 中易於降解/轉化。其降解會被酸性化合物催化，而可安 定於與鹼性化合物的混合物中。該等化合物之穩定性亦受 濕度、熱'有機溶劑影響，及受光一些影響。 關於該等酸敏感性化合物之穩定性，顯然呈口服固體藥 型之活性化合物必須被保護以免與酸性胃液接觸，且活性 物質必須以完整型式送入ρ Η値接近中性且醫藥活性物質 可被快速吸收的胃腸道部份。 Ϊ紙浪尺度適用中國國5準（c Α4规格（2ίΟΧ2·釐）' 1· ^^^1 ί*^, ^^^1 n I— 1^1 ^ J - - (請先閲讀背面之泣意事項存填寫本f ) 421599 A? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（6 > H + K + -ATP酶抑制劑之醫藥口服藥型最好是以腸溶包衣 層方式來避免與酸性胃液接觸^ US_A 4 853 23〇中揭示此 種有腸溶包衣之製劑。該製劑含有包括酸不安定性物質之 鹼性核心、一分離層及一腸溶包衣層。爲進一步増加此製 4于之製劑的穩疋性’可视需要於包裝中加入乾燥劑。 需要發展新穎之有腸溶包衣層的多單位製劑，其具有良 好的化學及機械穩定性，使其得以生產具良好的功能性及 病人親和性之包裝，如泡袋包裝（Mister package)。此外， 亦南要具改良的病人接受度之製劑’如可分割及/或可分 散之鍵:劑。 可用有腸溶包衣層之錠片來達到良好的機械穩定性。 W0 95/01783中描述此種含酸不安定性化合物歐米吡唑 (omeprazole)之錠片。然而，只有有腸溶包衣層之多單位 錠片可被製成可分割及可分散的。多單位藥型之進—步優 點在於其在投予至胃中時會分散成多個小單位。 先前技藝揭示許多不同形式之多單位藥型。通常這種製 劑需爲控制釋出製劑’如緩釋配方。典型的多單位製劑爲 一種可在胃中分解成許多經包覆之單位的錠片，或填充於 膠囊中之小藥丸。（參閲如ΕΡ 0 080 341和US-A 4,853,230)。 US-A 4,927,640中描述一個藉滲透通過薄膜來釋出活性 物質的控制釋出劑量單位的例子，即一種含有細小惰性核 心之多單位系統，該核心包覆有活性物質及釋出控制聚合 膜。此種調配成鍵片之多單位的機械性質描述於醫藥研究 (Pharmaceutical Research)，10 (1993)，p.S.-274 中。其他 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公簸） 9 n n n I I I I n I I n n l·— n IK— T , - ^ Ί . - {請先閱讀背面之注意事項再填、s本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 ^ 2 1 5 Q c . · ·* -- » A7 B7五、發明説明（7 ) 控制釋放藥型的例子如描述於Aulton Μ. E. (Churchill Livingstone), Pharmaceutics '· The science of dosage form design (1988)，p316-321 o 雖然先前技藝實例中述及所製成之小藥丸可調配成錠片 ，但是並無實例描述此種酸不安定性H + K + - A T P酶抑制 劑錠片製劑之任何組合物或生產此種製劑之技術。實際上 ，當有腸溶包衣層之小藥丸（特別是含酸敏感性物質者）被 壓縮成錠片時會出現問題。若腸溶包衣層無法承受小藥丸 壓縮成錠片之過程，則敏感性活性物質在穿過酸性胃液時 將被破壞，即小藥丸腸溶包衣層的抗酸性在錠片經|縮後 呈現不足。在下述參考實例中對上述問題有所説明。 此外，由腸溶包衣顆粒製得之控制釋出錠片描述於 Drugs Made In Cermany, 37 No.2 (1994)，p.53 中。此文獻 中敎示甲丙锦酸共聚物（+L30D-55)和丙缔酸乙醋與甲丙 缔酸甲醋的共聚物（NE30D)適合作爲壓縮成鍵片之有腸 溶包衣層顆粒。參考實例III顯示，當調配酸性敏感性物質 (如歐米吡唑）之多單位錠劑藥型時，此建議並不可行。壓 縮成錠片之小藥丸的抗酸性太低。引據資料Drugs Made In Germany亦述及，若使用聚合物L30D-55而不添加聚合物 NE30D作爲腸溶包衣層物質，將使得經包覆之小藥丸無 法承受錠片加工過程中的壓縮力量。根據此敘述，意外地 發現根據本發明包覆L 3 0 D - 5 5的小藥丸，參見下列實例 ，可被壓縮成符合可接受的錠片酸抗性等需要之錠片。 就申請人所知，先前技藝中無任何含酸不安定性Η + κ + - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用1f7國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公羡） 42159 9 r A7 ___——B7 五、發明説明（8 ) A T P酶抑制劑之多單位錠劑藥型之實施例。 發明概述 申5青人現意外地發現，根據本發明的鍵片，其含有 H + K + -ATP酶抑制劑或其一種單一對掌異構物或其鹼性 鹽類之有腸溶包衣層之單位，可藉壓縮該單位成錠片而製 考于’可不顯著影響腸溶包衣唐性質。如前文中所説明，若 腸溶包衣層在壓縮有腸溶包衣層之單位過程中受損，所製 得之銳片中的腸溶包衣層抗酸性會不夠充分，且所製得之 鍵片我法達到有腸溶包衣層的物件之標準條件，如美國藥 典（USP)中所定義者，其全文列爲本案之參考文獻。用於 本發明新穎藥型之有興趣的H + K + -ATP酶抑制劑乃界定 於申請專利範園第2項中，特別佳之化合物爲界定於申請 專利範圍第3項中者。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 -- I--- I - ---^ - - n LI _ -.- τ I -5 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明之一方面係關於一種醫藥多單位錠劑藥型，其含 有酸不安定性H + K + - A T P 抑制劑或其一種單一對掌異 構物或其驗性鹽類，其中該活物質係呈壓縮於錠片中之個 別有腸溶包衣層單位。覆蓋各活性物質單位之腸溶包衣層 的性質使得壓縮單位成錠片的過程不會顯著影響各腸溶包 衣層單位的抗酸性。活性物質可避免在酸性介質中被分解 及溶解’且在長期儲存中有良好的穩定性。覆蓋各單位之 腸溶包衣層在接近中性或鹼性的介質中會快速/分解溶解 〇 本發明之另一方面係關於一種醫藥多單位錠劑藥型，其 含有酸不安定性H + K + -ATP酶抑制劑或其一種單一對掌 本度通用中國ϋ家標準（CNS) μ規格（210><297公董）~ -- 經濟部中央標率局W工消费合作社印製 五、發明説明（9 ) 一'~ -- 異構物或其驗性鹽類，其適合壓穿泡袋包裝（press_th，h Mister packages)，且具有増進的病人接受性。 本發明之再一方面係關於—種醫藥多單位錠劑藥型，其 含有酸不安定性H + Kt ATP酶抑制劑或其—種單一對掌 異構物或其鹼性鹽類，其可分割且易於操作。此多單位錠 劑藥型可分散於水性液體中，可投予呑嚥異常及小兒科的 病人。適當大小的有腸溶包衣層單位分散之懸浮液可用於 口服投藥，亦可用於自鼻胃管銀食。 發明詳述 此新穎多單位錠劑藥型包括酸不安定性Η + κ + _Ατρ酶抑 帝J劑或其種單—對莩異構物或其驗性鹽類，其特徵如下 。含有活性物質之有腸溶包衣層個別單位，及選擇性的驗 性物質，與錠片賦形劑混合，再壓縮成多單位錠劑藥型。 "個別單位"一詞是指小珠、粒子、顆粒或小藥丸，在下文 中都稱爲小藥丸。 用於調製多單位錠劑藥型的擠壓過程（壓縮）必須不影響 有腸溶包衣層之小藥丸的抗酸性。換言之，腸溶包衣層單 位的機械性質（如彈性和硬度以及厚度）必須能保證達到美 國藥典中對有腸溶包衣層的物件之要求，且壓縮成錠片的 過程中，抗酸性的減少不超過1 0 0/〇。 腸溶包衣層單位的彈性/硬度可用如席馬素（shinladzu)微 硬度測試儀HMV 2,000型所測定之維克（vickeTs)硬度來 鑑定。 抗酸性的定義爲暴露於經刺激之胃液（U S P)或0 . 1 Μ 本紙張尺度適""用中國國家椟準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐)~ _ 一 ' ^itt ml nn n^— 1 ^^^1 n <l^i fi^i - 为 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 42 1 59 9 A7 _________B7 _______ 五、發明説明（1〇 ) HC1 (aq)後，錠片或小藥丸中活性物質之量分別相對於 未暴露之錠片或小藥丸中活性物質之量°試驗是以下列方 式進行。錠片或小藥丸是在3 7 °C下暴露於經刺激之胃液。 錠片被分解且將有腸溶包衣層之小藥丸釋放至介質中。二 小時後’將有腸溶包衣層之小藥九移出，及用南效液相層 析法（Η P L C )分析活性物 質之含量。所示出之抗酸性値爲 至少三次個別測定之平均値。 核心物質 個別有腸溶包衣層之小藥丸的核心物質可根據不同之原 則組成。有一層活性物質且選擇地與鹼性化合物混合之種 核可用作爲供進一步加工之核心物質。 有一層性活物質之種核可爲水不溶性種核，其單獨或混 合含有不同之氧化物、纖維素、有機聚合物和其他物質， 或爲水溶性種核，其單獨或混合含有不同之無機鹽、糖、 non-parei〗s和其他物質。此外，種核所含之活性物質可爲 晶體、凝聚體 '壓縮塊等。對本發明而言，種核之大小並 不重要，但可於約〇 · 1和2毫米間變動。有—層性活物質之 種核可用如顆粒化或噴霧塗膜/塗層機器以粉末或溶液/懸 浮液塗層方式來製備。 在種核被塗層之前，活性物質可進—步與其他成分混合 。此種成分可爲接合劑、界面活性劑、填充劑、分散劑、 驗性添加劑或其他醫藥上可接受之成份，單獨或其混合。 接合劑如纖維素（如羥丙基甲基纖維素、幾丙基纖維素及 幾甲基纖維素鈉）、聚乙烯基P比洛啶自同、糖、殿粉及其他 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I. I In» - _ f請先閲請背面之注意事項再填寫本頁} —装- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -13- 421599 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 B7 五、發明説明（11 ) 醫藥上可接受五具黏著性質之物質。適當之界面活性劑可 選自醫藥上可接受之非離子性或離子性界面活性劑’如月 桂基硫酸鈉° 或者，H + K + -ATP酶抑制劑或其一種單一對掌異構物或 其驗性鹽類選擇地與鹼性化合物混合，再進一步與適當成 分混合，以調配成核心物質。可用不同加工機器以擠出/ 球粒化、球化或擠壓方式來製備該核心物質。經調配之核 心物質的大小大約介於0 ·1和4毫米’及較佳介於0 · 1和2 毫米°所製得之核心物質可進一步加一層包括活性物質之 其他物質，及/或用於進一步之加工。 活性物質與醫藥成分混合以得到較佳之操作和加工性質 及最終混合物中活性物質之適當濃度。醫藥成分可爲填充 劑、接合劑、潤滑劑、分散劑、界面活性劑或其他醫藥上 可接受之添加劑。 活性物質可與鹼性醫藥上可接受之一種物質（或多種物 質）混合。此種物質可選自下列，但不限於此些，如磷酸 、碳酸、檸檬酸或其他適當之有機或無機弱酸酸的鈉、_ 、鈣、鎂和鋁鹽；氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沈澱物；常用於 抗酸製劑中之物質，如氫氧化鋁、鈣和鎂；氧化鎂或複合 物質，如 Al2O3_6Mg0.CO212H20，（Mg6Al2(OH)16C03,4H20)， MgO. Al2O3‘2Si02.nH2O或類似化合物；有機ρ η _緩衝物質， 如三經基甲基胺基甲燒、驗性胺基酸及其鹽或其他類似之 醫藥上可接受之pH-緩衝物質。 或者’前述核心物質可用噴霧乾燥或噴霧凝結技術來製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公擎） (請先聞讀背面之注意事項再填舄本頁) .—装 -14- 599 , 599 , 經濟部中央標率局員工消費合作杜印策 -15- A7 -~------ 五、發明説明（12 ) 備。 活性物質之型式爲根據式j之酸不安定性H + K+ATp酶 抑制劑，或其一種單一對掌異構物或其鹼性鹽類d此等化 合物有一在硫原子上之不對稱中心，即以兩種光學異搆物 (對掌異構物）存在。兩種純的對掌異構物、消旋混合物（ 各5 0 %對掌異構物）及兩種對掌異構物之不均等混合物， 均適合用於本發明之醫藥製劑。 腾溶包衣層 在施予腸溶包衣層至個別小藥丸型式之核心物質上前， 琢小藥丸可選擇地覆蓋—層或多層分離層，其包括醫藥賦 形劑，選擇地包括鹼性化合物，如p H _缓衝化合物。此一 / 此些分離層將核心物質與腸溶包衣層外層分離。 可於適當之機器中（如包覆鍋、包覆粒化機或於流化床 裝置）中，用包覆過程用之水及/或有機溶劑，將分離層施 予核心物質上。或者可用粉末包覆技術將分離層施予核心 物質上《分離層之物質爲醫藥上可接受之化合物，如糖、 聚乙二醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙締基醇、聚乙烯基乙 酸醋、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基 曱基纖維素及羧甲基纖維素鈉及其他，單獨或混合使用。 添加劑如塑化劑、著色劑、色素、填充劑、抗膠黏劑及抗 靜電劑，例如，硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石及其他添加物 亦可加入分離層中。 當施加選擇的分離層於核心物質上時，其可能構成不同 的厚度。選擇性分離層的最大厚度只受加工條件所限制。 本絲尺度適财關家( CNS ) Α4規格⑺料2“釐> I. ·. I I 1— ^1. 士次 If HI ml f -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 42 159 9 A7 B7 ~ -丨一 五、發明説明（13 ) ^~ - 分離層可作爲擴散障壁，也可作爲pH_緩衝區。分離層之 緩衝性質可藉加入一些物質而進一步強化，該等物質 係選自通常用於抗酸製劑中之化合物族群，例如氧化錢、 氫氧化鎂或碳酸鎂，氫氧化鎂或鈣、碳酸化鎂或鈣或矽酸 化鎂或鈣：複合鋁/鎂化合物，例如，乂2〇3 6Mgaa>2 i2H2q (Mg6Al2(〇H)16C03.4H20)’Mg0.Al203.2Si02.nH20，氫氧化銘/碳 酸氫鈉共沈殿物或類似化合物；或其他醫藥上可接受之 PH-緩衝化合物，例如，磷酸、碳酸、檸檬酸或其他適合 之無機、有機弱酸之鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽；或適當之有 機鹼，包括鹼性胺基酸或其鹽，可加入滑石或其他化合物 以增加该層之厚度，藉此加強滲透障壁。該選擇性分離層 並非本發明所必要。然而，分離層可改善活性物質之化學 穩定性及/或新穎多單位鍵劑藥型之物理性質。 經濟部中央標準局員工消費合作枉印製 利用適當之包覆技術，可將一或多個腸溶包衣層施加至 核心物質或包覆有分離層之核心物質上。腸溶包衣層物質 可分散或溶解於水或適當之有機溶劑中。下列物質中之一 或多種可分別或合併使用；例如，甲丙烯酸共聚物、纖維 素醋酸献酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖 維素醋酸琥始酸酯、聚乙烯基醋酸酞酸酯、纖維素醋酸偏 苯三甲酸醋、羧甲乙基纖維素、蟲膠或其他適當之腸溶包 衣層聚合物。 腸溶包衣層含有醫藥上可接受之塑化劑以得到所欲之機 械性質，例如腸溶包衣層之彈性及硬度。此種塑化劑如三 乙脂、檸檬酸酿、政酸醋、癸二酸二丁醋、十六醇、聚乙 -16- ---1!----,..*衣----^---訂 - . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國㊈準（CNS ) A4規格（21GX297yi^"7 421599 A7 _ B7 五、發明説明（14 ) " 二醇、多乙氧基醚或其他塑化劑，但不限於這些。 塑化劑之用量需針對各腸溶包衣層配方進行最適化，與 所選擇的腸溶包衣層聚合物、所選擇的塑化劑和所施用之 聚合物量有關，調整包覆層之機械性質（例如彈性和硬度 ’如以維克硬度例示），使覆有腸溶包衣層之小藥丸在壓 縮成錠片時’其抗酸性不會顯著降低。塑化劑之用量通常 爲腸溶包衣層聚合物重量之1 〇 %以上，較佳爲1 5 _ 5 〇 %， 及更佳爲2 0 - 5 0 %。添加劑如分散劑、著色劑、色素 '聚 合物如聚（乙基丙烯酸酯 '甲基甲丙烯酸酯）、抗膠黏劑及 消泡劑亦可加入腸溶包衣層中《亦可加入其他物質以增加 薄膜厚度及減少酸性胃液滲透入酸性敏感物質。 爲保護酸敏感性物質（如h + k + -atp酶抑制劑），及爲獲 得本發明多單位錠劑藥型可接受之抗酸性，腸溶包衣層構 成厚度爲約至少1 0微米，較佳係大於2 0微米"所施加腸 溶包衣層之最大厚度通常只受限於加工條件。 外覆層 -濟部中央榡隼局員Η消費合作杈印裂 覆有腸溶包衣層之小藥丸可進一步包覆一或多個外覆層 。可在適當之機器中（如包覆鍋、包覆粒化機或於流化床 裝置）中，用包覆或塗層過程用之水及/或有機溶劑，將外 覆層施加至覆有腸溶包衣層之小藥丸上。外覆層物質係選 自醫藥上可接受之化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙稀基 吡咯啶酮、聚乙烯基醇、聚乙烯基乙酸酯、羥丙基纖維素 、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羧甲基 纖維素鈉及其他，單獨或混合使用。添加劑如塑化劑、著 -17- I 1 S - J I— m III I^衣 I II I - I 1 l»i -I . 1·^ (請先閲讀背面之注意事項再填涔本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^21599 ., A7 __________B7_ 五、發明説明（15 ) 色劑、色素、填充劑、抗膠黏劑及抗靜電劑，例如，硬脂 私鎂、二氧化妓、滑石及其他添加物亦可加入外覆層中。 该外覆層可進一步避免覆有腸溶包衣層之小藥丸的可能凝 集’避免腸溶包衣層在壓縮過程中破碎，及增進製錠過程 。所施加外覆層之最大厚度通常只受限於加工條件。 錠片 覆有腸溶包衣層之小藥丸與錠片賦形劑混合及壓縮成本 發明多單位錠劑藥型。覆有腸溶包衣層之小藥丸不論有無 外覆層，係與錠片賦形劑混合及壓縮成錠片，賦形劑如填 充劑、接合劑、分散劑、潤滑劑和其他醫藥上可接受之添 加劑。壓縮錠片視情況覆蓋有成膜劑，以使鍵片具有平滑 之表面’及進一步增進鍵片於包裝和運送過程中之穩定性 。該鍵片包覆層可進一步包括添加劑，如抗膠黏劑、著色 劑和色素或其他添加劑，以使錠片具有良好的外觀。 覆有腸溶包衣層之小藥丸量爲低於錠片總重量之7 5 % , 較佳爲低於6 0 %。在根據本發明之製劑中選用細小的覆有 腸溶包衣層之小藥丸’則每一錠片中小藥丸之數目提高， 因而使分割錠片時能保持劑量正確性。

肪Ά包衣層之機械性質’例如彈性和硬度，對多單位鍵 劑藥型之抗酸性是必要的。腸溶包衣層表面之彈性/硬度 可被描述爲一種初級方法參數，以維克硬度之形式呈現， 係在壓縮小藥丸成錠片前，在覆有腸溶包衣層之小藥丸上 所測仔。維克硬度可以（Shimadzu)微硬度測定儀麼號hmV 2000(供測定維克和諾普（Knoop)硬度之微硬度測定機JIS 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A·}規格（210X297公釐) "7^------- -----------d-- {請先閲讀背面之注意事項再填玲本頁) 卜丁 -5 A7 421599 r_67 + ___. 五 '發明説明（16) Β 7734-1984和JIS Ζ 2251-1980)來測定。腸溶包衣層承受 壓縮成錠片之能力當然爲所施加包覆層之量和該包覆物質 之機械性質二者之函數。爲得到一種覆有腸溶包衣層之+ 藥丸，其具有合理量之腸溶包衣層物質、具有良好功能且 小藥丸可壓縮成錠片而不顯著影響抗酸性，腸溶包衣層表 面之維克硬度較佳係低於8。若小藥九覆有外覆層，在施 加外覆層之前需先測定腸溶包衣層之維克硬度。較硬之外 覆層（維克硬度高於8 )可施加至有彈性且較軟（維克硬度低 於8 )之腸溶包衣層，而保留壓縮期間之抗酸性。 因此，本發明製劑係由含活性物質之核心物質所組成， 视需要混合有鹼性化合物及賦形劑。鹼性物質之添加並非 必要，但此物質可進一步增進活性物質之穩定性》核心物 質視需要覆蓋有一或多個分離層，其視需要含有鹼性物質 。視需要覆蓋有分離層之小藥丸再覆蓋一或多個腸溶包衣 層，使小藥丸不溶於酸性介質中’但可在近中性至鹼性之 介質中分解/溶解，此種介質如存在於小腸近側中之液禮 ，希望溶解是在此位置發生。覆蓋有腸溶包衣層之小藥丸 可在調配成多單位錠劑藥型前，再覆蓋一外覆層。 製備藥型之方法爲本發明之另一方面。該醫藥方法較佳 係在水性基質中完成，在下列實例中有不同之處方。 里劑之使用 本發明之製劑特別利於減少胃酸分泌。此種多單位錠劑 藥型每天投予-至數次。典型之活性物質每日劑量會變動 __________________________—_ 本紙張尺中國國家標率（CNS] Μ规格（210X2^^ ---------- ' 19 -

I I 1— ——I— I - -I «--1 ― ΙΛ 士 .Qui I i I 1 I I I *1 •'V 、-{! * · i請先閲讀背面之注意事項再填^Γ本頁J 經濟部中夬榡率局員工消費合作杜印製 421599 ， A7 B7 五、發明説明（17 ) ，且係視一些因素而定，如病人之個別條件、投藥方式和 疾病狀沉。一般而言，每日劑量的範園爲1-1000毫克活 性物質。 本發明之製劑適合在口服投藥或鼻胃管餵食前，分散於 中性或微酸性p Η値之水性液體中。 以下列實例更詳細地説明本發明。 實例 實例1 核心物質 來舒Ρ比峻 400克 糖球粒種核 400克 羥丙基甲基纖維素 82克 月桂基硫酸鈉 3克 純水 1 600 克 分離層 核心物質 400克 羥丙基纖維素 40克 滑石 69克 硬脂酸鎂 6克 純水 8 00克 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 400克 甲丙烯酸共聚物 200克 三乙基檸檬酸鹽 6 0克 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） _ 20 - 4^159〇 五、 A7 B7 發明説明（18 單或二甘油酿 多乙氧基醚80 純水 1 0克 1克 420克 經濟部中央標準局：®c工消費合作社印製 有腸溶包衣層之小藥丸 8 2克 微結晶纖維素 1 〇 1 A 丄y I无 i浮液塗層係在流化床裝置中用底部噴霧技術來進行。 來舒吡唑是由含溶解接合劑之水性懸浮液噴灑至糖球粒上 α糖球粒種核之大小在0‘25至0.35毫米之範圍内。 、在流化床裝置中，將所製得之核心物質以含滑石和硬脂 酸鎂之羥丙基纖維素溶液包覆一層分離層。腸溶包衣層係 以水中分散液形式，在流化床裝置中，噴灑至覆有一層分 離層之小藥丸上。對所製得之有腸溶包衣層之小藥丸所測 得之維克硬度値爲2。 將有腸溶包衣層之小藥丸和微結晶纖維素混合，及用^ 〇 毫米圓形打錠器之單一打錠製錠機壓縮成錠片3上打竣力 設定爲5 k Ν，且以史林格硬度測試儀測得之錠片硬度爲 168-185N 。 實例2 核心物質 盤土 P比峻 600克 甘露糖醇 1000 克 微結晶纖維素 3 00克 羥丙基纖維素 100克 適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 '^----*5衣-- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 421599 A7 B7 五、發明说明（19 月桂基硫酸納 純水 分離層 核心物質 羥丙基甲基纖維素 純水 腸溶包衣 覆蓋有分離層之小藥丸 甲丙烯酸共聚物 三乙基檸檬酸鹽 單或二甘油酯 多乙氧基醚8 0 純水 錠片 6克 802克 400克 48克 960克 200克 1 00克 30克 5克 0.5克 3 0 9克 ---·-------< —1 - - {請先閱讀背面之注意事項再填鸩本頁) 經濟部中央標準局—工消費合作杜印製 有腸溶包衣層之小藥丸 微結晶纖維素 硬脂基反丁烯二酸鈉 月桂基硫酸鈉係溶於純水中 200克 299克 1 .2克 以形成顇粒化液體。盤土峨 峰、甘露糖醇、微結晶纖維素和經内基纖維素在乾燥狀態 下混合。將顆粒化液體加入粉末混合物中，及將此物料在 潮濕狀態下混合。 將此潮濕物料施力通過一附有篩網之掃出器，孔徑大小 爲0.5毫米。將此擠出物於球粒化裝真中之擦盤上加以球 粒化。將核心物質於流化床乾燥器中乾燥及分類。在流化 本紙蒗尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2!〇><297公釐） 421599 A7 _ B7 五、發明説明（20 ) 床裝置中，以輕丙基甲基纖維素/水溶液將所製得之核心 物質覆蓋分離層。 由甲丙烯酸共聚物之水性分散液將腸溶包衣層施加至覆 蓋有分離層之小藥丸上’該甲丙烯酸共聚物經三乙基檸檬 酸鹽塑化，JL該分散液中已添加有單和二甘油醋/多乙氧 基醚分散液。於流化床乾燥器中乾燥小藥丸〇 將有腸溶包衣層之小藥丸、微結晶纖維素和硬脂基反丁 歸二酸鈉混合，及用附有10毫米圓形打錠器之單一打錠器 製錠機將其壓縮成錠片，錠片重量相當於20毫克活性物質 實例3 核心物質 γ 盤土 0比吐 5 0 0克 i 糖球粒種核 5 0 0克 | 羥丙基曱基纖維素 150克 j 膠體二氧化矽 3克 純水 1 4 0 0克 · j 經濟部中央標準局負工消費合作衽印製 I---------装-- - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分離層 | 核心物質 5 0 0克

羥丙基纖維素 40克 I 滑石 6 7克 | 硬脂酸鎂 6克 丨 純水 8 0 0克 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2!0X297公釐） 5〇〇克 200克 6〇克 W2克 421599 A7 _____B7 五、發明説明（21 ) 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 甲丙烯酸共聚物 三乙基檸檬酸鹽 純水 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 微結晶纖維素 硬脂基反丁缔二酸納 盤土吡唑、羥丙基甲基纖維素之—部份和膠體二氧化矽 在乾燥狀態下混合，形成粉末混合物。將糖球粒種核 (0.2 5 - 0 · 3 5毫米）在離心流化包覆粒化機中加一層此粉末 ，並同時噴灑羥丙基甲基纖維素溶液（6%，重量/重量）。 將所製得之核心物免乾燥’及在離心流化包覆粒化機中 包覆一分離層。使用流化床裝置來施加腸溶包衣廣。 將有腸溶包衣層之小藥丸及錠片賦形劑加以混合，及用 配備有6對10毫米圓形打錠器之施轉製錠機壓縮成鍵片。 錠片中活性物質之量大约爲2 0毫克。 實例4 核心物質 — I— . I I — Ϊ— I 装—I - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1訂 經濟部中央摞準扃I工消費合作社印笨

.J I I I— II 來米諾吡唑 200克 二氧化矽種核 200克 羥丙基甲基纖維素 35克 月桂基硫酸納 2克 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24- -^21 59 9 * A7 —— — ___51 五 '發明説明（22 ) 經濟部令夬標準局員工消費合作杜印製 純水 7〇〇克 核心物質 400克 羥丙基甲基纖維素 32克 純水 700克 腸滚包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 400克 甲丙烯酸共聚物 2 5 0克 聚乙二醇400 50克 單或二甘油酯 10克 多乙氧基醚8 0 1克 純水 疑片 650克 有腸溶包衣層之小藥丸 500克 微結晶纖維素 1 496 克 硬脂基反丁稀二酸納 2克 懸浮液塗層係在流化床裝置中進行 。將來米諾?比吐由含 么解接合劑和界面活性成份之水中懸浮液嘴麗至二氧化沙 種核（大小範圍爲0 . 1 5 - 0.3毫米）上。 將所製得之核心物質於流化床裝置中用羥丙基甲基纖維 素溶液包覆分離層。腸溶包衣層物質係呈水中分散液形式 在流化床裝置中被喷灑至小藥丸上。 將有腸溶包衣層之小 藥丸和製鍵賦形劑混合及壓縮成鍵片 ，以如實例2中所描 述之方式來進行。 H « · I 1 -I I —1^ 11 I m 1— I .1 i I 1 n I I. TJ. 3-° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS > A4规格（2!0X297公釐） -25- 4^1599 ΑΊ Β7 五、發明説明（23 ) 實例5 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 (製法及成份如實例1) 5 00克 甲丙烯酸共聚物 2 5 0克 聚乙二醇6000 ”克 單或二甘油醋 12.5 克 多乙氧基醚8 0 1.2克 純水 49 0克 鍵片 有腸溶包衣層之小藥丸 60 0克 微結晶纖維素 1395 克 硬脂基反丁烯二酸鈉 5克 將有腸溶包衣層的小藥丸、微結晶纖維素和硬脂基反丁 烯二酸鈉混合及壓縮成錠片，以如實例3中所描述之方式 來進行。 實例6 腸溶包衣層 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 覆蓋有分離層之小藥丸 400克 (製法及成分如實例1) 羥丙基甲基纖維素酞酸酯 400克 二乙基酞酸酯 80克 乙醇 1 600 克 丙銅 4000 克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） -26- 4 Z 1 5 y y A7 _B7_ 五、發明説明（24) 鍵片 有腸溶包衣層之小藥丸 500克 微結晶纖維素 1 5 0 0克 硬脂酸鎂 5克 藉在流化床中噴藏溶液之方式來施加腸溶包衣層。將有 腸溶包衣層之小藥丸、微結晶纖維素和硬脂酸鎂混合，及 以如實例3之方式壓縮成錠片。 實例7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經*部中央標準局員工消費合作社印製 核心物質 來舒P比峻 400克 糖球粒種核（non-pareils) 400克 羥丙基甲基纖維素 80克 純水 1 600 克 分離層 核心物質 800克 羥丙基纖維素 40克 滑石 40克 硬脂酸鎂 8克 純水 8 00克 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 8 0 0克 甲丙晞酸共聚物 400克 三乙基檸檬酸鹽 120克 單或二甘油酿 8克 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 421 ^ 421 ^ 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 五、發明说明（25 多乙氧基醚80 純水 有腸溶包衣層之小藥丸 無水磷酸二鹼基鈣 微結晶纖維素 硬脂酸鎂 懸 A7 B7 1克 800克 1 000 克 1760 克 440克 16克 浮液塗層係在流化床裝置中 甲進什。來舒吨峻是由含洛 解接合劑之水性懸浮液噴灑至糖球粒上。 在流化床裝！中’將所製得之核心物質以含滑石和硬腊 酸鎂之羥丙基纖維素溶液包覆—層分離層。腸溶包衣層係 以分散液形式’在流化床中，噴灑至覆有一層分離層之小 藥丸上。 將有春包衣層之小藥丸、呈顆粒型式之無水鱗酸一驗 基鈣、微結晶纖維素和硬脂酸鎂混合，及壓縮成錠片，以 如實例3中所描述之方式進行。上打鉸力設定爲約3 0 k N。 實例8 錠片 ：---^----乂於-- . (锖先閱讀背面之泣項存填寫本育) 訂 有腸溶包衣層之小藥丸 1 . 〇 0公斤 (製法和组成如實例1) 微結晶纖維素 1.4 5公斤 無水乳糖 〇 . 1 4公斤 澱粉 0.2 3公斤 普凡酮（povidone) 〇 . 1 8公斤 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS〉Λ4规格（21〇Χ297公釐） -28- 421599 A7 B7 五、發明説明（26 ) 純水 0.836公斤普凡酮係溶解於水中。微結晶纖維素、無水乳糖和澱粉 係在乾燥狀態下混合。加入普凡酮溶液，並同時在潮濕狀態下攪摔。將此潮濕物質於烘箱中乾燥。用振盪粒化機研 磨粒化之物質。將有腸溶包衣層之小藥丸與所製得之顆粒混合，及用配 備有16對橢圓形8.5x 17毫米打錠器之旋轉製錠機壓縮成 有凹痕及有編號之鍵片。 實例9 外覆層 覆蓋有分離層之小藥丸 (製法及成分如實例7 ) 羥丙基甲基纖維素 純水 鍵片 有外覆廣之小藥丸 微結晶纖維素 400克 120克 228 〇 克 MO克 233克 ^^^1 en n —B^i «^^^1 I— ^^^1 一OJ • - (請先閣讀背面之注意事項再填湾本寅) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在流化床裝置中，將羥丙基甲基纖維幸心^ *本岭硬噴灑至有腸 溶包衣層之小藥丸上。對有腸溶包衣層之| _ 百 < 小樂丸而言，在 施加外覆層前所測得之維克硬度爲2，及私+ 對有外覆層之小 藥丸測得之維克硬度爲1 1 °將覆有外覆層^ , I< 小藥九和微結 晶纖維素混合及壓縮成錠片，係如實例2乏、1 、万式來進行。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 42159 9 A7 A7 B7 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 0 核心物質 盤土说峻 100克 糖球粒種核 20 0克 羥丙基纖維素 25克 純水 60 7克 分離層 核心物質 200克 羥丙基纖維素 20克 滑石 34克 硬脂酸鎂 3克 純水 400克 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 200克 甲丙烯酸共聚物 1 00克 三乙基檸檬酸鹽 30克 單或二甘油酉g 5克 多乙氧基醚8 0 0.5克 純水 2 8 2克 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 100克 微結晶纖維素 2 3 2克 硬脂基反丁烯二酸鈉 1克 懸浮液塗層係在流化床裝置中進行。由含溶解接合劑之 f^^i. --- ^^^1 i I I _ ^^^1 i BLU— ^^^1 —>IJ· 一 Ί - 4-1° - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨Ο X 297公釐） -30- 421599 A7 B7 五、發明説明（28 ) 水中懸浮液中，將盤土吡唑喷灑至糖球粒種核上。 在流化珠裝置中，將所製得之核心物質覆蓋分離層。在 流化床裝置中’將腸溶包衣層呈水中分散液形式噴灑至覆 蓋有分離層之小藥丸上。 將有柄溶包衣層之小藥丸和鍵片賦形劑ί昆合，及用1 2毫 米圓形打錠器之單一打錠製錠機壓縮成重約600毫克之錠 片。上打錠力設定爲5 k Ν，且以史林格硬度測試儀測定錠 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 片硬度爲200-220N。 實例1 1 腸溶包衣層 核心物質（無分離層） 500克 甲丙晞酸共聚物 500克 三乙基檸檬酸鹽 150克 單或二甘油酯 2 5克 多乙氧基醚80 2_5克 純水 9 7 8克 鍵片 有腸溶包衣層之小藥丸 8 0 0克 微結晶纖維素 1 8 6 0克 硬脂基反丁烯二酸鈉 7克 以如實例1和實例1 〇之方式製備核心物質。 以如實例3之方式，壓縮有腸溶包衣層之小藥丸和錠片 賦形劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公嫠} -31 - -----------表-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T 421599 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明说明（29 ) 實例1 2 派里吡唑 100克 糖球粒種核 200克 普凡鲷 25克 純水 750克 分離層 核心物質 100克 普凡酮 5克 純水 150克 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 100克 曱丙烯酸共聚物 50克 三乙基檸檬酸鹽 15克 滑石 15克 純水 125克 艘片 有腸溶包衣層之小藥丸 125克 微結晶纖維·素 3 00克 懸浮液塗層係在流化床裝置中進行。將派里吡唑由含溶 解接合劑之水中懸浮液噴灑至糖球粒種核上。 在流化床裝置中，將所製得之核心物質覆蓋分離層。在 流化床裝置中，將腸溶包衣層以水中分散液型式噴灑至覆 蓋有分離層之小藥丸上。 將有腸溶包衣層之小藥丸和微結晶纖維素混合及壓縮成 ^^^1- l^i In ^1. \ 1 -9 - - (請先閱婧背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- 42159 9 A7 B7 經濟部中央標窣局—工消費合作社印製 五、發明説明（30 ) 錠片，以如實例1之方式進行。 實例1 3 腸溶包衣層 有分離層之小藥丸 2〇〇克 羥丙基甲基纖維素醋酸琥拍酸酯 1 〇 0克 三乙基擰檬酸鹽 30克 純水 3 〇 9克 乙醇 72 〇克 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 1〇0克 微結晶纖維素 2 2 7克 錯普凡酮（crospovidone) 5克 硬脂基反丁烯二酸鈉 1克 以如實例7之方式製備覆蓋有分離層之小藥丸。 在流化床中，由水/乙醇溶液施予腸溶包衣層°對有腸溶 包衣層之小藥丸所測得之維克硬度値爲5。將有腸溶包衣 層之小藥丸和錠片賦形劑混合，及以如實例2之方式壓縮 成錠片。 - , I 1. 1'- Jn m *K I n 1^1 fn , ;"、一so (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 4 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 200克 甲丙烯酸共聚物 200克 三乙基檸檬酸鹽 6 0克 單或二甘油酯 10克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2I0X297公釐） -33- 42159 9 A7 B7五、發明説明（31 ) 多乙氧基醚8 0 1克 純水 39 1克 外覆層 覆蓋有腸溶包衣層之小藥丸 47 1克 羥丙基甲基纖維素 6克 硬脂酸鎂 0.2克 純水 120克 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 140克 微結晶纖維素 1 1 4克 硬脂基反丁烯二酸鈉 0.4克 根據實例7之方式製備覆有分離層之藥丸。 在流化床裝置中，將腸溶包衣層和外覆層噴灑至小藥丸 上。用單一打錠器（圓形，12毫米）之製錠機壓縮有外覆層 之小藥丸和錠片賦形劑。 實例1 5 腸溶包衣層 1 - r I -I - ^^1 !·*-衣 m I J I- ml I --, . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 覆蓋有分離層之小藥丸 200克 甲丙烯酸共聚物 40克 三乙基檸檬酸鹽 12克 單或二甘油酷 2克 多乙氧基醚8 0 0.2克 純水 78克 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2】OX297公釐） -34- 421599 A7 B7五、發明説明（32 ) 外覆層 覆蓋有腸溶包衣層之小藥丸 200克 羥丙基甲基纖維素 4克 硬脂酸鎂 0 . 1克 艘片 有腸溶包衣層之小藥丸 69克 微結晶纖維素 2 3 0克 硬脂基反丁烯二酸鈉 0.7克 根據實例7製備覆有分離層之小藥丸" 在流化床裝置中，將腸溶包衣層和外覆層喷灑至小藥丸 上。腸溶包衣層物質之量相當於約20微米之腸溶包衣層厚 度。用單一打錠器（圓形，10毫米）製錠機壓縮有外覆層之 小藥丸和錠片賦形劑。錠片重量爲約3 3 0毫克。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 實例1 6 腸溶包衣層 覆有分離層之小藥丸 500克 纖維素醋酸酞酸酯 3 7 5克 二乙基S太酸醋 150克 丙酮 2 000克 乙醇 2 000克 錠片 有腸溶包衣層之小藥丸 100克 微結晶纖維素 3 0 0克 錯普凡酮（crospovidone) 8克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -35- 421599 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) 硬脂基反丁烯二酸鈉 1克 覆有分離層之小藥丸係以實例7所述之方式製備。 在流化床中，將由丙酮/乙醇溶液施加腸溶包衣層。將有 腸溶包衣層之小藥丸與錠片賦形劑混合及壓縮成錠片，係 以如實例2所述之方式進行。 對有腸溶包衣層之小藥丸和經壓縮之錠片測定其抗酸性 ’結果示於下表I中。 實例編號 抗酸性，小藥丸(％) 抗酸性，錠片(％) 1 100 93 10 99 93 -g>Dw _ rr * 令人驚奇地’錠片之抗酸性顯示，根據本發明之腸溶包 衣層可充分承受壓縮。 參考實例I 鍵片 有腸溶包衣層之歐米吡峻小藥丸 1 80克 微結晶纖維素 2 19克 硬脂基反丁烯二酸鈉 1克 將來自Losec® 40毫克膠囊之歐米吡唑小藥丸與微結晶 纖維素和硬脂基反丁烯二酸鈉混合，及用單一打定器製錠 機壓縮成鍵片。對此有腸溶包衣層之小藥丸所測得之維克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2丨0χ297公酱） -36- I J--I I , - I m I - I I— I- -I n - I I. 丁 - ^ *-'ΰ - - (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 421599 . A7 B7 五、發明説明（34 ) 硬度値爲22。打錠器是圓形，直徑爲10毫米。打錠力設 定爲3 . 7 kN。 參考實例11 錠片 有腸溶包衣層之來舒11比峻 276克 (Lansoprazole)小藥丸 (Lanzo®含量30毫克膠囊） 微結晶纖維素 6 4 4克 來舒吡唑小藥丸和微結晶纖維素混合，及於單一打錠製 錠機中製成錠片。對有腸溶包衣層之小藥丸所測得之維克 硬度値爲18。打錠器是圓形，直徑爲12毫米。打錠力設 定爲3 . 6 k N。 參考實例111 核心物質 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 歐米Ρ比嗅之鎂鹽 1 5 . 0公斤 糖球粒種核 1 5.0公斤 羥丙基甲基纖維素 2.2 5公斤 純水 4 0公斤 離層 核心物質 1 5.0公斤 羥丙基纖維素 1 . 5公斤 滑石 2.5 7公斤 硬脂酸鎂 0 . 2 1公斤 純水 3 0公斤 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -37- 421599 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ___ _B7 五、發明説明（35 ) 腸溶包衣層 覆蓋有分離層之小藥丸 200克 以如 Drugs Made In Germany 37，No.2 (1994), p.53，表 1，第9號配方所描述之方式使用腸溶包衣層物質。 以上述參考文獻中之方式計算得包覆聚合物之量爲40 % (重量/重量）。 外覆層 覆蓋有腸溶包衣層之小藥九 291克 羥丙基甲基纖維素 4克 硬脂酸鎂 〇 . 2克 純水 8 0克 鍵片 有外覆層之小藥丸 7 5克

微結晶纖維素 1 *7 4 A 硬脂基反丁烯二酸鈉 古 懸浮液塗層係在流化床裝置中進行。歐米吡唑之鎂鹽係 由含溶解接合劑之水中懸浮液噴灑至糖球粒種核上。分離 層、腸溶包衣層和外覆層係於流化床裝置中噴灑至小藥丸 上。施加外覆層係爲避免小藥丸在製錠前黏集。以如實例 2之方式將有外覆層之小藥丸和錠片賦形劑製成錠片。上 打錠力設定爲5 k Ν。 對有腸溶包衣層之小藥丸和經壓縮之錠片測定抗酸性， 其結果示於下表11中。 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格（210x297公羞） -38 - II n j —II I 僅 I f -良 I - - .1r- -I 丨-* 1―► ·"-3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 421599 B7 五、發明説明（36 ) 表η 參考實例編號 抗酸性，小藥丸(％) 抗酸性，錠片(％) I 97 6 II 98 25 III 98 82 評論： 由上列數據可知，所研究之產物的腸溶包衣層，該產物 包括二種市售之產物（參考實例I和II)，並不具有承受壓 縮成錠片所需之機械性質。 I----------%,-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—工消費合作杜印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2;0X 297公釐） -39-

Claims (1)

1. 4^1599 · 第84106116號專利申請案 中文申清專利範圍修正本（89年9月）D8六、申請專利範圍 A8 B8 修正^ 年月日~^-一£甫充I ίϊ 1. -種口服醫藥多單位錠劑藥型’其包括錠片賦形劑和 個別有腸溶包衣層之核心物質單位，該核心物質含有 呈酸不安定性H + K + -ATP酶抑制劑或其一種單一對掌 異構物或其鹼性鹽類形式之活性物質，選擇地混合有 鹼性化合物，覆蓋有一或多個層膜，其中至少有一個 為腸溶包衣層，腸溶包衣層所具有之機械性質使個別 單位與錠片賦形劑混合壓縮成多單位錠劑藥型時，不 會顯著影響個別有腸溶包衣層的單位之抗酸性，其限 制條件為該活性物質不為5 _甲氧基_ 2 [ [ ( 4 _甲氧基_ 3，5 -二甲基-2 -吡啶基）甲基]亞磺醯基]_ j 苯并咪唑 〇 2，根據申請專利範圍第〖項之键劑藥型，其中該活性物質 疋通式I之化合物或其驗性鹽類或其一種單一對掌異構 物或其檢性鹽類 HetjX—S—Het (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i7 經濟部中央榇準局負工消費合作社印装 其中 He、爲

   或 Het2 為

   私紙張尺度適用中國國家樣半（CNS ) AA胁（210><297公痠） 經 中 央 標 準 M} Μ 工 消 費 合 作 社 421599 Α8 BS C8 D8 申請專利範圍

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   X -CH- I ^10 或!

   其中 苯并咪吐部份中之Ν表示選擇地經r6 _玟9取代的碳原 子之一可換成無任何取代基之氮原子； R!、R2和R3為相同或不同，係選自氫、烷基、選擇 地經氟取代之燒氧基、烷硫基、烷氧烷氧基、二燒胺 基、六氫吡畊基、嗎啉基、齒素、苯基或苯烷氧基： R4和R5為相同或不同，係選自氫、烷基、和芳捷基 ， IV為氫、鹵素、三氟甲基、烷基和烷氧基； RpR9為相同或不同，係選自氫、烷基、烷氧基 鹵素、由烷氧基、烷羰基、烷氧羰基'噚唑基 _ 忍、二氣 奴基或鄰近基團Rg-Rp形成環狀結構，其可被進 取代； # R1()為氫或和—起形成伸烷鏈，及 本纸浪尺度適用t國菌家禕準（CNS ) A4規格（210x^^~j~ ---------ly-----!—-訂 K------ri (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I ABCD 421599 '申請專利範圍 R 1 1和R 1 2為相同或不同’係選自氫、鹵素或烷基， 除了下列化合物：5_甲氧基-2[[(4-曱氧基-3,5-二甲 基-2 -吡啶基）甲基]亞磺醯基]-1 n-苯并咪唑，5 _氟_ 2[[(4 -環丙甲氧基-2_吡啶基）甲基；|亞磺醢基]_1反_苯 并咪唑和5 -羰曱氧基-甲基- 2- [[(3,4 -二甲氧基- 2-p比啶基）甲基]亞磺醯基苯并咪唑，或其單一對掌 異構物或其鹼性鹽類。 3.根據申請專利範圍第丨項之錠劑藥塑，其中該活性物質 是下列化合物之一 --------------.——'訂一------'" {請先W讀背*之注意事項再填寫本X ) 經濟部中央榇準局員工消費合作杜印裝 OCH,

   OCH3

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   -3- 本紙浪尺度適用中国國家梯準（CNS ) A4规格（21 OX297公釐） 42159 9 bs D8 六、申請專利範圍

   ch3

   ---------Λ----^--;訂------·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部_央棣隼局員工消費合作社印策

   4 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） ^21599 . —--- t、申請專利範圍 A8 Β8 C8 D8 OCH,

   N 八 CH2—S- N H OCH,

   經濟部中央標準局員Η消費合作社印裝 或其鹼性鹽類或其一種單—對掌異構物或其鹼性鹽類 〇 屯根據申請專利範圍第丨項之錠劑藥型，其中個別有腸溶 包衣層的單位的抗酸性符合美國藥典中所界定對有腸 溶包衣的物件之要求。 5.根據申請專利範圍第丨項之錠劑藥型，其中個別有腸溶 包衣層的單位在壓縮成多單位錠劑藥型之過程中，其 抗酸性減少不超過1 〇 %。 6‘根據申請專利範圍第丨項之錠劑藥型，其中包覆個別單 位之腸溶包衣層包括塑化之腸溶包衣層物質。 7.根據申請專利範圍第6項之錠劑藥型，其令該腸溶包衣 層含有以重量計1 0 - 5 0 %之塑化劑。 張从適用中國國家標率{ CNS )八4胳（21GX297公| -------- 士ft.-------.-訂一^------% (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 599 ABCD 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 六、申請專利範圍 .艮據申請專利範圍第1項之錠劑藥型，其中包覆個別單 位<腸溶包衣層之厚度至少為10微米。 — 9.根據申請專利範圍第〖項之錠劑藥型，其中該腸溶包衣 s具有小於8之維克（v i c k e r s )硬度。 ίο.根據申請專利範圍第i項之錠劑藥型，其中個別有腸溶 包衣層的單位進一步覆蓋有外覆層，該外覆層包括醫 藥上可接受之賦形劑。 11.根據申請專利範園第1項之錠劑藥型，其中該藥型為可 分割的。 12_根據申請專利範圍第1項之錠劑藥型，其中該藥型可分 散於個別有腸溶包衣層之單位於水性液體中之懸浮液 中。 13.根據申請專利範圍第1項之錠劑藥型，其中該選擇地施 加之分離層包括醫藥上可接受之賦形劑，及選擇地包 括驗性化合物*該賦形劑為可溶，或不可溶但可於水 中分解。 H.根據申請專利範圍第1項之錠劑藥型，其中該核心物質 為加有一層活性物質之種核。 15. 根據申請專利範圍第1 4項之錠劑藥型，其中該種核之 大小為0 · 1 - 2毫米。 16. —種製備醫藥多單位錠劑藥型之方法，該多單位錠劑 藥型包括錠片賦形劑和個別有腸溶包衣層之核心物質 單位，該核心物質含有根據申請專利範園第1項之活性 物質，選擇地混合有驗性化合物，其中該核心物質選 -6 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（cns )A4规格（210x297公釐） ---------^------------'" (請先閲讀背面之注意事項再填^本頁) 42159 9 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 擇地覆蓋有一或多個分離層，及進一步包覆有一或多 個腸溶包衣層，然後將個別包覆有腸溶包衣層之單位 壓縮成錠片，藉此使腸溶包衣層所具有之機械性質可 使個別單位與錠片賦形劑混合壓縮成多單位錠劑藥型 時’不會顯著影響個別有腸溶包衣層的單位之抗酸性 〇 17,根據申請專利範圍第1 6項之方法，其中該個別有腸溶 包衣層的單位在壓縮成多單位錠劑藥型前，進—步包 覆一外覆層。 18·—種壓穿泡袋包裝（press-through blister package)，其 包括根據申請專利範圍第1至1 5項中任一項之多單位錠 劑藥型。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 工 --.訂 l· 文 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 準 標 家 |因 一國一中 一用 |通 公 7 9 2 4^1599 · 第84106116號專利申請案 中文申清專利範圍修正本（89年9月）D8六、申請專利範圍 A8 B8 修正^ 年月日~^-一£甫充I ίϊ 1. -種口服醫藥多單位錠劑藥型’其包括錠片賦形劑和 個別有腸溶包衣層之核心物質單位，該核心物質含有 呈酸不安定性H + K + -ATP酶抑制劑或其一種單一對掌 異構物或其鹼性鹽類形式之活性物質，選擇地混合有 鹼性化合物，覆蓋有一或多個層膜，其中至少有一個 為腸溶包衣層，腸溶包衣層所具有之機械性質使個別 單位與錠片賦形劑混合壓縮成多單位錠劑藥型時，不 會顯著影響個別有腸溶包衣層的單位之抗酸性，其限 制條件為該活性物質不為5 _甲氧基_ 2 [ [ ( 4 _甲氧基_ 3，5 -二甲基-2 -吡啶基）甲基]亞磺醯基]_ j 苯并咪唑 〇 2，根據申請專利範圍第〖項之键劑藥型，其中該活性物質 疋通式I之化合物或其驗性鹽類或其一種單一對掌異構 物或其檢性鹽類 HetjX—S—Het (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i7 經濟部中央榇準局負工消費合作社印装 其中 He、爲

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   私紙張尺度適用中國國家樣半（CNS ) AA胁（210><297公痠）