NO326656B1 - Orale, farmasoytiske doseringsformer innbefattende en protonpumpeinhibitor og et syrenoytraliserende middel eller alginat, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer og anvendelse derav. - Google Patents

Orale, farmasoytiske doseringsformer innbefattende en protonpumpeinhibitor og et syrenoytraliserende middel eller alginat, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer og anvendelse derav. Download PDF

Info

Publication number
NO326656B1
NO326656B1 NO19974071A NO974071A NO326656B1 NO 326656 B1 NO326656 B1 NO 326656B1 NO 19974071 A NO19974071 A NO 19974071A NO 974071 A NO974071 A NO 974071A NO 326656 B1 NO326656 B1 NO 326656B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dosage form
proton pump
pump inhibitor
tablet
enteric coating
Prior art date
Application number
NO19974071A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974071D0 (no
NO974071L (no
Inventor
Helene Depui
Agneta Hallgren
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20400969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO326656(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO974071D0 publication Critical patent/NO974071D0/no
Publication of NO974071L publication Critical patent/NO974071L/no
Publication of NO326656B1 publication Critical patent/NO326656B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Oral farmasøytisk doseringsform omfattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor og ett eller flere syrenøytraliserende midler eller et alginat i en fiksert formulering, hvor protonpumpeinhibitoren er beskyttet med et enterisk belegglag og et eventuelt skillelag mellom protonpumpeinhibitoren og det enteriske belegget. Den fikserte formuleringen er i form av flerlagstabletter, "sachets" eller tabletterte multippelenhet-doseringsformer.Multippelenhet-doseringsformen er mest foretrukket. Den nye fikserte formuleringen er spesielt nyttig i behandlingen av forstyrrelser forbundet med dyspepsi slik som kardialgi.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye orale farmasøytiske preparater spesielt for bruk i forebyggelsen og behandlingen av dyspeptiske symptomer slik som øvre abdominal smerte/ubehag og kardialgi. Foreliggende preparater omfatter en kombinasjon av forskjellige mavesyresuppresjonsmidler slik som en syrefølsom protonpumpeinhibitor og syrenøytraliserende middel (midler) og/eller et alginat i en ny fiksert enhetdoserings-
form, spesielt en tablettert doseringsform. Videre angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av slike preparater og anvendelse av slike preparater i medisinen, spesielt i behandlingen av dyspeptiske symptomer.
Oppfinnelsens bakgrunn
Dyspepsi er en vanlig forstyrrelse og pasienter oppsøker både gastroenterologer og
vanlig praktiserende leger på grunn av dette. Kardialgi er et symptom på dyspepsi og det er anslått at 44 % amerikanere har kardialgi i det minste månedlig og noen må ta kontakt med en lege i forbindelse med problemet, men bare omkring 25 % av pasientene oppsøker legen på grunn av deres dyspepsiproblem. Symptomer som er forbundet med dyspepsisymptom er f.eks øvre abdominal smerte/ubehag og kardialgi,
fordøyelsesbesvær, sur mave, kardialgi og andre gastrointestinale forstyrrelser inkludert gastroøsofagealrefluks. Den omfattende forskjelligartethet når det gjelder symptomer og sykdomsalvorlighet fremkalt ved gastroøsofagjal refluks har ledet til behov for mer individualiserte behandlingsstrategier.
Terapeutiske midler som er effektive når det gjelder behandling av dyspepsi inkluderer mavesyresuppresjonsmidler slik som H2-reseptorantagonister, protonpumpeinhibitorer og andre midler av interesse er syrenøytraliserende midler/alginater og prokinetiske midler. Forskjellen mellom disse midlene kan gjenkjennes ved deres virknings-mekanismer, sikkerhetsprofil, farmakokinetika og indikasjoner.
WO 95/017080 beskriver et preparat for bruk i behandlingen av f.eks kardialgi,
preparatet omfatter en H2-reseptorantagonist slik som famotidin, og et alginat og eventuelt simeticon.
Syrenøytraliserende midler og alginater kan benyttes alene i behandlingen av kardialgi.
De har en kort virkningsvarighet, men anses som billige og sikre. Syrenøytraliserende midler virker lokalt gjennom en nøytralisering av mavesyre. Alignater gir videre en viss mekanisk beskyttelse mot refluks eller mavesyre inn i øsofagus. De største fordelene med syrenøytraliserende midler og alignater er at de gir hurtig lindring av symptomer. Den største ulempen med syrenøytraliserende midler og alginater er at dosering må gjentas hyppig for å holde pasientene frie for symptomer, og videre at syrenøy-traliserende midler i mange tilfeller ikke gir symptomresolusjon, dvs fullstendig lindring av symptomer.
H2-reseptorantagonister foreskrives i utstrakt grad for redusering av mavesyresekresjon systemisk. Protonpumpeinhibitorer slik som omeprazol tar hurtig andeler fra H2-reseptorantagonister. Omeprazol er kjent for å gi signifikant bedring i forhold til H2-reseptorantagonister når det gjelder symptomresolusjon, helbredelse og forebyggelse av tilbakefall. Protonpumpeinhibitorer gir symptomresolusjon, men normalt ikke umiddel-bart.
Protonpumpeinhibitorer har i kliniske studier vist seg å være meget effektive når det gjelder å gi symptomresolusjon (vanligvis innen 24-48 timer) hos pasienter med dyspepsi forbundet med gastrisk ulcus, duodenal ulcus, refluksøsofagitt og gastro-øsofagealrefluks uten øsofagitt. Det har f.eks blitt fastslått at omeprazol er overlegen i forhold til H2-reseptorantagonister med hensyn til helbredelse av gastroduodenale og øsofageale lesjoner samt gir dyspeptisk symptomresolusjon under disse betingelsene, se Eriksson S., Euro Journ of Gastroenterology & Hepatology 1995,7:465.
EP 338861 beskriver et farmasøytisk preparat av et syrenøytraliserende middel og eksipienser. Det foreslås å benytte dette preparatet i kombinasjon med en protonpumpeinhibitor eller en eller annen substans som inhibierer mavesyresekresjon. Det foreslås ikke å kombinere disse stoffene i én fiksert enhetdoseirngsform.
EP 0 754 061 beskriver en doseringsform innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor og et antibakterielt middel, som har et enterisk belegg som adskiller de forskjellige aktive bestanddelene.
US 5.244.670 beskriver et svelgbart farmasøytisk preparat omfattende en substans valgt fra gruppen bestående av syrenøytraliserende midler, syresekresjonsforebyggende midler, vismutholdige midler, og blandinger derav, og eksipiensen 3-1-metoksypropan-1,2-diol. Det omtales ingen spesielle systemer i noen av disse referansene for å løse problemet ved at en av komponentene er en syrefølsom protonpumpeinhibitor.
En kombinasjonsterapi av en protonpumpeinhibitor og et syrenøytraliserende middel eller et alginat ville gi umiddelbar symptomlindring, oppnådd ved den lokale virkningen til det syrenøytraliserende midlet eller alginatet, kombinert med en langvarig symptomresulosjon oppnådd med den systemisk virkende protonpumpeinhibitoren. En slik kombinasjon ville være ideell for "behandling etter behov" av dyspepsi samt for symptomresulosjon. Kombinasjonsterapien som omfatter et syresuppresjonsmiddel, f.eks en protonpumpeinhibitor, sammen med et syrenøytraliserende middel eller et alginat, kunne også være et alternativ for hver av disse separat i tilfelle av svikt.
Det er velkjent at pasientcompliance er en hovedfaktor med hensyn til oppnåelse av gode resultater ved medisinske behandlinger. Administrasjon av to eller endog flere forskjellige tabletter til pasienten er ikke hensiktsmessig eller tilfredsstillende for oppnåelse av de mest optimale resultatene. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nå nye orale doseringsformer omfattende to eller flere aktive substanser kombinert i én fiksert enhetdoseringsform, fortrinnsvis en tablett.
Noen mavesyresuppresjonsmidler slik som protonpumpeinhibitorer, er følsomme overfor nedbrytning/omdannelse i syrereagerende og nøytrale media. Med hensyn til stabilitetsegenskapene er det åpenbart at den ene av de aktive substansene som er en protonpumpeinhibitor må beskyttes overfor kontakt med sur mavesaft med et enterisk belegglag. Den tidligere teknikk beskriver forskjellige enterisk belegglagpåførte preparater av protonpumpeinhibitorer, se f.eks US-A 4.786.505 (AB Hassle) som beskriver et preparat omfattende omeprazol.
Det er problemer med fremstilling av en fiksert enhetdoseringsform omfattende en temmelig stor mengde aktiv substans. Forskjellige aktive substanser i det samme preparatet gir ytterligere problemer. Fremstilling av en tablettert multippelenhet-doseringsform reiser spesielle problemer når de enterisk belegglagpåførte pelletene omfattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor som aktiv substans presses til tabletter. Dersom det enteriske belegglaget ikke tåler kompresjonen av pelletene til en tablett så vil den følsomme aktive substansen bli ødelagt ved administrasjon av penetrerende sur mavesyre, dvs syreresistensen til pelletenes enteriske belegglag vil ikke være til-strekkelig i tabletten etter kompresjon.
Oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer orale, fikserte enhetdoseirngsformer, dvs
tablettene multippelenhet-doseringsformer, lagpåførte formuleringer omfattende en enterisk belegglagpåført tablettkjeme, flerlagpåførte tabletter eller en "sachet" fylt med mer enn én farmasøytisk aktiv forbindelse. De aktive forbindelsene som er tilstede i doseringsformen er fortrinnsvis en syrefølsom protonpumpeinhibitor og syre-nøytraliserende midler. I noen av formuleringene kan de syrenøytraliserende midlene alternativt erstattes med et alginat. Disse nye doseringsformene vil forenkle kuren og forbedre pasientcompliancen.
Kort beskrivelse av figurene
Fig 1 illustrerer et tverrsnitt av en tablettert multippelenhet-doseringsform omfattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor i form av enterisk belegglagpåførte pellets (1) i blanding med syrenøytraliserende middel (midler) og farmasøytiske eksipienser (2).
Tabletten er eventuelt dekket med et filmbelegglag, dvs tablettbelegg (7).
Fig 2 illustrerer et tverrsnitt av en tablett med to separate lag, hvorav ett omfatter enterisk belegglagpåførte pellets av en syrefølsom protonpumpeinhibitor (1) i blanding med eksipienser (3) og det andre laget omfatter en blanding av farmasøytiske eksipienser og et syrenøytraliserende middel (midler) eller et alginat (2). Lagene er eventuelt separert ved hjelp av et antiklebelag. Videre er tabletten eventuelt dekket med et filmbelegglag (7). Fig 3 illustrerer et tverrsnitt av en tablett omfattende en blanding av farmasøytiske eksipienser og en syrefølsom protonpumpeinhibitor i tablettkjernen (5) omgitt av et enterisk belegglag (8) eventuelt med et skillelag anordnet mellom tablettkjernen og det enteriske belegglaget og på det enteriske belegglaget et lag av det syrenøytraliserende midlet (midlene) i blanding med farmasøytiske eksipienser (6). Tabletten er eventuelt dekket med et filmbelegglag (7).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Ett formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en oral, tabletten multippelenhet-doseringsform innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor i form av individuelle enterisk belegglagpåførte enheter sammen med ett eller flere syrenøytraliserende midler i form av et pulver eller granuler presset til en tablett. Det enteriske belegglaget (-lagene) som dekker de individuelle enhetene av den syrefølsomme protonpumpeinhibitoren har slike egenskaper at pressingen av enhetene til en tablett ikke i betydelig grad påvirker syreresistensen til de individuelle enterisk belegglagpåførte enhetene. Videre gir den tabletterte multippelenhet-doseringsformen en god stabilitet til de aktive substansene under langvarig lagring.
Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en tabletter multippelenhet-doseringsform som er delbar og lett å håndtere. En slik tablettert multippelenhet-doseringsform omfattende enterisk belegglagpåførte pellets av en protonpumpeinhibitor og syrenøytraliserende middel (midler) kan også dispergeres i en svakt sur vandig væske og kan gis til pasienter med svelgeforstyrrelser og i pediatrien. En slik suspensjon av dispergerte enheter/pellets av passende størrelse kan benyttes for oral administrasjon og også for tilførsel gjennom et nese-maverør.
Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et tablettpreparat omfattende en protonpumpeinhibitor i blanding med tabletteksipienser i en tablettkjerne og et separat lag som omgir tablettkjernen, hvilket lag omfatter ett eller flere syrenøytraliserende midler i blanding med farmasøytiske eksipienser presset på tablettkjernen. Tablettkjernen blir enterisk belegglagpåført før det omgivende laget omfattende de syrenøytraliserende midlene påføres. Eventuelt blir et skillelag påført på tablettkjernen før kjernen underkastes enterisk belegglagpåføring.
Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebragt en oral farmasøytisk doseringsform innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor sammen med ett eller flere syre-nøytraliserende midler eller alginater og eventuelt farmasøytisk akseptable eksipienser, og denne doseringsformen er kjennetegnet ved de trekk som fremgår fra medfølgende krav 1. Fordelaktige og foretrukne trekk ved doseringsformen fremgår fra medfølgende krav 2 - 22.
Den fremstilte tabletten er alternativt seksjonert i separate lag, hvor hvert omfatter forskjellige aktive substanser. Ett av lagene omfatter protonpumpeinhibitoren i form av enterisk belegglagpåførte pellets i blanding med farmasøytiske eksipienser og det andre laget (lagene) omfatter det syrenøytraliserende midlet (midlene)/alginat, henholdvis i blanding med farmasøytiske eksipienser. De to lagene er eventuelt adskilt ved et skille-
lag for å hindre klebing mellom de to lagene.
De nye fikserte enhetdoseringsformene omfatter som aktive substanser ett mavesyre-suppresjonsmiddel slik som en syrefølsom protonpumpeinhibitor, og syrenøytrali-
serende middel (midler)/alginat. Protonpumpeinhibitoren i form av enterisk belegglag-påførte pellets kan alternativt blandes med et algniat og eventuelt farmasøytiske eksipienser for administrasjon i en "sachet" beregnet for oral administrasjon etter dispergering i en svakt sur vandig oppløsning. Den nye fikserte doseringsformen er fortrinnsvis i form av en tablettert multippelenhet-doseringsform inneholdende enterisk belegglagpåførte enheter omfattende den aktive substansen som er en syrefølsom protonpumpeinhibitor og granuler omfattende den andre aktive substansen(e), dvs det syrenøytraliserende midlet (midlene) som vist på fig 1.
Det syrenøytraliserende midlet (midlene) kan fortrinnsvis formuleres i preparater
beregnte for øyeblikkelig frigivning. Komponentene kan alternativt formuleres i en brusende formulering.
De forskjellige terapeutisk aktive komponentene som benyttes i doseringsformene er definert i det nedenstående.
Aktive substanser
Mavesyresuppresjonsmidlet er fortrinnsvis en syrefølsom protonpumpeinhibitor. Slike protonpumpeinhibitorer er f.eks forbindelser av den generelle formel I
hvor
v
Het) er
hvor
N i benzimidazolgruppedelen betyr at ett av karbonatomene som er substituert med R^-R9 eventuelt kan være erstattet med et nitrogenatom uten noen substituenter;
Ri, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkyltio, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenyl og fenylalkoksy;
Rt og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl;
RV er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy;
Ré-R-9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogen-alkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper R^- Rg danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert;
Rio er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3, og
Rn og R|2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl, alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler derav, de kan være forgrenet eller rette CrC9-kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper slik som cykloalkylalkyl.
Eksempler på protonpumpeinhibitorer ifølge formel I er
Protonpumpeinhibitorene som benyttes i foreliggende doseringsformer kan anvendes i
2+ 2+ ■*■ + + nøytral form eller i form av et alkalisk salt slik som f.eks Mg , Ca Na , K eller Li saltene, fortrinnsvis Mg <2+>saltene. Videre kan de ovenfor angitte forbindelsen, der det passer, benyttes i racemisk form eller i form av en vesentlig ren enantiomer derav, eller alkaliske salter av enkeltenantiomerene.
Egnede protonpumpeinhibitorer er f.eks beskrevet i EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 og WO 90/06925, WO 91/19711, WO 91/19712 og videre er spesielt egnede forbindelser er beskrevet i WO 95/01977 og WO 94/27988.
Mavesyresuppresjonsmidlet er fortrinnsvis en syrefølsom protonpumpeinhibitor, men H2-reseptorantagonister slik som ranitidin, cimetidin eller famotidin kan benyttes i de farmasøytiske preparatene med et alginat som foreslått i WO 95/017080 eller sammen med syrenøytraliserende middel (midler).
En rekke forskjellige syrenøytraliserende midler og/eller alginater kan benyttes i kombinasjon med en egnet protonpumpeinhibitor i den fikserte enhetdoseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike syrenøytraliserende midler inkluderer f.eks aluminiumhydroksyd, kalsiumkarbonat, magnesiumhydroksyd, magnesiumkarbonat og aluminiummagnesiumhydroksydkarbonat (hydrotacit) alene eller i kombinasjoner med hverandre. Alginatene kan være et alginat valgt fra alginsyre eller natriumalginat eller andre farmasøytisk akseptable alginatsalter, hydrater, estere osv. Spesielt foretrukne syrenøytraliserende midler er magnesium- eller kalsiumbaserte syrenøytraliserende midler og aluminiumhydroksyd/magnesiumkarbonat-kompleks. Egnede syrenøytrali-serende midler er f.eks beskrevet i US 5.409.709.
Den foretrukne tabletterte multippelhenet-doseringsformen omfattende en protonpumpeinhibitor i form av et racemat, et alkalisk salt eller én av dets enkeltenantiomerer i kombinasjon med syrenøytraliserende middel (midler), kjenneteges på følgende måte. Individuelt enterisk belegglagpåførte enheter (små kuler, granuler eller pellets) inneholdende den syrefølsomme protonpumpeinhibitoren og eventuelt inneholdende alkalisk reagerende stoffer, blandes med det syrenøytraliserende midlet (midlene) og konvensjonelle tabletteksipienser. Det syrenøytraliserende midlet (midlene) og tabletteksipienser kan tørrblandes eller våtblandes til granuler. Blandingen av enterisk belegg-lagpåførte enheter, syrenøytraliserende middel (midler) og eventuelle eksipienser presses til de tabletterte multippelenhet-doseringsformene. Med uttrykket "individuelle enheter" menes små kuler, granuler eller pellets, i det følgende referert til som pellets av protonpumpeinhibitoren.
Kompakteringsprosessen (pressingen) for formulering av den tabletterte multippelenhet-doseringsformen må ikke i signifikant grad påvirke syreresistensen til de enterisk belegglagpåførte pelletene. Med andre ord må de mekaniske egenskapene, slik som fleksibiliteten og hardheten samt tykkelsen til det enteriske belegglaget (-lagene), sikre at betingelsene når det gjelder enterisk belagte partikler i United States Pharmacopeia er oppfylt ved at syreresistensen ikke avtar mer enn 10 % under pressingen av pelletene til
tabletter.
Syreresistensen er definert som mengden av protonpumpeinhibitor i tablettene eller pelletene etter å ha blitt eksponert overfor simulert gastrisk fluid USP, eller overfor 0,1 M HC1 (vandig) i forhold til den i ueksponerte tabletter og pellets, respektivt. Testen gjennomføres på følgende måte. Individuelle tabletter eller pellets eksponeres overfor simulert gastrisk fluid av en temperatur på 37°C. Tablettene desintegrerer hurtig og frigjør de enterisk belegglagpåførte pelletene til mediet. Etter 2 timer blir de enterisk belegglagpåførte pelletene fjernet og analysert for innhold av protonpumpeinhibitoren ved bruk av høyytelse-væskekromatografi (HPLC).
Ytterligere spesifikke komponenter som benyttes i foreliggende fikserte enhetdoserings-former er definert i det nedenfor.
Kjernemateriale - for enterisk belegglagpåførte pellets omfattende en protonpumpeinhibitor
Kjernematerialet for de individuelle enterisk belegglagpåførte pelletene kan sammen-settes ifølge forskjellige prinsipper. Kimer lagpåført med protonpumpeinhibitoren, eventuelt blandet med alkaliske stoffer, kan benyttes som kjernemateriale for ytterligere prosessering.
Kimene som skal lagpåføres med protonpumpeinhibitoren kan være vannuoppløselige kimer omfattende forskjellige oksyder, celluloser, organiske polymerer og andre materialer, alene eller i blandinger eller vannoppløselige kimer omfattende forskjellige uorganiske salter, sukkere, non-pareils og andre materialer, alene eller i blandinger. Videre kan kimene omfatte protonpumpeinhibitoren i form av krystaller, agglomerater, kompaktmaterialer osv. Størrelsen på kimene er ikke vesentlig for foreliggende oppfinnelse, men kan variere mellom ca 0,1 og 2 mm. Kimene lagpåført med protonpumpeinhibitoren fremstilles enten ved pulver- eller oppløsning/suspensjons-lagpåføring ved bruk av f.eks granulerings- eller spraybelegglagpåføringsutstyr.
Før kimene underkastes lagpåføring kan protonpumpeinhibitoren blandes med ytterligere komponenter. Slike komponenter kan være bindemidler, overflateaktive midler, fyllstoffer, desintegreringsmidler, alkaliske additiver eller andre og/eller farmasøytisk akseptable bestanddeler alene eller i blandinger. Bindemidlene er f.eks polymerer slik som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), karboksymetylcellulosenatrium, polyvinylpyrrolidon (PVP), sukkere, stivelser eller andre farmasøytisk akseptable stoffer med kohesive egenskaper. Egnede overflateaktive midler finnes i gruppene av farmasøytisk akseptable ikke-ioniske eller ioniske overflateaktive midler slik som f.eks natriumlaurylsulfat.
Protonpumpeinhibitoren eventuelt blandet med alkaliske stoffer og ytterligere blandet med egnede bestanddeler kan alternativt formuleres til et kjernemateriale. Nevnte kjernemateriale kan fremstilles ved ekstrudering/sferonisering, kuledannelse eller kompresjon ved bruk av konvensjonell prosessutstyr. Størrelsen på det formulerte kjemematerialet er omkring mellom 0,1 og 4 mm og fortrinnsvis mellom 0,1 og 2 mm. Det fremstilte kjemematerialet kan ytterligere lagpåføres med ytterligere bestanddeler omfattende protonpumpeinhibitoren og/eller benyttes for ytterligere prosessering.
Protonpumpeinhibitoren blandes med farmasøytiske bestanddeler for oppnåelse av foretrukne håndterings- og prosesseringsegenskaper og en egnet konsentrasjon av substansen i sluttblandingen. Farmasøytiske bestanddeler er slike som fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, desintegreirngsmidler, overflateaktive midler og andre farmasøytisk akseptable additiver.
Videre kan protonpumpeinhibitoren også blandes med et alkalisk, farmasøytisk akseptabelt stoff (eller stoffer). Slike stoffer kan velges blant, men er ikke begrenset til, stoffer slik som natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsalter av fosforsyre, karbonsyre, sitronsyre eller andre egnede svake uorganiske eller organiske syrer; aluminiumhydroksyd/natriumbikarbonat-kobunnfall; stoffer som normalt benyttes i syrenøytraliserende preparater slik som aluminium-, kalsium- og magnesium-hydroksyder; magnesiumoksyd eller komposittstoffer slik som Al203.6MgO.CC>2.12H20, (Mg6Al2(OH)i6C03.4H20), MgO.Al203.2Si02.nH20 eller lignende forbindelser; organiske pH-buffrende stoffer slik som trihydoksymetylamino-metan, basiske aminosyrer og deres salter eller andre lignende, farmasøytisk akseptable pH-buffrende stoffer.
Det ovennevnte kjemematerialet kan alternativt fremstilles ved bruk av spraytørke- eller sprayfryseteknikk.
Enterisk(e) belegglag
Før påføring av det enteriske belegglaget (-lagene) på kjemematerialet i form av individuelle pellets eller tabletter, kan pelletene eller tablettene eventuelt dekkes med ett eller flere skillelag omfattende farmasøytiske eksipienser eventuelt innbefattende alkaliske forbindelser slik som pH-buffrende forbindelser. Dette/disse skillelaget adskiller kjemematerialet fra de ytre lagene som er ett eller flere enteriske belegglag. Skillelaget (-lagene) som beskytter protonpumeinhibitoren bør være vannoppløselig eller hurtig desintegrerende i vann.
Skillelaget (-lagene) kan påføres på kjemematerialet ved beleggings- eller lagpåførings-prosedyrer i egnet apparatur slik som beleggingspanne, beleggingsgranulator eller i et fluidisertsjiktapparat ved bruk av vann og/eller organiske oppløsningsmidler for beleggingsprosessen. Som et alternativ kan skillelaget (-lagene) påføres på kjemematerialet ved anvendelse av pulverbeleggingsteknikk. Materialene for skillelagene er farmasøytisk akseptable forbindelser slik som f.eks sukker, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulosenatrium og andre, benyttet alene eller i blandinger. Additiver slik som myknere, fargestoffer, pigmenter, fyllstoffer og antiklebemidler og antistatiske midler, slik som f.eks magnesiumstearat, titandioksyd, talk og andre additiver kan også inkluderes i skillelaget (-lagene).
Når det eventuelle skillelaget påføres på kjemematerialet kan det ha en variabel tykkelse. Den maksimale tykkelsen til skillelaget (-lagene) begrenses normalt bare av prosesseringsbetingelser. Skillelaget kan tjene som en diffusjonsbarriere og kan virke som en pH-buffrende sone. De pH-buffrende egenskapene til skillelaget (-lagene) kan ytterligere forsterkes ved innføring i laget (lagene) av stoffer valgt fra en gruppe av forbindelser som er vanlig benyttet i syrenøytraliserende formuleringer slik som f.eks magnesiumoksyd, -hydroksyd eller -karbonat, aluminium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -silikat; aluminium/magnesium-komposittforbindelser slik som f.eks Al203.6MgO.C02.12H20, (Mg6Al2(OH)16C03.4H20), MgO.Al203.2Si02.nH20, alumimumh<y>dorks<y>d/natriiimbikarbonat-kobunnfall eller lignende forbindelser; eller andre farmasøytisk akseptable pH-buffrende forbindelser slik som f.eks natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsaltene av fosforsyre, karbonsyre, sitronsyre eller andre egnede svake, uorganiske eller organiske syrer; eller egnede organiske baser inkludert basiske aminosyrer og salter derav. Talk eller andre forbindelser kan tilsettes for å øke lagets (lagenenes) tykkelse og derved forsterke diffusjonsbarrieren. Det eventuelt påførte skillelaget (-lagene) er ikke vesentlig for oppfinnelsen. Skillelaget (-lagene) kan imidlertid forbedre den kjemiske stabiliteten til den aktive substansen og/eller de fysikalske egenskapene til den nye, tabletterte multippelenhet-doseringsformen.
Skillelaget kan alternativt dannes in situ ved en reaksjon mellom et enterisk belegg-polymerlag påført på kjemematerialet og en alkalisk reagerende forbindelse i kjemematerialet. Det dannede skillelaget omfatter således et salt dannet mellom den enteriske belegglagpolymeren(e) og en alkalisk reagerende forbindelse som er i posisjon til å danne et salt.
Skillelaget kan også benyttes for å adskilte to forskjellige lag i en tablett, som beskrevet i forbindelse med fig 2.
Ett eller flere enteriske belegglag påføres på kjemematerialet eller på kjemematerialet dekket med ett eller flere skillelag ved anvendelse av en egnet beleggingsteknikk. Det enteriske belegglagmaterialet kan dispergeres eller oppløses i enten vann eller i egnede organiske oppløsningsmidler. Som enteriske belegglagpolymerer kan det anvendes en eller flere, separat eller i kombinasjon, av følgende, f.eks oppløsninger eller dispersjoner av metakrylsyre-kopolymerer, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat, polyvinylacetatftalat, celluloseacetattri-mellitat, karboksymetyletylcellulose, skjellakk eller annen egnet enterisk belegg-polymer(er).
De enteriske belegglagene kan inneholde farmasøytisk akseptable myknere for oppnåelse av de ønskede mekaniske egenskapene, slik som fleksibilitet og hardhet hos de enteriske belegglagene. Slike myknere er f.eks, men ikke begrenset til, triacetin, sitron-syreestere, ftalsyreestere, dibutylsebacat, cetylalkohol, polyetylenglykoler, polysorbater eller andre myknere.
Mengden av mykner optimaliseres for hver enterisk belegglagformel, i forhold til den valgte enteriske belegglagpoIymeren(er), valgt mykner(e) og den påførte mengde av nevnte polymerer), på en slik måte at de mekaniske egenskapene, dvs fleksibilitet og hardhet hos det enteriske belegglaget (-lagene), f.eks eksemplifisert som Vickers-hardhet, justeres slik at syreresistensen til pelletene som er dekket med enterisk(e) belegglag ikke avtar signifikant under pressing av pellets til tabletter. Mengden av mykner er vanligvis over 10 vekt-% av den enteriske belegglagpolymeren(e), fortrinnsvis, 15-50 % og mer foretrukket 20-50 %. Additiver slik som dispergeringsmidler, fargestoffer, pigmenter, polymerer f.eks poly(etylakrylat, metylmetakrylat), antiklebemidler og antiskummidler, kan også inkluderes i det enteriske belegglaget (-lagene). Andre forbindelser kan tilsettes for å øke filmtykkelse og for å minske diffusjon av sure magesafter inn i det syrefølsomme materialet.
For å beskytte den syrefølsomme, substansen, protonpumpeinhibitoren og for å oppnå en akseptabel syreresistens hos doseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse, har det enteriske belegglaget (-lagene) en tykkelse på ca minst 10 um, fortrinnsvis mer enn 20 u m. Maksimal tykkelsen til det påførte enteriske belegget begrenses normalt av prosesseringsbetingelser og den ønskede oppløsningsprofilen.
Det enteriske belegglaget som er beskrevet ovenfor kan alternativt også anvendes for enterisk belegg på konvensjonelle tabletter omfattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor. Nevnte enterisk belegglagpåførte tablett blir deretter pressbelagt med syre-nøytraliserende granuler og farmasøytiske eksipienser.
Overbelegglag
Pellets dekket med enterisk(e) belegglag kan ytterligere dekkes med ett eller flere overbelegglag. Overbelegglaget (-lagene) bør være vannoppløselig eller hurtig desintegrerende i vann. Overbelegglaget (-lagene) kan påføres på de enteriske belegglagpåførte pelletene ved belegnings- eller lagpåføringsprosedyrer i egnet apparatur slik som belegningspanne, belegningsgranulator eller i et fluidisertsjiktapparat ved anvendelse av vann og/eller organiske oppløsningsmidler for belegnings- eller lagpåføringsprosessen. Materialene for overbelegglag velges blant farmasøytisk akseptable forbindelser slik som f.eks sukker, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulosenatrium og andre, benyttet alene eller i blandinger. Additiver slik som myknere, fargestoffer, pigmenter, fyllstoffer, antiklebemidler og antistatiske midler, slik som f.eks magnesiumstearat, titandioksyd, talk og andre additiver kan også innbefattes i overbelegglaget (-lagene). Nevnte overbelegglag kan ytterligere hindre potensiell agglomerering av enterisk belegglagpåførte pellets, videre beskytte det enteriske belegglaget overfor sprekkdannelse under kompakteringsprosessen og forbedre tabletteringsprosessen. Den maksimale tykkelsen til det påførte overbelegglaget (-lagene) begrenses normalt av prosesseringsbetingelser og den ønskede oppløsningsprofilen.
Det ovenfor beskrevne overbelegglaget kan også benyttes som et tablettfilmbelegglag for å oppnå tabletter med godt utseende.
Syrenøytraliserende middel (midler) - eller alginatpreparering
Den aktive substansen i form av ett eller flere syrenøytraliserende midler tørrblandes med inaktive eksipienser, slik som fyllstoffer, bindemidler, desintegreringsmidler og andre farmasøytisk akseptable additiver. Blandingen våtmales med en granuleringsvæske. Den våte massen tørkes fortrinnsvis til et tap ved tørking på mindre enn 3 vekt-%. Deretter males den tørre massen til en egnet størrelse for granulene, slik som mindre enn 4 mm og fortrinnsvis mindre enn 1 mm. Egnede inaktive eksipienser er f,eks mannitol, maisstivelse, potetstivelse, lavsubstituert hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose og tverrbundet polyvinylpyrrolidon. Den tørre blandingen omfattende syrenøytraliserende middel (midler) blandes med en egnet granuleringsvæske omfattende f.eks hydroksypropylcellulose eller polyvinylpyrroidon oppløst i renset vann eller alkohol eller en blanding derav.
Det syrenøytraliserende midlet (midlene) blir alternativt tørrblandet med farmasøytisk akseptable eksipienser ifølge det som er angitt ovenfor. Alginatpreparatet bør også fremstilles ved tørrblanding med farmasøytisk akseptable eksipienser.
Multippelenhettabletter
De enteriske belegglagpåførte pelletene omfattende en protonpumpeinhibitor blandes med de fremstilte syrenøytraliserende granulene eller med den fremstilte tørre blandingen omfattende det syrenøytraliserende midlet (midlene). Blandingen blandes med smøremiddel (-midler) og presses til en tablettet multippelenhet-doseringsform. Egnede smøremidler for tabletteringsprosessen er f.eks natriumstearylfumarat, magnesiumstearat og talk. Den pressede tabletten dekkes eventuelt med et filmdannende middel (midler) til oppnåelse av en glatt overflate på tabletten og videre for å forbedre tablettens stabilitet under pakking og transport. Et slikt belegglag kan ytterligere omfatte additiver slik som antiklebemidler, fargestoffer og pigmenter eller andre additiver for å oppnå en tablett med godt utseende.
Videre kan de forskjellige aktive substansene formuleres i forskjellige lag, hvor laget omfattende protonpumpeinhibitoren fortrinnsvis er i form av en tablettert multippelenhet-doseringsform lagpåført med den fremstilte blanding av syrenøytraliserende middel (midler) eller et alginatpreparat. De to lagene kan skilles med et tredje lag omfattende antiklebemidler.
Fraksjonen av enterisk belegglagpåførte pellets utgjør mindre enn 75 vekt-% av den totale tablettvekten og fortrinnsvis mindre enn 60 %. Ved å øke mengden av granulene omfattende det syrenøytraliserende midlet (midlene) og eksipienser kan fraksjonen av enterisk belegglagpåførte pellets av protonpumpeinhibitoren reduseres den tabletterte multippelenhet-doseringsformen. Ved å velge små enterisk belegglagpåførte pellets i formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan antall pellets i hver tablett holdes høyt hvilket videre gjør tabletten delbar med bibeholdt doseringsnøyaktighet.
Den foretrukne multippelenhet-tablettformuleringen består således av enterisk belegg-lagpåførte pellets inneholdende den syrefølsomme protonpumpeinhibitoren, eventuelt i blanding med alkalisk reagerende forbindelse(r), presset til tabletter sammen med den fremstilte syrenøytraliserende blandingen og eventuelle tabletteksipienser. Tilsetningen av et alkalisk reagerende materiale til protonpumpeinhibitoren er ikke nødvendig, i noen forstand, men en slikt stoff kan ytterligere forbedre stabiliteten til protonpumpeinhibitoren eller noen av de alkalisk reagerende forbindelsene kan reagere in situ med det enteriske beleggmaterialet til dannelse av et skillelag. Det enteriske belegglaget (-lagene) gjør pelletene av doseringsformen uoppløselige i sure media, men desintegrerer, oppløses i nær nøytrale til alkaliske media slik som f.eks de væskene som er tilstede i den proksimale delen av tynntarmen, der oppløsning av protonpumpeinhibitoren er ønsket. De enteriske belegglagpåførte pelletene kan ytterligere dekkes med et overbelegglag før de formuleres til tabletten og de kan også inneholde ett eller flere skillelag i mellom kjemematerialet og det enteriske belegglaget.
Fremgangsmåte
Fremstilling av doseringsformen representerer et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebragt fremgangsmåter for fremstilling av en fiksert doseringsform av den type som er angitt i og er kjennetegnet ved de trekk som fremgår fra medfølgende krav 23 - 25.
Etter formulering av pelletene ved spraybelegning eller lagpåføring av protonpumpeinhibitoren på kimer, eller ved ekstmdering/sferonisering eller granulering, f.eks rotasjonsgranulering av homogene pellets, blir pelletene først eventuelt dekket med skillelaget (-lagene) og deretter med det enteriske belegglaget
(-lagene) eller et skillelag blir spontant utviklet in situ mellom kjemematerialet og det enteriske belegglagmaterialet. Belegningen utføres som beskrevet ovenfor og i de medfølgende eksemplene. Fremstillingen av den syrenøytraliserende blandingen er også beskrevet ovenfor og i eksemplene. De farmasøytiske prosessene kan fortrinnsvis være fullstendig vannbaserte.
De enterisk belegglagpåførte pelletene, med eller uten et overbelegg, blandes med de fremstilte syrenøytraliserende granulene, tabletteksipienser og andre farmasøytisk akseptable additiver og presses til tabletter. De enterisk belegglagpåførte pelletene kan alternativt blandes intimt med tabletteksipienser og forkomprimeres og videre lagpå-føres med det syrenøytraliserende eller alginatpreparatet og sluttlig presses til en tablett. Som et ytterligere alternativ kan protonpumpeinhibitoren i form av et pulver blandes med tabletteksipienser og presses til en tablett som eventuelt lagpåføres med et skillelag og deretter underkastes enterisk belegglagpåføring. Nevnte tablettkjeme blir deretter pressbelagt med det syrenøytraliserende preparatet. Til slutt kan tabletten dekkes med et
tablettbelegg.
Som et ytterligere alternativ kan protonpumpeinhibitoren i form av enterisk belegglag-påførte pellets fylles i en "sachet" sammen med et alginat eventuelt blandet med eksipienser.
Anvendelse av preparatet
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en doseringsform ifølge hvilket som helst av de medfølgende krav 1 - 22 for fremstilling av et legemiddel for behandling av forstyrrelser forbundet med dyspepsi og gastrisk forstyrrelse forbundet med kardialgi.
Doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse er således spesielt fordelaktige i
behandlingen av dyspepsi og andre gastrointestinale forstyrrelser for tilveiebringelse av en umiddelbar symptomlindring og en langvarig symptomresolusjon. Doseringsformene administreres fra en til flere ganger om dagen, fortrinnsvis en eller to ganger daglig. Den typiske daglige dosen av de aktive substansene varierer og vil avhenge av forskjellige
faktorer slik som pasientenes individuelle behov, administrasjonsmåten og sykdommen. Generelt vil hver doseringsform omfatte 0,1-200 mg av protonpumpeinhibitoren og 0,1-1000 mg av det syrenøytraliserende midlet (midlene)/alginat. Hver doseringsform vil fortrinnsvis omfatte 5-80 mg av protonpumpeinhibitoren og 100-900 g av det syrenøytraliserende midlet (midlene)/alginat, og mer foretrukket 10-40 mg protonpumpeinhibitor og 250-650 mg syrenøytraliserende middel (midler)/alginat, respektivt.
Multippelenhet-tablettpreparatet er også egnet for dispergering i en vandig væske med svakt sur pH-verdi før det administreres oralt eller tilføres gjennnom et nese-magerør.
Oppfinnelsen illustreres mer detaljert i de følgende eksemplene.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Tablettert multippelenhet-doseringsform omfattende magnesiumomeprazol og syrenøytraliserende midler (porsjonsstørrelse 400 tabletter).
Kjernemateriale
Skillelag
Enterisk belegglag Overbelegglag Tabletter
Suspensjonslagpåføring ble utført i et fluidsjiktapparat. Magnesiumomeprazol ble sprøytet på sukkersfærekimer fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet. Størrelsen på sukkersfærekimene var i området 0,25-0,35 mm
Det fremstilte kjemematerialet ble dekket med et skillelag av en hydroksypropyl-celluloseoppløsning inneholdende talk og magnesiumstearat. Det enteriske belegglaget bestående av metakrylsyre-kopolymer, mono- og diglyserider, trietylcitrat og polysorbat ble sprøytet på pelletene dekket med et skillelag i et fluidisertsjiktapparat. I et fluidisertsjiktapparat ble enterisk belegglagpåførte pellets belagt med hydroksypropylmetylcellulose inneholdende magnesiumstearat. De overbelegglagpåførte pelletene ble sortert ved sikting.
En liten mengde potetstivelse ble oppløst i renset varmt vann for dannelse av granuleringsvæsken. Kalsiumkarbonat, aluminiumhydroksyd/magnesiumkarbonat, potetstivelse og mikrokrystallinsk cellulose ble tørrblandet. Granuleringsvæsken ble tilsatt til den tørre blandingen og massen ble våtblandet. Den våte massen ble tørket i en dampovn ved 50°C. Det fremstilte granulatet ble malt gjennom en 1 mm sikt i et oscillasjonsmølleapparat.
De enterisk belegglagpåførte pelletene med et overbelegglag, fremstilte granuler, tverrbundet polyvidon og natriumstearylfumarat ble blandet og presset til tabletter ved bruk av et tabletteringsapparat utstyrt med 9x20 mm ovale stanser. Mengden av omeprazol i hver tablett var ca 10 mg og mengden av syrenøytraliserende midler var ca 500 g totalt.
Tabletthardhet ble målt til HON.
De oppnådde tablettene ble eventuelt dekket med et tablettbelegglag.
Resultater
Eksempel 2
Tablettert multippelenhet-doseringsform omfattende magnesiumomeprazol og syrenøytraliserende midler (porsjonsstørrelse 500 tabletter).
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk belegglag Overbelegglag Tabletter
Enterisk belegglagpåførte pellets av magnesiumomeprazol med et overbelegglag ble fremstilt som i eksempel 1.
En liten mengde potetstivelse ble oppløst i varmt renset vann for dannelse av granuleringsvæsken. Kalsiukarbonat, magnesiumhydroksyd og potetstivelse ble tørr-blandet. Granuleringsvæsken ble tilsatt til den tørre blandingen og massen våtblandet. Den våte massen ble tørket i en dampovn ved 40°C. Det fremstilte granulatet ble malt gjennom en 1 mm sikt i et oscillerende mølleapparat.
De enterisk belegglagpåførte pelletene med et overbelegglag, fremstilte granuler, mikrokrystallinsk cellulose, tverrbundet polyvidon og natriumstearylfumarat ble blandet og presset til tabletter ved bruk av en tabletteringsmaskin utstyrt med 9x20 mm ovale stanser. Mengden av omeprazol i hver tablett var ca 20 mg og mengden av syre-nøytraliserende midler var ca 500 mg totalt. Tabletthardhet ble målt til 30-40 N.
De oppnådde tablettene ble eventuelt dekket med et tablettbelegglag.
Eksempel 3
Tablettert multippelenhet-doseringsform omfattende S-omeprazolmagnesiumsalt og syrenøytraliserende midler (porsjonsstørrelse 500 tabletter).
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk bele<g>glag Tabletter
Suspensjonslagpåføring ble utført i et fluidisertsjiktapparat. S-omeprazolmagnesiumsalt ble sprøytet på sukkersfærekimer fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet og polysorbat 80. Størrelsen på sukkersfærekimene var i området 0,25-0,35 mm.
Det fremstilte kjemematerialet ble dekket med et skillelag i et fluidisertsjiktapparat med en hydroksypropylcelluloseoppløsning inneholdende talk og magnesiumstearat. Det enteriske belegglaget bestående av metakrylsyre-kopolymer, mono- og diglyserider, trietylcitrat og polysorbat ble sprøytet på pelletene dekket med et skillelag i et fluidsjiktapparat. De enterisk belegglagpåførte pelletene ble sortert ved sikting.
En liten mengde av potetstivelsen ble oppløst i varmt renset vann for dannelse av granuleringsvæsken. Kalsiumkarbonat, magnesiumhydroksyd og potetstivelse ble tørr-blandet. Granuleringsvæsken ble tilsatt til den tørre blandingen og massen ble våtblandet. Den våte massen ble tørket i en dampovn ved 40°C. Det fremstilte granulatet ble malt gjennom en 1 mm sikt i et oscillerende mølleapparat.
De enterisk belegglagpåførte pelletene, fremstilte granuler, tverrbundet polyvidon, mikrokrystallinsk cellulose og natriumstearylfumarat ble blandet og presset til tabletter ved bruk av en tabletteirngsmaskin utstyrt med 9x20 mm ovale stanser. Mengden av S-omeprazol i hver tablett var ca 20 mg og mengden av syrenøytraliserende midler var ca 500 mg totalt. Tabletthardhet ble målt til 30 N.
De oppnådde tablettene ble eventuelt dekket med et tablettbelegglag.
Eksempel 4
Tablettert trelagsdoseringsform med et hurtigdesintegrerende lag omfattende omeprazol, et skillelag og et lag omfattend alginsyre (porsjonsstørrelse 1000 tabletter)
Tabletter
Første tablettlag
Skillelag Andre tablettlag
Alginsyre, natriurnhydrogenkarbonat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon og natriumstearylfumarat ble tørrblandet og forkomprimert som et første lag i en
tabletteringsmaskin utstyrt med 10x21 mm ovale stanser. Mikrokrystallinsk cellulose ble anbragt oppå det første laget for dannelse av et skillelag til det neste laget.
De enterisk belegglagpåførte pelletene, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon og natriumstearylfumarat ble tørrblandet og fylt oppå skillelaget. De tre lagene ble komprimert til en trelagstablett.
Tabletten ble eventuelt dekket med et tablettbelegglag.
Mengden av omeprazol i hver tablett er ca 10 mg og mengden av alginsyre var ca 500 mg.
Den beste måten for utførelse av oppfinnelsen er beskrevet i eksemplene 1 og 4.
De enterisk belegglagpåførte pelletene omfattende en protonpumpeinhibitor kan også fremstilles som beskrevet i de følgende eksemplene.
Eksempel 5
Fremstilling av eneterisk belegglagpåførte pellets ved ekstrudering/sfæronisering.
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk belegglag
Natriumlaurylsulfat oppløses i renset vann for dannelse av granuleringsvæsken. Magnesiumomeprazol, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose og hydroksypropylcellulose tørrblandes. Granuleringsvæsken tilsettes til pulverblandingen og massen våtblandes. Den våte massen presses gjennom en ekstruder utstyrt med sikter av størrelse 0,5 mm. Ekstrudatet sfæroniseres på en friksjonsplate i et sfæroniserings-apparat. Kjemematerailet tørkes i en fluidisertsjikttørker og sorteres. Det fremstilte kjemematerialet dekkes med et skillelag i et fluidisertsjiktapparat med en hydroksypropylmetylcellulose/vann-oppløsning.
Det enteriske belegglaget påføres på pelletene dekket med skillelaget fra en vandig dispersjon av metakrylsyre-kopolymer myknet med trietylcitrat hvortil en mono- og diglyseirder/polysorbat-dispersjon hadde blitt tilsatt. Pelletene tørkes i et fluidisertsjiktapparat.
Eksempel 6
Fremstilling av enterisk belegglagpåførte pellets ved pulverlagpåføring av sukkersfærekimer.
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk belegglag
Magnesiumomeprazol, en den av hydroksypropylmetylcellulosen og Aerosil® tørr-blandes under dannelse av et pulver. Sukkersfærekimer (0,25-0,40 mm) lagpåføres med pulveret i en sentrifugalgranulator med fluidisert belegning under sprøyting av en hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning (6 % vekt/vekt).
Det fremstilte kjemematerialet tørkes og dekkes med et skillelag i en sentrirugal-granulator med fluidisert belegning. Et fluidisertsjiktapparat anvendes for enterisk belegglagpåføring.
Eksempel 7
Fremstilling av enterisk belegglagpåførte pellets med kjerner av silisiumdioksydkimer.
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk belegglag
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidisertsjiktapparat. Magneisumomeprazol sprøytes på silisiumdioksydkimene fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet og en overflateaktiv bestanddel.
Det fremstilte kjemematerialet dekkes med et skillelag i et fluidisertsjiktapparat med hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning. Det enteriske belegglaget bestående av metakrylsyre-kopolymer, mono- og diglyserider, polyetylenglykol 400 og polysorbat spryøtes på pelletene dekket med skillelag i et fluidisertsjiktapparat.
Eksempel 8
Fremstilling av enterisk belegglagpåførte pellets.
Enterisk belegglag
Eksempel 9
Fremstilling av enterisk belegglagpåførte pellets.
Enterisk belegg
Skillelag
Eksempel 10
Fremstilling av enterisk belegglagpåførte pellets.
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk belegglag
De tørre bestanddelene for fremstilling av kjernematerialet blandes godt i en blander.
Tilsetning av granuleringsvæske utføres og blandingen knas og granuleres til en riktig konsistens. Den våte massen presses gjennom en ekstrudersikt og granulene omdannes til en sfærisk form i en sfæroniseringsanordning. Kjernematerialet tørkes i et fluidsertsjiktapparat og sorteres til en egnet partikkelstørrelse, f.eks 0,5-1,0 mm. Det fremstilte kjemematerialet dekkes med et skillelag og enterisk belegglagpåføres som beskrevet i foregående eksempler.
Fremstilling av aktiv substans.
Magnesiumomeprazol som er benyttet i noen av eksemplene fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i WO 95/01977, enkeltenantiomerene av omeprazolsalter fremstilles som beskrevet i WO 94/27988 og omeprazol fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i EP-Al 0005129.

Claims (27)

1. Oral farmasøytisk doseringsform innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor sammen med ett eller flere syrenøytraliserende midler eller alginater og eventuelt farmasøytisk akseptable eksipienser, karakterisert ved at doseringsformen er i form av en fiksert enhetdoseirngsform innbefattende minst to farmasøytisk aktive komponenter og hvor protonpumpeinhibitoren er beskyttet med et enterisk belegglag.
2. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at doseringsformen er en tablettformulering.
3. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at doseringsformen er en "sachet"-formulering.
4. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er beskyttet med to lag, et enterisk belegglag og et lag som skiller det enteriske belegget fra protonpumpeinhibitoren.
5. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at doseringsformen omfatter en syrefølsom protonpumpeinhibitor og to syrenøytrali-serende midler.
6. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er omeprazol, én av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav.
7. Doseringsform ifølge krav 6, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er (s)-omeprazolmagnesiumsalt.
8. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er lanzoprazol, én av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav.
9. Doseringsform ifølge et av kravene 6-8, karakterisert ved at de syrenøytraliserende midlene er aluminiumhydroksyd i kombinasjon med magnesiumkarbonat.
10. Doseringsform ifølge hvilket som helst av kravene 6-8, karakterisert ved at de syrenøytraliserende midlene er magnesiumhydroksyd i kombinasjon med kalsiumkarbonat.
11. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at mengden av protonpumpeinhibitor er i området 5-80 mg og mengden av syre-nøytraliserende middel/alginat er i området 100-900 mg.
12. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at mengden av protonpumpeinhibitor er i området 10-40 mg og mengden av syre-nøytraliserende middel/algniat er i området 250-650 mg.
13. Tablettert doseringsform ifølge krav 2, karakterisert v e d at doseringsformen består av to separate lag eventuelt adskilt ved et skillelag, og ett lag omfattende en protonpumpeinhibitor og det andre laget omfattend ett eller flere syrenøytraliserende midler eller alignater.
14. Tablettert doseringsform ifølge krav 2, karakterisert ved at tablettformuleringen er en tablettert multippelenhet-doseringsform omfattende den syrefølsomme protonpumpeinhibitoren i form av enterisk belegglag-påførte pellets presset sammen med et syrenøytraliserende preparat til en tablett, hvorved det enteriske belegglaget som dekker de individuelle pelletene har mekaniske egenskaper slik at tabletteringen av pelletene sammen med det syrenøytraliserende preparatet og farmasøytisk akseptable eksipienser ikke i signifikant grad påvirker syreresistensen til de enterisk belegglagpåførte pelletene.
15. Tablettert doseringsform ifølge krav 14, karakterisert v e d at syreresistensen til de enterisk belegglagpåførte pelletene er i samsvar med betingelsene hva angår enteriske belegglagpåførte artikler definert i United States Pharm acopeia.
16. Tablettert doseringsform ifølge krav 14, karakterisert v e d at syreresistensen til de enterisk belegglagpåførte pelletene ikke avtar mer enn 10 % under pressingen av pelletene til den tabletterte multippelenhet-doseringsformen.
17. Tablettert doseringsform ifølge krav 14, karakterisert v e d at det enteriske belegget til pelletene omfatter et myknet enterisk belegglag-materiale.
18. Tablettert doseringsform ifølge krav 14, karakterisert ved at de enterisk belegglagpåførte pelletene er ytterligere dekket med et overbelegglag omfattende farmasøytisk akseptable eksipienser.
19. Tablettert doseringsform ifølge krav 14, karakterisert ved at tabletten er delbar.
20. Tablettert doseringsform ifølge krav 19, karakterisert ved at tabletten er dispergerbar til en vandig suspensjon omfattende syre-nøytraliserende middel (midler) og enterisk belegglagpåførte pellets av en protonpumpeinhibitor.
21. Tablettert doseringsform ifølge krav 2, karakterisert ved at tabletten er en enterisk belelgglagpåført tablett omfattende protonpumpeinhibitoren omgitt av et lag omfattende det syrenøytraliserende preparatet.
22. Tablettert doseringsform ifølge krav 14, karakterisert v e d at protonpumpeinhibitoren er i form av en tablettert multippelenhet-doseringsform omgitt av et separat lag omfattende det syrenøytraliserende midlet (midlene) eller et alginatpreparat.
23. Fremgangsmåte for fremstilling av en fiksert doseringsform innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor i ett lag og ett flere syrenøytraliserende midler eller et alginat i et annetlag, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren fremstilles i form av enterisk belegglagpåførte pellets, pelletene blandes med farmasøytisk akseptable eksipienser og forkomprimeres og lagpåføres videre med et omgivende lag av et syrenøytraliserende middel eller et alginatpreparat og presses til slutt til en tablett.
24. Fremgangsmåte for fremstilling av en fiksert doseringsform innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor og ett eller flere syrenøytraliserende midler i en tablettert multippelenhet-doseringsform, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren fremstilles i form av enterisk belegglagpåførte pellets og disse pelletene blandes med et syrenøytraliserende preparat og eventuelt farmasøytisk akseptable tabletteksipienser, hvoretter den tørre blandingen presses til en multippel-enhettablett uten at det gis noen signifikant endring av syreresistensen til det enteriske belegglaget.
25. Fremgangsmåte for fremstilling av en fiksert doseringsform innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor og ett eller flere syrenøytraliserende midler i en enterisk belegglagpåført tablett, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren blandes med tabletteksipienser og presses til en tablett, hvilken tablett dekkes med et enterisk belegglag og idet et skillelag eventuelt er påført på tabletten før det enteriske belegglaget, hvoretter det syrenøytraliserende midlet (midlene) blandet med farmasøytisk akseptable eksipienser presses på den enterisk belegglagpåførte tabletten.
26. Anvendelse av en doseringsform ifølge hvilket som helst av kravene 1-22 for fremstilling av et legemiddel for behandling av forstyrrelser forbundet med dyspepsi.
27. Anvendelse ifølge krav 26, hvor forstyrrelsen er en gastrisk forstyrrelse forbundet med kardialgi.
NO19974071A 1996-01-08 1997-09-04 Orale, farmasoytiske doseringsformer innbefattende en protonpumpeinhibitor og et syrenoytraliserende middel eller alginat, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer og anvendelse derav. NO326656B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600071A SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 New oral formulation of two active ingredients I
PCT/SE1996/001737 WO1997025066A1 (en) 1996-01-08 1996-12-20 Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974071D0 NO974071D0 (no) 1997-09-04
NO974071L NO974071L (no) 1997-10-17
NO326656B1 true NO326656B1 (no) 2009-01-26

Family

ID=20400969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974071A NO326656B1 (no) 1996-01-08 1997-09-04 Orale, farmasoytiske doseringsformer innbefattende en protonpumpeinhibitor og et syrenoytraliserende middel eller alginat, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer og anvendelse derav.

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6183776B1 (no)
EP (1) EP0813424B2 (no)
JP (1) JPH11501950A (no)
KR (1) KR100490075B1 (no)
CN (1) CN1080125C (no)
AR (1) AR005281A1 (no)
AT (1) ATE228009T1 (no)
AU (1) AU712669B2 (no)
BR (1) BR9607350B1 (no)
CA (1) CA2213996C (no)
CZ (1) CZ293583B6 (no)
DE (1) DE69624907T3 (no)
DK (1) DK0813424T4 (no)
EE (1) EE04002B1 (no)
EG (1) EG23821A (no)
ES (1) ES2185817T5 (no)
HK (2) HK1001763A1 (no)
HU (1) HU229153B1 (no)
IL (1) IL121651A (no)
IS (1) IS2716B (no)
MX (1) MX9706785A (no)
MY (1) MY116091A (no)
NO (1) NO326656B1 (no)
NZ (1) NZ325977A (no)
PL (1) PL187075B1 (no)
PT (1) PT813424E (no)
RU (1) RU2179453C2 (no)
SA (1) SA97170553B1 (no)
SE (1) SE9600071D0 (no)
SK (1) SK283695B6 (no)
TR (1) TR199700916T1 (no)
TW (1) TW464514B (no)
UA (1) UA45392C2 (no)
WO (1) WO1997025066A1 (no)
ZA (1) ZA9610935B (no)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US20050054682A1 (en) * 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
WO1998023272A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 The Procter & Gamble Company Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders
MX9703918A (es) * 1997-05-28 1998-11-30 J Marshall M D Barry Procedimiento para preparar un producto farmaceutico reactivo para deteccion de desorden gastrointestinal causado por bacteria en el tracto gastrointestinal superior.
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
JP2001513570A (ja) * 1997-08-25 2001-09-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 上部胃腸管不調治療用複合製剤
EE04800B1 (et) * 1997-12-08 2007-04-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oraalne manustamisvorm happes ebapüsiva toimeainetarbeks, toimeaineühik, selle valmistamismeetod ja kasutamine ning meetod oraalse manustamisvormi valmistamiseks
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
FR2774906B1 (fr) * 1998-02-13 2000-05-12 Rhodia Chimie Sa Systeme d'encapsulation a coeur organique et a ecorce minerale a base d'hydroxycarbonate d'aluminium et son procede de preparation
ATE348601T1 (de) * 1998-05-18 2007-01-15 Takeda Pharmaceutical Im munde zerfallende tablette enthaltend ein benzimidazole
UA69413C2 (uk) * 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
US7122207B2 (en) 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
DK1561458T3 (da) 1998-07-28 2010-10-25 Takeda Pharmaceutical Hurtigt henfaldende fast middel
SE9803772D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
BR0011180A (pt) * 1999-03-29 2002-07-09 American Home Prod Sistema e métodos de revestimento para aplicação a unidades de dosagem farmacêutica sólidas e composição
WO2001003707A1 (en) * 1999-07-12 2001-01-18 Smithkline Beecham Corporation Heartburn treatment
JP4081273B2 (ja) 1999-10-20 2008-04-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンズイミダゾール系化合物安定化方法
US20040191276A1 (en) * 1999-11-30 2004-09-30 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for compounding pharmaceuticals
AU2001296908A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
SE0101379D0 (sv) * 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
CN100469366C (zh) * 2001-07-16 2009-03-18 阿斯特拉曾尼卡有限公司 包含质子泵抑制剂和抗酸剂的药物制剂
AR036354A1 (es) * 2001-08-31 2004-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion solida
JP2005529059A (ja) 2001-09-28 2005-09-29 マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド 改質した放出用の投薬形態
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US7008777B2 (en) 2001-10-15 2006-03-07 Barry J. Marshall System for the detection of urease and method for using same
WO2003063840A2 (en) * 2002-01-25 2003-08-07 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
KR100479637B1 (ko) * 2002-02-01 2005-03-31 한국화학연구원 란소프라졸을 함유하는 경구제제 및 그의 제조방법
CO5400144A1 (es) 2002-03-11 2004-05-31 Novartis Ag Compuestos organicos
PT1492511E (pt) 2002-04-09 2009-04-09 Flamel Tech Sa Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040081700A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Dose titratable liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US6663892B1 (en) * 2002-08-19 2003-12-16 L. Perrigo Company Multiple portion tablet
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
EP2596791B1 (en) * 2002-10-16 2015-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
SE0203065D0 (sv) * 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
US9107804B2 (en) * 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US8367111B2 (en) * 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US7258981B2 (en) * 2003-01-24 2007-08-21 Clontech Laboratories, Inc. Sensitive proteasome sensor constructs and methods for their design and use
EP1603537A4 (en) * 2003-02-20 2009-11-04 Santarus Inc IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID
EP1759692A3 (en) * 2003-03-10 2007-09-12 Novartis AG Taste-masked solid veterinary compositions
JP4669391B2 (ja) * 2003-03-18 2011-04-13 興和株式会社 制酸剤組成物
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2531564C (en) * 2003-07-18 2016-01-19 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
US20050031700A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-10 Sanatarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
WO2005011637A1 (ja) * 2003-08-04 2005-02-10 Eisai Co., Ltd. 用時分散型製剤
US7282050B2 (en) * 2003-10-31 2007-10-16 Medtronic, Inc. Ablation of exterior of stomach to treat obesity
US7252665B2 (en) * 2003-10-31 2007-08-07 Medtronic, Inc Ablation of stomach lining to reduce stomach acid secretion
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US7041124B2 (en) * 2003-12-23 2006-05-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. System and method for providing therapy to a portion of a body
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1753405A4 (en) * 2004-06-10 2008-09-17 Glatt Air Tech Inc SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL PREPARATION
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
EP2417969A1 (en) 2004-10-21 2012-02-15 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
SE530605C2 (sv) * 2005-09-29 2008-07-15 Barbara Nelson Läkemedel innehållande ett syrahämmande medel, avseende att användas för att motverka och bota luftvägssjukdomar
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
KR20080081071A (ko) * 2005-12-28 2008-09-05 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방출 제어 고형 제제
CN101453993A (zh) * 2006-04-03 2009-06-10 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
WO2007122478A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
EP2026768B1 (en) * 2006-06-01 2018-02-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
AR056062A1 (es) * 2006-06-05 2007-09-19 Bago Sa Labor Composicion farmaceutica antiacida en forma de polvo, preparacion farmaceutica que la comprende y proceso para su preparacion
CN101120930B (zh) * 2006-08-11 2010-09-29 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种奥美拉唑组合物及其制备方法
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
AU2007317561A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
CN101259140B (zh) * 2007-03-08 2012-08-22 重庆北碚现代应用药物研究所 一种治疗胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的复方药物及其制备方法
CN101663027B (zh) * 2007-05-07 2013-02-27 赢创罗姆有限责任公司 包含肠溶包衣的可促进药物释放的固体剂型
EP2044929A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Oral fast distintegrating tablets
ITFI20070253A1 (it) * 2007-11-09 2009-05-10 Valpharma Internat S P A Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp.
EP2252274A4 (en) 2008-02-20 2011-05-11 Univ Missouri COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME
EP2127643A1 (de) * 2008-05-30 2009-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Orale Pelletformulierungen mit zeitversetzter Wirkstofffreigabe
CA2736547C (en) 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
WO2010038241A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions comprising of proton pump inhibitor, prokinetic agent and alginic acid
JP2012072061A (ja) * 2009-01-29 2012-04-12 Eisai R & D Management Co Ltd 新規組成物
AU2010266026B2 (en) * 2009-06-25 2014-08-07 Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company Method for treating a patient in need of aspirin therapy
EP2445499A4 (en) 2009-06-25 2013-02-27 Astrazeneca Ab METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE
JP5309262B2 (ja) 2009-12-02 2013-10-09 アプタリス ファーマ リミテッド フェキソフェナジン・マイクロカプセル及びそれを含む組成物
EP2519229A2 (en) 2009-12-29 2012-11-07 Novartis AG New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
TW201127375A (en) * 2010-01-08 2011-08-16 Eurand Inc Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same
WO2011131203A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 S-Biotek Holding Aps A solid pharmaceutical composition for neutralizing stomach acid
CN104519888A (zh) 2011-12-28 2015-04-15 波曾公司 用于递送奥美拉唑和乙酰水杨酸的改良组合物和方法
US20140127296A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Kenneth John Tibbs Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes
US20150238514A1 (en) * 2014-02-21 2015-08-27 William Armstrong Protective Supplement Configuration
EP3288556A4 (en) * 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
WO2017185123A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Alan Thompson Veterinary composition
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TR201723199A2 (tr) * 2017-12-30 2019-07-22 Neutec Ar Ge Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Yeni farmasötik bileşimler.
KR102006777B1 (ko) 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
KR102080023B1 (ko) 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
JP2021533177A (ja) * 2018-08-23 2021-12-02 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレイション エソメプラゾール及び炭酸水素ナトリウムを含む、優れた溶解特性を備えた薬学的製剤
MX2022004464A (es) * 2019-10-17 2022-05-03 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la bomba de protones y un antiacido.
KR102531045B1 (ko) * 2020-01-23 2023-05-11 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제
BR112022014430A2 (pt) * 2020-01-23 2022-09-13 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulação farmacêutica composta
KR102608889B1 (ko) * 2020-07-14 2023-12-04 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법
WO2022103233A1 (ko) * 2020-11-13 2022-05-19 (주)휴온스 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂
KR20230097346A (ko) * 2021-12-24 2023-07-03 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제
KR102553713B1 (ko) * 2022-11-18 2023-07-10 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4340582A (en) 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
IE59287B1 (en) 1984-02-10 1994-02-09 Benzon Pharma As Diffusion coated multiple-units dosage form
US4568560A (en) 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
SE450087B (sv) 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
EP0250572A1 (en) 1986-01-03 1988-01-07 The University Of Melbourne Gastro-oesophageal reflux composition
US5112813A (en) 1986-03-07 1992-05-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of a viscosity-stable antacid composition
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
DK179687D0 (da) 1987-04-08 1987-04-08 Farma Food As Praeparat
KR960011236B1 (ko) † 1987-05-08 1996-08-21 스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드 제약학적 조성물 및 고체 제형
EP0294933B1 (en) † 1987-05-08 1992-03-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions
GB8809421D0 (en) * 1988-04-21 1988-05-25 Fordonal Sa Antacid compositions with prolonged gastric residence time
GB2222772B (en) 1988-09-20 1992-05-13 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
SE8803822D0 (sv) 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
US5026559A (en) † 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
DE4023028A1 (de) * 1990-07-20 1992-01-23 Hoechst Ag Ferroelektrische fluessigkristalline si-enthaltende copolymere, ein verfahren zu ihrer herstellung, mischungen dieser copolymere mit niedermolekularen fluessigkristallen und die verwendung in elektrooptischen bauteilen
US5244670A (en) * 1991-04-04 1993-09-14 The Procter & Gamble Company Ingestible pharmaceutical compositions for treating upper gastrointestinal tract distress
IT1251153B (it) 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
JP3142919B2 (ja) 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5229137A (en) † 1992-05-06 1993-07-20 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and pharmaceutical compositions for treating episodic heartburn
US5447918A (en) 1992-07-27 1995-09-05 Mccullough; Ricky W. Gastrointestinal anti-irritant composition comprising sucralfate and methods of use
EP0653935B1 (en) 1992-08-05 2002-05-08 F.H. FAULDING &amp; CO. LIMITED Pelletised pharmaceutical composition
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
CA2110313C (en) † 1992-12-01 2004-10-26 Edward John Roche Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids
AU7218194A (en) 1993-07-06 1995-02-06 Mcneil-Ppc, Inc. H2 antagonist-alginate-antacid combinations
AU7218294A (en) † 1993-07-06 1995-02-06 Mcneil-Ppc, Inc. H2 antagonist-alginate combinations
WO1995008332A1 (en) 1993-09-20 1995-03-30 The Procter & Gamble Company Use of triclosan phosphates for the treatment of gastrointestinal disorders due to heliobacter infection
JP3017906B2 (ja) 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
PT723777E (pt) 1993-10-12 2002-11-29 Mitsubishi Pharma Corp Comprimido contendo granulos entericos
GB2285989A (en) 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
AUPM596894A0 (en) 1994-05-30 1994-06-23 Hybrid Scientific Pty Ltd Composition for treating gastrointestinal disorders - a combination of bismuth salts plus lactobacillus or bifidobacteria species bacteria for treating gastrointestinal disorders
DE723436T1 (de) 1994-07-08 1997-09-11 Astra Ab Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i)
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
AUPM695294A0 (en) 1994-07-20 1994-08-11 Borody, Thomas Julius Improved combination therapy dose unit
WO1996029055A1 (en) 1995-03-17 1996-09-26 The Boots Company Plc Pectin liquid pharmaceutical compositions
US5824339A (en) † 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
WO1998023272A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 The Procter & Gamble Company Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders

Also Published As

Publication number Publication date
DK0813424T4 (da) 2009-11-09
TR199700916T1 (xx) 1997-12-21
EE04002B1 (et) 2003-04-15
US6183776B1 (en) 2001-02-06
WO1997025066A1 (en) 1997-07-17
ZA9610935B (en) 1997-07-08
BR9607350A (pt) 1997-12-30
EG23821A (en) 2007-09-19
NZ325977A (en) 1999-02-25
EP0813424B2 (en) 2009-08-05
CN1080125C (zh) 2002-03-06
NO974071D0 (no) 1997-09-04
MX9706785A (es) 1997-11-29
SK116997A3 (en) 1998-05-06
KR19980702829A (ko) 1998-08-05
DE69624907T3 (de) 2010-01-14
ATE228009T1 (de) 2002-12-15
IL121651A (en) 2003-05-29
BR9607350B1 (pt) 2010-08-10
HK1001763A1 (en) 1998-07-10
CA2213996A1 (en) 1997-07-17
HK1017992A1 (en) 1999-12-10
RU2179453C2 (ru) 2002-02-20
HUP9904024A3 (en) 2002-03-28
EP0813424A1 (en) 1997-12-29
EP0813424B1 (en) 2002-11-20
HU229153B1 (en) 2013-09-30
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08
TW464514B (en) 2001-11-21
NO974071L (no) 1997-10-17
AU712669B2 (en) 1999-11-11
SA97170553B1 (ar) 2006-06-04
PL322175A1 (en) 1998-01-19
DE69624907T2 (de) 2003-08-21
CZ293583B6 (cs) 2004-06-16
DK0813424T3 (da) 2003-03-10
CN1183047A (zh) 1998-05-27
IL121651A0 (en) 1998-02-08
DE69624907D1 (de) 2003-01-02
ES2185817T5 (es) 2009-11-24
PL187075B1 (pl) 2004-05-31
PT813424E (pt) 2003-03-31
IS4548A (is) 1997-08-20
CA2213996C (en) 2006-08-29
JPH11501950A (ja) 1999-02-16
SK283695B6 (sk) 2003-12-02
KR100490075B1 (ko) 2005-09-08
MY116091A (en) 2003-11-28
AU1324197A (en) 1997-08-01
HUP9904024A2 (hu) 2000-05-28
IS2716B (is) 2011-02-15
UA45392C2 (uk) 2002-04-15
ES2185817T3 (es) 2003-05-01
AR005281A1 (es) 1999-04-28
CZ274797A3 (cs) 1998-03-18
EE9700192A (et) 1998-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326656B1 (no) Orale, farmasoytiske doseringsformer innbefattende en protonpumpeinhibitor og et syrenoytraliserende middel eller alginat, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer og anvendelse derav.
EP0723437B1 (en) Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor
EP0814839B1 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid
EP1043977B1 (en) Oral pharmaceutical pulsed release dosage form
NO316425B1 (no) Orale, farmasöytiske doseringsformer innbefattende en protonpumpeinhibitorog et prokinetisk middel, fremgangsmåte for fremstilling av slikedoseringsformer og anvendelse derav
EP0723436B1 (en) Multiple unit tableted dosage form i
NO316865B1 (no) Ny oral farmasoytisk doseringsform, fremgangsmate for dens fremstilling, og anvendelse derav
NO319999B1 (no) Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav.
AU2993995A (en) Multiple unit tableted dosage form containing proton pump inhibitor
MXPA96000856A (en) Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees