RU2538511C2 - Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека. - Google Patents

Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека. Download PDF

Info

Publication number
RU2538511C2
RU2538511C2 RU96107040/15K RU96107040K RU2538511C2 RU 2538511 C2 RU2538511 C2 RU 2538511C2 RU 96107040/15 K RU96107040/15 K RU 96107040/15K RU 96107040 K RU96107040 K RU 96107040K RU 2538511 C2 RU2538511 C2 RU 2538511C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dosage form
coated
enteric
active substance
tablet
Prior art date
Application number
RU96107040/15K
Other languages
English (en)
Inventor
Йохн Арвид Бергстранд Понтус
Ингмар ЛЕВГРЕН Курт
Original Assignee
Астра Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20394685&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2538511(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астра Актиеболаг filed Critical Астра Актиеболаг
Application granted granted Critical
Publication of RU2538511C2 publication Critical patent/RU2538511C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относится к таблетированной многоединичной лекарственной форме, содержащей активное вещество, выбранное из соединения ингибитора H+К+ АТФазы, одного его индивидуального энантиомера и его щелочной соли, в которой индивидуально покрытые энтеросолюбильным слоем единицы материала ядра, содержащие активное вещество, необязательно смешанное с щелочными соединениями, смешано с наполнителями таблетки и спрессовано в таблетки. Слой энтеросолюбильного покрытия имеет толщину по меньшей мере 10 мкм и имеет такие механические свойства, что прессование отдельных единиц, смешанных с наполнителями в многоединичную таблетированную лекарственную форму, не уменьшает кислотостойкость покрытых энтеросолюбильным слоем единиц более чем на 10%. Изобретение также относится к способу получения таблетированной многоединичной лекарственной формы, согласно которому единицы материала, содержащие активное вещество, смешивают, в случае необходимости, с щелочными соединениями, затем могут быть покрыты разделяющими слоями, наносят энтеросолюбильное покрытие, смешивают с наполнителями и таблетируют. Также заявлен способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека путем введения терапевтически эффективной дозы многоединичной таблетированной лекарственной формы. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 19 пр.

Description

Данное изобретение касается новых фармацевтических препаратов в виде многоединичной таблетированной лекарственной формы, содержащей активное вещество в виде кислотонеустойчивого ингибитора Н+К+-АТФазы. Новая таблетированная лекарственная форма предназначена для перорального применения. Кроме того, данное изобретение относится к способу производства таких препаратов и к применению таких препаратов в медицине.
Предпосылки изобретения
Кислотонеустойчивые ингибиторы Н+К+-АТФазы, также называемые ингибиторами желудочной протонной помпы (протонного насоса), представляют собой, например, соединения под родовыми названиями омепразол, лансопразол, пантопразол, парипразол и леминопразол.
Целевые соединения для новой таблетированной лекарственной формы данного изобретения представляют собой соединения общей Формулы 1 или их щелочные соли или один из энантиомеров подобного соединения или его щелочную соль (соль щелочного металла).
Figure 00000001
где Het1 представляет собой
Figure 00000002
Het2 представляет собой
Figure 00000003
X обозначает
Figure 00000004
где N в бензимидазольном остатке молекулы обозначает, что один из атомов углерода, замещенных R6-R9, иногда может быть заменен атомом азота без каких-либо заместителей,
R1, R2 и R3 одинаковы или различны и выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, необязательно замещенных фтором, алкилтио-, алкоксиалкокси-, диалкиламино-, пиперидино-, морфолиногруппой, галогеном, фенилом и фенилалкоксигруппой.
R4 и R5 одинаковы или различны и выбраны из водорода, алкила и аралкила,
R′6 представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил, алкоксигруппу,
R6-R9 одинаковы или различны и выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, галогена, галоген-алкоксигруппы, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или смежные группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещенными,
R10 представляет собой водород или образует вместе с R3 алкиленовую цепь и
R11 и R12 одинаковы или различны и выбраны из водорода, галогена или алкила, за исключением соединений 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола, 5-фтор-2[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил)сульфинил]-1H-бензимидазола и 5-карбометокси-6-метил-2[[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол.
Примерами характерных представляющих интерес соединений формулы 1 являются
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Активное соединение, применяемое в таблетированной лекарственной форме согласно этому изобретению, может быть использовано в нейтральном виде или в форме соли щелочного металла, такой, например, как соли Mg+2, Са2+, Na+ или K+, предпочтительно в виде солей Mg+2. Эти соединения можно также применять в форме одного из одиночных энантиомеров или его щелочных солей.
Некоторые из указанных выше соединений описаны, например, в ЕР-А1-0005129, ЕР-А1-174726, ЕР-А1-166287 и ∈В 2163747.
Эти активные вещества применимы для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих и людей. В более общем смысле, они могут применяться для предотвращения и лечения связанных с желудочной кислотой заболеваний у млекопитающих и людей, в том числе, например, рефлюкс-эзофагита (пептического эзофагита), гастрита, дуоденита, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. Кроме того, их можно применять для лечения других желудочно-кишечных нарушений, при которых желательно ингибирование выделения желудочной кислоты, например, у больных, подвергнутых лечению NSAID-терапии (лечению с применением средства нестероидной противовоспалительной терапии), у больных с неязвенной диспепсией, у больных с симптомами гастро-эзофагеального рефлюкс-заболевания и у больных с ульцерогенной аденомой поджелудочной железы. Их можно также применять для больных в ситуациях интенсивной терапии, для больных с верхним желудочно-кишечным кровотечением, перед операцией и постоперационно для предотвращения аспирации желудочной кислоты и для предотвращения и лечения образования язвы при стрессе. Кроме того, их можно применять в лечении псориаза, а также в лечении инфекций, вызываемых Helicobacter, и родственных им заболеваний.
Однако, эти активные соединения чувствительны к деградации/превращению в кислых и нейтральных средах. Деградация катализируется кислотными соединениями и стабилизируется в смесях со щелочными соединениями. На стабильность активных веществ влияют также влага, органические растворители и до некоторой степени свет.
В отношении свойств стабильности этих активных веществ очевидно, что пероральная твердая лекарственная форма должна быть защищена от контакта с кислым желудочным соком и такое активное вещество должно переноситься в интактной форме к той части желудочно-кишечного тракта, где рН близок к нейтральному и где может происходить быстрое всасывание (поглощение).
Фармацевтическая пероральная лекарственная форма таких кислотонеустойчивых ингибиторов Н+К+-АТФазы наилучшим образом защищена от контакта с кислым желудочным соком при помощи слоя энтеросолюбильного покрытия. В патенте США 4853230 описан такой препарат с энтеросолюбильным покрытием. Такой препарат содержит щелочное ядро (центральную часть), включающее в себя чувствительное к кислоте вещество, разделяющий слой и слой энтеросолюбильного покрытия. Для дальнейшего увеличения стабильности во время хранения приготовленная лекарственная форма может быть иногда упакована с высушивающим средством.
Существует потребность в разработке новых имеющих энтеросолюбильные покрытия многоединичных препаратов с хорошей химической и механической стабильностью, обеспечивающих возможность производства хорошо функционирующих и благоприятных для больного упаковок, таких как, например, упаковок в виде пластырей. Кроме того, существует потребность в готовых лекарственных формах, имеющих улучшенные свойства с точки зрения их приема больными, таких как разделяемые и/или диспергируемые таблетки.
Хорошая механическая стабильность может быть получена в случае покрытой энтеросолюбильным покрытием таблетки. WO 95/01783 описывает такую таблетку, содержащую кислотонеустойчивое соединение омепразол. Однако, только покрытая энтеросолюбильным покрытием многоединичная таблетка может быть сделана разделяемой и диспергируемой. Дальнейшим преимуществом покрытой энтеросолюбильным покрытием многоединичной таблетки является то, что она диспергируется на множество малых единиц в желудке при введении.
Предшествующие исследования описывают много различных типов многоединичных лекарственных форм. Обычно такой тип лекарственной формы требуется для готовых лекарственных форм с контролируемым выделением, таких как формы с пролонгированным действием. В типичном случав многоединичная готовая лекарственная форма может представлять собой таблетку, которая распадается в желудке, делая доступными множество покрытых энтеросолюбильным покрытием единиц, или шарики, заключенные в капсулу (См., например, ЕР 0080341 и патент США 4853230).
Пример получения лекарственной формы с контролируемым выделением, выделяющей активное вещество путем диффузии через мембрану, описан в патенте США 4927640, т.е. описана многоединичная система, содержащая небольшие инертные ядра (центральные части), покрытые активным веществом и регулирующей выделение активного вещества полимерной мембраной. Механические свойства таких множественных единиц, сформованных в таблетки, описаны в Pharmaceutical Rescareh 10, (1993), р. S-274. Другие примеры лекарственных форм с контролируемым выделением описаны, например, в aulton М.Е. (Chuich-hill Zurngstone Ed.), Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), p.316-321.
Даже если имеются примеры в предшествующих исследованиях, упоминающие о том, что шарики могут быть сформованы в таблетки, нет примеров, описывающих какие-либо композиции такой таблетированной готовой формы или способ изготовления такой готовой лекарственной формы кислотонеустойчивых ингибиторов Н+К+-АТФазы. На практике при прессовании покрытых энтеросолюбильным покрытием шариков, содержащих кислотонеустойчивые вещества, в таблетки возникают проблемы. Если слой энтеросолюбильного покрытия не выдерживает прессования шариков в таблетки, то чувствительное активное вещество будет разрушаться проникающим кислым желудочным соком, т.е. кислотоустойчивость энтеросолюбильного слоя осадков будет недостаточной в таблетке после прессования. Указанные выше проблемы хорошо проиллюстрированы в Стандартных Примерах ниже.
Далее, таблетки контролируемого выделения из имеющих энтеросолюбильное покрытие частиц описаны в Drugs made in Hermany, 37, №2 (1994), р.53. В этой ссылке сообщается, что комбинация сополимера метакриловой кислоты (L30D - 55) и сополимера этилакрилата и метилметакрилата (NE30D) пригодна для имеющих энтеросолюбильное покрытие частиц, спрессованных в таблетки, в качестве покрывающих полимеров. Стандартный Пример 111 показывает, что эта рекомендация неприменима при изготовлении многоединичных таблетированных лекарственных форм чувствительного к кислоте вещества, такого как омепразол. Устойчивость к кислоте этих шариков, прессованных в таблетки, является слишком низкой. Цитированная ссылка Drugs made in Hermany также утверждает, что применение сополимера L30D - 55 без добавления сополимера NE30D в качестве слоя энтеросолюбильного покрытия приведет к получению покрытых шариков, которые не смогут выдержать сил прессования, применяемых во время процесса таблетирования. Со ссылкой на это утверждение, неожиданно было обнаружено, что шарики, покрытые L30D - 55, в соответствии с данным изобретением (см. Примеры), можно спрессовать в таблетки с выполнением необходимых условий, в том числе с приемлемой устойчивостью к кислотам такой таблетки.
Заявителю неизвестны какие-либо пригодные для практики примеры многоединичной таблетированной лекарственной формы, содержащей кислотонеустойчивый ингибитор Н+К+-АТФазы.
Описание изобретения
Заявитель неожиданно обнаружил, что таблетки данного изобретения, содержащие покрытые слоем энтеросолюбильного покрытия единицы, включающие в себя кислотонеустойчивый ингибитор Н+К+-АТФазы или один из его одиночных энантиомеров или его щелочную соль, могут быть изготовлены прессованием указанных единиц в таблетки без значительного воздействия на свойства слоя энтеросолюбильного покрытия. Как объяснено выше, если этот слой энтеросолюбильного покрытия повреждается во время прессования покрытых этим слоем единиц, то устойчивость к кислоте слоя энтеросолюбильного покрытия в изготовленных таблетках будет недостаточной и изготовленные таблетки не будут удовлетворять стандартным требованиям, предъявляемым к имеющим энтеросолюбильное покрытие изделиям, таким, например, которые определены в United states Pharmacopeia (USP), включенной здесь в виде полной ссылки. Представляющие интерес кислотонеустойчивые ингибиторы Н+К+-АТФазы для новой лекарственной формы данного изобретения приведены в п.2 формулы изобретения, а особенно предпочтительные соединения приведены в п.3 формулы изобретения.
Одной целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической многоединичной таблетированной лекарственной формы, содержащей кислотонеустойчивый ингибитор Н+К+-АТФазы или один из его энантиомеров или его щелочную соль, в которой активное вещество находится в виде отдельно покрытых энтеросолюбильным слоем единиц, спрессованных в таблетку. Слой (слои) энтеросолюбильного покрытия, покрывающий отдельные единицы активного вещества, имеет такие свойства, что прессование этих единиц в таблетку не оказывает существенного влияния на устойчивость к кислоте отдельно покрытых энтеросолюбильным слоем единиц. Активное вещество предохраняется от деградации и растворения в кислых средах и имеет хорошую стабильность при долгосрочном хранении. Энтеросолюбильный покрывающий слой отдельных единиц быстро разрушается/растворяется в близких к нейтральным или щелочных средах.
Другой целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической многоединичной таблетированной лекарственной формы, содержащей кислотонеустойчивый ингибитор Н+К+-АТФазы или один из его энантиомеров или его щелочную соль, которая легко разделяется на единицы и легка для обращения с ней. Такую многоединичную таблетированную лекарственную форму можно диспергировать в водной жидкости и давать больным с нарушениями глотания и применять в педиатрии. Такую суспензию диспергированных единиц со слоем энтеросолюбильного покрытия приемлемого размера можно использовать для перорального введения и для кормления через назально-желудочную питательную трубку.
Подробное описание изобретения
Новая многоединичная таблетированная лекарственная форма, содержащая активное вещество в виде кислотонеустойчивого ингибитора Н+К+-АТФазы или один из его энантиомеров или его щелочную соль, имеет следующие характеристики. Отдельно покрытые энтеросолюбильным слоем единицы, содержащие активное вещество и иногда щелочные вещества, смешивают с наполнителями для таблеток и прессуют в многоединичные таблетированные лекарственные формы. Выражение ″индивидуальные (отдельные) единицы″ означает небольшие гранулы, частицы, гранулы или шарики, в дальнейшем называемые шариками.
Процесс уплотнения (прессования) для изготовления многоединичной таблетированной лекарственной формы не должен оказывать существенного влияния на кислотоустойчивость покрытых энтеросолюбильным слоем шариков. Другими словами, механические свойства, такие как пластичность и жесткость, а также толщина, энтеросолюбильного покрывающего слоя (слоев) должны гарантировать, что требования к имеющим энтеросолюбильное покрытие изделиям, предъявляемые в United States Pharmacopeia, выполняются и что кислотоустойчивость не снижается более, чем на 10%, во время прессования шариков в таблетки.
Пластичность/твердость слоев энтеросолюбильного покрытия может быть охарактеризована, например, как твердость по Виккерсу, измеряемая при помощи прибора Shimadsu micro hardness identation tester type HMV 2000.
Кислотостойкость (кислотоустойчивость) определяют как количество активного вещества в таблетках или шариках после выдерживания с имитированной желудочной жидкостью, USP, или с 0,1 М HCl (водной) по сравнению с необработанными таблетками или шариками, соответственно. Испытание проводят следующим образом. Таблетки или шарики подвергают действию имитированной желудочной жидкости при температуре 37°С. Таблетки разрушаются и высвобождают покрытые энтеросолюбильным слоем шарики в среду. После двух часов шарики удаляют и анализируют на содержание активного вещества при помощи жидкостной хроматографии высокого разрешения (HPL С, ЖХВР). Представленные величины кислотостойкости представляют собой средние из не менее трех отдельных определений.
Материал центральной части (ядро)
Материал ядра для отдельно покрытых энтеросолюбильным слоем осадков может быть составлен согласно различным принципам. Включения, переслоенные с активным веществом, иногда смешанным со щелочными соединениями, могут быть использованы в качестве материала ядра для дальнейшей обработки.
Эти включения, которые должны быть переслоены с активным веществом, могут быть водонерастворимыми материалами, содержащими различные оксиды, целлюлозы, органические полимеры и другие материалы, по отдельности или в смесях, или водорастворимыми материалами, содержащими различные неорганические соли, сахара, уникальные вещества и другие материалы, по отдельности или в смесях. Далее включения могут содержать активное вещество в виде кристаллов, агломератов, спрессованных материалов и т.д. Размер материалов включения не является существенным для данного изобретения и может варьировать между приблизительно 0,1 и 2 мм. Включения, покрытые активным веществом, получают наслаиванием либо суспензии, либо раствора порошка с применением, например, гранулирования или установки для нанесения покрытия распылением.
Перед покрытием материала включения активное вещество можно смешать с другими компонентами. Такими компонентами могут быть связующие вещества, поверхностно-активные вещества, наполнители, дезинтегрирующие агенты, щелочные добавки или иные фармацевтически приемлемые ингредиенты, по отдельности или в смесях. Связующие вещества представляют собой, например, целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и натриевая карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сахара, крахмалы и другие фармацевтически приемлемые вещества с клейкими свойствами. Подходящие поверхностно-активные вещества обнаружены в группах фармацевтически приемлемых неионогенных или ионогенных сурфактантов, таких, как например, лаурилсульфат натрия.
Альтернативно, ингибитор Н+К+-АТФазы или один из его выделенных энантиомеров или его щелочная соль, иногда смешанные со щелочными соединениями и, кроме того, смешанные с подходящими компонентами, могут быть сформованы в материал ядра. Эти материалы ядра могут быть получены экструзией/сферонизацией (образованием шарообразных частиц), образованием комков или прессованием с применением различных установок. Размер приготовленных материалов ядра составляет приблизительно 0,1-4 мм и предпочтительно 0,1-2 мм. Изготовленные материалы ядра могут затем покрываться слоями дополнительных ингредиентов, содержащих активное вещество, и/или могут быть применены для дальнейшей обработки.
Активное вещество смешивают с фармацевтическими компонентами для получения предпочтительных свойств для манипулирования и обработки и подходящей концентрации активного вещества в конечной смеси. Можно использовать фармацевтические компоненты, такие как наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, поверхностно-активные вещества и другие фармацевтически приемлемые добавки.
Активное вещество может быть также смешано со щелочным фармацевтически приемлемым веществом (или веществами). Такие вещества могут быть выбраны из (но не только из них) таких веществ, как соли натрия, калия, кальция, магния и алюминия фосфорной кислоты, угольной кислоты, лимонной кислоты или других подходящих слабых неорганических или органических кислот; соосажденных гидроксида алюминия/бикарбоната натрия; веществ, обычно применяемых в антацидных препаратах, таких как гидроксиды алюминия, кальция и магния; оксида магния или композиционных веществ, таких как Al2O3·6MgO·12H2O, (Mg6Al2(ОН)16 CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·n H2O или подобные соединения, органических рН-буферирующих веществ, таких как трисгидроксиметиламинометан, основные аминокислоты и их соли или другие подобные, фармацевтически приемлемые регулирующие рН вещества.
Альтернативно, указанный выше материал ядра может быть приготовлен при помощи сушки распылением или способом распыления с вымораживанием.
Активное вещество находится в форме кислотонеустойчивого ингибитора Н+К+-АТФазы формулы 1 или одного из его энантиомеров или его щелочной соли. Эти соединения имеют асимметричный центр в атоме серы, т.е. существуют в виде двух оптических изомеров (энантиомеров). Как чистые энантиомеры, рацемические смеси (50% каждого энантиомера), так и неравные смеси этих двух энантиомеров пригодны для фармацевтической готовой лекарственной формы согласно данному изобретению.
Слой энтеросолюбильного покрытия (слои)
Перед нанесением слоя (слоев) энтеросолюбильного покрытия на материал ядра в форме отдельных шариков, эти шарики могут быть иногда покрыты одним или несколькими разделяющими слоями, содержащими фармацевтические наполнители, иногда включающие в себя щелочные соединения, такие, как например, рН-буферирующие соединения. Такой (такие) слой (слои) отделяет (отделяют) материал ядра от наружного слоя (слоев), являющегося слоем энтеросолюбильного покрытия.
Разделяющий слой (слои) может быть нанесен на материал ядра при помощи способов покрытия или наслаивания в подходящих установках, таких как кристаллизатор, гранулятор для покрытия, или в аппарате с псевдоожиженным слоем с применением воды и/или органических растворителей для процесса нанесения покрытия. В качестве альтернативы разделяющий слой или слои могут быть нанесены на материал ядра при помощи способа нанесения покрытия в виде порошка. Материалами для разделяющих слоев являются фармацевтически приемлемые соединения, такие, как например, сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза и другие, применяемые по отдельности или в виде смесей. В разделяющий слой или слои могут быть также включены добавки, такие как пластификаторы, красители, пигменты, наполнители, антиадгезивы и антистатики, такие как стеарат магния, диоксид титана, тальк и другие добавки.
Когда этот необязательный слой или слои наносят на материал ядра, он может быть различной толщины. Максимальная толщина этого необязательного разделяющего слоя обычно лимитируется только условиями обработки. Разделяющий слой или слои могут служить в качестве диффузионного барьера и могут действовать как зона регулирующая рН. Буферные свойства разделительного слоя могут быть далее усилены введением в этот слой или слои веществ, выбранных из группы соединений, обычно применяемых в антацидных препаратах, таких как, например, оксид магния, гидроксид или карбонат магния, гидроксид алюминия или кальция, карбонат или силикат алюминия или кальция; композиционные соединения алюминия/ магния, такие как Al2O3·6MgO·12H2O, (Mg6Al2(ОН)16 CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·n H2O, соосажденные гидроксид алюминия/бикарбонат натрия или подобные соединения; или другие фармацевтически приемлемые регулирующие рН-соединения, такие как соли натрия, калия, кальция, магния и алюминия фосфорной, угольной, лимонной или других подходящих слабых неорганических или органических кислот; или подходящие органические основания, в том числе основные аминокислоты и их соли. Для увеличения толщины слоя или слоев и, следовательно, усиления диффузионного барьера могут быть добавлены тальк или другие соединения. Иногда наносимый разделяющий слой (или слои) не является существенным для изобретения. Однако этот разделяющий слой или слои могут улучшить химическую стабильность активного вещества и/или физические свойства новой многоединичной таблетированной лекарственной формы.
Один или несколько слоев энтеросолюбильного покрытия наносят на материал ядра или на материал ядра, покрытый разделяющим слоем или слоями, при помощи пригодного для этого способа нанесения покрытия. Материал слоя энтеросолюбильного покрытия может быть диспергирован или растворен либо в воде, либо в подходящих органических растворителях. В качестве полимеров слоя энтеросолюбильного покрытия можно использовать один или более, отдельно или в комбинации, из следующих полимеров: например, растворы или дисперсии сополимеров метакриловой кислоты, ацетат-фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетат-фталат, ацетат-тримеллитат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак или другие подходящие для слоя энтеросолюбильного покрытия полимеры.
Слои энтеросолюбильного покрытия содержат фармацевтически приемлемые пластификаторы для получения желательных механических свойств, таких как пластичность и твердость слоев энтеросолюбильного покрытия. Такие пластификаторы представляют собой (но не ограничиваются ими) триацетин, эфиры лимонной кислоты, эфиры фталевой кислоты, дибутилсебакат, цетиловый спирт, полиэтиленгликоли, полисорбаты или иные пластификаторы.
Количество пластификатора оптимизируют для каждой формулы слоя энтеросолюбильного покрытия в отношении выбранных полимеров слоя, выбранных пластификаторов и примененного количества указанных полимеров таким образом, что механические свойства, т.е. пластичность и твердость слоев энтеросолюбильного покрытия, например, выраженные в виде твердости по Виккерсу, регулируются таким образом, что кислотостойкость шариков, покрытых слоем энтеросолюбильного покрытия, не уменьшается существенно во время прессования этих шариков в таблетки. Количество пластификатора обычно более 10% по весу от полимеров слоя энтеросолюбильного покрытия, предпочтительно 15-50% и более, предпочтительно 20-50%. В слой энтеросолюбильного покрытия могут быть включены добавки, такие как диспергаторы, красители, пигменты, полимеры, например, поли(этилакрилат, метилметакрилат), антиадгезивы и противовспенивающие агенты. Другие соединения могут быть добавлены для увеличения толщины пленки и для уменьшения диффузии кислого желудочного сока в чувствительный к кислоте материал.
Для защиты чувствительного к кислоте вещества, такого как ингибиторы Н+К+-АТФазы, и для получения приемлемой кислотостойкости многоединичной таблетированной лекарственной формы согласно данному изобретению слой энтеросолюбильного покрытия дает толщину приблизительно не менее 10 мкм, предпочтительно более 20 мкм. Максимальная толщина нанесенного энтеросолюбильного покрытия (в виде слоя или слоев) обычно лимитируется только условиями обработки.
Слой защитного покрытия
Шарики, покрытые слоем или слоями энтеросолюбильного покрытия, могут быть дополнительно покрыты одним или несколькими защитными слоями. Эти защитные слои могут быть нанесены на покрытые энтеросолюбильным слоем шарики при помощи способов нанесения покрытий в соответствующих установках, таких как кристаллизатор, гранулятор или в аппарате с псевдоожиженным слоем с использованием воды и/или органических растворителей для процесса нанесения покрытия. Материалами для слоев защитного покрытия являются фармацевтически приемлемые соединения, такие как сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза и другие, используемые отдельно или в виде смесей. В защитные слои могут быть включены также добавки, такие как пластификаторы, красители, пигменты, наполнители, антиадгезивы и антистатики, такие, например, как стеарат магния, диоксид титана, тальк и другие добавки. Описанный защитный слой может, кроме того, предотвращать потенциальную агломерацию покрытых энтеросолюбильным слоем осадков, защищать слой энтеросолюбильного покрытия против растрескивания во время процесса уплотнения и ускорять процесс таблетирования. Максимальная толщина нанесенного защитного слоя или слоев обычно лимитируется только условиями обработки.
Таблетки
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики смешивают с наполнителями таблетки и прессуют в многоединичную таблетированную лекарственную форму согласно данному изобретению. Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики с защитным слоем или без него смешивают с наполнителями для таблеток, такими как носители, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты, смазывающие средства и другие фармацевтически приемлемые добавки, и прессуют в таблетки. Спрессованную таблетку иногда покрывают пленкообразующим агентом или агентами для получения гладкой поверхности таблетки и дальнейшего повышения стабильности таблетки во время упаковки и транспортировки. Такой покрывающий таблетку слой может дополнительно содержать добавки, такие как антиадгезивы, красители и пигменты или другие добавки, для получения таблетки с хорошим внешним видом.
Количество покрытых энтеросолюбильным слоем шариков составляет менее 75 весовых % от общего веса таблетки и предпочтительно менее 60%. Путем выбора малых покрытых энтеросолюбильным слоем шариков в готовой лекарственной форме данного изобретения количество таких шариков в каждой таблетке можно поддерживать высоким, что, в свою очередь, делает таблетку разделяемой с сохраняемой точностью дозирования.
Механические свойства, т.е. пластичность и твердость энтеросолюбильного слоя покрытия, существенны для кислотостойкости многоединичной таблетированной лекарственной формы. Пластичность/ твердость поверхности слоя энтеросолюбильного покрытия могут быть охарактеризованы в виде предварительного параметра, такого как твердость по Виккерсу, измеренного на покрытых энтеросолюбильным слоем шариков перед прессованием их в таблетки. Твердость по Виккерсу можно измерить при помощи прибора Shimadsu micro hardness identation tester type HMV 2000 (Micro Hardness Testing Machines for Vickers and Knoop Hardness JIS В 7734-1984 и JIS Z 2251-1980).
Способность энтеросолюбильного слоя покрытия противостоять прессованию в таблетки зависит, конечно, как от количества нанесенного слоя покрытия, так и от механических свойств материала этого покрывающего слоя. Для получения хорошо функционирующих покрытых энтеросолюбильным слоем шариков с разумным количеством материала энтеросолюбильного слоя, при котором шарики можно спрессовать в таблетки без значительного влияния на кислотостойкость, предпочтительна поверхность слоя энтеросолюбильного покрытия с твердостью по Виккерсу менее 8. В случае, если энтеросолюбильный слой осадков покрыт защитным слоем, твердость по Виккерсу должна быть охарактеризована перед нанесением защитного слоя. Твердый защитный слой (с твердостью по Виккерсу более 8) может быть нанесен на пластичный и мягкий (твердость по Виккерсу менее 8) энтеросолюбильный слой с сохраняемой кислотостойкостью во время уплотнения.
Таким образом, готовая лекарственная форма данного изобретения состоит из материала ядра, содержащего активное вещество, иногда смешанное со щелочными соединениями, и наполнителей. Добавление щелочного материала может не быть необходимым, однако такое вещество может далее увеличивать стабильность активного вещества. Материал ядра иногда покрыт одним или несколькими разделяющими слоями, иногда содержащими щелочное вещество или вещества. Эти шарики, иногда покрытые разделяющим слоем или слоями, покрывают затем одним или несколькими слоями энтеросолюбильного покрытия, делая эти шарики нерастворимыми в кислых средах, но распадающимися/растворяющимися в близкой к нейтральной и щелочных средах, таких как жидкости, присутствующие в проксимальной части тонкой кишки, месте, где желательным является растворение таблетки.
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики могут быть дополнительно покрыты защитным слоем перед прессованием их в многоединичную таблетированную лекарственную форму.
Способ
Способ изготовления этой лекарственной формы представляет собой дальнейший аспект данного изобретения. Фармацевтические способы могут быть предпочтительно процессами на основе воды и имеются различные описания, даваемые в примерах ниже.
Применение препарата
Препарат данного изобретения особенно выгоден для уменьшения секреции желудочной кислоты. Его вводят от одного до нескольких раз в день. Типичная дневная доза активного вещества варьирует и зависит от различных факторов, таких как индивидуальные потребности больных, способ введения и тип заболевания. В общем дневная доза находится в пределах 1-1000 мг активного вещества. Препарат данного изобретения применим также для диспергирования в водной жидкости с нейтральной или слабокислой величиной рН перед его пероральным введением или питанием через назально-желудочную питательную трубку.
Изобретение иллюстрируется более детально следующими примерами.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Материал кора
Лансопразол 400 г
Сферические включения сахара 400 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 82 г
Лаурилсульфат натрия 3 г
Очищенная вода 1600 г
Разделяющий слой
Материал ядра 400 г
Гидроксипропилцеллюлоза 40 г
Тальк 69 г
Стеарат магния 6 г
Очищенная вода 800 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем 400 г
Сополимер метакриловой кислоты 200 г
Триэтилцитрат 60 г
Моно- и диглицериды 10 г
Полисорбат 80 1 г
Очищенная вода 420 г
Таблетки
Покрытые энтеросолюбильным покрытием шарики 80 г
Микрокристаллическая целлюлоза 191 г
Наслаивание суспензии проводят в аппарате с псевдоожиженным слоем с применением метода данного распыления. Лансопразол распыляют на сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенный буфер. Размер сахарных сферических включений находится в пределах 0,25-0,35 мм.
Полученный материал ядра покрывают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожиженным слоем раствором гидроксипропилцеллюлозы, содержащим тальк и стеарат магния. Слой энтеросолюбильного покрытия наносят распылением водной суспензии на шарики, покрытые разделяющим слоем, в аппарате с псевдоожиженным слоем. Твердость по Виккерсу на покрытых энтеросолюбильным слоем таблетках измеряют до значения 2.
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики и микрокристаллическую целлюлозу смешивают и прессуют в таблетки с применением таблетировочной машины с одним штампом, использующей круглые штампы 10 мм. Высшую силу штампа устанавливают на 5 и твердость таблетки измеряют на приборе Schleuniger для определения твердости. Твердость составляла 168-185 N.
Пример 2
Материал кора
Пантопразол 600 г
Маннит 1000 г
Микрокристаллическая целлюлоза 300 г
Гидроксипропилцеллюлоза 100 г
Лаурилсульфат натрия 8 г
Очищенная вода 802 г
Разделяющий слой
Материал ядра 400 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 48 г
Очищенная вода 960 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем 200 г
Сополимер метакрилозой кислоты 100 г
Триэтилцитрат 30 г
Моно- и диглицериды 5 г
Полисорбат 80 0,5 г
Очищенная вода 309 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным слоем 200 г
Микрокристаллическая целлюлоза 299 г
Стеарилфумарат натрия 1,2 г
Лаурилсульфат натрия растворяют в очищенной воде с образованием жидкости для гранулирования. Пантопразол, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилцеллюлозу смешивают в сухом виде. Жидкость для гранулирования добавляют к порошкообразной смеси и массу смешивают в сыром виде.
Влажную массу проталкивают через экструдер, снабженный ситами с размером отверстий 0,5 мм. Экструдат обрабатывают для получения шаровых частиц на фрикционном диске устройства для получения шаровых частиц. Материал ядра высушивают в сушильной установке с псевдоожиженным слоем и сортируют. Полученный материал ядра покрывают разделяющим слоем в установке с псевдоожиженным слоем с применением раствора гидроксипропилметилцеллюлоза/вода.
Слой энтеросолюбильного покрытия наносят на шарики, покрытые разделяющим слоем, из водной дисперсии сополимера метакриловой кислоты, пластифицированной триэтилцитратом, к которой была добавлена дисперсия моно- и диглицеридов/полисорбата. Шарики сушат в установке с псевдоожиженным слоем.
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики, микрокристаллическую целлюлозу и стеарилфумарат натрия смешивают и прессуют в таблетки, имеющие вес, соответствующий 20 мг активного вещества, с применением таблетировочной машины с круглыми штампами размером 10 мм.
Пример 3
Материал ядра
Пантопразол 500 г
Сферические включения сахара 500 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 150 г
Коллоидный диоксид кремния 3 г
Очищенная вода 1400 г
Разделяющий слой
Материал ядра 500 г
Гидроксипропилцеллюлоза 40 г
Тальк 67 г
Стеарат магния 6 г
Очищенная вода 800 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем 500 г
Сополимер метакриловой кислоты 200 г
Триэтилцитрат 60 г
Очищенная вода 392 г
Таблетки
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики 400 г
Микрокристаллическая целлюлоза 871 г
Стеарилфумарат натрия 3 г
Пантопразол, часть гидроксипропилметилцеллюлозы и коллоидный диоксид кремния смешивают в сухом виде с образованием порошкообразной смеси. Сферические включения сахара (0,25-0,35 мм) покрывают этим порошком в центрифужном грануляторе для покрытия псевдоожиженным слоем при распылении раствора гидроксипропилметил-целлюлозы (6 вес.%).
Полученный материал ядра высушивают и покрывают разделяющим слоем в центрифужном грануляторе для покрытия псевдоожиженной слоем. Для наслаивания энтеросолюбильного покрытия используют установку с псевдоожиженным слоем.
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики и наполнители для таблеток смешивают и прессуют в таблетки при помощи ротационной таблетировочной машины, оборудованной 6 парами 10 мм круглых штампов. Количество активного вещества составляет приблизительно 20 мг.
Пример 4
Материал ядра
Лемииопразол 200 г
Включения диоксида кремния 200 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 35 г
Лаурилсульфат натрия 2 г
Очищенная вода 700 г
Разделяющий слой
Материал ядра 400 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 32 г
Очищенная вода 700 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем 400 г
Сополимер метакриловой кислоты 250 г
Полиэтиленгликоль 400 50 г
Моно- и диглицериды 10 г
Полисорбат 80 1 г
Очищенная вода 650 г
Таблетки
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики 500 г
Микрокристаллическая целлюлоза 1496 г
Стеарилфумарат натрия 2 г
Наслаивание суспензии выполняют в аппарате с псевдоожиженным слоем. Леминопразол распыляют на включения диоксида кремния (диапазон размеров 0,15-0,30 мм) из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество и поверхностно-активный ингредиент.
Полученный материал ядра покрывают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожиженным слоем с применением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Материал слоя энтеросолюбильного покрытия распыляют в виде водной дисперсии на осадки в аппарате с псевдоожиженным слоем. Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики и наполнители для таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как описано в Примере 2.
Пример 5
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем (приготовление и состав, как описано в Примере 1) 500 г
Сополимер метакриловой кислоты 250 г
Полиэтиленгликоль 6000 75 г
Моно- и диглицериды 12,5 г
Полисорбат 80 1,2 г
Очищенная вода 490 г
Таблетки
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики 600 г
Микрокристаллическая целлюлоза 1395 г
Стеарилфумарат натрия 5 г
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики, микрокристаллическую целлюлозу и стеарилфумарат натрия смешивают и прессуют в таблетки, как описано в Примере 3.
Пример 6
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем (приготовление и состав, как описано в Примере 1) 400 г
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы 400 г
Диэтилфталат 80 г
Этанол 1600 г
Ацетон 4000 г
Таблетки
Шарики, покрытые энтеросолюбильным слоем 500 г
Микрокристаллическая целлюлоза 1500 г
Стеарат магния 5 г
Наслаивание энтеросолюбильного покрытия выполняют распылением раствора в псевдоожиженном слое. Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния смешивают и прессуют в таблетки, как описано в Примере 3.
Пример 7
Материал ядра
Лансопразол 400 г
Сферические включения сахара (мелкие) 400 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 80 г
Очищенная вода 1600 г
Разделяющий слой
Материал ядра 800 г
Гидроксипропилцеллюлоза 80 г
Тальк 137 г
Стеарат магния 11 г
Очищенная вода 1600 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем 800 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Сополимер метакриловой кислоты 400 г
Триэтилцитрат 120 г
Моно- и диглицериды 8 г
Полисорбат 80 1 г
Очищенная вода 800 г
Таблетки
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики 1000 г
Двухосновной фосфат кальция (безводный) 1760 г
Микрокристаллическая целлюлоза 440 г
Стеарат магния 16 г
Наслаивание суспензии выполняют в аппарате с псевдоожиженным слоем. Лансопразол распыляют на сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество.
Приготовленный материал ядра покрывают разделяющим слоем в псевдоожиженном слое с раствором гидроксипропилцеллюлозы, содержащим тальк и стеарат магния. Слой энтеросолюбильного покрытия распыляют в виде дисперсии на шарики, покрытые разделяющим слоем, в псевдоожиженном слое.
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики, двухосновной безводный фосфат кальция в гранулированной форме, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния смешивают и прессуют в таблетки, как описано в Примере 3. Высшую силу штампа устанавливают приблизительно при 30 kN.
Пример 8
Таблетки
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики
(приготовление и состав, как в Примере 1) 1,00 кг
Микрокристаллическая целлюлоза 1,45 кг
Безводная лактоза 0,14 кг
Крахмал 0,23 кг
Повидон 0,18 кг
Очищенная вода 0,836 кг
Повидон растворяют в воде. Микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу и крахмал смешивают в сухом виде. Добавляют раствор повидона, выполняя смешивание во влажном виде. Влажную массу сушат в термостате. Гранулированную массу размалывают в вибрационном грануляторе.
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики и приготовленный гранулят смешивают и прессуют в профилированные и имеющие метки таблетки при помощи ротационной таблетировочной машины, оборудованной 16 парами овальных, 8,5×17 мм, таблеточных штампов.
Пример 9
Защитный слой
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики
(приготовление и состав, как в Примере 7) 400 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 120 г
Очищенная вода 2280 г
Таблетки
Покрытые защитным слоем шарики 100 г
Микрокристаллическая целлюлоза 233 г
В аппарате с псевдоожиженным слоем раствор гидроксипропилметилцеллюлозы распыляют на покрытые энтеросолюбильным слоем шарики. Твердость по Викерсу на покрытых энтеросолюбильным слоем шариках перед нанесением защитного слоя равна 2, а твердость по Виккерсу, измеренная на покрытых защитным слоем шариках, равна 11. Покрытые защитным слоем шарики смешивают с микрокристаллической целлюлозой и прессуют в таблетки, как описано в Примере 2.
Пример 10
Материал ядра
Пантопразол 100 г
Сферические включения сахара 200 г
Гидроксипропилцеллюлоза 25 г
Очищенная вода 607 г
Разделяющий слой
Материал ядра 200 г
Гидроксипропилцеллюлоза 20 г
Тальк 34 г
Стеарат магния 3 г
Очищенная вода 400 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем 200 г
Сополимер метакриловой кислоты 100 г
Триэтилцитрат 30 г
Моно- и диглицериды 5 г
Полисорбат 80 0,5 г
Очищенная вода 282 г
Таблетки
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики 100 г
Микрокристаллическая целлюлоза 232 г
Стеарилфумарат натрия 1 г
Наслаивание суспензии выполняют в аппарате с псевдоожиженным слоем. Пантопразол распыляют на сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество.
Полученный материал ядра покрывают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожижениым слоем. Слой энтеросолюбильного покрытия наносят распылением водной суспензии на шарики, покрытые разделяющим слоем, в аппарате с псевдоожиженным слоем.
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики и наполнители таблеток смешивают и прессуют в таблетки весом приблизительно 600 мг с применением одноштамповой таблетировочной машины, использующей круглые (12 мм) штампы. Высшая сила штампа устанавливается на 5 kN и твердость таблеток, измеренная в приборе Schleuniger для определения твердости, равна 200-220 N.
Пример 11
Слой энтеросолюбильного покрытия
Материал ядра (без разделяющего слоя) 500 г
Сополимер метакриловой кислоты 500 г
Триэтилцитрат 150 г
Моно- и диглицериды 25 г
Полисорбат 80 2,5 г
Очищенная вода 978 г
Таблетки
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики 800 г
Микрокристаллическая целлюлоза 1860 г
Стеарилфумарат натрия 7 г
Материалы ядра получают, как в Примере 1 и в Примере 10. Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики и наполнители таблеток прессуют, как описано в Примере 3.
Пример 12
Материал ядра
Парипразол 100 г
Сферические включения сахара 200 г
Повидон 25 г
Очищенная вода 750 г
Разделяющий слой
Материал ядра 100 г
Повидон 5 г
Очищенная вода 150 г
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем 100 г
Сополимер метакриловой кислоты 50 г
Триэтилцитрат 15 г
Тальк 15 г
Очищенная вода 125 г
Таблетки
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики 125 г
Микрокристаллическая целлюлоза 300 г
Наслаивание суспензии выполняют в аппарате с псевдоожиженным слоем. Парипразол распыляют на сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество. Полученный материал ядра покрывают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожиженным слоем. Энтеросолюбильный слой наносят распылением водной дисперсии на шарики, покрытые разделяющим слоем, в аппарате с псевдоожиженным слоем.
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики и микрокристаллическую целлюлозу смешивают и прессуют в таблетки, как описано в Примере 1.
Пример 13
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем 200 г
Ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы 100 г
Триэтилацетат 30 г
Очищенная вода 309 г
Этанол 720 г
Таблетки
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики 100 г
Микрокристаллическая целлюлоза 227 г
Кросповидон 5 г
Стеарилфумарат натрия 1 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают, как в Примере 7.
Слой энтеросолюбильного покрытия наносят в псевдоожиженном слое из раствора вода/этанол. Твердость по Виккерсу на покрытых энтеросолюбильным слоем осадках измеряют до величины 5. Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики и наполнители таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как в Примере 2.
Пример 14
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем 200 г
Сополимер метакриловой кислоты 200 г
Триэтилцитрат 60 г
Моно- и диглицериды 10 г
Полисорбат 80 1 г
Очищенная вода 391 г
Защитный слой
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики 471 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 6 г
Стеарат магния 0,2 г
Очищенная вода 120 г
Таблетки
Покрытые защитным слоем шарики 140 г
Микрокристаллическая целлюлоза 114 г
Стеарилфумарат натрия 0,4 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают в соответствии с Примером 7.
Слой энтеросолюбильного покрытия и защитный слой наносят распылением на шарики в аппарате с псевдоожиженным слоем. Покрытые защитным слоем шарики и наполнители таблеток прессуют при помощи одноштамповой таблетировочной машины (круглый штамп, 12 мм). Высшую силу штампа устанавливают на 6 kN.
Пример 15
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем 200 г
Сополимер метакриловой кислоты 40 г
Триэтилцитрат 12 г
Моно- и диглицериды 2 г
Полисорбат 80 0,2 г
Очищенная вода 78 г
Защитный слой
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики 200 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 4 г
Стеарат магния 0,1 г
Таблетки
Покрытые защитным слоем шарики 69 г
Микрокристаллическая целлюлоза 230 г
Стеарилфумарат натрия 0.7 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем получают в соответствии с Примером 7.
Энтеросолюбильный слой и защитный слой наносят распылением на шарики в аппарате с псевдоожиженным слоем. Количество материала энтеросолюбильного слоя в этом примере соответствует толщине энтеросолюбильного покрытия приблизительно 20 мкм. Покрытые защитным слоем осадки и наполнители таблеток прессуют с применением одноштамповой таблетировочной машины (круглый штамп, 10 мм). Вес таблетки приблизительно 330 мг.
Пример 16
Слой энтеросолюбильного покрытия
Покрытые разделяющим слоем шарики 500 г
Анетат-фталат целлюлозы 375 г
Диэтилфталат 150 г
Ацетон 2000 г
Этанол 2000 г
Таблетки
Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики 100 г
Микрокристаллическая целлюлоза 300 г
Кросповидон 8 г
Стеарилфумарат натрия 1 г
Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают, как в Примере 7.
Слой энтеросолюбильного покрытия наносят распылением в псевдоожиженном слое из раствора в смеси ацетон/этанол. Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики и наполнители таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как в Примере 2.
Результаты из испытаний на кислотостойкость покрытых энтеросолюбильным слоем шариков и прессованных таблеток представлены в Таблице 1 ниже.
Таблица 1
№ Примера Кислотостойкость шариков (%) Кислотостойкость таблеток (%)
1 100 93
10 99 93
Замечания:
Неожиданно кислотостойкость таблеток показывает, что энтеросолюбильный слой покрытия данного изобретения достаточно противостоит прессованию.
Ссылочный пример 1
Таблетки
Осадки омепразола, покрытые энтеросолюбильным слоем 180 г
Микрокристаллическая целлюлоза 219 г
Стеарилфумарат натрия 1 г
Шарики омепразола из Losec® капсул 40 мг смешивают с микрокристаллической целлюлозой и стеарилфумаратом натрия и прессуют в таблетки при помощи одноштамповой таблетировочной машины. Твердость по Виккерсу на покрытых энтеросолюбильным слоем шариках измеряют до величины 22. Инструмент для таблетирования круглый с диаметром 10 мм. Сила штампа устанавливается на 3,7 kN.
Ссылочный пример 11
Таблетки
Шарики лансопразола, покрытые энтеросолюбильным слоем 276 г
(содержимое Lango® 30 мг капсул)
Микрокристаллическая целлюлоза 644 г
Шарики лансопразола смешивают с микрокристаллической целлюлозой и таблетируют в одноштамповой таблетировочной машине. Твердость по Виккерсу на покрытых энтеросолюбильным слоем шариках измеряют до величины 18. Инструмент для таблетирования круглый с диаметром 12 мм. Силу штампа устанавливают на 3,6 kN.
Ссылочный пример III
Материал ядра
Омепразол магния 15,0 кг
Сферические включения сахара 15,0 кг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 кг
Очищенная вода 40 кг
Разделяющий слой
Материал ядра 15,0 кг
Гидроксипропилцеллюлоза 1,5 кг
Тальк 2,57 кг
Стеарат магния 0,21 кг
Очищенная вода 30 кг
Слой энтеросолюбильного покрытия
Шарики, покрытые разделяющим слоем 200 г
Материал энтеросолюбильного слоя используют, как описано в Drugs Made in Hermany, 37, №2 (1994), p.53, Таблица 1, препарат №9. Количество покрывающего полимера, как рассчитано в указанной ссылке, составляет 40% (вес/вес).
Защитный слой
Покрытые энтеросолюбильным слоем осадки 291 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 4 г
Стеарат магния 0,2 г
Очищенная вода 80 г
Таблетки
Покрытые защитным слоем шарики 75 г
Микрокристаллическая целлюлоза 174 г
Стеарилфумарат натрия 0,6 г
Наслаивание суспензии выполняют в аппарате с псевдоожиженным слоем. Омепразол магния распыляют на сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество. Разделяющий слой, слой энтеросолюбильного покрытия и защитный слой наносят распылением на шарики в аппарате с псевдоожиженным слоем. Защитный слой наносят для предотвращения слипания шариков перед таблетированием. Покрытые защитным слоем шарики и наполнители таблеток таблетируют, как в Примере 1. Высшая сила штампа устанавливается на 5 kN.
Результаты испытаний на кислотостойкость покрытых энтеросолюбильным слоем шариков и спрессованных таблеток представлены в Таблице II ниже.
Таблица II
№ ссылочного примера кислотостойкость осадков (%) кислотостойкость таблеток (%)
1 97 6
П 98 25
Ш 98 82
Комментарий:
Как видно из представленных данных, исследованный энтеросолюбильный слой этих продуктов, в том числе двух продаваемых продуктов (ссылочные примеры I и II), не обладали механическими свойствами, требующимися для выдерживания прессования в таблетки.

Claims (17)

1. Таблетированная многоединичная лекарственная форма, содержащая активное вещество, выбранное из соединения ингибитора H+К+ АТФазы, одного его индивидуального энантиомера и его щелочной соли, отличающаяся тем, что индивидуально покрытые энтеросолюбильным слоем единицы материала ядра, содержащие активное вещество, необязательно смешанное со щелочными соединениями, смешано с наполнителями таблетки и спрессовано в таблетки, причем слой энтеросолюбильного покрытия имеет толщину по меньшей мере 10 мкм и имеет такие механические свойства, что прессование отдельных единиц, смешанных с наполнителями в многоединичную таблетированную лекарственную форму, не уменьшает кислотостойкость покрытых энтеросолюбильным слоем единиц более чем на 10%.
2. Таблетированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что активным веществом является соединение общей формулы 1, или его щелочная соль, или один из его энантиомеров, или его щелочная соль
Figure 00000013

где Het1 представляет собой
Figure 00000014

или
Figure 00000015

Het2 представляет собой
Figure 00000016

или
Figure 00000017

или
Х обозначает
Figure 00000018

или
Figure 00000019

где N в бензимидазольном остатке молекулы обозначает, что один из атомов углерода, замещенных R6-R9, необязательно заменен атомом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 - одинаковы или различны и выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, необязательно замещенных фтором, алкилтио-, алкоксиалкокси-, диалкиламино-, пиперидино-, морфолиногруппой, галогеном, фенилом и фенилалкоксигруппой;
R4 и R5 - одинаковы или различны и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R′6 представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил и алкоксигруппу;
R6-R9 - одинаковы или различны и выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, галогена, галогеналкоксигруппы, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или смежные группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещенными;
R10 представляет собой водород или образует вместе с R3 алкиленовую цепь;
R11 и R12 - одинаковы или различны и выбраны из водорода, галогена или алкила, за исключением соединений 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола, 5-фтор-2[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и 5-карбометокси-6-метил-2[[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола, или их одиночных энантиомеров, или их щелочных солей.
3. Таблетированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что активным веществом является одно из следующих соединений:
Figure 00000020

Figure 00000021

Figure 00000022

Figure 00000023

Figure 00000024

Figure 00000025

Figure 00000026

или его щелочная соль, или один из его энантиомеров, или его щелочная соль.
4. Таблетированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что кислотостойкость отдельно покрытых энтеросолюбильным слоем единиц соответствует требованиям, предъявляемым к покрытым энтеросолюбильным слоем изделиям, определенным в United States Pharmacopeia.
5. Таблетированная лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что имеет твердость по Викерсу менее 8.
6. Таблетированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что слой энтеросолюбильного покрытия содержит пластификатор.
7. Таблетированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что отдельно покрытые энтеросолюбильным слоем единицы дополнительно покрыты защитным слоем, содержащим фармацевтически приемлемые наполнители.
8. Таблетированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что является разделяемой.
9. Таблетированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она является диспергируемой в водном растворе с образованием суспензии отдельно покрытых энтеросолюбильным слоем единиц, содержащих активное вещество.
10. Таблетированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что разделяющий слой расположен под энтеросолюбильным слоем.
11. Таблетированная лекарственная форма по п.12, отличающаяся тем, что разделяющий слой содержит фармацевтически приемлемые наполнители, которые растворимы или нерастворимы, но дезинтегрируются в воде и необязательно являются щелочными соединениями.
12. Таблетированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что материал ядра представляет собой включение, прослоенное активным веществом.
13. Таблетированная лекарственная форма по п.12, отличающаяся тем, что включения имеют размер 0,1-2 мм.
14. Таблетированная лекарственная форма по пп.1-15 как ингибитор секреции желудочной кислоты или средство лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний у млекопитающих и человека.
15. Способ получения таблетированной многоединичной лекарственной формы по п.1, согласно которому единицы материала, содержащие активное вещество, смешивают, в случае необходимости, со щелочными соединениями, затем могут быть покрыты разделяющими слоями, наносят энтеросолюбильное покрытие, смешивают с наполнителями и таблетируют.
16. Способ по п.17, отличающийся тем, что отдельно покрытые энтеросолюбильным слоем единицы активного вещества дополнительно покрывают защитным слоем перед прессованием.
17. Способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека путем введения терапевтически эффективной дозы многоединичной таблетированной лекарственной формы по любому из пп.1-16.
RU96107040/15K 1994-07-08 1995-06-07 Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека. RU2538511C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402431-2 1994-07-08
SE9402431A SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 New tablet formulation
PCT/SE1995/000678 WO1996001624A1 (en) 1994-07-08 1995-06-07 Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2538511C2 true RU2538511C2 (ru) 2015-01-10

Family

ID=20394685

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96107040/14A RU2166935C2 (ru) 1994-07-08 1995-06-07 Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека
RU96107040/15K RU2538511C2 (ru) 1994-07-08 1995-06-07 Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96107040/14A RU2166935C2 (ru) 1994-07-08 1995-06-07 Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека

Country Status (36)

Country Link
US (1) US5753265A (ru)
EP (3) EP0723437B1 (ru)
JP (2) JP3878669B2 (ru)
KR (1) KR100384961B1 (ru)
CN (2) CN1152671C (ru)
AT (1) ATE275396T1 (ru)
AU (1) AU695971B2 (ru)
BR (2) BR9506029A (ru)
CA (2) CA2170644C (ru)
CZ (1) CZ294380B6 (ru)
DE (1) DE69533470T2 (ru)
DK (1) DK0723437T3 (ru)
EE (1) EE03292B1 (ru)
ES (1) ES2227556T3 (ru)
FI (2) FI961059A0 (ru)
HK (1) HK1008298A1 (ru)
HU (2) HU9600572D0 (ru)
IL (2) IL114449A0 (ru)
IS (3) IS4329A (ru)
MA (1) MA23608A1 (ru)
MY (1) MY114388A (ru)
NO (2) NO316863B1 (ru)
NZ (1) NZ289949A (ru)
PL (2) PL180598B1 (ru)
PT (1) PT723437E (ru)
RU (2) RU2166935C2 (ru)
SA (1) SA95160092B1 (ru)
SE (1) SE9402431D0 (ru)
SI (1) SI0723437T1 (ru)
SK (1) SK283841B6 (ru)
TN (1) TNSN95076A1 (ru)
TR (2) TR199500825A2 (ru)
TW (1) TW421599B (ru)
UA (1) UA47390C2 (ru)
WO (2) WO1996001625A1 (ru)
ZA (2) ZA955546B (ru)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9506018A (pt) * 1994-07-08 1997-09-02 Astra Ab Forma farmacêutica oral de múltipla dosagem unitária em tablete processos para a preparação da mesma para a inibição da secreção de ácido gástrico em mamiferos e no homem e para o tratamento das doenças inflamatórias gastrointestinais em mamiferos e no homem e embalagem de ampola de pressão transversal
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
DK1092434T3 (da) * 1995-09-21 2004-07-26 Pharma Pass Ii Llc Hidtil ukendt sammensætning indeholdende lansoprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
IL133800A0 (en) 1997-07-03 2001-04-30 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
ES2137862B1 (es) 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US20050244497A1 (en) * 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6602522B1 (en) * 1997-11-14 2003-08-05 Andrx Pharmaceuticals L.L.C. Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
ATE303809T1 (de) * 1997-12-08 2005-09-15 Altana Pharma Ag Orale verabreichungsform enthaltend einen protonenpumpeninhbitor (z.b. pantoprazole)
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
FR2774288B1 (fr) 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
CN1195500C (zh) * 1998-05-18 2005-04-06 武田药品工业株式会社 可口腔崩解的片剂
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
CA2581111A1 (en) 1998-07-28 2000-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Rapidly disintegrable solid preparation
AU772726B2 (en) 1998-08-12 2004-05-06 Takeda Gmbh Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
WO2000026185A2 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method of using same
ATE271556T1 (de) * 1998-11-18 2004-08-15 Astrazeneca Ab Verbesserter chemischer prozess und eine pharmazeutische zubereitung
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
PT1187601E (pt) 1999-06-07 2005-11-30 Altana Pharma Ag Nova forma de preparacao e a administracao compreendendo um inibidor da bomba de protoes instavel em meio acido
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
AU2001270304A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
WO2002045694A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Altana Pharma Ag Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
ES2366430T3 (es) 2001-06-20 2011-10-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Método para fabricar comprimidos.
JP5138856B2 (ja) * 2001-06-20 2013-02-06 武田薬品工業株式会社 錠剤の製造方法
EP1429746B1 (en) * 2001-09-28 2008-08-13 McNEIL-PPC, INC. Dosage forms having an inner core and outer shell
JP2006282677A (ja) * 2001-10-17 2006-10-19 Takeda Chem Ind Ltd 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
JP4331930B2 (ja) * 2001-10-17 2009-09-16 武田薬品工業株式会社 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
CN100562317C (zh) 2001-10-17 2009-11-25 武田药品工业株式会社 含大量酸不稳定药物的颗粒
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
US7125563B2 (en) 2002-04-12 2006-10-24 Dava Pharmaceuticals, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US6902746B2 (en) * 2002-07-03 2005-06-07 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Oral pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and method for preparing the same
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
US9107804B2 (en) * 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
EP1594479A1 (en) * 2003-01-31 2005-11-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
WO2004073654A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid
CN100558726C (zh) * 2003-02-24 2009-11-11 田边三菱制药株式会社 泰妥拉唑的对映体及其在治疗中的应用
US20040213847A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Matharu Amol Singh Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
CA2529984C (en) 2003-06-26 2012-09-25 Isa Odidi Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors
WO2005004921A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Astrazeneca Ab Solid composition comprising a proton pump inhibitor
TWI337877B (en) * 2003-07-18 2011-03-01 Santarus Inc Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
JP2005306778A (ja) * 2004-04-21 2005-11-04 Basf Ag 徐放性製剤及びその製造方法
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2569961A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Glatt Air Techniques, Inc Controlled release pharmaceutical formulation
AU2005264864B2 (en) 2004-06-16 2011-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
CA2633825A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
KR20080081071A (ko) * 2005-12-28 2008-09-05 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방출 제어 고형 제제
US20070154542A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
MX349787B (es) * 2006-04-04 2017-08-11 Kg Acquisition Llc Formas de dosis oral que incluyen un agente antiplaqueta y un inhibidor de ácido.
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
US20090068263A1 (en) * 2006-04-20 2009-03-12 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
CN101500553B (zh) * 2006-07-25 2012-04-18 维克塔有限公司 联合使用小分子二羧酸的衍生物与ppi用于抑制胃酸分泌的组合物和方法
BRPI0714915A2 (pt) * 2006-07-28 2013-05-28 Reddys Lab Ltd Dr composiÇço farmacÊuticas; formas de dosagem farmacÊutica; e processo para o preparo de uma composiÇço farmacÊutica
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
TR200605624A2 (tr) * 2006-10-10 2008-05-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Aş. Farmasötik dozaj şekli
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US8352042B2 (en) * 2006-11-28 2013-01-08 The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Remote controls and ambulatory medical systems including the same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
EP2044932A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Mechanical protective layer for solid dosage forms
JP5629581B2 (ja) 2007-10-12 2014-11-19 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド 食物の摂取から独立した消化器疾患の治療方法
AU2009215514B9 (en) 2008-02-20 2014-01-30 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
WO2009113703A2 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally-disintegrating solid preparation
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
US20090280175A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
BR112012021445B8 (pt) 2010-02-25 2022-07-05 Evonik Roehm Gmbh formulação farmacêutica ou neutracêutica, e uso de um agente promotor de biodisponibilidade
US20130202688A1 (en) 2010-05-04 2013-08-08 Sunilendu Bhushan Roy Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
MX2013000827A (es) 2010-07-22 2013-06-28 Lupin Ltd Composicion de tableta de unidad multiple.
IT1401284B1 (it) * 2010-08-06 2013-07-18 Valpharma S P A Nuove formulazioni farmaceutiche idonee per la somministrazione orale di esomeprazolo magnesio diidrato, in forma di compresse mups (multi unit pellets system).
EP2468263A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-27 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compressed solid dosage forms
CN102805735A (zh) * 2011-06-21 2012-12-05 寿光富康制药有限公司 一种埃索美拉唑肠溶微丸片及其制备方法
BR112014009580B1 (pt) * 2011-11-02 2022-03-29 Esteve Pharmaceuticals, S.A Composição farmacêutica de omeprazol
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CZ2017315A3 (cs) 2017-06-02 2018-12-12 Zentiva, K.S. Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU458966A3 (ru) * 1967-06-15 1975-01-30 Ле Лаборатуар Досс Способ получени таблеток
EP0005129A1 (en) * 1978-04-14 1979-10-31 Aktiebolaget Hässle Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation
EP0080341A2 (en) * 1981-11-20 1983-06-01 A/S Alfred Benzon Pharmaceutical multiple-units formulation
EP0247983A2 (en) * 1986-04-30 1987-12-02 Aktiebolaget Hässle New pharmaceutical preparation for oral use
EP0272876A2 (en) * 1986-12-17 1988-06-29 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives for the manufacture of medicaments

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US4710384A (en) * 1986-07-28 1987-12-01 Avner Rotman Sustained release tablets made from microcapsules
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
ATE184602T1 (de) * 1990-06-20 1999-10-15 Astra Ab Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
ATE156707T1 (de) * 1991-06-21 1997-08-15 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
ES2179079T3 (es) * 1993-10-12 2003-01-16 Mitsubishi Pharma Corp Comprimidos que contienen granulos entericos.
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
BR9506018A (pt) * 1994-07-08 1997-09-02 Astra Ab Forma farmacêutica oral de múltipla dosagem unitária em tablete processos para a preparação da mesma para a inibição da secreção de ácido gástrico em mamiferos e no homem e para o tratamento das doenças inflamatórias gastrointestinais em mamiferos e no homem e embalagem de ampola de pressão transversal

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU458966A3 (ru) * 1967-06-15 1975-01-30 Ле Лаборатуар Досс Способ получени таблеток
EP0005129A1 (en) * 1978-04-14 1979-10-31 Aktiebolaget Hässle Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation
EP0080341A2 (en) * 1981-11-20 1983-06-01 A/S Alfred Benzon Pharmaceutical multiple-units formulation
EP0247983A2 (en) * 1986-04-30 1987-12-02 Aktiebolaget Hässle New pharmaceutical preparation for oral use
EP0272876A2 (en) * 1986-12-17 1988-06-29 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives for the manufacture of medicaments

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DECHESNE J.-P. "A new enteric tablet of acetylsalicylic acid. I Technological aspects" International Journal of pharmaceitucs, 37, 1987, стр.203-209 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ289949A (en) 1997-07-27
NO960949L (no) 1996-03-07
PL313389A1 (en) 1996-06-24
UA47390C2 (ru) 2002-07-15
SA95160092B1 (ar) 2006-06-20
IS4326A (is) 1996-03-04
TR199500826A2 (tr) 1996-06-21
AU695971B2 (en) 1998-08-27
CN1134667A (zh) 1996-10-30
MX9600856A (es) 1997-10-31
PL180598B1 (pl) 2001-03-30
ZA955546B (en) 1996-01-08
MA23608A1 (fr) 1996-04-01
BR9506028A (pt) 1997-10-14
EP0723437B1 (en) 2004-09-08
JPH09502740A (ja) 1997-03-18
EP1452172A2 (en) 2004-09-01
DE69533470T2 (de) 2005-09-22
ZA955547B (en) 1996-01-08
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08
IL114447A (en) 2002-09-12
EP1452172A3 (en) 2004-11-03
FI122016B (fi) 2011-07-29
JPH09502741A (ja) 1997-03-18
EP0723437A1 (en) 1996-07-31
RU2166935C2 (ru) 2001-05-20
HU9600574D0 (en) 1996-05-28
TR199500825A2 (tr) 1996-06-21
HU9600572D0 (en) 1996-05-28
NO960948L (no) 1996-03-07
WO1996001624A1 (en) 1996-01-25
NO960949D0 (no) 1996-03-07
NO960948D0 (no) 1996-03-07
IS4329A (is) 1996-03-04
CA2170995A1 (en) 1996-01-26
ATE275396T1 (de) 2004-09-15
PL313388A1 (en) 1996-06-24
AU2993895A (en) 1996-02-09
CA2170644C (en) 2011-02-22
EE03292B1 (et) 2000-10-16
CZ73096A3 (en) 1996-07-17
CN1134668A (zh) 1996-10-30
BR9506029A (pt) 1997-10-14
TNSN95076A1 (fr) 1996-02-06
CZ294380B6 (cs) 2004-12-15
EP0724434A1 (en) 1996-08-07
WO1996001625A1 (en) 1996-01-25
TW421599B (en) 2001-02-11
IL114449A0 (en) 1995-11-27
FI961058A0 (fi) 1996-03-07
SK283841B6 (sk) 2004-03-02
IS4328A (is) 1996-03-04
HK1008298A1 (en) 1999-05-07
US5753265A (en) 1998-05-19
IL114447A0 (en) 1995-11-27
JP3878669B2 (ja) 2007-02-07
DK0723437T3 (da) 2004-12-13
NO316863B1 (no) 2004-06-07
SK30096A3 (en) 1997-09-10
KR100384961B1 (ko) 2003-08-25
HUT75934A (en) 1997-05-28
MY114388A (en) 2002-10-31
CA2170644A1 (en) 1996-01-25
SI0723437T1 (en) 2005-02-28
FI961059A (fi) 1996-03-07
PT723437E (pt) 2004-12-31
FI961058A (fi) 1996-03-07
ES2227556T3 (es) 2005-04-01
FI961059A0 (fi) 1996-03-07
DE69533470D1 (de) 2004-10-14
CN1152671C (zh) 2004-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2538511C2 (ru) Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека.
EP0723436B1 (en) Multiple unit tableted dosage form i
US6132770A (en) Multiple unit effervescent dosage forms comprising proton pump inhibitor
SK286625B6 (sk) Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu
MXPA96000856A (en) Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump

Legal Events

Date Code Title Description
MF4A Cancelling an invention patent