NO326656B1 - Orale, farmasoytiske doseringsformer innbefattende en protonpumpeinhibitor og et syrenoytraliserende middel eller alginat, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer og anvendelse derav. - Google Patents
Orale, farmasoytiske doseringsformer innbefattende en protonpumpeinhibitor og et syrenoytraliserende middel eller alginat, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer og anvendelse derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO326656B1 NO326656B1 NO19974071A NO974071A NO326656B1 NO 326656 B1 NO326656 B1 NO 326656B1 NO 19974071 A NO19974071 A NO 19974071A NO 974071 A NO974071 A NO 974071A NO 326656 B1 NO326656 B1 NO 326656B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dosage form
- proton pump
- pump inhibitor
- tablet
- enteric coating
- Prior art date
Links
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 92
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 92
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 38
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 title claims abstract description 38
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 title claims description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 182
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 82
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 82
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims abstract description 67
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims abstract description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 95
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 76
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 19
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 5
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 5
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 claims 1
- KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N esomeprazole magnesium Chemical group [Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-YPPDDXJESA-N 0.000 claims 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical group CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 17
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 13
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 13
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 11
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 6
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 6
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229910020038 Mg6Al2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940008027 aluminum hydroxide / magnesium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011337 individualized treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000011824 nuclear material Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Oral farmasøytisk doseringsform omfattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor og ett eller flere syrenøytraliserende midler eller et alginat i en fiksert formulering, hvor protonpumpeinhibitoren er beskyttet med et enterisk belegglag og et eventuelt skillelag mellom protonpumpeinhibitoren og det enteriske belegget. Den fikserte formuleringen er i form av flerlagstabletter, "sachets" eller tabletterte multippelenhet-doseringsformer.Multippelenhet-doseringsformen er mest foretrukket. Den nye fikserte formuleringen er spesielt nyttig i behandlingen av forstyrrelser forbundet med dyspepsi slik som kardialgi.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye orale farmasøytiske preparater spesielt for bruk i forebyggelsen og behandlingen av dyspeptiske symptomer slik som øvre abdominal smerte/ubehag og kardialgi. Foreliggende preparater omfatter en kombinasjon av forskjellige mavesyresuppresjonsmidler slik som en syrefølsom protonpumpeinhibitor og syrenøytraliserende middel (midler) og/eller et alginat i en ny fiksert enhetdoserings-
form, spesielt en tablettert doseringsform. Videre angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av slike preparater og anvendelse av slike preparater i medisinen, spesielt i behandlingen av dyspeptiske symptomer.
Oppfinnelsens bakgrunn
Dyspepsi er en vanlig forstyrrelse og pasienter oppsøker både gastroenterologer og
vanlig praktiserende leger på grunn av dette. Kardialgi er et symptom på dyspepsi og det er anslått at 44 % amerikanere har kardialgi i det minste månedlig og noen må ta kontakt med en lege i forbindelse med problemet, men bare omkring 25 % av pasientene oppsøker legen på grunn av deres dyspepsiproblem. Symptomer som er forbundet med dyspepsisymptom er f.eks øvre abdominal smerte/ubehag og kardialgi,
fordøyelsesbesvær, sur mave, kardialgi og andre gastrointestinale forstyrrelser inkludert gastroøsofagealrefluks. Den omfattende forskjelligartethet når det gjelder symptomer og sykdomsalvorlighet fremkalt ved gastroøsofagjal refluks har ledet til behov for mer individualiserte behandlingsstrategier.
Terapeutiske midler som er effektive når det gjelder behandling av dyspepsi inkluderer mavesyresuppresjonsmidler slik som H2-reseptorantagonister, protonpumpeinhibitorer og andre midler av interesse er syrenøytraliserende midler/alginater og prokinetiske midler. Forskjellen mellom disse midlene kan gjenkjennes ved deres virknings-mekanismer, sikkerhetsprofil, farmakokinetika og indikasjoner.
WO 95/017080 beskriver et preparat for bruk i behandlingen av f.eks kardialgi,
preparatet omfatter en H2-reseptorantagonist slik som famotidin, og et alginat og eventuelt simeticon.
Syrenøytraliserende midler og alginater kan benyttes alene i behandlingen av kardialgi.
De har en kort virkningsvarighet, men anses som billige og sikre. Syrenøytraliserende midler virker lokalt gjennom en nøytralisering av mavesyre. Alignater gir videre en viss mekanisk beskyttelse mot refluks eller mavesyre inn i øsofagus. De største fordelene med syrenøytraliserende midler og alignater er at de gir hurtig lindring av symptomer. Den største ulempen med syrenøytraliserende midler og alginater er at dosering må gjentas hyppig for å holde pasientene frie for symptomer, og videre at syrenøy-traliserende midler i mange tilfeller ikke gir symptomresolusjon, dvs fullstendig lindring av symptomer.
H2-reseptorantagonister foreskrives i utstrakt grad for redusering av mavesyresekresjon systemisk. Protonpumpeinhibitorer slik som omeprazol tar hurtig andeler fra H2-reseptorantagonister. Omeprazol er kjent for å gi signifikant bedring i forhold til H2-reseptorantagonister når det gjelder symptomresolusjon, helbredelse og forebyggelse av tilbakefall. Protonpumpeinhibitorer gir symptomresolusjon, men normalt ikke umiddel-bart.
Protonpumpeinhibitorer har i kliniske studier vist seg å være meget effektive når det gjelder å gi symptomresolusjon (vanligvis innen 24-48 timer) hos pasienter med dyspepsi forbundet med gastrisk ulcus, duodenal ulcus, refluksøsofagitt og gastro-øsofagealrefluks uten øsofagitt. Det har f.eks blitt fastslått at omeprazol er overlegen i forhold til H2-reseptorantagonister med hensyn til helbredelse av gastroduodenale og øsofageale lesjoner samt gir dyspeptisk symptomresolusjon under disse betingelsene, se Eriksson S., Euro Journ of Gastroenterology & Hepatology 1995,7:465.
EP 338861 beskriver et farmasøytisk preparat av et syrenøytraliserende middel og eksipienser. Det foreslås å benytte dette preparatet i kombinasjon med en protonpumpeinhibitor eller en eller annen substans som inhibierer mavesyresekresjon. Det foreslås ikke å kombinere disse stoffene i én fiksert enhetdoseirngsform.
EP 0 754 061 beskriver en doseringsform innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor og et antibakterielt middel, som har et enterisk belegg som adskiller de forskjellige aktive bestanddelene.
US 5.244.670 beskriver et svelgbart farmasøytisk preparat omfattende en substans valgt fra gruppen bestående av syrenøytraliserende midler, syresekresjonsforebyggende midler, vismutholdige midler, og blandinger derav, og eksipiensen 3-1-metoksypropan-1,2-diol. Det omtales ingen spesielle systemer i noen av disse referansene for å løse problemet ved at en av komponentene er en syrefølsom protonpumpeinhibitor.
En kombinasjonsterapi av en protonpumpeinhibitor og et syrenøytraliserende middel eller et alginat ville gi umiddelbar symptomlindring, oppnådd ved den lokale virkningen til det syrenøytraliserende midlet eller alginatet, kombinert med en langvarig symptomresulosjon oppnådd med den systemisk virkende protonpumpeinhibitoren. En slik kombinasjon ville være ideell for "behandling etter behov" av dyspepsi samt for symptomresulosjon. Kombinasjonsterapien som omfatter et syresuppresjonsmiddel, f.eks en protonpumpeinhibitor, sammen med et syrenøytraliserende middel eller et alginat, kunne også være et alternativ for hver av disse separat i tilfelle av svikt.
Det er velkjent at pasientcompliance er en hovedfaktor med hensyn til oppnåelse av gode resultater ved medisinske behandlinger. Administrasjon av to eller endog flere forskjellige tabletter til pasienten er ikke hensiktsmessig eller tilfredsstillende for oppnåelse av de mest optimale resultatene. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nå nye orale doseringsformer omfattende to eller flere aktive substanser kombinert i én fiksert enhetdoseringsform, fortrinnsvis en tablett.
Noen mavesyresuppresjonsmidler slik som protonpumpeinhibitorer, er følsomme overfor nedbrytning/omdannelse i syrereagerende og nøytrale media. Med hensyn til stabilitetsegenskapene er det åpenbart at den ene av de aktive substansene som er en protonpumpeinhibitor må beskyttes overfor kontakt med sur mavesaft med et enterisk belegglag. Den tidligere teknikk beskriver forskjellige enterisk belegglagpåførte preparater av protonpumpeinhibitorer, se f.eks US-A 4.786.505 (AB Hassle) som beskriver et preparat omfattende omeprazol.
Det er problemer med fremstilling av en fiksert enhetdoseringsform omfattende en temmelig stor mengde aktiv substans. Forskjellige aktive substanser i det samme preparatet gir ytterligere problemer. Fremstilling av en tablettert multippelenhet-doseringsform reiser spesielle problemer når de enterisk belegglagpåførte pelletene omfattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor som aktiv substans presses til tabletter. Dersom det enteriske belegglaget ikke tåler kompresjonen av pelletene til en tablett så vil den følsomme aktive substansen bli ødelagt ved administrasjon av penetrerende sur mavesyre, dvs syreresistensen til pelletenes enteriske belegglag vil ikke være til-strekkelig i tabletten etter kompresjon.
Oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer orale, fikserte enhetdoseirngsformer, dvs
tablettene multippelenhet-doseringsformer, lagpåførte formuleringer omfattende en enterisk belegglagpåført tablettkjeme, flerlagpåførte tabletter eller en "sachet" fylt med mer enn én farmasøytisk aktiv forbindelse. De aktive forbindelsene som er tilstede i doseringsformen er fortrinnsvis en syrefølsom protonpumpeinhibitor og syre-nøytraliserende midler. I noen av formuleringene kan de syrenøytraliserende midlene alternativt erstattes med et alginat. Disse nye doseringsformene vil forenkle kuren og forbedre pasientcompliancen.
Kort beskrivelse av figurene
Fig 1 illustrerer et tverrsnitt av en tablettert multippelenhet-doseringsform omfattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor i form av enterisk belegglagpåførte pellets (1) i blanding med syrenøytraliserende middel (midler) og farmasøytiske eksipienser (2).
Tabletten er eventuelt dekket med et filmbelegglag, dvs tablettbelegg (7).
Fig 2 illustrerer et tverrsnitt av en tablett med to separate lag, hvorav ett omfatter enterisk belegglagpåførte pellets av en syrefølsom protonpumpeinhibitor (1) i blanding med eksipienser (3) og det andre laget omfatter en blanding av farmasøytiske eksipienser og et syrenøytraliserende middel (midler) eller et alginat (2). Lagene er eventuelt separert ved hjelp av et antiklebelag. Videre er tabletten eventuelt dekket med et filmbelegglag (7). Fig 3 illustrerer et tverrsnitt av en tablett omfattende en blanding av farmasøytiske eksipienser og en syrefølsom protonpumpeinhibitor i tablettkjernen (5) omgitt av et enterisk belegglag (8) eventuelt med et skillelag anordnet mellom tablettkjernen og det enteriske belegglaget og på det enteriske belegglaget et lag av det syrenøytraliserende midlet (midlene) i blanding med farmasøytiske eksipienser (6). Tabletten er eventuelt dekket med et filmbelegglag (7).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Ett formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en oral, tabletten multippelenhet-doseringsform innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor i form av individuelle enterisk belegglagpåførte enheter sammen med ett eller flere syrenøytraliserende midler i form av et pulver eller granuler presset til en tablett. Det enteriske belegglaget (-lagene) som dekker de individuelle enhetene av den syrefølsomme protonpumpeinhibitoren har slike egenskaper at pressingen av enhetene til en tablett ikke i betydelig grad påvirker syreresistensen til de individuelle enterisk belegglagpåførte enhetene. Videre gir den tabletterte multippelenhet-doseringsformen en god stabilitet til de aktive substansene under langvarig lagring.
Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en tabletter multippelenhet-doseringsform som er delbar og lett å håndtere. En slik tablettert multippelenhet-doseringsform omfattende enterisk belegglagpåførte pellets av en protonpumpeinhibitor og syrenøytraliserende middel (midler) kan også dispergeres i en svakt sur vandig væske og kan gis til pasienter med svelgeforstyrrelser og i pediatrien. En slik suspensjon av dispergerte enheter/pellets av passende størrelse kan benyttes for oral administrasjon og også for tilførsel gjennom et nese-maverør.
Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et tablettpreparat omfattende en protonpumpeinhibitor i blanding med tabletteksipienser i en tablettkjerne og et separat lag som omgir tablettkjernen, hvilket lag omfatter ett eller flere syrenøytraliserende midler i blanding med farmasøytiske eksipienser presset på tablettkjernen. Tablettkjernen blir enterisk belegglagpåført før det omgivende laget omfattende de syrenøytraliserende midlene påføres. Eventuelt blir et skillelag påført på tablettkjernen før kjernen underkastes enterisk belegglagpåføring.
Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebragt en oral farmasøytisk doseringsform innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor sammen med ett eller flere syre-nøytraliserende midler eller alginater og eventuelt farmasøytisk akseptable eksipienser, og denne doseringsformen er kjennetegnet ved de trekk som fremgår fra medfølgende krav 1. Fordelaktige og foretrukne trekk ved doseringsformen fremgår fra medfølgende krav 2 - 22.
Den fremstilte tabletten er alternativt seksjonert i separate lag, hvor hvert omfatter forskjellige aktive substanser. Ett av lagene omfatter protonpumpeinhibitoren i form av enterisk belegglagpåførte pellets i blanding med farmasøytiske eksipienser og det andre laget (lagene) omfatter det syrenøytraliserende midlet (midlene)/alginat, henholdvis i blanding med farmasøytiske eksipienser. De to lagene er eventuelt adskilt ved et skille-
lag for å hindre klebing mellom de to lagene.
De nye fikserte enhetdoseringsformene omfatter som aktive substanser ett mavesyre-suppresjonsmiddel slik som en syrefølsom protonpumpeinhibitor, og syrenøytrali-
serende middel (midler)/alginat. Protonpumpeinhibitoren i form av enterisk belegglag-påførte pellets kan alternativt blandes med et algniat og eventuelt farmasøytiske eksipienser for administrasjon i en "sachet" beregnet for oral administrasjon etter dispergering i en svakt sur vandig oppløsning. Den nye fikserte doseringsformen er fortrinnsvis i form av en tablettert multippelenhet-doseringsform inneholdende enterisk belegglagpåførte enheter omfattende den aktive substansen som er en syrefølsom protonpumpeinhibitor og granuler omfattende den andre aktive substansen(e), dvs det syrenøytraliserende midlet (midlene) som vist på fig 1.
Det syrenøytraliserende midlet (midlene) kan fortrinnsvis formuleres i preparater
beregnte for øyeblikkelig frigivning. Komponentene kan alternativt formuleres i en brusende formulering.
De forskjellige terapeutisk aktive komponentene som benyttes i doseringsformene er definert i det nedenstående.
Aktive substanser
Mavesyresuppresjonsmidlet er fortrinnsvis en syrefølsom protonpumpeinhibitor. Slike protonpumpeinhibitorer er f.eks forbindelser av den generelle formel I
hvor
v
Het) er
hvor
N i benzimidazolgruppedelen betyr at ett av karbonatomene som er substituert med R^-R9 eventuelt kan være erstattet med et nitrogenatom uten noen substituenter;
Ri, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkyltio, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenyl og fenylalkoksy;
Rt og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl;
RV er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy;
Ré-R-9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogen-alkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper R^- Rg danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert;
Rio er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3, og
Rn og R|2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl, alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler derav, de kan være forgrenet eller rette CrC9-kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper slik som cykloalkylalkyl.
Eksempler på protonpumpeinhibitorer ifølge formel I er
Protonpumpeinhibitorene som benyttes i foreliggende doseringsformer kan anvendes i
2+ 2+ ■*■ + + nøytral form eller i form av et alkalisk salt slik som f.eks Mg , Ca Na , K eller Li saltene, fortrinnsvis Mg <2+>saltene. Videre kan de ovenfor angitte forbindelsen, der det passer, benyttes i racemisk form eller i form av en vesentlig ren enantiomer derav, eller alkaliske salter av enkeltenantiomerene.
Egnede protonpumpeinhibitorer er f.eks beskrevet i EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 og WO 90/06925, WO 91/19711, WO 91/19712 og videre er spesielt egnede forbindelser er beskrevet i WO 95/01977 og WO 94/27988.
Mavesyresuppresjonsmidlet er fortrinnsvis en syrefølsom protonpumpeinhibitor, men H2-reseptorantagonister slik som ranitidin, cimetidin eller famotidin kan benyttes i de farmasøytiske preparatene med et alginat som foreslått i WO 95/017080 eller sammen med syrenøytraliserende middel (midler).
En rekke forskjellige syrenøytraliserende midler og/eller alginater kan benyttes i kombinasjon med en egnet protonpumpeinhibitor i den fikserte enhetdoseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike syrenøytraliserende midler inkluderer f.eks aluminiumhydroksyd, kalsiumkarbonat, magnesiumhydroksyd, magnesiumkarbonat og aluminiummagnesiumhydroksydkarbonat (hydrotacit) alene eller i kombinasjoner med hverandre. Alginatene kan være et alginat valgt fra alginsyre eller natriumalginat eller andre farmasøytisk akseptable alginatsalter, hydrater, estere osv. Spesielt foretrukne syrenøytraliserende midler er magnesium- eller kalsiumbaserte syrenøytraliserende midler og aluminiumhydroksyd/magnesiumkarbonat-kompleks. Egnede syrenøytrali-serende midler er f.eks beskrevet i US 5.409.709.
Den foretrukne tabletterte multippelhenet-doseringsformen omfattende en protonpumpeinhibitor i form av et racemat, et alkalisk salt eller én av dets enkeltenantiomerer i kombinasjon med syrenøytraliserende middel (midler), kjenneteges på følgende måte. Individuelt enterisk belegglagpåførte enheter (små kuler, granuler eller pellets) inneholdende den syrefølsomme protonpumpeinhibitoren og eventuelt inneholdende alkalisk reagerende stoffer, blandes med det syrenøytraliserende midlet (midlene) og konvensjonelle tabletteksipienser. Det syrenøytraliserende midlet (midlene) og tabletteksipienser kan tørrblandes eller våtblandes til granuler. Blandingen av enterisk belegg-lagpåførte enheter, syrenøytraliserende middel (midler) og eventuelle eksipienser presses til de tabletterte multippelenhet-doseringsformene. Med uttrykket "individuelle enheter" menes små kuler, granuler eller pellets, i det følgende referert til som pellets av protonpumpeinhibitoren.
Kompakteringsprosessen (pressingen) for formulering av den tabletterte multippelenhet-doseringsformen må ikke i signifikant grad påvirke syreresistensen til de enterisk belegglagpåførte pelletene. Med andre ord må de mekaniske egenskapene, slik som fleksibiliteten og hardheten samt tykkelsen til det enteriske belegglaget (-lagene), sikre at betingelsene når det gjelder enterisk belagte partikler i United States Pharmacopeia er oppfylt ved at syreresistensen ikke avtar mer enn 10 % under pressingen av pelletene til
tabletter.
Syreresistensen er definert som mengden av protonpumpeinhibitor i tablettene eller pelletene etter å ha blitt eksponert overfor simulert gastrisk fluid USP, eller overfor 0,1 M HC1 (vandig) i forhold til den i ueksponerte tabletter og pellets, respektivt. Testen gjennomføres på følgende måte. Individuelle tabletter eller pellets eksponeres overfor simulert gastrisk fluid av en temperatur på 37°C. Tablettene desintegrerer hurtig og frigjør de enterisk belegglagpåførte pelletene til mediet. Etter 2 timer blir de enterisk belegglagpåførte pelletene fjernet og analysert for innhold av protonpumpeinhibitoren ved bruk av høyytelse-væskekromatografi (HPLC).
Ytterligere spesifikke komponenter som benyttes i foreliggende fikserte enhetdoserings-former er definert i det nedenfor.
Kjernemateriale - for enterisk belegglagpåførte pellets omfattende en protonpumpeinhibitor
Kjernematerialet for de individuelle enterisk belegglagpåførte pelletene kan sammen-settes ifølge forskjellige prinsipper. Kimer lagpåført med protonpumpeinhibitoren, eventuelt blandet med alkaliske stoffer, kan benyttes som kjernemateriale for ytterligere prosessering.
Kimene som skal lagpåføres med protonpumpeinhibitoren kan være vannuoppløselige kimer omfattende forskjellige oksyder, celluloser, organiske polymerer og andre materialer, alene eller i blandinger eller vannoppløselige kimer omfattende forskjellige uorganiske salter, sukkere, non-pareils og andre materialer, alene eller i blandinger. Videre kan kimene omfatte protonpumpeinhibitoren i form av krystaller, agglomerater, kompaktmaterialer osv. Størrelsen på kimene er ikke vesentlig for foreliggende oppfinnelse, men kan variere mellom ca 0,1 og 2 mm. Kimene lagpåført med protonpumpeinhibitoren fremstilles enten ved pulver- eller oppløsning/suspensjons-lagpåføring ved bruk av f.eks granulerings- eller spraybelegglagpåføringsutstyr.
Før kimene underkastes lagpåføring kan protonpumpeinhibitoren blandes med ytterligere komponenter. Slike komponenter kan være bindemidler, overflateaktive midler, fyllstoffer, desintegreringsmidler, alkaliske additiver eller andre og/eller farmasøytisk akseptable bestanddeler alene eller i blandinger. Bindemidlene er f.eks polymerer slik som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), karboksymetylcellulosenatrium, polyvinylpyrrolidon (PVP), sukkere, stivelser eller andre farmasøytisk akseptable stoffer med kohesive egenskaper. Egnede overflateaktive midler finnes i gruppene av farmasøytisk akseptable ikke-ioniske eller ioniske overflateaktive midler slik som f.eks natriumlaurylsulfat.
Protonpumpeinhibitoren eventuelt blandet med alkaliske stoffer og ytterligere blandet med egnede bestanddeler kan alternativt formuleres til et kjernemateriale. Nevnte kjernemateriale kan fremstilles ved ekstrudering/sferonisering, kuledannelse eller kompresjon ved bruk av konvensjonell prosessutstyr. Størrelsen på det formulerte kjemematerialet er omkring mellom 0,1 og 4 mm og fortrinnsvis mellom 0,1 og 2 mm. Det fremstilte kjemematerialet kan ytterligere lagpåføres med ytterligere bestanddeler omfattende protonpumpeinhibitoren og/eller benyttes for ytterligere prosessering.
Protonpumpeinhibitoren blandes med farmasøytiske bestanddeler for oppnåelse av foretrukne håndterings- og prosesseringsegenskaper og en egnet konsentrasjon av substansen i sluttblandingen. Farmasøytiske bestanddeler er slike som fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, desintegreirngsmidler, overflateaktive midler og andre farmasøytisk akseptable additiver.
Videre kan protonpumpeinhibitoren også blandes med et alkalisk, farmasøytisk akseptabelt stoff (eller stoffer). Slike stoffer kan velges blant, men er ikke begrenset til, stoffer slik som natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsalter av fosforsyre, karbonsyre, sitronsyre eller andre egnede svake uorganiske eller organiske syrer; aluminiumhydroksyd/natriumbikarbonat-kobunnfall; stoffer som normalt benyttes i syrenøytraliserende preparater slik som aluminium-, kalsium- og magnesium-hydroksyder; magnesiumoksyd eller komposittstoffer slik som Al203.6MgO.CC>2.12H20, (Mg6Al2(OH)i6C03.4H20), MgO.Al203.2Si02.nH20 eller lignende forbindelser; organiske pH-buffrende stoffer slik som trihydoksymetylamino-metan, basiske aminosyrer og deres salter eller andre lignende, farmasøytisk akseptable pH-buffrende stoffer.
Det ovennevnte kjemematerialet kan alternativt fremstilles ved bruk av spraytørke- eller sprayfryseteknikk.
Enterisk(e) belegglag
Før påføring av det enteriske belegglaget (-lagene) på kjemematerialet i form av individuelle pellets eller tabletter, kan pelletene eller tablettene eventuelt dekkes med ett eller flere skillelag omfattende farmasøytiske eksipienser eventuelt innbefattende alkaliske forbindelser slik som pH-buffrende forbindelser. Dette/disse skillelaget adskiller kjemematerialet fra de ytre lagene som er ett eller flere enteriske belegglag. Skillelaget (-lagene) som beskytter protonpumeinhibitoren bør være vannoppløselig eller hurtig desintegrerende i vann.
Skillelaget (-lagene) kan påføres på kjemematerialet ved beleggings- eller lagpåførings-prosedyrer i egnet apparatur slik som beleggingspanne, beleggingsgranulator eller i et fluidisertsjiktapparat ved bruk av vann og/eller organiske oppløsningsmidler for beleggingsprosessen. Som et alternativ kan skillelaget (-lagene) påføres på kjemematerialet ved anvendelse av pulverbeleggingsteknikk. Materialene for skillelagene er farmasøytisk akseptable forbindelser slik som f.eks sukker, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulosenatrium og andre, benyttet alene eller i blandinger. Additiver slik som myknere, fargestoffer, pigmenter, fyllstoffer og antiklebemidler og antistatiske midler, slik som f.eks magnesiumstearat, titandioksyd, talk og andre additiver kan også inkluderes i skillelaget (-lagene).
Når det eventuelle skillelaget påføres på kjemematerialet kan det ha en variabel tykkelse. Den maksimale tykkelsen til skillelaget (-lagene) begrenses normalt bare av prosesseringsbetingelser. Skillelaget kan tjene som en diffusjonsbarriere og kan virke som en pH-buffrende sone. De pH-buffrende egenskapene til skillelaget (-lagene) kan ytterligere forsterkes ved innføring i laget (lagene) av stoffer valgt fra en gruppe av forbindelser som er vanlig benyttet i syrenøytraliserende formuleringer slik som f.eks magnesiumoksyd, -hydroksyd eller -karbonat, aluminium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -silikat; aluminium/magnesium-komposittforbindelser slik som f.eks Al203.6MgO.C02.12H20, (Mg6Al2(OH)16C03.4H20), MgO.Al203.2Si02.nH20, alumimumh<y>dorks<y>d/natriiimbikarbonat-kobunnfall eller lignende forbindelser; eller andre farmasøytisk akseptable pH-buffrende forbindelser slik som f.eks natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsaltene av fosforsyre, karbonsyre, sitronsyre eller andre egnede svake, uorganiske eller organiske syrer; eller egnede organiske baser inkludert basiske aminosyrer og salter derav. Talk eller andre forbindelser kan tilsettes for å øke lagets (lagenenes) tykkelse og derved forsterke diffusjonsbarrieren. Det eventuelt påførte skillelaget (-lagene) er ikke vesentlig for oppfinnelsen. Skillelaget (-lagene) kan imidlertid forbedre den kjemiske stabiliteten til den aktive substansen og/eller de fysikalske egenskapene til den nye, tabletterte multippelenhet-doseringsformen.
Skillelaget kan alternativt dannes in situ ved en reaksjon mellom et enterisk belegg-polymerlag påført på kjemematerialet og en alkalisk reagerende forbindelse i kjemematerialet. Det dannede skillelaget omfatter således et salt dannet mellom den enteriske belegglagpolymeren(e) og en alkalisk reagerende forbindelse som er i posisjon til å danne et salt.
Skillelaget kan også benyttes for å adskilte to forskjellige lag i en tablett, som beskrevet i forbindelse med fig 2.
Ett eller flere enteriske belegglag påføres på kjemematerialet eller på kjemematerialet dekket med ett eller flere skillelag ved anvendelse av en egnet beleggingsteknikk. Det enteriske belegglagmaterialet kan dispergeres eller oppløses i enten vann eller i egnede organiske oppløsningsmidler. Som enteriske belegglagpolymerer kan det anvendes en eller flere, separat eller i kombinasjon, av følgende, f.eks oppløsninger eller dispersjoner av metakrylsyre-kopolymerer, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat, polyvinylacetatftalat, celluloseacetattri-mellitat, karboksymetyletylcellulose, skjellakk eller annen egnet enterisk belegg-polymer(er).
De enteriske belegglagene kan inneholde farmasøytisk akseptable myknere for oppnåelse av de ønskede mekaniske egenskapene, slik som fleksibilitet og hardhet hos de enteriske belegglagene. Slike myknere er f.eks, men ikke begrenset til, triacetin, sitron-syreestere, ftalsyreestere, dibutylsebacat, cetylalkohol, polyetylenglykoler, polysorbater eller andre myknere.
Mengden av mykner optimaliseres for hver enterisk belegglagformel, i forhold til den valgte enteriske belegglagpoIymeren(er), valgt mykner(e) og den påførte mengde av nevnte polymerer), på en slik måte at de mekaniske egenskapene, dvs fleksibilitet og hardhet hos det enteriske belegglaget (-lagene), f.eks eksemplifisert som Vickers-hardhet, justeres slik at syreresistensen til pelletene som er dekket med enterisk(e) belegglag ikke avtar signifikant under pressing av pellets til tabletter. Mengden av mykner er vanligvis over 10 vekt-% av den enteriske belegglagpolymeren(e), fortrinnsvis, 15-50 % og mer foretrukket 20-50 %. Additiver slik som dispergeringsmidler, fargestoffer, pigmenter, polymerer f.eks poly(etylakrylat, metylmetakrylat), antiklebemidler og antiskummidler, kan også inkluderes i det enteriske belegglaget (-lagene). Andre forbindelser kan tilsettes for å øke filmtykkelse og for å minske diffusjon av sure magesafter inn i det syrefølsomme materialet.
For å beskytte den syrefølsomme, substansen, protonpumpeinhibitoren og for å oppnå en akseptabel syreresistens hos doseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse, har det enteriske belegglaget (-lagene) en tykkelse på ca minst 10 um, fortrinnsvis mer enn 20 u m. Maksimal tykkelsen til det påførte enteriske belegget begrenses normalt av prosesseringsbetingelser og den ønskede oppløsningsprofilen.
Det enteriske belegglaget som er beskrevet ovenfor kan alternativt også anvendes for enterisk belegg på konvensjonelle tabletter omfattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor. Nevnte enterisk belegglagpåførte tablett blir deretter pressbelagt med syre-nøytraliserende granuler og farmasøytiske eksipienser.
Overbelegglag
Pellets dekket med enterisk(e) belegglag kan ytterligere dekkes med ett eller flere overbelegglag. Overbelegglaget (-lagene) bør være vannoppløselig eller hurtig desintegrerende i vann. Overbelegglaget (-lagene) kan påføres på de enteriske belegglagpåførte pelletene ved belegnings- eller lagpåføringsprosedyrer i egnet apparatur slik som belegningspanne, belegningsgranulator eller i et fluidisertsjiktapparat ved anvendelse av vann og/eller organiske oppløsningsmidler for belegnings- eller lagpåføringsprosessen. Materialene for overbelegglag velges blant farmasøytisk akseptable forbindelser slik som f.eks sukker, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulosenatrium og andre, benyttet alene eller i blandinger. Additiver slik som myknere, fargestoffer, pigmenter, fyllstoffer, antiklebemidler og antistatiske midler, slik som f.eks magnesiumstearat, titandioksyd, talk og andre additiver kan også innbefattes i overbelegglaget (-lagene). Nevnte overbelegglag kan ytterligere hindre potensiell agglomerering av enterisk belegglagpåførte pellets, videre beskytte det enteriske belegglaget overfor sprekkdannelse under kompakteringsprosessen og forbedre tabletteringsprosessen. Den maksimale tykkelsen til det påførte overbelegglaget (-lagene) begrenses normalt av prosesseringsbetingelser og den ønskede oppløsningsprofilen.
Det ovenfor beskrevne overbelegglaget kan også benyttes som et tablettfilmbelegglag for å oppnå tabletter med godt utseende.
Syrenøytraliserende middel (midler) - eller alginatpreparering
Den aktive substansen i form av ett eller flere syrenøytraliserende midler tørrblandes med inaktive eksipienser, slik som fyllstoffer, bindemidler, desintegreringsmidler og andre farmasøytisk akseptable additiver. Blandingen våtmales med en granuleringsvæske. Den våte massen tørkes fortrinnsvis til et tap ved tørking på mindre enn 3 vekt-%. Deretter males den tørre massen til en egnet størrelse for granulene, slik som mindre enn 4 mm og fortrinnsvis mindre enn 1 mm. Egnede inaktive eksipienser er f,eks mannitol, maisstivelse, potetstivelse, lavsubstituert hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose og tverrbundet polyvinylpyrrolidon. Den tørre blandingen omfattende syrenøytraliserende middel (midler) blandes med en egnet granuleringsvæske omfattende f.eks hydroksypropylcellulose eller polyvinylpyrroidon oppløst i renset vann eller alkohol eller en blanding derav.
Det syrenøytraliserende midlet (midlene) blir alternativt tørrblandet med farmasøytisk akseptable eksipienser ifølge det som er angitt ovenfor. Alginatpreparatet bør også fremstilles ved tørrblanding med farmasøytisk akseptable eksipienser.
Multippelenhettabletter
De enteriske belegglagpåførte pelletene omfattende en protonpumpeinhibitor blandes med de fremstilte syrenøytraliserende granulene eller med den fremstilte tørre blandingen omfattende det syrenøytraliserende midlet (midlene). Blandingen blandes med smøremiddel (-midler) og presses til en tablettet multippelenhet-doseringsform. Egnede smøremidler for tabletteringsprosessen er f.eks natriumstearylfumarat, magnesiumstearat og talk. Den pressede tabletten dekkes eventuelt med et filmdannende middel (midler) til oppnåelse av en glatt overflate på tabletten og videre for å forbedre tablettens stabilitet under pakking og transport. Et slikt belegglag kan ytterligere omfatte additiver slik som antiklebemidler, fargestoffer og pigmenter eller andre additiver for å oppnå en tablett med godt utseende.
Videre kan de forskjellige aktive substansene formuleres i forskjellige lag, hvor laget omfattende protonpumpeinhibitoren fortrinnsvis er i form av en tablettert multippelenhet-doseringsform lagpåført med den fremstilte blanding av syrenøytraliserende middel (midler) eller et alginatpreparat. De to lagene kan skilles med et tredje lag omfattende antiklebemidler.
Fraksjonen av enterisk belegglagpåførte pellets utgjør mindre enn 75 vekt-% av den totale tablettvekten og fortrinnsvis mindre enn 60 %. Ved å øke mengden av granulene omfattende det syrenøytraliserende midlet (midlene) og eksipienser kan fraksjonen av enterisk belegglagpåførte pellets av protonpumpeinhibitoren reduseres den tabletterte multippelenhet-doseringsformen. Ved å velge små enterisk belegglagpåførte pellets i formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan antall pellets i hver tablett holdes høyt hvilket videre gjør tabletten delbar med bibeholdt doseringsnøyaktighet.
Den foretrukne multippelenhet-tablettformuleringen består således av enterisk belegg-lagpåførte pellets inneholdende den syrefølsomme protonpumpeinhibitoren, eventuelt i blanding med alkalisk reagerende forbindelse(r), presset til tabletter sammen med den fremstilte syrenøytraliserende blandingen og eventuelle tabletteksipienser. Tilsetningen av et alkalisk reagerende materiale til protonpumpeinhibitoren er ikke nødvendig, i noen forstand, men en slikt stoff kan ytterligere forbedre stabiliteten til protonpumpeinhibitoren eller noen av de alkalisk reagerende forbindelsene kan reagere in situ med det enteriske beleggmaterialet til dannelse av et skillelag. Det enteriske belegglaget (-lagene) gjør pelletene av doseringsformen uoppløselige i sure media, men desintegrerer, oppløses i nær nøytrale til alkaliske media slik som f.eks de væskene som er tilstede i den proksimale delen av tynntarmen, der oppløsning av protonpumpeinhibitoren er ønsket. De enteriske belegglagpåførte pelletene kan ytterligere dekkes med et overbelegglag før de formuleres til tabletten og de kan også inneholde ett eller flere skillelag i mellom kjemematerialet og det enteriske belegglaget.
Fremgangsmåte
Fremstilling av doseringsformen representerer et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen. Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebragt fremgangsmåter for fremstilling av en fiksert doseringsform av den type som er angitt i og er kjennetegnet ved de trekk som fremgår fra medfølgende krav 23 - 25.
Etter formulering av pelletene ved spraybelegning eller lagpåføring av protonpumpeinhibitoren på kimer, eller ved ekstmdering/sferonisering eller granulering, f.eks rotasjonsgranulering av homogene pellets, blir pelletene først eventuelt dekket med skillelaget (-lagene) og deretter med det enteriske belegglaget
(-lagene) eller et skillelag blir spontant utviklet in situ mellom kjemematerialet og det enteriske belegglagmaterialet. Belegningen utføres som beskrevet ovenfor og i de medfølgende eksemplene. Fremstillingen av den syrenøytraliserende blandingen er også beskrevet ovenfor og i eksemplene. De farmasøytiske prosessene kan fortrinnsvis være fullstendig vannbaserte.
De enterisk belegglagpåførte pelletene, med eller uten et overbelegg, blandes med de fremstilte syrenøytraliserende granulene, tabletteksipienser og andre farmasøytisk akseptable additiver og presses til tabletter. De enterisk belegglagpåførte pelletene kan alternativt blandes intimt med tabletteksipienser og forkomprimeres og videre lagpå-føres med det syrenøytraliserende eller alginatpreparatet og sluttlig presses til en tablett. Som et ytterligere alternativ kan protonpumpeinhibitoren i form av et pulver blandes med tabletteksipienser og presses til en tablett som eventuelt lagpåføres med et skillelag og deretter underkastes enterisk belegglagpåføring. Nevnte tablettkjeme blir deretter pressbelagt med det syrenøytraliserende preparatet. Til slutt kan tabletten dekkes med et
tablettbelegg.
Som et ytterligere alternativ kan protonpumpeinhibitoren i form av enterisk belegglag-påførte pellets fylles i en "sachet" sammen med et alginat eventuelt blandet med eksipienser.
Anvendelse av preparatet
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en doseringsform ifølge hvilket som helst av de medfølgende krav 1 - 22 for fremstilling av et legemiddel for behandling av forstyrrelser forbundet med dyspepsi og gastrisk forstyrrelse forbundet med kardialgi.
Doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse er således spesielt fordelaktige i
behandlingen av dyspepsi og andre gastrointestinale forstyrrelser for tilveiebringelse av en umiddelbar symptomlindring og en langvarig symptomresolusjon. Doseringsformene administreres fra en til flere ganger om dagen, fortrinnsvis en eller to ganger daglig. Den typiske daglige dosen av de aktive substansene varierer og vil avhenge av forskjellige
faktorer slik som pasientenes individuelle behov, administrasjonsmåten og sykdommen. Generelt vil hver doseringsform omfatte 0,1-200 mg av protonpumpeinhibitoren og 0,1-1000 mg av det syrenøytraliserende midlet (midlene)/alginat. Hver doseringsform vil fortrinnsvis omfatte 5-80 mg av protonpumpeinhibitoren og 100-900 g av det syrenøytraliserende midlet (midlene)/alginat, og mer foretrukket 10-40 mg protonpumpeinhibitor og 250-650 mg syrenøytraliserende middel (midler)/alginat, respektivt.
Multippelenhet-tablettpreparatet er også egnet for dispergering i en vandig væske med svakt sur pH-verdi før det administreres oralt eller tilføres gjennnom et nese-magerør.
Oppfinnelsen illustreres mer detaljert i de følgende eksemplene.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Tablettert multippelenhet-doseringsform omfattende magnesiumomeprazol og syrenøytraliserende midler (porsjonsstørrelse 400 tabletter).
Kjernemateriale
Skillelag
Enterisk belegglag Overbelegglag Tabletter
Suspensjonslagpåføring ble utført i et fluidsjiktapparat. Magnesiumomeprazol ble sprøytet på sukkersfærekimer fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet. Størrelsen på sukkersfærekimene var i området 0,25-0,35 mm
Det fremstilte kjemematerialet ble dekket med et skillelag av en hydroksypropyl-celluloseoppløsning inneholdende talk og magnesiumstearat. Det enteriske belegglaget bestående av metakrylsyre-kopolymer, mono- og diglyserider, trietylcitrat og polysorbat ble sprøytet på pelletene dekket med et skillelag i et fluidisertsjiktapparat. I et fluidisertsjiktapparat ble enterisk belegglagpåførte pellets belagt med hydroksypropylmetylcellulose inneholdende magnesiumstearat. De overbelegglagpåførte pelletene ble sortert ved sikting.
En liten mengde potetstivelse ble oppløst i renset varmt vann for dannelse av granuleringsvæsken. Kalsiumkarbonat, aluminiumhydroksyd/magnesiumkarbonat, potetstivelse og mikrokrystallinsk cellulose ble tørrblandet. Granuleringsvæsken ble tilsatt til den tørre blandingen og massen ble våtblandet. Den våte massen ble tørket i en dampovn ved 50°C. Det fremstilte granulatet ble malt gjennom en 1 mm sikt i et oscillasjonsmølleapparat.
De enterisk belegglagpåførte pelletene med et overbelegglag, fremstilte granuler, tverrbundet polyvidon og natriumstearylfumarat ble blandet og presset til tabletter ved bruk av et tabletteringsapparat utstyrt med 9x20 mm ovale stanser. Mengden av omeprazol i hver tablett var ca 10 mg og mengden av syrenøytraliserende midler var ca 500 g totalt.
Tabletthardhet ble målt til HON.
De oppnådde tablettene ble eventuelt dekket med et tablettbelegglag.
Resultater
Eksempel 2
Tablettert multippelenhet-doseringsform omfattende magnesiumomeprazol og syrenøytraliserende midler (porsjonsstørrelse 500 tabletter).
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk belegglag Overbelegglag Tabletter
Enterisk belegglagpåførte pellets av magnesiumomeprazol med et overbelegglag ble fremstilt som i eksempel 1.
En liten mengde potetstivelse ble oppløst i varmt renset vann for dannelse av granuleringsvæsken. Kalsiukarbonat, magnesiumhydroksyd og potetstivelse ble tørr-blandet. Granuleringsvæsken ble tilsatt til den tørre blandingen og massen våtblandet. Den våte massen ble tørket i en dampovn ved 40°C. Det fremstilte granulatet ble malt gjennom en 1 mm sikt i et oscillerende mølleapparat.
De enterisk belegglagpåførte pelletene med et overbelegglag, fremstilte granuler, mikrokrystallinsk cellulose, tverrbundet polyvidon og natriumstearylfumarat ble blandet og presset til tabletter ved bruk av en tabletteringsmaskin utstyrt med 9x20 mm ovale stanser. Mengden av omeprazol i hver tablett var ca 20 mg og mengden av syre-nøytraliserende midler var ca 500 mg totalt. Tabletthardhet ble målt til 30-40 N.
De oppnådde tablettene ble eventuelt dekket med et tablettbelegglag.
Eksempel 3
Tablettert multippelenhet-doseringsform omfattende S-omeprazolmagnesiumsalt og syrenøytraliserende midler (porsjonsstørrelse 500 tabletter).
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk bele<g>glag Tabletter
Suspensjonslagpåføring ble utført i et fluidisertsjiktapparat. S-omeprazolmagnesiumsalt ble sprøytet på sukkersfærekimer fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet og polysorbat 80. Størrelsen på sukkersfærekimene var i området 0,25-0,35 mm.
Det fremstilte kjemematerialet ble dekket med et skillelag i et fluidisertsjiktapparat med en hydroksypropylcelluloseoppløsning inneholdende talk og magnesiumstearat. Det enteriske belegglaget bestående av metakrylsyre-kopolymer, mono- og diglyserider, trietylcitrat og polysorbat ble sprøytet på pelletene dekket med et skillelag i et fluidsjiktapparat. De enterisk belegglagpåførte pelletene ble sortert ved sikting.
En liten mengde av potetstivelsen ble oppløst i varmt renset vann for dannelse av granuleringsvæsken. Kalsiumkarbonat, magnesiumhydroksyd og potetstivelse ble tørr-blandet. Granuleringsvæsken ble tilsatt til den tørre blandingen og massen ble våtblandet. Den våte massen ble tørket i en dampovn ved 40°C. Det fremstilte granulatet ble malt gjennom en 1 mm sikt i et oscillerende mølleapparat.
De enterisk belegglagpåførte pelletene, fremstilte granuler, tverrbundet polyvidon, mikrokrystallinsk cellulose og natriumstearylfumarat ble blandet og presset til tabletter ved bruk av en tabletteirngsmaskin utstyrt med 9x20 mm ovale stanser. Mengden av S-omeprazol i hver tablett var ca 20 mg og mengden av syrenøytraliserende midler var ca 500 mg totalt. Tabletthardhet ble målt til 30 N.
De oppnådde tablettene ble eventuelt dekket med et tablettbelegglag.
Eksempel 4
Tablettert trelagsdoseringsform med et hurtigdesintegrerende lag omfattende omeprazol, et skillelag og et lag omfattend alginsyre (porsjonsstørrelse 1000 tabletter)
Tabletter
Første tablettlag
Skillelag Andre tablettlag
Alginsyre, natriurnhydrogenkarbonat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon og natriumstearylfumarat ble tørrblandet og forkomprimert som et første lag i en
tabletteringsmaskin utstyrt med 10x21 mm ovale stanser. Mikrokrystallinsk cellulose ble anbragt oppå det første laget for dannelse av et skillelag til det neste laget.
De enterisk belegglagpåførte pelletene, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon og natriumstearylfumarat ble tørrblandet og fylt oppå skillelaget. De tre lagene ble komprimert til en trelagstablett.
Tabletten ble eventuelt dekket med et tablettbelegglag.
Mengden av omeprazol i hver tablett er ca 10 mg og mengden av alginsyre var ca 500 mg.
Den beste måten for utførelse av oppfinnelsen er beskrevet i eksemplene 1 og 4.
De enterisk belegglagpåførte pelletene omfattende en protonpumpeinhibitor kan også fremstilles som beskrevet i de følgende eksemplene.
Eksempel 5
Fremstilling av eneterisk belegglagpåførte pellets ved ekstrudering/sfæronisering.
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk belegglag
Natriumlaurylsulfat oppløses i renset vann for dannelse av granuleringsvæsken. Magnesiumomeprazol, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose og hydroksypropylcellulose tørrblandes. Granuleringsvæsken tilsettes til pulverblandingen og massen våtblandes. Den våte massen presses gjennom en ekstruder utstyrt med sikter av størrelse 0,5 mm. Ekstrudatet sfæroniseres på en friksjonsplate i et sfæroniserings-apparat. Kjemematerailet tørkes i en fluidisertsjikttørker og sorteres. Det fremstilte kjemematerialet dekkes med et skillelag i et fluidisertsjiktapparat med en hydroksypropylmetylcellulose/vann-oppløsning.
Det enteriske belegglaget påføres på pelletene dekket med skillelaget fra en vandig dispersjon av metakrylsyre-kopolymer myknet med trietylcitrat hvortil en mono- og diglyseirder/polysorbat-dispersjon hadde blitt tilsatt. Pelletene tørkes i et fluidisertsjiktapparat.
Eksempel 6
Fremstilling av enterisk belegglagpåførte pellets ved pulverlagpåføring av sukkersfærekimer.
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk belegglag
Magnesiumomeprazol, en den av hydroksypropylmetylcellulosen og Aerosil® tørr-blandes under dannelse av et pulver. Sukkersfærekimer (0,25-0,40 mm) lagpåføres med pulveret i en sentrifugalgranulator med fluidisert belegning under sprøyting av en hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning (6 % vekt/vekt).
Det fremstilte kjemematerialet tørkes og dekkes med et skillelag i en sentrirugal-granulator med fluidisert belegning. Et fluidisertsjiktapparat anvendes for enterisk belegglagpåføring.
Eksempel 7
Fremstilling av enterisk belegglagpåførte pellets med kjerner av silisiumdioksydkimer.
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk belegglag
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidisertsjiktapparat. Magneisumomeprazol sprøytes på silisiumdioksydkimene fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet og en overflateaktiv bestanddel.
Det fremstilte kjemematerialet dekkes med et skillelag i et fluidisertsjiktapparat med hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning. Det enteriske belegglaget bestående av metakrylsyre-kopolymer, mono- og diglyserider, polyetylenglykol 400 og polysorbat spryøtes på pelletene dekket med skillelag i et fluidisertsjiktapparat.
Eksempel 8
Fremstilling av enterisk belegglagpåførte pellets.
Enterisk belegglag
Eksempel 9
Fremstilling av enterisk belegglagpåførte pellets.
Enterisk belegg
Skillelag
Eksempel 10
Fremstilling av enterisk belegglagpåførte pellets.
Kjernemateriale
Skillelag Enterisk belegglag
De tørre bestanddelene for fremstilling av kjernematerialet blandes godt i en blander.
Tilsetning av granuleringsvæske utføres og blandingen knas og granuleres til en riktig konsistens. Den våte massen presses gjennom en ekstrudersikt og granulene omdannes til en sfærisk form i en sfæroniseringsanordning. Kjernematerialet tørkes i et fluidsertsjiktapparat og sorteres til en egnet partikkelstørrelse, f.eks 0,5-1,0 mm. Det fremstilte kjemematerialet dekkes med et skillelag og enterisk belegglagpåføres som beskrevet i foregående eksempler.
Fremstilling av aktiv substans.
Magnesiumomeprazol som er benyttet i noen av eksemplene fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i WO 95/01977, enkeltenantiomerene av omeprazolsalter fremstilles som beskrevet i WO 94/27988 og omeprazol fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i EP-Al 0005129.
Claims (27)
1.
Oral farmasøytisk doseringsform innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor sammen med ett eller flere syrenøytraliserende midler eller alginater og eventuelt farmasøytisk akseptable eksipienser, karakterisert ved at doseringsformen er i form av en fiksert enhetdoseirngsform innbefattende minst to farmasøytisk aktive komponenter og hvor protonpumpeinhibitoren er beskyttet med et enterisk belegglag.
2.
Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at doseringsformen er en tablettformulering.
3.
Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at doseringsformen er en "sachet"-formulering.
4.
Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er beskyttet med to lag, et enterisk belegglag og et lag som skiller det enteriske belegget fra protonpumpeinhibitoren.
5.
Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at doseringsformen omfatter en syrefølsom protonpumpeinhibitor og to syrenøytrali-serende midler.
6.
Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er omeprazol, én av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav.
7.
Doseringsform ifølge krav 6, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er (s)-omeprazolmagnesiumsalt.
8.
Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er lanzoprazol, én av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav.
9.
Doseringsform ifølge et av kravene 6-8, karakterisert ved at de syrenøytraliserende midlene er aluminiumhydroksyd i kombinasjon med magnesiumkarbonat.
10.
Doseringsform ifølge hvilket som helst av kravene 6-8, karakterisert ved at de syrenøytraliserende midlene er magnesiumhydroksyd i kombinasjon med kalsiumkarbonat.
11.
Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at mengden av protonpumpeinhibitor er i området 5-80 mg og mengden av syre-nøytraliserende middel/alginat er i området 100-900 mg.
12.
Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at mengden av protonpumpeinhibitor er i området 10-40 mg og mengden av syre-nøytraliserende middel/algniat er i området 250-650 mg.
13.
Tablettert doseringsform ifølge krav 2, karakterisert v e d at doseringsformen består av to separate lag eventuelt adskilt ved et skillelag, og ett lag omfattende en protonpumpeinhibitor og det andre laget omfattend ett eller flere syrenøytraliserende midler eller alignater.
14.
Tablettert doseringsform ifølge krav 2, karakterisert ved at tablettformuleringen er en tablettert multippelenhet-doseringsform omfattende den syrefølsomme protonpumpeinhibitoren i form av enterisk belegglag-påførte pellets presset sammen med et syrenøytraliserende preparat til en tablett, hvorved det enteriske belegglaget som dekker de individuelle pelletene har mekaniske egenskaper slik at tabletteringen av pelletene sammen med det syrenøytraliserende preparatet og farmasøytisk akseptable eksipienser ikke i signifikant grad påvirker syreresistensen til de enterisk belegglagpåførte pelletene.
15.
Tablettert doseringsform ifølge krav 14, karakterisert v e d at syreresistensen til de enterisk belegglagpåførte pelletene er i samsvar med betingelsene hva angår enteriske belegglagpåførte artikler definert i United States Pharm acopeia.
16.
Tablettert doseringsform ifølge krav 14, karakterisert v e d at syreresistensen til de enterisk belegglagpåførte pelletene ikke avtar mer enn 10 % under pressingen av pelletene til den tabletterte multippelenhet-doseringsformen.
17.
Tablettert doseringsform ifølge krav 14, karakterisert v e d at det enteriske belegget til pelletene omfatter et myknet enterisk belegglag-materiale.
18.
Tablettert doseringsform ifølge krav 14, karakterisert ved at de enterisk belegglagpåførte pelletene er ytterligere dekket med et overbelegglag omfattende farmasøytisk akseptable eksipienser.
19.
Tablettert doseringsform ifølge krav 14, karakterisert ved at tabletten er delbar.
20.
Tablettert doseringsform ifølge krav 19, karakterisert ved at tabletten er dispergerbar til en vandig suspensjon omfattende syre-nøytraliserende middel (midler) og enterisk belegglagpåførte pellets av en protonpumpeinhibitor.
21.
Tablettert doseringsform ifølge krav 2, karakterisert ved at tabletten er en enterisk belelgglagpåført tablett omfattende protonpumpeinhibitoren omgitt av et lag omfattende det syrenøytraliserende preparatet.
22.
Tablettert doseringsform ifølge krav 14, karakterisert v e d at protonpumpeinhibitoren er i form av en tablettert multippelenhet-doseringsform omgitt av et separat lag omfattende det syrenøytraliserende midlet (midlene) eller et alginatpreparat.
23.
Fremgangsmåte for fremstilling av en fiksert doseringsform innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor i ett lag og ett flere syrenøytraliserende midler eller et alginat i et annetlag, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren fremstilles i form av enterisk belegglagpåførte pellets, pelletene blandes med farmasøytisk akseptable eksipienser og forkomprimeres og lagpåføres videre med et omgivende lag av et syrenøytraliserende middel eller et alginatpreparat og presses til slutt til en tablett.
24.
Fremgangsmåte for fremstilling av en fiksert doseringsform innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor og ett eller flere syrenøytraliserende midler i en tablettert multippelenhet-doseringsform, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren fremstilles i form av enterisk belegglagpåførte pellets og disse pelletene blandes med et syrenøytraliserende preparat og eventuelt farmasøytisk akseptable tabletteksipienser, hvoretter den tørre blandingen presses til en multippel-enhettablett uten at det gis noen signifikant endring av syreresistensen til det enteriske belegglaget.
25.
Fremgangsmåte for fremstilling av en fiksert doseringsform innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor og ett eller flere syrenøytraliserende midler i en enterisk belegglagpåført tablett, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren blandes med tabletteksipienser og presses til en tablett, hvilken tablett dekkes med et enterisk belegglag og idet et skillelag eventuelt er påført på tabletten før det enteriske belegglaget, hvoretter det syrenøytraliserende midlet (midlene) blandet med farmasøytisk akseptable eksipienser presses på den enterisk belegglagpåførte tabletten.
26.
Anvendelse av en doseringsform ifølge hvilket som helst av kravene 1-22 for fremstilling av et legemiddel for behandling av forstyrrelser forbundet med dyspepsi.
27.
Anvendelse ifølge krav 26, hvor forstyrrelsen er en gastrisk forstyrrelse forbundet med kardialgi.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9600071A SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | New oral formulation of two active ingredients I |
PCT/SE1996/001737 WO1997025066A1 (en) | 1996-01-08 | 1996-12-20 | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO974071D0 NO974071D0 (no) | 1997-09-04 |
NO974071L NO974071L (no) | 1997-10-17 |
NO326656B1 true NO326656B1 (no) | 2009-01-26 |
Family
ID=20400969
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19974071A NO326656B1 (no) | 1996-01-08 | 1997-09-04 | Orale, farmasoytiske doseringsformer innbefattende en protonpumpeinhibitor og et syrenoytraliserende middel eller alginat, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer og anvendelse derav. |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6183776B1 (no) |
EP (1) | EP0813424B2 (no) |
JP (1) | JPH11501950A (no) |
KR (1) | KR100490075B1 (no) |
CN (1) | CN1080125C (no) |
AR (1) | AR005281A1 (no) |
AT (1) | ATE228009T1 (no) |
AU (1) | AU712669B2 (no) |
BR (1) | BR9607350B1 (no) |
CA (1) | CA2213996C (no) |
CZ (1) | CZ293583B6 (no) |
DE (1) | DE69624907T3 (no) |
DK (1) | DK0813424T4 (no) |
EE (1) | EE04002B1 (no) |
EG (1) | EG23821A (no) |
ES (1) | ES2185817T5 (no) |
HK (2) | HK1001763A1 (no) |
HU (1) | HU229153B1 (no) |
IL (1) | IL121651A (no) |
IS (1) | IS2716B (no) |
MX (1) | MX9706785A (no) |
MY (1) | MY116091A (no) |
NO (1) | NO326656B1 (no) |
NZ (1) | NZ325977A (no) |
PL (1) | PL187075B1 (no) |
PT (1) | PT813424E (no) |
RU (1) | RU2179453C2 (no) |
SA (1) | SA97170553B1 (no) |
SE (1) | SE9600071D0 (no) |
SK (1) | SK283695B6 (no) |
TR (1) | TR199700916T1 (no) |
TW (1) | TW464514B (no) |
UA (1) | UA45392C2 (no) |
WO (1) | WO1997025066A1 (no) |
ZA (1) | ZA9610935B (no) |
Families Citing this family (124)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US20050054682A1 (en) * | 1996-01-04 | 2005-03-10 | Phillips Jeffrey O. | Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same |
SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
WO1998023272A1 (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders |
MX9703918A (es) * | 1997-05-28 | 1998-11-30 | J Marshall M D Barry | Procedimiento para preparar un producto farmaceutico reactivo para deteccion de desorden gastrointestinal causado por bacteria en el tracto gastrointestinal superior. |
SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
JP2001513570A (ja) * | 1997-08-25 | 2001-09-04 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 上部胃腸管不調治療用複合製剤 |
EE04800B1 (et) * | 1997-12-08 | 2007-04-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oraalne manustamisvorm happes ebapüsiva toimeainetarbeks, toimeaineühik, selle valmistamismeetod ja kasutamine ning meetod oraalse manustamisvormi valmistamiseks |
SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
SE9704870D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
FR2774906B1 (fr) * | 1998-02-13 | 2000-05-12 | Rhodia Chimie Sa | Systeme d'encapsulation a coeur organique et a ecorce minerale a base d'hydroxycarbonate d'aluminium et son procede de preparation |
ATE348601T1 (de) * | 1998-05-18 | 2007-01-15 | Takeda Pharmaceutical | Im munde zerfallende tablette enthaltend ein benzimidazole |
UA69413C2 (uk) * | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
US7122207B2 (en) | 1998-05-22 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | High drug load acid labile pharmaceutical composition |
DK1561458T3 (da) | 1998-07-28 | 2010-10-25 | Takeda Pharmaceutical | Hurtigt henfaldende fast middel |
SE9803772D0 (sv) | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
BR0011180A (pt) * | 1999-03-29 | 2002-07-09 | American Home Prod | Sistema e métodos de revestimento para aplicação a unidades de dosagem farmacêutica sólidas e composição |
WO2001003707A1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Smithkline Beecham Corporation | Heartburn treatment |
JP4081273B2 (ja) | 1999-10-20 | 2008-04-23 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンズイミダゾール系化合物安定化方法 |
US20040191276A1 (en) * | 1999-11-30 | 2004-09-30 | Cutispharma, Inc. | Compositions and kits for compounding pharmaceuticals |
AU2001296908A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
SE0101379D0 (sv) * | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
CN100469366C (zh) * | 2001-07-16 | 2009-03-18 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 包含质子泵抑制剂和抗酸剂的药物制剂 |
AR036354A1 (es) * | 2001-08-31 | 2004-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacion solida |
JP2005529059A (ja) | 2001-09-28 | 2005-09-29 | マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド | 改質した放出用の投薬形態 |
US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
US7008777B2 (en) | 2001-10-15 | 2006-03-07 | Barry J. Marshall | System for the detection of urease and method for using same |
WO2003063840A2 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
KR100479637B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2005-03-31 | 한국화학연구원 | 란소프라졸을 함유하는 경구제제 및 그의 제조방법 |
CO5400144A1 (es) | 2002-03-11 | 2004-05-31 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
PT1492511E (pt) | 2002-04-09 | 2009-04-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) |
US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
US20040081700A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Dose titratable liquid dosage forms of acid labile drugs |
US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
US6663892B1 (en) * | 2002-08-19 | 2003-12-16 | L. Perrigo Company | Multiple portion tablet |
MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
EP2596791B1 (en) * | 2002-10-16 | 2015-04-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
SE0203065D0 (sv) * | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
US9107804B2 (en) * | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
US8367111B2 (en) * | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
US20040166162A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-26 | Robert Niecestro | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
US7258981B2 (en) * | 2003-01-24 | 2007-08-21 | Clontech Laboratories, Inc. | Sensitive proteasome sensor constructs and methods for their design and use |
EP1603537A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-11-04 | Santarus Inc | IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID |
EP1759692A3 (en) * | 2003-03-10 | 2007-09-12 | Novartis AG | Taste-masked solid veterinary compositions |
JP4669391B2 (ja) * | 2003-03-18 | 2011-04-13 | 興和株式会社 | 制酸剤組成物 |
US8802139B2 (en) | 2003-06-26 | 2014-08-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
CA2531564C (en) * | 2003-07-18 | 2016-01-19 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
WO2005011637A1 (ja) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Eisai Co., Ltd. | 用時分散型製剤 |
US7282050B2 (en) * | 2003-10-31 | 2007-10-16 | Medtronic, Inc. | Ablation of exterior of stomach to treat obesity |
US7252665B2 (en) * | 2003-10-31 | 2007-08-07 | Medtronic, Inc | Ablation of stomach lining to reduce stomach acid secretion |
US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
US7041124B2 (en) * | 2003-12-23 | 2006-05-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | System and method for providing therapy to a portion of a body |
GB0403165D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Ct | Novel uses for proton pump inhibitors |
US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
EP1753405A4 (en) * | 2004-06-10 | 2008-09-17 | Glatt Air Tech Inc | SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL PREPARATION |
US20050281876A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
GB2418854B (en) * | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US8747895B2 (en) * | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
EP2417969A1 (en) | 2004-10-21 | 2012-02-15 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
US20060165797A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-27 | Pozen Inc. | Dosage form for treating gastrointestinal disorders |
US8673352B2 (en) * | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
SE530605C2 (sv) * | 2005-09-29 | 2008-07-15 | Barbara Nelson | Läkemedel innehållande ett syrahämmande medel, avseende att användas för att motverka och bota luftvägssjukdomar |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
KR20080081071A (ko) * | 2005-12-28 | 2008-09-05 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 방출 제어 고형 제제 |
CN101453993A (zh) * | 2006-04-03 | 2009-06-10 | 伊萨·奥迪迪 | 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件 |
WO2007122478A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Themis Laboratories Private Limited | Multiple unit compositions |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
EP2026768B1 (en) * | 2006-06-01 | 2018-02-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
AR056062A1 (es) * | 2006-06-05 | 2007-09-19 | Bago Sa Labor | Composicion farmaceutica antiacida en forma de polvo, preparacion farmaceutica que la comprende y proceso para su preparacion |
CN101120930B (zh) * | 2006-08-11 | 2010-09-29 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种奥美拉唑组合物及其制备方法 |
US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
AU2007317561A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
CN101259140B (zh) * | 2007-03-08 | 2012-08-22 | 重庆北碚现代应用药物研究所 | 一种治疗胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的复方药物及其制备方法 |
CN101663027B (zh) * | 2007-05-07 | 2013-02-27 | 赢创罗姆有限责任公司 | 包含肠溶包衣的可促进药物释放的固体剂型 |
EP2044929A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Oral fast distintegrating tablets |
ITFI20070253A1 (it) * | 2007-11-09 | 2009-05-10 | Valpharma Internat S P A | Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp. |
EP2252274A4 (en) | 2008-02-20 | 2011-05-11 | Univ Missouri | COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME |
EP2127643A1 (de) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Orale Pelletformulierungen mit zeitversetzter Wirkstofffreigabe |
CA2736547C (en) | 2008-09-09 | 2016-11-01 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
WO2010038241A2 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions comprising of proton pump inhibitor, prokinetic agent and alginic acid |
JP2012072061A (ja) * | 2009-01-29 | 2012-04-12 | Eisai R & D Management Co Ltd | 新規組成物 |
AU2010266026B2 (en) * | 2009-06-25 | 2014-08-07 | Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company | Method for treating a patient in need of aspirin therapy |
EP2445499A4 (en) | 2009-06-25 | 2013-02-27 | Astrazeneca Ab | METHOD FOR TREATING A PATIENT WITH RISK OF DEVELOPING A NSAID-ASSOCIATED SPURGE |
JP5309262B2 (ja) | 2009-12-02 | 2013-10-09 | アプタリス ファーマ リミテッド | フェキソフェナジン・マイクロカプセル及びそれを含む組成物 |
EP2519229A2 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-07 | Novartis AG | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
TW201127375A (en) * | 2010-01-08 | 2011-08-16 | Eurand Inc | Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same |
WO2011131203A2 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | S-Biotek Holding Aps | A solid pharmaceutical composition for neutralizing stomach acid |
CN104519888A (zh) | 2011-12-28 | 2015-04-15 | 波曾公司 | 用于递送奥美拉唑和乙酰水杨酸的改良组合物和方法 |
US20140127296A1 (en) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Kenneth John Tibbs | Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes |
US20150238514A1 (en) * | 2014-02-21 | 2015-08-27 | William Armstrong | Protective Supplement Configuration |
EP3288556A4 (en) * | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
WO2017185123A1 (en) * | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Alan Thompson | Veterinary composition |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
TR201723199A2 (tr) * | 2017-12-30 | 2019-07-22 | Neutec Ar Ge Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Yeni farmasötik bileşimler. |
KR102006777B1 (ko) | 2018-01-29 | 2019-10-08 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제 |
KR102080023B1 (ko) | 2018-01-29 | 2020-02-21 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 |
JP2021533177A (ja) * | 2018-08-23 | 2021-12-02 | チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレイション | エソメプラゾール及び炭酸水素ナトリウムを含む、優れた溶解特性を備えた薬学的製剤 |
MX2022004464A (es) * | 2019-10-17 | 2022-05-03 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la bomba de protones y un antiacido. |
KR102531045B1 (ko) * | 2020-01-23 | 2023-05-11 | 한미약품 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 |
BR112022014430A2 (pt) * | 2020-01-23 | 2022-09-13 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulação farmacêutica composta |
KR102608889B1 (ko) * | 2020-07-14 | 2023-12-04 | 한미약품 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법 |
WO2022103233A1 (ko) * | 2020-11-13 | 2022-05-19 | (주)휴온스 | 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법 |
CN114569579B (zh) | 2020-12-02 | 2023-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂 |
KR20230097346A (ko) * | 2021-12-24 | 2023-07-03 | 한미약품 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제 |
KR102553713B1 (ko) * | 2022-11-18 | 2023-07-10 | 고덕상 | 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법 |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5535031A (en) | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
JPS5598120A (en) | 1979-01-16 | 1980-07-25 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Preparation of drug having enteric coating |
FR2471186A1 (fr) | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
US4340582A (en) | 1981-01-15 | 1982-07-20 | Abbott Laboratories | Erythromycin base tablets |
US4377568A (en) | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
DK150008C (da) | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
JPS5973529A (ja) | 1982-10-12 | 1984-04-25 | Sankyo Co Ltd | 被覆固形製剤の製造法 |
US4525339A (en) | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
US4518433A (en) | 1982-11-08 | 1985-05-21 | Fmc Corporation | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms |
GB2132887A (en) | 1982-11-15 | 1984-07-18 | Procter & Gamble | Enteric-coated anti-inflammatory compositions |
US4556552A (en) | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
IE59287B1 (en) | 1984-02-10 | 1994-02-09 | Benzon Pharma As | Diffusion coated multiple-units dosage form |
US4568560A (en) | 1984-03-16 | 1986-02-04 | Warner-Lambert Company | Encapsulated fragrances and flavors and process therefor |
SE450087B (sv) | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
EP0250572A1 (en) | 1986-01-03 | 1988-01-07 | The University Of Melbourne | Gastro-oesophageal reflux composition |
US5112813A (en) | 1986-03-07 | 1992-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of a viscosity-stable antacid composition |
GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
DK179687D0 (da) | 1987-04-08 | 1987-04-08 | Farma Food As | Praeparat |
KR960011236B1 (ko) † | 1987-05-08 | 1996-08-21 | 스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드 | 제약학적 조성물 및 고체 제형 |
EP0294933B1 (en) † | 1987-05-08 | 1992-03-11 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions |
GB8809421D0 (en) * | 1988-04-21 | 1988-05-25 | Fordonal Sa | Antacid compositions with prolonged gastric residence time |
GB2222772B (en) | 1988-09-20 | 1992-05-13 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
SE8803822D0 (sv) | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Novel dosage form | |
US5026559A (en) † | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
DE4023028A1 (de) * | 1990-07-20 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Ferroelektrische fluessigkristalline si-enthaltende copolymere, ein verfahren zu ihrer herstellung, mischungen dieser copolymere mit niedermolekularen fluessigkristallen und die verwendung in elektrooptischen bauteilen |
US5244670A (en) * | 1991-04-04 | 1993-09-14 | The Procter & Gamble Company | Ingestible pharmaceutical compositions for treating upper gastrointestinal tract distress |
IT1251153B (it) | 1991-08-06 | 1995-05-04 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica |
JP3142919B2 (ja) | 1991-11-06 | 2001-03-07 | 旭化成株式会社 | セルロース誘導体ラテックス及びその製法 |
US5160742A (en) | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
US5229137A (en) † | 1992-05-06 | 1993-07-20 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for treating episodic heartburn |
US5447918A (en) | 1992-07-27 | 1995-09-05 | Mccullough; Ricky W. | Gastrointestinal anti-irritant composition comprising sucralfate and methods of use |
EP0653935B1 (en) | 1992-08-05 | 2002-05-08 | F.H. FAULDING & CO. LIMITED | Pelletised pharmaceutical composition |
US5330759A (en) | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
CA2110313C (en) † | 1992-12-01 | 2004-10-26 | Edward John Roche | Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids |
AU7218194A (en) | 1993-07-06 | 1995-02-06 | Mcneil-Ppc, Inc. | H2 antagonist-alginate-antacid combinations |
AU7218294A (en) † | 1993-07-06 | 1995-02-06 | Mcneil-Ppc, Inc. | H2 antagonist-alginate combinations |
WO1995008332A1 (en) | 1993-09-20 | 1995-03-30 | The Procter & Gamble Company | Use of triclosan phosphates for the treatment of gastrointestinal disorders due to heliobacter infection |
JP3017906B2 (ja) | 1993-10-08 | 2000-03-13 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング剤分散液 |
PT723777E (pt) | 1993-10-12 | 2002-11-29 | Mitsubishi Pharma Corp | Comprimido contendo granulos entericos |
GB2285989A (en) | 1994-01-28 | 1995-08-02 | Merck Frosst Canada Inc | Aqueous formulations for enteric coatings |
AUPM596894A0 (en) | 1994-05-30 | 1994-06-23 | Hybrid Scientific Pty Ltd | Composition for treating gastrointestinal disorders - a combination of bismuth salts plus lactobacillus or bifidobacteria species bacteria for treating gastrointestinal disorders |
DE723436T1 (de) | 1994-07-08 | 1997-09-11 | Astra Ab | Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i) |
SE9402431D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
AUPM695294A0 (en) | 1994-07-20 | 1994-08-11 | Borody, Thomas Julius | Improved combination therapy dose unit |
WO1996029055A1 (en) | 1995-03-17 | 1996-09-26 | The Boots Company Plc | Pectin liquid pharmaceutical compositions |
US5824339A (en) † | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
WO1998023272A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders |
-
1996
- 1996-01-08 SE SE9600071A patent/SE9600071D0/xx unknown
- 1996-12-20 MX MX9706785A patent/MX9706785A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 AT AT96944726T patent/ATE228009T1/de active
- 1996-12-20 EE EE9700192A patent/EE04002B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 HU HU9904024A patent/HU229153B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 BR BRPI9607350-0A patent/BR9607350B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 CN CN96193594A patent/CN1080125C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 AU AU13241/97A patent/AU712669B2/en not_active Ceased
- 1996-12-20 JP JP9525131A patent/JPH11501950A/ja active Pending
- 1996-12-20 EP EP96944726A patent/EP0813424B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 DE DE69624907T patent/DE69624907T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 SK SK1169-97A patent/SK283695B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 IL IL12165196A patent/IL121651A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 ES ES96944726T patent/ES2185817T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 PT PT96944726T patent/PT813424E/pt unknown
- 1996-12-20 CZ CZ19972747A patent/CZ293583B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 KR KR1019970706236A patent/KR100490075B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 US US08/750,934 patent/US6183776B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 UA UA97104949A patent/UA45392C2/uk unknown
- 1996-12-20 WO PCT/SE1996/001737 patent/WO1997025066A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 TR TR97/00916T patent/TR199700916T1/xx unknown
- 1996-12-20 NZ NZ325977A patent/NZ325977A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 CA CA002213996A patent/CA2213996C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 RU RU97116726/14A patent/RU2179453C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 DK DK96944726T patent/DK0813424T4/da active
- 1996-12-20 PL PL96322175A patent/PL187075B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-26 AR ARP960105899A patent/AR005281A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-27 TW TW085116139A patent/TW464514B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-30 ZA ZA9610935A patent/ZA9610935B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-07 MY MYPI97000065A patent/MY116091A/en unknown
- 1997-01-07 EG EG1897A patent/EG23821A/xx active
- 1997-01-15 SA SA97170553A patent/SA97170553B1/ar unknown
- 1997-08-20 IS IS4548A patent/IS2716B/is unknown
- 1997-09-04 NO NO19974071A patent/NO326656B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-05 HK HK98100847A patent/HK1001763A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 HK HK98111792A patent/HK1017992A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO326656B1 (no) | Orale, farmasoytiske doseringsformer innbefattende en protonpumpeinhibitor og et syrenoytraliserende middel eller alginat, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer og anvendelse derav. | |
EP0723437B1 (en) | Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor | |
EP0814839B1 (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid | |
EP1043977B1 (en) | Oral pharmaceutical pulsed release dosage form | |
NO316425B1 (no) | Orale, farmasöytiske doseringsformer innbefattende en protonpumpeinhibitorog et prokinetisk middel, fremgangsmåte for fremstilling av slikedoseringsformer og anvendelse derav | |
EP0723436B1 (en) | Multiple unit tableted dosage form i | |
NO316865B1 (no) | Ny oral farmasoytisk doseringsform, fremgangsmate for dens fremstilling, og anvendelse derav | |
NO319999B1 (no) | Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav. | |
AU2993995A (en) | Multiple unit tableted dosage form containing proton pump inhibitor | |
MXPA96000856A (en) | Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |