NO316863B1 - Oral farmasoytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsfom, fremgangsmate for dens fremstilling, anvendelse derav, og blaerepakning - Google Patents

Oral farmasoytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsfom, fremgangsmate for dens fremstilling, anvendelse derav, og blaerepakning Download PDF

Info

Publication number
NO316863B1
NO316863B1 NO19960948A NO960948A NO316863B1 NO 316863 B1 NO316863 B1 NO 316863B1 NO 19960948 A NO19960948 A NO 19960948A NO 960948 A NO960948 A NO 960948A NO 316863 B1 NO316863 B1 NO 316863B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dosage form
coating layer
enteric coating
tableted
units
Prior art date
Application number
NO19960948A
Other languages
English (en)
Other versions
NO960948L (no
NO960948D0 (no
Inventor
Kurt Ingmar Lovgren
Pontus John Arvid Bergstrand
Original Assignee
Astrazeneca Ab Global Ip
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20394685&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO316863(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab Global Ip filed Critical Astrazeneca Ab Global Ip
Publication of NO960948L publication Critical patent/NO960948L/no
Publication of NO960948D0 publication Critical patent/NO960948D0/no
Publication of NO316863B1 publication Critical patent/NO316863B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye preparater i form av en tablettert multippel - enhetsdoseringsform innbefattende en aktiv substans i form av en syrelabil H<+>K<+->ATPase-inhibitor. Den nye tabletterte doseringsformen er beregnet for oral bruk. Videre angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av slike preparater, anvendelse av slike preparater i medisinen, samt blærepakning.
Oppfinnelsens bakgrunn
Syrelabile H<+>K<+>ATPase-inhibitorer, også betegnet gastriske protonpumpeinhibitorer, er f.eks forbindelser som er kjent under de generiske betegnelsene omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol og leminoprazol.
Forbindelser av spesiell interesse for den nye tabletterte doseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse er følgende forbindelser:
eller et alkalisk salt derav eller en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav.
Den aktive forbindelsen som benyttes i foreliggende tabletterte doseringsform kan således anvendes i nøytral form eller i form av et alkalisk salt, slik som f.eks Mg<2+>, Ca<2+>, Na<+> eller K<+> saltene, fortrinnsvis Mg<2+> saltene. Forbindelsene kan også som nevnt anvendes i form av en av dens enkeltenantiomerer eller alkaliske salter derav.
Noen av de ovenfor angitte forbindelsene er f.eks beskrevet i EP-A1-0005129, EP-Ai-174726, EP-A1-166287 og GB 2163747.
Disse aktive substansene er nyttige for inhibering av mavesyresekresjon i pattedyr og menneske. Mer generelt kan de anvendes for forebyggelse og behandling av mavesyre-relaterte sykdommer i pattedyr og menneske, inkludert f.eks refluksøsofagitt, gastritt, duodenitt, gastrisk ulcus og duodenal ulcus. De kan videre anvendes for behandling av andre gastrointestianel sykdommer der mavesyreinhiberende effekt er ønsket, f.eks i pasienter på NSAID-terapi, i pasienter med ikke-ulcusdyspepsi, i pasienter med sympto-matisk gastro-øsofagreflukssykdom, og i pasienter med gastrinomer. De kan også benyttes i pasienter som befinner seg i situasjoner med intensiv pleie, i pasienter med akutt øvre gastrointestinal blødning, pre- og postoperativt for å forebygge syreaspirasjon av mavesyre og for å forebygge og behandle stressulcerasjon. De kan videre være nyttige i behandlingen av psoriasis samt i behandlingen av Heliobacter-infeksjoner og sykdommer som er beslektet med disse.
De aktive forbindelsene er imidlertid følsomme overfor nedbrytning/omdannelse i sure og nøytrale media. Nedbrytningen katalyseres av sure forbindelser og stabiliseres i blandinger med alkaliske forbindelser. Stabiliteten til de aktive substansene påvirkes også av fuktighet, varme, organiske oppløsningsmidler og til en viss grad av lys.
Når det gjelder de aktive substansenes stabilitetsegenskaper er det åpenbart at en oral fast doseringsform må beskyttes overfor kontakt med den sure mavesaften og den aktive substansen må overføres i intakt form til den delen av tarmkanalen der pH er nær nøytral og der hurtig absorbsjon kan foregå.
En farmasøytisk oral doseringsform av slike H<+>K<+->ATPase-syreinhibitorer beskyttes best overfor kontakt med sur mavesaft av et enterisk belegglag. IUS-A 4.853.230 beskrives et slikt enterisk belagt preparat. Nevnte preparat inneholder en alkalisk kjerne omfattende en syrefølsom substans, et skillelag og et enterisk belegglag. For ytterligere å forbedre stabiliteten under lagring kan det fremstilte preparatet eventuelt pakkes med et tørkemiddel.
Det er et behov for utvikling av nye enterisk belegglagpåførte multippel- enhets-preparater med god kjemisk og mekanisk stabilitet som gjør det mulig å produsere velfungerende og pasientvennlige pakninger, slik som f.eks blaerepakninger. Videre er det et behov for formuleringer som har forbedret pasientaksept, slik som delbare og/eller dispergerbare tabletter.
En god mekanisk stabilitet kan oppnås med en enterisk belegglagpåført tablett. WO 95/01783 beskriver en slik tablett omfattende den syrelabile forbindelsen omeprazol. Bare en enterisk belegglagpåført multippel-enhetstablett kan imidlertid gjøres delbar og dispergerbar. En ytterligere fordel med en multippel enhetsdoseringsform er at den dispergeres i tallrike små enheter i maven ved administrasjon.
Tidligere teknikk beskriver mange typer av mulitppel enhetsdoseirngsformer. Denne type av formulering er vanligvis etterspurt for formuleringer med regulert frigjøringsvirkning, slik som formuleringer med vedvarende frigjøringseffekt. Flerenhetsformuleringen kan typisk være en tablett som disintegrerer i maven slik at en mengde belagte enheter, eller pellets fylt i en kapsel gjøres tilgjengelig i maven (kfr f.eks EP 0 080 341, US-A 4.853.230, EP-A-247.983, EP-A-244.380 og EP-A-257.310).
Et eksempel på oppnåelse av en doseringsform med regulert frigivningseffekt som frigjør den aktive substansen ved diffusjon gjennom en membran er beskrevet i US-A 4.927.640, dvs et multippelenhetssystem inneholdende små inerte kjerner belagt med aktiv substans og en frigjøringsregulerende polymer membran. De mekaniske egenskapene til slike multippelenheter formulert til tabletter er rapportert i Pharmaceutical Research 10 (1993) side S-274. Andre eksempler på doseringsformer med regulert frigjøringsvirkning er f.eks beskrevet i Aulton M.E. (Churchill Livingstone Ed.), Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988) side 316-321.
Selv om det finnes eksempler i den tidligere teknikk som nevner at pellets kan formuleres til tabletter så er det ingen eksempler som beskriver noen sammensetninger for en slik tablettformulering eller en teknikk for fremstilling av en slik formulering av syrelabile H<+>K<+->ATPase-inhibitorer. I praksis oppstår det problemer når enterisk belegglag påførte pellets inneholdende syrelabile stoffer komprimeres til tabletter. Dersom det enteriske belegglaget ikke tåler kompresjonen av pelletene til en tablett vil den føl-somme aktive substansen bli ødelagt av inntrengende sur mavesaft, dvs syreresistensen til pelletenes enteriske belegglag vil ikke være tilstrekkelig i tabletten etter kompresjon. De ovenfor beskrevne tablettene er godt illustrert i nedenstående referanseeksempler.
Videre, tabletter med regulert frigivningseffekt fra enterisk belagte partikler er beskrevet i Drugs Made In Germany, 37, nr 2 (1994) side 53. Det som læres i denne referansen er at en kombinasjon av metakrylsyre-kopolymer (L30D-55) og en kopolymer av etyl-akrylat og metylmetakrylat (NE30D) er egnet som belegningspolymerer for enterisk belagte partikler presset til tabletter. Referanseeksempel III viser at denne anbefalingen ikke er anvendbar ved formulering av tabletterte multippel endoseringsformer av en syrefølsom substans slik som omeprazol. Syreresistensen til pelletene presset til tabletter er for lav. Den angitte referansen Drugs Made In Germay angir også at bruken av kopolymeren L30D-55 uten tilsetning av kopolymeren NE30D som materiale for enterisk belegglag vil resultere i belagte partikler som ikke kan tåle kompresjonskrefter benyttet under tabletteringsprosessen. Under henvisning til denne angivelsen er det overraskende funnet at pellets dekket med L30D-55 ifølge oppfinnelsen, se eksempler, er mulig å komprimere til tabletter med oppfylte betingelser inkludert akseptabel syreresistens for tabletten.
Man kjenner ikke til noe arbeidseksempel i den tidligere teknikk som angår en tabletten multippel enhetsdoseringsform innbefattende en syrelabil H<+>IC^-ATPase-inhibitor.
Oppfinnelsen
Man har nå overraskende funnet at tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse omfattende enterisk belegglagpåførte enheter inneholdende en syrelabil H<+>K<+->ATPase-inhibitor eller én av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav kan fremstilles ved pressing av nevnte enheter til tabletter uten signifikant påvirkning av egenskapene til det enteriske belegglaget. Dersom det enteriske belegglaget beskadiges under kompresjon av de enterisk belegglagpåførte enhetene vil syreresistensen til nevnte enteriske belegglag i de fremstilte tablettene ikke være tilstrekkelig og de fremstilte tablettene vil ikke oppfylle standard betingelser hva angår enterisk belagte artikler, slik som de som er definert i United States Pharmacopeia (USP). Syrelabile H<+>K<+->ATPase-inhibitorer for den nye doseringsformen ifølge oppfinnelsen som spesielt foretrukne er forbindelser som angitt i medfølgende krav 3.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en farmasøytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsform innbefattende en syrelabil H<+>K<+->ATPase-inhibitor eller en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav, hvori den aktive substansen er i form av individuelt enterisk belegglagpåførte enheter presset til en tablett. Det/de enteriske belegglagene som dekker de individuelle enhetene av aktiv substans har egenskaper slik at pressingen av enhetene til en tablett ikke signifikant påvirker syreresistensen til de individuelt enterisk belegglag påførte enhetene. Den aktive substansens hindres i nedbrytning og oppløsning i sure media og har en god stabilitet under langvarig lagring. Det enteriske belegglaget som dekker de individuelle enhetene disintegrerer/oppløses hurtig i nær nøytrale eller alkaliske media.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en farmasøytisk,
tablettert multippel enhetsdoseringsform innbefattende en syrelabil H<+>K<+->ATPase-inhibitor eller en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav som er egnet for gjennomtrykningsblærepakninger og som også har en forbedret aksept hos pasientene.
Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en tablettert multippel enhetsdoseringsform innbefattende en syrelabil H<+>K<+->ATPase-inhibitor eller en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav, som er delbar og lett å håndtere. Den tabletterte multippel enhetsdoseringsformen kan dispergeres i en vandig væske og kan gis til pasienter med svelgevansker og i pediatri. En slik suspensjon av dispergerte enterisk belegglagpåførte enheter av passende størrelse kan anvendes for oral administrasjon og også for tilførsel gjennom et nese-maverør.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebrakt en oral, farmasøytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsform innbefattende tablettekspienser og individuelt enterisk belegglagpåførte enheter av et kjernemateriale inneholdende aktiv substans i form av en syrelabil H<+>K^ATPase-inhibitor eller én av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav, med unntagelse av forbindelsene 5-metoksy-2[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, dens enkeltenantiomerer eller alkaliske salter derav, hvor den aktive substansen eventuelt er blandet med alkaliske forbindelser og farmasøytisk akseptable eksipienser, og hvor kjernematerialet er dekket med ett eller flere lag hvorav minst ett er et enterisk belegglag, kjennetegnet ved at det enteriske belegglaget innbefatter en mykner i en mengde på 20 - 50 vekt-% av den enteriske belegglagpolymeren, og det enteriske belegglaget har mekaniske egenskaper slik at pressingen av de individuelle enhetene blandet med tabletteksipiensene til den tabletterte multippel enhetsdoseringsformen ikke signifikant påvirker syreresistensen til de individuelt enterisk belegglagpåførte enhetene.
Foretrukne og fordelaktige trekk ved foreliggende multippel enhetsdoseringsform fremgår fra de medfølgende krav 2-11.
Med uttrykket "individuelle enheter" menes små kuler, partikler, granuler eller pellets, i det følgende betegnet pellets.
Kompakteringsprosessen (pressing) for formulering av den tabletterte mutlippel enhetsdoseringsformen må ikke signifikant påvirke syreresistensen til de enterisk belegglagpåførte pelletene. De mekaniske egenskapene slik som fleksibiliteten og hardheten samt tykkelsen, til det/de enteriske belegglagene må med andre ord sikre at betingelsene hva angår enterisk belagte gjenstander i United States Pharmacopeia overholdes og at syreresistensen ikke avtar mer enn 10 % under pressingen av pellets til
tabletter.
Fleksibiliteten/hardheten til enteriske belegglag kan karakteriseres f.eks som Vickers-hardhet målt med en Shimadzu-mikrohardhet-inhakkstester av typen HMV 2000.
Syreresistensen defineres som mengden av aktiv substans i tabletter eller pellets etter eksponering overfor simulert mavefluid, USP, eller for 0,1 M HC1 (aq) i forhold til den for ueksponerte tabletter eller pellets, respektivt. Testen oppnås på følgende måte. Tabletter eller pellets eksponeres overfor simulert mavefluid ved en temperatur på 37°C. Tablettene desintegrerer og frigjør de enterisk belegglagpåførte pelletene til mediet. Etter 2 timer fjernes pelletene og analyseres med henblikk på innhold av aktiv substans ved bruk av høyytelsevæskekromatografi (HPLC). Presenterte verdier for syreresistens er gjennomsnitt av minst tre individuelle bestemmelser.
Kjernemateriale
Kjememateriale for de individuelt enterisk belegglagpåførte pelletene kan sammensettes ifølge forskjellige prinsipper. Kimer lagpåført med aktiv substans, eventuelt blandet med alkaliske forbindelser, kan anvendes som kjernemateriale for ytterligere prosessering.
Kimene, som skal lagpåføres med den aktive substansen, kan være vannuoppløselige kimer omfattende forskjellige oksyder, celluloser, organiske polymerer og andre materialer, alene eller i blandinger eller vannoppløselige kimer omfattende forskjellige uorganiske salter, sukkere, non-pareils og andre materialer, alene eller i blandinger. Videre kan kimene omfatte aktiv substans i form av krystaller, agglomerater, kompakt-materialer osv. Størrelsen på kimene er ikke vesentlig for foreliggende oppfinnelse og kan variere mellom ca 0,1 og 2 mm. Kimene som lagpåføres med aktiv substans fremstilles enten ved pulver- eller oppløsnings-/suspensjonslagpåføring ved bruk av f.eks granulerings- eller sprøytebelegnings-/lagpåføringsutstyr.
Før kimene lagpåføres kan den aktive substansen blandes med ytterligere komponenter. Slike komponenter kan være bindemidler, overflateaktive midler, fyllstoffer, desinte-greringsmidler, alkaliske additiver eller andre farmasøytisk akseptable bestanddeler, alene eller i blandinger. Bindemidlene er f.eks celluloser slik som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose og karboksymetylcellulosenatrium, polyvinylpyrrolidon, sukkere, stivelser og andre farmasøytisk akseptable stoffer med kohesive egenskaper. Egnede overflateaktive midler finnes i gruppene av farmasøytisk akseptable ikke-ioniske eller ioniske overflateaktive midler slik som f.eks natriumlaurylsulfat.
Alternativt kan H^<+->ATPase-inhibitoren eller en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav eventuelt blandet med alkaliske forbindelser og ytterligere blandet med egnede bestanddeler, formuleres til kjernemateriale. Nevnte kjernematerialer kan fremstilles ved ekstrudering/sfæronisering, kuledannelse eller kompresjon ved anvendelse av forskjellig prosessutstyr. Størrelsen på de formulerte kjernematerialene er omtrent mellom 0,1 og 4 mm og fortrinnsvis mellom 0,1 og 2 mm. De fremstilte kjernematerialene kan videre lagpåføres med ytterligere bestanddeler omfattende aktiv substans og/eller benyttes for ytterligere prosessering.
Den aktive substansen blandes med farmasøytiske bestanddeler for oppnåelse av foretrukne håndterings- og prosesseringsegenskaper og en egnet konsentrasjon av aktiv substans i sluttblandingen. Farmasøytiske bestanddeler slik som fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, desintegreirngsmidler, overflateaktive midler og andre farmasøytisk akseptable additiver, kan benyttes.
Den aktive substansen kan også blandes med et alkalisk farmasøytisk akseptablet stoff (eller stoffer). Slike stoffer kan velges blant, men er ikke begrenset til, stoffer slik som natrium-, kalsium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsalter av fosforsyre, karbonsyre, sitronsyre eller andre egnede svake uorganiske eller organiske syrer; aluminium-hydroksyd/natriumbikarbonat-kobunnfall; stoffer som normalt anvendes i syrenøyrrali-serende preparater slik som aluminium-, kalsium- og magnesiurnhydroksyder; magnesiumoksyd eller komposittstoffer slik som Al203.6MgO.C02.12H20, (MggA^fOH)^ CO3.4H2O), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O eller lignende forbindelser; organiske pH-buffer stoffer slik som trihydroksymetylaminometan, basiske aminosyrer og deres salter eller andre lignende, farmasøytisk akseptable pH-bufferstoffer.
Nevnte kjernemateriale kan alternativt fremstilles ved bruk av sprøytetørke- eller sprøytefryseteknikk.
Den aktive substansen er i form av en syrelabil H<+>K<+->ATPase-inhibitor ifølge formel I eller en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav. Disse forbindelsene har et asymmetrisk senter i svovelatomet, dvs eksisterer som to optiske isomerer (enantio-merer). Både de rene enantiomerene, racemiske blandingene (50 % av hver enantiomer) og ulike blandinger av de to enantiomerene er egnet for den farmasøytiske formulering ifølge foreliggende oppfinnelse.
Enterisk(e) belegglag
Før påføring av enterisk(e) belegglag på kjernemateriale i form av individuelle pellets, kan nevnte pellets eventuelt dekkes med et eller flere skillelag omfattende farmasøytiske eksipienser eventuelt innbefattende alkaliske forbindelser slik som f.eks pH-bufferforbindelser. Dette/disse skillelagene skiller kjernematerialet fra nevnte ytre lag som er enterisk(e) belegglag.
Skillelaget (-lagene) kan påføres på kjernematerialet ved belegnings- eller lagpåførings-prosedyrer i egnet apparatur slik som belegningspanne, belegningsgranulator eller i et apparat med fluidisert sjikt ved anvendelse av vann og/eller organiske oppløsnings-midler for belegningsprosessen. Som et alternativ kan skillelaget (-lagene) påføres på kjernematerialet ved bruk av pulverbelegningsteknikk. Materialene for skillelag er farmasøytisk akseptable forbindelser slik som f.eks sukker, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulosenatrium og andre, benyttet alene eller i blandinger. Additiver slik som myknere, fargestoffer, pigmenter, fyllstoffer, antiklebemidler og antistatiske midler, slik som f.eks magnesiumstearat, titandioksyd, talk og andre additiver kan også inkluderes i skillelaget (-lagene).
Når det eventuelle skillelaget (-lagene) påføres på kjernematerialet kan det ha en vari-abel tykkelse. Maksimumtykkelsen på det eventuelle skillelaget (-lagene) begrenses normalt kun av prosesseringsbetingelser. Skillelaget (-lagene) kan tjene som en diffu-sjonsbarriere og kan virke som en pH-buffersone. pH-bufferegenskapene til skillelaget (-lagene) kan ytterligere forsterkes ved innføring i laget (lagene) av stoffer valgt fra en gruppe av forbindelser som vanligvis benyttes i syrenøytraliserende formuleringer slik som f.eks magnesiumoksyd, -hydroksyd eller -karbonat, aluminium- eller kalsium-hydroksyd, -karbonat eller -silikat; aluminium/magnesium-komposittforbindelser slik som f.eks Al203.6MgO.C02.12H20, (Mg^AtøOH)^ C03.4H20), MgO.Al203. 2Si02.nH20, aluminiumhydroksyd/natriumbikarbonat-kobunnfall eller lignende forbindelser; eller andre farmasøytisk akseptable pH-bufferforbindelser slik som f.eks natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsalter av fosforsyre, karbonsyre, sitronsyre eller andre egnede svake, uorganiske eller organiske syrer; eller egnede organiske baser inkludert basiske aminosyrer og salter derav. Talk eller andre forbindelser kan tilsettes for å øke tykkelsen på laget (lagene) og derved forsterke diffusjons-barrieren. Det eventuelt påførte skillelaget (-lagene) er ikke vesentlig for oppfinnelsen. Skillelaget (-lagene) kan imidlertid forbedre den kjemiske stabiliteten til den aktive substansen og/eller de fysikalske egenskapene til den nye, tabletterte multippel enhetsdoseringsformen.
Ett eller flere enteriske belegglag påføres på kjernematerialet eller på kjernematerialet dekket med ett eller flere skillelag ved bruk av en egnet belegningsteknikk. Det enteriske belegglagmaterialet kan dispergeres eller oppløses i enten vann eller i egnede organiske oppløsningsmidler. Som enteriske belegglagpolymerer kan en eller flere, separat eller i kombinasjon, av følgende anvendes: f.eks oppløsninger eller dispersjoner av metakrylsyre-kopolymerer, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftaltat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat, polyvinylacetatftalat, cellulose-acetattrimellitat, karboksymetyletylcellulose, skjellakk eller annen egnet enterisk belegglagpolymer(er).
De enteriske belegglagene inneholder farmasøytisk akseptable myknere for å oppnå de ønskede mekaniske egenskapene, slik som fleksibilitet og hardhet, i de enteriske belegglagene. Slike myknere er f.eks, men ikke begrenset til, triacetin, sitronsyreestere, ftal-syreestere, dibutylsebacat, cetylalkohol, polyetylenglykoler, polysorbater eller andre myknere.
Mengden av mykner optimaliseres for hver enterisk belegglagformel i forhold til valgt enterisk belegglagpolymer(er), valgt mykner(e) og den påførte mengde av nevnte polymer(er), på en slik måte at de mekaniske egenskapene, dvs fleksibilitet og hardhet, til det enteriske belegglaget (-lagene), f.eks eksemplifisert som Vickers-hardhet, justeres slik at syreresistensen til pelletene dekket med enterisk(e) belegglag ikke avtar signifikant under kompresjonen av pelletene til tabletter. Mengden av mykner er vanligvis over 10 vekt-% av nevnte enterisk belegglagpolymer(er), fortrinnsvis 15-50 % og mer foretrukket 20-50 %. Additiver slik som dispergeringsmidler, fargestoffer, pigmenter, polymerer f.eks polyfetylakrylat, metylmetakrylat), antiklebemiddel og antiskumme-middel kan også inkluderes i det enteriske belegglaget (-lagene). Andre forbindelser kan tilsettes for å øke filmtykkelse og for å minske diffusjon av sure mavesafter inn i det syrefølsomme materialet.
For å beskytte en syrefølsom substans, slik som H<+>K<+->ATPase-inhibitorer, og for å oppnå en akseptabel syreresistens for den tabletterte multippel enhetsdoseringsformen ifølge oppfinnelsen, har det enteriske belegglaget (-lagene) en tykkelse på ca minst 10 um, fortrinnsvis mer enn 20 fim. Maksimumtykkelsen for det påførte enteriske belegglaget
(-lagene) er normalt bare begrenset av prosesseringsbetingelser.
Overbelegglag
Pellets dekket med enterisk(e) belegglag kan ytterligere dekkes med ett eller flere overbelegglag. Overbelegglaget (-lagene) kan påføres på de enterisk belegglagpåførete pellets ved belgnings- eller lagpåføringsprosedyrer i egnet apparatur slik som en belegningspanne, belgningsgranulator eller i et apparat med fluidisert sjikt ved anvendelse av vann og/eller organiske oppløsningsmidler for lagpåføringsprosessen. Materialene for overbelegglagene er farmasøytisk akseptable forbindelser slik som f.eks sukker, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulosenatrium og andre, benyttet alene eller i blandinger. Additiver slik som myknere, fargestoffer, pigmenter, fyllstoffer, antiklebemidler og antistatiske midler, slik som f.eks magnesiumstearat, titandioksyd, talk og andre additiver, kan også innbefattes i overbelegglaget (-lagene). Nevnte overbelegglag kan ytterligere hindre potensiell agglomerering av enterisk belegglagpåførte pellets, beskytte det enteriske belegglaget mot sprekking under kompakteringsprosessen og forbedre tabletteringsprosessen. Maksimumtykkelsen for det påførte overbelegglaget (-lagene) er normalt bare begrenset av prosesseringsbetingelser.
Tabletter
De enterisk belegglagpåførte pelletene blandes med tabletteksipienser og presses til en
tablettert multippel enhetsdoseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse. De enterisk belegglagpåførte pelletene med eller uten et overbelegglag blandes med tabletteksipienser slik som fyllstoffer, bindemidler, desintegreirngsmidler, smøremidler og andre farmasøytisk akseptable additiver og presses til tabletter. Den pressede tabletten blir eventuelt belagt med filmdannende middel (midler) for å oppnå en glatt overflate på tabletten og ytterligere for å forøke tablettens stabilitet under pakking og transport. Et slikt tablettbelegglag kan ytterligere omfatte additiver slik som antiklebemidler, fargestoffer og pigmenter eller andre additiver for å oppnå en tablett med godt utseende. Mengden av enterisk belegglagpåførte pellets utgjør mindre enn 75 vekt-% av den totale tablettvekten og fortrinnsvis mindre enn 60 %. Ved å velge små enterisk belegglagpå-førte pellets i formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan antall pellets i hver tablett holdes høyt, hvilket igjen gjør tabletten delbar med bibeholdt doseringsnøyak-tighet.
De mekaniske egenskapene, dvs fleksibiliteten og hardheten til det enteriske belegglaget er vesentlig for syreresistensen til den tabletterte multippel enhetsdoseirngsformen. Fleksibiliteten/ hardheten til den enterisk belegglagoverflaten kan karakteriseres som en preliminær prosessparameter i form av Vickers-hardhet, målt på enterisk belegglag-påført pellet(s) før kompresjon av nevnte pellets til tabletter. Vickers-hardheten kan måles med en Shimadzu-mikrohardhet-innhakkstester av typen HMV 2000 (mikrohardhetstestmaskiner for Vickers- og Knoop-hardhet JIS B7734-1984 og JIS Z
2251-1980). Det enteriske belegglagets (-lagenes) evne til å tåle kompresjon til tabletter er naturligvis en funksjon av både mengden av påført belegglag og belegglagmaterialets mekaniske egenskaper. For å oppnå velfungerende enterisk belegglagpåførte pellets med en rimelig mengde av enterisk belegglagmateriale med hvilket pelletene kan presses til
tabletter uten signifikant å påvirke syreresistensen, foretrekkes en enterisk belegglagoverflate med en Vickers-hardhet på mindre enn 8.1 tilfelle pelletene er dekket med et overbelegglag må Vickers-hardheten til det enteriske belegglaget karakteriseres før overbelegglaget påføres. Et hardere overbelegglag (Vickers-hardhet høyere enn 8) kan påføres oppå et fleksibelt og mykere (Vickers-hardhet mindre enn 8) enterisk belegglag med bibeholdt syreresistens under kompaktering.
Formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse består således av kjernemateriale inneholdende aktiv substans, eventuelt blandet med alkalisk forbindelse(r) og eksipienser. Tilsetningen av et alkalisk materiale behøver ikke være nødvendig, men et slikt stoff kan ytterligere forbedre den aktive substansens stabilitet. Kjernematerialet blir eventuelt dekket med ett eller flere skillelag eventuelt inneholdende alkalisk stoff(er). Pelletene, eventuelt dekket med ett eller flere skillelag blir deretter dekket med ett eller flere enteriske belegglag hvilket gjør at pelletene blir uoppløselige i syremedia, men desintegrerer/oppløses i nær nøytrale til alkaliske media slik som f.eks de væsker som er til-stede i den proksimale delen av tynntarmen, det sted der oppløsning ønskes. De enterisk belegglagpåførte pelletene kan ytterligere dekkes med et overbelegglag før de formuleres til den tabletterte multippel enhetsdoseringsformen.
Fremgangsmåte
Fremgangsmåten for fremstilling av doseringsformen representerer et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en tablettert, farmasøytisk multippel enhetsdoseringsform innbefattende tabletteksipienser og individuelt enterisk belegglagpåførte enheter av et kjernemateriale inneholdende en aktiv substans som definert i medfølgende krav 1 eventuelt blandet med alkaliske forbindelser og farmasøytisk akseptable eksipienser, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den innbefatter følgende trinn:
a) dannelse av et multippel av kjernematerialet innbefattende den aktive substansen, eventuelt blandet med den alkaliske forbindelsen(e) og eksipienser, b) eventuelt belegging av kjernematerialet fra trinn (a) med ett eller flere skillelag, c) belegging av kjernematerialet fra trinn (a) eller (b) med ett eller flere enteriske belegglag innbefattende en mykner i en mengde på 20 - 50 vekt-% av den
enteriske belegglagpolymeren,
d) eventuelt belegging av de individuelt enterisk belegglagpåførte enhetene med et overbelegglag, e) blanding av multippelet av enterisk belegglagpåførte enheter fra trinn (c) eller trinn (d) med tabletteksipienser, og f) pressing av blandingen fra trinn (e) til en tablettert doseringform, og hvorved det enteriske belegglaget har mekaniske egenskaper slik at pressingen av de individuelle enhetene blandet med tabletteksipiensene til den tabletterte multippelenhetsdoseringsformen ikke signifikant påvirker syreresistensen til de individuelt enteriske belegglagpåførte enhetene.
Den farmasøytiske prosessene kan fortrinnsvis være fullstendig vannbaserte og det er gitt forskjellige beskrivelser i de nedenstående eksemplene. Foretrukne og fordelaktige trekk ved foreliggende fremgangsmåte fremgår fra de medfølgende krav 13 og 14.
Anvendelse av preparat
Det er ifølge oppfinnelsen også tilveiebrakt anvendelse av en tablettert doseringsform ifølge hvilket som helst av de medfølgende krav 1 -11, for fremstilling av et medikament for inhibering av mavesyresekresjon i pattedyr og mennesker, og også for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer hos pattedyr og mennesker.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt fordelaktig når det gjelder å redusere mavesyresekresjon. Det administreres fra én til flere ganger pr dag. Den typiske daglige dosen av den aktive substansen varierer og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som pasientenes individuelle behov, administrasjonsmåten og sykdom. Generelt vil den daglige dosen være i området 1-1000 mg aktiv substans.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er også egnet for dispergering i en vandig væske med nøytral eller svakt sur pH-verdi før det administreres oralt eller tilføres gjennom et nese-maverør.
Det er ifølge oppfinnelsen også tilveiebrakt en gjennomtrykningsblærepakning som er kjennetegnet ved at den innbefatter en tablettert multippel enhetsdoseringsform ifølge hvilket som helst av de medfølgende krav 1-11.
Oppfinnelsen illustreres mer detaljert av de følgende eksempler.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Tabletter
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidsj ikt apparat ved bruk av bunnsprøyteteknikk. Lansoprazol sprøytes på sukkersfærekimer fra en vannsuspensjon inneholdende det opp-løste bindemidlet. Størrelsen på sukkersfærekimene er i området 0,25-0,35 mm.
Det fremstilte kjernematerialet dekkes med skillelag i et fluidsjiktapparat med en hydroksypropylcelluloseoppløsning inneholdende talk og magnesiumstearat. Det enteriske belegglaget sprøytes som en vanndispersjon på pelletene dekket med skillelag i et fluidsjiktapparat. Vickers-hardhet for enterisk belegglagpåførte pellets måles til en verdi på 2.
Enterisk belegglagpåførte pellets og mikrokrystallinsk cellulose blandes og presses til
tabletter ved bruk av en enkeltstanse-tabletteringsmaskin ved anvendelse av 10 mm runde stanser. Den øvre stansekraften settes til 5 kN og tabletthardhet målt på en Schleuniger-hardhetstester er 168-185 N.
Eksempel 2
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk belegglag Tabletter
Natriumlaurylsulfat oppløses i renset vann for dannelse av granuleringsvæsken. Pantoprazol, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose og hydroksypropylcellulose tørrblandes. Granuleringsvæsken tilsettes til pulverblandingen og massen våtblandes.
Den våte massen presses gjennom en ekstruder forsynt med sikter med åpningsstørrelse 0,5 mm. Ekstrudatet sfæroniseres på en friksjonsplate i et sfæroniseringsapparat. Kjernematerialet tørkes i en fluidsjiktørker og klassifiseres. Det fremstilte kjernematerialet dekkes med skillelag i et fluidsjiktapparat med en hydroksypropylmetylcellulose/vann-oppløsning.
Det enteriske belegglaget påføres på pelletene dekket med skillelag fra en vandig dispersjon av metakrylsyre-kopolymer myknet med trietylcitrat hvortil det er nistat en mono-og diglyserider/polysorbat-dispersjon. Pelletene tørkes i et fluidsjiktapparat.
Enteriske belegglagpåførte pellets, mikrokrystallinsk cellulose og natriumstearylfumarat blandes og komprimeres til tabletter med en tablettvekt tilsvarende 20 mg aktiv substans, ved anvendelse av en enkeltstanse-tabletteringsmaskin utstyrt med 10 mm runde stanser.
Eksempel 3
Kjernemateriale
Skillelag
Enterisk belegglag Tabletter
Pantoprazol, en del av hydroksypropylmetylcellulosen og kolloidalt silisiumdioksyd tørrblandes under dannelse av en pulverblanding. Sukkersfærekimer (0,25-0,35 mm) lagpåføres med pulveret i en fluidisert sentrifugalbelegningsgranulator under sprøyting av en hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning (6 %, vekt/vekt).
Det fremstilte kjernematerialet tørkes og dekkes med skillelag i en fluidisert sentrifugalbelegningsgranulator. Et fluidsjiktapparat benyttes for enterisk belegglagpåføring. Enterisk belegglagpåførte pellets og tabletteksipienser blandes og presses til tabletter ved bruk av en roterende tabletteirngsmaskin utstyrt med 6 par av 10 mm runde stanser. Mengden av aktiv substans er ca 20 mg.
Eksempel 4
Kjernemateriale
Skillelag
Enterisk belegglag Tabletter
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidsjiktapparat. Leminoprazol sprøytes på kimene av silisiumdioksyd (størrelsesområde 0,15-0,3 mm) fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet og en overflateaktiv bestanddel.
Det fremstilte kjernematerialet dekkes med skillelag i et fluidsjiktapparat ved bruk av en hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning. Det entirske belegglagmaterialet sprøytes som en vanndispersjon på pellets i et fluidsjiktapparat. Enterisk belegglagpåførte pellets og
tabletteringseksipiensene blandes og presses til tabletter som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 5
Enterisk belegglag
Tabletter
Enterisk belegglagpåførte pellets, mikrokrystallinsk cellulose og natriumstearylfumarat blandes og presses til tabletter som beskrevet i eksempel 3.
Enterisk belegglag
Pellets dekket med skillelag (fremstilling og sammensetning som i
Tabletter
Enterisk belegglagpåførig utføres ved sprøyting av en oppløsning i et fluidsjikt. Enterisk belegglagpåførte pellets, mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blandes og presses til tabletter som beskrevet i eksempel 3.
Eksempel 7
Kjernemateriale
Skillelag
Enterisk belegglag Tabletter
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidsjiktapparat. Lansoprazol sprøytes på sukkersfærekimer fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet.
Det fremstilte kjernematerialet dekkes med skillelag i et fluidsjikt med en hydroksy-propylcelluloseoppløsning inneholdende talk og magnesiumstearat. Det enteriske belegglaget sprøytes som en dispersjon på pelletene dekket med skillelag i et fluid sjikt.
Enterisk belegglagpåførte pellets, vannfritt tobasisk kalsiumfosfat i granulert form, mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blandes og presses til tabletter som beskrevet i eksempel 3. Øvre stansekraft settes til ca 30 kN.
Eksempel 8
Tabletter
Povidone oppløses i vann. Mikrokrystallinsk cellulose, vannfri laktose og stivelse tørr-blandes. Povidoneoppløsningen tilsettes under våtblanding. Den våte massen tørkes i en ovn. Den granulerte massen males ved bruk av en oscillerende granulater.
Enterisk belegglagpåførte pellets og det fremstilte granulatet blandes og presses til pregete og innhakksforsynte tabletter ved bruk av en roterende tabletteringsmaskin utstyrt med 16 par ovale, 8,5 x 17 mm, tablettstanser.
Eksempel 9
Overbelegglag
Enterisk belegglagpåførte pellets (fremstilling og sammensetning som i
Tabletter
En hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning sprøytes på enterisk belegglagpåførte pellets i et fluidsjiktapparat. Vickers-hardheten til de enterisk belegglagpåførte pellets før påføring av overbelegglaget er 2 og Vickers-hardheten målt for de overbelegglag-påførte pelletene er 11. Pellets dekket med overbelegglag blandes med mikrokrystallinsk cellulose og presses til tabletter som i eksempel 2.
Eksempel 10
Kjernemateriale
Skillelag
Enterisk belegglag Tabletter
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidsjiktapparat. Pantoprazol sprøytes på sukkersfærekimer fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet.
Det fremstilte kjernematerialet dekkes med skillelag i et fluidsjiktapparat. Det enteriske belegglaget sprøytes som en vanndispersjon på pelletene dekket med skillelag i et fluidsjiktapparat.
Enterisk belegglagpåførte pellets og tabletteksipienser blandes og presses til tabletter som veier ca 600 mg ved bruk av en enkeltstanse-tabletteringsmaskin som anvender 12 mm runde stanser. Den øvre stansekraften settes til 5 kN og tabletthardhet målt på en Schleuniger-hardhetstester er 200-220 N.
Eksempel 11
Enterisk belegglag
Tabletter
Kjernematerialer fremstilles som i eksempel 1 og eksempel 10. Enterisk belegglagpå-førte pellets og tabletteksipienser presses som beskrevet i eksempel 3.
Eksempel 12
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk belegglag Tabletter
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidsjiktapparat. Pariprazol sprøytes på sukkersfærekimer fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet. Det fremstilte kjernematerialet dekkes med skillelag i et fluidsjiktapparat. Det enteriske belegglaget sprøytes som en vanndispersjon på pelletene dekket med skillelag i et fluidsjiktapparat.
Enterisk belegglagpåførte pellets og mikrokrystallinsk cellulose blandes og presses til
tabletter som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 13
Enterisk belegglag
Tabletter
Pelletene dekket med skillelag fremstilles som i eksempel 7. Det enteriske belegglaget påføres i et fluidsjikt fra en vann/etanol-oppløsning. Vickers-hardheten til enterisk belegglagpåførte pellets måles til en verdi på 5. Enterisk belegglagpåførte pellets og
tabletteksipienser blandes og presses til tabletter som i eksempel 2.
Eksempel 14
Enterisk belegglag
Overbelegglag Tabletter
Pellets dekket med skillelag fremstilles ifølge eksempel 7. Det enteriske belegglaget og overbelegglaget sprøytes på pellets i et fluidsjiktapparat. Overbelegglagpåførte pellets og tabletteksipienser presses ved bruk av en enkeltstanse (rund, 12 mm) -tabletteringsmaskin. Øvre stansekraft innstilles til 6 kN.
Eksempel 15
Enterisk belegglag
Overbelegglag Tabletter
Pellets dekket med skillelag fremstilles ifølge eksempel 7. Det enteriske belegglaget og overbelegglaget sprøytes på pellets i et fluidsjiktapparat. Mengden av enteriske belegglagmateriale som benyttes i dette eksemplet tilsvarer en enterisk belegglagtykkelse på ca 20 um. Overbelegglagpåførte pellets og tabletteksipienser presses ved bruk av en enkeltstanse (rund, 10 mm) -tabletteirngsmaskin. Tablettvekt ca 330 mg.
Eksempel 16
Enterisk belegglag
Tabletter
Pelletene dekket med skillelag fremstilles som i eksempel 7. Det enteriske belegglaget påføres i et fluidsjikt fra en aceton/etanol-oppløsning. Enterisk belegglagpåførte pellets og tabletteksipienser blandes og presses til tabletter som i eksempel 2.
Resultatene fra tester for syreresistens til de enterisk belegglagpåførte pelletene og de pressede tablettene er angitt nedenstående tabell 1.
Kommentarer:
Syreresistensen, tabletter, viser overraskende at det enteriske belegglaget ifølge foreliggende oppfinnelse i tilstrekkelig grad tåler kompresjon.
Referanseeksempel I
Tabletter
Omeprazolpellets fra Losec<®> 40 mg kapsler blandes med mikrokrystallinsk cellulose og natriumstearylfumarat og presses til tabletter ved bruk av en enkeltstanse-tabletterings-masking. Vickers-hardheten til de enterisk belegglagpåførte pelletene måles til en verdi på 22. Tablettverktøyet er rundt med en diameter på 10 mm. Stansekraft innstilles til 3,7 kN.
Referanseeksempel II
Tabletter
Lansoprazol-pellets blandes med mikrokrystallinsk cellulose og tabletteres i en enkeltstanse-tabletteringsmaskin. Vickers-hardheten til enterisk belegglagpåførte pellets måles til en verdi på 18. Tablettverktøyet er rundt med en diameter på 12 mm. Stansekraft innstilles til 3,6 kN.
Referanseeksempel III
Kjernemateriale
Skillelag
Enterisk belegglag
Pellets dekket med skillelag 200 g Enterisk belegglagmateriale anvendes som beskrevet i Drugs Made In
Germany 37, nr 2 (1994), side 53, tabell 1, formulering nr 9
Mengden av beleggpolymer som beregnet i referansen ovenfor er 40 % (vekt/vekt)
Overbelegglag
Tabletter
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidsjiktapparat. Omeprazolmagnesium sprøytes på sukkersfærekimer fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet. Skillelaget, enterisk belegglag og overbelegglaget sprøytes på pellets i et fluidsjiktapparat. Overbelegglaget påføres for å hindre klebing av pellets før tablettering. Overbelegglag-påførte pellets og tabletteksipienser tabletteres som i eksempel 1. Øvre stansekraft innstilles til 5 kN.
Resultatene fra tester for syreresistens til de enterisk belegglagpåførte pelletene og de pressede tablettene er angitt i nedenstående tabell II.
Kommentarer:
Som det fremgår fra de angitte data har det enteriske belegglaget til de studerte produktene, inkludert de to markedsførte produktene (referanseeksempler I og H), ikke de mekaniske egenskapene som skal til for å tåle kompresjon til tabletter.

Claims (18)

1. Oral, farmasøytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsform innbefattende tabletteksipienser og individuelt enterisk belegglagpåførte enheter av et kjernemateriale inneholdende aktiv substans i form av en syrelabil H<+>K^ATPase-inhibitor eller én av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav, med unntagelse av forbindelsene 5-metoksy-2[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyirmnyl)metyl]suIfinyl]-lH-benzimidazol, dens enkeltenantiomerer eller alkaliske salter derav, hvor den aktive substansen eventuelt er blandet med alkaliske forbindelser og farmasøytisk akseptable eksipienser, og hvor kjernematerialet er dekket med ett eller flere lag hvorav minst ett er et enterisk belegglag, karakterisert ved at det enteriske belegglaget innbefatter en mykner i en mengde på 20 - 50 vekt-% av den enteriske belegglagpolymeren, og det enteriske belegglaget har mekaniske egenskaper slik at pressingen av de individuelle enhetene blandet med tabletteksipiensene til den tabletterte multippel enhetsdoseirngsformen ikke signifikant påvirker syreresistensen til de individuelt enterisk belegglagpåførte enhetene.
2. Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert v e d at den aktive substansen er én av følgende forbindelser eller et alkalisk salt derav eller en av dens enkeltenantioimerer eller et alkalisk salt derav.
3. Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert v e d at syreresistensen til de individuelt enteriske belegglagpåførte enhetene ikke minsker mer enn 10% under pressingen av de individuelt enterisk belegglagpåførte enhetene til den tabletterte multippelenhetsdoseringsformen.
4. Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at det enteriske belegglaget som dekker de individuelle enhetene har en tykkelse på minst 10 am.
5. Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at det enteriske belegglaget som er påført på kjernematerialet har en Vickers-hardhetsverdi på mindre enn 8 målt på enterisk belegglagpåført pellet(s)-overfIate før pressing av nevnte pellets til tabletter.
6. Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at de individuelle enteriske belegglagpåførte enhetene hver er ytterligere dekket med et overbelegglag innbefattende farmasøytisk akseptable eksipienser.
7. Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at doseringsformen er delbar.
8. Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at doseringsformen er dispergerbar til en suspensjon av individuelt enterisk belegglagpåførte enheter i en vandig væske.
9. Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at et skillelag, som befinner seg under det enteriske belegglaget, innbefatter farmasøytisk akseptable eksipienser som er oppløselige, eller uoppløselige, men som desintegrerer i vann, og hvor skillelaget eventuelt innbefatter alkaliske forbindelser.
10. Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at kjernematerialet er en kim påført lag av den aktive substansen.
11. Tablettert doseringsform ifølge krav 10, karakterisert ved at kimene har en størrelse på 0,1-2 mm.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en tablettert, farmasøytisk multippel enhetsdoseringsform innbefattende tabletteksipienser og individuelt enterisk belegglagpåførte enheter av et kjernemateriale inneholdende en aktiv substans som definert i krav 1 eventuelt blandet med alkaliske forbindelser og farmasøytisk akseptable eksipienser, karakterisert ved at fremgangsmåten innbefatter følgende trinn: a) dannelse av et multippel av kjernematerialet innbefattende den aktive substansen, eventuelt blandet med den alkaliske forbindelsen(e) og eksipienser, b) eventuelt belegging av kjernematerialet fra trinn (a) med ett eller flere skillelag, c) belegging av kjernematerialet fra trinn (a) eller (b) med ett eller flere enteriske belegglag innbefattende en mykner i en mengde på 20 - 50 vekt-% av den enteriske belegglagpolymeren, d) eventuelt belegging av de individuelt enterisk belegglagpåførte enhetene med et overbelegglag, e) blanding av multippelet av enterisk belegglagpåførte enheter fra trinn (c) eller trinn (d) med tabletteksipienser, og f) pressing av blandingen fra trinn (e) til en tablettert doseringform, og hvorved det enteriske belegglaget har mekaniske egenskaper slik at pressingen av de individuelle enhetene blandet med tabletteksipiensene til den tabletterte multippelenhetsdoseringsformen ikke signifikant påvirker syreresistensen til de individuelt enteriske belegglagpåførte enhetene.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at et skillelag påføres på kjernematerialet.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at de individuelt enterisk belegglagpåførte enhetene hver ytterligere belegges med et overbelegglag før de individuelle enhetene sammen med tabletteksipienser presses til den tabletterte multippel enhetsdoseirngsformen.
15. Tablettert doseringsform ifølge hvilket som helst av kravene 1 -11, for bruk i terapi.
16. Anvendelse av en tablettert doseringsform ifølge hvilket som helst av kravene 1 -11, for fremstilling av et medikament for inhibering av mavesyresekresjon i pattedyr og mennesker.
17. Anvendelse av en tablettert doseringsform ifølge hvilket som helst av kravene 1 -11, for fremstilling av et medikament forbehandling av gastrointenstinale inflammatoriske sykdommer hos pattedyr og mennesker.
18. Gjennomtrykningsblærepakning, karakterisert ved at den innbefatter en tablettert multippel enhetsdoseringsform ifølge hvilket som helst av kravene 1-11.
NO19960948A 1994-07-08 1996-03-07 Oral farmasoytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsfom, fremgangsmate for dens fremstilling, anvendelse derav, og blaerepakning NO316863B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402431A SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 New tablet formulation
PCT/SE1995/000678 WO1996001624A1 (en) 1994-07-08 1995-06-07 Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO960948L NO960948L (no) 1996-03-07
NO960948D0 NO960948D0 (no) 1996-03-07
NO316863B1 true NO316863B1 (no) 2004-06-07

Family

ID=20394685

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO960949A NO960949L (no) 1994-07-08 1996-03-07 Tablettert flerdoseenhetsform inneholdende protonpumpeinhibitor
NO19960948A NO316863B1 (no) 1994-07-08 1996-03-07 Oral farmasoytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsfom, fremgangsmate for dens fremstilling, anvendelse derav, og blaerepakning

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO960949A NO960949L (no) 1994-07-08 1996-03-07 Tablettert flerdoseenhetsform inneholdende protonpumpeinhibitor

Country Status (36)

Country Link
US (1) US5753265A (no)
EP (3) EP0723437B1 (no)
JP (2) JPH09502741A (no)
KR (1) KR100384961B1 (no)
CN (2) CN1134667A (no)
AT (1) ATE275396T1 (no)
AU (1) AU695971B2 (no)
BR (2) BR9506029A (no)
CA (2) CA2170995A1 (no)
CZ (1) CZ294380B6 (no)
DE (1) DE69533470T2 (no)
DK (1) DK0723437T3 (no)
EE (1) EE03292B1 (no)
ES (1) ES2227556T3 (no)
FI (2) FI961059A0 (no)
HK (1) HK1008298A1 (no)
HU (2) HUT75934A (no)
IL (2) IL114447A (no)
IS (3) IS4328A (no)
MA (1) MA23608A1 (no)
MY (1) MY114388A (no)
NO (2) NO960949L (no)
NZ (1) NZ289949A (no)
PL (2) PL313389A1 (no)
PT (1) PT723437E (no)
RU (2) RU2166935C2 (no)
SA (1) SA95160092B1 (no)
SE (1) SE9402431D0 (no)
SI (1) SI0723437T1 (no)
SK (1) SK283841B6 (no)
TN (1) TNSN95076A1 (no)
TR (2) TR199500826A2 (no)
TW (1) TW421599B (no)
UA (1) UA47390C2 (no)
WO (2) WO1996001625A1 (no)
ZA (2) ZA955546B (no)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
DE723436T1 (de) * 1994-07-08 1997-09-11 Astra Ab Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i)
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US6207198B1 (en) * 1995-09-21 2001-03-27 Schwarz Pharma Ag Composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
CN1268137A (zh) 1997-07-03 2000-09-27 杜邦药品公司 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US20050244497A1 (en) * 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US6602522B1 (en) * 1997-11-14 2003-08-05 Andrx Pharmaceuticals L.L.C. Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
EE04800B1 (et) * 1997-12-08 2007-04-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oraalne manustamisvorm happes ebapüsiva toimeainetarbeks, toimeaineühik, selle valmistamismeetod ja kasutamine ning meetod oraalse manustamisvormi valmistamiseks
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
FR2774288B1 (fr) 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
ATE348601T1 (de) * 1998-05-18 2007-01-15 Takeda Pharmaceutical Im munde zerfallende tablette enthaltend ein benzimidazole
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
DK1561458T3 (da) 1998-07-28 2010-10-25 Takeda Pharmaceutical Hurtigt henfaldende fast middel
DK1105105T3 (da) 1998-08-12 2006-07-17 Altana Pharma Ag Oral administrationsform til pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoler
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
WO2000026185A2 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method of using same
DK1131316T3 (da) 1998-11-18 2004-09-27 Astrazeneca Ab Forbedret kemisk fremgangsmåde og farmaceutisk præparat
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
WO2000074654A1 (en) 1999-06-07 2000-12-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US6743820B2 (en) 2000-07-07 2004-06-01 University Of Toledo Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor
AU2001296908A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
KR20030072555A (ko) 2000-12-07 2003-09-15 알타나 파마 아게 산 불안정성 활성 성분을 포함하는 신속 붕해 정제
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
JP5138856B2 (ja) * 2001-06-20 2013-02-06 武田薬品工業株式会社 錠剤の製造方法
ATE508725T1 (de) 2001-06-20 2011-05-15 Takeda Pharmaceutical Verfahren zur herstellung von tabletten
JP2005529059A (ja) * 2001-09-28 2005-09-29 マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド 改質した放出用の投薬形態
JP4331930B2 (ja) * 2001-10-17 2009-09-16 武田薬品工業株式会社 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
JP2006282677A (ja) * 2001-10-17 2006-10-19 Takeda Chem Ind Ltd 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
ES2426723T3 (es) 2001-10-17 2013-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gránulos que contienen gran cantidad de compuesto químico inestable en medio ácido
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
WO2003063840A2 (en) * 2002-01-25 2003-08-07 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
US7125563B2 (en) * 2002-04-12 2006-10-24 Dava Pharmaceuticals, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US6902746B2 (en) * 2002-07-03 2005-06-07 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Oral pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and method for preparing the same
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
US9107804B2 (en) * 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
EP1594479A1 (en) * 2003-01-31 2005-11-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
EP1603537A4 (en) * 2003-02-20 2009-11-04 Santarus Inc IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID
JP4891064B2 (ja) * 2003-02-24 2012-03-07 田辺三菱製薬株式会社 テナトプラゾールの光学異性体および治療におけるその使用
US20040213847A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Matharu Amol Singh Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
WO2005004921A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Astrazeneca Ab Solid composition comprising a proton pump inhibitor
CA2531564C (en) * 2003-07-18 2016-01-19 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050031700A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-10 Sanatarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
JP2005306778A (ja) * 2004-04-21 2005-11-04 Basf Ag 徐放性製剤及びその製造方法
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1753405A4 (en) * 2004-06-10 2008-09-17 Glatt Air Tech Inc SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL PREPARATION
AU2005264864B2 (en) 2004-06-16 2011-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
EP1962844A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
KR20080081071A (ko) * 2005-12-28 2008-09-05 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방출 제어 고형 제제
US20070154542A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
CN101453993A (zh) * 2006-04-03 2009-06-10 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
TR201816133T4 (tr) * 2006-04-04 2018-11-21 Kg Acquisition Llc Bi̇r anti̇platelet ajan ve bi̇r asi̇t i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren oral dozaj formlari.
WO2007122478A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
EP2026768B1 (en) * 2006-06-01 2018-02-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
CN101500553B (zh) * 2006-07-25 2012-04-18 维克塔有限公司 联合使用小分子二羧酸的衍生物与ppi用于抑制胃酸分泌的组合物和方法
EP2068837A2 (en) * 2006-07-28 2009-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Granular pharmaceutical compositions
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
TR200605624A2 (tr) * 2006-10-10 2008-05-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Aş. Farmasötik dozaj şekli
AU2007317561A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
US8352042B2 (en) * 2006-11-28 2013-01-08 The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Remote controls and ambulatory medical systems including the same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
EP2044932A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Mechanical protective layer for solid dosage forms
WO2009049160A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Takeda Pharmaceuticals North America Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
EP2252274A4 (en) 2008-02-20 2011-05-11 Univ Missouri COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME
MY173730A (en) 2008-03-11 2020-02-18 Takeda Pharmaceuticals Co Orally-disintegrating solid preparation
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
US20090280175A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
EP2538955B1 (en) 2010-02-25 2015-12-02 Evonik Röhm GmbH Pharmaceutical or nutraceutical formulation
WO2011138797A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Cadila Healthcare Limited Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
BR112013000978A2 (pt) 2010-07-22 2017-07-11 Lupin Ltd composição de tablete de unidade múltipla
IT1401284B1 (it) * 2010-08-06 2013-07-18 Valpharma S P A Nuove formulazioni farmaceutiche idonee per la somministrazione orale di esomeprazolo magnesio diidrato, in forma di compresse mups (multi unit pellets system).
EP2468263A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-27 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compressed solid dosage forms
CN102805735A (zh) * 2011-06-21 2012-12-05 寿光富康制药有限公司 一种埃索美拉唑肠溶微丸片及其制备方法
ES2667402T3 (es) * 2011-11-02 2018-05-10 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Composición farmacéutica de omeprazol
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CZ2017315A3 (cs) 2017-06-02 2018-12-12 Zentiva, K.S. Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy)

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1545612A (fr) * 1967-06-15 1968-11-15 Dausse Lab Procédé de fabrication de comprimés
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4710384A (en) * 1986-07-28 1987-12-01 Avner Rotman Sustained release tablets made from microcapsules
GB8630080D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
EP0593463B1 (en) * 1990-06-20 1999-09-15 Astra Aktiebolag Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
DK0519144T3 (da) * 1991-06-21 1998-03-23 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Ny galenisk proces for omeprazol indeholdende pellets
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
PT723777E (pt) * 1993-10-12 2002-11-29 Mitsubishi Pharma Corp Comprimido contendo granulos entericos
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
DE723436T1 (de) * 1994-07-08 1997-09-11 Astra Ab Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i)

Also Published As

Publication number Publication date
EP0724434A1 (en) 1996-08-07
FI961059A (fi) 1996-03-07
ZA955546B (en) 1996-01-08
WO1996001625A1 (en) 1996-01-25
DK0723437T3 (da) 2004-12-13
MY114388A (en) 2002-10-31
NO960948L (no) 1996-03-07
TNSN95076A1 (fr) 1996-02-06
SA95160092B1 (ar) 2006-06-20
TR199500825A2 (tr) 1996-06-21
HU9600574D0 (en) 1996-05-28
RU2538511C2 (ru) 2015-01-10
FI961059A0 (fi) 1996-03-07
EP0723437B1 (en) 2004-09-08
ATE275396T1 (de) 2004-09-15
WO1996001624A1 (en) 1996-01-25
DE69533470D1 (de) 2004-10-14
DE69533470T2 (de) 2005-09-22
TW421599B (en) 2001-02-11
NO960949D0 (no) 1996-03-07
AU2993895A (en) 1996-02-09
CZ294380B6 (cs) 2004-12-15
NO960948D0 (no) 1996-03-07
KR100384961B1 (ko) 2003-08-25
EE03292B1 (et) 2000-10-16
CA2170644C (en) 2011-02-22
HU9600572D0 (en) 1996-05-28
IS4329A (is) 1996-03-04
HUT75934A (en) 1997-05-28
UA47390C2 (uk) 2002-07-15
SK30096A3 (en) 1997-09-10
FI961058A0 (fi) 1996-03-07
FI122016B (fi) 2011-07-29
IL114447A0 (en) 1995-11-27
NO960949L (no) 1996-03-07
MX9600856A (es) 1997-10-31
CA2170995A1 (en) 1996-01-26
HK1008298A1 (en) 1999-05-07
PL313389A1 (en) 1996-06-24
JPH09502741A (ja) 1997-03-18
SI0723437T1 (en) 2005-02-28
PL180598B1 (pl) 2001-03-30
BR9506029A (pt) 1997-10-14
JP3878669B2 (ja) 2007-02-07
ES2227556T3 (es) 2005-04-01
SK283841B6 (sk) 2004-03-02
JPH09502740A (ja) 1997-03-18
FI961058A (fi) 1996-03-07
CZ73096A3 (en) 1996-07-17
ZA955547B (en) 1996-01-08
CA2170644A1 (en) 1996-01-25
IS4326A (is) 1996-03-04
EP1452172A3 (en) 2004-11-03
PT723437E (pt) 2004-12-31
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08
PL313388A1 (en) 1996-06-24
CN1134667A (zh) 1996-10-30
AU695971B2 (en) 1998-08-27
US5753265A (en) 1998-05-19
IL114449A0 (en) 1995-11-27
IL114447A (en) 2002-09-12
CN1134668A (zh) 1996-10-30
NZ289949A (en) 1997-07-27
RU2166935C2 (ru) 2001-05-20
CN1152671C (zh) 2004-06-09
MA23608A1 (fr) 1996-04-01
TR199500826A2 (tr) 1996-06-21
EP1452172A2 (en) 2004-09-01
IS4328A (is) 1996-03-04
BR9506028A (pt) 1997-10-14
EP0723437A1 (en) 1996-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO316863B1 (no) Oral farmasoytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsfom, fremgangsmate for dens fremstilling, anvendelse derav, og blaerepakning
EP0723436B1 (en) Multiple unit tableted dosage form i
NO326656B1 (no) Orale, farmasoytiske doseringsformer innbefattende en protonpumpeinhibitor og et syrenoytraliserende middel eller alginat, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer og anvendelse derav.
NO319999B1 (no) Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav.
NO320056B1 (no) Farmasoytisk formulering innbefattende omeprazol, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse av HPC i formuleringen, samt anvendelse av formuleringen til behandling av gastrointestinale sykdommer.
NO328100B1 (no) Farmasoytisk formulering av omeprazol
KR20230079406A (ko) 장용성 펠렛, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 제제
MXPA96000856A (en) Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump
AU2993995A (en) Multiple unit tableted dosage form containing proton pump inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired