SK283841B6 - Multijednotková tabletovaná dávková forma, spôsob jej prípravy a jej použitie - Google Patents

Multijednotková tabletovaná dávková forma, spôsob jej prípravy a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283841B6
SK283841B6 SK300-96A SK30096A SK283841B6 SK 283841 B6 SK283841 B6 SK 283841B6 SK 30096 A SK30096 A SK 30096A SK 283841 B6 SK283841 B6 SK 283841B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
coated
dosage form
enteric
enteric coating
tableted dosage
Prior art date
Application number
SK300-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK30096A3 (en
Inventor
Pontus John Arvid Bergstrand
Kurt Ingmar L�VGREN
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20394685&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283841(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK30096A3 publication Critical patent/SK30096A3/sk
Publication of SK283841B6 publication Critical patent/SK283841B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Multijednotková tabletovaná dávková forma obsahuje proti kyslému prostrediu labilný H+K+-ATPázový inhibítor alebo jeho alkalickú soľ, alebo jeden z jeho jednotlivých enantiomérov, alebo ich alkalickú soľ. Opísaný je spôsob prípravy takého prípravku a jeho použitie v medicíne.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových farmaceutických prípravkov vo forme multijednotkovej tabletovanej dávkovej formy, obsahujúcich proti kyseline labilný H+K+-ATPázový inhibítor. Nová tabletovaná dávková forma je mienená na orálne použitie. Ďalej sa predložený vynález dotýka spôsobu výroby takých prípravkov a ich použitia v medicíne.
X=
Doterajší stav techniky
Proti kyslému prostrediu labilné H+K+-ATPázové inhibítory', nazývané tiež ako inhibítory gastrickcj protónovej pumpy, sú napríklad zlúčeniny známe pod generickými názvami omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol a leminoprazol.
Zlúčeniny zaujímavé na novú tabletovanú dávkovú formu podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo ich alkalická soľ alebo jeden z ich jednotlivých enantiomérov, alebo ich alkalickej soli.
O fl Het1-X~S-Het2 (I).
kde
Het, je
alebo
R* I
alebo
kde
N v benzimidazolovej skupine znamená, že jeden z atómov uhlíka substituovaných R6-R9 môže byť prípadne vymenený za atóm dusíka bez akýchkoľvek substituentov,
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, alkylu, alkoxy, prípadne substituovaného fluórom, alkvltio, alkoxyalkoxy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogén, fenyl a fenylalkoxy;
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl a aralkyl;
R'6 je vodík, halogén, trifluórmetyl, alkyl a alkoxy;
R6-R9 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, alkoxy, halogén, halogénalkoxy, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, oxazolyl, trifluóralkyl alebo susediace skupiny R6-R9 tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované;
R10 je vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spolu s R3 a
Rn a R12 sú rovnaké alebo rôzne a vybrané z vodíka, halogénu alebo alkylu s výnimkou zlúčenín 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyI)metyl]sulfínyl]-lH-benzimidazolu.
Príklady obzvlášť zaujímavých zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú
Het2 je
alebo
alebo
H
Účinné zlúčeniny používané v prípravkoch podľa vynálezu môžu byť použité v neutrálnej forme alebo vo forme alkalických solí, ako sú napríklad Mg2+, Ca2+, Na+ alebo K+, výhodne Mg2+. Tieto zlúčeniny môžu byť použité v racemickej forme alebo vo forme jedného z ich jednotlivých enantiomérov.
Niektoré z uvedených zlúčenín sú napríklad opísané v EP-A-0005129, EP-A1-174726, EP-A1-166287 a GB 216347.
Tieto aktívne substancie sú, ako už bolo uvedené, vhodné na inhibiciu sekrécie žalúdočnej kyseliny u cicavcov a ľudí. Vo všeobecnejšom zmysle môžu byť použité na prevenciu a liečbu porúch spojených so žalúdočnou kyselinou a zápalových gastrointestinálnych chorôb u cicavcov a ľudí, zahrnujúcich napríklad ochorenie gastroezofágového refluxu, gastritis, žalúdočný vred a duodenálny vred. Ďalej môžu byť použité na liečbu iných gastrointestinálnych porúch, kde je žiaduci inhibičný účinok žalúdočnej kyseliny, napr. u pacientov s NSAID terapiou, u pacientov s Non Ulcer Dyspepsiou, u pacientov so symptopatickou chorobou gastro-ezofageálneho refluxu a u pacientov s gastrinomas. Môžu byť tiež použité u pacientov v situáciách intenzívnej starostlivosti, u pacientov s akútnym krvácaním horného gastrointestina, pred a postoperačne na prevenciu ašpirácie žalúdočnej kyseliny a na prevenciu a liečbu stresovej ulcerácie. Ďalej sa môžu tiež použiť na liečbu psoriázy, ako aj na liečbu Heliobacter infekcií a chorôb s nimi spojených.
Tieto zlúčeniny sú však náchylné na degradáciu/transformáciu v kyslom a neutrálnom médiu. Degradácia je katalyzovaná kyslými zlúčeninami, je stabilizovaná v zmesiach s alkalickými zlúčeninami. Stabilita účinných zlúčenín je tiež ovplyvnená vlhkosťou, teplom, organickými rozpúšťadlami a do určitej miery svetlom.
Vzhľadom na stabilné vlastnosti týchto zlúčenín je zrejmé, že orálna pevná dávková forma musí byť chránená pred kontaktom s kyslo reagujúcou žalúdočnou šťavou a aktívna substancia musí prechádzať v intaktnej forme do tej časti gastrointestinálneho traktu, ktorej pH je blízke neutrálnemu a kde môže prebiehať rýchla absorpcia.
Farmaceutická orálna dávková forma takých H+K+-ATPázových inhibítorov je najlepšie chránená pred stykom a kyslou žalúdočnou šťavou enterickým poťahom. V US-A 4853230 je opísaný entericky potiahnutý prípravok. Uvedený prípravok obsahuje alkalické jadro, obsahujúce substanciu citlivú na kyslé prostredie, separačnú vrstvu a enterickú poťahovú vrstvu. S cieľom ďalšieho zvýšenia stability v priebehu skladovania, môžu byť pripravené prípravky balené so sušidlom.
Je tu požiadavka na vývoj nových entericky potiahnutých vrstvených multidávkových prípravkov s dobrou chemickou a mechanickou stabilitou, ktorá umožní ich dobrú funkciu a balenie uspokojujúce pacienta, ako napríklad blisterové balenie. Ďalej je tu požiadavka na prípravky, ktoré majú zlepšenú prijateľnosť pacientom, ako sú deliteľné a/alebo dispergovateľné tablety.
Dobrá mechanická stabilita môže byť dosiahnutá s enterickým poťahom povrstvenou tabletou. WO 95/01783 opisuje takú tabletu, obsahujúcu zlúčeninu labilnú v kyslom prostredí - omeprazol. Ale iba entericky potiahnutá vrstvená multijednotková tableta môže byť deliteľná a dispergovateľná. Ďalšia výhoda multijednotkovej dávkovej formy je v tom, že sa disperguje do mnohých malých jednotiek v žalúdku po podaní.
Doterajší stav techniky opisuje mnoho rôznych typov multijednotkových dávkových foriem. Obvykle je tento typ prípravku požadovaný na kontrolovane sa uvoľňujúce prípravky, ako sú prípravky s udržovaným uvolňovaním. Typicky môže byť multijednotkovým prípravkom tableta, ktorá sa rozpadá v žalúdku a robí tak dostupnými mnoho potiahnutých jednotiek, alebo peletami plnené kapsuly. (Pozri napr. EP 0080341 a US-A 4853230).
Príklad na získanie riadene uvoľňujúcej dávkovej formy, uvoľňujúcej účinnú zložku difúziou cez membránu je opísaný v US-A 4927640, t. j. multijednotkový systém, obsahujúci malé inertné jadrá potiahnuté účinnou substanciou a uvoľňovanie riadiacou polymémou membránou. Mecha nické vlastnosti takých multijednotiek formulovaných do tabliet sú uvedené vo Pharmaceutical Research, 10(1993), str. S-274. Iné príklady riadene uvoľňujúcich dávkových foriem sú napríklad opísané v Aulton M. E. (Churchill Livingstone), Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), str. 316 - 321.
Aj keď sú príklady v stave techniky, ktoré uvádzajú, že pelety môžu byť fomulované do tabliet, nie sú tu žiadne príklady, opisujúce kompozície takých tabletových prípravkov alebo techniku výroby takého prípravku, obsahujúceho H+K+-ATPázové inhibítory labilné ku kyslému prostrediu. V praxi vznikajú problémy, keď sú enterický potiahnuté vrstvené pelety, najmä obsahujúce substancie citlivé na kyslé prostredie lisované do tabliet. Ak enterická poťahová vrstva neodoláva pri lisovaní peliet do tablety, bude citlivá účinná substancia rozrušená penetráciou žalúdočnej kyslej šťavy, t. j. odolnosť enterickej poťahovej vrstvy peliet nebude v tablete po zlisovaní dostatočná. Opísaný problém bude ilustrovaný v ďalej uvedených porovnávacích príkladoch.
Ďalej sú riadené uvoľňujúce tablety z enterický potiahnutých častíc opísané v Drugs Made In Germany, 37 č. 2 (1994), str. 53. V tejto práci je uvedené, že kombinácia kopolyméru kyseliny metakrylovej (L30D-55) a kopolyméru etylakrylátu a metylmetakrylátu (NE3OD) je vhodná ako poťahové polyméry na enterický potiahnuté častice lisované do tabliet. Referenčný príklad III ukazuje, že toto odporučenie nie je použiteľné, keď sa formulujú multijednotkové tabletové dávkové formy, obsahujúce substancie citlivé na kyslé prostredie. Odolnosť peliet zlisovaných do tabliet ku kyseline je príliš nízka. Citovaná referencia Drugs Made In Germany tiež uvádza, že použitie kopolymera L3OD-55 bez prídavku kopolyméru NE30D ako materiálu na enterické poťahové vrstvy povedie k potiahnutým peletám, ktoré neodolávajú tlakovým silám použitým v priebehu tabletovacieho procesu. Vzhľadom na tento poznatok bolo prekvapujúco zistené, že pelety potiahnuté L30D-55 podľa tohto vynálezu, pozri príklady ďalej, je možné lisovať za splnenia požiadaviek, zahrnujúcich prijateľnú odolnosť tablety ku kyseline.
Prihlasovateľovi nie je známy podľa stavu techniky akýkoľvek príklad multijednotkovej tabletovanej dávkovej formy, obsahujúcej H+K+-ATPázový inhibítor labilný v kyslom prostredí.
Podstata vynálezu
Prihlasovateľ teraz prekvapujúco zistil, že tablety podľa predloženého vynálezu, obsahujúce enterickým poťahom povrstvené jednotky, obsahujúce H+K+-ATPázový inhibítor labilný ku kyslému prostrediu, alebo jeden z jednotlivých enantiomérov alebo ich alkalickú soľ, môžu byť vyrobené lisovaním uvedených jednotiek do tabliet bez významného ovplyvnenia vlastností enterickej poťahovej vrstvy. Ako je vysvetlené, ak je enterická poťahová vrstva poškodená v priebehu lisovania enterický potiahnutých vrstvených jednotiek, odolnosť proti kyseline uvedenej enterickej poťahovej vrstvy vo vyrobenej tablete nebude dostatočná a vyrobená tableta nebude spĺňať štandardné požiadavky na entericky potiahnuté výrobky, ako sú napr. požiadavky definované v United States Pharmacopeia, ktorý je tu zahrnutý ako odkaz v celom svojom rozsahu. H+K+-ATPázové inhibítory zaujímavé na novú dávkovú formu podľa vynálezu sú špecifikované v nároku 2 a zvlášť výhodné zlúčeniny sú uvedené v nároku 3.
Jedným predmetom riešenia predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutickú multijednotkovú tabletovanú dávkovú formu, obsahujúcu H+K+-ATPázový inhibítor alebo jeden z jeho jednotlivých enantiomérov alebo jeho alkalických solí, v ktorom účinná substancia je vo forme individuálne enterickým poťahom povrstvených jednotiek zlisovaných do tabliet. Enterická poťahová vrstva(y) poťahujúca individuálne jednotky aktívnej substancie má také vlastnosti, že lisovanie jednotiek do tabliet významne neovplyvní odolnosť individuálne enterickým poťahom povrstvených jednotiek ku kyseline. Účinná substancia je chránená pred degradáciou a disolúciou v kyslom médiu a má dobrú stabilitu v priebehu dlhodobého skladovania. Enterická poťahová vrstva pokrývajúca individuálne jednotky sa dezintegruje/rozpúšťa v takmer neutrálnom alebo alkalickom médiu.
Ďalším predmetom riešenia predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutickú multijednotkovú tabletovanú dávkovú formu, obsahujúcu H+K+-ATPázový inhibítor alebo jeho jednotlivé enantioméry alebo jeho alkalickú soľ, ktorá je vhodná na balenie vo vytlačovacom blisteri a ktorá je tiež pre pacienta viac prijateľná.
Ďalším predmetom riešenia predloženého vynálezu je poskytnúť multijednotkovú tabletovanú dávkovú formu H+K+-ATPázový inhibítor alebo jeden z jeho jednotlivých enantiomérov alebo jeho alkalickú soľ, ktorá je deliteľná a ľahko sa s ňou zaobchádza. Multijednotková tabletovaná dávková forma môže byť dispergovaná vo vodnej kvapaline a môže byť podaná pacientovi s ťažkosťami pri prehítani a v pediatrii. Suspenzia dispergovaných enterický potiahnutých vrstvených jednotiek vhodnej veľkosti môže byť použitá na orálne podanie a tiež na podanie naso-gastrickou trubicou.
Nová multijednotková tabletovaná dávková forma, obsahujúca H+K+-ATPázový inhibítor alebo jeden z jeho jednotlivých enantiomérov alebo jeho alkalickú soľ sa vyznačuje nasledujúcim:
Individuálne enterickým poťahom povrstvené jednotky, obsahujúce účinnú substanciu a prípadne alkalické substancie sa zmiešajú s tabletovými excipientmi a zlisujú do multíjednotkových tabletovaných dávkových foriem. Výrazom „individuálne jednotky“ sú mienené malé guľôčky, častice, granuly alebo pelety, ďalej označované ako pelety.
Proces zhutnenia(lisovania) na tvorbu multijednotkovej tabletovanej formy nesmie významne ovplyvňovať odolnosť enterický potiahnutých vrstvených peliet ku kyslému prostrediu. Inými slovami mechanické vlastnosti, ako je flexibilita a tvrdosť, ako aj hrúbka enterickej poťahovej vrstvy(iev) musí zabezpečiť splnenie požiadaviek na entericky potiahnuté výrobky uvedené v United States Pharmacopeia a že odolnosť ku kyslému prostrediu sa nezníži o viac ako 10 % v priebehu lisovania peliet do tabliet.
Flexibilita/tvrdosť enterických poťahových vrstiev môže byť charakterizovaná napríklad ako Vickersova tvrdosť meraná so Shimadzu micro hardness indentation testovacím zariadením typ HMV 2000.
Odolnosť proti kyslému prostrediu je definovaná ako množstvo účinnej zložky v tabletách alebo peletách po tom, ako sú vystavené pôsobeniu simulovanej gastrickej tekutiny, USP. alebo 0,1 M HC1 (vod.), vzťahujúce sa na nevystavené tablety alebo pelety. Test sa vykonáva nasledujúcim spôsobom. Tablety alebo pelety sa vystavia simulovanej gastrickej tekutine pri 37 °C. Tablety dispergujú a uvoľňujú enterickým poťahom povrstvené pelety do média. Po dvoch hodinách sú pelety odstránené a analyzované na obsah účinnej zložky pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC). Získané hodnoty odolnosti proti kyseline sú priemery z aspoň troch jednotlivých stanovení.
Materiál jadra
Materiál jadra na jednotlivé enterickým poťahom povrstvené pelety môže byť vytvorený podľa rôznych princípov. Ako materiál na ďalšie spracovanie môžu byť použité očká pokryté účinnou substanciou, prípadne zmiešanou s alkalickými zlúčeninami.
Očká, ktoré sa povrstvujú účinnou substanciou, môžu byť vo vode nerozpustné očká, zahrnujúce rôzne oxidy, celulózy, organické polyméry a iné materiály, samotné alebo v zmesi alebo vo vode rozpustné očká, zahrnujúce rôzne anorganické soli, cukry, non-pareils a iné materiály, samotné alebo v zmesiach. Ďalej môžu očká obsahovať účinnú zložku vo forme kryštálov, aglomerátov, kompaktov atď. Veľkosť očiek nie je pre predložený vynález podstatná a môže sa meniť približne medzi 0,1 a 2 mm. Očká povrstvené účinnou substanciou sa vyrábajú buď práškovým povrstvovaním alebo povrstvovaním z roztoku/suspenzie s použitím napríklad granulačného alebo postrekovacieho poť ahovacieho/povrstvovacieho zariadenia.
Pred povrstvením očiek môže byť účinná substancia zmiešaná s ďalšími zložkami. Takýmito zložkami môžu byť napríklad spojivá, povrchovo aktívne látky, dezintegračné činidlá, alkalické prísady alebo iné farmaceutický prijateľné zložky, samotné alebo v zmesiach. Spojivami sú napríklad celulózy', ako je hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a sodná karboxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, cukry, škroby a iné farmaceutický prijateľné zložky s kohezívnymi vlastnosťami. Vhodné povrchovo aktívne látky sa nachádzajú v skupinách farmaceutický prijateľných neiónových alebo iónových povrchovo aktívnych látok, ako je napríklad laurylsulfát sodný.
Alternatívne H+K+-ATPázový inhibítor, alebo jeden z jeho jednotlivých enantiomérov alebo jeho alkalická soľ, prípadne zmiešaný s alkalickými zlúčeninami a ďalej zmiešané s vhodnými prísadami môže byť formulovaný do materiálu jadra. Uvedené materiály jadra môžu byť vyrobené extrúziou/sferonizáciou, zbaľovaním zŕn alebo stlačením s použitím rôznych výrobných zariadení. Veľkosť formulovaných materiálov jadier je približne medzi 0,1 a 4 mm a výhodne medzi 0,1 a 2 mm. Vyrobené jadrové materiály môžu byť ďalej povrstvené prídavnými zložkami, zahrnujúcimi účinnú substanciu a/alebo môžu byť použité na ďalšie spracovanie.
Účinná zložka sa zmieša s farmaceutickými prísadami na získanie výhodných vlastností pri zaobchádzaní a spracovávaní a vhodnej koncentrácie konečnej zmesi. Môžu byť použité farmaceutické zložky, ako sú plnivá, spojivá, lubrikanty, dezintegračné činidlá, povrchovo aktívne látky a iné farmaceutický prijateľné aditíva.
Účinná zložka môže byť tiež zmiešaná s alkalickou farmaceutický prijateľnou substanciou (alebo substanciami). Také substancie môžu byť vybrané zo zložiek, ale nie sú tak obmedzené, ako sú sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečnej, uhličitej, citrónovej alebo iné vhodné slabo anorganické alebo organické kyseliny; koprecipitát hydroxid hlinitý/hydrogenuhličitan sodný; zložky bežne používané v antacidových prípravkoch, ako sú hydroxid hlinitý, vápenatý a horečnatý; oxid horečnatý alebo kompozitové substancie, ako je Al2O3.6MgO2.CO2.12H2O,(MgčAl2(0H)l6CO3.4H20), MgO.Al2O3.2SiO2.nPH2O alebo podobné zlúčeniny; organické pH-pufrujúce zložky, ako je trihydroxymetylamino metán, bázické aminokyseliny a ich soli alebo podobné, farmaceutický prijateľné pH-pufrovacie substancie.
Alternatívne môže byť uvedený jadrový materiál pripravený s použitím techniky sušenia postrekom alebo postrekovacím tuhnutím.
Účinná zložka je vo forme H+K+-ATPázového inhibítora alebo jedného z jeho jednotlivých enantiomérov alebo jeho alkalických solí. Tieto zlúčeniny majú asymetrické centrum na atóme síry, t. j. existujú ako dva optické izoméry (enantioméry). Ako čisté enantioméry, racemickej zmesi (50 % každého enantioméru) a rozdielnej zmesi dvoch enantiomérov sú vhodné na farmaceutický prípravok podľa predloženého vynálezu.
Enterická poťahová vrstva(y)
Pred aplikáciou enterickej poťahovej vrstvy(iev) na materiál jadra vo forme jednotlivých peliet, môžu byť uvedené pelety prípadne potiahnuté jednou alebo viacerými deliacimi vrstvami, obsahujúcimi farmaceutické prísady prípadne zahrnujúce alkalické zlúčeniny ako napríklad zlúčeniny pufrujúce pH. Táto/tieto deliaca vrstva(y) oddeľuje(ú) materiál jadra od vonkajšej vrstvy(iev), ktorými sú enterické poťahové vrstvy(a).
Separačná vrstva(y) môže byť aplikovaná na materiál jadra poťahovacími alebo povrstvovacími postupmi vo vhodných zariadeniach, ako je poťahovacia panvica, poťahovací granulátor alebo v zariadení s fluidným lôžkom s použitím vody a/alebo organických rozpúšťadiel na poťahovací proces. Alternatívne môžu byť separačné vrstvy(a) aplikované na materiál jadra s použitím práškových poťahovacích technik. Materiály na deliace vrstvy sú farmaceutický prijateľné zlúčeniny, ako je napríklad cukor, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná karboxymetylcelulóza a iné, použité samostatne alebo v zmesiach. Do deliacej vrstvy(iev) môžu byť tiež zahrnuté prísady, ako sú plastifikátory, farbivá, pigmenty, plnidlá, činidlá proti zlepovaniu a antistatické činidlá, ako je napríklad stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastenec a iné prísady.
Ak sa prípadne aplikuje deliaca vrstva(y) na materiál jadra, môže mať rôznu hrúbku. Maximálna hrúbka prípadnej deliacej vrstvy(iev) je normálne obmedzená iba podmienkami výroby. Deliaca vrstva(y) môže slúžiť ako difúzna bariéra a môže pôsobiť ako pH-pufrujúca zóna. pH-pufrujúce vlastnosti deliacej vrstvy(iev) môžu byť ďalej zosilnené zavedením do vrstvy(iev) zložiek, vybraných zo skupiny zlúčenín obvykle používaných v antacidových prípravkoch, ako sú hydroxid hlinitý, vápenatý a horečnatý; kompozitné hlinito/horečnaté zlúčeniny, ako je napríklad Al2O3.6MgO2.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O alebo podobné zlúčeniny; koprecipitát hydroxid hlinitý/hydrogenuhličitan sodný alebo podobné zlúčeniny; alebo iné farmaceutický prijateľné pH-pufrovacie zložky, ako sú napríklad sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečnej, uhličitej, citrónovej alebo iné vhodné, slabé anorganické alebo organické kyseliny; alebo vhodné organické zásady, zahrnujúce bázické aminokyseliny a ich soli. Mastenec alebo iné zlúčeniny môžu byť pridané na zvýšenie hrúbky vrstvy(iev) a tým posilnenie difúznej bariéry. Prípadne aplikovaná separačná vrstva(y) nie je pre vynález podstatná. Ale deliaca vrstva(y) môžu zlepšovať chemickú stabilitu účinnej zložky a/alebo fyzikálne vlastnosti novej multijednotkovej tabletovanej dávkovej formy.
Jedna alebo viac enterických poťahových vrstiev sa aplikuje na materiál jadra alebo na materiál jadra potiahnutý deliacou vrstvou(ami) použitím vhodných poťahovacích techník. Materiál enterickej poťahovej vrstvy môže byť dispergovaný alebo rozpustený buď vo vode alebo vo vhodných organických rozpúšťadlách. Ako enterické poťahové vrstvové polyméry môže byť použitý samostatne alebo v kombinácii niektorý z nasledujúcich: napr. roztoky alebo disperzie kopolymérov kyseliny metakrylovej. acetátftalát celulózy, ftaiát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylacetát ftalát, acetát trimelitát celulózy, karboxymetyletylcelulóza, šelak alebo iné vhodné polyméry enterickej poťahovej vrstvy.
Enterické poťahové vrstvy obsahujú farmaceutický prijateľné plastifikátory na získanie požadovaných mechanických vlastností, ako je flexibilita a tvrdosť enterických poťahových vrstiev. Takými plastifikátormi sú napríklad bez toho, aby boli nimi obmedzené, triacetín, estery kyseliny citrónovej, estery kyseliny fialovej, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyetylénglykoly, polysorbáty alebo iné plastifikátory.
Množstvo plastifikátora je optimalizované na každé zloženie enterickej poťahovej vrstvy, vzhľadom ku zvoleným polymérom(u) enterickej poťahovej vrstvy(iev), zvoleným plastifikátorom(u) a aplikovanému množstvu uvedeného polyméru(ov) takým spôsobom, že mechanické vlastnosti, t. j. flexibilita a tvrdosť enterickej poťahovej vrstvy(iev) uvedených napríklad ako Vickersova tvrdosť, sú upravené tak, že odolnosť peliet potiahnutých enterickou poťahovou vrstvou(ami) ku kyslému prostrediu sa významne neznižuje v priebehu lisovania peliet do tabliet. Množstvo plastifikátora je obvykle nad 10 % hmotn. polyméru(ov) enterickej poťahovej vrstvy, výhodne 15 až 55 % a výhodnejšie 20 až 50 %. Do enterickej poťahovej vrstvy(iev) môžu byť zahrnuté aditíva, ako sú disperganty, farbivá, pigmenty, polyméry napr. poly(etylakrylát, metylmetakrylát), činidlá pôsobiace proti zlepovaniu a peneniu. Iné zlúčeniny môžu byť pridané na zvýšenie hrúbky filmu a zníženie difúzie kyslých gastrických štiav do materiálu citlivému na kyslé prostredie.
Na chránenie zložky citlivej na kyslé prostredie, ako sú H+K+-ATPázové inhibítory a na získanie prijateľnej odolnosti ku kyslému prostrediu multijednotkovej tabletovanej dávkovej formy podľa vynálezu má enterická poťahová vrstva(y) hrúbku približne aspoň 10 pm, výhodne viac ako 20 pm. Maximálna hrúbka aplikovanej enterickej vrstvy(iev) je normálne obmedzená iba výrobnými podmienkami.
Vrchná poťahová vrstva
Pelety potiahnuté enterickou poťahovou vrstvou(ami) môžu byť ďalej potiahnuté jednou alebo viacerými vrchnými poťahovými vrstvami. Vrchná poťahová vrstva(y) môže byť aplikovaná na enterickým poťahom povrstvené pelety poťahovacími alebo povrstvovacími postupmi vo vhodných zariadeniach, ako je poťahovacia panvica, poťahovací granulátor alebo zariadenie s fluidným lôžkom s použitím vody a/alebo organických rozpúšťadiel na proces poťahovania alebo povrstvovania. Materiály na vrstvy vrchného poťahu sú farmaceutický prijateľné zlúčeniny, ako je napríklad cukor, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná karboxymetylcelulóza a iné zlúčeniny, použité samotné alebo v zmesiach. Do vrchnej poťahovej vrstvy(iev) môžu byť pridané tiež aditíva, ako sú plastifikátory, farbivá, pigmenty, plnidlá, činidlá pôsobiace proti zlepovaniu a antistatické Činidlá, ako je napríklad stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastenec a iné aditíva. Uvedená vrchná poťahová vrstva môže ďalej brániť potenciálnej aglomerácii potiahnutých peliet, brániť popraskaniu enterického poťahu v priebehu zhutňovacieho procesu a posilňovať tabletovaci proces. Maximálna hrúbka aplikovanej vrchnej vrstvy(iev) je normálne obmedzená iba výrobnými podmienkami.
Tablety
Enterickým poťahom povrstvené pelety sa zmiešajú s tabletovými prísadami a zlisujú do multijednotkovej dávkovej formy podľa predloženého vynálezu. Enterickým poťahom povrstvené pelety s vrchnou poťahovou vrstvou alebo bez nej sa zmiešajú s tabletovými prísadami, ako sú plnidlá, spojivá, dezintegrátory, lubrikanty a iné farmaceutický vhodné prísady a zlisujú sa do tabliet. Zlisovaná tableta je prípadne potiahnutá filmotvorným(i) činidlom(ami) na získanie hladkého povrchu tablety a ďalšie zvýšenie stability v priebehu balenia a transportu. Taká tabletová poťahová vrstva ďalej môže obsahovať prísady ako činidlá pôsobiace proti zlepovaniu, farbivá a pigmenty alebo iné prísady na získanie dobrého vzhľadu tablety.
Množstvo enterickým poťahom povrstvených peliet tvorí menej ako 75 % hmotnosti, celkovej hmotnosti tablety a výhodne menej ako 60 %. Pri voľbe mála enterickým poťahom povrstvených peliet v prípravku podľa predloženého vynálezu, počet peliet v každej tablete by mal byť taký vysoký, aby tableta bola deliteľná pri zachovaní presnosti dávkovania.
Mechanické vlastnosti, t. j. flexibilita a tvrdosť enterických poťahových vrstiev sú podstatné pre odolnosť multijednotkovej tabletovanej dávkovej formy proti kyslému prostrediu. Flexibilita/tvrdosť povrchu enterickej poťahovej vrstvy môžu byť charakterizované ako predbežné parametre procesu vo forme Vickersovej tvrdosti, merané na enterickým poťahom povrstvených peletách(e) pred zlisovanim uvedených peliet do tabliet. Vickersova tvrdosť môže byť meraná pomocou Shimadzu micro hardness indentation, skúšobného zariadenia typu HMV 2000 (Micro Hardness for Vicker and Knoop Hardness JIS B 7734-1984 a JIS Z 2251-1980). Schopnosť enterických poťahových vrsticv(y) odolávať pri zlisovaní do tabliet je. samozrejme, funkciou množstva aplikovanej poťahovej vrstvy a mechanických vlastností uvedeného materiálu poťahovej vrstvy. Na získanie dobrej funkcie enterickým poťahom povrstvených peliet so zodpovedajúcim množstvom entericky potiahnutého vrstvového materiálu a peliet, ktoré môžu byť zlisované do tabliet bez významného ovplyvnenia odolnosti proti kyseline, je preferovaná enterická poťahová vrstva s Vickersovou tvrdosťou menej ako 8. V prípade, keď pelety sú potiahnuté vrchnou poťahovou vrstvou, musí byť Vickersova tvrdosť enterickej poťahovej vrstvy charakterizovaná pred tým, ako sa aplikuje vrchná poťahová vrstva. Tvrdšia vrchná poťahová vrstva (Vickersova tvrdosť vyššia ako 8) môže byť aplikovaná na povrch na flexibilnú a mäkšiu (Vickersova tvrdosť menšia ako 8) enterickú poťahovú vrstvu so zachovaním odolnosti proti kyseline v priebehu zhutňovania.
Prípravok podľa vynálezu tak obsahuje jadrový materiál. obsahujúci účinnú zložku, prípadne zmiešanú s alkalickou zlúčeninou(ami) a prísadami. Prídavok alkalického materiálu nie je nevyhnutný, ale taká substancia môže ďalej zvyšovať stabilitu účinnej zložky. Materiál jadra je prípadne potiahnutý jednou alebo viacerými deliacimi vrstvami, obsahujúcimi prípadne alkalickú substanciu(ie). Pelety prípadne potiahnuté deliacou vrstvou(ami), sú potom potiahnuté jednou alebo viacerými poťahovými vrstvami, ktoré robia pelety nerozpustnými v kyslom prostredí, ale dezintegrujúcimi/rozpúšťajúcimi sa v takmer neutrálnom alebo alkalickom prostredí, ako sú napríklad kvapaliny prítomné v proximálnej časti tenkého čreva, miesta, kde je očakávaná disolúcia. Enterickým poťahom povrstvené pelety môžu byť ďalej potiahnuté vrchnou poťahovou vrstvou pred tým, ako sú formulované do multijednotkovej tabletovanej dávkovej formy.
Spôsob
Spôsob výroby dávkovej formy predstavuje ďalší aspekt vynálezu. Farmaceutický postup môže byť výhodne plne na báze vody a v pripojených príkladoch sú uvedené jeho rôzne opisy.
Použitie prípravku
Prípravok podľa vynálezu je tiež zvlášť výhodný pri znížení sekrécie žalúdočnej kyseliny. Podáva sa raz, až niekoľkokrát denne. Typická denná dávka aktívnej substancie sa mení a bude závisieť od rôznych faktorov, ako sú individuálne požiadavky pacienta, spôsobu podania a ochorenia. Všeobecne bude denná dávka v rozsahu 1 až 1000 mg účinnej zložky.
Prípravok podľa vynálezu je tiež vhodný na dispergáciu vo vodnej kvapaline s neutrálnou alebo slabo kyslou pH-hodnotou pred orálnym podaním alebo podaním cez nasogastrickú trubicu.
Vynález je ďalej podrobne ilustrovaný v nasledujúcich príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Materiál jadra
Lansoprazol400 g cukrové guľôčky ako očká400 g hydroxypropylmetylcelulóza82 g laurylsulfát sodný3 g čistená voda 1600 g
Deliaca vrstva materiál jadra400 g hydroxypropylcelulóza40 g mastenec67 g stearát horečnatý6 g čistená voda800 g
Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 400 g kopolymér kyseliny metakrylovej200 g trietylcitrát60 g mono- a diglyceridy10 g
Polysorbate 801 g čistená voda420 g
Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety 82 g mikrokryštalická celulóza 191g
Povrstvovanie zo suspenzie sa uskutoční v zariadení s fluidným lôžkom s použitím techniky postrekovania dna.
Lansoprazol sa nastrieka na cukrové guľovité očká z vodného roztoku, obsahujúceho rozpustené spojivo. Veľkosť cukrových guľovitých očiek je v rozsahu 0,25 až 0,35 mm.
Pripravený materiál jadra sa potiahne deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom roztokom hydroxypropylcelulózy, obsahujúcim mastenec a stearát horečnatý. Enterická poťahová vrstva sa nastrieka ako vodná disperzia na pelety potiahnuté deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom. Stanovená Vickersova tvrdosť enterickým poťahom povrstvených peliet má hodnotu 2.
Enterickým poťahom povrstvené pelety a mikrokryštalická celulóza sa zmiešajú a zlisujú do tabliet s použitím jednoraznicového tabletovacieho zariadenia s použitím 10 mm guľatej raznice. Horná sila razníka je 5 kN. Tvrdosť tabliet meraná na Schleunigerovom zariadení na meranie tvrdosti predstavuje 168 až 185 N.
Príklad 2
Materiál jadra
Pantoprazol 600g manitol 1000g mikrokryštalická celulóza 300g hydroxypropylcelulóza 100g laurylsulfát sodný 6g čistená voda 802g
Deliaca vrstva materiál jadra 400g hydroxypropylmetylcelulóza 48g čistená voda 960g
Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 200 g kopolymér kyseliny metakrylovej100 g trietylcitrát 30g mono- a diglyceridy 5g
Polysorbate 800,5 g čistená voda 309g
Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety200 g mikrokryštalická celulóza299 g stearylfumarát sodný1,2 g
Laurylsulfát sodný sa rozpustí v čistenej vode za vzniku granulačnej kvapaliny. Za sucha sa zmieša pantoprazol, manitol, mikrokryštalická celulóza a hydroxypropylcelulóza. K práškovej zmesi sa pridá granulačná kvapalina a hmota sa zmieša za mokra.
Vlhká hmota sa pretlačí extrudérom vybaveným sitami s veľkosťou očiek 0,5 mm. Extrudát sa sféronizuje na frikčnej platni vo sféronizačnom zariadení. Materiál jadra sa suší v sušiarni s fluidným lôžkom a triedi sa. Pripravený materiál jadra sa potiahne deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom roztokom hydroxypropylmetylcelulózy vo vode.
Enterická poťahová vrstva sa aplikuje na pelety potiahnuté deliacou vrstvou z vodnej disperzie kopolyméru metakrylovej kyseliny plastifikovanej trietylcitrátom, ku ktorej bola pridaná disperzia mono- a diglyceridy/polysorbát. Pelety sa sušia v zariadení s fluidným lôžkom.
Enterickým poťahom povrstvené pelety, mikrokryštalická celulóza a stearylfumarát sodný sa zmiešajú a zlisujú do tabliet na tablety s hmotnosťou, zodpovedajúcou 20 mg účinnej zložky s použitím jednoraznicového tabletovacieho zariadenia vybaveného 10 mm guľatou raznicou.
Príklad 3
Materiál jadra
pantoprazol 500 g
cukrové guľovité očká 500 g
hydroxypropylmetylcelulóza 150g
koloidný oxid kremičitý 3 g
čistená voda 1400 g
Deliaca vrstva 500 g
hydroxypropylcelulóza 40 g
mastenec 67 g
stearát horečnatý 6g
čistená voda 800 g
Enterická poťahová vrstva
pelety potiahnuté deliacou vrstvou 500 g
kopolymér kyseliny metakrylovej 200 g
trietylcitrát 60 g
čistená voda 392 g
Tablety
enterickým poťahom povrstvené pelety 430 g
mikrokryštalická celulóza 871 g
stearylfumarát sodný 3g
Pantoprazol, časť hydroxypropylmetylcelulózy a koloidný oxid kremičitý sa za sucha zmieša za vzniku práškovitej zmesi. Cukrové guľovité očká (0,25 až 0,35) sa povrstvia práškom v odstredivo fluidizovanom poťahovacom granulátore za postrekovania roztokom hydroxypropylmetylcelulózy (6 % hmotn./hmotn.).
Pripravený materiál jadra sa suší a potiahne deliacou vrstvou v odstredivo fluidizovanom poťahovacom granulátore. Zariadenie s fluidným lôžkom sa použije na enterické poťahové povrstvenie.
Enterickým poťahom povrstvené pelety a tabletové prísady sa zmiešajú a zlisujú do tabliet s použitím rotačného tabletovacieho zariadenia vybaveného 6 pármi 10 mm guľatých razníc. Množstvo účinnej zložky na tabletu je približne 20 mg.
Príklad 4
Materiál jadra lemiprazol 200g očká oxidu kremičitého 200g hydroxypropylmetylcelulóza 35g laurylsulfát sodný 2g čistená voda 700g
Deliaca vrstva materiál jadra 400g hydroxypropylmetylcelulóza 32g čistená voda 700g
Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou400 g kopolymér kyseliny metakrylovej250 g polyetylénglykol 400 50g mono- a diglyceridy10 g
Polysorbate 80 1g čistená voda 650g
Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety500 g mikrokryštalická celulóza 1496 g stearylfumarát sodný2 g
Suspenzné povrstvenie sa uskutoční v zariadení s fluidným lôžkom. Lemiprazol sa nastrieka na očká oxidu kremičitého (veľkosť v rozsahu 0,15 až 0,3 mm) z vodnej suspenzie, obsahujúcej rozpustené spojivo a povrchovo aktívnu zložku.
Pripravený materiál jadra sa potiahne deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom s použitím roztoku hydroxypropylmetylcelulózy. Materiál enterickej poťahovej vrstvy sa nastrieka ako vodná disperzia na pelety' v zariadení s fluidným lôžkom. Enterickým poťahom povrstvené pelety a tabletovacie prísady sa zmiešajú a zlisujú do tabliet, ako je opísané v príklade 2.
Príklad 5
Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou (výroba a zloženie ako v príklade 1)500 g kopolymér kyseliny metakrylovej250 g polyetylénglykol 600075 g mono- a diglyceridy 12,5 g
Polysorbate 801,2 g čistená voda 490g
Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety 600g mikrokryštalická celulóza 1395g stearylfumarát sodný 5g
Entericky potiahnuté pelety, mikrokryštalická celulóza a stearylfumarát sodný sa zmiešajú a zlisujú do tabliet ako je opísané v príklade 3.
Príklad 6
Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou (výroby a zloženie ako v príklade 1) 400g ftalát hydroxypropylmetylcelulózy 400g dietylfíalát 80g etanol 1600g acetón 4000g
Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety500 g mikrokryštalická celulóza 1500 g stearát horečnatý 5g
Povrstvenie enterickým poťahom sa uskutoční postrekom roztokom vo fluidnom lôžku. Entericky potiahnuté pelety, mikrokryštalická celulóza a stearát horečnatý sa zmiešajú a zlisujú do tabliet, ako je opísané v príklade 3.
Príklad 7
Materiál jadra lansoprazol 400g cukrové guľovité očká 400g hydroxypropylmetylcelulóza 80g čistená voda 1600g
Deliaca vrstva materiál jadra 800g hydroxypropylcelulóza 40g mastenec 137g stearát horečnatý11 g čistená voda 1600g
Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 800 g kopolymér kyseliny metakrylovej400 g trietylcitrát120 g mono- a diglyceridy 8g
Polysorbate 80 1g čistená voda 800g
Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety 1000 g bezvodý dibázický fosforečnan vápenatý 1760 g mikrokryštalická celulóza440 g stearát horečnatý16 g
Suspenzné povrstvenie sa uskutoční v zariadení s fluidným lôžkom. Lansoprazol sa nastrieka na cukrové guľovité očká z vodnej suspenzie, obsahujúcej rozpustené spojivo.
Pripravený materiál jadra sa potiahne deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom s použitím roztoku hydroxypropylcelulózy, obsahujúceho mastenec a stearát horečnatý. Materiál enterickej poťahovej vrstvy sa nastrieka ako disperzia na pelety potiahnuté deliacou vrstvou vo fluidnom lôžku.
Enterickým poťahom povrstvené pelety, bezvodý dibázický fosforečnan vápenatý v granulovanej forme, mikrokryštalická celulóza a stearát horečnatý sa zmiešajú a zlisujú do tabliet, ako je opísané v príklade 3. Horná vyrážacia sila je približne 30 kN.
Príklad 8
Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety (výroba a zloženie ako v príklade 1) 1,00 kg mikrokryštalická celulóza 1,45 kg bezvodá laktóza 0,14 kg škrob 0,23 kg
Povidone 0,18 kg čistená voda 0,836 kg
Povidone sa rozpustí vo vode. Za sucha sa zmieša mikrokryštalická celulóza, bezvodá laktóza a škrob. Za miešania za mokra sa pridá roztok povidonu. Vlhká hmota sa suší v sušiarni. Granulovaná hmota sa melie s použitím oscilačného granulátora.
Enterickým poťahom povrstvené pelety a pripravené granuly sa zmiešajú a zlisujú do ryhovaných a delených tabliet s použitím rotačného tabletovacieho zariadenia vybaveného 16 pármi oválnych, 8,5 x 17 mm tabletových razníc.
Príklad 9
Vrchná poťahová vrstva enterickým poťahom povrstvené pelety (výroba a zloženie ako v príklade 7) hydroxypropylmetylcelulóza čistená voda
400 g
120 g 2280 g
Tablety vrchným poťahom potiahnuté pelety 100 g mikrokryštalická celulóza 233 g
V zariadení s fluidným lôžkom sa nastrieka roztok hydroxypropylmetylcelulózy na enterickým poťahom povrstvené pelety. Vickersova tvrdosť enterickým poťahom povrstvených peliet pred aplikáciou vrchnej poťahovej vrstvy je 2 a Vickersova tvrdosť meraná na vrchným poťahom potvrstvených peletách je 11. Pelety potiahnuté vrchnou poťahovou vrstvou a mikrokryštalická celulóza sa zmiešajú a zlisujú do tabliet, ako je opísané v príklade 2.
Príklad 10
Materiál jadra pantoprazol 100g cukrové guľovité očká 200g hydroxypropylmetylcelulóza 25g čistená voda 607g
Deliaca vrstva materiál jadra 200g hydroxypropylcelulóza 20g mastenec 34g stearát horečnatý 3g čistená voda 400g
Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 200 g kopolymér kyseliny metakrylovej100 g trietylcitrát 30g mono- a diglyceridy 5g
Polysorbate 800,5 g čistená voda 282g
Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety 100g mikrokryštalická celulóza 232g stearylfumarát sodný 1g
Suspenzné povrstvenie sa uskutoční v zariadení s fluidným lôžkom. Pantoprazol sa nastrieka na cukrové guľovité očká z vodnej suspenzie, obsahujúcej rozpustené spojivo.
Pripravený materiál jadra sa potiahne deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom. Enterická poťahová vrstva sa nastrieka ako vodná disperzia na pelety potiahnuté deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom.
Enterickým poťahom povrstvené pelety a tabletovacie prísady sa zmiešajú a zlisujú do tabliet s hmotnosťou približne 600 mg s použitím jednoraznicového tabletovacieho zariadenia s guľatou raznicou s priemerom 12 mm. Tvrdosť tabliet meraná na skúšobnom zariadení na meranie tvrdosti Schleuniger predstavuje 200 až 220 N.
Prikladll
Enterická poťahová vrstva materiál jadra (žiadna deliaca vrstva)500 g kopolymér kyseliny metakrylovej 500g trietylcitrát 150g mono- a diglyceridy 25g
Polysorbate 802,5 g čistená voda 978g
Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety 800 g mikrokryštalická celulóza 1860 g stearylfumarát sodný 7 g
Materiál jadra sa vyrobí ako v príklade 1 a v príklade
10. Enterickým poťahom povrstvené pelety a tabletovacie prísady sa zlisujú, ako je opísané v príklade 3.
Príklad 12
Materiál jadra pariprazol100 g cukrové guľovité očká 200g
Povidone 25g čistená voda 750g
Deliaca vrstva materiál jadra 100g
Povidone 5g čistená voda 150g
Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou100 g kopolymér metakrylovej kyseliny 50g trietylcitrát15 g mastenec15 g čistená voda 125g
Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety 125 g mikrokryštalická celulóza 300g
Suspenzné povrstvenie sa uskutoční v zariadení s fluidným lôžkom. Pariprazol sa nastrieka na cukrové guľovité očká z vodnej suspenzie, obsahujúcej rozpustené spojivo. Pripravený materiál jadra sa potiahne deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom. Enterická poťahová vrstva sa nastrieka ako vodná disperzia na pelety potiahnuté deliacou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom. Enterickým poťahom povrstvené pelety a mikrokryštalická celulóza sa zmiešajú a zlisujú do tabliet, ako je opísané v príklade 1.
Príklad 13
Enterická poťahová vrstva pelety' potiahnuté deliacou vrstvou 200g acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy 100 g trietylcitrát 30g čistená voda 309g etanol 720g
Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety100 g mikrokryštalická celulóza 227g
Crospovidone 5g stearylfumarát sodný 1g
Príklad 14
Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 200g kopolymér kyseliny metakrylovej 200g trietylcitrát 60g mono- a diglyceridy 10g
Polysorbate 80 1g čistená voda 391g
Vrchná poťahová vrstva enterickým poťahom povrstvené pelety 471g hydroxypropylmetylcelulóza 6g stearát horečnatý0,2 g čistená voda 120g
Tablety vrchným poťahom povrstvené pelety 140g mikrokryštalická celulóza 114g stearylfumarát sodný0,4 g
Pelety potiahnuté deliacou vrstvou sa vyrobia podľa príkladu 7. Enterická poťahová vrstva a vrchná poťahová vrstva sa nastriekajú na pelety v zariadení s fluidným lôžkom. Množstvo enterického poťahového vrstvového materiálu použitého v tomto príklade zodpovedá hrúbke enterickej poťahovej vrstvy približne 20 um. Pelety povrstvené vrchným poťahom a tabletové prísady sa zlisujú s použitím jednoraznicového (guľaté, 10 mm) tabletovacieho zariadenia. Hmotnosť tabliet je približne 330 mg.
Príklad 16
Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 500g acetát ftalát celulózy 375g dietylftalát 150g acetón 2000g etanol 2000g
Tablety enterickým poťahom povrstvené pelety 140 g mikrokryštalická celulóza 300g
Crospovidone 8g stearylfumarát sodný Ig
Pelety potiahnuté deliacou vrstvou sa vyrobia podľa príkladu Ί. Enterická poťahová vrstva a vrchná poťahová vrstva sa aplikujú vo fluidnom lôžku z roztoku acetón/etanol. Enterickou vrstvou potiahnuté pelety a tabletovacie prísady sa zlisujú do tabliet ako v príklade 2.
Výsledky testov na odolnosť proti kyslému prostrediu u enterickým poťahom povrstvených peliet a zlisovaných tabliet sú opísané ďalej v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Pelety potiahnuté deliacou vrstvou sa vyrobia ako v príklade 7. Enterická poťahová vrstva sa aplikuje vo fluidnom lôžku z roztoku voda/etanol. Vickersova tvrdosť enterickým poťahom povrstvených peliet predstavuje 5. Enterickým poťahom povrstvené pelety a tabletové prísady sa zmiešajú a zlisujú do tabliet, ako jc opísané v príklade 2.
Príklad č.
odolnosť voči kys.prostrediu pelety odolnosť voči kys.prostred iu tablety (1)
100
Poznámky
Prekvapujúco tablety ukazujú v odolnosti proti kyslému prostrediu, že enterická poťahová vrstva podľa predloženého vynálezu dostatočne odoláva lisovaniu.
Porovnávací príklad I
Tablety omeprazolové entericky potiahnuté pelety 180g mikrokryštalická celulóza 219g stearylfumarát sodný 1g
Omeprazolové pelety z LosecR 40 mg kapsúl sa zmiešajú s mikrokryštalickou celulózou a stearylfumarátom sodným a zlisujú sa do tabliet s použitím jednoraznicového tabletovacieho zariadenia. Vickersova tvrdosť pri entericky potiahnutých povrstvených peletách bola nameraná ako 22. Tabletovací nástroj je guľatý s priemerom 10 mm. Raziaca sila je 3,7 kN.
Porovnávací príklad II lansoprazolové entericky potiahnuté pelety 276 g (obsah LanzoR 30 mg kapsule) mikrokryštalická celulóza 644 g
Lansoprazolové pelety' sa zmiešajú s mikrokryštalickou celulózou a tabletujú sa s použitím jednoraznicového tabletovacieho zariadenia. Vickersova tvrdosť pri entericky potiahnutých vrstvených peletách bola meraná ako 18. Tabletovací nástroj je guľatý s priemerom 12 mm. Raziaca sila je 3,6 kN.
Porovnávací príklad III
Materiál jadra magnézium omeprazol 15,0 kg cukrové guľovité očká 15,0 kg hydroxypropylmetylcelulóza 2,25 kg čistená voda 40 kg
Deliaca vrstva materiál jadra 15,0 kg hydroxypropylcelulóza 1,5 kg mastenec 2,57 kg stearát horečnatý 0,21 kg čistená voda 30 kg
Enterická poťahová vrstva pelety potiahnuté deliacou vrstvou 200 g
Ako materiál enterickej poťahovej vrstvy bol použitý materiál opísaný v Drugs Made In Germany 37, č. 2 (1994), str. 53, tabuľka L zloženie č. 9. Množstvo poťahového polyméru je vypočítané ako v uvedenom odkaze a predstavuje 40 % (hmotn./hmotn.).
Suspenzné povrstvenie sa vykoná v zariadení s fluidným lôžkom. Omeprazol-magnézium sa nastrieka na cukrové guľovité očká z vodnej suspenzie, obsahujúcej rozpustené spojivo. Deliaca vrstva, enterická poťahová vrstva a vrchná poťahová vrstva sa nastriekajú na pelety v zariadení s fluidným lôžkom. Vrchná poťahová vrstva sa aplikuje na zabránenie zlepenia peliet pred tabletovaním. Vrchným poťahom povrstvené pelety a tabletovacie prísady sú tabletované ako v príklade 2. Horná sila razníka je 5 kN.
Výsledky z testov odolnosti proti kyslému prostrediu pri enterickým poťahom povrstvených peletách a zlisovaných tabletách sú uvedené v tabuľke II ďalej.
Tabuľka II
Porovnávací príklad odolnoet peliet voči kyslénu prostrediu, t odolnosť, tabliet voči kysléau prostrediu, *
I 97 6
II 98 25
III
Poznámky
Ako je zrejmé z predložených údajov, entericky potiahnutá vrstva študovaných produktov, zahrnujúcich dva na trhu dostupné produkty (porovnávací príklad I a II) nemá mechanické vlastnosti potrebné na to, aby odolala zlisovaniu do tabliet.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Farmaceutická multijednotková tabletovaná dávková forma na orálne podanie, obsahujúca tabletovacie prísady a individuálne enterickým poťahom potiahnuté jednotky materiálu jadra obsahujúce účinnú zložku vo forme proti kyslému prostrediu labilného H+K+-ATPázového inhibítora alebo jedného z jeho jednotlivých enantiomérov alebo jeho alkalickej soli, prípadne je účinná zložka zmiešaná s alkalickými zlúčeninami, materiál jadra je potiahnutý aspoň jednou vrstvou, z ktorých aspoň jedna je enterická poťahová vrstva, vyznačujúca sa tým, že enterická poťahová vrstva obsahuje plastifikátor v množstve od 20 do 50 % hmotn. polyméru enterickej poťahovej vrstvy a enterická poťahová vrstva má mechanické vlastnosti umožňujúce zlisovanie individuálnych jednotiek zmiešaných s tabletovými prísadami do multijednotkovej tabletovanej dávkovacej formy bez významného ovplyvnenia odolnosti individuálnych enterickým poťahom potiahnutých jednotiek voči kyslému prostrediu.
  2. 2. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej alkalickú soľ alebo jeden z ich jednotlivých enantiomérov, alebo jeho alkalickú soľ
    Vrchná poťahová vrstva enterickým poťahom povrstvené pelety 291 g hydroxypropylmetylcelulóza4 g stearát horečnatý0,2 g čistená voda80 g
    Tablety vrchným poťahom povrstvené pelety75 g mikrokryštalická celulóza174 g stearylfumarát sodný0,6 g
    O íl Hetj-X-S-Het, (1), kde
    Het, je kde
    N v benzimidazolovej skupine znamená, že jeden z atómov uhlíka substituovaných R6 až R9 môže byť prípadne vymenený za atóm dusíka bez akýchkoľvek substituentov.
    R1, R2 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo súboru zahrnujúceho vodík, alkyl, alkoxy, prípadne substituovaný fluórom, alkyltio, alkoxyalkoxy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogén, fenyl a fenylalkoxy;
    R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo súboru zahrnujúceho vodík, alkyl a aralkyl;
    R'6 je vodík, halogén, trifluórmetyl, alkyl a alkoxy;
    R6 až R9 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo súboru zahrnujúceho vodík, alkyl, alkoxy, halogén, halogénalkoxy, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, oxazolyl, trifluóralkyl alebo susediace skupiny R6 až R9 tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované;
    R10 je vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spolu s R3 a
    R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a vybrané zo súboru zahrnujúceho vodík, halogén alebo alkyl s výnimkou zlúčenín 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu, alebo ich jednotlivých enantiomérov alebo ich alkalických solí.
  3. 3. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku zlúčeninu zo súboru zahrnujúceho
    H alebo jej alkalickú soľ alebo jej jednotlivé enantioméry alebo ich alkalickú soľ.
  4. 4. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že odolnosť proti kyslému prostrediu individuálnych enterickým poťahom potiahnutých jednotiek sa neznižuje o viac ako 10 % počas lisovania individuálnych jednotiek do multijednotkovej dávkovej formy.
  5. 5. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že enterická poťahová vrstva pokrývajúca individuálne jednotky má hrúbku aspoň 10 pm.
  6. 6. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že individuálne, enterickým poťahom povrstvené jednotky sú ďalej potiahnuté vrchnou poťahovou vrstvou, obsahujúcou farmaceutický prijateľné prísady.
  7. 7. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že dávková forma je deliteľná.
  8. 8. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že dávková forma je dispergovateľná na suspenziu individuálne enterickým poťahom potiahnutých jednotiek vo vodnej kvapaline.
  9. 9. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prípadne aspoň jedna aplikovaná deliaca vrstva obsahuje farmaceutický prijateľné prísady, ktoré sú rozpustné alebo nerozpustné, ale dispergovateľné vo vode a prípadne alkalické zlúčeniny.
  10. 10. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že materiál jadra je očko povrstvené účinnou zložkou.
  11. 11. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že očko má veľkosť 0,1 až 2 mm.
  12. 12. Spôsob prípravy farmaceutickej multijednotkovej tabletovanej dávkovej formy, obsahujúcej tabletové prísady a individuálne enterickým poťahom potiahnuté jednotky materiálu jadra obsahujúce účinnú zložku vo forme proti kyslému prostrediu labilného H+K+-ATPázového inhibítora alebo jedného z jeho jednotlivých enantiomérov alebo jeho alkalickej soli, prípadne zmiešanú s alkalickými zlúčeninami, vyznačujúci sa tým, že postup prípravy zahŕňa nasledovné kroky:
    a) vytvorenie viacnásobného materiálu jadra obsahujúceho účinnú látku prípadne zmiešanú s alkalickými zlúčeninami a prísadami,
    b) prípadne potiahnutie materiálu jadra z kroku (a) deliacou vrstvou,
    c) potiahnutie materiálu jadra z kroku (a) alebo kroku (b) polymérovými enterickými poťahovacími vrstvami obsahujúcimi plasticizér v množstve od 20 do 50 % hmotn. polyméru enterickej poťahovej vrstvy,
    d) prípadne potiahnutie individuálnych enterickým poťahom povrstvených jednotiek vrchnou poťahovou vrstvou,
    e) zmiešanie viacnásobných enterickým poťahom povrstvených jednotiek z kroku (c) alebo z kroku (d) s tabletovými prísadami, a
    f) zlisovanie zmesi z kroku (e) do tabletovanej dávkovej formy, pričom enterická poťahová vrstva má také mechanické vlastnosti, že zlisovanie individuálnych jednotiek s tabletovými prísadami do multijednotkovej tabletovanej dávkovacej formy významne neovplyvní odolnosť individuálnych enterickým poťahom potiahnutých jednotiek proti kyslému prostrediu.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že sa individuálne enterickým poťahom povrstvené jednotky poťahujú vrchnou poťahovou vrstvou pred zlisovaním individuálnych jednotiek do multijednotkovej tabletovanej dávkovej formy.
  14. 14. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1 až 11 na použitie v terapii.
  15. 15. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1 až 11 na použitie pri inhibícii sekrécie žalúdočnej kyseliny u cicavcov a ľudí.
  16. 16. Multijednotková tabletovaná dávková forma podľa nároku 1 až 11 na použitie pri liečbe gastrointestinálnych zápalových chorôb u cicavcov a ľudí.
    Koniec dokumentu
SK300-96A 1994-07-08 1995-06-07 Multijednotková tabletovaná dávková forma, spôsob jej prípravy a jej použitie SK283841B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402431A SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 New tablet formulation
PCT/SE1995/000678 WO1996001624A1 (en) 1994-07-08 1995-06-07 Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK30096A3 SK30096A3 (en) 1997-09-10
SK283841B6 true SK283841B6 (sk) 2004-03-02

Family

ID=20394685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK300-96A SK283841B6 (sk) 1994-07-08 1995-06-07 Multijednotková tabletovaná dávková forma, spôsob jej prípravy a jej použitie

Country Status (36)

Country Link
US (1) US5753265A (sk)
EP (3) EP0723437B1 (sk)
JP (2) JP3878669B2 (sk)
KR (1) KR100384961B1 (sk)
CN (2) CN1134667A (sk)
AT (1) ATE275396T1 (sk)
AU (1) AU695971B2 (sk)
BR (2) BR9506028A (sk)
CA (2) CA2170995A1 (sk)
CZ (1) CZ294380B6 (sk)
DE (1) DE69533470T2 (sk)
DK (1) DK0723437T3 (sk)
EE (1) EE03292B1 (sk)
ES (1) ES2227556T3 (sk)
FI (2) FI122016B (sk)
HK (1) HK1008298A1 (sk)
HU (2) HUT75934A (sk)
IL (2) IL114449A0 (sk)
IS (3) IS4329A (sk)
MA (1) MA23608A1 (sk)
MY (1) MY114388A (sk)
NO (2) NO316863B1 (sk)
NZ (1) NZ289949A (sk)
PL (2) PL313389A1 (sk)
PT (1) PT723437E (sk)
RU (2) RU2166935C2 (sk)
SA (1) SA95160092B1 (sk)
SE (1) SE9402431D0 (sk)
SI (1) SI0723437T1 (sk)
SK (1) SK283841B6 (sk)
TN (1) TNSN95076A1 (sk)
TR (2) TR199500826A2 (sk)
TW (1) TW421599B (sk)
UA (1) UA47390C2 (sk)
WO (2) WO1996001624A1 (sk)
ZA (2) ZA955547B (sk)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
ATE262332T1 (de) * 1995-09-21 2004-04-15 Pharma Pass Ii Llc Lansoprazolhaltige arzneizusammensetzung und herstellungsverfahren
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
BR9810508A (pt) 1997-07-03 2000-09-05 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US20050244497A1 (en) * 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6602522B1 (en) * 1997-11-14 2003-08-05 Andrx Pharmaceuticals L.L.C. Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP4546643B2 (ja) * 1997-12-08 2010-09-15 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸不安定な活性化合物を含有する新規の坐剤形
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
FR2774288B1 (fr) 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
US6328994B1 (en) * 1998-05-18 2001-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Orally disintegrable tablets
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
TWI257311B (en) 1998-07-28 2006-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Rapidly disintegrable solid preparation
SI1105105T1 (sl) 1998-08-12 2006-08-31 Altana Pharma Ag Oralna dajalna oblika za piridin-2-ilmetilsulfinil-1J-benzimidazole
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
WO2000026185A2 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method of using same
IL142629A0 (en) * 1998-11-18 2002-03-10 Astra Ab Improved chemical process and pharmaceutical formulation
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
AU775995B2 (en) 1999-06-07 2004-08-19 Nycomed Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
ES2168043B1 (es) * 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
WO2002004411A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
ATE541564T1 (de) 2000-12-07 2012-02-15 Nycomed Gmbh Schnell zerfallende tablette mit einem säurelabilen wirkstoff
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
JP5138856B2 (ja) * 2001-06-20 2013-02-06 武田薬品工業株式会社 錠剤の製造方法
ES2366430T3 (es) 2001-06-20 2011-10-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Método para fabricar comprimidos.
CN1596101A (zh) * 2001-09-28 2005-03-16 麦克内尔-Ppc股份有限公司 含有糖果组分的剂型
US8105626B2 (en) 2001-10-17 2012-01-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Granules containing acid-unstable chemical in large amount
JP4331930B2 (ja) * 2001-10-17 2009-09-16 武田薬品工業株式会社 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
JP2006282677A (ja) * 2001-10-17 2006-10-19 Takeda Chem Ind Ltd 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
US7125563B2 (en) * 2002-04-12 2006-10-24 Dava Pharmaceuticals, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US6902746B2 (en) * 2002-07-03 2005-06-07 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Oral pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and method for preparing the same
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
FR2845289B1 (fr) 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
US9107804B2 (en) * 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
EP1594479A1 (en) * 2003-01-31 2005-11-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
KR20130066701A (ko) * 2003-02-24 2013-06-20 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 테나토프라졸의 거울상 이성질체 및 치료를 위한 그 용도
US20040213847A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Matharu Amol Singh Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
WO2004112756A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
ES2338009T3 (es) * 2003-07-11 2010-05-03 Astrazeneca Ab Composicion solida que comprende un inhibidor de la bomba de protones.
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
AR045061A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
JP2005306778A (ja) * 2004-04-21 2005-11-04 Basf Ag 徐放性製剤及びその製造方法
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005123042A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Glatt Air Techniques, Inc. Controlled release pharmaceutical formulation
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
EP1962844A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
CN101389316A (zh) * 2005-12-28 2009-03-18 武田药品工业株式会社 控制释放固体制剂
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
JP5844028B2 (ja) * 2006-04-04 2016-01-13 ケージー アクキュイシチオン エルエルシー 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
EP2012756A4 (en) * 2006-04-20 2013-01-23 Inventia Healthcare Private Ltd MULTI-UNIT COMPOSITIONS
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
CN101500553B (zh) * 2006-07-25 2012-04-18 维克塔有限公司 联合使用小分子二羧酸的衍生物与ppi用于抑制胃酸分泌的组合物和方法
WO2008014175A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Granular pharmaceutical compositions
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
TR200605624A2 (tr) * 2006-10-10 2008-05-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Aş. Farmasötik dozaj şekli
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US8352042B2 (en) * 2006-11-28 2013-01-08 The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Remote controls and ambulatory medical systems including the same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
EP2044932A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Mechanical protective layer for solid dosage forms
CN102014638A (zh) 2007-10-12 2011-04-13 武田制药北美公司 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法
EP2252274A4 (en) 2008-02-20 2011-05-11 Univ Missouri COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME
GEP20135845B (en) 2008-03-11 2013-06-10 Takeda Pharmaceutical Orally-disintegrating solid formulation
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
EP2538955B1 (en) 2010-02-25 2015-12-02 Evonik Röhm GmbH Pharmaceutical or nutraceutical formulation
WO2011138797A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Cadila Healthcare Limited Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
MX2013000827A (es) 2010-07-22 2013-06-28 Lupin Ltd Composicion de tableta de unidad multiple.
IT1401284B1 (it) * 2010-08-06 2013-07-18 Valpharma S P A Nuove formulazioni farmaceutiche idonee per la somministrazione orale di esomeprazolo magnesio diidrato, in forma di compresse mups (multi unit pellets system).
EP2468263A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-27 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compressed solid dosage forms
CN102805735A (zh) * 2011-06-21 2012-12-05 寿光富康制药有限公司 一种埃索美拉唑肠溶微丸片及其制备方法
EP2773348B1 (en) * 2011-11-02 2018-02-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical composition of omeprazole
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CZ2017315A3 (cs) 2017-06-02 2018-12-12 Zentiva, K.S. Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy)

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1545612A (fr) * 1967-06-15 1968-11-15 Dausse Lab Procédé de fabrication de comprimés
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4710384A (en) * 1986-07-28 1987-12-01 Avner Rotman Sustained release tablets made from microcapsules
GB8630080D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
PL166209B1 (pl) * 1990-06-20 1995-04-28 Astra Ab Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
ATE156707T1 (de) * 1991-06-21 1997-08-15 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
JP3710473B2 (ja) * 1993-10-12 2005-10-26 三菱ウェルファーマ株式会社 腸溶性顆粒含有錠剤
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation

Also Published As

Publication number Publication date
CN1134667A (zh) 1996-10-30
WO1996001625A1 (en) 1996-01-25
NO960949D0 (no) 1996-03-07
JP3878669B2 (ja) 2007-02-07
NO316863B1 (no) 2004-06-07
CA2170644C (en) 2011-02-22
HU9600572D0 (en) 1996-05-28
JPH09502740A (ja) 1997-03-18
CZ73096A3 (en) 1996-07-17
EP0724434A1 (en) 1996-08-07
IS4329A (is) 1996-03-04
US5753265A (en) 1998-05-19
TW421599B (en) 2001-02-11
ES2227556T3 (es) 2005-04-01
DE69533470T2 (de) 2005-09-22
NO960949L (no) 1996-03-07
EP0723437B1 (en) 2004-09-08
IL114447A0 (en) 1995-11-27
NO960948L (no) 1996-03-07
CZ294380B6 (cs) 2004-12-15
ZA955546B (en) 1996-01-08
IS4328A (is) 1996-03-04
FI122016B (fi) 2011-07-29
PL313388A1 (en) 1996-06-24
TR199500825A2 (tr) 1996-06-21
FI961058A (fi) 1996-03-07
TNSN95076A1 (fr) 1996-02-06
UA47390C2 (uk) 2002-07-15
TR199500826A2 (tr) 1996-06-21
CN1134668A (zh) 1996-10-30
NZ289949A (en) 1997-07-27
AU2993895A (en) 1996-02-09
HK1008298A1 (en) 1999-05-07
HUT75934A (en) 1997-05-28
CN1152671C (zh) 2004-06-09
EP1452172A2 (en) 2004-09-01
CA2170644A1 (en) 1996-01-25
SI0723437T1 (en) 2005-02-28
ZA955547B (en) 1996-01-08
FI961059A (fi) 1996-03-07
DK0723437T3 (da) 2004-12-13
ATE275396T1 (de) 2004-09-15
IL114447A (en) 2002-09-12
PL180598B1 (pl) 2001-03-30
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08
PT723437E (pt) 2004-12-31
KR100384961B1 (ko) 2003-08-25
DE69533470D1 (de) 2004-10-14
HU9600574D0 (en) 1996-05-28
FI961058A0 (fi) 1996-03-07
IS4326A (is) 1996-03-04
SA95160092B1 (ar) 2006-06-20
EP0723437A1 (en) 1996-07-31
MX9600856A (es) 1997-10-31
RU2538511C2 (ru) 2015-01-10
IL114449A0 (en) 1995-11-27
EP1452172A3 (en) 2004-11-03
SK30096A3 (en) 1997-09-10
BR9506028A (pt) 1997-10-14
CA2170995A1 (en) 1996-01-26
NO960948D0 (no) 1996-03-07
WO1996001624A1 (en) 1996-01-25
EE03292B1 (et) 2000-10-16
RU2166935C2 (ru) 2001-05-20
AU695971B2 (en) 1998-08-27
FI961059A0 (fi) 1996-03-07
BR9506029A (pt) 1997-10-14
JPH09502741A (ja) 1997-03-18
MY114388A (en) 2002-10-31
MA23608A1 (fr) 1996-04-01
PL313389A1 (en) 1996-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5753265A (en) Multiple unit pharmaceutical preparation
EP0723436B1 (en) Multiple unit tableted dosage form i
EP0814783B1 (en) Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor
US6183776B1 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate
CZ280897A3 (cs) Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a prokinetické činidlo
MXPA96000856A (en) Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump
AU2993995A (en) Multiple unit tableted dosage form containing proton pump inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20150607