PL180598B1

PL180598B1 - oraz sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL180598B1
Application number: PL95313388A
Authority: PL
Inventors: Pontus J A Bergstrand; Kurt I Loevgren
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2001-03-30
Also published as: FI961058A; HUT75934A; AU2993895A; JPH09502740A; DE69533470D1; IL114447A0; JP3878669B2; EP0723437A1; KR100384961B1; RU2166935C2; EP1452172A2; NO316863B1; ES2227556T3; IL114447A; DE69533470T2; SK30096A3; TR199500826A2; ATE275396T1; EP1452172A3; NZ289949A

Abstract

1 . Doustna farmaceutyczna, tabletkowana postac dawkowania z wieloma jednostkami, zawierajaca zarobki tabletki oraz jednostki ma terialu rdzeniowego zawierajacego 1 -10 0 0 mg substanqi czynnej stanowiacej zwiazek o wzorze ogólnym I, lub jego sól alkaliczna albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów, lub sól alkaliczna jednego z jego pojedynczych enancjomerów gdzie N w grupie benzimidazolu oznacza, ze jeden z atomów wegla podstawiony przez R6-R9 moze byc zastapiony ato- mem azotu bez podstawników; R 1, R 2 i R 3 oznaczaja takie sam e lub rózne podstawniki wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe alkilowa, al- koksylowa ewentualnie podstawiona fluorem, alkilotio, alkoksyalkoksylowa, dialkiloaminowa, piperydynowa, morfolinowa, atom chlorowca, grupe fenylowa i fenyloalkoksylowa; R4 i R5 oznaczaja takie sam e lub rózne podstawniki wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru oraz grupe alkilowa i aryloalkilowa; R 6' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe trifluorometylowa, alkilowa lub alkoksylowa, R6 -R9 oznaczaja takie sam e lub rózne podstawniki wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe alkilowa, alkoksy- lowa, atom chlorowca, grupe chlorowcoalkoksylowa, alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, oksazolilowa i trufluoroalkilowa, albo tez sasiednie grupy R6 -R9 tworza struktury pierscieniowe, które moga byc podstawione.............................. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Zakres wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe, doustne, farmaceutyczne tabletkowane postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierające substancję czynną w postaci nietrwałego w obecności kwasu inhibitora H⁺K⁺-ATPazy. Nowa tabletkowana postać dawkowania przeznaczona jest do stosowania doustnego.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania takich preparatów, znajdujących zastosowanie w medycynie.

Stan techniki wynalazku

Nietrwałe w obecności kwasu inhibitory H⁺K⁺-ATPazy, określane również jako inhibitory żołądkowej pompy protonowej, stanowią np. związki znane pod nazwami zwyczajowymi omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol i leminoprazol.

Związki do stosowania w nowej tabletkowanej postaci dawkowania według wynalazku, stanowią związki o wzorze ogólnym I lub ich sole alkaliczne albo ich pojedyncze enancjomery lub ich sole alkaliczne.

O

II

Het_x - X - S - Het₂ I gdzie Heti oznacza

gdzie N w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez R₆-R₉może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników;

Ri, R₂ i R₃ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkilotio, alkoksyalkoksylową dialkiloaminową piperydynową morfolinową atom chlorowca, grupę fenylową i fenyloalkoksylową

R4 i R₅ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilową

Re' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową alkilową lub alkoksylową

Rg-R₉ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową alkoksylową atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową alkilokarbonylową alkoksykarbonylową oksazolilową i trufluoroalkilową albo też sąsiednie grupy R₆-R₉ tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być podstawione;

R10 oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R₃ a

Rn i R₁₂ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową.

PL 180 598 Β1

Substancja czynna stosowana w kompozycjach według wynalazku może być wykorzystywana w formie obojętnej lub w formie soli alkalicznych takich jak np. sole Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺ lub K⁺, a korzystnie soli Mg²⁺. Związki te mogą być stosowane w postaci jednego z pojedynczych enancjomerów lub ich soli alkalicznych. Pewne z powyższych związków są np. ujawnione w EP-A1-0005129, EP-A1-174726, EP-A1-166287 i GB 216747.

Takie substancje czynne znajdują zastosowanie do hamowania wydzielania kwasu żołądkowego u ssaków i ludzi. W ogólnym znaczeniu substancje takie stosować można w zapobieganiu i leczeniu chorób u ssaków i ludzi, związanych z kwasem żołądkowym, takich jak zapalenie przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, zapalenie dwunastnicy, wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy. Ponadto, związki te mogą być wykorzystywane do leczenia innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w przypadku których pożądane jest hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego, np. u pacjentów poddawanych terapii NSAID, u pacjentów z niestrawnością niewrzodową u pacjentów z objawami zapalenia żołądkowo-przełykowego z zarzucaniem treści żołądkowej oraz u pacjentów z nowotworem wydzielającym gastrynę. Związki mogą być także przydatne w przypadku pacjentów w warunkach intensywnej opieki lekarskiej, pacjentów z ostrym krwawieniem górnego przewodu żołądkowo-jelitowego, przed lub po operacji, aby zapobiec wdychaniu kwasu żołądkowego, a także w zapobieganiu lub leczeniu owrzodzenia trawiennego wywołanego ostrym stresem. Mogą być one również przydatne w leczeniu łuszczycy, a także w leczeniu infekcji Heliobacter i związanych z nimi chorób.

Takie związki są jednak podatne na degradację/przemiany w kwaśnych i obojętnych środowiskach. Degradację związków katalizują związki kwasowe, a stabilizuje się je w mieszaninach ze związkami alkalicznymi. Na stabilność związków wpływa również wilgoć, ciepło, rozpuszczalniki organiczne oraz w pewnym stopniu światło.

W związku ze stabilnością takich związków wrażliwych na działanie kwasu oczywiste jest, że substancja czynna w doustnych stałych dawkach musi być chroniona przed kontaktem z kwaśnym sokiem żołądkowym oraz że musi ona zostać przeniesiona w postaci nienaruszonej do tej części przewodu żołądkowo-jelitowego, w której pH jest prawie obojętne i w której zajść może szybkie wchłanianie substancji czynnej.

Doustna farmaceutyczna postać dawkowania inhibitorów H⁺K⁺-ATPazy najlepiej chroniona jest przed kontaktem z kwaśnym sokiem żołądkowym za pomocą powłoki rozpuszczającej się w jelitach. W opisie patentowym USA-A-4 853 230 opisano preparaty z powłoką rozpuszczającą się w jelitach. Takie preparaty obejmują alkaliczny rdzeń zawierający substancję wrażliwą na działanie kwasu, warstwę rozdzielającą i warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Aby jeszcze bardziej zwiększyć trwałość otrzymanego preparatu w czasie przechowywania, można go ewentualnie pakować ze środkiem osuszającym. W opisie patentowym USA-A-4 786 505 (odpowiednik EP 247983) opisano taki preparat omeprazolu z powłoką rozpuszczającą się w jelitach. Opis ten nie zawiera jednak informacji dotyczących wytwarzania tabletek złożonych z peletek powleczonych warstwą rozpuszczającą się w jelitach, jak również nie zawiera informacji odnośnie odporności na kwas takich tabletek wytworzonych przez prasowanie peletek powleczonych warstwą rozpuszczającą się w jelitach. Preparat omeprazolu według powyższego opisu obejmuje alkaliczny rdzeń zawierający omeprazol, warstwę rozdzielającą i warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Aby jeszcze bardziej zwiększyć trwałość otrzymanego preparatu w czasie przechowywania można go ewentualnie pakować ze środkiem osuszającym. Jednakże peletki wytworzone według EP 247983 nie mają odpowiednich właściwości pozwalających na prasowanie ich w tabletki. Tak więc peletki według wskazanego opisu nie spełniają wymagań określonych w zastrzeżeniu 1 obecnego wynalazku.

Opis EP 519144 dotyczy sposobu wytwarzania peletek omeprazolu, którymi są napełnione kapsułki. Opis ten jednak nie omawia szczególnego problemu prasowania małych jednostek pokrytych powłoką rozpuszczającą się w jelitach zawierających substancje wrażliwe na kwas.

Istnieje zatem zapotrzebowanie na opracowanie nowych preparatów z wieloma jednostkami dawkowania, z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, o dobrej stabilności chemicznej oraz o zwiększonej odporności mechanicznej, tak aby można je było produkować w funkcjonalnych i łubianych przez pacjentów opakowaniach takich jak opakowania pękające. Istnieje ponadto zapotrzebowanie na preparaty bardziej akceptowane przez pacjentów, takie jak tabletki dające się podzielić i/lub tabletki do dyspergowania.

Zwiększoną odporność mechaniczną uzyskać można stosując tabletkę z powłoką rozpuszczającą się w jelitach. W WO 95/01783 opisano taką tabletkę zawierającą związek nietrwały w obecności kwasu, omeprazol. Jednakże tylko tabletki z wieloma jednostkami, z powłoką rozpuszczającą się

PL180 598 Β1 w jelitach, można wytworzyć tak, aby dały się podzielić i ulegały dyspergowaniu. Kolejną zaletą postaci dawkowania z wieloma jednostkami jest to, że po podaniu rozpada się ona na wiele małych jednostek w żołądku.

Znane są różne typy form dawkowania z wieloma jednostkami. Zazwyczaj ten typ preparatu wymagany jest w przypadku preparatów zapewniających kontrolowane uwalnianie, takim jak preparaty zapewniające przedłużone uwalnianie. Zazwyczaj preparaty z wieloma jednostkami może stanowić tabletka rozpadająca się w żołądku, z uwolnieniem wielu powleczonych jednostek, albo kapsułka wypełniona grudkami. (Patrz np. EP 0 080 341 i patent USA-A-4 7853 230).

Przykład wytwarzania postaci dawkowania zapewniającej kontrolowane uwalnianie, uwalniającej substancję czynną na drodze dyfuzji przez błonę, opisano w opisie patentowym USA-A-4 927 640; jest to układ z wieloma jednostkami zawierający drobne obojętne rdzenie powleczone substancją czynną i błoną polimerową kontrolującą uwalnianie. Właściwości mechaniczne takich preparatów w postaci tabletek z wieloma jednostkami opisano w Pharmaceutical Research, 10 (1993), S-274. Inne przykłady postaci dawkowania zapewniających kontrolowane uwalnianie opisał M.E. Aulton (Churchill Livingstone), Pharmaceutics: The science o dosage form design (1988), 316-321.

Mimo iż znane są przykłady, w których podano, że z wytworzonych grudek formować można tabletki, to nie podano żadnych przykładów podających składy takich tabletek lub sposób wytwarzania takiego preparatu zawierającego nietrwałe w obecności kwasu inhibitory H⁺K⁺-ATPazy. W praktyce powstają problemy, gdy grudki pokryte powłoką rozpuszczającą się w jelitach, zawierają substancje wrażliwe na działanie kwasu, sprasowuje się w tabletki. Jeśli warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach nie wytrzyma sprasowywania tabletki z grudek, wrażliwa substancja czynna będzie rozkładana przez penetrujący kwaśny sok żołądkowy, tak że odporność na kwas warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach na grudkach w tabletce po sprasowaniu nie będzie wystarczająca. Problemy opisane powyżej zostają zilustrowane poniżej w przykładach porównawczych.

Tabletki zapewniające kontrolowane uwalnianie z cząstek z powłoką rozpuszczającą się w jelitach opisano również w Drugs Madę In Germany, 37, nr 2 (1994), 53. W publikacji tej podano, że kombinacja kopolimeru kwasu metakrylowego (L30D-55) i kopolimeru akrylanu etylu z metakrylanem metylu (NE30D) jest odpowiednia jako polimer powłokowy dla cząstek z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, sprasowanych w tabletki. W przykładzie porównawczym III wykazano, że zalecenie takie nie sprawdza się w przypadku wytwarzania tabletki jako postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej wrażliwą na działanie kwasu substancję taką jak omeprazol. Odporność na działanie kwasu grudek sprasowanych w tabletki jest zbyt niska. W cytowanej publikacji w Drugs Madę In Germany podano również, że w wyniku zastosowania kopolimeru L30D-55 bez dodatku kopolimeru NE30D jako materiału do wytwarzania warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach, uzyska się powlekane grudki, które nie wytrzymują sił ściskających występujących w czasie tabletkowania. W świetle tego stwierdzenia nieoczekiwanie okazało się, że można sprasować w tabletki grudki pokryte L30D-55, zgodnie ze sposobem według wynalazku, spełniające wymagania obejmujące dopuszczalną odporność tabletki na działanie kwasu.

Zgłaszającemu nie jest znany jakikolwiek przykład roboczy dotyczący postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej nietrwały w obecności kwasu inhibitor H⁺K⁺-ATPazy.

Opis wynalazku

Nieoczekiwanie stwierdzono, że tabletki według wynalazku zawierające jednostki z nietrwałym w obecności kwasu inhibitorem H⁺K⁺-ATPazy albo jednym z jego pojedynczych enancjomerów lub ich solami alkalicznymi, wytwarzać można przez sprasowanie tych jednostek w tabletki bez spowodowania znaczących zmian we właściwościach warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Jak to wyjaśniono powyżej, jeśli warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach zostaje uszkodzona w czasie sprasowywania jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, to odporność na działanie kwasu takiej warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach w wytworzonej tabletce nie będzie wystarczająca, a wytworzone tabletki nie będą spełniać wymagań dla wyrobów z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, podanych np. w United States Pharmacopeia (USP), które wprowadza się w całość jako odsyłacz.

Celem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej nietrwały w obecności kwasu inhibitor H⁺K⁺-ATPazy, albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów, lub ich sól alkaliczną w którym substancja czynna jest w postaci jednostek z osobną warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, sprasowanych w tabletkę. Warstwa (warstwy) powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywające poszczególne jednostki substancji czynnej wykazują takie właściwości, że sprasowanie jednostek w tabletkę zasadniczo nie wpływa na od

PL 180 598 Β1 porność na działanie kwasu poszczególnych jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Zapobiega się w ten sposób degradacji substancji czynnej i jej rozpuszczeniu się w kwaśnych ośrodkach, a ponadto substancja czynna wykazuje dobrą stabilność w czasie długotrwałego przechowywania. Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywająca poszczególne jednostki szybko rozpada się/rozpuszcza w środowisku zbliżonym do obojętnego lub alkalicznym.

Innym celem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznej tabletkowej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej nietrwały w obecności kwasu inhibitor H⁺K⁺-ATPazy albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów lub ich sól alkaliczną nadającej się do stosowania w opakowaniach pękających pod naciskiem i lepiej akceptowaną przez pacjentów.

Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie farmaceutycznej tabletkowej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającej nietrwały w obecności kwasu inhibitor H⁺K⁺-ATPazy albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów lub ich sól alkaliczną dającej się podzielić i łatwej w manipulowaniu. Tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami można dyspergować w cieczy zawierającej wodę do podawania pacjentom z trudnościami w połykaniu oraz dzieciom. Taką zawiesinę zdyspergowanych jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach o odpowiedniej wielkości, stosować można do podawania doustnego lub do wprowadzania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy.

Szczegółowy opis wynalazku

Doustna farmaceutyczna, tabletkowana postać dawkowania z wieloma jednostkami, zawierająca zarobki tabletki oraz jednostki materiału rdzeniowego zawierającego 1 - 1000 mg substancji czynnej stanowiącej związek o wzorze ogólnym I, lub jego sól alkaliczną albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów, lub sól alkaliczną jednego z jego pojedynczych enancjomerów

O

II

Het_x - X - S - Het₂ I

Ri, R₂ i R3 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkilotio, alkoksyalkoksylową dialkiloaminową piperydynową morfolinową, atom chlorowca, grupę fenylową i fenyloalkoksylową

PL180 598 Β1

Re' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową, alkilową lub alkoksylową Re-R₉ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową alkoksylową atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową alkilokarbonylową alkoksykarbonylową oksazolilową i trufluoroalkilową albo też sąsiednie grupy R₆-R₉ tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być podstawione;

R₁₀ oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R₃; zaś

Rn i R12 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową ewentualnie w mieszaninie z substancją alkaliczną powleczone jedną lub większą ilością osobnych warstw, spośród których co najmniej jedną stanowi warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach, charakteryzuje się tym, że stanowi sprasowaną postać zarobek stosowanych do tabletek oraz jednostek, przy czym warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywająca poszczególne jednostki zawiera materiał plastyfikujący warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach w ilości mieszczącej się w zakresie 20% wagowych do 50% wagowych, w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach, tak, że sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zarobkami tabletki w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami nie wpływa znacząco na odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu.

Korzystnie, tabletkowana postać dawkowania według wynalazku jako substancję czynną zawiera jeden z następujących związków

H

PL180 598 Β1

PL180 598 Β1 albo jego sól alkaliczną jeden z jego pojedynczych enancjomerów lub jego sól alkaliczną.

Korzystnie, odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu jest zgodna z wymaganiami dla wyborów z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach określonych w United States Pharmacopeia edycji 23 i nie obniża się bardziej niż o 10% w czasie sprasowywania poszczególnych jednostek w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami.

Korzystnie, warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywająca poszczególne jednostki ma grubość co najmniej 10 pm.

Korzystnie, każda z jednostek pokrytych osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokryte są ponadto warstwą zewnętrzną zawierającą farmaceutycznie dopuszczalne zarobki.

Korzystnie, tabletkowana postać dawkowania według wynalazku daje się podzielić.

Korzystnie, tabletkowana postać dawkowania według wynalazku daje się dyspergować z wytworzeniem zawiesiny poszczególnych jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach w cieczy zawierającej wodę.

Korzystnie, ewentualnie nałożona warstwa rozdzielająca usytuowana pod warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zawiera farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, rozpuszczalne lub nierozpuszczalne, ale rozpadające się w wodzie, oraz ewentualnie związki alkaliczne.

Korzystnie, materiał rdzenia stanowią ziarenka pokryte warstwą substancji czynnej.

Korzystnie, tabletkowana postać dawkowania według wynalazku zawiera ziarenka o wielkości 0,1-2 mm.

Korzystnie, w tabletkowanej postaci dawkowania według wynalazku stosowana na rdzeniu warstwa powłoki rozpuszczalnej w jelitach ma twardość Vickersa mniejszą niż 8.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznie, tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierająca zarobki tabletki oraz jednostki materiału rdzeniowego zawierającego 1 - 1000 mg substancji czynnej stanowiącej związek o wzorze ogólnym I, lub jego sól alkaliczną albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów, lub sól alkaliczną jednego z jego pojedynczych enancjomerów

lub

F-10

PL 180 598 Β1 gdzie N w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez R₆-R₉może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników;

Ri, R₂ i R3 oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkilotio, alkoksyalkoksylową dialkiloaminową piperydynową morfolinową, atom chlorowca, grupę fenylową i fenyloalkoksylową

R₄ i R₅ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilową

Re' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową, alkilową lub alkoksylową;

Re-R₉ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową alkoksylową atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową alkilokarbonylową alkoksykarbonylową oksazolilową i trufluoroalkilową albo też sąsiednie grupy R₆-R₉ tworzą struktury pierścieniowe, które mogąbyć podstawione;

R10 oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R₃; zaś

Rn i R₁₂ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową charakteryzuje się tym, że obejmuje etapy:

a) kształtowania wielu rdzeni z materiału rdzeniowego ewentualnie zmieszanego ze związkiem alkalicznym,

b) ewentualnego powlekania rdzeni z etapu a) warstwą rozdzielającą

c) pokrywania rdzeni z etapu a) lub b) co najmniej jedną warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach,

d) mieszania wielu jednostek rdzeniowych zawierających osobne warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach z etapu c) z zarobkami tabletek,

e) sprasowania w tabletki mieszaniny z etapu d), przy czym warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawiera związek plastyfikujący w ilości 20 - 50% wagowych w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach, tak że sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zarobkami tabletki w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami nie wpływa znacząco na odporność na działanie kwasu jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach.

Korzystnie, każdą jednostkę z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywa się dodatkowo warstwą powłoki zewnętrznej przed sprasowaniem poszczególnych jednostek w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami.

Nową tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami, zawierającą substancję czynną w postaci nietrwałego w obecności kwasu inhibitora H⁺K⁺-ATPazy albo jednej z jego pojedynczych enancjomerów lub ich soli alkalicznej, charakteryzuje się w następujący sposób. Poszczególne jednostki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawierające substancję czynną oraz ewentualnie substancję alkaliczną miesza się z zarobkami tabletki i sprasowuje się uzyskując tabletkowane postaci dawkowania z wieloma jednostkami. Wyrażenie „poszczególne jednostki oznacza małe perełki, cząstki, granulki lub grudki, przy czym poniżej będą one określane jako grudki.

Zagęszczanie (sprasowywanie) przy wytwarzaniu tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami nie może znacząco wpływać na odporność grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu. Innymi słowy właściwości mechaniczne, takie jak elastyczność i twardość, a także grubość, warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach muszą spełniać wymagania dla wyrobów z powłoką rozpuszczającą się w jelitach, podanych w United States Pharmacopeia, a odporność na działanie kwasu nie może obniżyć się o więcej niż 10% w czasie sprasowywania grudek w tabletki.

Elastyczność/twardość warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach można określić np. oznaczając twardość Vickers'a za pomocąwgłębnikowego miernika mikrotwardości Shimadzu typ HMV 2 000.

Odporność na działanie kwasu określa się jako ilość substancji czynnej w tabletkach lub grudkach po działaniu sztucznego płynu żołądkowego USP lub 0,1 M kwasu solnego w odniesieniu odpowiednio do nieeksponowanych tabletek lub grudek. Test przeprowadza się w następujący sposób. Tabletki lub grudki poddaje się działaniu sztucznego płynu żołądkowego w temperaturze 37°C. Tabletki rozpadają się i uwalniają grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach do ośrodka. Po 2 godzinach grudki oddziela się i oznacza się w nich zawartość substancji czynnej metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Podane wielkości odporności na działanie kwasu stanowią wielkości średnie z co najmniej 3 odrębnych oznaczeń.

PL 180 598 Β1

Materiał rdzeniowy

Materiał rdzeniowy dla poszczególnych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach można dobrać według różnych zasad. Jako materiał rdzeniowy do dalszej obróbki zastosować można ziarenka z warstwą substancji czynnej, ewentualnie wymieszane ze związkami o działaniu alkalicznym.

Ziarenka, na które nanosi się substancję czynną mogą stanowić ziarenka nierozpuszczalne w wodzie takie jak różne tlenki, celulozy, polimery organiczne i inne materiały, same lub w mieszaninach z ziarenkami rozpuszczalnymi w wodzie takimi jak różne sole nieorganiczne, cukry, non-pareil i inne materiały, same lub w postaci mieszanin. Ponadto, ziarenka może stanowić substancja czynna w postaci kryształów, aglomeratów, sprasowanych proszków itp. Wielkość ziarenek nie jest istotna z punktu widzenia wynalazku, z tym że może ona wynosić 0,1-2 mm. Ziarenka z warstwą substancji czynnej wytwarza się przez powlekanie proszkowe lub roztworem/zawiesiną stosując np. urządzenia do granulowania lub powlekania natryskowego.

Przed naniesieniem na ziarenka substancję czynną można wymieszać z innymi składnikami. Do składników takich należą środki wiążące, środki powierzchniowo czynne, wypełniacze, środki ułatwiające rozpad, dodatki alkaliczne lub inne farmaceutycznie dopuszczalne składniki, same lub w postaci mieszanin. Środki wiążące stanowią np. celulozy takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, cukry, skrobie oraz inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje o właściwościach kohezyjnych. Do odpowiednich środków powierzchniowo czynnych z grup farmaceutycznie dopuszczalnych niejonowych lub jonowych środków powierzchniowo czynnych należy np. laurylosiarczan sodowy.

Materiał rdzenia może również stanowić inhibitor H⁺K⁺-ATPazy lub jeden z jego pojedynczych enancjomerów albo jego sól, ewentualnie wymieszany ze związkami alkalicznymi oraz dodatkowo wymieszany z odpowiednimi składnikami. Takie materiały rdzeniowe wytwarzać można przez wytłaczanie/sferonizację, zbrylanie lub zagęszczanie, z zastosowaniem różnych urządzeń produkcyjnych. Wielkość formowanych materiałów rdzeniowych wynosi około 0,1-4 mm, korzystnie 0,1-2 mm. Na wytworzony materiał rdzeniowy można nanieść dodatkowe składniki takie jak substancja czynna i/lub można go zastosować do dalszej obróbki.

Substancję czynną miesza się z farmaceutycznymi składnikami, tak aby uzyskać korzystnie właściwości przetwórcze, oraz odpowiednie stężenie substancji czynnej w ostatecznej mieszance. Stosować można takie składniki farmaceutyczne jak wypełniacze, środki wiążące, środki smarujące, środki ułatwiające rozpad, środki powierzchniowo czynne i inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki.

Substancję czynną można także wymieszać z jedną lub więcej alkalicznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami. Takie substancje można wybrać np., ale nie wyłącznie, spośród związków takich jak sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, kwasu węglowego, kwasu cytrynowego albo innych odpowiednich słabych kwasów nieorganicznych lub organicznych; koprecypitat wodorotlenku glinu z wodorowęglanem sodowym; substancje stosowane zwykle w preparatach zobojętniających kwas, takie jak wodorotlenki glinu, wapnia i magnezu; tlenek magnezu, a także substancje złożone takie jak AI₂O₃ · 6MgO · CO₂ · 12H₂O, (Mg6AI₂(OH)₁₆CO₃ · 4H₂O), MgO · AI₂O₃ · 2SiO₂ · nH₂O lub inne podobne związki; organiczne substancje buforujące pH takie jak trihydroksymetyloaminometan, zasadowe aminokwasy i ich sole lub inne podobne, farmaceutycznie dopuszczalne substancje buforujące pH.

Wyżej wspomniany materiał rdzeniowy można również wytwarzać z wykorzystaniem techniki suszenia rozpyłowego lub zestalania rozpyłowego.

Substancja czynna jest w postaci nietrwałego w obecności kwasu inhibitora H⁺K⁺-ATPazy o wzorze I albo jednego z jego pojedynczych enancjomerów lub soli alkalicznej. Związki te zawierają centra asymetrii przy atomie siarki, tak że występuje w postaci dwóch izomerów optycznych (enancjomerów). Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku nadają się zarówno czyste enancjomery, mieszaniny racemiczne (zawierające po 50% każdego enancjomeru) oraz nierówne mieszaniny dwóch enancjomerów.

Warstwa (warstwy) powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Przed naniesieniem warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach na materiał rdzeniowy w postaci pojedynczych grudek, grudki te można ewentualnie pokryć jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi zawierającymi farmaceutyczne zarobki, ewentualnie obejmujące związki alkaliczne takie jak np. związki buforujące pH. Taka jedna lub więcej warstw rozdzielających oddziela materiał rdzeniowy od jednej lub więcej warstw zewnętrznych będących warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach.

PL 180 598 Β1

Warstwę (warstwy) rozdzielające nanosić można na materiał rdzeniowy metodami powlekania lub nawarstwiania w odpowiednich urządzeniach takich jak panew powlekająca, granulator powlekający lub aparat ze złożem fluidalnym, stosując w procesie powlekania wodę i/lub rozpuszczalniki organiczne. Warstwę (warstwy) rozdzielające nanosić można również na materiał rdzeniowy z wykorzystaniem technik powlekania proszkowego. Materiały stosowane do wytwarzania warstw rozdzielających stanowią farmaceutycznie dopuszczalne związki takie jak np. cukier, glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polioctan winylu, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne substancje, stosowane same lub w postaci mieszanin. Do jednej lub więcej warstw rozdzielających wprowadzać można także dodatki takie jak plastyfikatory, środki barwiące, pigmenty, wypełniacze, środki zapobiegające sklejaniu się i środki antystatyczne, np. stearynian magnezowy, ditlenek tytanu, talk i inne dodatki.

Gdy jedną lub więcej dodatkowych warstw rozdzielających nanosi się na materiał rdzeniowy, to mogą to być warstwy o zmiennej grubości. Maksymalna grubość jednej lub więcej ewentualnych warstw rozdzielających zazwyczaj ograniczona jest jedynie warunkami procesu. Warstwa (warstwy) rozdzielające mogą służyć jako bariery dyfuzyjne i mogą działać jako strefa buforująca pH. Zdolność do buforowania pH jednej lub więcej warstw rozdzielających można dodatkowo wzmocnić wprowadzając do nich substancje wybrane z grupy związków zazwyczaj stosowanych w preparatach zobojętniających kwas, takie jak tlenek, wodorotlenek lub węglan magnezu, wodorotlenek, węglan lub krzemian glinu lub wapnia; złożone związki glinu/magnezu, jak AI₂O₃ · 6MgO · CO₂ · 12H₂O, (Mg6AI₂(OH)i₆CO₃• 4H₂O), MgO · AI₂O₃ · 2SiO₂ · nH₂O, koprecypitat wodorotlenku glinu z wodorowęglanem sodowym lub inne podobne związki; albo inne farmaceutycznie dopuszczalne związki buforujące pH takie jak np. sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe i glinowe kwasu fosforowego, węglowego, cytrynowego lub innych odpowiednich, słabych kwasów nieorganicznych lub organicznych; albo odpowiednie zasady organiczne, w tym zasadowe aminokwasy i ich sole. Talk lub inne związki dodawać można w celu zwiększenia grubości warstw(y), a tym samym wzmocnienia działania bariery dyfuzyjnej. Ewentualnie nanoszone, jedna lub więcej warstw rozdzielających, nie odgrywają decydującej roli z punktu widzenia wynalazku. Jednakże warstwa (warstwy) rozdzielające mogą poprawić stabilność chemiczną substancji czynnej i/lub inne właściwości fizyczne nowej tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami.

Jedną lub więcej warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach nanosi się na materiał rdzeniowy lub na materiał rdzeniowy pokryty jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi, stosując odpowiedni sposób powlekania. Materiał warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach może być zdyspergowany lub rozpuszczony w wodzie lub w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych. Jako polimery powłokowe do wytwarzania warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach zastosować można jeden lub więcej następujących polimerów, osobno lub w kombinacji: roztwory lub dyspersje kopolimerów kwasu akrylowego, octanoftalanu celulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, octanobursztynianu hydroksypropylometylocelulozy, poli(octanoftalanu winylu), octanotrimelitanu celulozy, karboksymetylocelulozy, szelaku lub innych odpowiednich polimerów do wytwarzania warstw powłoki rozpuszczającej się w jelitach.

Warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawierają farmaceutycznie dopuszczalne plastyfikatory, co zapewnia uzyskanie pożądanych właściwości mechanicznych takich jak elastyczność i twardość. Do takich plastyfikatorów należy np., ale nie wyłącznie, triacetyna, estry kwasu cytrynowego, estry kwasu ftalowego, sebacynian dibutylu, alkohol cetylowy, glikole polietylenowe, polisorbiniany lub inne plastyfikatory.

Ilość plastyfikatora optymalizuje się dla każdej receptury warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach z uwzględnieniem wybranych polimerów do wytwarzania warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach, wybranych plastyfikatorów oraz nanoszonej ilości polimerów, tak aby osiągnąć takie właściwości mechaniczne, elastyczność i twardość warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach, której miarą jest np. twardość według Vickersa, aby nie nastąpił znaczący spadek odporności na działanie kwasu grudek pokrytych warstwą (warstwami) powłoki rozpuszczającej się w jelitach w czasie sprasowywania grudek w tabletki. Plastyfikator stosuje się zazwyczaj w ilości ponad 10%, korzystnie 15-50%, a jeszcze korzystniej 20-50% w stosunku do polimeru (polimerów) w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Do warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach wprowadzać można również dodatki takie jak dyspergatory, środki barwiące, pigmenty, polimery, np. poli(akrylan etylu, metakrylan metylu), środki zapobiegające sklejaniu się i środki przeciwpieniące. Dodawać można inne

PL 180 598 Β1 związki w celu zwiększenia grubości błony i obniżenia dyfuzji kwaśnych soków żołądkowych do materiału wrażliwego na działanie kwasu.

Aby chronić wrażliwą na działanie kwasu substancję czynną taką jak inhibitory H⁺K⁺-ATPazy, oraz uzyskać dopuszczalną odporność na działanie kwasu tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami według wynalazku, grubość warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach powinna wynosić co najmniej około 10 pm, korzystnie ponad 20 pm. Maksymalna grubość warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach zazwyczaj ograniczona jest jedynie warunkami procesu.

Warstwa powłoki zewnętrznej

Grudki pokryte warstwą (warstwami) powłoki rozpuszczającej się w jelitach można ponadto pokryć jedną lub więcej warstwami powłoki zewnętrznej. Warstwę (warstwy) powłoki zewnętrznej można nanosić na grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach metodami powlekania lub nawarstwiania w odpowiednich urządzeniach takich jak panew powlekająca, granulator powlekający lub aparat ze złożem fluidalnym, stosując w procesie powlekania wodę i/lub rozpuszczalniki organiczne. Materiały do wytwarzania warstw powłoki zewnętrznej stanowią farmaceutycznie dopuszczalne związki takie jak np. cukier, glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon, polialkohol winylowy, polioctan winylu, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne substancje, stosowane same lub w postaci mieszanin. Do jednej lub więcej warstw powłoki zewnętrznej wprowadzać można także dodatki takie jak plastyfikatory, środki barwiące, pigmenty, wypełniacze, środki zapobiegające sklejaniu się i środki antystatyczne, np. stearynian magnezowy, ditlenek tytanu, talk i inne dodatki. Taka warstwa powłoki zewnętrznej może również zapobiegać ewentualnemu zbrylaniu się grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, dodatkowo chronić warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach przed pękaniem w czasie sprasowywania oraz ułatwić tabletkowanie. Maksymalna grubość jednej lub więcej nanoszonych warstw powłoki zewnętrznej zazwyczaj ograniczona jest jedynie warunkami procesu.

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach miesza się z zarobkami tabletki i sprasowuje się uzyskując tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami według wynalazku. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach z dodatkiem lub bez jakiejkolwiek warstwy powłoki zewnętrznej miesza się z zarobkami tabletki takimi jak wypełniacze, środki wiążące, środki ułatwiające rozpad, środki smarujące oraz inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, po czym sprasowuje się w tabletki. Sprasowaną tabletkę ewentualnie pokrywa się jednym lub więcej środkami błonotwórczymi, tak aby uzyskać gładką powierzchnię tabletki i jeszcze bardziej zwiększyć stabilność tabletki w czasie pakowania i transportu. Taka warstwa powłoki na tabletce może ponadto zawierać dodatki takie jak środki zapobiegające sklejaniu się, środki barwiące i pigmenty, albo inne dodatki nadające tabletce przyjemny wygląd.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach stanowią mniej niż 75%, a korzystnie mniej niż 60% całkowitej wagi tabletki. Dobierając w procesie według wynalazku małe grudki z warstwą powłoki rozpuszczające się w jelitach uzyskać można dużą liczbę grudek w tabletce, co z kolei powoduje, że tabletkę można dzielić przy zachowaniu dokładności dawkowania.

Właściwości mechaniczne, elastyczność i twardość warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach w decydujący sposób wpływają na odporność, na działanie kwasu tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami. Elastyczność/twardość powierzchni warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach można określić jako podstawowy parametr procesu, twardość Vickersa, oznaczaną na grudkach z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach przed sprasowaniem tych grudek w tabletki. Twardość Vickersa można oznaczyć za pomocą wgłębnikowego miernika mikrotwardości Shimadzu typ HMV 2 000 (Micro Hardness Testing Machines for Vickers and Knoop Hardness, JIS B 77341984 i JIS Z 2251-1980). Zdolność warstw(y) powłoki rozpuszczającej się w jelitach do wytrzymywania sprasowywania w tabletki zależy oczywiście zarówno od stopnia naniesienia warstwy powłokowej jak i od właściwości mechanicznych materiału powłokowego.

W celu uzyskania grudek z prawidłowo działającą warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, z odpowiednią ilością materiału powłoki rozpuszczającej się w jelitach, które można sprasowywać w tabletki bez znacznej utraty odporności na działanie kwasu, korzystnie stosuje się warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach z powierzchnią o twardości Vickersa poniżej 8.

W przypadku grudek pokrytych warstwą powłoki zewnętrznej twardość Vickersa warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach należy określić przed naniesieniem warstwy powłoki zewnętrznej. Twardszą warstwę powłoki zewnętrznej (o twardości Vickersa ponad 8) można nanosić na elastyczną

PL 180 598 Β1 lub miększą (o twardości Vickersa poniżej 8) warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach; dzięki temu zachowana zostaje w czasie sprasowywania odporność na działanie kwasu.

Preparat według wynalazku zawiera materiał rdzeniowy zawierający substancję czynną, ewentualnie wymieszaną z jednym lub więcej związkami alkalicznymi, oraz zarobki. Dodawanie materiału alkalicznego może nie być konieczne, z tym że substancja taka może zwiększyć stabilność substancji czynnej. Materiał rdzeniowy ewentualnie pokrywa się jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi, ewentualnie zawierającymi jedną lub więcej substancji alkalicznych. Grudki ewentualnie pokryte jedną lub więcej warstwami rozdzielającymi pokrywa się następnie jedną lub więcej warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach, uzyskując grudki nierozpuszczalne w środowisku kwaśnym, ale rozpadające/rozpuszczające się w środowisku zbliżonym do obojętnego lub alkalicznym, takim jak np. ciecze znajdujące się w bliższej części jelita cienkiego, w miejscu, w którym rozpuszczanie jest pożądane. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach można następnie pokryć warstwą powłoki zewnętrznej przed wytworzeniem z nich tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami.

Sposób wytwarzania postaci dawkowania stanowi kolejny przedmiot wynalazku. Sposoby wytwarzania środków farmaceutycznych korzystnie w całości przeprowadza się w obecności wody; opisy różnych sposobów podano poniżej w załączonych przykładach.

Zastosowanie preparatu

Preparat według wynalazku jest szczególnie dogodny w obniżaniu wydzielania kwasu żołądkowego. Taką tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami od jednego do kilku razy dziennie. Typowa dzienna dawka substancji czynnej zmienia się w zależności od różnych czynników takich jak wymagania poszczególnych pacjentów, sposób podawania oraz rodzaj schorzenia. Zazwyczaj dzienna dawka będzie wynosić 1 -1000 mg substancji czynnej.

Preparat według wynalazku nadaje się również do dyspergowania w cieczy zawierającej wodę, o obojętnym lub nieznacznie kwaśnym pH, przed podaniem doustnym lub wprowadzaniem przez zgłębnik nosowo-żołądkowy.

Wynalazek ilustrują dokładniej poniższe przykłady.

Przykład 1

Materiał rdzeniowy

Lansoprazol 400g

Ziarenka w postaci kuleczek cukru400 g

Hydroksypropylometyloceluloza 82g

Laurylosiarczan sodowy 3g

Woda oczyszczona1600g

Warstwa rozdzielająca

Materiał rdzeniowy 400g

Hydroksypropyloceluloza 40g

Talk 59g

Stearynian magnezu 6g

Woda oczyszczona 800g

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 400 g

Kopolimer kwasu metakrylowego200 g

Cytrynian trietylu 60g

Mono-i diglicerydy 10g

Polysorbate 80 1g

Woda oczyszczona 420g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach82 g

Celuloza mikrokrystaliczna191 g

Warstwę zawiesiny naniesiono w aparacie ze złożem fluidalnym stosując technikę natryskiwania od spodu. Lansoprazol natryśnięto na ziarenka w postaci kuleczek cukru, stosując zawiesinę wodną zawierającą rozpuszczony środek wiążący. Zastosowano ziarenka w postaci kuleczek cukru o wielkości w zakresie 0,25 - 0,35 mm.

Przygotowany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym roztworem hydroksypropylocelulozy zawierającym talk i stearynian magnezu. Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach natryśnięto jako dyspersję na grudki pokryte warstwą rozdzielającą

PL 180 598 Β1 w aparacie ze złożem fluidalnym. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach wynosiła 2.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zarobki tabletki wymieszano i sprasowano w tabletki w tabletkarce jednostemplowej zawierającej okrągłe 10 mm stemple. Nacisk górnego stempla nastawiono na 5 kN. Twardość tabletek oznaczona w twardościomierzu Schleunigera wynosiła 168 -185 N.

Przykład 2

Materiał rdzeniowy

Pentoprazol 600g

Mannitol 1000g

Celuloza mikrokrystaliczna 300g

Hydroksypropyloceluloza 100g

Laurylosiarczan sodowy 6g

Woda oczyszczona 802g

Warstwa rozdzielająca

Materiał rdzeniowy 400g

Hydroksypropylometyloceluloza 48g

Woda oczyszczona 960g

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą200 g

Kopolimer kwasu metakrylowego100 g

Cytrynian trietylu 30g

Mono- i diglicerydy 5g

Polysorbate 80 0,5g

Woda oczyszczona309 g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 200 g

Celuloza mikrokrystaliczna299 g

Stearylofumaran sodowy1,2 g

Laurylosiarczan sodowy rozpuszczono w wodzie oczyszczonej uzyskując ciecz granulacyjną. Pantoprazol, mannitol, celulozę mikrokrystaliczną i hydroksypropylocelulozę wymieszano na sucho. Ciecz granulacyjną dodano do mieszanki proszkowej i masę wymieszano na mokro.

Wilgotną masę przetłoczono przez wytłaczarkę wyposażoną w sita o wielkości otworów 0,5 mm. Produkt wytłaczania poddano sferonizacji na płycie ciernej w aparacie do sferonizacji. Materiał rdzeniowy wysuszono w suszarce ze złożem fluidalnym i przesiano. Uzyskany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym, stosując roztwór hydroksypropylometylocelulozy w wodzie.

Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach naniesiono na grudki pokryte warstwą rozdzielającą stosując wodną dyspersję kopolimeru kwasu metakrylowego plastyfikowanego cytrynianem trietylu, do której dodano dyspersję mono- i diglicerydów/polisorbinianu. Grudki wysuszono w aparacie ze złożem fluidalnym.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną stearylofumaran sodowy wymieszano i sprasowano w tabletki o wadze odpowiadającej zawartości 20 mg substancji czynnej, stosując jednouderzeniowątabletkarkę z 10 mm okrągłymi stemplami.

Przykład 3

Materiał rdzeniowy

Pantoprazol 500g

Ziarenka w postaci kuleczek cukru 500g

Hydroksypropylmetyloceluloza 150g

Koloidalny ditlenek krzemu 3g

Woda oczyszczona 1 400 g

Warstwa rozdzielająca

Materiał rdzeniowy500 g

Hydroksypropyloceluloza40 g

Talk

Stearynian magnezu g

6g

PL 180 598 Β1

Woda oczyszczona Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach Grudki pokryte warstwą rozdzielającą Kopolimer kwasu metakrylowego Cytrynian trietylu Woda oczyszczona Tabletki

800 g 500 g 200 g 60 g 392 g

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 430 g

Celuloza mikrokrystaliczna 871 g

Stearylofumaran sodowy 3 g

Pantoprazol, część hydroksypropylometylocelulozy i koloidalny ditlenek krzemu wymieszano na sucho uzyskując mieszankę proszkową. Na ziarenka w postaci kuleczek cukru (0,25 -0,35 mm) naniesiono warstwę proszku w odśrodkowym granulatorze powłokowym ze złożem fluidalnym stosując natrysk roztworem hydroksypropylometylocelulozy (6% wagowo).

Uzyskany materiał rdzeniowy wysuszono i pokryto warstwą rozdzielającą w odśrodkowym granulatorze powłokowym ze złożem fluidalnym. Aparat ze złożem fluidalnym zastosowano do nanoszenia warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zarobki tabletki wymieszano i sprasowano w tabletki w tabletkarce rotacyjnej wyposażonej w 6 par okrągłych 10 mm stempli. Ilość omeprazolu w każdej tabletce wynosiła około 20 mg.

Przykład 4

Materiał rdzeniowy

Leminoprazol	200 g
Ziarenka ditlenku krzemu	200 g
Hydroksypropylometyloceluloza	35 g
Laurylosiarczan sodowy	2g
Woda oczyszczona	700 g
Warstwa rozdzielająca
Materiał rdzeniowy	400 g
Hydroksypropyloceluloza	32 g
Woda oczyszczona	700 g
Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach
Grudki pokryte warstwą rozdzielającą	400 g
Kopolimer kwasu metakrylowego	250 g
Glikol polietylenowy 400	50 g
Mono- i diglicerydy	10g
Polysorbate 80	1 g
Woda oczyszczona	650 g
Tabletki
Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 500 g
Celuloza mikrokrystaliczna	1 496 g
Stearylofumaran sodowy	2g

Powlekanie zawiesiną wykonano w aparacie ze złożem fluidalnym. Leminoprazol natryśnięto na ziarenka ditlenku krzemu (zakres wielkości 0,15 - 0,3 mm) stosując wodną zawiesinę zawierającą rozpuszczony środek wiążący i składnik powierzchniowo czynny.

Uzyskany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym stosując roztwór hydroksypropylometylocelulozy. Na grudki w aparacie ze złożem fluidalnym natryśnięto warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach jako wodną dyspersję. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zarobki tabletki wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 2.

Przykład 5

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą (skład i wytwarzanie jak w przykładzie 1) 500g

Kopolimer kwasu metakrylowego 250g

Glikol polietylenowy 6000 75g

Mono-i diglicerydy 12,5g

PL180 598 Β1

Polysorbate 801,2 g

Woda oczyszczona490 g

Tabletki Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach600 g

Celuloza mikrokrystaliczna 1395 g

Stearylofumaran sodowy5 g

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną i stearylofumaran sodowy wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 3.

Przykład 6

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą (skład i wytwarzanie jak w przykładzie 2) 400 g

Ftalan hydroksypropylometylocelulozy	400 g
Ftalan dietylu		80 g
Etanol		1600 g
Aceton		4000 g
Tabletki
Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach	500 g
Celuloza mikrokrystaliczna	1500 g
Stearynian magnezu	5g

Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach naniesiono natryskując roztwór w złożu fluidalnym. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, celulozę mikrokrystaliczną i stearynian magnezu wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 3.

Przykład 7

Materiał rdzeniowy

Lansoprazol 400g

Ziarenka w postaci kuleczek cukru400 g

Hydroksypropylometyloceluloza 80g

Woda oczyszczona 1 600 g

Warstwa rozdzielająca

Materiał rdzeniowy 800g

Hydroksypropyloceluloza 80g

Talk137g

Stearynian magnezu11 g

Woda oczyszczona 1600 g

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 800 g

Kopolimer kwasu metakrylowego 400g

Cytrynian trietylu 120g

Mono- i diglicerydy 8g

Polysorbate 80 1g

Woda oczyszczona 800g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 1000g

Bezwodny dizasadowy fosforan wapnia 1760g

Celuloza mikrokrystaliczna 440g

Stearynian magnezu 16g

Powlekanie zawiesiną wykonano w aparacie ze złożem fluidalnym. Lansoprazol natryśnięto na ziarenka w postaci kuleczek cukru stosując wodną zawiesinę zawierającą rozpuszczony środek więżący.

Uzyskany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym stosując roztwór hydroksypropylometylocelulozy zawierający talk i stearynian magnezu. Na grudki pokryte warstwą rozdzielającą w złożu fluidalnym natryśnięto warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach jako wodną dyspersję.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, bezwodny dizasadowy fosforan wapnia w postaci granulowanej, celulozę mikrokrystaliczną i stearynian magnezu wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 3. Nacisk górnego stempla nastawiono na około 30 kN.

PL180 598 Β1

Przykład 8

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach (skład i wytwarzanie jak w przykładzie 1) 1,00 kg

Celuloza mikrokrystaliczna 1,45 kg

Bezwodna laktoza 0,14 kg

Skrobia 0,23 kg

Povidone (poliwinylopirolidon) 0,18 kg

Woda oczyszczona 0,836 kg

Povidone rozpuszczono w wodzie. Celulozę mikrokrystaliczną bezwodną laktozę i skrobię wymieszano na sucho. Dodano roztwór povidone'u. Wilgotną masę wysuszono w suszarce. Granulowaną masę zmielono w granulatorze wibracyjnym.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i uzyskany granulat wymieszano i sprasowano w nacięte i oznakowane tabletki, stosując obrotową tabletkarkę wyposażoną w 16 par owalnych stempli tabletkowych 8,5 x 17 mm.

Przykład 9

Warstwa powłoki zewnętrznej

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach (skład i wytwarzanie jak w przykładzie 7) 400g

Hydroksypropylometyloceluloza 120g

Woda oczyszczona 2280g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki zewnętrznej 100 g

Celuloza mikrokrystaliczna233 g

W aparacie ze złożeni fluidalnym roztwór hydroksypropylometylocelulozy natryśnięto na grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach przed naniesieniem warstwy powłoki zewnętrznej wynosiła 2, a twardość Vickersa grudek z warstwą powłoki zewnętrznej wynosiła 11. Grudki pokryte warstwą powłoki zewnętrznej i celulozę mikrokrystaliczną wymieszano i sprasowano w tabletki jak w przykładzie 2.

Przykład 10

Materiał rdzeniowy

Pantoprazol100g

Ziarenka w postaci kuleczek cukru200 g

Hydroksypropylometyloceluloza25 g

Woda oczyszczona607 g

Warstwa rozdzielająca

Materiał rdzeniowy200 g

Hydroksypropyloceluloza20 g

Talk34 g

Stearynian magnezu3 g

Woda oczyszczona400 g

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 200 g

Kopolimer kwasu metakrylowego100 g

Cytrynian trietylu30 g

Mono- i diglicerydy5 g

Polysorbate 800,5 g

Woda oczyszczona282 g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 100 g

Celuloza mikrokrystaliczna232 g

Stearylofumaran sodowy1 g

Powlekanie zawiesiną wykonano w aparacie ze złożem fluidalnym. Pantoprazol natryśnięto na ziarenka w postaci kuleczek cukru stosując wodną zawiesinę zawierającą rozpuszczony środek wiążący.

PL 180 598 Β1

Uzyskany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym. Na grudki pokryte warstwą rozdzielającą w złożu fluidalnym natryśnięto warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach jako wodną dyspersję.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zarobki tabletki wymieszano i sprasowano w tabletki o wadze około 600 mg w tabletkarce jednostemplowej zawierającej okrągłe 12 mm stemple. Nacisk górnego stempla nastawiono na 5 kN. Twardość tabletek oznaczona w twardościo mierzu Schleunigera wynosiła 200 - 220 N.

Przykład 11

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Materiał rdzeniowy (bez warstwy rozdzielającej)500 g

Kopolimer kwasu metakrylowego 500g

Cytrynian trietylu150g

Mono- i diglicerydy 25g

Polysorbate 80 2,5g

Woda oczyszczona 978g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 800 g

Celuloza mikrokrystaliczna 1860 g

Stearylofumaran sodowy7 g

Materiał rdzeniowy otrzymano jak w przykładzie 10.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zaróbkę tabletki sprasowano w spo sób opisany w przykładzie 3.

Przykład 12

Materiał rdzeniowy

Pariprazol 100g

Ziarenka w postaci kuleczek cukru 200g

Povidone 25g

Woda oczyszczona 750g

Warstwa rozdzielająca

Materiał rdzeniowy 100g

Povidone 5g

Woda oczyszczona 150g

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 100g

Kopolimer kwasu metakrylowego 50g

Cytrynian trietylu 15g

Talk 15g

Woda oczyszczona 125g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 125 g

Celuloza mikrokrystaliczna300 g

Powlekanie zawiesiną wykonano w aparacie ze złożem fluidalnym. Pariprazol natryśnięto na ziarenka w postaci kuleczek cukru stosując wodną zawiesinę zawierającą rozpuszczony środek wiążący.

Uzyskany materiał rdzeniowy pokryto warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym. Na grudki pokryte warstwą rozdzielającą w aparacie ze złożem fluidalnym natryśnięto warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach jako wodną dyspersję.

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i celulozę mikrokrystaliczną wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 1.

Przykład 13

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 200g

Octano-bursztynian hydroksypropylometylocelulozy 100g

Cytrynian trietylu 30g

Woda oczyszczona 309g

Etanol 720g

PL 180 598 Β1

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 100 g

Celuloza mikrokrystaliczna227 g

Crospovidone (sieciowany poliwinylopirolidon)5 g

Stearylofumaran sodowy1 g

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą otrzymano w sposób podany w przykładzie 7. Na grudki natryśnięto w złożu fluidalnym wodno/etanolowy roztwór warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach. Twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach przed naniesieniem warstwy powłoki zewnętrznej wynosiła 5. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zarobki tabletki wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 2.

Przykład 14

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach
Grudki pokryte warstwą rozdzielającą	200 g
Kopolimer kwasu metakrylowego	200 g
Cytrynian trietylu	60 g
Mono- i diglicerydy	10g
Polysorbate 80	1 g
Woda oczyszczona	391 g
Warstwa powłoki zewnętrznej
Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach	471 g
Hydroksypropylometyloceluloza	6g
Stearynian magnezu	0,2 g
Woda oczyszczona	120 g
Tabletki
Grudki z warstwą powłoki zewnętrznej	140 g
Celuloza mikrokrystaliczna	114 g
Stearylofumaran sodowy	0,4 g

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą wytworzono w sposób podany w przykładzie 7. Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach i warstwę powłoki zewnętrznej natryśnięto na grudki w aparacie ze złożem fluidalnym. Grudki z powłoką zewnętrzną i zarobki tabletki sprasowano stosując tabletkarkę z jednym stemplem (12 mm, okrągły). Nacisk górnego stempla nastawiono na 6 kN.

Przykład 15

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 200g

Kopolimer kwasu metakrylowego 40g

Cytrynian trietylu 12g

Mono- i diglicerydy 2g

Polysorbate 80 0,2g

Woda oczyszczona 78g

Warstwa powłoki zewnętrznej

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 200g

Hydroksypropylometyloceluloza 4g

Stearynian magnezu 0,1g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki zewnętrznej 69g

Celuloza mikrokrystaliczna 230g

Stearylofumaran sodowy 0,7g

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą wytworzono w sposób podany w przykładzie 7. Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach i warstwę powłoki zewnętrznej natryśnięto na grudki w aparacie ze złożeni fluidalnym. Ilość materiału warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach odpowiadała warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach o grubości około 20 μm. Grudki z powłoką zewnętrzną i zarobki tabletki sprasowano stosując tabletkarkę z jednym stemplem (10 mm, okrągły). Waga tabletki wyniosła około 330 mg.

Przykład 16

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 500 g

PL 180 598 Β1

Octanoftalan celulozy 375g

Ftalan dietylu 150g

Aceton 2000g

Etanol 2000g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki zewnętrznej 100g

Celuloza mikrokrystaliczna 300g

Crospovidone 8g

Stearylofumaran sodowy 1g

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą wytworzono w sposób podany w przykładzie 7. Warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach naniesiono w złożu fluidalnym z roztworu acetonowo/etanolowego. Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i zarobki tabletki wymieszano i sprasowano w tabletki w sposób opisany w przykładzie 2.

Wyniki oznaczania odporności na działanie kwasu, grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i sprasowanych tabletek zamieszczono poniżej w tabeli I

Tabela I

Przykład nr	Odporność na działanie kwasu, grudki (%)	Odporność na działanie kwasu, tabletki (%)
1	100	93
10	99	93

Uwagi:

Nieoczekiwanie odporność tabletek na działanie kwasu wykazuje, że warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach według wynalazku wystarczająco wytrzymuje sprasowywanie.

Przykład porównawczy I

Tabletki

Grudki omeprazolu z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 180 g

Celuloza mikrokrystaliczna 219 g

Stearylofumaran sodowy 1 g

Grudki omeprazolu z 40 mg kapsułek Losec® wymieszano z celulozą mikrokrystaliczną i stearylofumaranem sodowym, a następnie sprasowano w tabletki w tabletkarce z jednym stemplem. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach wynosiła 22. Zastosowano okrągły stempel o średnicy 10 mm. Nacisk stempla nastawiono na 3,7 kN.

Przykład porównawczy II

Tabletki

Grudki Lansoprazolu z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach (zawartość 30 mg kapsułek Lanzo®) 276 g

Celuloza mikrokrystaliczna 644 g

Grudki lansoprazolu (wytworzone według patentu EP 244380) wymieszano z celulozą mikrokrystaliczną i sprasowano w tabletki w tabletkarce z jednym stemplem. Zmierzona twardość Vickersa uzyskanych grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach wynosiła 18. Zastosowano okrągły stempel o średnicy 12 mm. Nacisk stempla nastawiono na 3,6 kN.

Przykład porównawczy III

Materiał rdzeniowy

Omeprazol magnezowy 15,0 kg

Ziarenka w postaci kuleczek cukru 15,0 kg

Hydroksypropylometyloceluloza 2,25 kg

Woda oczyszczona 40,0 kg

Warstwa rozdzielająca

Materiał rdzeniowy 15,0 kg

Hydroksypropyloceluloza 1,5 kg

Talk 2,57 kg

Stearynian magnezu 0,21 kg

Woda oczyszczona 30,0 kg

Warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach

PL 180 598 Β1

Grudki pokryte warstwą rozdzielającą 200 g

Materiał warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach zastosowano w sposób opisany w Drugs Madę In Germany 37, nr 2 (1994), 53, tabela I, receptura nr 9. Ilość polimeru powłokowego wyliczona na podstawie powyższej publikacji wynosi 40% wagowych.

Warstwa powłoki zewnętrznej

Grudki z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach 291g

Hydroksypropylometyloceluloza 4g

Stearynian magnezu 0,2g

Woda oczyszczona 80g

Tabletki

Grudki z warstwą powłoki zewnętrznej75 g

Celuloza mikrokrystaliczna174g

Stearylofumaran sodowy0,6 g

Warstwę zawiesiny naniesiono w aparacie ze złożem fluidalnym. Omeprazol magnezowy natryśnięto na ziarenka w postaci kuleczek cukru stosując wodną zawiesinę zawierającą rozpuszczony środek wiążący. Warstwę rozdzielającą warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach i warstwę zewnętrzną natryśnięto na grudki w aparacie ze złożem fluidalnym. Warstwę powłoki zewnętrznej naniesiono w tym celu, aby zapobiec sklejaniu się grudek przed tabletkowaniem. Grudki z warstwą powłoki zewnętrznej i zarobki tabletki sprasowano w tabletki w sposób podany w przykładzie 1. Nacisk górnego stempla nastawiono na 5 kN.

Wyniki oznaczania odporności na działanie kwasu grudek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach i sprasowanych tabletek zamieszczono poniżej w tabeli II.

Tabela II

Przykład nr	Odporność na działanie kwasu, grudki (%)	Odporność na działanie kwasu, tabletki (%)
I	97	6
II	98	25
III	98	82

Uwagi:

Jak to można stwierdzić na podstawie podanych wyników, warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach w badanych produktach, w tym w dwóch produktach rynkowych (przykłady porównawcze I i II) nie wykazuje właściwości mechanicznych zapewniających przetrzymanie sprasowywania w tabletki.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Doustna farmaceutyczna, tabletkowana postać dawkowania z wieloma jednostkami, zawierająca zarobki tabletki oraz jednostki materiału rdzeniowego zawierającego 1 - 1000 mg substancji czynnej stanowiącej związek o wzorze ogólnym I, lub jego sól alkaliczną, albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów, lub sól alkalicznąjednego z jego pojedynczych enancjomerów

O

II

Heti - X - S - Het₂ I gdzie Heti oznacza

lub

PL180 598 Β1

Het₂ oznacza

gdzie N w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez Rg-Rg może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników;

R_n R₂ i R₃ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkilotio, alkoksyalkoksylową, dialkiloaminową piperydynową, morfolinową, atom chlorowca, grupę fenylową i fenyloalkoksylową;

R₄ i R₅ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilową;

Re’ oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową, alkilową lub alkoksylową;

Re-Rg oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową, alkoksylową, atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową, alkilokarbonylową alkoksykarbonylową, oksazolilową i trufluoroalkilową, albo też sąsiednie grupy R₆-R₉ tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być podstawione;

R₁₀ oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R₃; zaś

Rn i R₁₂ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową, ewentualnie w mieszaninie z substancją alkaliczną, powleczone jedną lub większą ilością osobnych warstw, spośród których co najmniej jedną stanowi warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach, znamienna tym, że stanowi sprasowaną postać zarobek stosowanych do tabletek oraz jednostek, przy czym warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywająca poszczególne jednostki zawiera materiał plastyfikujący warstwę powłoki rozpuszczającej się w jelitach w ilości mieszczącej się w zakresie 20% wagowych do 50% wagowych, w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach, tak, że sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zarobkami tabletki w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami nie wpływa znacząco na odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu.
2. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera jeden z następujących związków

/

PL180 598 Β1

PL180 598 Β1

albo jego sól alkaliczną, jeden z jego pojedynczych enancjomerów lub jego sól alkaliczną.
3. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu jest zgodna z wymaganiami dla wyrobów z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach określonych w United States Pharmacopeia edycji 23.
4. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że odporność jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach na działanie kwasu nie obniża się bardziej niż o 10% w czasie sprasowywania poszczególnych jednostek w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami.
5. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywająca poszczególne jednostki ma grubość co najmniej 10 ąm.
6. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że każda z jednostek pokrytych osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokryte są ponadto warstwą zewnętrzną zawierającą farmaceutycznie dopuszczalne zarobki.
7. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że daje się podzielić.
8. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że daje się dyspergować z wytworzeniem zawiesiny poszczególnych jednostek z warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, w cieczy zawierającej wodę.
9. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że ewentualnie nałożona warstwa rozdzielająca usytuowana pod warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach, zawiera farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, rozpuszczalne lub nierozpuszczalne, ale rozpadające się w wodzie, oraz ewentualnie związki alkaliczne.
10. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że materiał rdzenia stanowią ziarenka pokryte warstwą substancji czynnej.
11. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera ziarenka o wielkości 0,1-2 mm.
12. Tabletkowana postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że stosowana na rdzeniu warstwa powłoki rozpuszczalnej w jelitach ma twardość Vickersa mniejszą niż 8.
13. Sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznie, tabletkowanej postaci dawkowania z wieloma jednostkami, zawierająca zaróbki tabletki oraz jednostki materiału rdzeniowego zawierającego 1 -1000 mg substancji czynnej stanowiącej związek o wzorze ogólnym I, lub jego sól alkaliczną albo jeden z jego pojedynczych enancjomerów, lub sól alkaliczną jednego z jego pojedynczych enancjomerów

PL180 598 Β1

Ο

II

Het_x - X - S - Het₂ I gdzie Heti oznacza

gdzie N w grupie benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony przez R₆-R₉może być zastąpiony atomem azotu bez podstawników;

Ri, R₂ i R₃ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową alkoksylową ewentualnie podstawioną fluorem, alkilotio, alkoksyalkoksylową dialkiloaminową piperydynową morfolinową atom chlorowca, grupę fenylową i fenyloalkoksylową

R₄ i R₅ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę alkilową i aryloalkilową

Re' oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupę trifluorometylową alkilową lub alkoksylową

Re-R₉ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową alkoksylową atom chlorowca, grupę chlorowcoalkoksylową alkilokarbonylową alkoksykarbonylową oksazolilową i trifluoroalkilową albo też sąsiednie grupy R₆-Rg tworzą struktury pierścieniowe, które mogąbyć podstawione;

R₁₀ oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch alkilenowy z R₃; zaś

Ru i R₁₂ oznaczają takie same lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i chlorowca oraz grupę alkilową znamienne tym, że obejmuje etapy:

a) kształtowania wielu rdzeni z materiału rdzeniowego ewentualnie zmieszanego ze związkiem alkalicznym,

b) ewentualnego powlekania rdzeni z etapu a) warstwą rozdzielającą

c) pokrywania rdzeni z etapu a) lub b) co najmniej jedną warstwą powłoki rozpuszczającej się w jelitach,

PL180 598 Β1

d) mieszania wielu jednostek rdzeniowych zawierających osobne warstwy powłoki rozpuszczającej się w jelitach z etapu c) z zarobkami tabletek,

e) sprasowania w tabletki mieszaniny z etapu d), przy czym warstwa powłoki rozpuszczającej się w jelitach zawiera związek plastyfikujący w ilości 20 - 50% wagowych w stosunku do polimeru/polimerów w warstwie powłoki rozpuszczającej się w jelitach, tak że sprasowywanie poszczególnych jednostek wymieszanych z zarobkami tabletki w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami nie wpływa znacząco na odporność na działanie kwasu jednostek z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że każdą jednostkę z osobnymi warstwami powłoki rozpuszczającej się w jelitach pokrywa się dodatkowo warstwą powłoki zewnętrznej przed sprasowaniem poszczególnych jednostek w tabletkowaną postać dawkowania z wieloma jednostkami.