FI122016B - Protonipumppuinhibiittoria sisältävä farmaseuttinen moniyksikköpreparaatti - Google Patents

Protonipumppuinhibiittoria sisältävä farmaseuttinen moniyksikköpreparaatti Download PDF

Info

Publication number
FI122016B
FI122016B FI961058A FI961058A FI122016B FI 122016 B FI122016 B FI 122016B FI 961058 A FI961058 A FI 961058A FI 961058 A FI961058 A FI 961058A FI 122016 B FI122016 B FI 122016B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
enteric
dosage form
pellets
coating layer
individual
Prior art date
Application number
FI961058A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI961058A0 (fi
FI961058A (fi
Inventor
Kurt Ingmar Loevgren
Pontus John Arvid Bergstrand
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20394685&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI122016(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of FI961058A0 publication Critical patent/FI961058A0/fi
Publication of FI961058A publication Critical patent/FI961058A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI122016B publication Critical patent/FI122016B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Protonipumppuinhibiittoria sisältävä farmaseuttinen moniyksikköpreparaatti -Farmaceutiskt flerenhetspreparat innehällande protonpumpinhibitor Tämä keksintö kohdistuu uusiin farmaseuttisiin preparaatteihin, jotka ovat tabletoi-5 dun moniyksikköannostusmuodon muodossa sisältäen aktiivista ainetta happolabii-lin H+K+-ATPaasin inhibiittorimuodossa. Uusi tabletoitu annostusmuoto on tarkoitettu oraaliseen käyttöön. Lisäksi tämä keksintö kohdistuu menetelmään tällaisten preparaattien valmistamiseksi ja tällaisten valmisteiden käyttöön lääketieteessä.
Happolabiileja H+K+-ATPaasin inhibiittoreita, joita myös kutsutaan mahahappo-10 protoni-inhibiittoreiksi, ovat esim. sellaiset yhdisteet, jotka tunnetaan yleisnimeltään omepratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli, paripratsoli ja leminopratsoli.
Esillä olevan keksinnön mukaisen uuden tabletoidun annostusmuodon kannalta mielenkiintoisia yhdisteitä ovat sellaiset yhdisteet, joilla on yleinen kaava I tai niiden alkalisuola tai jokin niiden yksittäisistä enantiomeereista tai näiden alkalisuola.
O
II
Het 2_— X — S — He 12 j jossa Hetj on
R
I 2 I
I^^V^ VrS
5 \ ^
™ \ R6 I
O
(M
£ 20 00 tn o
S
σ> 2
Het2 on
/x -Q
N-Z^S
“ Λ
l r· A
x= x V"
. V^A
fH til1 —j-R12
Ro x\^ 5 jossa N bentsimidatsoliryhmässä tarkoittaa, että yksi hiiliatomeista, joka on substituoitu R6-R9:llä, mahdollisesti voidaan korvata typpiatomilla ilman mitään substituenttia;
Ri» R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä, alkoksia, mahdollisesti substituoituna fluorilla, alkyylitiolla, alkoksialkoksilla, dialkyyliami-10 nolla, piperidinolla, morfolinolla, halogeenilla, fenyylillä tai fenyylialkoksilla; R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä tai aralkyyliä; R6' on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, alkyyli tai alkoksi; o ^ R6-R9 tarkoittavat samaa tai ovat erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä, alkoksia, o halogeenia, halo-alkoksia, alkyylikarbonyyliä, alkoksikarbonyyliä, oksatsolyyliä, ^ 15 trifluorialkyyliä tai vierekkäiset ryhmät R6-R9 muodostavat rengasrakenteita, jotka g voivat olla vielä substituoituja;
CL
23 R10 on vety tai muodostaa alkyleeniketjun yhdessä R3 kanssa ja o σ> Rn ja R|2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, halogeenia tai alkyyliä lukuunottamatta yhdisteitä 5-metoksi-2[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)me-20 tyyli] sulfinyyli]-lH-bentsimidatsoli, 5-fluori-2[[(4-syklopropyylimetoksi-2-pyridi- 3 nyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsoli ja 5-karbometoksi-6-metyyli-2[[(3,4-dimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli] sulfinyyli] -1 H-bentsimidatsoli.
Esimerkkejä erityisen mielenkiintoisista kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat och2cf3 ^ A " // \ ^CH2 S-\
H
OCH3 ^^\^-ΟΟΗΙ3 N-__^OCHF2 k A. - // Ί ^CH2-S-\
5 H
OCH2CH2CH2OCH3 k A. ° // ί XCH2-S-\
A\A
H
CHg
_ I
N-CH2CH(CH3)2 δ N— ™ k xk ° // j
§ CH2-S
c,
H
cc 00 m - ° ___ S AA. ° ί ω ch3o —ch2—s— ( ) 4 ΓΥ- >=< CH1 _J\ II / °—f ,Ν ο \=/ Η OCH3 \^ch2-I-Y^ I N OCH3
H
OCH3 Η3°\/^^ΟΗ3 O-y N"
H
Keksinnön mukaisessa tabletoidussa annostusmuodossa käytetty aktiivinen yhdiste 5 voi olla neutraalissa muodossa tai alkalisuolan muodossa, kuten esim. Mg2+-, Ca2+-, Na+- tai K+-suolana, edullisesti Mg2+-suolana. Yhdisteitä voidaan myös käyttää sen yhden ainoan enantiomeerin tai alkalisuolan muodossa.
Joitakin edellä mainittuja yhdisteitä on esim. selostettu julkaisuissa EP-A1-0 005 5 129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287 jaGB-2 163 747.
(M
o 10 Nämä aktiiviset aineet ovat käyttökelpoisia ehkäistäessä mahahapon eritystä nisäksi käissä ja ihmisessä. Yleisemmin ottaen niitä voidaan käyttää mahahaposta johtuvien g sairauksien ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi nisäkkäissä ja ihmisissä, mukaan luettuna esim. takaisinvuotavassa ruokatorventulehduksessa, mahakatarrissa, pohju- 00 g kaissuolen tulehduksessa, mahahaavassa ja pohjukaissuolen haavaumassa. Niitä 15 voidaan lisäksi käyttää hoidettaessa muita maha-suolisairauksia, joissa pyritään mahahapon eritystä ehkäisevään vaikutukseen, esim. potilaissa, jotka ovat NSAID-terapiassa, potilaissa, joilla on vatsahaavasta johtumattomia ruoansulatushäiriöitä, potilaissa, joilla on oireellinen maha-ruokatorven takaisinvuotosairaus, ja potilaissa, 5 jotka kärsivät gastrinoomasta. Niitä voidaan myös käyttää potilaihin, jotka ovat tehohoidossa, potilaihin, joilla on akuutti verenvuoto ylemmässä maha-suoli-seudussa, ennen ja jälkeen leikkausta mahahapon henkeenvetämisen ehkäisemiseksi ja ehkäisemään ja hoitamaan stressimahahaavaa. Ne ovat myös käyttökelpoisia 5 hoidettaessa psoriasista, kuten myös hoidettaessa Helicobacter-tulehduksia ja niihin liittyviä sairauksia.
Nämä aktiiviset yhdisteet ovat kuitenkin alttiina hajoamiselle/muuntumiselle happa-missa ja neutraaleissa väliaineissa. Happamat yhdisteet katalysoivat hajoamista ja tätä stabiloidaan seoksissa emäksisillä yhdisteillä. Aktiivisen yhdisteen stabiliteettiin 10 vaikuttavat myös kosteus, lämpö, orgaaniset liuottimet ja jossain määrin myös valo.
Näiden hapolle altiiden yhdisteiden stabiliteettiominaisuuksien kannalta on ilmeistä, että aktiivinen yhdiste on oraalisessa kiinteässä annostusmuodossa suojattava kosketukselta mahahapon kanssa ja siirrettävä koskemattomassa muodossa maha-suoli-seudun siihen osaan, jossa pH on lähes neutraali ja jossa farmaseuttisesti aktiivisen 15 aineen nopea absorptio voi tapahtua.
Tällaisten happamien H+K+-ATPaasi-inhibiittorien farmaseuttinen oraalinen annos-tusmuoto suojataan parhaiten kosketukselta mahahapon kanssa suolistoliukoisella päällystyskerroksella. Julkaisussa US-A 4 853 230 on selostettu tällaista suolistoliu-koista päällystettyä preparaattia. Mainittu preparaatti sisältää emäksisen ytimen, joka 20 käsittää hapolle alttiin aineen, välikerroksen ja suolistoliukoisen päällystyskerrok-sen. Stabiliteetin parantamiseksi edelleen varastoinnin aikana voidaan valmistettu formulaatti mahdollisesti pakata kuivatusaineen kanssa.
On olemassa tarve kehittää uusia suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja moni- ___ yksikkövalmisteita, joilla on hyvä kemiallinen ja mekaaninen stabiliteetti mahdollis- δ 25 taen hyvin toimivien ja potilasystävällisten pakkausten, kuten esim. kuplapakkaus- 4 ten valmistuksen. Lisäksi on olemassa tarve formulaateille, joita potilaat paremmin o ^ hyväksyvät, kuten jaettavat ja/tai dispergoitavat tabletit.
ir Hyvä mekaaninen stabiliteetti voidaan aikaansaada suolistoliukoisella päällysteellä
CL
kerrostetulla tabletilla (WO 95/01783 selostaa tällaista tablettia, joka sisältää happo-o 30 labiilia yhdistettä, omepratsolia). Ainoastaan suolistoliukoisella päällysteellä kerros- ^ tettu moniyksikkötabletti voidaan kuitenkin tehdä jaettavaksi ja dispergoituvaksi.
Moniyksikköannostusmuodon lisäetuna on, että se dispergoituu lukuisiin pienempiin yksikköihin vatsassa ottamisen jälkeen.
6
Ennestään tunnetaan lukuisia tyyppejä moniyksikköannostusmuodoista. Tavallisesti tämäntyyppistä formulaattia tarvitaan säädetysti vapautuvissa formulaateissa, kuten hidastetusti vapautuvissa formulaateissa. Moniyksikköformulaatti voi tavallisesti olla tabletti, joka hajoaa vatsassa lukuisiksi päällystetyiksi yksiköiksi tai pelleteiksi, 5 jotka on täytetty kapseliin (ks. esim. julkaisu EP-0 080 341 ja US-A-4 853 230).
Julkaisussa US-A-4 927 640 on esitetty esimerkki säädetysti vapautuvasta annosyk-sikkömuodosta, joka vapauttaa aktiivista ainetta kalvon läpi tapahtuvalla diffuusiolla, se on moniyksikköjärjestelmä, joka sisältää pieniä inerttejä ytimiä päällystettyinä aktiivisella aineella ja vapautumista säätävällä polymeerisellä kalvolla. Tällaisten 10 tableteiksi formuloitujen moniyksikköjen mekaanisia ominaisuuksia on selostettu julkaisussa Pharmaceutical Research, 10 (1993), s. S-274. Aulton M.E. (Churchill Livingstone) on julkaisussa Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), s. 316-321 selostanut muita esimerkkejä säädetysti vapautuvista annostus-muodoista.
15 Joskin tekniikan tasosta löytyy esimerkkejä, että pellettejä voidaan formuloida tableteiksi, ei ole mitään esimerkkejä, jotka selostaisivat yhdenkään tällaisen tablettifor-mulaatin seoksia tai menetelmää tällaisten happolabiilien H+K+-ATPaasi-inhibiit-torien formulaattien valmistamiseksi. Käytännössä syntyy ongelmia, kun suolisto-liukoisella päällysteellä kerrostettuja pellettejä, jotka sisältävät happolabiileja ainei-20 ta, puristetaan tableteiksi. Jos suolistoliukoinen päällystyskerros ei kestä pellettien puristamista tabletiksi herkkä, aktiivinen aine tuhoutuu siihen tunkeutuvasta maha-haposta, so. pellettien suolistoliukoisen kerroksen vastustuskyky hapolle ei ole riittävä tabletissa puristuksen jälkeen. Edellä selostetut ongelmat ilmenevät hyvin seuraa-vista vertailuesimerkeistä.
^ 25 Suolistoliukoisista osasista koostuvia säädetysti vapautuvia tabletteja on lisäksi se- ° lostettu julkaisussa Drugs Made In Germany, 37 no. (1994), s. 53. Tämän julkaisun § sanoma on, että metakryylihappokopolymeerin (L30D-55) ja etyyliakrylaatin ja me- tyyliakrylaatin (NE30D) kopolymeerin yhdistelmä on sopiva päällystyspolymeeriksi x tableteiksi puristetuille suolistoliukoisille päällystetyille osasille. Vertailuesimerkki 30 III osoittaa, että tämä suositus ei päde formuloitaessa tabletoituja moniyksikköan- g nostusmuotoja hapolle herkästä aineesta, kuten omepratsolista. Tabletiksi puristettu- 5 jen pellettien kyky vastustaa happoa on liian heikko. Mainittu julkaisu Drugs Made a
In Germany mainitsee myös, että kopolymeerin L30D-55 käyttö ilman kopolymeerin NE30D lisäystä suolistossa liukenevissa päällystyskerroksissa johtaa päällystettyihin 35 pelletteihin, jotka eivät kestä niitä puristusvoimia, joita käytetään tabletointi-prosessin aikana. Tämän toteamuksen perusteella on yllättävää havaita, että tämän 7 keksinnön mukaisesti L30D-55:llä päällystetyt pelletit, (ks. esimerkkejä), on mahdollista puristaa tableteiksi kaikki vaatimukset täyttäen, mukaan luettuna tabletin hyväksyttävä vastustuskyky happoa vastaan.
Tiedossa ei ole mitään ennestään tunnettua suoritusesimerkkiä tabletoidusta moni-5 yksikköannostusmuodosta, joka sisältäisi happolabiilia H+K+-ATPaasi-inhibiittoria.
Keksinnön kuvaus
On yllättäen havaittu, että patenttivaatimuksen 1 mukaisia tabletteja, jotka sisältävät suolistossa liukenevalla päällysteellä kerrostettuja yksikköjä, jotka sisältävät happo-labiilia H+K+-ATPaasi-inhibiittoria tai yhtä sen yksittäistä enantiomeeria tai 10 alkalisuolaa, voidaan valmistaa puristamalla mainittuja yksikköjä tableteiksi vaikuttamatta merkittävästi suolistoliukoisen päällystyskerroksen ominaisuuksiin. Mikäli suolistoliukoinen päällystyskerros vahingoittuu suolistoliukoisella päällystyksellä kerrostettujen yksikköjen puristuksen aikana niin, kuten on edellä selostettu suolistoliukoisen päällystyskerroksen happoresistenssi valmistetuissa tableteissa ei 15 ole riittävä eivätkä valmistetut tabletit täytä standardivaatimuksia, joita asetetaan suolistoliukoisesti päällytetyille tuotteille, kuten esim. on määritelty USA:n farmakopeassa (USP). Keksinnön mukaiselle uudelle annostusmuodolle kiintoisia happo-labiileja H+K+-ATPaasi-inhibiittoreita on määritelty patenttivaatimuksessa 2.
Esillä olevan keksinnön eräänä tarkoituksena on aikaansaada tabletoitu farmaseutti- 20 nen moniyksikköannostusmuoto, joka sisältää happolabiilia H+K+-ATPaasi-inhi- biittoria tai sen yksittäistä enantiomeeria tai alkalisuolaa, jolloin aktiivinen aine on tableteiksi puristettujen yksittäisten suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen yksikköjen muodossa. Aktiivisen yhdisteen yksittäisiä yksikköjä peittävällä suolisto- liukoisella päällystyskerroksella (-kerroksilla) on sellaisia ominaisuuksia, että o 25 yksikköjen puristaminen tableteiksi ei merkittävästi vaikuta yksittäisten suolisto- 4 liukoisella päällysteellä kerrostettujen yksikköjen happoresistenssiin. Aktiivisen o ^ aineen hajoaminen ja liukeneminen happamaan väliaineeseen on estetty ja sillä on ^ hyvä stabiliteetti pitkäaikaisessa varastoinnissa. Yksittäisiä yksikköjä peittävä £ suolistoliukoinen kerros hajoaa/liukenee nopeasti lähes neutraalissa tai emäksisessä oo 30 väliaineessa.
m o
Esillä olevan keksinnön toisena tarkoituksena on aikaansaada tabletoitu farmaseuttinen moniyksikköannostusmuoto, joka sisältää happolabiilia H+K+ATPaasi-inhi-biittoria tai yhtä sen yksittäistä enantiomeeria tai tämän alkalisuolaa, joka soveltuu läpipainettaviin kuplapakkauksiin ja jonka kuluttajat myös paremmin hyväksyvät.
8
Lisäksi esillä olevan keksinnön tarkoituksena on aikaansaada tabletoitu moniyksik-köannostusmuoto, joka sisältää happolabiilia H+K+-ATPaasi-inhibiittoria tai yhtä sen yksittäistä enantiomeeria tai alkalisuolaa, joka on jaettavissa ja helppo käsitellä. Tabletoitu moniyksikköannostusmuoto voidaan dispergoida vesipitoiseen nestee-5 seen ja voidaan antaa potilaille, joilla on nielemisvaikeuksia sekä lapsille. Tällaista dispergoitujen suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen sopivan kokoisten yksikköjen suspensiota voidaan antaa suun kautta annettaviksi ja myös syöttää nenä-mahaletkulla.
Keksinnön yksityiskohtainen selostus 10 Keksinnön mukaisesti aikaansaadaan uusi oraalinen, farmaseuttinen tabletoitu moniyksikköannostusmuoto, joka sisältää tablettitäyteaineita ja yksittäin suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja ydinaineyksiköitä, joka ydinaine sisältää aktiivista ainetta happolabiilin H+K+-ATPaasi-inhibiittorin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin tai alkalisuolan muodossa, joka aktiivinen aine 15 mahdollisesti on sekoitettuna emäksisten yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, joka ydinaine on päällystettynä yhdellä tai useammalla kerroksella, joista ainakin yksi on suolistoliukoinen päällystyskerros, jolle tabletoidulle annostusmuodolle on tunnusomaista, että suolistoliukoisen pääl-lystyskerroksen paksuus on yli 20 pm, ja mainittu kerros sisältää pehmennysaineen, 20 jonka määrä on 15-50 paino-% suolistoliukoisesta päällystyskerrospolymeeristä tai -polymeereistä, suolistoliukoisella päällystyskerroksella on sellaiset mekaaniset ominaisuudet, että tablettitäyteaineiden kanssa sekoitettujen yksittäisten yksikköjen puristaminen tabletoiduksi moniyksikköannostusmuodoksi ei merkittävästi vaikuta yksittäin suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen yksikköjen happoresis-25 tenssiin, yksittäin suolistoliukoisella päällysteellä kerrostetut yksiköt on lisäksi ^ peitetty ulkopäällystyskerroksella, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä ^ täyteaineita, ja että suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen pellettien määrä on 9 alle 60 paino-% tabletin kokonaispainosta. Ilmaisulla "yksittäisiä yksikköjä" tarkoitetaan pieniä helmiä, osasia, rakeita tai pellettejä, joita seuraavassa nimitetään | 30 yleisesti pelleteiksi.
g Tiivistämisprosessi (puristus) tabletoidun moniyksikköannostusmuodon formal oi mi - S seksi ei saa merkittävästi vaikuttaa suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen O? pellettien happoresistenssiin. Suolistoliukoisen päällystyskerroksen mekaanisten ominaisuuksien, kuten joustavuuden ja kovuuden, kuten myös paksuuden tulee ts. 35 varmistaa, että USA:n farmakopean vaatimukset suolistoliukoisesti päällystetyille 9 tuotteille saavutetaan ja että happoresistenssi ei alene enemmän kuin 10 % pellettien tableteiksi puristuksen aikana.
Suolistoliukoisten päällystyskerroksien joustavuutta/kovuutta voidaan kuvata esim. Vickers-kovuutena, mitattuna Shimadzu-mikrokovuustestilaitteella tyyppiä HMV 5 2000.
Happoresistenssi määritellään aktiivisen aineen määräksi tableteissa tai pelleteissä, kun ne ovat olleet altiina simuloidulle mahanesteelle, USP tai 0,1 M HClille (aq) verrattuna tabletteihin tai pelletteihin, jotka eivät ole olleet alttiina. Testi toteutetaan seuraavasti. Tabletit tai pelletit saatetaan alttiiksi simuloidulle mahanesteelle 10 37 °C:n lämpötilassa. Tabletit hajoavat ja vapauttavat suolistossa liukenevalla pääl lysteellä kerrostettuja pellettejä väliaineeseen. Kahden tunnin jälkeen pelletit poistetaan ja niiden pitoisuus aktiivista ainetta analysoidaan käyttäen suurtehoneste-kromatografiaa (HPLC). Happoresistenssin esitetyt arvot ovat keskiarvoja vähintään kolmesta erillisestä määrityksestä.
15 Ydinaine
Erillisten suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen pellettien ydinaine voidaan muodostaa eri periaatteiden mukaisesti. Ymppejä (seeds) kerrostettuna aktiivisella aineella, mahdollisesti sekoitettuna emäksisten yhdisteiden kanssa, voidaan käyttää ydinaineena jatkoprosessointia varten.
20 Aktiivisella aineella kerrostettavat ympit voivat olla veteen liukenemattomia ymppejä, jotka sisältävät erilaisia oksideja, selluloosoja, orgaanisia polymeerejä ja muita aineita yksinään tai seoksena tai vesiliukoisia ymppejä sisältäen erilaisia epäorgaanisia suoloja, sokereita, nonparelleja ja muita aineita yksinään tai seoksina. Ympit ^ voivat lisäksi sisältää aktiivista ainetta kiteiden, agglomeraattien, puristeiden jne.
^ 25 muodossa. Ymppien koko ei ole olennainen esillä olevassa keksinnössä ja voi vaih- 9 della suurinpiirtein välillä 0,1 ja 2 mm. Aktiivisella aineella kerrostetut ympit voi- ^ daan valmistaa joko jauhe- tai liuos/suspensiokerrostuksella käyttäen esim. granu- | lointi- tai ruiskupäällystys/kerrostuslaitteistoa.
g Ennen kuin ympit kerrostetaan voidaan aktiivinen aine sekoittaa lisäkomponenttien S 30 kanssa. Tällaisia komponentteja voivat olla sideaineet, pinta-aktiiviset aineet, täyte-
CD
aineet, hienonnusaineet, emäksiset lisäaineet tai muut farmaseuttisesti hyväksyttävät ainesosat yksinään tai seoksina. Sideaineita ovat esim. selluloosat, kuten hydroksi-propyylimetyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa ja karboksimetyyliselluloosa-natrium, polyvinyylipyrrolidoni, sokerit, tärkkelykset ja muut farmaseuttisesti hy 10 väksyttävät aineet, joilla on koheesio-ominaisuuksia. Sopivia pinta-aktiivisia aineita löytyy farmaseuttisesti hyväksyttävien nonionisten tai ionisten pinta-aktiivisten aineiden ryhmästä, kuten esim. natriumlauryylisulfaatti.
Vaihtoehtoisesti H+K+-ATPaasi-inhibiittori tai yksi sen yksittäisistä enantiomee-5 reistä tai alkalisuolasta, mahdollisesti sekoitettuna emäksisten yhdisteiden kanssa ja vielä sekoitettuna sopivien ainesosien kanssa, voidaan formuloida ydinaineeksi. Mainittuja ydinaineita voidaan valmistaa suulakepuristamalla/pallottamalla, puolaamalla (balling) tai puristamalla käyttäen erilaisia prosessilaitteita. Formuloitujen ydinaineiden koko on suurin piirtein välillä 0,1-4 mm ja edullisesti välillä 0,1-10 2 mm. Valmistetut ydinaineet voidaan edelleen kerrostaa lisäainesosilla, jotka käsittävät aktiivista ainetta ja/tai käyttää jatkokäsittelyssä.
Aktiivinen aine sekoitetaan farmaseuttisten ainesosien kanssa edullisten käsittely- ja prosessointiominaisuuksien ja aktiivisen aineen sopivan pitoisuuden aikaansaamiseksi lopullisessa seoksessa. Voidaan käyttää farmaseuttisia ainesosia, kuten täyte-15 aineita, sideaineita, voiteluaineita, hienonnusaineita, pinta-aktiivisia aineita ja muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita.
Aktiivinen aine voidaan myös sekoittaa emäksisen farmaseuttisesti hyväksyttävän aineen (aineiden) kanssa. Tällaiset aineet voidaan valita, mutta eivät ole rajoittuneet niihin, sellaisten aineiden joukosta, kuten fosforihapon, hiilihapon, sitruunahapon tai 20 muiden sopivien heikkojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja alumiinisuolojen; aluminiumhydroksidin/natriumbi-karbonaatin yhteissaostumasta; sellaisten aineiden joukosta, joita tavallisesti käytetään happoa neutraloivissa valmisteissa, kuten aluminium-, kalsium- ja magnesium-hydroksidit, magnesiumoksidi tai komposiittiaineet, kuten - 25 AI2O3.6Mg0.C02.12H20, (Mg6Al2(0H)16C03.4H20), Mg0.Al203.2Si02.nH20 ^ tai sen tapaisista yhdisteistä, orgaanisista pH-puskuriaineista, kuten trihydroksimetyy- 5 liaminometaanista, perusaminohapoista ja niiden suoloista tai muista sellaisista oj farmaseuttisesti hyväksyttävistä pH-puskuriaineista.
X
£ Vaihtoehtoisesti voidaan edellä mainittu ydinaine valmistaa käyttäen suihkukuivaus- 00 30 tai suihkupakastustekniikkaa.
o φ Aktiivinen aine on edullisesti kaavan I mukaisen happolabiilin H+K+-ATPaasi-inhi- biittorin tai yhden sen yksittäisen enantiomeerin tai alkalisuolan muodossa. Näillä yhdisteillä on asymmetriakeskus rikkiatomissa, so. esiintyvät kahtena optisena isomeerinä (enantiomeerina). Sekä puhtaat enantiomeerit, molempien enantiomee- 11 rien raseemiset seokset (50 % kumpaakin enantiomeeria) ja epäsuhtaiset seokset soveltuvat esillä olevan keksinnön mukaisiin farmaseuttiin formulaatteihin.
Yksi tai useampi suolistoliukoinen päällvstvskerros
Ennen suolistoliukoisten päällystyskerrosten levittämistä yksittäisten pellettien 5 muodossa olevalle ydinaineelle voidaan mainitut pelletit mahdollisesti peittää yhdellä tai useammalla välikerroksella, jotka käsittävät farmaseuttisia täyteaineita, joihin mahdollisesti kuuluvat sellaiset emäksiset yhdisteet kuten esim. pH-puskuroi-vat yhdisteet. Tämä välikerros erottaa ydinaineen ulkokerroksesta, joka on suolisto-liukoisia päällystyskerroksia.
10 Yksi tai useampi välikerros voidaan levittää ydinaineelle päällystys- tai kerrostus-menetelmillä sopivassa laitteistossa, kuten päällystyslevyillä, päällystysrakeistimella tai leijupetilaitteella käyttäen vettä ja/tai orgaanisia liuottimia päällystysprosessissa. Vaihtoehtona voidaan välikerrokset levittää ydinaineelle käyttäen jauhepäällystys-tekniikkaa. Välikerroksiin käytettävät aineet ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä yh-15 disteitä, kuten esim. sokeri, polyetyleeniglykoli, polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyy-lialkoholi, polyvinyyliasetaatti, hydroksipropyyliselluloosa, metyyliselluloosa, etyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosa-nat-rium ja muut käytettynä yksinään tai seoksina. Välikerroksiin voidaan myös lisätä lisäaineita, kuten pehmennysaineita, väriaineita, pigmenttejä, täyteaineita, tarttu-20 mistä estäviä ja antistaattisia aineita, kuten esim. magnesiumstearaattia, titaanidioksidia, talkkia ja muita lisäaineita.
Välikerrosten paksuus voi vaihdella, kun niitä levitetään ydinaineelle. Mahdollisten välikerrosten suurin paksuus on tavallisesti ainoastaan prosessiolosuhteiden rajoitta-ma. Välikerrokset voivat toimia diffuusioesteinä ja pH-puskurivyöhykkeinä. Väliker-S 25 rosten pH-puskurointiominaisuuksia voidaan vahvistaa lisäämällä kerroksiin aineita, 4 jotka on valittu sellaisesta aineryhmästä, jota tavallisesti käytetään happoa neutraloi-o ^ vissa formulaateissa, kuten esim. magnesiumoksidia, -hydroksia tai -karbonaattia, aluminium- tai kalsiumhydroksidia, -karbonaattia tai -silikaattia, komposiittialumi-£ nium/magnesiumyhdisteitä, kuten esim. Al203.6Mg0.C02-12H20, oo 30 (Mg6Al2(0H)i6C03.4H20), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, aluminiumhydroksidi/nat- ° riumbikarbonaattiyhteissakkaa tai sen tapaisia yhdisteitä tai muita farmaseuttisesti 05 hyväksyttäviä pH-puskuriyhdisteitä, kuten esim. fosforihapon, hiilihapon, sitruunahapon tai muiden sopivien heikkojen, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ja alumiinisuoloja, tai muita orgaanisia emäksiä mu- 35 kaan luettuna perusaminohapot ja näiden suolat. Talkkia tai muita yhdisteitä voidaan 12 lisätä kerrosten paksuuden lisäämiseksi ja siten diffuusioesteen vahvistamiseksi. Mahdollisesti levitetyt välikerrokset eivät ole olennaisia keksinnössä. Välikerrokset voivat kuitenkin parantaa aktiivisen aineen kemiallista stabiliteettia tai tabletoidun uuden moniyksikköannostusmuodon fysikaalisia ominaisuuksia.
5 Yhtä tai useampaa suolistoliukoista päällystyskerrosta levitetään ydinaineelle tai välikerroksella (-kerroksilla) päällystetylle ydinaineelle käyttäen sopivaa päällystys-tekniikkaa. Suolistoliukoinen päällystyskerrosaine voi olla dispergoitu tai liuotettu joko veteen tai muuhun orgaaniseen liuottimeen. Suolistoliukoisina päällystysker-rospolymeereinä voidaan käyttää yhtä tai useampaa seuraavaa erikseen tai yhdistel-10 mänä, esim. metakryylihappokopolymeerien, selluloosa-asetaattiftalaatin, hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaatin, hydroksipropyylimetyyliselluloosa-asetaattisuk-kinaatin, polyvinyyliasetaattiftalaatin, selluloosa-asetaattitrimellitaatin, karboksime-tyyliselluloosan, sellakan tai muun sopivan suolistoliukoisen päällystyskerrospoly-meerin (-polymeerien) liuoksia tai dispersioita.
15 Suolistoliukoiset päällystyskerrokset sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä peh-mennysaineita haluttujen mekaanisten ominaisuuksien, kuten joustavuuden ja kovuuden aikaansaamiseksi suolistoliukoisissa päällystyskerroksissa. Tällaisia peh-mennysaineita ovat esim., mutta eivät välttämättä, triasetiini, sitruunahappoesterit, ftaalihappoesterit, dibutyylisebasaatti, setyylialkoholi, polyetyleeniklykolit, poly-20 sorbaatit tai muut pehmennysaineet.
Pehmennysaineen määrä on optimoitu kullekin suolistoliukoiselle päällystyskerros-kaavalle suhteessa valittuun tai valittuihin suolistoliukoisiin päällystyskerrospoly-meereihin, valittuun tai valittuihin pehmennysaineisiin ja mainitun tai mainittujen polymeerien levitettyyn määrään siten, että suolistoliukoisten päällystyskerroksien ^ 25 mekaaniset ominaisuudet, se on joustavuus ja kovuus, esim. Vickers-kovuutena il- ° maistuna on säädetty niin, että suolistoliukoisella päällystyskerroksella päällystetty- o jen pellettien happoresistanssi ei alene merkittävästi pellettien puristamisen aikana tableteiksi. Pehmennysaineen määrä on 15-50 %, edullisesti 20-50 % suolistoliu-x koisesta päällystyskerrospolymeerista. Suolistoliukoisiin päällystyskerroksiin voi- 30 daan lisätä sellaisia lisäaineita, kuten dispergointiaineita, väriaineita, pigmenttejä, g polymeerejä, esim. poly(etyyliakrylaattia, metyylimetakrylaattia), tarttumista estäviä S ja vaahdonestoaineita. Muita yhdisteitä voidaan lisätä kalvon paksuuden lisäämi seksi ja mahahapponesteiden diffuusion vähentämiseksi hapolle herkkään aineeseen.
13
Hapolle herkän aineen, kuten H+K+-ATPaasi-inhibiittorien suojaamiseksi ja keksinnön mukaisen tabletoidun moniyksikköannostusmuodon hyväksyttävän happore-sistenssin aikaansaamiseksi on suolistoliukoisen päällystyskerroksen paksuus yli 20 μιη. Tavallisesti ainoastaan prosessointiolosuhteet rajoittavat levitetyn suolisto-5 liukoisen päällystyskerroksen suurinta paksuutta.
Ulkopäällvstvskerros
Ainakin yhdellä suolistoliukoisella päällystyskerroksella peitetyt pelletit ovat lisäksi peitetyt yhdellä tai useammalla ulkopäällystyskerroksella. Ulkopäällystyskerrokset voidaan levittää suolistoliukoisella päällysteellä kerrostetuille pelleteille päällystys-10 tai kerrostusmenetelmillä sopivissa laitteissa, kuten päällystyslevyillä, päällystys-rakeistimella tai leijupetilaitteella käyttäen vettä ja/tai orgaanisia liuottimia päällystys- tai kerrostusprosessissa. Aineet ulkopäällystyskerroksia varten ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä yhdisteitä, kuten esim. sokeri, polyetyleeniglykoli, polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, polyvinyyhasetaatti, hydroksipropyyli-15 selluloosa, metyyliselluloosa, etyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosanatrium ja muut, käytettynä erikseen tai seoksina. Ulko-päällystyskerroksiin voidaan myös lisätä lisäaineita, kuten pehmennysaineita, väriaineita, pigmenttejä, täyteaineita, tarttumisen esto- ja antistaattisia aineita, kuten esim. magnesiumstearaattia, titaanidioksidia, talkkia ja muita lisäaineita. Mainittu 20 ulkopäällystyskerros voi myös estää päällystettyjen pellettien mahdollista agglome-roitumista, lisäksi suojata suolistoliukoista päällystettä halkeilemiselta tiivistyspro-sessin aikana ja edistää tabletointiprosessia. Levitettyjen ulkopäällystyskerroksien suurinta paksuutta rajoittavat tavallisesti ainoastaan prosessointiolosuhteet.
Tabletit o 25 Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostetut pelletit sekoitetaan tablettitäyteaineiden 4 kanssa ja puristetaan tabletoiduiksi moniyksikköannostusmuodoiksi esillä olevan o ^ keksinnön mukaisesti. Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostetut pelletit sekoite- taan ulkopäällystyskerroksen kanssa tablettitäyteaineiden, kuten täyteaineiden, side-£ aineiden, hienonnusaineiden, voiteluaineiden ja muiden farmaseuttisesti hyväksyttä- oo 30 vien lisäaineiden kanssa ja puristetaan tableteiksi. Puristettu tabletti päällystetään ? mahdollisesti kalvoa muodostavan aineen (aineiden) kanssa sileän pinnan aikaan- ^ saamiseksi tabletille ja tabletin stabiliteetin parantamiseksi edelleen pakkaamisen ja kuljetuksen aikana. Tällainen tabletin päällystyskerros voi lisäksi sisältää lisäaineita, kuten tarttumisen estoaineita, väriaineita ja pigmenttejä tai muita lisäaineita 35 sellaisen tabletin aikaansaamiseksi, jolla on hyvä ulkonäkö.
14
Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen pellettien määrä on alle 60 paino-% tabletin kokonaispainosta. Valitsemalla pieniä suolistossa liukenevalla päällysteellä kerrostettuja pellettejä keksinnön mukaisessa formulaatissa voidaan pellettien lukumäärä kussakin tabletissa pitää korkeana, mikä vuorostaan mahdollistaa tabletin 5 jakamisen annostustarkkuus säilyttäen.
Suolistoliukoisen päällystyskerroksen mekaaniset ominaisuudet, so. joustavuus ja kovuus ovat olennaisia tabletoidun moniyksikköannostusmuodon happoresistenssil-le. Suolistoliukoisen päällystyskerrospinnan joustavuutta/kovuutta voidaan karakterisoida preliminäärisenä prosessiparametrina Vickers-kovuuden muodossa, mitat-10 tuna suolistoliukoisella päällysteellä kerrostetulla pelletillä (pelleteillä) ennen mainittujen pellettien puristamista tableteiksi. Vickers-kovuus voidaan mitata Shimadzu-mikrokovuustesterillä tyyppiä HMV 2000 (Micro Hardness Testing Machines for Vickers and Knoop Hardness JIS B 7734-1984 ja JIS X 2251-1980). Suolistoliukoisten päällystyskerrosten kyky kestää puristamista tableteiksi on tie-15 tenkin sekä levitetyn päällystyskerroksen määrän että mainitun päällystyskerrosai-neen mekaanisten ominaisuuksien funktio. Hyvin toimivien suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen pellettien aikaansaamiseksi kohtuullisella määrällä suo-listoliukoista päällystyskerrosainetta, jotka pelletit voidaan puristaa tableteiksi vaikuttamatta merkittävästi happoresistanssiin, suositaan suolistoliukoista päällystys-20 kerrospintaa, jonka Vickers-kovuus on alle 8. Suolistoliukoisen päällystyskerroksen Vickers-kovuus on mitattava ennen ulkopäällystyskerroksen levittämistä. Kovempi ulkopäällystyskerros (Vickers-kovuus suurempi kuin 8) voidaan levittää joustavan ja pehmeämmän (Vickers-kovuus alle 8) suolistoliukoisen päällystyskerroksen päälle säilyttäen happoresistenssi kokoonpuristamisen aikana.
25 Siten keksinnön mukainen formulaatti käsittää ydinaineen, joka sisältää aktiivista ^ ainetta, mahdollisesti sekoitettuna yhden tai useamman emäksisen yhdisteen ja täy- ^ teaineiden kanssa. Emäksisen aineen lisäys ei ole tarpeen, mutta tällainen aine voi 9 edistää aktiivisen aineen stabiliteettia. Ydinaine on mahdollisesti peitetty yhdellä tai ^ useammalla välikerroksella, jotka mahdollisesti sisältävät alkalista tai aikalisiä
Ee 30 aineita. Pelletit, jotka mahdollisesti on päällystetty yhdellä tai useammalla välikerroksella, peitetään sen jälkeen yhdellä tai useammalla suolistoliukoisella o päällystyskerroksella, mikä saa pelletit liukenemattomiksi happamaan väliaineeseen, σ> mutta saa ne hajoamaan/liukenemaan lähes neutraaliin - emäksiseen väliaineeseen, kuten esim. ohutsuolen läheisessä osassa läsnäoleviin nesteisiin, paikkaan, jossa 35 liukenemista halutaan. Suolistoliukoisella päällystyksellä kerrostetut pelletit 15 peitetään lisäksi ulkopäällystyskerroksella ennen niiden formuloimista tabletoiduksi moniyksikköannostusmuodoksi.
Menetelmä
Annostusmuodon valmistusmenetelmä muodostaa keksinnön lisäpiirteen. 5 Menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: a) muodostetaan monta ydinainetta, jotka sisältävät aktiivista ainetta mahdollisesti sekoitettuna emäksisen yhdisteen tai yhdisteiden ja täyteaineiden kanssa, b) mahdollisesti vaiheen (a) ydinaine peitetään yhdellä tai useammalla välikerroksella, 10 e) vaiheesta (a) tai (b) saatu ydinaine peitetään yhdellä tai useammalla suolisto-liukoisella päällystyskerroksella, joka sisältää pehmennysaineen, jonka määrä on 15-50 paino-% suolistoliukoisesta päällystyskerrospolymeeristä tai -polymeereistä, d) yksittäin suolistoliukoisella päällysteellä kerrostetut yksiköt peitetään ulkopäällystyskerroksella, 15 e) vaiheen (d) monta suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettua yksikköä sekoitetaan tablettitäyteaineiden kanssa, ja f) vaiheen (e) seos puristetaan tabletoiduksi annostusmuodoksi, jolloin suolistoliukoisella päällystyskerroksella on sellaiset mekaaniset ominaisuudet, että tablettitäyteaineiden kanssa sekoitettujen yksittäisten yksikköjen puristaminen 20 tabletoiduksi moniyksikköannostusmuodoksi ei merkittävästi vaikuta yksittäin suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen yksikköjen happoresistanssiin, jolloin ^ vaiheessa (e) käytettyjen, suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen pellettien ja ^ tablettitäyteaineiden paino on sellainen, että suolistoliukoisella päällysteellä 9 kerrostettujen pellettien paino on alle 60 paino-% tabletin kokonaispainosta.
(M
x 25 Farmaseuttiset prosessit voivat edullisesti olla täysin veteen perustuvia ja seuraa- vissa esimerkeissä on esitetty erilaisia suoritusmuotoja.
00 m ° Valmisteen kävttö cd — O)
Keksinnön mukainen valmiste on myös erityisen edullinen vähennettäessä mahahapon eritystä. Sitä annetaan yhden tai useamman kerran päivässä. Aktiivisen aineen 30 tyypillinen päiväannos vaihtelee ja riippuu eri tekijöistä, kuten potilaiden yksilölli- 16 sistä tarpeista, antotavasta ja sairaudesta. Päiväannos on yleensä 1-1000 mg aktiivista ainetta.
Keksinnön mukainen valmiste soveltuu myös dispergoitavaksi vesipitoiseen nesteeseen, jolla on neutraali tai hieman hapan pH-arvo ennen sen antamista oraalisesti tai 5 syöttämistä nenä-mahaletkun kautta.
Keksintöä selostetaan jäljempänä lähemmin esimerkkien avulla.
Esimerkkejä
Viite-esimerkki A
Ydinaine 10 Lansopratsoli 400 g
Sokeripalloymppejä 400 g
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 82 g
Natriumlauryylisulfaatti 3 g
Puhdistettu vesi 1600 g 15 Välikerros
Ydinaine 400 g
Hydroksipropyyliselluloosa 40 g
Talkki 69 g
Magnesiumstearaatti 6 g 20 Puhdistettu vesi 800 g ^ Suolistoliukoinen päällystyskerros δ cv 4 Välikerroksella peitettyjä pellettejä 400 g o ^ Metakryylihappokopolymeeri 200 g
Trietyylisitraatti 60 g £ 25 Mono- ja diglyserideja 10 g oo Polysorbaatti 80 1 g ? Puhdistettu vesi 420 g cd O)
Tabletteja
Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja pellettejä 82 g 30 Mikrokiteinen selluloosa 191 g 17
Suspensiokerrostus suoritetaan leijupetilaitteessa käyttäen pohjasuihkutustekniikkaa. Lansopratsolia suihkutetaan sokeripalloympeille vesisuspensiosta, joka sisältää liuennutta sideainetta. Sokeripalloymppien koko on alueella 0,25-0,35 mm.
Valmistettu ydinaine peitetään välikerroksella leijupetilaitteistossa hydroksipropyy-5 liselluloosaliuoksella, joka sisältää talkkia ja magnesiumstearaattia. Suolistoliukoi-nen päällystyskerros suihkutetaan vesidispersiona pelleteille, jotka on päällystetty välikerroksella leijupetilaitteessa. Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen pellettien Vickers-kovuudeksi mitattiin 2.
Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja pellettejä ja mikrokiteistä selluloosaa 10 sekoitetaan ja puristetaan tableteiksi käyttäen yhtä ainoaa tabletoimismeistopuris-tinta käyttäen 10 mm: n pyöreitä meistejä. Meistin suurimmaksi iskuvoimaksi asetetaan 5 kN ja tabletin kovuus mitattuna Schleuniger-kovuustestilaitteella on 168— 185 N.
Viite-esimerkki B 15 Ydinaine
Pantopratsoli 600 g
Mannitoli 1000 g
Mikrokiteinen selluloosa 300 g
Hydroksipropyyliselluloosa 100 g 20 Natriumlauryylisulfaatti 6 g
Puhdistettu vesi 802 g Välikerros δ Ydinaine 400 g CM σ 4 Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 48 g ^ 25 Puhdistettu vesi 960 g | Suolistoliukoinen päällystyskerros g Välikerroksella peitettyjä pellettejä 200 g 5 Metakryylihappokopolymeeri 100 g
Trietyylisitraatti 30 g 30 Mono- ja diglyserideja 5 g
Polysorbaatti 80 0,5 g
Puhdistettu vesi 309 g 18
Tabletteja
Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja pellettejä 200 g
Mikrokiteinen selluloosa 299 g
Natriumstearyylifumaraatti 1,2 g 5
Natriumlauryylisulfaattia liuotetaan puhdistettuun veteen rakeistusnesteen muodostamiseksi. Pantopratsolia, mannitolia, mikrokiteistä selluloosaa ja hydroksipropyyli-selluloosaa sekoitetaan kuivana. Rakeistusneste lisätään jauheseokseen ja massaa sekoitetaan märkänä.
10 Märkä massa pakotetaan suulakepuristimen läpi, joka on varustettu seuloilla, aukkokoko 0,5 mm. Puriste pallotetaan kitkalevyllä pallotuslaitteessa. Ydinaine kuivataan leijupetikuivaimessa ja luokitetaan. Valmistettu ydinaine peitetään välikerroksella leijupetilaitteessa hydroksipropyylimetyyliselluloosa/vesiliuoksella.
Suolistoliukoinen päällystyskerros levitetään välikerroksella peitetyille pelleteille 15 metakryylihappokopolymeerin vesidispersiosta, jota on pehmennetty trietyylisitraa-tilla, johon on lisätty mono- ja diglyseridien/polysorbaatin dispersiota. Pelletit kuivataan leijupetilaitteessa.
Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostetut pelletit, mikrokiteinen selluloosa ja natriumstearyylifumaraatti sekoitetaan ja puristetaan tableteiksi tablettipainoon, joka 20 vastaa 20 mg aktiivista ainetta käyttäen yhtä ainoaa tabletoimismeistopuristinta varustettuna 10 mm pyöreillä meisteillä.
Viite-esimerkki C
Ydinaine o
CM
4 Pantopratsoli 500 g o ^ 25 Sokeripalloymppejä 500 g
Hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 150 g £ Kolloidaalinen piidioksidi 3 g oo Puhdistettu vesi 1400 g o ^ Välikerros 30 Ydinaine 500 g
Hydroksipropyyliselluloosa 40 g
Talkki 67 g 19
Magnesiumstearaatti 6 g
Puhdistettu vesi 800 g
Suolistoliukoinen päällystyskerros V älikerroksella päälly stettyj ä pellettej ä 500 g 5 Metakryylihappokopolymeeri 200 g
Trietyylisitraatti 60 g
Puhdistettu vesi 392 g
Tabletteja
Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja pellettejä 430 g 10 Mikrokiteinen selluloosa 871 g
Natriumstearyylifumaraatti 3 g
Pantopratsolia, osa hydroksipropyylimetyyliselluloosasta ja kolloidaalista piidioksidia sekoitetaan kuivana muodostaen jauhemainen seos. Sokeripalloymppejä (0,25-15 0,35 mm) kerrostetaan jauheella keskipakoisvoimalla toimivassa leijupäällystysra- keistimessa samalla suihkuttaen hydroksipropyylimetyyliselluloosaliuosta (6 % p/p).
Valmistettu ydinaine kuivataan ja peitetään välikerroksella keskipakoisvoimalla toimivassa leijupäällystysrakeistimessa. Leijupetilaitetta käytetään suolistoliukoisen päällysteen kerrostamiseen.
20 Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja pellettejä ja tablettitäyteaineita sekoitetaan ja puristetaan tableteiksi käyttäen pyörivää tabletointikonetta varustettuna 6 parilla 10 mm pyöreitä meistejä. Aktiivisen aineen määrä tabletissa on noin 20 mg.
δ Viite-esimerkki D
cv -
Ydinaine cv x 25 Lansopratsoli 400 g “ Sokeripalloymppejä (nonparelleja) 400 g g Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 80 g 5 Puhdistettu vesi 1600 g <y> 20 Välikerros
Ydinaine 800 g
Hydroksipropyyliselluloosa 80 g
Talkki 137 g 5 Magnesiumstearaatti 11 g
Puhdistettu vesi 800 g
Suolistoliukoinen päällvstvskerros Välikerroksella peitettyjä pellettejä 800 g
Metakryylihappokopolymeeri 400 g 10 Trietyylisitraatti 120 g
Mono- ja diglyserideja 8 g
Polysorbaatti 80 1 g
Puhdistettu vesi 800 g
Tabletteja 15 Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja pellettejä 1000 g
Kaksiemäksinen kalsiumfosfaatti, vedetön 1760 g
Mikrokiteinen selluloosa 440 g
Magnesiumstearaatti 16 g 20 Suspensiokerrostus suoritetaan leijupetilaitteessa. Lansopratsolia suihkutetaan soke-ripalloympeille vesisuspensiosta, joka sisältää liuennutta sideainetta. Valmistettu ydinaine peitetään välikerroksella leijupedissä hydroksipropyyliselluloosaliuoksella, joka sisältää talkkia ja magnesiumstearaattia. Suolistoliukoinen päällystyskerros ^ suihkutetaan dispersiona pelleteille, jotka on päällystetty välikerroksella leijupe- ^ 25 dissä.
o cv Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja pellettejä, kaksiemäksistä kalsiumfos- x faattia, vedetöntä, rakeisessa muodossa, mikrokiteistä selluloosaa ja magnesiumstea- raattia sekoitetaan ja puristetaan tableteiksi, kuten on selostettu viite-esimerkissä C. g Meistin puristusvoiman ylärajaksi asetetaan noin 30 kN.
S
σ> 21
Esimerkki 1 Ulkopäälly stekerro s
Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja pellettejä (valmistus ja koostumus, kuten viite-esimerkissä D) 400 g 5 Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 120 g
Puhdistettu vesi 2280 g
Tabletteja
Ulkopäällysteellä kerrostettuja pellettejä 100 g
Mikrokiteinen selluloosa 233 g 10
Leijupetilaitteessa suihkutetaan hydroksipropyylimetyyliselluloosaliuosta suolistoliukoisella päällysteellä kerrostetuille pelleteille. Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen pellettien Vickers-kovuus ennen ulkopäällystyskerrostamista on 2 ja Vickers-kovuus mitattuna ulkopäällystyskerrostetuilla pelleteillä on 11. Ulkopääl-15 lystyskerroksella peitettyjä pellettejä ja mikrokiteistä selluloosaa sekoitetaan ja puristetaan tableteiksi, kuten on selostettu viite-esimerkissä B.
Esimerkki 2
Suolistoliukoinen päällystyskerros V älikerroksella päällystettyj ä pelle ttej ä 200 g 20 Metakryylihappokopolymeeri 200 g
Trietyylisitraatti 60 g
Mono- j a digly seridej a 10 g ^ Polysorbaatti 80 1 g c3 Puhdistettu vesi 391 g o ^ 25 Ulkopäällystyskerros c Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja pellettejä 471 g
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 6 g o Magnesiumstearaatti 0,2 g
Puhdistettu vesi 120 g 22
Tabletteja
Ulkopäällysteellä kerrostettuja pellettejä 140 g
Mikrokiteinen selluloosa 114 g
Magnesiumstearyylifumaraatti 0,4 g 5 Välikerroksella peitettyjä pellettejä valmistetaan viite-esimerkin D mukaisesti. Suolis-toliukoinen päällystyskerros ja ulkopäällystyskerros suihkutetaan pelleteille leijupeti-laitteessa. Ulkopäällysteellä kerrostettuja pellettejä ja tabletin täyteaineita puristetaan kokoon käyttäen yhtä ainoaa tabletoimismeisto (12 mm pyöreä) puristinta. Meistin 10 iskuvoiman ylärajaksi asetetaan 6 kN.
Esimerkki 3
Suolistoliukoinen päällystyskerros Välikerroksella päällystettyjä pellettejä 200 g
Metakryylihappokopolymeeri 40 g 15 Trietyylisitraatti 12 g
Mono- ja diglyserideja 2 g
Polysorbaatti 80 0,2 g
Puhdistettu vesi 78 g
Ulkopäällystyskerros 20 Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja pellettejä 200 g
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 4 g
Magnesiumstearaatti 0,1 g δ Tabletteja CVJ *— 9 Ulkopäällysteellä kerrostettuja pellettejä 69 g ^ 25 Mikrokiteinen selluloosa 230 g | Magnesiumstearyylifumaraatti 0,7 g 00 o Välikerroksella päällystettyjä pellettejä valmistetaan viite-esimerkin D mukaisesti, cg Suolistoliukoinen päällystyskerros ja suojapäällystyskerros suihkutetaan pelleteille 30 leijupetilaitteessa. Tässä esimerkissä käytetyn suolistoliukoisen päällystyskerrosai- neen määrä vastaa suolistoliukoisen päällystyskerroksen paksuutta, joka on noin 20 μιη. Ulkopäällysteellä kerrostettuja pellettejä ja tabletin täyteaineita puristetaan 23 käyttäen tabletoimispuristinta, jossa on yksi ainoa tabletoimismeisto (10 mm pyöreä) -puristinta. Tablettipaino noin 330 mg.
Vertailuesimerkki I
Tabletteja 5 Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja omepratsoli- pellettejä 180 g
Mikrokiteinen selluloosa 219 g
Natriumstearyylifumaraatti 1 g 10 Losec® 40 mg kapseleista olevia omepratsolipellettejä sekoitetaan mikrokiteisen selluloosan ja natriumstearyylifumaraatin kanssa ja puristetaan tableteiksi käyttäen yhtä ainoaa tabletoimismeistopuristinta. Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen pellettien Vickers-kovuudeksi mitataan 22. Tabletoimistyökalu on pyöreä ja sen halkaisija on 10 mm. Iskuvoima asetetaan arvoon 3,7 kN.
15 Vertailuesimerkki II
Tabletteja
Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja lansopratsoli-pellettejä(Lanzo® 30 mg kapselien sisältö) 276 g
Mikrokiteinen selluloosa 644 g 20
Lansopratsolipellettejä sekoitetaan mikrokiteisen selluloosan kanssa ja tabletoidaan yhdessä ainoassa tabletoimismeistopuristimessa. Suolistoliukoisella päällysteellä ^ kerrostettujen pellettien Vickers-kovuudeksi mitattiin 18. Tabletoimistyökalu on cv pyöreä ja sen halkaisija on 12 mm. Iskuvoima asetetaan arvoon 3,6 kN.
o
^ 25 Vertailuesimerkki III
Ee Ydinaine Q_ S Magnesiumomepratsoli 15,0 kg S Sokeripalloymppejä 15,0 kg CT)
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 2,25 kg 30 Puhdistettu vesi 40 kg 24 Välikerros
Ydinaine 15,0 kg
Hydroksipropyyliselluloosa 1,5 kg
Talkki 2,57 kg 5 Magnesiumstearaatti 0,21 kg
Puhdistettu vesi 30 kg
Suolistoliukoinen päällvstvskerros Välikerroksella päällystettyjä pellettejä 200 g 10 Suolistoliukoista päällystyskerrosainetta käytetään, kuten on selostettu julkaisussa Drugs Made In Germany 37, no. 2 (1994), s. 53, Taulukko I, Formulaatti no 9. Edellä olevan viitteen mukaisesti lasketun päällystyspolymeerin määrä on 40 % (p/p).
15 Päällvstvskerros
Suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja pellettejä 291 g
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 4 g
Magnesiumsteraatti 0,2 g
Puhdistettu vesi 80 g 20 Tabletteja Päällysteellä kerrostettuja pellettejä 75 g
Mikrokiteinen selluloosa 174 g 0 Natriumstearyylifumaraatti 0,6 g
O
^ 25 Suspensiokerrostus suoritetaan leijupetilaitteessa. Omepratsolimagnesiumia suihku- | tetaan sokeripalloympeille vesisuspensiosta, joka sisältää liuennutta sideainetta.
m Välikerros, suolistoliukoinen päällystyskerros ja ulkopäällystyskerros suihkutetaan o pelleteille leijupetilaitteessa. Ulkopäällystyskerros levitetään pellettien estämiseksi σ> tarttumasta toisiinsa ennen tabletointia. Ulkopäällysteellä kerrostettuja pellettejä ja 30 tablettitäyteaineita tabletoidaan, kuten viite-esimerkissä A. Meistin iskun ylärajaksi asetetaan 5 kN.
25
Seuraavassa taulukossa II on esitetty tulokset testeistä suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen pellettien ja puristettujen tablettien happoresistanssista.
Taulukko II
Vertailuesimerkki Happoresistanssi, Happoresistanssi,
No pellettejä (%) tabletteja (%) I 97 6 II 98 25 III 98 82 5 Kommentteja:
Kuten nähdään esitetyistä arvoista tutkittujen tuotteiden, mukaanluettuna molemmat markkinoidut tuotteet (vertailuesimerkki I ja II) suolistoliukoisella päällystyskerrok-sella ei ole niitä mekaanisia ominaisuuksia, joita vaaditaan tableteiksi puristamista varten.
10 δ cv sj- o
(M
X
Χ
CL
00 m o δ σ>

Claims (15)

1. Oraalinen, farmaseuttinen tabletoitu moniyksikköannostusmuoto, joka sisältää tablettitäyteaineita ja yksittäin suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettuja ydin-aineyksiköitä, joka ydinaine sisältää aktiivista ainetta happolabiilin H+K+-ATPaasi-5 inhibiittorin tai jonkin sen yksittäisen enantiomeerin tai alkalisuolan muodossa, joka aktiivinen aine mahdollisesti on sekoitettuna emäksisten yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, joka ydinaine on päällystettynä yhdellä tai useammalla kerroksella, joista ainakin yksi on suolistoliukoinen päällystyskerros, tunnettu siitä että, suolistoliukoisen päällystyskerroksen paksuus 10 on yli 20 pm, ja mainittu kerros sisältää pehmennysaineen, jonka määrä on 15-50 paino-% suolistoliukoisesta päällystyskerrospolymeeristä tai -polymeereistä, suolistoliukoisella päällystyskerroksella on sellaiset mekaaniset ominaisuudet, että tablet-titäyteaineiden kanssa sekoitettujen yksittäisten yksikköjen puristaminen tabletoi-duksi moniyksikköannostusmuodoksi ei merkittävästi vaikuta yksittäin suolistoliu-15 koisella päällysteellä kerrostettujen yksikköjen happoresistenssiin, yksittäin suolistoliukoisella päällysteellä kerrostetut yksiköt on lisäksi peitetty ulkopäällystys-kerroksella, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita, ja että suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen pellettien määrä on alle 60 paino-% tabletin kokonaispainosta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annostusmuoto, tunnettu siitä, että aktiivinen aine on jokin seuraavista yhdisteistä och2cf3 kxk ° // Λ 7- ^ch2—s—\ 4 /
0 H ^ och3 1 ^\^och3 °° N·.___.OCHF2 ° k/k ° // T H OCH2CH2CH2OCH3 k " // η ^N' ^CH2-S-\ H CH3 _ I N-CH2CH(CH3)2 k /k n // η ^NT CH2-S-<S H fy. >=< 7-^S k _J~\ r\ II / °—? / ° \=y h och3 H3C\t/^^CH3 o N ^n-^\0CH3 4 5 0 ' och3 C\J I 3 X ? \ s k. ^k ? // \ T n O \h,-S-V § H tai näiden alkalisuola tai jokin näiden yksittäisistä enantiomeereistä tai niiden alkali-suoloista.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annostusmuoto, tunnettu siitä, että yksittäin suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen yksiköiden happoresistenssi ei alene enemmän kuin 10 % yksittäin suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen yksikköjen kokoonpuristuksen aikana tabletoiduksi moniyksikköannostusmuodoksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annostusmuoto, tunnettu siitä, että ydinaineelle levitetyn suolistoliukoisen päällystyskerroksen Vickers-kovuus on alle 8 mitattuna suolistoliukoisella päällystyksellä kerrostetun pelletin tai pellettien pinnalla ennen mainittujen pellettien puristamista tableteiksi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annostusmuoto, tunnettu siitä, että 10 annostusmuoto on jaettavissa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annostusmuoto, tunnettu siitä, että annostusmuoto on dispergoitavissa yksittäin suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen yksikköjen suspensioksi vesipitoisessa nesteessä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annostusmuoto, tunnettu siitä, että 15 suolistoliukoisen päällystyskerroksen alapuolella sijaitsee välikerros, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita, jotka ovat liukoisia tai liukenemattomia, mutta hajoavat veteen, joka välikerros mahdollisesti sisältää emäksisiä yhdisteitä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen tabletoitu annostusmuoto, tunnettu siitä, että ydinaine on aktiivisella aineella kerrostettu ymppi.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen tabletoitu annostusmuoto, tunnettu siitä, että ymppien koko on 0,1-2 mm.
10. Menetelmä farmaseuttisen tabletoidun moniyksikköannostusmuodon valmis- o tamiseksi, joka annostusmuoto sisältää tablettitäyteaineita ja yksittäin suolistoliukoi- 4 sella päällysteellä kerrostettuja ydinaineyksikköjä, joka ydinaine sisältää patentti en ^ 25 vaatimuksessa 1 määriteltyä aktiivista ainetta mahdollisesti sekoitettuna emäksisten ^ yhdisteiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, tunnettu siitä, a. että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: 00 o a) muodostetaan monta ydinainetta, jotka sisältävät aktiivista ainetta mating dollisesti sekoitettuna emäksisen yhdisteen tai yhdisteiden ja täyteaineiden 30 kanssa, b) mahdollisesti vaiheen (a) ydinaine peitetään yhdellä tai useammalla välikerroksella, c) vaiheesta (a) tai (b) saatu ydinaine peitetään yhdellä tai useammalla suolistoliukoisella päällystyskerroksella, joka sisältää pehmennysaineen, jonka määrä on 15-50 paino-% suolistoliukoisesta päällystyskerrospolymeeristä tai -polymeereistä, 5 d) yksittäin suolistoliukoisella päällysteellä kerrostetut yksiköt peitetään ulkopäällystyskerroksella, e) vaiheen (d) monta suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettua yksikköä sekoitetaan tablettitäyteaineiden kanssa, ja f) vaiheen (e) seos puristetaan tabletoiduksi annostusmuodoksi, jolloin 10 suolistoliukoisella päällystyskerroksella on sellaiset mekaaniset ominaisuudet, että tablettitäyteaineiden kanssa sekoitettujen yksittäisten yksikköjen puristaminen tabletoiduksi moniyksikköannostusmuodoksi ei merkittävästi vaikuta yksittäin suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen yksikköjen happoresistenssiin, jolloin vaiheessa (e) käytettyjen, suolistoliukoisella 15 päällysteellä kerrostettujen pellettien ja tablettitäyteaineiden paino on sellainen, että suolistoliukoisella päällysteellä kerrostettujen pellettien paino on alle 60 paino-% tabletin kokonaispainosta.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ydinaineelle levitetään välikerros.
12. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen tabletoitu annostusmuoto käytettä väksi terapiassa.
13. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukaisen tabletoidun annostusmuodon käyttö ^ valmistettaessa lääkettä ehkäisemään mahahapon eritystä nisäkkäissä ja ihmisessä. δ (M
14. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukaisen tabletoidun annostusmuodon käyttö O ^ 25 valmistettaessa lääkettä maha-suolistotulehdussairauksien hoitamiseen nisäkkäissä ja ihmisessä. tr CL qq
15. Läpipuristettava kuplapakkaus, tunnettu siitä, että se sisältää jonkin patentti- o vaatimuksen 1-9 mukaista tabletoitua moniyksikköannostusmuotoa. δ σ>
FI961058A 1994-07-08 1996-03-07 Protonipumppuinhibiittoria sisältävä farmaseuttinen moniyksikköpreparaatti FI122016B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402431A SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 New tablet formulation
SE9402431 1994-07-08
PCT/SE1995/000678 WO1996001624A1 (en) 1994-07-08 1995-06-07 Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor
SE9500678 1995-06-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI961058A0 FI961058A0 (fi) 1996-03-07
FI961058A FI961058A (fi) 1996-03-07
FI122016B true FI122016B (fi) 2011-07-29

Family

ID=20394685

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI961058A FI122016B (fi) 1994-07-08 1996-03-07 Protonipumppuinhibiittoria sisältävä farmaseuttinen moniyksikköpreparaatti
FI961059A FI961059A0 (fi) 1994-07-08 1996-03-07 Protonipumppuinhibiittoria sisältävä tabletoitu moniyksikköannostusmuoto

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI961059A FI961059A0 (fi) 1994-07-08 1996-03-07 Protonipumppuinhibiittoria sisältävä tabletoitu moniyksikköannostusmuoto

Country Status (36)

Country Link
US (1) US5753265A (fi)
EP (3) EP1452172A3 (fi)
JP (2) JPH09502741A (fi)
KR (1) KR100384961B1 (fi)
CN (2) CN1152671C (fi)
AT (1) ATE275396T1 (fi)
AU (1) AU695971B2 (fi)
BR (2) BR9506029A (fi)
CA (2) CA2170995A1 (fi)
CZ (1) CZ294380B6 (fi)
DE (1) DE69533470T2 (fi)
DK (1) DK0723437T3 (fi)
EE (1) EE03292B1 (fi)
ES (1) ES2227556T3 (fi)
FI (2) FI122016B (fi)
HK (1) HK1008298A1 (fi)
HU (2) HU9600572D0 (fi)
IL (2) IL114449A0 (fi)
IS (3) IS4329A (fi)
MA (1) MA23608A1 (fi)
MY (1) MY114388A (fi)
NO (2) NO316863B1 (fi)
NZ (1) NZ289949A (fi)
PL (2) PL180598B1 (fi)
PT (1) PT723437E (fi)
RU (2) RU2166935C2 (fi)
SA (1) SA95160092B1 (fi)
SE (1) SE9402431D0 (fi)
SI (1) SI0723437T1 (fi)
SK (1) SK283841B6 (fi)
TN (1) TNSN95076A1 (fi)
TR (2) TR199500826A2 (fi)
TW (1) TW421599B (fi)
UA (1) UA47390C2 (fi)
WO (2) WO1996001625A1 (fi)
ZA (2) ZA955547B (fi)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ289804B6 (cs) * 1994-07-08 2002-04-17 Astrazeneca Ab Multijednotková tabletovaná dávková forma I
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
DK1308159T3 (da) 1995-09-21 2005-02-14 Pharma Pass Ii Llc Farmaceutisk sammensætning indeholdende en syre-labil omeprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
JP2002507996A (ja) * 1997-07-03 2002-03-12 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 神経学的障害を治療するためのイミダゾピリミジン類およびイミダゾピリジン類
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US20050244497A1 (en) * 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6602522B1 (en) * 1997-11-14 2003-08-05 Andrx Pharmaceuticals L.L.C. Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds
AU751066B2 (en) * 1997-12-08 2002-08-08 Nycomed Gmbh Novel administration form comprising an acid-labile active compound
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
FR2774288B1 (fr) * 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
CA2323680C (en) 1998-05-18 2007-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Orally disintegrable tablets
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US7399485B1 (en) 1998-07-28 2008-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Rapidly Disintegrable solid preparation
PT1105105E (pt) 1998-08-12 2006-07-31 Altana Pharma Ag Forma de administracao oral para piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-benzimidazois
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
AU1907100A (en) * 1998-10-30 2000-05-22 Curators Of The University Of Missouri, The Omeprazole solution and method of using same
JP4610086B2 (ja) 1998-11-18 2011-01-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 改善された化学的方法および医薬処方物
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
DE60021570T2 (de) 1999-06-07 2006-05-24 Altana Pharma Ag Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
AU2001270304A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
DK1341528T3 (da) 2000-12-07 2012-03-26 Nycomed Gmbh Hurtigtopløsende tablet omfattende en syrelabil aktiv bestanddel
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
JP5138856B2 (ja) * 2001-06-20 2013-02-06 武田薬品工業株式会社 錠剤の製造方法
PT1405621E (pt) 2001-06-20 2011-05-31 Takeda Pharmaceutical Processo de prepara??o de comprimidos
BR0212951A (pt) * 2001-09-28 2004-10-26 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagens compósitas
JP4331930B2 (ja) * 2001-10-17 2009-09-16 武田薬品工業株式会社 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
JP2006282677A (ja) * 2001-10-17 2006-10-19 Takeda Chem Ind Ltd 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
PT1459737E (pt) 2001-10-17 2012-11-26 Takeda Pharmaceutical Grânulos contendo um composto químico instável em meio ácido em concentração elevada
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
US7125563B2 (en) 2002-04-12 2006-10-24 Dava Pharmaceuticals, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US6902746B2 (en) * 2002-07-03 2005-06-07 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Oral pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and method for preparing the same
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
US9107804B2 (en) 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
WO2004066982A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
EP1603537A4 (en) * 2003-02-20 2009-11-04 Santarus Inc IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID
WO2004074285A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-02 Mitsubishi Pharma Corporation The enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy
US20040213847A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Matharu Amol Singh Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
CA2529984C (en) * 2003-06-26 2012-09-25 Isa Odidi Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors
EP1646404B1 (en) * 2003-07-11 2010-01-13 AstraZeneca AB Solid composition comprising a proton pump inhibitor
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP2006528182A (ja) * 2003-07-18 2006-12-14 サンタラス インコーポレイティッド 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
JP2005306778A (ja) * 2004-04-21 2005-11-04 Basf Ag 徐放性製剤及びその製造方法
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005123042A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Glatt Air Techniques, Inc. Controlled release pharmaceutical formulation
JP5563735B2 (ja) 2004-06-16 2014-07-30 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド Ｐｐｉ多回剤形
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
CA2633825A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1967183A4 (en) * 2005-12-28 2011-02-23 Takeda Pharmaceutical SOLID PREPARATION WITH CONTROLLED RELEASE
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
EP2007360B1 (en) * 2006-04-03 2014-11-26 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
TR201816133T4 (tr) * 2006-04-04 2018-11-21 Kg Acquisition Llc Bi̇r anti̇platelet ajan ve bi̇r asi̇t i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren oral dozaj formlari.
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
WO2007122478A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
WO2007138606A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
CN101500553B (zh) * 2006-07-25 2012-04-18 维克塔有限公司 联合使用小分子二羧酸的衍生物与ppi用于抑制胃酸分泌的组合物和方法
WO2008014175A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Granular pharmaceutical compositions
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
TR200605624A2 (tr) * 2006-10-10 2008-05-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Aş. Farmasötik dozaj şekli
CA2667682A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
US8352042B2 (en) * 2006-11-28 2013-01-08 The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Remote controls and ambulatory medical systems including the same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
EP2044932A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Mechanical protective layer for solid dosage forms
CN102014638A (zh) 2007-10-12 2011-04-13 武田制药北美公司 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US9241910B2 (en) 2008-03-11 2016-01-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally-disintegrating solid preparation
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
US8765152B2 (en) 2010-02-25 2014-07-01 Evonik Roehm Gmbh Pharmaceutical or neutraceutical formulation
US20130202688A1 (en) 2010-05-04 2013-08-08 Sunilendu Bhushan Roy Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
NZ607225A (en) 2010-07-22 2015-02-27 Lupin Ltd Multiple unit tablet composition
IT1401284B1 (it) * 2010-08-06 2013-07-18 Valpharma S P A Nuove formulazioni farmaceutiche idonee per la somministrazione orale di esomeprazolo magnesio diidrato, in forma di compresse mups (multi unit pellets system).
EP2468263A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-27 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compressed solid dosage forms
CN102805735A (zh) * 2011-06-21 2012-12-05 寿光富康制药有限公司 一种埃索美拉唑肠溶微丸片及其制备方法
PT2773348T (pt) * 2011-11-02 2018-04-16 Esteve Labor Dr Composição farmacêutica de omeprazol
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CZ2017315A3 (cs) 2017-06-02 2018-12-12 Zentiva, K.S. Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy)

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1545612A (fr) * 1967-06-15 1968-11-15 Dausse Lab Procédé de fabrication de comprimés
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4710384A (en) * 1986-07-28 1987-12-01 Avner Rotman Sustained release tablets made from microcapsules
GB8630080D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
HUT62882A (en) * 1990-06-20 1993-06-28 Astra Ab Process for producing dialkoxy pyridylmethyl sulfinyl benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
EP0519144B1 (en) * 1991-06-21 1997-08-13 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri Sanayi A.S. New galenic process for omeprazole containing pellets
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
ES2179079T3 (es) * 1993-10-12 2003-01-16 Mitsubishi Pharma Corp Comprimidos que contienen granulos entericos.
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
CZ289804B6 (cs) * 1994-07-08 2002-04-17 Astrazeneca Ab Multijednotková tabletovaná dávková forma I

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09502740A (ja) 1997-03-18
NO316863B1 (no) 2004-06-07
EP1452172A3 (en) 2004-11-03
MY114388A (en) 2002-10-31
SI0723437T1 (en) 2005-02-28
CN1152671C (zh) 2004-06-09
CA2170644A1 (en) 1996-01-25
ZA955547B (en) 1996-01-08
AU2993895A (en) 1996-02-09
IS4326A (is) 1996-03-04
NZ289949A (en) 1997-07-27
UA47390C2 (uk) 2002-07-15
CA2170644C (en) 2011-02-22
SK283841B6 (sk) 2004-03-02
HU9600572D0 (en) 1996-05-28
IL114447A (en) 2002-09-12
CZ294380B6 (cs) 2004-12-15
TR199500826A2 (tr) 1996-06-21
DK0723437T3 (da) 2004-12-13
JP3878669B2 (ja) 2007-02-07
WO1996001625A1 (en) 1996-01-25
MA23608A1 (fr) 1996-04-01
WO1996001624A1 (en) 1996-01-25
ATE275396T1 (de) 2004-09-15
IS4328A (is) 1996-03-04
HUT75934A (en) 1997-05-28
IL114447A0 (en) 1995-11-27
MX9600856A (es) 1997-10-31
NO960949D0 (no) 1996-03-07
NO960948L (no) 1996-03-07
PL313389A1 (en) 1996-06-24
EP0723437B1 (en) 2004-09-08
TR199500825A2 (tr) 1996-06-21
KR100384961B1 (ko) 2003-08-25
PT723437E (pt) 2004-12-31
FI961058A0 (fi) 1996-03-07
NO960948D0 (no) 1996-03-07
HK1008298A1 (en) 1999-05-07
PL313388A1 (en) 1996-06-24
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08
EP1452172A2 (en) 2004-09-01
BR9506029A (pt) 1997-10-14
DE69533470D1 (de) 2004-10-14
EP0723437A1 (en) 1996-07-31
EE03292B1 (et) 2000-10-16
TW421599B (en) 2001-02-11
RU2538511C2 (ru) 2015-01-10
EP0724434A1 (en) 1996-08-07
TNSN95076A1 (fr) 1996-02-06
ES2227556T3 (es) 2005-04-01
JPH09502741A (ja) 1997-03-18
CA2170995A1 (en) 1996-01-26
SA95160092B1 (ar) 2006-06-20
FI961059A (fi) 1996-03-07
BR9506028A (pt) 1997-10-14
ZA955546B (en) 1996-01-08
IS4329A (is) 1996-03-04
PL180598B1 (pl) 2001-03-30
AU695971B2 (en) 1998-08-27
IL114449A0 (en) 1995-11-27
SK30096A3 (en) 1997-09-10
NO960949L (no) 1996-03-07
HU9600574D0 (en) 1996-05-28
US5753265A (en) 1998-05-19
CZ73096A3 (en) 1996-07-17
FI961059A0 (fi) 1996-03-07
CN1134668A (zh) 1996-10-30
DE69533470T2 (de) 2005-09-22
FI961058A (fi) 1996-03-07
CN1134667A (zh) 1996-10-30
RU2166935C2 (ru) 2001-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI122016B (fi) Protonipumppuinhibiittoria sisältävä farmaseuttinen moniyksikköpreparaatti
AU712669B2 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate
EP0814783B1 (en) Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor
EP0814840B1 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
EP0723436B1 (en) Multiple unit tableted dosage form i
AU759311B2 (en) Oral pharmaceutical pulsed release dosage form
MXPA96000856A (en) Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump
AU2993995A (en) Multiple unit tableted dosage form containing proton pump inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ASTRAZENECA AB

Free format text: ASTRAZENECA AB

FG Patent granted

Ref document number: 122016

Country of ref document: FI

MA Patent expired