NO316863B1 - Oral farmasoytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsfom, fremgangsmate for dens fremstilling, anvendelse derav, og blaerepakning - Google Patents
Oral farmasoytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsfom, fremgangsmate for dens fremstilling, anvendelse derav, og blaerepakning Download PDFInfo
- Publication number
- NO316863B1 NO316863B1 NO19960948A NO960948A NO316863B1 NO 316863 B1 NO316863 B1 NO 316863B1 NO 19960948 A NO19960948 A NO 19960948A NO 960948 A NO960948 A NO 960948A NO 316863 B1 NO316863 B1 NO 316863B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dosage form
- coating layer
- enteric coating
- tableted
- units
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 238000012856 packing Methods 0.000 title description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 178
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 103
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 103
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 84
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 32
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 19
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 12
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 11
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 12
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 87
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- -1 for example Chemical class 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 4
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 2
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005360 mashing Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye preparater i form av en tablettert multippel - enhetsdoseringsform innbefattende en aktiv substans i form av en syrelabil H<+>K<+->ATPase-inhibitor. Den nye tabletterte doseringsformen er beregnet for oral bruk. Videre angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av slike preparater, anvendelse av slike preparater i medisinen, samt blærepakning.
Oppfinnelsens bakgrunn
Syrelabile H<+>K<+>ATPase-inhibitorer, også betegnet gastriske protonpumpeinhibitorer, er f.eks forbindelser som er kjent under de generiske betegnelsene omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol og leminoprazol.
Forbindelser av spesiell interesse for den nye tabletterte doseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse er følgende forbindelser:
eller et alkalisk salt derav eller en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav.
Den aktive forbindelsen som benyttes i foreliggende tabletterte doseringsform kan således anvendes i nøytral form eller i form av et alkalisk salt, slik som f.eks Mg<2+>, Ca<2+>, Na<+> eller K<+> saltene, fortrinnsvis Mg<2+> saltene. Forbindelsene kan også som nevnt anvendes i form av en av dens enkeltenantiomerer eller alkaliske salter derav.
Noen av de ovenfor angitte forbindelsene er f.eks beskrevet i EP-A1-0005129, EP-Ai-174726, EP-A1-166287 og GB 2163747.
Disse aktive substansene er nyttige for inhibering av mavesyresekresjon i pattedyr og menneske. Mer generelt kan de anvendes for forebyggelse og behandling av mavesyre-relaterte sykdommer i pattedyr og menneske, inkludert f.eks refluksøsofagitt, gastritt, duodenitt, gastrisk ulcus og duodenal ulcus. De kan videre anvendes for behandling av andre gastrointestianel sykdommer der mavesyreinhiberende effekt er ønsket, f.eks i pasienter på NSAID-terapi, i pasienter med ikke-ulcusdyspepsi, i pasienter med sympto-matisk gastro-øsofagreflukssykdom, og i pasienter med gastrinomer. De kan også benyttes i pasienter som befinner seg i situasjoner med intensiv pleie, i pasienter med akutt øvre gastrointestinal blødning, pre- og postoperativt for å forebygge syreaspirasjon av mavesyre og for å forebygge og behandle stressulcerasjon. De kan videre være nyttige i behandlingen av psoriasis samt i behandlingen av Heliobacter-infeksjoner og sykdommer som er beslektet med disse.
De aktive forbindelsene er imidlertid følsomme overfor nedbrytning/omdannelse i sure og nøytrale media. Nedbrytningen katalyseres av sure forbindelser og stabiliseres i blandinger med alkaliske forbindelser. Stabiliteten til de aktive substansene påvirkes også av fuktighet, varme, organiske oppløsningsmidler og til en viss grad av lys.
Når det gjelder de aktive substansenes stabilitetsegenskaper er det åpenbart at en oral fast doseringsform må beskyttes overfor kontakt med den sure mavesaften og den aktive substansen må overføres i intakt form til den delen av tarmkanalen der pH er nær nøytral og der hurtig absorbsjon kan foregå.
En farmasøytisk oral doseringsform av slike H<+>K<+->ATPase-syreinhibitorer beskyttes best overfor kontakt med sur mavesaft av et enterisk belegglag. IUS-A 4.853.230 beskrives et slikt enterisk belagt preparat. Nevnte preparat inneholder en alkalisk kjerne omfattende en syrefølsom substans, et skillelag og et enterisk belegglag. For ytterligere å forbedre stabiliteten under lagring kan det fremstilte preparatet eventuelt pakkes med et tørkemiddel.
Det er et behov for utvikling av nye enterisk belegglagpåførte multippel- enhets-preparater med god kjemisk og mekanisk stabilitet som gjør det mulig å produsere velfungerende og pasientvennlige pakninger, slik som f.eks blaerepakninger. Videre er det et behov for formuleringer som har forbedret pasientaksept, slik som delbare og/eller dispergerbare tabletter.
En god mekanisk stabilitet kan oppnås med en enterisk belegglagpåført tablett. WO 95/01783 beskriver en slik tablett omfattende den syrelabile forbindelsen omeprazol. Bare en enterisk belegglagpåført multippel-enhetstablett kan imidlertid gjøres delbar og dispergerbar. En ytterligere fordel med en multippel enhetsdoseringsform er at den dispergeres i tallrike små enheter i maven ved administrasjon.
Tidligere teknikk beskriver mange typer av mulitppel enhetsdoseirngsformer. Denne type av formulering er vanligvis etterspurt for formuleringer med regulert frigjøringsvirkning, slik som formuleringer med vedvarende frigjøringseffekt. Flerenhetsformuleringen kan typisk være en tablett som disintegrerer i maven slik at en mengde belagte enheter, eller pellets fylt i en kapsel gjøres tilgjengelig i maven (kfr f.eks EP 0 080 341, US-A 4.853.230, EP-A-247.983, EP-A-244.380 og EP-A-257.310).
Et eksempel på oppnåelse av en doseringsform med regulert frigivningseffekt som frigjør den aktive substansen ved diffusjon gjennom en membran er beskrevet i US-A 4.927.640, dvs et multippelenhetssystem inneholdende små inerte kjerner belagt med aktiv substans og en frigjøringsregulerende polymer membran. De mekaniske egenskapene til slike multippelenheter formulert til tabletter er rapportert i Pharmaceutical Research 10 (1993) side S-274. Andre eksempler på doseringsformer med regulert frigjøringsvirkning er f.eks beskrevet i Aulton M.E. (Churchill Livingstone Ed.), Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988) side 316-321.
Selv om det finnes eksempler i den tidligere teknikk som nevner at pellets kan formuleres til tabletter så er det ingen eksempler som beskriver noen sammensetninger for en slik tablettformulering eller en teknikk for fremstilling av en slik formulering av syrelabile H<+>K<+->ATPase-inhibitorer. I praksis oppstår det problemer når enterisk belegglag påførte pellets inneholdende syrelabile stoffer komprimeres til tabletter. Dersom det enteriske belegglaget ikke tåler kompresjonen av pelletene til en tablett vil den føl-somme aktive substansen bli ødelagt av inntrengende sur mavesaft, dvs syreresistensen til pelletenes enteriske belegglag vil ikke være tilstrekkelig i tabletten etter kompresjon. De ovenfor beskrevne tablettene er godt illustrert i nedenstående referanseeksempler.
Videre, tabletter med regulert frigivningseffekt fra enterisk belagte partikler er beskrevet i Drugs Made In Germany, 37, nr 2 (1994) side 53. Det som læres i denne referansen er at en kombinasjon av metakrylsyre-kopolymer (L30D-55) og en kopolymer av etyl-akrylat og metylmetakrylat (NE30D) er egnet som belegningspolymerer for enterisk belagte partikler presset til tabletter. Referanseeksempel III viser at denne anbefalingen ikke er anvendbar ved formulering av tabletterte multippel endoseringsformer av en syrefølsom substans slik som omeprazol. Syreresistensen til pelletene presset til tabletter er for lav. Den angitte referansen Drugs Made In Germay angir også at bruken av kopolymeren L30D-55 uten tilsetning av kopolymeren NE30D som materiale for enterisk belegglag vil resultere i belagte partikler som ikke kan tåle kompresjonskrefter benyttet under tabletteringsprosessen. Under henvisning til denne angivelsen er det overraskende funnet at pellets dekket med L30D-55 ifølge oppfinnelsen, se eksempler, er mulig å komprimere til tabletter med oppfylte betingelser inkludert akseptabel syreresistens for tabletten.
Man kjenner ikke til noe arbeidseksempel i den tidligere teknikk som angår en tabletten multippel enhetsdoseringsform innbefattende en syrelabil H<+>IC^-ATPase-inhibitor.
Oppfinnelsen
Man har nå overraskende funnet at tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse omfattende enterisk belegglagpåførte enheter inneholdende en syrelabil H<+>K<+->ATPase-inhibitor eller én av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav kan fremstilles ved pressing av nevnte enheter til tabletter uten signifikant påvirkning av egenskapene til det enteriske belegglaget. Dersom det enteriske belegglaget beskadiges under kompresjon av de enterisk belegglagpåførte enhetene vil syreresistensen til nevnte enteriske belegglag i de fremstilte tablettene ikke være tilstrekkelig og de fremstilte tablettene vil ikke oppfylle standard betingelser hva angår enterisk belagte artikler, slik som de som er definert i United States Pharmacopeia (USP). Syrelabile H<+>K<+->ATPase-inhibitorer for den nye doseringsformen ifølge oppfinnelsen som spesielt foretrukne er forbindelser som angitt i medfølgende krav 3.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en farmasøytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsform innbefattende en syrelabil H<+>K<+->ATPase-inhibitor eller en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav, hvori den aktive substansen er i form av individuelt enterisk belegglagpåførte enheter presset til en tablett. Det/de enteriske belegglagene som dekker de individuelle enhetene av aktiv substans har egenskaper slik at pressingen av enhetene til en tablett ikke signifikant påvirker syreresistensen til de individuelt enterisk belegglag påførte enhetene. Den aktive substansens hindres i nedbrytning og oppløsning i sure media og har en god stabilitet under langvarig lagring. Det enteriske belegglaget som dekker de individuelle enhetene disintegrerer/oppløses hurtig i nær nøytrale eller alkaliske media.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en farmasøytisk,
tablettert multippel enhetsdoseringsform innbefattende en syrelabil H<+>K<+->ATPase-inhibitor eller en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav som er egnet for gjennomtrykningsblærepakninger og som også har en forbedret aksept hos pasientene.
Et ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en tablettert multippel enhetsdoseringsform innbefattende en syrelabil H<+>K<+->ATPase-inhibitor eller en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav, som er delbar og lett å håndtere. Den tabletterte multippel enhetsdoseringsformen kan dispergeres i en vandig væske og kan gis til pasienter med svelgevansker og i pediatri. En slik suspensjon av dispergerte enterisk belegglagpåførte enheter av passende størrelse kan anvendes for oral administrasjon og også for tilførsel gjennom et nese-maverør.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebrakt en oral, farmasøytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsform innbefattende tablettekspienser og individuelt enterisk belegglagpåførte enheter av et kjernemateriale inneholdende aktiv substans i form av en syrelabil H<+>K^ATPase-inhibitor eller én av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav, med unntagelse av forbindelsene 5-metoksy-2[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, dens enkeltenantiomerer eller alkaliske salter derav, hvor den aktive substansen eventuelt er blandet med alkaliske forbindelser og farmasøytisk akseptable eksipienser, og hvor kjernematerialet er dekket med ett eller flere lag hvorav minst ett er et enterisk belegglag, kjennetegnet ved at det enteriske belegglaget innbefatter en mykner i en mengde på 20 - 50 vekt-% av den enteriske belegglagpolymeren, og det enteriske belegglaget har mekaniske egenskaper slik at pressingen av de individuelle enhetene blandet med tabletteksipiensene til den tabletterte multippel enhetsdoseringsformen ikke signifikant påvirker syreresistensen til de individuelt enterisk belegglagpåførte enhetene.
Foretrukne og fordelaktige trekk ved foreliggende multippel enhetsdoseringsform fremgår fra de medfølgende krav 2-11.
Med uttrykket "individuelle enheter" menes små kuler, partikler, granuler eller pellets, i det følgende betegnet pellets.
Kompakteringsprosessen (pressing) for formulering av den tabletterte mutlippel enhetsdoseringsformen må ikke signifikant påvirke syreresistensen til de enterisk belegglagpåførte pelletene. De mekaniske egenskapene slik som fleksibiliteten og hardheten samt tykkelsen, til det/de enteriske belegglagene må med andre ord sikre at betingelsene hva angår enterisk belagte gjenstander i United States Pharmacopeia overholdes og at syreresistensen ikke avtar mer enn 10 % under pressingen av pellets til
tabletter.
Fleksibiliteten/hardheten til enteriske belegglag kan karakteriseres f.eks som Vickers-hardhet målt med en Shimadzu-mikrohardhet-inhakkstester av typen HMV 2000.
Syreresistensen defineres som mengden av aktiv substans i tabletter eller pellets etter eksponering overfor simulert mavefluid, USP, eller for 0,1 M HC1 (aq) i forhold til den for ueksponerte tabletter eller pellets, respektivt. Testen oppnås på følgende måte. Tabletter eller pellets eksponeres overfor simulert mavefluid ved en temperatur på 37°C. Tablettene desintegrerer og frigjør de enterisk belegglagpåførte pelletene til mediet. Etter 2 timer fjernes pelletene og analyseres med henblikk på innhold av aktiv substans ved bruk av høyytelsevæskekromatografi (HPLC). Presenterte verdier for syreresistens er gjennomsnitt av minst tre individuelle bestemmelser.
Kjernemateriale
Kjememateriale for de individuelt enterisk belegglagpåførte pelletene kan sammensettes ifølge forskjellige prinsipper. Kimer lagpåført med aktiv substans, eventuelt blandet med alkaliske forbindelser, kan anvendes som kjernemateriale for ytterligere prosessering.
Kimene, som skal lagpåføres med den aktive substansen, kan være vannuoppløselige kimer omfattende forskjellige oksyder, celluloser, organiske polymerer og andre materialer, alene eller i blandinger eller vannoppløselige kimer omfattende forskjellige uorganiske salter, sukkere, non-pareils og andre materialer, alene eller i blandinger. Videre kan kimene omfatte aktiv substans i form av krystaller, agglomerater, kompakt-materialer osv. Størrelsen på kimene er ikke vesentlig for foreliggende oppfinnelse og kan variere mellom ca 0,1 og 2 mm. Kimene som lagpåføres med aktiv substans fremstilles enten ved pulver- eller oppløsnings-/suspensjonslagpåføring ved bruk av f.eks granulerings- eller sprøytebelegnings-/lagpåføringsutstyr.
Før kimene lagpåføres kan den aktive substansen blandes med ytterligere komponenter. Slike komponenter kan være bindemidler, overflateaktive midler, fyllstoffer, desinte-greringsmidler, alkaliske additiver eller andre farmasøytisk akseptable bestanddeler, alene eller i blandinger. Bindemidlene er f.eks celluloser slik som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose og karboksymetylcellulosenatrium, polyvinylpyrrolidon, sukkere, stivelser og andre farmasøytisk akseptable stoffer med kohesive egenskaper. Egnede overflateaktive midler finnes i gruppene av farmasøytisk akseptable ikke-ioniske eller ioniske overflateaktive midler slik som f.eks natriumlaurylsulfat.
Alternativt kan H^<+->ATPase-inhibitoren eller en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav eventuelt blandet med alkaliske forbindelser og ytterligere blandet med egnede bestanddeler, formuleres til kjernemateriale. Nevnte kjernematerialer kan fremstilles ved ekstrudering/sfæronisering, kuledannelse eller kompresjon ved anvendelse av forskjellig prosessutstyr. Størrelsen på de formulerte kjernematerialene er omtrent mellom 0,1 og 4 mm og fortrinnsvis mellom 0,1 og 2 mm. De fremstilte kjernematerialene kan videre lagpåføres med ytterligere bestanddeler omfattende aktiv substans og/eller benyttes for ytterligere prosessering.
Den aktive substansen blandes med farmasøytiske bestanddeler for oppnåelse av foretrukne håndterings- og prosesseringsegenskaper og en egnet konsentrasjon av aktiv substans i sluttblandingen. Farmasøytiske bestanddeler slik som fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, desintegreirngsmidler, overflateaktive midler og andre farmasøytisk akseptable additiver, kan benyttes.
Den aktive substansen kan også blandes med et alkalisk farmasøytisk akseptablet stoff (eller stoffer). Slike stoffer kan velges blant, men er ikke begrenset til, stoffer slik som natrium-, kalsium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsalter av fosforsyre, karbonsyre, sitronsyre eller andre egnede svake uorganiske eller organiske syrer; aluminium-hydroksyd/natriumbikarbonat-kobunnfall; stoffer som normalt anvendes i syrenøyrrali-serende preparater slik som aluminium-, kalsium- og magnesiurnhydroksyder; magnesiumoksyd eller komposittstoffer slik som Al203.6MgO.C02.12H20, (MggA^fOH)^ CO3.4H2O), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O eller lignende forbindelser; organiske pH-buffer stoffer slik som trihydroksymetylaminometan, basiske aminosyrer og deres salter eller andre lignende, farmasøytisk akseptable pH-bufferstoffer.
Nevnte kjernemateriale kan alternativt fremstilles ved bruk av sprøytetørke- eller sprøytefryseteknikk.
Den aktive substansen er i form av en syrelabil H<+>K<+->ATPase-inhibitor ifølge formel I eller en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav. Disse forbindelsene har et asymmetrisk senter i svovelatomet, dvs eksisterer som to optiske isomerer (enantio-merer). Både de rene enantiomerene, racemiske blandingene (50 % av hver enantiomer) og ulike blandinger av de to enantiomerene er egnet for den farmasøytiske formulering ifølge foreliggende oppfinnelse.
Enterisk(e) belegglag
Før påføring av enterisk(e) belegglag på kjernemateriale i form av individuelle pellets, kan nevnte pellets eventuelt dekkes med et eller flere skillelag omfattende farmasøytiske eksipienser eventuelt innbefattende alkaliske forbindelser slik som f.eks pH-bufferforbindelser. Dette/disse skillelagene skiller kjernematerialet fra nevnte ytre lag som er enterisk(e) belegglag.
Skillelaget (-lagene) kan påføres på kjernematerialet ved belegnings- eller lagpåførings-prosedyrer i egnet apparatur slik som belegningspanne, belegningsgranulator eller i et apparat med fluidisert sjikt ved anvendelse av vann og/eller organiske oppløsnings-midler for belegningsprosessen. Som et alternativ kan skillelaget (-lagene) påføres på kjernematerialet ved bruk av pulverbelegningsteknikk. Materialene for skillelag er farmasøytisk akseptable forbindelser slik som f.eks sukker, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulosenatrium og andre, benyttet alene eller i blandinger. Additiver slik som myknere, fargestoffer, pigmenter, fyllstoffer, antiklebemidler og antistatiske midler, slik som f.eks magnesiumstearat, titandioksyd, talk og andre additiver kan også inkluderes i skillelaget (-lagene).
Når det eventuelle skillelaget (-lagene) påføres på kjernematerialet kan det ha en vari-abel tykkelse. Maksimumtykkelsen på det eventuelle skillelaget (-lagene) begrenses normalt kun av prosesseringsbetingelser. Skillelaget (-lagene) kan tjene som en diffu-sjonsbarriere og kan virke som en pH-buffersone. pH-bufferegenskapene til skillelaget (-lagene) kan ytterligere forsterkes ved innføring i laget (lagene) av stoffer valgt fra en gruppe av forbindelser som vanligvis benyttes i syrenøytraliserende formuleringer slik som f.eks magnesiumoksyd, -hydroksyd eller -karbonat, aluminium- eller kalsium-hydroksyd, -karbonat eller -silikat; aluminium/magnesium-komposittforbindelser slik som f.eks Al203.6MgO.C02.12H20, (Mg^AtøOH)^ C03.4H20), MgO.Al203. 2Si02.nH20, aluminiumhydroksyd/natriumbikarbonat-kobunnfall eller lignende forbindelser; eller andre farmasøytisk akseptable pH-bufferforbindelser slik som f.eks natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsalter av fosforsyre, karbonsyre, sitronsyre eller andre egnede svake, uorganiske eller organiske syrer; eller egnede organiske baser inkludert basiske aminosyrer og salter derav. Talk eller andre forbindelser kan tilsettes for å øke tykkelsen på laget (lagene) og derved forsterke diffusjons-barrieren. Det eventuelt påførte skillelaget (-lagene) er ikke vesentlig for oppfinnelsen. Skillelaget (-lagene) kan imidlertid forbedre den kjemiske stabiliteten til den aktive substansen og/eller de fysikalske egenskapene til den nye, tabletterte multippel enhetsdoseringsformen.
Ett eller flere enteriske belegglag påføres på kjernematerialet eller på kjernematerialet dekket med ett eller flere skillelag ved bruk av en egnet belegningsteknikk. Det enteriske belegglagmaterialet kan dispergeres eller oppløses i enten vann eller i egnede organiske oppløsningsmidler. Som enteriske belegglagpolymerer kan en eller flere, separat eller i kombinasjon, av følgende anvendes: f.eks oppløsninger eller dispersjoner av metakrylsyre-kopolymerer, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftaltat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat, polyvinylacetatftalat, cellulose-acetattrimellitat, karboksymetyletylcellulose, skjellakk eller annen egnet enterisk belegglagpolymer(er).
De enteriske belegglagene inneholder farmasøytisk akseptable myknere for å oppnå de ønskede mekaniske egenskapene, slik som fleksibilitet og hardhet, i de enteriske belegglagene. Slike myknere er f.eks, men ikke begrenset til, triacetin, sitronsyreestere, ftal-syreestere, dibutylsebacat, cetylalkohol, polyetylenglykoler, polysorbater eller andre myknere.
Mengden av mykner optimaliseres for hver enterisk belegglagformel i forhold til valgt enterisk belegglagpolymer(er), valgt mykner(e) og den påførte mengde av nevnte polymer(er), på en slik måte at de mekaniske egenskapene, dvs fleksibilitet og hardhet, til det enteriske belegglaget (-lagene), f.eks eksemplifisert som Vickers-hardhet, justeres slik at syreresistensen til pelletene dekket med enterisk(e) belegglag ikke avtar signifikant under kompresjonen av pelletene til tabletter. Mengden av mykner er vanligvis over 10 vekt-% av nevnte enterisk belegglagpolymer(er), fortrinnsvis 15-50 % og mer foretrukket 20-50 %. Additiver slik som dispergeringsmidler, fargestoffer, pigmenter, polymerer f.eks polyfetylakrylat, metylmetakrylat), antiklebemiddel og antiskumme-middel kan også inkluderes i det enteriske belegglaget (-lagene). Andre forbindelser kan tilsettes for å øke filmtykkelse og for å minske diffusjon av sure mavesafter inn i det syrefølsomme materialet.
For å beskytte en syrefølsom substans, slik som H<+>K<+->ATPase-inhibitorer, og for å oppnå en akseptabel syreresistens for den tabletterte multippel enhetsdoseringsformen ifølge oppfinnelsen, har det enteriske belegglaget (-lagene) en tykkelse på ca minst 10 um, fortrinnsvis mer enn 20 fim. Maksimumtykkelsen for det påførte enteriske belegglaget
(-lagene) er normalt bare begrenset av prosesseringsbetingelser.
Overbelegglag
Pellets dekket med enterisk(e) belegglag kan ytterligere dekkes med ett eller flere overbelegglag. Overbelegglaget (-lagene) kan påføres på de enterisk belegglagpåførete pellets ved belgnings- eller lagpåføringsprosedyrer i egnet apparatur slik som en belegningspanne, belgningsgranulator eller i et apparat med fluidisert sjikt ved anvendelse av vann og/eller organiske oppløsningsmidler for lagpåføringsprosessen. Materialene for overbelegglagene er farmasøytisk akseptable forbindelser slik som f.eks sukker, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulosenatrium og andre, benyttet alene eller i blandinger. Additiver slik som myknere, fargestoffer, pigmenter, fyllstoffer, antiklebemidler og antistatiske midler, slik som f.eks magnesiumstearat, titandioksyd, talk og andre additiver, kan også innbefattes i overbelegglaget (-lagene). Nevnte overbelegglag kan ytterligere hindre potensiell agglomerering av enterisk belegglagpåførte pellets, beskytte det enteriske belegglaget mot sprekking under kompakteringsprosessen og forbedre tabletteringsprosessen. Maksimumtykkelsen for det påførte overbelegglaget (-lagene) er normalt bare begrenset av prosesseringsbetingelser.
Tabletter
De enterisk belegglagpåførte pelletene blandes med tabletteksipienser og presses til en
tablettert multippel enhetsdoseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse. De enterisk belegglagpåførte pelletene med eller uten et overbelegglag blandes med tabletteksipienser slik som fyllstoffer, bindemidler, desintegreirngsmidler, smøremidler og andre farmasøytisk akseptable additiver og presses til tabletter. Den pressede tabletten blir eventuelt belagt med filmdannende middel (midler) for å oppnå en glatt overflate på tabletten og ytterligere for å forøke tablettens stabilitet under pakking og transport. Et slikt tablettbelegglag kan ytterligere omfatte additiver slik som antiklebemidler, fargestoffer og pigmenter eller andre additiver for å oppnå en tablett med godt utseende. Mengden av enterisk belegglagpåførte pellets utgjør mindre enn 75 vekt-% av den totale tablettvekten og fortrinnsvis mindre enn 60 %. Ved å velge små enterisk belegglagpå-førte pellets i formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan antall pellets i hver tablett holdes høyt, hvilket igjen gjør tabletten delbar med bibeholdt doseringsnøyak-tighet.
De mekaniske egenskapene, dvs fleksibiliteten og hardheten til det enteriske belegglaget er vesentlig for syreresistensen til den tabletterte multippel enhetsdoseirngsformen. Fleksibiliteten/ hardheten til den enterisk belegglagoverflaten kan karakteriseres som en preliminær prosessparameter i form av Vickers-hardhet, målt på enterisk belegglag-påført pellet(s) før kompresjon av nevnte pellets til tabletter. Vickers-hardheten kan måles med en Shimadzu-mikrohardhet-innhakkstester av typen HMV 2000 (mikrohardhetstestmaskiner for Vickers- og Knoop-hardhet JIS B7734-1984 og JIS Z
2251-1980). Det enteriske belegglagets (-lagenes) evne til å tåle kompresjon til tabletter er naturligvis en funksjon av både mengden av påført belegglag og belegglagmaterialets mekaniske egenskaper. For å oppnå velfungerende enterisk belegglagpåførte pellets med en rimelig mengde av enterisk belegglagmateriale med hvilket pelletene kan presses til
tabletter uten signifikant å påvirke syreresistensen, foretrekkes en enterisk belegglagoverflate med en Vickers-hardhet på mindre enn 8.1 tilfelle pelletene er dekket med et overbelegglag må Vickers-hardheten til det enteriske belegglaget karakteriseres før overbelegglaget påføres. Et hardere overbelegglag (Vickers-hardhet høyere enn 8) kan påføres oppå et fleksibelt og mykere (Vickers-hardhet mindre enn 8) enterisk belegglag med bibeholdt syreresistens under kompaktering.
Formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse består således av kjernemateriale inneholdende aktiv substans, eventuelt blandet med alkalisk forbindelse(r) og eksipienser. Tilsetningen av et alkalisk materiale behøver ikke være nødvendig, men et slikt stoff kan ytterligere forbedre den aktive substansens stabilitet. Kjernematerialet blir eventuelt dekket med ett eller flere skillelag eventuelt inneholdende alkalisk stoff(er). Pelletene, eventuelt dekket med ett eller flere skillelag blir deretter dekket med ett eller flere enteriske belegglag hvilket gjør at pelletene blir uoppløselige i syremedia, men desintegrerer/oppløses i nær nøytrale til alkaliske media slik som f.eks de væsker som er til-stede i den proksimale delen av tynntarmen, det sted der oppløsning ønskes. De enterisk belegglagpåførte pelletene kan ytterligere dekkes med et overbelegglag før de formuleres til den tabletterte multippel enhetsdoseringsformen.
Fremgangsmåte
Fremgangsmåten for fremstilling av doseringsformen representerer et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en tablettert, farmasøytisk multippel enhetsdoseringsform innbefattende tabletteksipienser og individuelt enterisk belegglagpåførte enheter av et kjernemateriale inneholdende en aktiv substans som definert i medfølgende krav 1 eventuelt blandet med alkaliske forbindelser og farmasøytisk akseptable eksipienser, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den innbefatter følgende trinn:
a) dannelse av et multippel av kjernematerialet innbefattende den aktive substansen, eventuelt blandet med den alkaliske forbindelsen(e) og eksipienser, b) eventuelt belegging av kjernematerialet fra trinn (a) med ett eller flere skillelag, c) belegging av kjernematerialet fra trinn (a) eller (b) med ett eller flere enteriske belegglag innbefattende en mykner i en mengde på 20 - 50 vekt-% av den
enteriske belegglagpolymeren,
d) eventuelt belegging av de individuelt enterisk belegglagpåførte enhetene med et overbelegglag, e) blanding av multippelet av enterisk belegglagpåførte enheter fra trinn (c) eller trinn (d) med tabletteksipienser, og f) pressing av blandingen fra trinn (e) til en tablettert doseringform, og hvorved det enteriske belegglaget har mekaniske egenskaper slik at pressingen av de individuelle enhetene blandet med tabletteksipiensene til den tabletterte multippelenhetsdoseringsformen ikke signifikant påvirker syreresistensen til de individuelt enteriske belegglagpåførte enhetene.
Den farmasøytiske prosessene kan fortrinnsvis være fullstendig vannbaserte og det er gitt forskjellige beskrivelser i de nedenstående eksemplene. Foretrukne og fordelaktige trekk ved foreliggende fremgangsmåte fremgår fra de medfølgende krav 13 og 14.
Anvendelse av preparat
Det er ifølge oppfinnelsen også tilveiebrakt anvendelse av en tablettert doseringsform ifølge hvilket som helst av de medfølgende krav 1 -11, for fremstilling av et medikament for inhibering av mavesyresekresjon i pattedyr og mennesker, og også for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer hos pattedyr og mennesker.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt fordelaktig når det gjelder å redusere mavesyresekresjon. Det administreres fra én til flere ganger pr dag. Den typiske daglige dosen av den aktive substansen varierer og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som pasientenes individuelle behov, administrasjonsmåten og sykdom. Generelt vil den daglige dosen være i området 1-1000 mg aktiv substans.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er også egnet for dispergering i en vandig væske med nøytral eller svakt sur pH-verdi før det administreres oralt eller tilføres gjennom et nese-maverør.
Det er ifølge oppfinnelsen også tilveiebrakt en gjennomtrykningsblærepakning som er kjennetegnet ved at den innbefatter en tablettert multippel enhetsdoseringsform ifølge hvilket som helst av de medfølgende krav 1-11.
Oppfinnelsen illustreres mer detaljert av de følgende eksempler.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Tabletter
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidsj ikt apparat ved bruk av bunnsprøyteteknikk. Lansoprazol sprøytes på sukkersfærekimer fra en vannsuspensjon inneholdende det opp-løste bindemidlet. Størrelsen på sukkersfærekimene er i området 0,25-0,35 mm.
Det fremstilte kjernematerialet dekkes med skillelag i et fluidsjiktapparat med en hydroksypropylcelluloseoppløsning inneholdende talk og magnesiumstearat. Det enteriske belegglaget sprøytes som en vanndispersjon på pelletene dekket med skillelag i et fluidsjiktapparat. Vickers-hardhet for enterisk belegglagpåførte pellets måles til en verdi på 2.
Enterisk belegglagpåførte pellets og mikrokrystallinsk cellulose blandes og presses til
tabletter ved bruk av en enkeltstanse-tabletteringsmaskin ved anvendelse av 10 mm runde stanser. Den øvre stansekraften settes til 5 kN og tabletthardhet målt på en Schleuniger-hardhetstester er 168-185 N.
Eksempel 2
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk belegglag Tabletter
Natriumlaurylsulfat oppløses i renset vann for dannelse av granuleringsvæsken. Pantoprazol, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose og hydroksypropylcellulose tørrblandes. Granuleringsvæsken tilsettes til pulverblandingen og massen våtblandes.
Den våte massen presses gjennom en ekstruder forsynt med sikter med åpningsstørrelse 0,5 mm. Ekstrudatet sfæroniseres på en friksjonsplate i et sfæroniseringsapparat. Kjernematerialet tørkes i en fluidsjiktørker og klassifiseres. Det fremstilte kjernematerialet dekkes med skillelag i et fluidsjiktapparat med en hydroksypropylmetylcellulose/vann-oppløsning.
Det enteriske belegglaget påføres på pelletene dekket med skillelag fra en vandig dispersjon av metakrylsyre-kopolymer myknet med trietylcitrat hvortil det er nistat en mono-og diglyserider/polysorbat-dispersjon. Pelletene tørkes i et fluidsjiktapparat.
Enteriske belegglagpåførte pellets, mikrokrystallinsk cellulose og natriumstearylfumarat blandes og komprimeres til tabletter med en tablettvekt tilsvarende 20 mg aktiv substans, ved anvendelse av en enkeltstanse-tabletteringsmaskin utstyrt med 10 mm runde stanser.
Eksempel 3
Kjernemateriale
Skillelag
Enterisk belegglag Tabletter
Pantoprazol, en del av hydroksypropylmetylcellulosen og kolloidalt silisiumdioksyd tørrblandes under dannelse av en pulverblanding. Sukkersfærekimer (0,25-0,35 mm) lagpåføres med pulveret i en fluidisert sentrifugalbelegningsgranulator under sprøyting av en hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning (6 %, vekt/vekt).
Det fremstilte kjernematerialet tørkes og dekkes med skillelag i en fluidisert sentrifugalbelegningsgranulator. Et fluidsjiktapparat benyttes for enterisk belegglagpåføring. Enterisk belegglagpåførte pellets og tabletteksipienser blandes og presses til tabletter ved bruk av en roterende tabletteirngsmaskin utstyrt med 6 par av 10 mm runde stanser. Mengden av aktiv substans er ca 20 mg.
Eksempel 4
Kjernemateriale
Skillelag
Enterisk belegglag Tabletter
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidsjiktapparat. Leminoprazol sprøytes på kimene av silisiumdioksyd (størrelsesområde 0,15-0,3 mm) fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet og en overflateaktiv bestanddel.
Det fremstilte kjernematerialet dekkes med skillelag i et fluidsjiktapparat ved bruk av en hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning. Det entirske belegglagmaterialet sprøytes som en vanndispersjon på pellets i et fluidsjiktapparat. Enterisk belegglagpåførte pellets og
tabletteringseksipiensene blandes og presses til tabletter som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 5
Enterisk belegglag
Tabletter
Enterisk belegglagpåførte pellets, mikrokrystallinsk cellulose og natriumstearylfumarat blandes og presses til tabletter som beskrevet i eksempel 3.
Enterisk belegglag
Pellets dekket med skillelag (fremstilling og sammensetning som i
Tabletter
Enterisk belegglagpåførig utføres ved sprøyting av en oppløsning i et fluidsjikt. Enterisk belegglagpåførte pellets, mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blandes og presses til tabletter som beskrevet i eksempel 3.
Eksempel 7
Kjernemateriale
Skillelag
Enterisk belegglag Tabletter
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidsjiktapparat. Lansoprazol sprøytes på sukkersfærekimer fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet.
Det fremstilte kjernematerialet dekkes med skillelag i et fluidsjikt med en hydroksy-propylcelluloseoppløsning inneholdende talk og magnesiumstearat. Det enteriske belegglaget sprøytes som en dispersjon på pelletene dekket med skillelag i et fluid sjikt.
Enterisk belegglagpåførte pellets, vannfritt tobasisk kalsiumfosfat i granulert form, mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blandes og presses til tabletter som beskrevet i eksempel 3. Øvre stansekraft settes til ca 30 kN.
Eksempel 8
Tabletter
Povidone oppløses i vann. Mikrokrystallinsk cellulose, vannfri laktose og stivelse tørr-blandes. Povidoneoppløsningen tilsettes under våtblanding. Den våte massen tørkes i en ovn. Den granulerte massen males ved bruk av en oscillerende granulater.
Enterisk belegglagpåførte pellets og det fremstilte granulatet blandes og presses til pregete og innhakksforsynte tabletter ved bruk av en roterende tabletteringsmaskin utstyrt med 16 par ovale, 8,5 x 17 mm, tablettstanser.
Eksempel 9
Overbelegglag
Enterisk belegglagpåførte pellets (fremstilling og sammensetning som i
Tabletter
En hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning sprøytes på enterisk belegglagpåførte pellets i et fluidsjiktapparat. Vickers-hardheten til de enterisk belegglagpåførte pellets før påføring av overbelegglaget er 2 og Vickers-hardheten målt for de overbelegglag-påførte pelletene er 11. Pellets dekket med overbelegglag blandes med mikrokrystallinsk cellulose og presses til tabletter som i eksempel 2.
Eksempel 10
Kjernemateriale
Skillelag
Enterisk belegglag Tabletter
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidsjiktapparat. Pantoprazol sprøytes på sukkersfærekimer fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet.
Det fremstilte kjernematerialet dekkes med skillelag i et fluidsjiktapparat. Det enteriske belegglaget sprøytes som en vanndispersjon på pelletene dekket med skillelag i et fluidsjiktapparat.
Enterisk belegglagpåførte pellets og tabletteksipienser blandes og presses til tabletter som veier ca 600 mg ved bruk av en enkeltstanse-tabletteringsmaskin som anvender 12 mm runde stanser. Den øvre stansekraften settes til 5 kN og tabletthardhet målt på en Schleuniger-hardhetstester er 200-220 N.
Eksempel 11
Enterisk belegglag
Tabletter
Kjernematerialer fremstilles som i eksempel 1 og eksempel 10. Enterisk belegglagpå-førte pellets og tabletteksipienser presses som beskrevet i eksempel 3.
Eksempel 12
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk belegglag Tabletter
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidsjiktapparat. Pariprazol sprøytes på sukkersfærekimer fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet. Det fremstilte kjernematerialet dekkes med skillelag i et fluidsjiktapparat. Det enteriske belegglaget sprøytes som en vanndispersjon på pelletene dekket med skillelag i et fluidsjiktapparat.
Enterisk belegglagpåførte pellets og mikrokrystallinsk cellulose blandes og presses til
tabletter som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 13
Enterisk belegglag
Tabletter
Pelletene dekket med skillelag fremstilles som i eksempel 7. Det enteriske belegglaget påføres i et fluidsjikt fra en vann/etanol-oppløsning. Vickers-hardheten til enterisk belegglagpåførte pellets måles til en verdi på 5. Enterisk belegglagpåførte pellets og
tabletteksipienser blandes og presses til tabletter som i eksempel 2.
Eksempel 14
Enterisk belegglag
Overbelegglag Tabletter
Pellets dekket med skillelag fremstilles ifølge eksempel 7. Det enteriske belegglaget og overbelegglaget sprøytes på pellets i et fluidsjiktapparat. Overbelegglagpåførte pellets og tabletteksipienser presses ved bruk av en enkeltstanse (rund, 12 mm) -tabletteringsmaskin. Øvre stansekraft innstilles til 6 kN.
Eksempel 15
Enterisk belegglag
Overbelegglag Tabletter
Pellets dekket med skillelag fremstilles ifølge eksempel 7. Det enteriske belegglaget og overbelegglaget sprøytes på pellets i et fluidsjiktapparat. Mengden av enteriske belegglagmateriale som benyttes i dette eksemplet tilsvarer en enterisk belegglagtykkelse på ca 20 um. Overbelegglagpåførte pellets og tabletteksipienser presses ved bruk av en enkeltstanse (rund, 10 mm) -tabletteirngsmaskin. Tablettvekt ca 330 mg.
Eksempel 16
Enterisk belegglag
Tabletter
Pelletene dekket med skillelag fremstilles som i eksempel 7. Det enteriske belegglaget påføres i et fluidsjikt fra en aceton/etanol-oppløsning. Enterisk belegglagpåførte pellets og tabletteksipienser blandes og presses til tabletter som i eksempel 2.
Resultatene fra tester for syreresistens til de enterisk belegglagpåførte pelletene og de pressede tablettene er angitt nedenstående tabell 1.
Kommentarer:
Syreresistensen, tabletter, viser overraskende at det enteriske belegglaget ifølge foreliggende oppfinnelse i tilstrekkelig grad tåler kompresjon.
Referanseeksempel I
Tabletter
Omeprazolpellets fra Losec<®> 40 mg kapsler blandes med mikrokrystallinsk cellulose og natriumstearylfumarat og presses til tabletter ved bruk av en enkeltstanse-tabletterings-masking. Vickers-hardheten til de enterisk belegglagpåførte pelletene måles til en verdi på 22. Tablettverktøyet er rundt med en diameter på 10 mm. Stansekraft innstilles til 3,7 kN.
Referanseeksempel II
Tabletter
Lansoprazol-pellets blandes med mikrokrystallinsk cellulose og tabletteres i en enkeltstanse-tabletteringsmaskin. Vickers-hardheten til enterisk belegglagpåførte pellets måles til en verdi på 18. Tablettverktøyet er rundt med en diameter på 12 mm. Stansekraft innstilles til 3,6 kN.
Referanseeksempel III
Kjernemateriale
Skillelag
Enterisk belegglag
Pellets dekket med skillelag 200 g Enterisk belegglagmateriale anvendes som beskrevet i Drugs Made In
Germany 37, nr 2 (1994), side 53, tabell 1, formulering nr 9
Mengden av beleggpolymer som beregnet i referansen ovenfor er 40 % (vekt/vekt)
Overbelegglag
Tabletter
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidsjiktapparat. Omeprazolmagnesium sprøytes på sukkersfærekimer fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet. Skillelaget, enterisk belegglag og overbelegglaget sprøytes på pellets i et fluidsjiktapparat. Overbelegglaget påføres for å hindre klebing av pellets før tablettering. Overbelegglag-påførte pellets og tabletteksipienser tabletteres som i eksempel 1. Øvre stansekraft innstilles til 5 kN.
Resultatene fra tester for syreresistens til de enterisk belegglagpåførte pelletene og de pressede tablettene er angitt i nedenstående tabell II.
Kommentarer:
Som det fremgår fra de angitte data har det enteriske belegglaget til de studerte produktene, inkludert de to markedsførte produktene (referanseeksempler I og H), ikke de mekaniske egenskapene som skal til for å tåle kompresjon til tabletter.
Claims (18)
1.
Oral, farmasøytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsform innbefattende tabletteksipienser og individuelt enterisk belegglagpåførte enheter av et kjernemateriale inneholdende aktiv substans i form av en syrelabil H<+>K^ATPase-inhibitor eller én av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav, med unntagelse av forbindelsene 5-metoksy-2[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyirmnyl)metyl]suIfinyl]-lH-benzimidazol, dens enkeltenantiomerer eller alkaliske salter derav, hvor den aktive substansen eventuelt er blandet med alkaliske forbindelser og farmasøytisk akseptable eksipienser, og hvor kjernematerialet er dekket med ett eller flere lag hvorav minst ett er et enterisk belegglag, karakterisert ved at det enteriske belegglaget innbefatter en mykner i en mengde på 20 - 50 vekt-% av den enteriske belegglagpolymeren, og det enteriske belegglaget har mekaniske egenskaper slik at pressingen av de individuelle enhetene blandet med tabletteksipiensene til den tabletterte multippel enhetsdoseirngsformen ikke signifikant påvirker syreresistensen til de individuelt enterisk belegglagpåførte enhetene.
2.
Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert v e d at den aktive substansen er én av følgende forbindelser eller et alkalisk salt derav eller en av dens enkeltenantioimerer eller et alkalisk salt derav.
3.
Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert v e d at syreresistensen til de individuelt enteriske belegglagpåførte enhetene ikke minsker mer enn 10% under pressingen av de individuelt enterisk belegglagpåførte enhetene til den tabletterte multippelenhetsdoseringsformen.
4.
Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at det enteriske belegglaget som dekker de individuelle enhetene har en tykkelse på minst 10 am.
5.
Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at det enteriske belegglaget som er påført på kjernematerialet har en Vickers-hardhetsverdi på mindre enn 8 målt på enterisk belegglagpåført pellet(s)-overfIate før pressing av nevnte pellets til tabletter.
6.
Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at de individuelle enteriske belegglagpåførte enhetene hver er ytterligere dekket med et overbelegglag innbefattende farmasøytisk akseptable eksipienser.
7.
Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at doseringsformen er delbar.
8.
Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at doseringsformen er dispergerbar til en suspensjon av individuelt enterisk belegglagpåførte enheter i en vandig væske.
9.
Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at et skillelag, som befinner seg under det enteriske belegglaget, innbefatter farmasøytisk akseptable eksipienser som er oppløselige, eller uoppløselige, men som desintegrerer i vann, og hvor skillelaget eventuelt innbefatter alkaliske forbindelser.
10.
Tablettert doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at kjernematerialet er en kim påført lag av den aktive substansen.
11.
Tablettert doseringsform ifølge krav 10, karakterisert ved at kimene har en størrelse på 0,1-2 mm.
12.
Fremgangsmåte for fremstilling av en tablettert, farmasøytisk multippel enhetsdoseringsform innbefattende tabletteksipienser og individuelt enterisk belegglagpåførte enheter av et kjernemateriale inneholdende en aktiv substans som definert i krav 1 eventuelt blandet med alkaliske forbindelser og farmasøytisk akseptable eksipienser, karakterisert ved at fremgangsmåten innbefatter følgende trinn: a) dannelse av et multippel av kjernematerialet innbefattende den aktive substansen, eventuelt blandet med den alkaliske forbindelsen(e) og eksipienser, b) eventuelt belegging av kjernematerialet fra trinn (a) med ett eller flere skillelag, c) belegging av kjernematerialet fra trinn (a) eller (b) med ett eller flere enteriske belegglag innbefattende en mykner i en mengde på 20 - 50 vekt-% av den enteriske belegglagpolymeren, d) eventuelt belegging av de individuelt enterisk belegglagpåførte enhetene med et overbelegglag, e) blanding av multippelet av enterisk belegglagpåførte enheter fra trinn (c) eller trinn (d) med tabletteksipienser, og f) pressing av blandingen fra trinn (e) til en tablettert doseringform, og hvorved det enteriske belegglaget har mekaniske egenskaper slik at pressingen av de individuelle enhetene blandet med tabletteksipiensene til den tabletterte multippelenhetsdoseringsformen ikke signifikant påvirker syreresistensen til de individuelt enteriske belegglagpåførte enhetene.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at et skillelag påføres på kjernematerialet.
14.
Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at de individuelt enterisk belegglagpåførte enhetene hver ytterligere belegges med et overbelegglag før de individuelle enhetene sammen med tabletteksipienser presses til den tabletterte multippel enhetsdoseirngsformen.
15.
Tablettert doseringsform ifølge hvilket som helst av kravene 1 -11, for bruk i terapi.
16.
Anvendelse av en tablettert doseringsform ifølge hvilket som helst av kravene 1 -11, for fremstilling av et medikament for inhibering av mavesyresekresjon i pattedyr og mennesker.
17.
Anvendelse av en tablettert doseringsform ifølge hvilket som helst av kravene 1 -11, for fremstilling av et medikament forbehandling av gastrointenstinale inflammatoriske sykdommer hos pattedyr og mennesker.
18.
Gjennomtrykningsblærepakning, karakterisert ved at den innbefatter en tablettert multippel enhetsdoseringsform ifølge hvilket som helst av kravene 1-11.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9402431A SE9402431D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | New tablet formulation |
PCT/SE1995/000678 WO1996001624A1 (en) | 1994-07-08 | 1995-06-07 | Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO960948L NO960948L (no) | 1996-03-07 |
NO960948D0 NO960948D0 (no) | 1996-03-07 |
NO316863B1 true NO316863B1 (no) | 2004-06-07 |
Family
ID=20394685
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO960949A NO960949L (no) | 1994-07-08 | 1996-03-07 | Tablettert flerdoseenhetsform inneholdende protonpumpeinhibitor |
NO19960948A NO316863B1 (no) | 1994-07-08 | 1996-03-07 | Oral farmasoytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsfom, fremgangsmate for dens fremstilling, anvendelse derav, og blaerepakning |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO960949A NO960949L (no) | 1994-07-08 | 1996-03-07 | Tablettert flerdoseenhetsform inneholdende protonpumpeinhibitor |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5753265A (no) |
EP (3) | EP0723437B1 (no) |
JP (2) | JPH09502741A (no) |
KR (1) | KR100384961B1 (no) |
CN (2) | CN1134667A (no) |
AT (1) | ATE275396T1 (no) |
AU (1) | AU695971B2 (no) |
BR (2) | BR9506029A (no) |
CA (2) | CA2170995A1 (no) |
CZ (1) | CZ294380B6 (no) |
DE (1) | DE69533470T2 (no) |
DK (1) | DK0723437T3 (no) |
EE (1) | EE03292B1 (no) |
ES (1) | ES2227556T3 (no) |
FI (2) | FI961059A0 (no) |
HK (1) | HK1008298A1 (no) |
HU (2) | HUT75934A (no) |
IL (2) | IL114447A (no) |
IS (3) | IS4328A (no) |
MA (1) | MA23608A1 (no) |
MY (1) | MY114388A (no) |
NO (2) | NO960949L (no) |
NZ (1) | NZ289949A (no) |
PL (2) | PL313389A1 (no) |
PT (1) | PT723437E (no) |
RU (2) | RU2166935C2 (no) |
SA (1) | SA95160092B1 (no) |
SE (1) | SE9402431D0 (no) |
SI (1) | SI0723437T1 (no) |
SK (1) | SK283841B6 (no) |
TN (1) | TNSN95076A1 (no) |
TR (2) | TR199500826A2 (no) |
TW (1) | TW421599B (no) |
UA (1) | UA47390C2 (no) |
WO (2) | WO1996001625A1 (no) |
ZA (2) | ZA955546B (no) |
Families Citing this family (123)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
DE723436T1 (de) * | 1994-07-08 | 1997-09-11 | Astra Ab | Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i) |
ES2094694B1 (es) * | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
US6207198B1 (en) * | 1995-09-21 | 2001-03-27 | Schwarz Pharma Ag | Composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation |
US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
SE9602442D0 (sv) * | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
US6623759B2 (en) | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
CN1268137A (zh) | 1997-07-03 | 2000-09-27 | 杜邦药品公司 | 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶 |
ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
US20050244497A1 (en) * | 1997-11-05 | 2005-11-03 | Wockhardt Limited | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
US6602522B1 (en) * | 1997-11-14 | 2003-08-05 | Andrx Pharmaceuticals L.L.C. | Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds |
US6174548B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
EE04800B1 (et) * | 1997-12-08 | 2007-04-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oraalne manustamisvorm happes ebapüsiva toimeainetarbeks, toimeaineühik, selle valmistamismeetod ja kasutamine ning meetod oraalse manustamisvormi valmistamiseks |
SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
FR2774288B1 (fr) | 1998-01-30 | 2001-09-07 | Ethypharm Sa | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
ATE348601T1 (de) * | 1998-05-18 | 2007-01-15 | Takeda Pharmaceutical | Im munde zerfallende tablette enthaltend ein benzimidazole |
US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
DK1561458T3 (da) | 1998-07-28 | 2010-10-25 | Takeda Pharmaceutical | Hurtigt henfaldende fast middel |
DK1105105T3 (da) | 1998-08-12 | 2006-07-17 | Altana Pharma Ag | Oral administrationsform til pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoler |
US6733778B1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
WO2000026185A2 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method of using same |
DK1131316T3 (da) | 1998-11-18 | 2004-09-27 | Astrazeneca Ab | Forbedret kemisk fremgangsmåde og farmaceutisk præparat |
US6174902B1 (en) | 1999-04-28 | 2001-01-16 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
FR2793688B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
WO2000074654A1 (en) | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
IL130602A0 (en) * | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
US6743820B2 (en) | 2000-07-07 | 2004-06-01 | University Of Toledo | Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor |
AU2001296908A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
KR20030072555A (ko) | 2000-12-07 | 2003-09-15 | 알타나 파마 아게 | 산 불안정성 활성 성분을 포함하는 신속 붕해 정제 |
US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
JP5138856B2 (ja) * | 2001-06-20 | 2013-02-06 | 武田薬品工業株式会社 | 錠剤の製造方法 |
ATE508725T1 (de) | 2001-06-20 | 2011-05-15 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur herstellung von tabletten |
JP2005529059A (ja) * | 2001-09-28 | 2005-09-29 | マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド | 改質した放出用の投薬形態 |
JP4331930B2 (ja) * | 2001-10-17 | 2009-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 酸に不安定な薬物の高含量顆粒 |
JP2006282677A (ja) * | 2001-10-17 | 2006-10-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 酸に不安定な薬物の高含量顆粒 |
ES2426723T3 (es) | 2001-10-17 | 2013-10-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Gránulos que contienen gran cantidad de compuesto químico inestable en medio ácido |
ES2198195B1 (es) * | 2001-12-18 | 2004-10-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
WO2003063840A2 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
US7125563B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-10-24 | Dava Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same |
US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
US6902746B2 (en) * | 2002-07-03 | 2005-06-07 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Oral pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and method for preparing the same |
US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
TW200410955A (en) | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
FR2845917B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire |
US9107804B2 (en) * | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
US20040166162A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-26 | Robert Niecestro | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
EP1594479A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-11-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation |
EP1603537A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-11-04 | Santarus Inc | IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID |
JP4891064B2 (ja) * | 2003-02-24 | 2012-03-07 | 田辺三菱製薬株式会社 | テナトプラゾールの光学異性体および治療におけるその使用 |
US20040213847A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Matharu Amol Singh | Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors |
CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
US8802139B2 (en) | 2003-06-26 | 2014-08-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
WO2005004921A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Astrazeneca Ab | Solid composition comprising a proton pump inhibitor |
CA2531564C (en) * | 2003-07-18 | 2016-01-19 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
AR045068A1 (es) * | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
JP2005306778A (ja) * | 2004-04-21 | 2005-11-04 | Basf Ag | 徐放性製剤及びその製造方法 |
US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
EP1753405A4 (en) * | 2004-06-10 | 2008-09-17 | Glatt Air Tech Inc | SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL PREPARATION |
AU2005264864B2 (en) | 2004-06-16 | 2011-08-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Multiple PPI dosage form |
FR2871800B1 (fr) * | 2004-06-17 | 2006-08-25 | Sidem Pharma Sa Sa | Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique |
US20050281876A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
US20060134210A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof |
US8673352B2 (en) * | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
EP1962844A2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-09-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
EP1813275A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
US20070141151A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Silver David I | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
KR20080081071A (ko) * | 2005-12-28 | 2008-09-05 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 방출 제어 고형 제제 |
US20070154542A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors |
CN101453993A (zh) * | 2006-04-03 | 2009-06-10 | 伊萨·奥迪迪 | 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件 |
US9532945B2 (en) * | 2006-04-04 | 2017-01-03 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor |
TR201816133T4 (tr) * | 2006-04-04 | 2018-11-21 | Kg Acquisition Llc | Bi̇r anti̇platelet ajan ve bi̇r asi̇t i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren oral dozaj formlari. |
WO2007122478A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Themis Laboratories Private Limited | Multiple unit compositions |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
EP2026768B1 (en) * | 2006-06-01 | 2018-02-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
CN101500553B (zh) * | 2006-07-25 | 2012-04-18 | 维克塔有限公司 | 联合使用小分子二羧酸的衍生物与ppi用于抑制胃酸分泌的组合物和方法 |
EP2068837A2 (en) * | 2006-07-28 | 2009-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Granular pharmaceutical compositions |
US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
TR200605624A2 (tr) * | 2006-10-10 | 2008-05-21 | Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Aş. | Farmasötik dozaj şekli |
AU2007317561A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
US8352042B2 (en) * | 2006-11-28 | 2013-01-08 | The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research | Remote controls and ambulatory medical systems including the same |
US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
DE102007009242A1 (de) | 2007-02-22 | 2008-09-18 | Evonik Röhm Gmbh | Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix |
EP2044932A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Mechanical protective layer for solid dosage forms |
WO2009049160A1 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Takeda Pharmaceuticals North America | Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food |
EP2252274A4 (en) | 2008-02-20 | 2011-05-11 | Univ Missouri | COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME |
MY173730A (en) | 2008-03-11 | 2020-02-18 | Takeda Pharmaceuticals Co | Orally-disintegrating solid preparation |
TWI519322B (zh) * | 2008-04-15 | 2016-02-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物 |
US20090280175A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets |
US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
EP2345408A3 (en) | 2010-01-08 | 2012-02-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Acid labile drug formulations |
EP2538955B1 (en) | 2010-02-25 | 2015-12-02 | Evonik Röhm GmbH | Pharmaceutical or nutraceutical formulation |
WO2011138797A2 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Cadila Healthcare Limited | Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole |
BR112013000978A2 (pt) | 2010-07-22 | 2017-07-11 | Lupin Ltd | composição de tablete de unidade múltipla |
IT1401284B1 (it) * | 2010-08-06 | 2013-07-18 | Valpharma S P A | Nuove formulazioni farmaceutiche idonee per la somministrazione orale di esomeprazolo magnesio diidrato, in forma di compresse mups (multi unit pellets system). |
EP2468263A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-27 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compressed solid dosage forms |
CN102805735A (zh) * | 2011-06-21 | 2012-12-05 | 寿光富康制药有限公司 | 一种埃索美拉唑肠溶微丸片及其制备方法 |
ES2667402T3 (es) * | 2011-11-02 | 2018-05-10 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Composición farmacéutica de omeprazol |
GB201417828D0 (en) | 2014-10-08 | 2014-11-19 | Cereno Scient Ab | New methods and compositions |
EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
CZ2017315A3 (cs) | 2017-06-02 | 2018-12-12 | Zentiva, K.S. | Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy) |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1545612A (fr) * | 1967-06-15 | 1968-11-15 | Dausse Lab | Procédé de fabrication de comprimés |
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
AU4640985A (en) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
US4710384A (en) * | 1986-07-28 | 1987-12-01 | Avner Rotman | Sustained release tablets made from microcapsules |
GB8630080D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
SE8803822D0 (sv) * | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Novel dosage form | |
SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
EP0593463B1 (en) * | 1990-06-20 | 1999-09-15 | Astra Aktiebolag | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
DK0519144T3 (da) * | 1991-06-21 | 1998-03-23 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Ny galenisk proces for omeprazol indeholdende pellets |
SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
PT723777E (pt) * | 1993-10-12 | 2002-11-29 | Mitsubishi Pharma Corp | Comprimido contendo granulos entericos |
SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
DE723436T1 (de) * | 1994-07-08 | 1997-09-11 | Astra Ab | Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i) |
-
1994
- 1994-07-08 SE SE9402431A patent/SE9402431D0/xx unknown
-
1995
- 1995-06-07 JP JP8504250A patent/JPH09502741A/ja active Pending
- 1995-06-07 US US08/464,774 patent/US5753265A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 UA UA96030836A patent/UA47390C2/uk unknown
- 1995-06-07 CN CN95190816A patent/CN1134667A/zh active Pending
- 1995-06-07 HU HU9600574A patent/HUT75934A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 SK SK300-96A patent/SK283841B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 PL PL95313389A patent/PL313389A1/xx unknown
- 1995-06-07 CN CNB951908197A patent/CN1152671C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 DE DE69533470T patent/DE69533470T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 DK DK95926055T patent/DK0723437T3/da active
- 1995-06-07 RU RU96107040/14A patent/RU2166935C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 CZ CZ1996730A patent/CZ294380B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 PL PL95313388A patent/PL180598B1/pl unknown
- 1995-06-07 CA CA002170995A patent/CA2170995A1/en not_active Abandoned
- 1995-06-07 SI SI9530710T patent/SI0723437T1/xx unknown
- 1995-06-07 EP EP95926055A patent/EP0723437B1/en not_active Revoked
- 1995-06-07 AT AT95926055T patent/ATE275396T1/de active
- 1995-06-07 AU AU29938/95A patent/AU695971B2/en not_active Expired
- 1995-06-07 NZ NZ289949A patent/NZ289949A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 EP EP04011147A patent/EP1452172A3/en not_active Withdrawn
- 1995-06-07 BR BR9506029A patent/BR9506029A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 BR BR9506028A patent/BR9506028A/pt active Search and Examination
- 1995-06-07 JP JP50424996A patent/JP3878669B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 PT PT95926055T patent/PT723437E/pt unknown
- 1995-06-07 KR KR1019960701157A patent/KR100384961B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 RU RU96107040/15K patent/RU2538511C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 CA CA2170644A patent/CA2170644C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 WO PCT/SE1995/000680 patent/WO1996001625A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 WO PCT/SE1995/000678 patent/WO1996001624A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-07 ES ES95926055T patent/ES2227556T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 HU HU9600572A patent/HU9600572D0/hu unknown
- 1995-06-07 EE EE9600032A patent/EE03292B1/xx unknown
- 1995-06-15 TW TW084106116A patent/TW421599B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-04 ZA ZA955546A patent/ZA955546B/xx unknown
- 1995-07-04 ZA ZA955547A patent/ZA955547B/xx unknown
- 1995-07-04 IL IL11444795A patent/IL114447A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-04 IL IL11444995A patent/IL114449A0/xx unknown
- 1995-07-06 TR TR95/00826A patent/TR199500826A2/xx unknown
- 1995-07-06 MA MA23947A patent/MA23608A1/fr unknown
- 1995-07-06 TR TR95/00825A patent/TR199500825A2/xx unknown
- 1995-07-07 EP EP95926056A patent/EP0724434A1/en not_active Withdrawn
- 1995-07-07 TN TNTNSN95076A patent/TNSN95076A1/fr unknown
- 1995-07-08 MY MYPI95001921A patent/MY114388A/en unknown
- 1995-07-09 SA SA95160092A patent/SA95160092B1/ar unknown
-
1996
- 1996-03-04 IS IS4328A patent/IS4328A/is unknown
- 1996-03-04 IS IS4329A patent/IS4329A/is unknown
- 1996-03-04 IS IS4326A patent/IS4326A/is unknown
- 1996-03-07 FI FI961059A patent/FI961059A0/fi unknown
- 1996-03-07 NO NO960949A patent/NO960949L/no unknown
- 1996-03-07 FI FI961058A patent/FI122016B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 NO NO19960948A patent/NO316863B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-17 HK HK98109226A patent/HK1008298A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO316863B1 (no) | Oral farmasoytisk, tablettert multippel enhetsdoseringsfom, fremgangsmate for dens fremstilling, anvendelse derav, og blaerepakning | |
EP0723436B1 (en) | Multiple unit tableted dosage form i | |
NO326656B1 (no) | Orale, farmasoytiske doseringsformer innbefattende en protonpumpeinhibitor og et syrenoytraliserende middel eller alginat, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer og anvendelse derav. | |
NO319999B1 (no) | Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav. | |
NO320056B1 (no) | Farmasoytisk formulering innbefattende omeprazol, fremgangsmate til fremstilling derav, anvendelse av HPC i formuleringen, samt anvendelse av formuleringen til behandling av gastrointestinale sykdommer. | |
NO328100B1 (no) | Farmasoytisk formulering av omeprazol | |
KR20230079406A (ko) | 장용성 펠렛, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 제제 | |
MXPA96000856A (en) | Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump | |
AU2993995A (en) | Multiple unit tableted dosage form containing proton pump inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |